Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Accofil (filgrastim) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L03AA02

Updated on site: 05-Oct-2017

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Accofil 30 MU/0,5 ml soluţie injectabilă sau perfuzabilă în seringă preumplută

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml de soluţie conţine 60 milioane unităţi (MU) filgrastim (echivalent cu 600 micrograme [μg]).

Fiecare seringă preumplută conţine 30 MU filgrastim (echivalent cu 300 micrograme) în 0,5 ml de soluţie injectabilă sau perfuzabilă.

Filgrastim este un factor uman de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite metionil recombinant produs în Escherichia coli (BL21) prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare ml de soluţie conţine sorbitol (E420) 50 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă sau perfuzabilă.

Soluţie limpede, incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Accofil este indicat pentru reducerea duratei neutropeniei şi a incidenţei neutropeniei febrile la pacienţi trataţi cu chimioterapie citotoxică stabilită pentru tumori maligne (cu excepţia leucemiei mieloide cronice şi a sindroamelor mielodisplazice) şi pentru reducerea duratei neutropeniei la pacienţi cărora li se administrează terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă, consideraţi a avea un risc crescut de neutropenie severă prelungită. Siguranţa şi eficacitatea Accofil sunt similare la adulţii şi copiii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică.

Accofil este indicat pentru mobilizarea celulelor progenitoare din sângele periferic (CPSP).

La pacienţii, copii sau adulţi, cu neutropenie congenitală severă, ciclică sau idiopatică, cu număr absolut de neutrofile (NAN) ≤ 0,5 x 109/l şi cu antecedente de infecţii severe sau recurente, este indicată administrarea îndelungată a Accofil pentru a creşte numărul de neutrofile şi pentru a reduce incidenţa şi durata evenimentelor legate de infecţii.

Accofil este indicat pentru tratamentul neutropeniei persistente (NAN mai mic sau egal

cu 1,0 x 109/l) la pacienţii cu infecţie HIV avansată, pentru a reduce riscul infecţiilor bacteriene, atunci când alte opţiuni terapeutice pentru neutropenie sunt neadecvate.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Accofil trebuie administrat numai în colaborare cu un centru oncologic cu experienţă legată de tratamentul cu factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) şi de hematologie şi care dispune de facilităţile necesare pentru diagnostic. Procedurile de mobilizare şi afereză trebuie efectuate în colaborare cu un centru de hematologie - oncologie, cu suficientă experienţă în acest domeniu şi în care monitorizarea celulelor progenitoare hematopoietice poate fi efectuată corect.

Doze

Chimioterapia citotoxică stabilită

Doza recomandată de filgrastim este de 0,5 MU/kg şi zi (5 micrograme/kg şi zi). Prima doză de Accofil nu trebuie administrată la mai puţin de 24 ore după chimioterapia citotoxică. În studiile clinice randomizate a fost utilizată o doză de 230 micrograme/m2/zi (între 4,0 și 8,4 micrograme/kg/zi), cu administrare subcutanată.

Dozajul zilnic cu filgrastim trebuie continuat până când s-a depăşit numărul minim aşteptat de neutrofile la care nu apar reacţii adverse, iar numărul de neutrofile a revenit în intervalul normal. În urma chimioterapiei stabilite pentru tumori solide, limfoame şi leucemii limfoide, se aşteaptă ca durata tratamentului necesar pentru a îndeplini aceste criterii să fie de până la 14 zile. În urma tratamentului de inducţie şi consolidare pentru leucemia mieloidă acută, durata tratamentului poate fi substanţial mai lungă (până la 38 zile), în funcţie de tipul, doza şi schema chimioterapiei citotoxice utilizate.

La pacienţii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică, se observă de obicei o creştere tranzitorie a numărului de neutrofile la 1-2 zile de la iniţierea terapiei cu filgrastim. Cu toate acestea, pentru un răspuns terapeutic susţinut, terapia cu filgrastim nu trebuie întreruptă înainte ca numărul minim aşteptat de neutrofile la care nu apar reacţii adverse să fie depăşit şi numărul de neutrofile să revină în intervalul normal. Nu se recomandă întreruperea prematură a terapiei cu filgrastim înainte de momentul atingerii numărului minim aşteptat de neutrofile la care nu apar reacţii adverse.

Pacienţi trataţi cu terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă.

Doza recomandată de iniţiere a tratamentului cu filgrastim este de 1,0 MU/kg şi zi (10 micrograme/kg şi zi). Prima doză de filgrastim trebuie administrată la cel puţin 24 de ore după chimioterapia citotoxică şi la cel puţin 24 de ore de la infuzia de măduvă.

Odată ce numărul minim de neutrofile la care nu apar reacţii adverse a fost depăşit, doza zilnică de filgrastim trebuie ajustată treptat, în funcţie de răspunsul neutrofilelor, după cum urmează:

Număr absolut de neutrofile (NAN)

Ajustarea dozei de filgrastim

NAN > 1,0 x 109/L pentru 3 zile consecutiv

Reducere la 0,5 MU/kg şi zi (5 micrograme/kg şi

 

zi)

În continuare, dacă NAN rămâne > 1 x 109/L

Întreruperea tratamentului cu filgrastim

pentru încă 3 zile consecutiv

 

Dacă NAN scade la < 1 x 109/L în timpul perioadei de tratament, doza de filgrastim trebuie crescută din nou, conform paşilor de mai sus

Mobilizarea celulelor progenitoare din sângele periferic (CPSP)

La pacienţi cărora li se administrează terapie mielosupresivă sau mieloablativă, urmată de transplant de CPSP autologe

Pentru mobilizarea CPSP, doza recomandată de filgrastim, când este utilizat în monoterapie, este de 1,0 MU/kg şi zi (10 micrograme/kg şi zi), timp de 5–7 zile consecutiv. Planificarea în timp a

leucaferezei: la 1 sau 2 leucafereze în zilele 5 şi 6, ceea ce este adesea suficient. În alte circumstanţe pot fi necesare leucafereze suplimentare. Administrarea filgrastimului trebuie menţinută până la ultima leucafereză.

Doza recomandată de filgrastim pentru mobilizarea CPSP după chimioterapia mielosupresivă este de 0,5 MU/kg şi zi (5 micrograme/kg şi zi) administrată zilnic, din prima zi după terminarea chimioterapiei, până când numărul minim aşteptat de neutrofile la care nu apar reacţii adverse a fost depăşit, iar numărul de neutrofile a revenit în intervalul normal. Leucafereza trebuie efectuată în timpul perioadei în care NAN creşte de la < 0,5 x 109/L la > 5,0 x 109/L. Pentru pacienţii cărora nu li s-a administrat chimioterapie extensivă, o singură leucafereză este adesea suficientă. În alte circumstanţe, sunt recomandate leucafereze suplimentare.

Pentru mobilizarea CPSP la donatori normali înainte de transplantul de CPSP alogene

Pentru mobilizarea CPSP la donatorii normali, filgrastim trebuie administrat în doză de

1,0 MU/kg/zi (10 micrograme/kg şi zi) timp de 4 - 5 zile consecutiv. Leucafereza trebuie începută în ziua 5 şi continuată până în ziua 6, dacă este necesar, pentru a colecta 4 x 106 celule CD34+/kg greutate corporală primitor.

La pacienţi cu neutropenie cronică severă (NCS)

Neutropenie congenitală

Doza recomandată de iniţiere a tratamentului este de 1,2 MU/kg şi zi (12 micrograme/kg şi zi), în doză unică sau în doze divizate.

Neutropenie idiopatică sau ciclică

Doza recomandată de iniţiere a tratamentului este de 0,5 MU/kg şi zi (5 micrograme/kg şi zi), în doză unică sau în doze divizate.

Ajustări ale dozei: Filgrastim trebuie administrat zilnic, prin injecție subcutanată, până când numărul de neutrofile a fost atins şi poate fi menţinut la mai mult de 1.5 x 109/L. După obţinerea răspunsului vizat, trebuie stabilită doza minimă eficace pentru a menţine această valoare. Administrarea zilnică pe termen lung este necesară pentru a menţine un număr adecvat de neutrofile. După una sau două săptămâni de terapie, doza iniţială poate fi dublată sau redusă la jumătate, în funcţie de răspunsul pacientului. Ulterior, doza poate fi ajustată individual, la intervale de 1-2 săptămâni, pentru a menţine numărul mediu de neutrofile între 1,5 x 109/L și 10 x 109/L. O schemă de creştere mai rapidă a dozei poate fi luată în considerare la pacienţii care prezintă infecţii severe. În studiile clinice, 97% dintre pacienţii care au răspuns la tratament au prezentat un răspuns complet la doze ≤ 2.4 MU/kg şi zi (24 micrograme/kg şi zi). Siguranţa pe termen lung a administrării filgrastimului în doze de peste 2,4 MU/kg şi zi (24 micrograme/kg şi zi) la pacienţii cu NCS nu a fost stabilită.

La pacienţi cu infecţie cu HIV

Pentru remiterea neutropeniei

Doza recomandată de iniţiere a tratamentului cu filgrastim este de 0,1 MU/kg şi zi (1 microgram/kg şi zi) administrată zilnic până la maxim 0,4 MU/kg şi zi (4 micrograme/kg şi zi) până la un număr normal este atins şi poate fi menţinut (NAN > 2,0 x 109/L). În studiile clinice, mai mult de 90% dintre pacienţi au răspuns la aceste doze, determinând o inversare a neutropeniei într-o perioadă mediană de 2 zile. La un număr mic de pacienţi (< 10%), doze de până la 1,0 MU/kg şi zi (10 micrograme/kg şi zi), au fost necesare pentru a obţine remisia neutropeniei.

Pentru menţinerea numărului normal de neutrofile

Când s-a obţinut remisia neutropeniei, trebuie stabilită doza minimă eficace pentru a menţine un

număr normal de neutrofile. Se recomandă ajustarea dozei iniţiale prin administrarea la intervale de două zile a dozei de 30 MU pe zi (300 micrograme pe zi). Poate fi necesară ajustarea ulterioară a dozei, în funcţie de numărul absolut de neutrofile (NAN) al pacientului, pentru a menţine numărul de neutrofile la valori > 2,0 x 109/L. În studiile clinice, au fost necesare doze de 30 MU pe zi (300 micrograme/zi), timp de 1-7 zile pe săptămână, pentru a menţine NAN > 2,0 x 109/L, mediana frecvenţei dozei fiind de 3 zile pe săptămână. Administrarea pe termen lung poate fi necesară pentru a menţine NAN > 2,0 x 109/L.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici

Studiile clinice efectuate cu filgrastim au inclus un număr redus de pacienţi vârstnici, însă nu s-au efectuat studii speciale la această grupă de pacienţi şi, prin urmare, nu se pot face recomandări specifice privind dozele.

Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică

Studiile cu filgrastim la pacienţii cu insuficienţă severă a funcţiei renale sau hepatice demonstrează că acesta prezintă un profil farmacocinetic şi farmacodinamic similar cu cel observat la subiecţii sănătoşi. Ajustarea dozei nu este necesară în aceste circumstanţe.

Utilizarea la copii şi adolescenţi în cazuri de NCS şi cancer

Şaizeci şi cinci de procente dintre pacienţii studiaţi în programul de studii pentru NCS în care s-a administrat filgrastim aveau vârsta sub 18 ani. Eficacitatea tratamentului a fost clară în cazul acestei grupe de vârstă, care a inclus majoritatea pacienților cu neutropenie congenitală. Nu au existat diferențe între profilurile de siguranță ale pacienților copii și adolescenți tratați pentru NCS.

Datele provenite din studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi indică faptul că siguranţa şi eficacitatea filgrastimului sunt similare atât la adulţii, cât şi la copiii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică.

Recomandările privind dozele la copii şi adolescenţi sunt similare celor pentru adulţii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică mielosupresivă.

Mod de administrare

Chimioterapia citotoxică stabilită

Filgrastim poate fi administrat sub formă de injecţii zilnice subcutanate sau, alternativ, sub formă de perfuzie intravenoasă zilnică diluată cu soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%), administrată în decurs de 30 minute. Pentru instrucţiuni ulterioare privind diluarea înaintea administrării perfuziei, vezi pct.

6.6. Calea de administrare subcutanată este preferată în majoritatea cazurilor. Un studiu în care s-a administrat o doză unică a scos în evidenţă faptul că doza administrată pe cale intravenoasă poate scădea durata efectului. Nu este clară relevanţa clinică a acestei constatări în cazul administrării unor doze repetate. Alegerea căii de administrare trebuie să depindă de circumstanţele clinice individuale. În studiile clinice randomizate s-a utilizat o doză subcutanată de 23 MU/m2 şi zi (230 micrograme/m2 şi zi) sau, mai degrabă, de 4-8,4 micrograme/kg şi zi.

Pacienţi trataţi cu terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă

Filgrastim este administrat sub formă de perfuzie intravenoasă pe termen scurt, timp de 30 minute sau prin perfuzie subcutanată sau intravenoasă continuă, timp de 24 ore, în fiecare caz după diluare cu 20 ml soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%). Pentru instrucţiuni ulterioare privind diluarea cu soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) înaintea administrării perfuziei, vezi pct. 6.6.

La pacienţi la care se efectuează mobilizarea CPSP

Filgrastim pentru mobilizarea CPSP, în monoterapie:

Filgrastim poate fi administrat sub formă de perfuzie continuă subcutanată cu durata de 24 de ore sau prin injecție subcutanată. Pentru perfuzii, filgrastimul trebuie diluat cu 20 ml de soluție de glucoză 5% (vezi pct. 6.6).

Filgrastim pentru mobilizarea CPSP după chimioterapie mielosupresivă:

Filgrastim trebuie administrat prin injecție subcutanată.

Pentru mobilizarea CPSP la donatorii normali înainte de transplantarea de CPSP alogene

Filgrastim trebuie administrat prin injecție subcutanată.

La pacienţi cu NCS

Neutropenie congenitală, ciclică sau idiopatică: filgrastim trebuie administrat prin injecție subcutanată.

La pacienţi cu infecţie cu HIV

Pentru remiterea neutropeniei şi menţinerea numărului normal de neutrofile la pacienţi cu infecţie cu HIV, filgrastim se administrează subcutanat.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Atenţionări speciale

Filgrastim nu trebuie utilizat pentru a creşte doza de chimioterapie citotoxică peste doza prestabilită.

Filgrastim nu trebuie administrat la pacienţi cu neutropenie congenitală severă, la care apare leucemie sau la care există dovezi de evoluţie leucemică.

La pacienții tratați cu filgrastim au fost raportate reacții de hipersensibilitate, inclusiv reacții anafilactice, care au apărut la tratamentul inițial sau ulterior. Se întrerupe definitiv administrarea de filgrastim la pacienții cu hipersensibilitate semnificativă clinic. Nu se administrează filgrastim pacienților cu antecedente de hipersensibilitate la filgrastim sau pegfilgrastim.

Ca în cazul tuturor proteinelor terapeutice, există potențialul de imunogenitate. În general, rata de generare a anticorpilor împotriva filgrastimului este scăzută. După cum se preconizează în cazul tuturor medicamentelor biologice, apar anticorpii de legare; totuși, aceștia nu au fost asociați până în prezent cu activitatea de neutralizare.

Precauţii speciale la pacienţii cu leucemie mieloidă acută (LMA)

Creşterea celulelor maligne

G-CSF poate promova creşterea celulelor mieloide in vitro şi pot fi observate efecte similare şi la anumite celule non-mieloide in vitro.

Siguranţa şi eficacitatea administrării filgrastimului la pacienţi cu sindrom mielodisplazic sau cu leucemie granulocitară cronică nu au fost stabilite. Prin urmare, filgrastim nu este indicat pentru utilizare în aceste afecţiuni. Trebuie acordată o atenţie specială diagnosticului diferenţial între transformarea blaştilor din leucemia mieloidă cronică şi leucemia mieloidă acută.

Având în vedere datele limitate privind siguranţă şi eficacitatea la pacienţii cu LMA secundară, filgrastim trebuie administrat cu precauţie. Siguranţa şi eficacitatea administrării filgrastimului la pacienţii cu LMA de novo cu vârsta < 55 de ani cu date citogenetice cu prognostic bun [t (8; 21), t (15; 17) şi inv (16)] nu au fost stabilite.

Alte precauţii speciale

Monitorizarea densităţii oaselor poate fi indicată la pacienţii cu osteopatii osteoporotice subiacente, care urmează terapie continuă cu filgrastim cu durată de peste 6 luni.

S-au raportat reacţii adverse pulmonare, în special pneumonie interstiţială, după administrarea G-CSF. Pacienţii cu antecendente recente de infiltrate pulmonare sau pneumonie pot prezenta un risc crescut. Apariţia unor semne pulmonare, cum sunt tusea, febra şi dispneea, în asociere cu semne radiologice de infiltrate pulmonare şi deteriorarea funcţiei pulmonare pot fi semne preliminare ale sindromului de detresă respiratorie a adultului (SDRA). În aceste cazuri, tratamentul cu filgrastim trebuie întrerupt şi se va administra tratamentul adecvat.

Sindromul de extravazare capilară a fost raportat în urma administrării unui factor de stimulare a coloniilor de granulocite şi se caracterizează prin hipotensiune, hipoalbuminemie, edem şi hemoconcentraţie. Pacienţii cu sindromul de extravazare capilară trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trebuie să li se administreze un tratament simptomatic standard, care ar putea include terapia intensivă (vezi pct. 4.8).

Precauţii speciale la pacienţii cu cancer

Au fost raportate cazuri mai puțin frecvente de splenomegalie și ruptură splenică în urma administrării de filgrastim. Unele cazuri de ruptură splenică au fost fatale. Persoanele tratate cu filgrastim care acuză dureri în partea stângă a etajului abdominal superior și/sau vârful umărului trebuie să fie evaluate pentru a depista splenomegalia sau ruptura splenică.

Leucocitoză

La mai puţin de 5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat filgrastim în doze mai mari de 0,3 MU/kg şi zi (3 μg/kg şi zi) s-au observat valori ale numărului leucocitelor egale cu 100 x 109/L sau mai mari. Nu s-au raportat reacţii adverse care să poată fi atribuite direct acestui grad de leucocitoză. Cu toate acestea, având în vedere riscurile potenţiale asociate cu leucocitoză severă, în timpul terapiei cu filgrastim trebuie determinat numărul leucocitelor la intervale periodice. Dacă numărul leucocitelor depăşeşte 50 x 109/L după atingerea numărului minim aşteptat la care nu apar reacţii adverse, administrarea filgrastimului trebuie întreruptă imediat. Cu toate acestea, în timpul perioadei de administrare a filgrastimului pentru mobilizarea CPSP, administrarea filgrastimului trebuie întreruptă sau doza acestuia trebuie redusă, dacă numărul leucocitelor creşte > 70 x 109/L.

Riscurile asociate cu doze crescute de chimioterapie

Sunt necesare precauţii speciale în ceea ce priveşte tratamentul pacienţilor cu doze mari de chimioterapie, deoarece nu s-a demonstrat îmbunătăţirea evoluţiei tumorilor, iar dozele crescute de medicamente chimioterapice pot duce la toxicităţi crescute, incluzând efecte cardiace, pulmonare, neurologice şi dermatologice (vedeţi informaţiile privind prescrierea pentru medicamentele chimioterapice specifice utilizate).

Monoterapia cu filgrastim nu exclude trombocitopenia şi anemia determinate de chimioterapia mielosupresivă. Din cauza posibilităţii administrării unor doze mai mari de chimioterapie (de exemplu doze complete, pe baza schemei prescrise), pacientul poate prezenta un risc mai mare de trombocitopenie şi anemie. Se recomandă monitorizarea regulată a numărului de trombocite şi a hematocritului. Trebuie luate măsuri speciale de precauţie la administrarea în monoterapie sau în asociere a medicamentelor chimioterapice despre care se ştie că determină trombocitopenie severă.

S-a demonstrat că utilizarea CPSP mobilizate de către filgrastim reduce gravitatea şi durata

trombocitopeniei determinată de chimioterapia mielosupresivă sau mieloablativă.

Alte precauţii speciale

Nu s-au studiat efectele filgrastimului la pacienţii cu celule progenitoare mieloide reduse substanţial. Filgrastimul acţionează în principal asupra precursorilor neutrofilelor, exercitându-şi efectele prin creşterea numărului de neutrofile. Prin urmare, la pacienţii cu număr redus de precursori, răspunsul neutrofilelor poate fi diminuat (cum sunt cei cărora li se administrează radioterapie pe suprafeţe mari sau chimioterapie intensivă sau cei cu tumori infiltrate în măduva osoasă).

La pacienţii cărora li s-au administrat doze mari de chimioterapie urmată de transplant sau raportat tulburări vasculare, incluzând boală venoocluzivă şi tulburări ale volumului de lichide.

Au existat raportări cu privire la boala grefă contra gazdă (BGcG) şi decese la pacienţi cărora li s-a administrat G-CSF după transplant alogen de măduvă osoasă (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

Activitatea hematopoietică mărită a măduvei osoase, ca răspuns la terapia cu factor de creştere, a fost asociată cu radiografii osoase modificate tranzitorii. Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când se interpretează rezultatele radiografiilor osoase.

Precauţii speciale la pacienţii la care se efectuează mobilizarea CPSP

Mobilizarea CPSP

Nu există studii prospective randomizate care să compare cele două metode de mobilizare recomandate (filgrastim în monoterapie sau în asociere cu chimioterapia de mielosupresie), în cadrul aceleiaşi grupe de pacienţi. Gradul de diferenţiere între pacienţi şi între determinările în laborator ale numărului celulelor CD34+ semnifică faptul că efectuarea unei comparaţii directe între studii diferite este dificilă. În consecinţă, este dificil de recomandat o metodă optimă. Alegerea metodei de mobilizare trebuie luată în considerare în raport cu obiectivele generale ale tratamentului pentru un anumit pacient.

Expunere anterioară la medicamente citotoxice

Pacienţii cărora li s-a administrat anterior terapie mielosupresivă foarte intensă pot să nu prezinte o mobilizare suficientă a CPSP pentru a atinge numărul minim recomandat (≥ 2,0 x 106 celule CD34+/kg) sau accelerarea refacerii trombocitelor în aceeaşi măsură.

Unele medicamente citotoxice prezintă toxicitate specială faţă de efectivul de celule progenitoare hematopoietice şi pot afecta în mod negativ mobilizarea acestor celule. Medicamente cum sunt melfalanul, carmustina (BCNU) şi carboplatina pot scădea producţia de celule progenitoare când sunt administrate pe perioade prelungite, înaintea încercărilor de mobilizare a celulelor progenitoare. Cu toate acestea, s-a demonstrat că administrarea de melfalan, carboplatină sau carmustină (BCNU) în asociere cu filgrastim este eficace pentru mobilizarea celulelor progenitoare. Când se intenţionează să se efectueze un transplant cu celule progenitoare din sângele periferic, se recomandă planificarea procedurii de mobilizare a celulelor stem încă de la începutul tratamentului pacientului. La aceşti pacienţi, o atenţie deosebită trebuie acordată numărului de celule progenitoare mobilizate înainte de administrarea chimioterapiei în doze mari. Dacă rezultatele sunt neadecvate, conform criteriilor menţionate mai sus, trebuie avute în vedere tratamente alternative, care nu implică suport de celule progenitoare.

Estimarea producţiei de celule progenitoare

Pentru a estima numărul de celule progenitoare recoltate de la pacienţii trataţi cu filgrastim, o atenţie deosebită trebuie acordată metodei de cuantificare. Rezultatele analizei numărului de celule CD34+ prin citometrie în flux variază în funcţie de metodologia precisă utilizată; în consecinţă, recomandările cu privire la estimările numerice, bazate pe studii la alte laboratoare, trebuie

interpretate cu atenţie.

Analiza statistică a relaţiei dintre numărul de celule CD34+ reperfuzate şi ritmul de refacere a trombocitelor după chimioterapia în doze mari indică o relaţie complexă, dar continuă.

Recomandarea unei producţii minime de ≥ 2 x 106 celule CD34+/kg se bazează pe datele publicate, care demonstrează o refacere hematologică adecvată. Producţiile în exces faţă de această producţie minimă par a fi corelate cu o recuperare mai rapidă, cele mai mici, cu o refacere mai lentă.

Precauţii speciale la donatorii normali la care se efectuează mobilizarea celulelor progenitoare din sângele periferic

Mobilizarea CPSP nu generează un avantaj clinic direct la donatorii normali şi trebuie luată în considerare numai pentru transplantul de celule stem alogene.

Mobilizarea CPSP trebuie avută în vedere numai la donatorii care îndeplinesc criteriile de eligibilitate normale, clinice şi de laborator, pentru donarea de celule stem. O atenţie deosebită trebuie acordată valorilor hematologice şi prezenţei bolilor infecţioase. Siguranţa şi eficacitatea filgrastimului la donatorii normali cu vârsta sub 16 ani sau peste 60 ani nu au fost evaluate.

Trombocitopenia a fost raportată foarte frecvent la pacienții tratați cu filgrastim. Prin urmare, numărul de trombocite trebuie monitorizat atent.

După administrarea de filgrastim şi leucafereză s-a observat trombocitopenie tranzitorie (trombocite < 100 x 109/L) la 35% dintre subiecţii studiaţi. Dintre aceştia, în două cazuri s-a raportat un număr de trombocite < 50 x 109/L, atribuit procedurii de leucafereză. Dacă este necesară mai mult de o leucafereză, trebuie acordată o atenţie deosebită donatorilor cu număr de trombocite < 100 x 109/L înaintea efectuării leucaferezei; în general, afereza nu trebuie efectuată dacă numărul trombocitelor este < 75 x 109/L.

Leucafereza nu trebuie efectuată la donatorii cărora li s-a administrat tratament anticoagulant sau la cei cunoscuţi cu anomalii ale hemostazei. Administrarea filgrastimului trebuie întreruptă sau doza acestuia trebuie redusă în cazul în care numărul leucocitelor creşte la > 70 x 109/L. Donatorii cărora

li se administrează GCSF pentru mobilizarea CPSP trebuie monitorizaţi până când indicii hematologici revin la valori normale.

La donatorii normali s-au observat modificări citogenice tranzitorii în urma administrării G-CSF. Nu se cunoaşte semnificaţia acestor modificări. Cu toate acestea, nu poate fi exclus riscul dezvoltării unei clone mieloide maligne. Se recomandă ca centrul de afereză să ţină o evidenţă şi să efectueze o supraveghere sistematică a donatorilor de celule stem pe o perioadă de cel puţin 10 ani, pentru a asigura monitorizarea siguranţei pe termen lung.

După administrarea de G-CSF, la donatorii sănătoşi şi la pacienţi s-au raportat cazuri frecvente, dar în general asimptomatice, de splenomegalie şi cazuri mai puţin frecvente de ruptură splenică. Anumite cazuri de ruptură splenică au fost letale. Prin urmare, dimensiunile splinei trebuie atent monitorizate (de exemplu: examen clinic, ecografie). Diagnosticul de ruptură splenică trebuie avut în vedere la donatori şi/sau la pacienţii care raportează durere la nivelul părţii superioare stângi a abdomenului sau durere la nivelul părţii superioare a umărului.

La donatorii normali, a fost raportată frecvent dispnee iar alte evenimente adverse pulmonare (hemoptizie, hemoragie pulmonară, infiltrate pulmonare, şi hipoxie) au fost raportate mai puţin frecvent. În cazul suspectării sau confirmării unor evenimente adverse pulmonare, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu filgrastim şi trebuie acordată asistenţă medicală adecvată.

Precauţii speciale la primitorii de CPSP alogene mobilizate cu filgrastim

Datele actuale indică faptul că interacţiunile imunologice între grefele CSPS alogene şi primitor pot

fi asociate cu un risc crescut de BGcG acută şi cronică, comparativ cu transplantul de măduvă osoasă.

Precauţii speciale la pacienţii cu NCS

Hemoleucograma

Trombocitopenia a fost raportată frecvent la pacienții tratați cu filgrastim. Numărul de trombocite trebuie monitorizat cu atenţie, în special în timpul primelor săptămâni de terapie cu filgrastim. Trebuie luată în considerare întreruperea intermitentă sau scăderea dozei de filgrastim la pacienţii la care apare trombocitopenie, adică număr de trombocite constant < 100,000/mm3.

Pot apărea şi alte modificări ale celulelor sanguine, inclusiv anemie şi creşteri tranzitorii ale celulelor progenitoare mieloide, care necesită monitorizarea atentă a numărului de celule.

Transformarea în leucemie sau sindrom mielodisplazic

Trebuie acordată o atenţie deosebită diagnosticării neutropeniilor cronice severe (NCS), pentru a le diferenţia de alte tulburări hematopoietice, cum sunt anemia aplastică, mielodisplazia şi leucemia mieloidă. Înaintea tratamentului trebuie efectuată o hemoleucogramă completă şi determinarea numărului trombocitelor, precum şi o evaluare a morfologiei şi a cariotipului măduvei osoase.

În studiile clinice, s-a observat o frecvenţă mică (aproximativ 3%) a sindroamelor mielodisplazice (SMD) sau a leucemiei la pacienţi cu NCS, trataţi cu filgrastim. Acest lucru a fost observat numai la pacienţii cu neutropenie congenitală. SMD şi leucemiile sunt complicaţii naturale ale bolii şi prezintă o relaţie de natură necunoscută cu terapia cu filgrastim. Un subgrup de aproximativ 12% dintre pacienţii cu rezultate normale la evaluările citogenetice efectuate la momentul iniţial a prezentat ulterior anomalii, inclusiv monosomia 7, la evaluările repetate, de rutină. Dacă pacienţii cu NCS dezvoltă anomalii citogenetice, riscurile şi beneficiile continuării tratamentului cu filgrastim trebuie evaluate atent; administrarea de filgrastim trebuie întreruptă în cazul apariţiei SMD sau a leucemiei. În prezent, nu se cunoaşte dacă tratamentul pe termen lung la pacienţii cu NCS predispune aceşti pacienţi la anomalii citogenetice, SMD sau transformare leucemică. Se recomandă efectuarea unor examinări morfologice şi citogenetice ale măduvei osoase la pacienţi, la intervale regulate (aproximativ la intervale de 12 luni).

Alte precauţii speciale

Trebuie excluse cauzele de neutropenie tranzitorie, cum sunt infecţiile virale.

Au fost raportate cazuri foarte frecvente de splenomegalie și cazuri frecvente de ruptură splenică în urma administrării de filgrastim. Persoanele tratate cu filgrastim care acuză dureri în partea stângă a etajului abdominal superior și/sau vârful umărului trebuie să fie evaluate pentru a depista splenomegalia sau ruptura splenică.

Splenomegalia este un efect direct al tratamentului cu filgrastim. Treizeci şi unu de procente (31%) dintre pacienţii studiaţi au fost înregistraţi ca având splenomegalie palpabilă. Creşterile în volum, măsurate radiologic, au apărut la începutul terapiei cu filgrastim şi au avut tendinţă de stagnare mai târziu în timpul tratamentului. S-a observat că scăderile dozelor încetinesc sau opresc progresia măririi splenice, iar la 3% dintre pacienţi a fost necesară o splenectomie. Mărimea splinei trebuie evaluată periodic. Palparea abdominală ar trebui să fie suficientă pentru detectarea creşterilor anormale ale volumului splenic.

Hematuria a fost frecventă, iar proteinuria a apărut la un număr mic de pacienţi. Pentru a monitoriza acest eveniment trebuie efectuate analize periodice ale urinei.

Siguranţa şi eficacitatea la nou-născuţi şi la pacienţii cu neutropenie autoimună nu au fost stabilite.

Precauţii speciale la pacienţi cu infecţie cu HIV

Au fost raportate cazuri frecvente de splenomegalie în urma administrării de filgrastim. Persoanele tratate cu filgrastim care acuză dureri în partea stângă a etajului abdominal superior și/sau vârful umărului trebuie să fie evaluate pentru a depista splenomegalia sau ruptura splenică.

Hemoleucograma

NAN trebuie monitorizat cu atenţie, în special în timpul primelor săptămâni de terapie cu filgrastim. Unii pacienţi pot răspunde foarte rapid şi printr-o creştere considerabilă a numărului de neutrofile, în urma administrării dozei iniţiale de filgrastim. Se recomandă ca NAN să fie măsurat zilnic, în primele 2-3 zile de administrare a filgrastimului. Ulterior, se recomandă ca NAN să fie măsurat cel puţin de două ori pe săptămână, în primele două săptămâni şi apoi o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni în timpul terapiei de întreţinere. În timpul administrării la intervale de două zile a dozei de 30 MU (300 micrograme) pe zi de filgrastim, pot apărea fluctuaţii mari ale NAN al pacientului în timp. Pentru a determina valoarea pre-doză a NAN sau valoarea minimă a NAN la care nu apar reacţii adverse pentru un pacient, se recomandă ca probele de sânge să fie recoltate pentru determinarea NAN imediat înaintea oricărei administrări programate de filgrastim.

Riscul asociat cu dozele crescute de medicamente mielosupresive

Monoterapia cu filgrastim nu exclude trombocitopenia şi anemia determinate de administrarea de medicamente mielosupresive. Ca rezultat al posibilităţii administrării unor doze mai mari sau a unui număr mai mare din aceste medicamente în timpul terapiei cu filgrastim, pacientul poate fi expus unui risc mai mare de apariţie a trombocitopeniei şi anemiei. Se recomandă monitorizarea periodică a numărului de celule sanguine (vezi mai sus).

Infecţii şi afecţiuni maligne care provoacă mielosupresie

Neutropenia poate fi determinată de infecţii oportuniste ale măduvei osoase, cum sunt cele determinate de complexul Mycobacterium avium sau afecţiuni maligne cum este limfomul. La pacienţii cu infecţii ale măduvei osoase sau afecţiuni maligne, trebuie luată în considerare terapia adecvată pentru tratamentul afecţiunii subiacente, pe lângă administrarea de filgrastim pentru tratamentul neutropeniei. Nu s-au stabilit efectele filgrastimului asupra neutropeniei datorate infecţiilor măduvei osoase sau afecţiunilor maligne.

Precauţii speciale în cazul anemiei falciforme

La pacienţii cu anemie falciformă cărora li s-a administrat filgrastim s-a raportat apariţia unor crize de anemie falciformă, în unele cazuri letale. Medicii trebuie să fie atenţi când iau în considerare utilizarea filgrastimului la pacienţi cu anemie falciformă, care trebuie să aibă loc numai după o evaluare atentă a potenţialelor riscuri şi beneficii.

Toţi pacienţii

Accofil conţine sorbitol (E420) ca excipient, în concentraţie de 50 mg/ml. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Capacul acului de la seringa preumplută conţine cauciuc natural uscat (un derivat al latexului), care poate determina reacţii alergice.

Pentru a îmbunătăţi trasabilitatea factorilor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G- CSF), denumirea medicamentului administrat trebuie înregistrată în mod clar în fişa pacientului.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Siguranţa şi eficacitatea administrării filgrastimului în aceeaşi zi în care s-a administrat chimioterapia citotoxică mielosupresivă nu au fost stabilite în mod definitiv. Având în vedere sensibilitatea celulelor mieloide aflate în diviziune rapidă, la chimioterapia citotoxică

mielosupresivă, utilizarea filgrastimului nu este recomandată pe o perioadă de 24 ore înaintea chimioterapiei şi 24 ore după chimioterapie. Datele preliminare de la un număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu filgrastim şi 5-fluorouracil indică faptul că poate fi exacerbată severitatea neutropeniei.

Interacţiunile posibile cu alţi factori de creştere hematopoietici şi cu citokine nu au fost încă investigate în studii clinice.

Deoarece litiul facilitează eliberarea de neutrofile, este posibil să potenţeze efectul filgrastimului. Cu toate că această interacţiune nu a fost studiată în mod specific, nu există dovezi cu privire la faptul că asemenea interacţiune ar fi dăunătoare.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea filgrastimului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au demonstrat toxicitatea reproductivă. O incidenţă crescută a pierderii embrionare a fost observată la iepuri, la valori mult mai ridicatefaţă de expunerea clinică și în prezența toxicității materne (vezi pct. 5.3). În literatura de specialitate există raportări conform cărora s-a demonstrat trecerea filgrastimului prin placentă la femeile gravide. Filgrastimul nu este recomandat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă filgrastim / metaboliții acestuia sunt excretați în laptele matern. Nu poate fi exclus riscul la adresa nou-născuților /sugarilor. Trebuie luată decizia dacă să fie întreruptă alăptarea sau să fie întrerupt/oprit tratamentul cu filgrastim, ținând cont de beneficiile alăptării pentru copil și de beneficiul tratamentului pentru mamă.

Fertilitatea

Filgrastim nu a afectat performanța reproductivă sau fertilitatea la șobolanii masculi și femele (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Sumarul profilului de siguranţă

În studiile clinice la pacienţi cu cancer trataţi cu filgrastim, cea mai frecventă reacţie adversă a fost durerea musculo-scheletică, care a fost uşoară sau moderată la 10% şi respectiv la 3% dintre pacienţi.

S-a raportat, de asemenea, boală grefă contra gazdă (BGcG).

În cazul mobilizării CPSP la donatori normali, reacţia adversă raportată cel mai frecvent a fost durerea musculo-scheletică. La donatori s-a observat leucocitoză şi, de asemenea, trombocitopenie la donatori în urma administrării de filgrastim şi a procedurii de leucafereză. S-au raportat, de asemenea, splenomegalie şi ruptură splenică. Anumite cazuri de ruptură splenică au fost letale.

La pacienţii cu NCS, cele mai frecvente reacţii adverse care pot fi atribuite administrării de filgrastim au fost durerea osoasă şi durerea musculo-scheletică generalizată, precum şi splenomegalia. La pacienţii cu neutropenie congenitală trataţi cu filgrastim au apărut sindroame mielodisplazice (SMD) sau leucemie (vezi pct. 4.4).

Sindromul de extravazare capilară, care poate cauza moartea pacientului în cazul în care tratamentul

nu este administrat la timp, a fost raportat mai puţin frecvent (≥ 1/1000 până la < 1/100) la bolnavi de cancer supuşi chimioterapiei, precum şi la donatori sănătoşi supuşi unor proceduri de mobilizare a celulelor progenitoare periferice cu administrarea în prealabil a unor factori de stimulare a coloniilor de granulocite (vezi pct. 4.4 şi 4.8 ).

În studiile clinice efectuate cu filgrastim la pacienţi cu infecţie cu HIV, singurele reacţii adverse considerate în mod constant a fi asociate cu administrarea de filgrastim au fost durerea musculo-scheletică, durerea osoasă şi mialgia.

Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel

Datele din tabelul de mai jos descriu reacţiile adverse din studiile clinice şi raportările spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Datele sunt prezentate separat pentru pacienţii cu cancer, pacienţii la care se efectuează mobilizarea CPSP, pacienţii cu NCS şi pacienţii cu HIV, reflectând profilurile diferite ale reacţiilor adverse la aceste populaţii.

Evaluarea reacţiilor adverse se bazează pe următoarele date de frecvenţă:

Foarte frecvente: ≥ 1/10

Frecvente: ≥ 1/100 și < 1/10

Mai puţin frecvente: ≥ 1/1 000 și < 1/100

Rare: ≥ 1/10 000 și < 1/1 000

Foarte rare: < 1/10 000

Cu frecvenţă necunoscută: care nu poate fi estimată din datele disponibile

Pacienţi cu cancer

Clasificare pe

 

Reacţii adverse

 

 

aparate, sisteme şi

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte

organe

 

 

frecvente

 

rare

(MedDRA)

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

Criză de anemie

 

 

hematologice şi

 

 

falciformăa

 

 

limfatice

 

 

Splenomegaliea

 

 

 

 

 

Ruptură splenicăa

 

 

Tulburări ale

 

Hipersensibilitate

Boala grefă

 

 

sistemului

 

la medicamenta

contra gazdăb

 

 

imunitar

 

 

 

 

 

Tulburări

Valori crescute ale

 

Pseudogutăb

 

 

metabolice şi de

acidului uric

 

 

 

 

nutriţie

sanguin

 

 

 

 

 

Valori crescute ale

 

 

 

 

 

lactat

 

 

 

 

 

dehidrogenazei

 

 

 

 

 

sanguine

 

 

 

 

 

Scăderea apetitului

 

 

 

 

 

alimentara

 

 

 

 

Tulburări ale

Cefaleea

 

 

 

 

sistemului nervos

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Hipotensiune

Boală veno-

 

 

vasculare

 

arterială

ocluzivăd

 

 

 

 

 

Tulburări ale

 

 

Clasificare pe

 

Reacţii adverse

 

 

aparate, sisteme şi

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte

organe

 

 

frecvente

 

rare

(MedDRA)

 

 

 

 

 

 

 

 

volumului de

 

 

 

 

 

lichide

 

 

 

 

 

Sindrom de

 

 

 

 

 

extravazare

 

 

 

 

 

capilarăa

 

 

Tulburări

Durere

Hemoptiziee

Sindrom de

 

 

respiratorii,

orofaringianăa

 

detresă

 

 

toracice şi

Tusea

 

respiratorie acutăa

 

 

mediastinale

 

Insuficienţă

 

 

 

 

 

 

 

 

Dispnee

 

respiratoriea

 

 

 

 

 

Edem pulmonara

 

 

 

 

 

Boală pulmonară

 

 

 

 

 

interstițialăa

 

 

 

 

 

Infiltrate

 

 

 

 

 

pulmonarea

 

 

 

 

 

Hemoragie

 

 

 

 

 

pulmonară

 

 

Tulburări gastro-

Diareea

 

 

 

 

intestinale

Vărsăturia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Constipațiea

 

 

 

 

 

Greațăa

 

 

 

 

Tulburări

Valori crescute ale

 

 

 

 

hepatobiliare

gama-glutamil-

 

 

 

 

 

transferazei

 

 

 

 

 

Valori crescute ale

 

 

 

 

 

fosfatazei alcaline

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate

Erupţie cutanată

 

Sindrom Sweet

 

 

şi ale ţesutului

tranzitoriea

 

 

 

 

subcutanat

 

 

Vasculită

 

 

 

Alopeciea

 

cutanatăa

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Dureri musculo-

 

Exacerbarea

 

 

musculo-scheletice

scheleticec

 

artritei

 

 

şi ale ţesutului

 

 

reumatoide

 

 

conjunctiv

 

 

 

 

 

Tulburări renale

 

Disurie

Anomalii ale

 

 

şi ale căilor

 

 

urinei

 

 

urinare

 

 

 

 

 

Tulburări

Asteniea

Durere toracicăa

Durerea

 

 

generale şi la

Obosealăa

 

 

 

 

nivelul locului de

 

 

 

 

Clasificare pe

Reacţii adverse

 

aparate, sisteme şi

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin

Rare Foarte

organe

 

frecvente

rare

(MedDRA)

 

 

 

administrare

 

 

 

 

Inflamaţie a

 

 

 

mucoaselora

avezi pct. 4.8, Descrierea reacţiilor adverse selectate

bAu existat raportări de BGcG şi decese la pacienţi după transplant alogen de măduvă osoasă (vezi pct. 4.8, Descrierea câtorva reacţii adverse)

cInclude durere osoasă, durere de spate, artralgie, mialgie, durere la nivelul extremităţilor, durere musculo-scheletică, durere musculo-scheletică toracică, durere de ceafă

dCazurile au fost observate în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă la administrarea de filgrastim, la pacienţi la care s-a efectuat transplant de măduvă osoasă sau mobilizarea CPSP eCazurile au fost observate în cadrul studiilor clinice efectuate cu filgrastim

La mobilizarea CPSP la donatori normali

Clasificare pe

 

Reacţii adverse

 

 

aparate,

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare

sisteme şi

 

 

frecvente

 

 

organe

 

 

 

 

 

(MedDRA)

 

 

 

 

 

Tulburări

Trombocitopenie

Splenomegalie

Ruptură splenică

 

 

hematologice şi

 

a

Criză de anemie

 

 

 

 

 

 

limfatice

Leucocitoză

 

falciformăa

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale

 

 

Reacţie

 

 

sistemului

 

 

anafilactică

 

 

imunitar

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Valori

Hiperuricemie

 

 

metabolice şi de

 

crescute ale

 

 

 

nutriţie

 

lactat

(valori crescute

 

 

 

 

dehidrogenaze

ale acidului uric

 

 

 

 

i sanguine

sanguin)

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale

Cefalee

 

 

 

 

sistemului

 

 

 

 

 

nervos

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

Sindrom de

 

 

vasculare

 

 

extravazare

 

 

 

 

 

capilarăa

 

 

Tulburări

 

Dispnee

Hemoragie

 

 

respiratorii,

 

 

pulmonară

 

 

toracice şi

 

 

 

 

 

mediastinale

 

 

Hemoptizie

 

 

 

 

 

Infiltrate

 

 

 

 

 

pulmonare

 

 

 

 

 

Hipoxie

 

 

Tulburări

 

Valori

Valori crescute

 

 

hepatobiliare

 

crescute ale

ale aspartat-

 

 

 

 

fosfatazei

aminotransferazei

 

 

 

 

alcaline

 

 

 

Tulburări

Dureri musculo-

 

Agravarea artritei

 

 

Clasificare pe

 

 

Reacţii adverse

 

 

aparate,

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare

sisteme şi

 

 

frecvente

 

 

organe

 

 

 

 

 

(MedDRA)

 

 

 

 

 

musculo-

scheletice*

 

reumatoide

 

 

scheletice şi ale

 

 

 

 

 

ţesutului

 

 

 

 

 

conjunctiv

 

 

 

 

 

avezi pct. 4.8, Descrierea reacţiilor adverse selectate

*Include durere osoasă, durere de spate, artralgie, mialgie, durere la nivelul extremităţilor, durere musculo-scheletică, durere musculo-scheletică toracică, durere de ceafă

Pacienţi cu NCS

Clasificare

 

Reacţii adverse

 

 

pe aparate,

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare

sisteme şi

 

 

frecvente

 

 

organe

 

 

 

 

 

(MedDRA)

 

 

 

 

 

Tulburări

Splenomegalie

Trombocitope

Criză de

 

 

hematologice

 

nie

anemie

 

 

şi limfatice

Anemie

Ruptură

falciformăa

 

 

 

 

splenică

 

 

 

Tulburări

Hiperuricemie

 

 

 

 

metabolice şi

 

 

 

 

 

de nutriţie

Valori scăzute ale

 

 

 

 

 

glicemie

 

 

 

 

 

Valori crescute ale

 

 

 

 

 

lactat

 

 

 

 

 

dehidrogenazei

 

 

 

 

 

sanguine

 

 

 

 

Tulburări ale

Cefalee

 

 

 

 

sistemului

 

 

 

 

 

nervos

 

 

 

 

 

Tulburări

Epistaxis

 

 

 

 

respiratorii,

 

 

 

 

 

toracice şi

 

 

 

 

 

mediastinale

 

 

 

 

 

Tulburări

Diaree

 

 

 

 

gastro-

 

 

 

 

 

intestinale

 

 

 

 

 

Tulburări

Hepatomegalie

 

 

 

 

hepatobiliare

Valori crescute ale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fosfatazei alcaline

 

 

 

 

Afecţiuni

Erupţie cutanată

Vasculită

 

 

 

cutanate şi

tranzitorie

cutanată

 

 

 

ale ţesutului

 

 

 

 

 

subcutanat

 

Alopecie

 

 

 

Tulburări

Dureri musculo-

Osteoporoză

 

 

 

musculo-

scheletice*

 

 

 

 

scheletice şi

 

 

 

 

 

ale ţesutului

Artralgie

 

 

 

 

conjunctiv

 

 

 

 

 

Clasificare

 

 

Reacţii adverse

 

 

pe aparate,

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare

sisteme şi

 

 

frecvente

 

 

organe

 

 

 

 

 

(MedDRA)

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Hematurie

Proteinurie

 

 

renale şi ale

 

 

 

 

 

căilor

 

 

 

 

 

urinare

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Reacţii la

 

 

 

generale şi la

 

locul de

 

 

 

nivelul

 

injectare

 

 

 

locului de

 

 

 

 

 

administrare

 

 

 

 

 

avezi pct. 4.8, Descrierea reacţiilor adverse selectate

*Include durere osoasă, durere de spate, artralgie, mialgie, durere la nivelul extremităţilor, durere musculo-scheletică, durere musculo-scheletică toracică, durere de ceafă

Pacienţi cu HIV

Clasificare

 

Reacţii adverse

 

 

pe aparate,

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare

sisteme şi

 

 

frecvente

 

 

organe

 

 

 

 

 

(MedDRA)

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Splenomegalie

Criză de

 

 

hematologic

 

 

anemie

 

 

e şi limfatice

 

 

falciformăa

 

 

Tulburări Dureri musculo- musculo- scheletice* scheletice şi

ale ţesutului conjunctiv

avezi pct. 4.8, Descrierea reacţiilor adverse selectate

*Include durere osoasă, durere de spate, artralgie, mialgie, durere la nivelul extremităţilor, durere musculo-scheletică, durere musculo-scheletică toracică, durere de ceafă

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Au existat raportări de BGcG şi decese la pacienţi cărora li s-a administrat G-CSF după transplant alogen de măduvă osoasă (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Cazuri de sindrom de extravazare capilară au fost raportate în perioada de după punerea pe piaţă, în contextul utilizării unui factor de stimulare a coloniilor de granulocite. În general, aceste cazuri au apărut la pacienţi care sufereau de boli maligne, aflate într-un stadiu avansat, şi de sepsis şi care erau supuşi unor tratamente de chimioterapie şi unor proceduri de hemafereză (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu cancer

În studiile clinice randomizate, controlate cu placebo, filgrastim nu a crescut incidenţa reacţiilor adverse asociate cu chimioterapia citotoxică. În studiile clinice respective, reacţiile adverse raportate cu frecvenţă egală la pacienţii cu cancer trataţi cu filgrastim/chimioterapie şi placebo/chimioterapie au inclus greaţă şi vărsături, alopecie, diaree, fatigabilitate, anorexie, mucozită, cefalee, tuse, erupţie cutanată tranzitorie, durere toracică, slăbiciune generalizată, durere faringiană, constipaţie şi durere.

În cadrul experienţei de după punerea pe piaţă s-a raportat vasculită cutanată la pacienţii trataţi cu

filgrastim. Mecanismul vasculitei la pacienţii la care se administrează filgrastim nu este cunoscut. Din datele provenite din studii clinice, se estimează că aceasta apare mai puţin frecvent.

S-au raportat cazuri de sindrom Sweet (dermatoză febrilă acută) în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă. Din datele provenite din studii clinice, se estimează că acesta apare mai puţin frecvent.

În studiile clinice şi în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă s-au raportat reacţii adverse pulmonare, inclusiv boală pulmonară interstiţială, edem pulmonar şi infiltrate pulmonare, care au evoluat în unele cazuri spre insuficienţă respiratorie sau sindrom de detresă respiratorie acută (SRDA), care pot fi letale (vezi pct. 4.4).

După administrarea de filgrastim au fost raportate mai puțin frecvent cazuri de splenomegalie și ruptură splenică. Unele cazuri de ruptură splenică au fost fatale (vezi pct. 4.4).

Reacţii de tipul hipersensibilităţii, incluzând anafilaxie, erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, angioedem, dispnee şi hipotensiune arterială, care au apărut în cazul tratamentului iniţial sau al tratamentelor ulterioare în studiile clinice şi în experienţei de după punerea pe piaţă. În general, raportările au fost mai frecvente după administrarea intravenoasă. În unele cazuri, simptomele au reapărut la reluarea tratamentului, sugerând o relaţie cauzală. Tratamentul cu filgrastim trebuie întrerupt permanent la pacienţii care prezintă o reacţie alergică gravă.

În cadrul experienţei de după punerea pe piaţă, la pacienţii cu anemie falciformă s-au raportat cazuri izolate de crize de anemie falciformă (vezi pct. 4.4). Din datele clinice, se estimează că acestea apar mai puţin frecvent.

La pacienţii cu cancer trataţi cu filgrastim s-a raportat pseudogută, care se estimează că apare mai puţin frecvent, pe baza datelor din studii clinice.

Mobilizarea CPSP la donatori normali

După administrarea de filgrastim, la pacienţi şi la donatori sănătoşi s-au raportat cazuri frecvente, dar în general asimptomatice, de splenomegalie şi cazuri mai puţin frecvente de ruptură splenică (vezi pct. 4.4).

S-au raportat evenimente adverse pulmonare (hemoptizie, hemoragie pulmonară, infiltrate pulmonare, dispnee şi hipoxie) (vezi pct. 4.4).

S-a raportat mai puţin frecvent exacerbarea simptomelor de artrită.

S-au observat leucocitoză (LEU > 50 x 109/L) la 41% dintre donatori, şi trombocitopenie tranzitorie (trombocite < 100 x 109/L), în urma tratamentului cu filgrastim şi leucafereză, la 35% dintre donatori.

La pacienţi cu NCS

Reacţiile adverse includ splenomegalia, care poate fi progresivă într-o minoritate de cazuri, precum şi trombocitopenia (vezi pct. 4.4).

Reacţiile adverse posibil asociate tratamentului cu filgrastim şi care au apărut de obicei la < 2% dintre pacienţii cu NCS au fost reacţii la locul de injectare, cefalee, hepatomegalie, artralgie, alopecie, osteoporoză şi erupţie cutanată tranzitorie.

Pe parcursul utilizării pe termen lung a filgrastimului s-a raportat vasculită la 2% dintre pacienţii cu NCS.

La pacienţi cu HIV

La < 3% dintre pacienţi s-a raportat splenomegalie asociată terapiei cu filgrastim. În toate cazurile de mărire splenică la pacienţii cu infecţie cu HIV, aceasta a fost uşoară sau moderată la examenul fizic, iar evoluţia clinică a fost benignă; niciun pacient nu a fost diagnosticat cu hipersplenism şi niciun pacient nu a necesitat splenectomie. Deoarece mărirea splenică este frecventă la pacienţii cu infecţie cu HIV şi este prezentă în grade variate la majoritatea pacienţilor cu SIDA, legătura cu tratamentul cu filgrastim este neclară (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Datele provenite din studiile clinice efectuate cu filgrastim la copii şi adolescenţi indică faptul că siguranţa şi eficacitatea filgrastimului sunt similare atât la adulţii, cât şi la copiii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică, sugerând faptul că nu există diferenţe asociate vârstei în ceea ce priveşte farmacocinetica filgrastimului. Singurul eveniment raportat în mod constant a fost durerea musculo-scheletică, ceea ce nu diferă de experienţa la populaţia adultă.

Există date insuficiente pentru a evalua suplimentar utilizarea filgrastimului la copii și adolescenți.

Alte grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici

Nu au fost observate diferenţe globale de siguranţă sau eficacitate între subiecţii peste 65 de ani, comparativ cu subiecţii adulţi tineri (> 18 ani) care au primit chimioterapie citotoxică iar experienţa clinică nu a identificat diferenţe între răspunsurile pacienţilor adulţi vârstnici şi mai tineri. Nu există date suficiente pentru a evalua utilizarea Accofil la vârstnici, pentru alte indicaţii aprobate ale Accofil.

Pacienţii cu NCS copii şi adolescenţi

Cazuri de scădere a densităţii osoase şi osteoporoză au fost raportate la copii şi adolescenţi cu neutropenie cronică severă cărora li se administrează tratament cronic cu filgrastim. Frecvenţa este estimată în studiile clinice ca fiind „frecventăˮ.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Efectele supradozajului cu Accofil nu au fost stabilite. După întreruperea terapiei cu filgrastim, numărul de neutrofile circulante scade cu 50% în decurs de 1-2 zile şi revine în limitele normale în decurs de 1-7 zile.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: citokine, codul ATC: L03AA02

Accofil este un medicament biosimilar. Informaţii detaliate sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Efecte farmacodinamice

G-CSF uman este o glicoproteină care reglează producţia şi eliberarea de neutrofile funcţionale din măduva osoasă. Accofil , conţinând r-metHuG-CSF (filgrastim), determină creşteri marcate ale numărului de neutrofile în sângele periferic în decurs de 24 ore, cu creşteri minore ale numărului monocitelor. La unii pacienţi cu NCS, filgrastim poate determina, de asemenea, o creştere minoră a numărului de eozinofile şi bazofile circulante, comparativ cu numărul iniţial; unii dintre aceşti pacienţi pot prezenta eozinofilie sau bazofilie înainte de tratament. La dozele recomandate, creşterea numărului de neutrofile este dependentă de doză. Neutrofilele produse ca răspuns la filgrastim au funcţie normală sau crescută, aşa cum s-a demonstrat în testele funcţiei chemotactice şi fagocitare. După încheierea terapiei cu filgrastim, numărul de neutrofile circulante scade cu 50% în decurs de 1- 2 zile şi revine în limitele normale în 1-7 zile.

Utilizarea filgrastimului la pacienţi cărora li se administrează chimioterapie citotoxică duce la reduceri semnificative ale incidenţei, severităţii şi duratei neutropeniei şi a neutropeniei febrile. Tratamentul cu filgrastim reduce semnificativ durata neutropeniei febrile, utilizarea antibioticelor şi spitalizarea după chimioterapia de inducţie pentru leucemie mieloidă acută sau terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă. Incidenţa febrei şi a infecţiilor documentate nu a fost redusă în niciunul din cazuri. Durata febrei nu a fost redusă la pacienţii cărora li s-a efectuat terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă.

Utilizarea filgrastimului, fie în monoterapie, fie după chimioterapie, mobilizează celulele progenitoare hematopoietice în sângele periferic. Aceste CPSP autologe pot fi recoltate şi infuzate după terapia citotoxică cu doze mari, fie în locul, fie ca supliment al transplantului de măduvă osoasă. Infuzia de CPSP accelerează recuperarea hematopoietică, reducând durata riscului de complicaţii hemoragice şi necesarul de transfuzii de trombocite. Primitorii de CPSP alogene mobilizate cu filgrastim au prezentat o recuperare hematologică semnificativ mai rapidă, ducând la o scădere semnificativă în timp a recuperării trombocitelor, nesusţinută prin transfuzii plachetare, în comparaţie cu transplantul de măduvă osoasă alogenă.

Un studiu european retrospectiv care a evaluat utilizarea G-CSF după transplantul de măduvă osoasă alogenă la pacienţi cu leucemii acute a sugerat o creştere a riscului BGcG (boala grefă contra gazdă), a mortalităţii legate de tratament (MLT) şi a mortalităţii când s-a administrat G-CSF. Într-un studiu internaţional retrospectiv separat, la pacienţi cu leucemie mieloidă acută şi cronică, nu s-a evidenţiat niciun efect asupra riscului de BGcG, MLT şi de mortalitate. O meta-analiză a studiilor privind transplantul alogen, incluzând rezultatele a nouă studii clinice prospective randomizate, 8 studii retrospective şi un studiu de caz controlat, nu a detectat un efect cu privire la riscurile de BGcG acută, BGcG cronică sau de mortalitate precoce legată de tratament.

Riscul relativ (IÎ 95%) de BGcG şi MLT în urma tratamentului cu G-CSF după transplantul de măduvă osoasă (MO)

Publicare

Perioada

N

BGcG acută,

BGcG

MLT

 

studiului

 

de gradul

cronică

 

 

 

 

II-IV

 

 

Meta-analiză

1986-2001

1,08

1,02

0,70

(2003)

 

 

(0,87, 1,33)

(0,82, 1,26)

(0,38, 1,31)

Studiu

1992-2002

1,33

1,29

1,73

retrospectiv

 

 

(1,08, 1,64)

(1,02, 1,61)

(1,30, 2,32)

european (2004)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Studiu

1995-2000

1,11

1,10

1,26

retrospectiv

 

 

(0,86, 1,42)

(0,86, 1,39)

(0,95, 1,67)

internaţional

 

 

 

 

 

(2006)

 

 

 

 

 

aAnaliza include studii care implică transplantul de măduvă osoasă (MO) în timpul acestei perioade; unele studii au utilizat GM-CSF

bAnaliza include pacienţi cărora li s-a efectuat transplant de MO în timpul acestei perioade

Utilizarea filgrastimului pentru mobilizarea CPSP la donatorii normali, înainte de transplantul de CPSP alogene

La donatorii normali, o doză de 10 micrograme/kg şi zi administrată subcutanat, timp de 4-5 zile consecutiv, permite recoltarea a ≥ 4 x 106 celule CD34+/kg de greutate corporală (GC) a primitorului, la majoritatea donatorilor, după două leucafereze.

Utilizarea filgrastimului la adulţi cu NCS (neutropenie congenitală, ciclică şi idiopatică, severă) induce o creştere susţinută a NAN în sângele periferic şi o scădere a infecţiilor şi evenimentelor legate de acestea.

Utilizarea filgrastimului la pacienţii cu infecţie cu HIV menţine numărul normal de neutrofile pentru a permite administrarea dozelor corespunzătoare de medicamente antivirale şi/sau a altor tratamente mielosupresive. Nu există dovezi privind faptul că pacienţii cu infecţie cu HIV, trataţi cu filgrastim, ar prezenta o creştere a replicării HIV.

Ca şi în cazul altor factori de creştere hematopoietici, G-CSF a prezentat in vitro proprietăţi stimulatoare la nivelul celulelor endoteliale umane.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

În urma administrării subcutanate a dozelor recomandate, concentraţiile serice s-au menţinut peste 10 ng/ml timp de 8-16 ore.

Distribuţie

Volumul de distribuţie în sânge este de aproximativ 150 ml/kg.

Eliminare

Clearance-ul filgrastimului s-a dovedit a urmări primul profil farmacocinetic atât după administrarea subcutanată, cât sau după administrarea intravenoasă. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al filgrastimului este de aproximativ 3,5 ore, cu o rată a clearance-ului de aproximativ 0,6 ml/ min şi kg. În urma administrării Accofil în perfuzie continuă pe o perioadă de până la 28 zile la pacienţi în recuperare în urma transplantului autolog de măduvă osoasă nu au existat dovezi de acumulare a medicamentului, iar timpul de înjumătăţire prin eliminare a avut valori comparabile.

Linearitate

Există o corelaţie liniară pozitivă între doză şi concentraţia serică de filgrastim, administrat fie intravenos, fie subcutanat. După administrarea subcutanată a dozelor recomandate, concentrațiile plasmatice s-au menținut la valori peste 10 ng/ml timp de 8 până la 16 ore. Volumul distribuției în sânge este de aproximativ 150 ml/kg.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Filgrastim a fost studiat în studii de toxicitate după doze repetate cu durata de până la 1 an, care au demonstrat modificări care pot fi atribuite acțiunilor farmacologice așteptate, inclusiv creșterea numărului de leucocite, hiperplazia mieloidă în măduva osoasă, granulopoieza extramedulară și splenomegalia. Toate aceste modificări s-au rezolvat după întreruperea tratamentului.

Efectele filgrastimului asupra dezvoltării prenatale au fost studiate la șobolani și iepuri. Administrarea intravenoasă (80 µg/kg/zi) de filgrastim la iepuri în perioada de organogeneză a provocat toxicitate maternă, a crescut numărul de avorturi spontane și pierderi post-implantare, și s-a observat scăderea numărului mediu de pui născuți vii, precum și a greutății fetale la naștere.

Pe baza datelor raportate pentru alt medicament care conţine filgrastim similar cu Accofil, au fost observate constatări similare plus un număr crescut de malformații fetale la doza de 100 µg/kg/zi, o doză cu toxicitate maternă care a corespuns unei expuneri sistemice de circa aproximativ 50-90 de ori mai mare decât expunerile observate la pacienții tratați cu doza clinică de 5 µg/kg/zi. Doza fără reacții adverse de toxicitate embriofetală observate în acest studiu a fost de 10 µg/kg/zi, ceea ce a corespuns unei expuneri sistemice de aproximativ 3-5 ori mai mare decât expunerile observate la pacienții tratați cu doza clinică.

La femelele de șobolan gestante, nu s-a observat toxicitatea maternă sau fetală la doze de până la 575 µg/kg/zi. Puii femelelor cărora li s-a administrat filgrastim în perioada perinatală și de lactație au prezentat o întârziere a diferențierii externe și retard de creștere (≥20 µg/kg/zi), precum și o rată de supraviețuire ușor scăzută (100 µg/kg/zi).

Nu s-au observat efecte ale filgrastim asupra fertilității la șobolani masculi şi femele.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Acid acetic glacial

Hidroxid de sodiu

Sorbitol (E420)

Polisorbat 80

Apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

Accofil nu trebuie diluat cu soluţii saline.

Filgrastim diluat poate fi adsorbit pe materiale din sticlă sau din plastic.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

36 luni

Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei în timpul utilizării, diluată pentru perfuzie, a fost demonstrată

timp de 24 ore, la 2 -8

. Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat.

imediat, condiţiile şi perioada de păstrare în timpul utilizării sunt

 

 

Dacă nu este utilizat

 

 

 

responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu ar trebui să depăşească 24 ore la 2

-8

, cu

excepţia cazului în care diluarea a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi

validate.

 

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

 

 

 

A se păstra la frigider (2

-8 ). A nu se congela.

 

 

 

Expunerea accidentală unică la temperaturi de congelare nu afectează în mod negativ stabilitatea Accofil.. Dacă expunerea a fost mai lungă de 24 ore sau soluţia a fost congelată mai mult de o singură dată, Accofil NU trebuie utilizat.

În perioada de valabilitate şi în scopul utilizării în ambulator, pacientul poate scoate medicamentul din frigider şi lăsa la temperatura camerei (dar nu peste 25°C), o singură dată pentru maxim 15 zile. La sfârşitul acestei perioade, medicamentul nu trebuie pus înapoi în frigider şi trebuie eliminat.

A se păstra seringa în cutie, pentru a fi protejată de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Seringă preumplută cu ac pentru injectare, cu sau fără apărătoare de siguranţă.

Ambalaj conţinând una, trei, cinci, șapte sau zece seringi preumplute, cu sau fără blistere și tampon impregnat cu alcool. Ambalajele fără blistere nu au apărătoare de siguranță pentru ac. Ambalajele cu blistere sunt pentru seringi individuale cu apărătoare de siguranță pentru ac gata fixată. Seringile preumplute sunt fabricate din sticlă de tip I cu ac din oţel inoxidabil montat permanent în vârf şi au marcate pe rezervor diviziuni de 1/40, începând cu 0,1 ml, până la capacitatea de 1 ml. Capacul acului de la seringa preumplută conţine cauciuc natural uscat (vezi pct. 4.4). Fiecare seringă preumplută conţine 0,5 ml de soluţie.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Dacă este necesar, Accofil poate fi diluat cu soluţie de glucoză 5%. Nu se recomandă sub nicio formă diluarea la o concentraţie finală mai mică de 0,2 MU (2 μg) pe ml.

Soluţia trebuie inspectată vizual înainte de utilizare. Trebuie utilizate numai soluţii limpezi, fără particule. Nu agitaţi seringa preumplută.

Pentru pacienţii cărora li se administrează filgrastim diluat la concentraţii < 1,5 MU (15 μg) pe ml, trebuie adăugată albumină serică umană (ASU) până la o concentraţie finală de 2 mg/ml. Exemplu: La un volum final de injectare de 20 ml, dozele totale de filgrastim mai mici de 30 MU (300 μg) trebuie administrate cu adăugarea a 0,2 ml de soluţie de albumină serică umană 200 mg/ml (20%).

Accofil nu conţine niciun agent de conservare. Având în vedere existenţa unui posibil risc de contaminare cu microbi, seringile preumplute Accofil sunt de unică folosinţă.

Atunci când este diluat cu soluţie de glucoză 5%, Accofil este compatibil cu sticla şi cu o varietate de materiale plastice, incluzând PVC, poliolefină (un copolimer al polipropilenei şi polietilenei) şi polipropilenă.

Utilizarea seringii preumplute cu apărătoare de siguranţă pentru ac

Apărătoarea de siguranţă pentru ac acoperă acul după injectare, pentru a preveni leziunile prin înţeparea cu acul. Aceasta nu afectează funcţionarea normală a seringii. Apăsaţi pistonul încet, uniform, până când s-a administrat întreaga doză şi pistonul nu mai poate fi apăsat. În timp ce menţineţi pistonul apăsat, scoateţi acul din pacient. Apărătoarea de siguranţă pentru ac va acoperi acul când se eliberează pistonul.

Utilizarea seringii preumplute fără apărătoare de siguranţă pentru ac

Administraţi doza conform protocolului standard.

Eliminare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow, Middlesex HA1 4HF

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/14/946/001

EU/1/14/946/002

EU/1/14/946/005

EU/1/14/946/006

EU/1/14/946/007

EU/1/14/946/008

EU/1/14/946/009

EU/1/14/946/010

EU/1/14/946/017

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 18.09.2014

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Accofil 48 MU/0,5 ml soluţie injectabilă sau perfuzabilă în seringă preumplută

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml de soluţie conţine 96 milioane unităţi (MU) filgrastim (echivalent cu 960 micrograme [μg]) de filgrastim.

Fiecare seringă preumplută conţine 48 MU filgrastim (echivalent cu 960 micrograme) de filgrastim în 0,5 ml de soluţie injectabilă sau perfuzabilă.

Filgrastim este un factor uman de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite metionil recombinant produs în Escherichia coli (BL21) prin tehnologia ADN-ului recombinant.

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare ml de soluţie conţine sorbitol (E420) 50 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă sau perfuzabilă.

Soluţie limpede, incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Accofil este indicat pentru reducerea duratei neutropeniei şi a incidenţei neutropeniei febrile la pacienţi trataţi cu chimioterapie citotoxică stabilită pentru tumori maligne (cu excepţia leucemiei mieloide cronice şi a sindroamelor mielodisplazice) şi pentru reducerea duratei neutropeniei la pacienţi cărora li se administrează terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă, consideraţi a avea un risc crescut de neutropenie severă prelungită. Siguranţa şi eficacitatea Accofil sunt similare la adulţii şi copiii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică.

Accofil este indicat pentru mobilizarea celulelor progenitoare din sângele periferic (CPSP).

La pacienţii, copii sau adulţi, cu neutropenie congenitală severă, ciclică sau idiopatică, cu număr absolut de neutrofile (NAN) ≤ 0,5 x 109/l şi cu antecedente de infecţii severe sau recurente, este indicată administrarea îndelungată a Accofil pentru a creşte numărul de neutrofile şi pentru a reduce incidenţa şi durata evenimentelor legate de infecţii.

Accofil este indicat pentru tratamentul neutropeniei persistente (NAN mai mic sau egal

cu 1,0 x 109/l) la pacienţii cu infecţie HIV avansată, pentru a reduce riscul infecţiilor bacteriene, atunci când alte opţiuni terapeutice pentru neutropenie sunt neadecvate.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Accofil trebuie administrat numai în colaborare cu un centru oncologic cu experienţă legată de tratamentul cu factor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G-CSF) şi de hematologie şi care dispune de facilităţile necesare pentru diagnostic. Procedurile de mobilizare şi afereză trebuie efectuate în colaborare cu un centru de hematologie - oncologie, cu suficientă experienţă în acest domeniu şi în care monitorizarea celulelor progenitoare hematopoietice poate fi efectuată corect.

Doze

Chimioterapia citotoxică stabilită

Doza recomandată de filgrastim este de 0,5 MU/kg şi zi (5 micrograme/kg şi zi). Prima doză de Accofil nu trebuie administrată la mai puţin de 24 ore după chimioterapia citotoxică. În studiile clinice randomizate a fost utilizată o doză de 230 micrograme/m2/zi (între 4,0 și 8,4 micrograme/kg/zi), cu administrare subcutanată.

Dozajul zilnic cu filgrastim trebuie continuat până când s-a depăşit numărul minim aşteptat de neutrofile la care nu apar reacţii adverse, iar numărul de neutrofile a revenit în intervalul normal. În urma chimioterapiei stabilite pentru tumori solide, limfoame şi leucemii limfoide, se aşteaptă ca durata tratamentului necesar pentru a îndeplini aceste criterii să fie de până la 14 zile. În urma tratamentului de inducţie şi consolidare pentru leucemia mieloidă acută, durata tratamentului poate fi substanţial mai lungă (până la 38 zile), în funcţie de tipul, doza şi schema chimioterapiei citotoxice utilizate.

La pacienţii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică, se observă de obicei o creştere tranzitorie a numărului de neutrofile la 1-2 zile de la iniţierea terapiei cu filgrastim. Cu toate acestea, pentru un răspuns terapeutic susţinut, terapia cu filgrastim nu trebuie întreruptă înainte ca numărul minim aşteptat de neutrofile la care nu apar reacţii adverse să fie depăşit şi numărul de neutrofile să revină în intervalul normal. Nu se recomandă întreruperea prematură a terapiei cu filgrastim înainte de momentul atingerii numărului minim aşteptat de neutrofile la care nu apar reacţii adverse.

Pacienţi trataţi cu terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă.

Doza recomandată de iniţiere a tratamentului cu filgrastim este de 1,0 MU/kg şi zi (10 micrograme/kg şi zi). Prima doză de filgrastim trebuie administrată la cel puţin 24 de ore după chimioterapia citotoxică şi la cel puţin 24 de ore de la infuzia de măduvă.

Odată ce numărul minim de neutrofile la care nu apar reacţii adverse a fost depăşit, doza zilnică de filgrastim trebuie ajustată treptat, în funcţie de răspunsul neutrofilelor, după cum urmează:

Număr absolut de neutrofile (NAN)

Ajustarea dozei de filgrastim

NAN > 1,0 x 109/L pentru 3 zile consecutiv

Reducere la 0,5 MU/kg şi zi (5 micrograme/kg şi

 

zi)

În continuare, dacă NAN rămâne > 1 x 109/L

Întreruperea tratamentului cu filgrastim

pentru încă 3 zile consecutiv

 

Dacă NAN scade la < 1 x 109/L în timpul perioadei de tratament, doza de filgrastim trebuie crescută din nou, conform paşilor de mai sus

Mobilizarea celulelor progenitoare din sângele periferic (CPSP)

La pacienţi cărora li se administrează terapie mielosupresivă sau mieloablativă, urmată de transplant de CPSP autologe

Pentru mobilizarea CPSP, doza recomandată de filgrastim, când este utilizat în monoterapie, este de 1,0 MU/kg şi zi (10 micrograme/kg şi zi), timp de 5–7 zile consecutiv. Planificarea în timp a leucaferezei: la 1 sau 2 leucafereze în zilele 5 şi 6, ceea ce este adesea suficient. În alte circumstanţe

pot fi necesare leucafereze suplimentare. Administrarea filgrastimului trebuie menţinută până la ultima leucafereză.

Doza recomandată de filgrastim pentru mobilizarea CPSP după chimioterapia mielosupresivă este de 0,5 MU/kg şi zi (5 micrograme/kg şi zi) administrată zilnic, din prima zi după terminarea chimioterapiei, până când numărul minim aşteptat de neutrofile la care nu apar reacţii adverse a fost depăşit, iar numărul de neutrofile a revenit în intervalul normal. Leucafereza trebuie efectuată în timpul perioadei în care NAN creşte de la < 0,5 x 109/L la > 5,0 x 109/L. Pentru pacienţii cărora nu li s-a administrat chimioterapie extensivă, o singură leucafereză este adesea suficientă. În alte circumstanţe, sunt recomandate leucafereze suplimentare.

Pentru mobilizarea CPSP la donatori normali înainte de transplantul de CPSP alogene

Pentru mobilizarea CPSP la donatorii normali, filgrastim trebuie administrat în doză de 1,0 MU/kg/zi (micrograme/kg şi zi) timp de 4 - 5 zile consecutiv. Leucafereza trebuie începută în ziua 5 şi continuată până în ziua 6, dacă este necesar, pentru a colecta 4 x 106 celule CD34+/kg greutate corporală primitor.

La pacienţi cu neutropenie cronică severă (NCS)

Neutropenie congenitală

Doza recomandată de iniţiere a tratamentului este de 1,2 MU/kg şi zi (12 micrograme/kg şi zi), în doză unică sau în doze divizate.

Neutropenie idiopatică sau ciclică

Doza recomandată de iniţiere a tratamentului este de 0,5 MU/kg şi zi (5 micrograme/kg şi zi), în doză unică sau în doze divizate.

Ajustări ale dozei: Filgrastim trebuie administrat zilnic, prin injecție subcutanată, până când numărul de neutrofile a fost atins şi poate fi menţinut la mai mult de 1.5 x 109/L. După obţinerea răspunsului vizat, trebuie stabilită doza minimă eficace pentru a menţine această valoare. Administrarea zilnică pe termen lung este necesară pentru a menţine un număr adecvat de neutrofile. După una sau două săptămâni de terapie, doza iniţială poate fi dublată sau redusă la jumătate, în funcţie de răspunsul pacientului. Ulterior, doza poate fi ajustată individual, la intervale de 1-2 săptămâni, pentru a menţine numărul mediu de neutrofile între 1.5 x 109/L and 10 x 109/L. O schemă de creştere mai rapidă a dozei poate fi luată în considerare la pacienţii care prezintă infecţii severe. În studiile clinice, 97% dintre pacienţii care au răspuns la tratament au prezentat un răspuns complet la doze ≤ 2.4 MU/kg şi zi (24 micrograme/kg şi zi). Siguranţa pe termen lung a administrării filgrastimului în doze de peste 2,4 MU/kg şi zi (24 micrograme/kg şi zi) la pacienţii cu NCS nu a fost stabilită.

La pacienţi cu infecţie cu HIV

Pentru remiterea neutropeniei

Doza recomandată de iniţiere a tratamentului cu filgrastim este de 0,1 MU/kg şi zi (1 microgram/kg şi zi) administrată zilnic până la maxim 0,4 MU/kg şi zi (4 micrograme/kg şi zi) până la un număr normal este atins şi poate fi menţinut (NAN > 2,0 x 109/L). În studiile clinice, mai mult de 90% dintre pacienţi au răspuns la aceste doze, determinând o inversare a neutropeniei într-o perioadă mediană de 2 zile. La un număr mic de pacienţi (< 10%), doze de până la 1,0 MU/kg şi zi (10 micrograme/kg şi zi), au fost necesare pentru a obţine remisia neutropeniei.

Pentru menţinerea numărului normal de neutrofile

Când s-a obţinut remisia neutropeniei, trebuie stabilită doza minimă eficace pentru a menţine un număr normal de neutrofile. Se recomandă ajustarea dozei iniţiale prin administrarea la intervale de două zile a dozei de 30 MU pe zi (300 micrograme pe zi). Poate fi necesară ajustarea ulterioară a

dozei, în funcţie de numărul absolut de neutrofile (NAN) al pacientului, pentru a menţine numărul de neutrofile la valori > 2,0 x 109/L. În studiile clinice, au fost necesare doze de 30 MU pe zi (300 micrograme/zi), timp de 1-7 zile pe săptămână, pentru a menţine NAN > 2,0 x 109/L, mediana frecvenţei dozei fiind de 3 zile pe săptămână. Administrarea pe termen lung poate fi necesară pentru a menţine NAN > 2,0 x 109/L. Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici

Studiile clinice efectuate cu filgrastim au inclus un număr redus de pacienţi vârstnici, însă nu s-au efectuat studii speciale la această grupă de pacienţi şi, prin urmare, nu se pot face recomandări specifice privind dozele.

Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică

Studiile cu filgrastim la pacienţii cu insuficienţă severă a funcţiei renale sau hepatice demonstrează că acesta prezintă un profil farmacocinetic şi farmacodinamic similar cu cel observat la subiecţii sănătoşi. Ajustarea dozei nu este necesară în aceste circumstanţe.

Utilizarea la copii şi adolescenţi în cazuri de NCS şi cancer

Șaizeci şi cinci de procente dintre pacienţii studiaţi în programul de studii pentru NCS în care s-a administrat filgrastim aveau vârsta sub 18 ani. Eficacitatea tratamentului a fost clară în cazul acestei grupe de vârstă, care a inclus majoritatea pacienților cu neutropenie congenitală. Nu au existat diferențe între profilurile de siguranță ale pacienților copii și adolescenți tratați pentru NCS.

Datele provenite din studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi indică faptul că siguranţa şi eficacitatea filgrastimului sunt similare atât la adulţii, cât şi la copiii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică.

Recomandările privind dozele la copii şi adolescenţi sunt similare celor pentru adulţii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică mielosupresivă.

Mod de administrare

Chimioterapia citotoxică stabilită

Filgrastim poate fi administrat sub formă de injecţii zilnice subcutanate sau, alternativ, sub formă de perfuzie intravenoasă zilnică diluată cu soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%), administrată în decurs de 30 minute. Pentru instrucţiuni ulterioare privind diluarea înaintea administrării perfuziei, vezi pct.

6.6. Calea de administrare subcutanată este preferată în majoritatea cazurilor. Un studiu în care s-a administrat o doză unică a scos în evidenţă faptul că doza administrată pe cale intravenoasă poate scădea durata efectului. Nu este clară relevanţa clinică a acestei constatări în cazul administrării unor doze repetate. Alegerea căii de administrare trebuie să depindă de circumstanţele clinice individuale. În studiile clinice randomizate s-a utilizat o doză subcutanată de 23 MU/m2 şi zi (230 micrograme/m2 şi zi) sau, mai degrabă, de 4-8,4 micrograme/kg şi zi.

Pacienţi trataţi cu terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă

Filgrastim este administrat sub formă de perfuzie intravenoasă pe termen scurt, timp de 30 minute sau prin perfuzie subcutanată sau intravenoasă continuă, timp de 24 ore, în fiecare caz după diluare cu 20 ml soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%). Pentru instrucţiuni ulterioare privind diluarea cu soluţie de glucoză 50 mg/ml (5%) înaintea administrării perfuziei, vezi pct. 6.6.

La pacienţi la care se efectuează mobilizarea CPSP

Filgrastim pentru mobilizarea CPSP, în monoterapie:

Filgrastim poate fi administrat sub formă de perfuzie continuă subcutanată cu durata de 24 de ore sau prin injecție subcutanată. Pentru perfuzii, filgrastimul trebuie diluat cu 20 ml de soluție de glucoză 5% (vezi pct. 6.6).

Filgrastim pentru mobilizarea CPSP după chimioterapie mielosupresivă:

Filgrastim trebuie administrat prin injecție subcutanată.

Pentru mobilizarea CPSP la donatorii normali înainte de transplantarea de CPSP alogene

Filgrastim trebuie administrat prin injecție subcutanată.

La pacienţi cu NCS

Neutropenie congenitală, ciclică sau idiopatică: filgrastim trebuie administrat prin injecție subcutanată.

La pacienţi cu infecţie cu HIV

Pentru remiterea neutropeniei şi menţinerea numărului normal de neutrofile la pacienţi cu infecţie cu HIV, filgrastim se administrează subcutanat.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Atenţionări speciale

Filgrastim nu trebuie utilizat pentru a creşte doza de chimioterapie citotoxică peste regimul de doze prestabilit.

Filgrastim nu trebuie administrat la pacienţi cu neutropenie congenitală severă, la care apare leucemie sau la care există dovezi de evoluţie leucemică.

La pacienții tratați cu filgrastim au fost raportate reacții de hipersensibilitate, inclusiv reacții anafilactice, care au apărut la tratamentul inițial sau ulterior. Se întrerupe definitiv administrarea de filgrastim la pacienții cu hipersensibilitate semnificativă clinic. Nu se administrează filgrastim pacienților cu antecedente de hipersensibilitate la filgrastim sau pegfilgrastim.

Ca în cazul tuturor proteinelor terapeutice, există potențialul de imunogenitate. În general, rata de generare a anticorpilor împotriva filgrastimului este scăzută. După cum se preconizează în cazul tuturor medicamentelor biologice, apar anticorpii de legare; totuși, aceștia nu au fost asociați până în prezent cu activitatea de neutralizare.

Precauţii speciale la pacienţii cu leucemie mieloidă acută (LMA)

Creşterea celulelor maligne

G-CSF poate promova creşterea celulelor mieloide in vitro şi pot fi observate efecte similare şi la anumite celule non-mieloide in vitro.

Siguranţa şi eficacitatea administrării filgrastimului la pacienţi cu sindrom mielodisplazic sau cu leucemie granulocitară cronică nu au fost stabilite. Prin urmare, filgrastim nu este indicat pentru utilizare în aceste afecţiuni. Trebuie acordată o atenţie specială diagnosticului diferenţial între transformarea blaştilor din leucemia mieloidă cronică şi leucemia mieloidă acută.

Având în vedere datele limitate privind siguranţă şi eficacitatea la pacienţii cu LMA secundară, filgrastim trebuie administrat cu precauţie. Siguranţa şi eficacitatea administrării filgrastimului la pacienţii cu LMA de novo cu vârsta < 55 de ani cu date citogenetice cu prognostic bun [t (8; 21), t (15; 17) şi inv (16)] nu au fost stabilite.

Alte precauţii speciale

Monitorizarea densităţii oaselor poate fi indicată la pacienţii cu osteopatii osteoporotice subiacente, care urmează terapie continuă cu filgrastim cu durată de peste 6 luni.

S-au raportat reacţii adverse pulmonare, în special pneumonie interstiţială, după administrarea G-CSF. Pacienţii cu antecendente recente de infiltrate pulmonare sau pneumonie pot prezenta un risc crescut. Apariţia unor semne pulmonare, cum sunt tusea, febra şi dispneea, în asociere cu semne radiologice de infiltrate pulmonare şi deteriorarea funcţiei pulmonare pot fi semne preliminare ale sindromului de detresă respiratorie a adultului (SDRA). În aceste cazuri, tratamentul cu filgrastim trebuie întrerupt şi se va administra tratamentul adecvat.

Sindromul de extravazare capilară a fost raportat în urma administrării unui factor de stimulare a coloniilor de granulocite şi se caracterizează prin hipotensiune, hipoalbuminemie, edem şi hemoconcentraţie. Pacienţii cu sindromul de extravazare capilară trebuie monitorizaţi cu atenţie şi trebuie să li se administreze un tratament simptomatic standard, care ar putea include terapia intensivă (vezi pct. 4.8).

Precauţii speciale la pacienţii cu cancer

Au fost raportate cazuri mai puțin frecvente de splenomegalie și ruptură splenică în urma administrării de filgrastim. Unele cazuri de ruptură splenică au fost fatale. Persoanele tratate cu filgrastim care acuză dureri în partea stângă a etajului abdominal superior și/sau vârful umărului trebuie să fie evaluate pentru a depista splenomegalia sau ruptura splenică.

Leucocitoză

La mai puţin de 5% dintre pacienţii cărora li s-a administrat filgrastim în doze mai mari de 0,3 MU/kg şi zi (3 μg/kg şi zi) s-au observat valori ale numărului leucocitelor egale cu 100 x 109/L sau mai mari. Nu s-au raportat reacţii adverse care să poată fi atribuite direct acestui grad de leucocitoză. Cu toate acestea, având în vedere riscurile potenţiale asociate cu leucocitoză severă, în timpul terapiei cu filgrastim trebuie determinat numărul leucocitelor la intervale periodice. Dacă numărul leucocitelor depăşeşte 50 x 109/L după atingerea numărului minim aşteptat la care nu apar reacţii adverse, administrarea filgrastimului trebuie întreruptă imediat. Cu toate acestea, în timpul perioadei de administrare a filgrastimului pentru mobilizarea CPSP, administrarea filgrastimului trebuie întreruptă sau doza acestuia trebuie redusă, dacă numărul leucocitelor creşte > 70 x 109/L.

Riscurile asociate cu doze crescute de chimioterapie

Sunt necesare precauţii speciale în ceea ce priveşte tratamentul pacienţilor cu doze mari de chimioterapie, deoarece nu s-a demonstrat îmbunătăţirea evoluţiei tumorilor, iar dozele crescute de medicamente chimioterapice pot duce la toxicităţi crescute, incluzând efecte cardiace, pulmonare, neurologice şi dermatologice (vedeți informaţiile privind prescrierea pentru medicamentele chimioterapice specifice utilizate).

Monoterapia cu filgrastim nu exclude trombocitopenia şi anemia determinate de chimioterapia mielosupresivă. Din cauza posibilităţii administrării unor doze mai mari de chimioterapie (de exemplu doze complete, pe baza schemei prescrise), pacientul poate prezenta un risc mai mare de trombocitopenie şi anemie. Se recomandă monitorizarea regulată a numărului de trombocite şi a hematocritului. Trebuie luate măsuri speciale de precauţie la administrarea în monoterapie sau în asociere a medicamentelor chimioterapice despre care se ştie că determină trombocitopenie severă.

S-a demonstrat că utilizarea CPSP mobilizate de către filgrastim reduce gravitatea şi durata trombocitopeniei determinată de chimioterapia mielosupresivă sau mieloablativă.

Alte precauţii speciale

Nu s-au studiat efectele filgrastimului la pacienţii cu celule progenitoare mieloide reduse substanţial. Filgrastimul acţionează în principal asupra precursorilor neutrofilelor, exercitându-şi efectele prin creşterea numărului de neutrofile. Prin urmare, la pacienţii cu număr redus de precursori, răspunsul neutrofilelor poate fi diminuat (cum sunt cei cărora li se administrează radioterapie pe suprafeţe mari sau chimioterapie intensivă sau cei cu tumori infiltrate în măduva osoasă).

La pacienţii cărora li s-au administrat doze mari de chimioterapie urmată de transplant sau raportat tulburări vasculare, incluzând boală venoocluzivă şi tulburări ale volumului de lichide.

Au existat raportări cu privire la boala grefă contra gazdă (BGcG) şi decese la pacienţi cărora li s-a administrat G-CSF după transplant alogen de măduvă osoasă (vezi pct. 4.8 şi 5.1).

Activitatea hematopoietică mărită a măduvei osoase, ca răspuns la terapia cu factor de creştere, a fost asociată cu radiografii osoase modificate tranzitorii. Acest lucru trebuie luat în considerare atunci când se interpretează rezultatele radiografiilor osoase.

Precauţii speciale la pacienţii la care se efectuează mobilizarea CPSP

Mobilizarea CPSP

Nu există studii prospective randomizate care să compare cele două metode de mobilizare recomandate (filgrastim în monoterapie sau în asociere cu chimioterapia de mielosupresie), în cadrul aceleiaşi grupe de pacienţi. Gradul de diferenţiere între pacienţi şi între determinările în laborator ale numărului celulelor CD34+ semnifică faptul că efectuarea unei comparaţii directe între studii diferite este dificilă. În consecinţă, este dificil de recomandat o metodă optimă. Alegerea metodei de mobilizare trebuie luată în considerare în raport cu obiectivele generale ale tratamentului pentru un anumit pacient.

Expunere anterioară la medicamente citotoxice

Pacienţii cărora li s-a administrat anterior terapie mielosupresivă foarte intensă pot să nu prezinte o mobilizare suficientă a CPSP pentru a atinge numărul minim recomandat (≥ 2,0 x 106 celule CD34+/kg) sau accelerarea refacerii trombocitelor în aceeaşi măsură.

Unele medicamente citotoxice prezintă toxicitate specială faţă de efectivul de celule progenitoare hematopoietice şi pot afecta în mod negativ mobilizarea acestor celule. Medicamente cum sunt melfalanul, carmustina (BCNU) si carboplatina pot scădea producţia de celule progenitoare când sunt administrate pe perioade prelungite, înaintea încercărilor de mobilizare a celulelor progenitoare. Cu toate acestea, s-a demonstrat că administrarea de melfalan, carboplatină sau carmustină (BCNU) în asociere cu filgrastim este eficace pentru mobilizarea celulelor progenitoare. Când se intenţionează să se efectueze un transplant cu celule progenitoare din sângele periferic, se recomandă planificarea procedurii de mobilizare a celulelor stem încă de la începutul tratamentului pacientului. La aceşti pacienţi, o atenţie deosebită trebuie acordată numărului de celule progenitoare mobilizate înainte de administrarea chimioterapiei în doze mari. Dacă rezultatele sunt neadecvate, conform criteriilor menţionate mai sus, trebuie avute în vedere tratamente alternative, care nu implică suport de celule progenitoare.

Estimarea producţiei de celule progenitoare

Pentru a estima numărul de celule progenitoare recoltate de la pacienţii trataţi cu filgrastim, o atenţie deosebită trebuie acordată metodei de cuantificare. Rezultatele analizei numărului de celule CD34+ prin citometrie în flux variază în funcţie de metodologia precisă utilizată; în consecinţă, recomandările cu privire la estimările numerice, bazate pe studii la alte laboratoare, trebuie interpretate cu atenţie.

Analiza statistică a relaţiei dintre numărul de celule CD34+ reperfuzate şi ritmul de refacere a trombocitelor după chimioterapia în doze mari indică o relaţie complexă, dar continuă.

Recomandarea unei producţii minime de ≥ 2 x 106 celule CD34+/kg se bazează pe datele publicate, care demonstrează o refacere hematologică adecvată. Producţiile în exces faţă de această producţie minimă par a fi corelate cu o recuperare mai rapidă, cele mai mici, cu o refacere mai lentă.

Precauţii speciale la donatorii normali la care se efectuează mobilizarea celulelor progenitoare din sângele periferic

Mobilizarea CPSP nu generează un avantaj clinic direct la donatorii normali şi trebuie luată în considerare numai pentru transplantul de celule stem alogene.

Mobilizarea CPSP trebuie avută în vedere numai la donatorii care îndeplinesc criteriile de eligibilitate normale, clinice şi de laborator, pentru donarea de celule stem. O atenţie deosebită trebuie acordată valorilor hematologice şi prezenţei bolilor infecţioase. Siguranţa şi eficacitatea filgrastimului la donatorii normali cu vârsta sub 16 ani sau peste 60 ani nu au fost evaluate.

Trombocitopenia a fost raportată foarte frecvent la pacienții tratați cu filgrastim. Prin urmare, numărul de trombocite trebuie monitorizat atent.

După administrarea de filgrastim şi leucafereză s-a observat trombocitopenie tranzitorie (trombocite < 100 x 109/L) la 35% dintre subiecţii studiaţi. Dintre aceştia, în două cazuri s-a raportat un număr de trombocite < 50 x 109/L, atribuit procedurii de leucafereză. Dacă este necesară mai mult de o leucafereză, trebuie acordată o atenţie deosebită donatorilor cu număr de trombocite < 100 x 109/L înaintea efectuării leucaferezei; în general, afereza nu trebuie efectuată dacă numărul trombocitelor este < 75 x 109/L.

Leucafereza nu trebuie efectuată la donatorii cărora li s-a administrat tratament anticoagulant sau la cei cunoscuți cu anomalii cunoscute ale hemostazei. Administrarea filgrastimului trebuie întreruptă sau doza acestuia trebuie redusă în cazul în care numărul leucocitelor creşte la > 70 x 109/L.

Donatorii cărora li se administrează GCSF pentru mobilizarea CPSP trebuie monitorizaţi până când indicii hematologici revin la valori normale.

La donatorii normali s-au observat modificări citogenice tranzitorii în urma administrării G-CSF. Nu se cunoaşte semnificaţia acestor modificări. Cu toate acestea, nu poate fi exclus riscul dezvoltării unei clone mieloide maligne. Se recomandă ca centrul de afereză să ţină o evidenţă şi să efectueze o supraveghere sistematică a donatorilor de celule stem pe o perioadă de cel puţin 10 ani, pentru a asigura monitorizarea siguranţei pe termen lung.

După administrarea de G-CSF, la donatorii sănătoşi şi la pacienţi s-au raportat cazuri frecvente, dar în general asimptomatice, de splenomegalie şi cazuri mai puţin frecvente de ruptură splenică. Anumite cazuri de ruptură splenică au fost letale. Prin urmare, dimensiunile splinei trebuie atent monitorizate (de exemplu: examen clinic, ecografie). Diagnosticul de ruptură splenică trebuie avut în vedere la donatori şi/sau la pacienţii care raportează durere la nivelul părţii superioare stângi a abdomenului sau durere la nivelul părţii superioare a umărului.

La donatorii normali, a fost raportată frecvent dispnee iar alte evenimente adverse pulmonare (hemoptizie, hemoragie pulmonară, infiltrate pulmonare, şi hipoxie) au fost raportate mai puţin frecvent. În cazul suspectării sau confirmării unor evenimente adverse pulmonare, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu filgrastim şi trebuie acordată asistenţă medicală adecvată.

Precauţii speciale la primitorii de CPSP alogene mobilizate cu filgrastim

Datele actuale indică faptul că interacţiunile imunologice între grefele CSPS alogene şi primitor pot fi asociate cu un risc crescut de BGcG acută şi cronică, comparativ cu transplantul de măduvă osoasă.

Precauţii speciale la pacienţii cu NCS

Hemoleucograma

Trombocitopenia a fost raportată frecvent la pacienții tratați cu filgrastim. Numărul de trombocite trebuie monitorizat cu atenţie, în special în timpul primelor săptămâni de terapie cu filgrastim. Trebuie luată în considerare întreruperea intermitentă sau scăderea dozei de filgrastim la pacienţii la care apare trombocitopenie, adică număr de trombocite constant < 100,000/mm3.

Pot apărea şi alte modificări ale celulelor sanguine, inclusiv anemie şi creşteri tranzitorii ale celulelor progenitoare mieloide, care necesită monitorizarea atentă a numărului de celule.

Transformarea în leucemie sau sindrom mielodisplazic

Trebuie acordată o atenţie deosebită diagnosticării neutropeniilor cronice severe (NCS), pentru a le diferenţia de alte tulburări hematopoietice, cum sunt anemia aplastică, mielodisplazia şi leucemia mieloidă. Înaintea tratamentului trebuie efectuată o hemoleucogramă completă şi determinarea numărului trombocitelor, precum şi o evaluare a morfologiei şi a cariotipului măduvei osoase.

În studiile clinice, s-a observat o frecvenţă mică (aproximativ 3%) a sindroamelor mielodisplazice (SMD) sau a leucemiei la pacienţi cu NCS, trataţi cu filgrastim. Acest lucru a fost observat numai la pacienţii cu neutropenie congenitală. SMD şi leucemiile sunt complicaţii naturale ale bolii şi prezintă o relaţie de natură necunoscută cu terapia cu filgrastim. Un subgrup de aproximativ 12% dintre pacienţii cu rezultate normale la evaluările citogenetice efectuate la momentul iniţial a prezentat ulterior anomalii, inclusiv monosomia 7, la evaluările repetate, de rutină. Dacă pacienţii cu NCS dezvoltă anomalii citogenetice, riscurile şi beneficiile continuării tratamentului cu filgrastim trebuie evaluate atent; administrarea de filgrastim trebuie întreruptă în cazul apariţiei SMD sau a leucemiei. În prezent, nu se cunoaşte dacă tratamentul pe termen lung la pacienţii cu NCS predispune aceşti pacienţi la anomalii citogenetice, SMD sau transformare leucemică. Se recomandă efectuarea unor examinări morfologice şi citogenetice ale măduvei osoase la pacienţi, la intervale regulate (aproximativ la intervale de 12 luni).

Alte precauţii speciale

Trebuie excluse cauzele de neutropenie tranzitorie, cum sunt infecţiile virale.

Au fost raportate cazuri foarte frecvente de splenomegalie și cazuri frecvente de ruptură splenică în urma administrării de filgrastim. Persoanele tratate cu filgrastim care acuză dureri în partea stângă a etajului abdominal superior și/sau vârful umărului trebuie să fie evaluate pentru a depista splenomegalia sau ruptura splenică.

Splenomegalia este un efect direct al tratamentului cu filgrastim. Treizeci şi unu de procente (31%) dintre pacienţii studiaţi au fost înregistraţi ca având splenomegalie palpabilă. Creşterile în volum, măsurate radiologic, au apărut la începutul terapiei cu filgrastim şi au avut tendinţă de stagnare mai târziu în timpul tratamentului. S-a observat că scăderile dozelor încetinesc sau opresc progresia măririi splenice, iar la 3% dintre pacienţi a fost necesară o splenectomie. Mărimea splinei trebuie evaluată periodic. Palparea abdominală ar trebui să fie suficientă pentru detectarea creşterilor anormale ale volumului splenic.

Hematuria a fost frecventă, iar proteinuria a apărut la un număr mic de pacienţi. Pentru a monitoriza acest eveniment trebuie efectuate analize periodice ale urinei.

Siguranţa şi eficacitatea la nou-născuţi şi la pacienţii cu neutropenie autoimună nu au fost stabilite.

Precauţii speciale la pacienţi cu infecţie cu HIV

Au fost raportate cazuri frecvente de splenomegalie în urma administrării de filgrastim. Persoanele tratate cu filgrastim care acuză dureri în partea stângă a etajului abdominal superior și/sau vârful umărului trebuie să fie evaluate pentru a depista splenomegalia sau ruptura splenică.

Hemoleucograma

NAN trebuie monitorizat cu atenţie, în special în timpul primelor săptămâni de terapie cu filgrastim. Unii pacienţi pot răspunde foarte rapid şi printr-o creştere considerabilă a numărului de neutrofile, în urma administrării dozei iniţiale de filgrastim. Se recomandă ca NAN să fie măsurat zilnic, în primele 2-3 zile de administrare a filgrastimului. Ulterior, se recomandă ca NAN să fie măsurat cel puţin de două ori pe săptămână, în primele două săptămâni şi apoi o dată pe săptămână sau o dată la două săptămâni în timpul terapiei de întreţinere. În timpul administrării la intervale de două zile a dozei de 30 MU (300 micrograme) pe zi de filgrastim, pot apărea fluctuaţii mari ale NAN al pacientului în timp. Pentru a determina valoarea pre-doză a NAN sau valoarea minimă a NAN la care nu apar reacţii adverse pentru un pacient, se recomandă ca probele de sânge să fie recoltate pentru determinarea NAN imediat înaintea oricărei administrări programate de filgrastim.

Riscul asociat cu dozele crescute de medicamente mielosupresive

Monoterapia cu filgrastim nu exclude trombocitopenia şi anemia determinate de administrarea de medicamente mielosupresive. Ca rezultat al posibilităţii administrării unor doze mai mari sau a unui număr mai mare din aceste medicamente în timpul terapiei cu filgrastim, pacientul poate fi expus unui risc mai mare de apariţie a trombocitopeniei şi anemiei. Se recomandă monitorizarea periodică a numărului de celule sanguine (vezi mai sus).

Infecţii şi afecţiuni maligne care provoacă mielosupresie

Neutropenia poate fi determinată de infecţii oportuniste ale măduvei osoase, cum sunt cele determinate de complexul Mycobacterium avium sau afecţiuni maligne cum este limfomul. La pacienţii cu infecţii ale măduvei osoase sau afecţiuni maligne, trebuie luată în considerare terapia adecvată pentru tratamentul afecţiunii subiacente, pe lângă administrarea de filgrastim pentru tratamentul neutropeniei. Nu s-au stabilit efectele filgrastimului asupra neutropeniei datorate infecţiilor măduvei osoase sau afecţiunilor maligne.

Precauţii speciale în cazul anemiei falciforme

La pacienţii cu anemie falciformă cărora li s-a administrat filgrastim s-a raportat apariţia unor crize de anemie falciformă, în unele cazuri letale. Medicii trebuie să fie atenţi când iau în considerare utilizarea filgrastimului la pacienţi cu anemie falciformă, care trebuie să aibă loc numai după o evaluare atentă a potenţialelor riscuri şi beneficii.

Toţi pacienţii

Accofil conţine sorbitol (E420) ca excipient, în concentraţie de 50 mg/ml. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Capacul acului de la seringa preumplută conţine cauciuc natural uscat (un derivat al latexului), care poate determina reacţii alergice.

Pentru a îmbunătăţi trasabilitatea factorilor de stimulare a coloniilor formatoare de granulocite (G- CSF), denumirea medicamentului administrat trebuie înregistrată în mod clar în fişa pacientului.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Siguranţa şi eficacitatea administrării filgrastimului în aceeaşi zi în care s-a administrat chimioterapia citotoxică mielosupresivă nu au fost stabilite în mod definitiv. Având în vedere sensibilitatea celulelor mieloide aflate în diviziune rapidă, la chimioterapia citotoxică mielosupresivă, utilizarea filgrastimului nu este recomandată pe o perioadă de 24 ore înaintea chimioterapiei şi 24 ore după chimioterapie. Datele preliminare de la un număr mic de pacienţi trataţi concomitent cu filgrastim şi 5-fluorouracil indică faptul că poate fi exacerbată severitatea neutropeniei.

Interacţiunile posibile cu alţi factori de creştere hematopoietici şi cu citokine nu au fost încă investigate în studii clinice.

Deoarece litiul facilitează eliberarea de neutrofile, este posibil să potenţeze efectul filgrastimului. Cu toate că această interacţiune nu a fost studiată în mod specific, nu există dovezi cu privire la faptul că asemenea interacţiune ar fi dăunătoare.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea filgrastimului la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au demonstrat toxicitatea reproductivă.O incidență crescută a pierderii embrionare a fost observată la iepuri, la valori mult mai ridicate față de expunerea clinicăși în prezența toxicității materne (vezi pct. 5.3). În literatura de specialitate există raportări conform cărora s-a demonstrat trecerea filgrastimului prin placentă la femeile gravide. Filgrastimul nu este recomandat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă filgrastim / metaboliții acestuia sunt excretați în laptele matern. Nu poate fi exclus riscul la adresa nou-născuților /sugarilor. Trebuie luată decizia dacă să fie întreruptă alăptarea sau să fie întrerupt/oprit tratamentul cu filgrastim, ținând cont de beneficiile alăptării pentru copil și de beneficiul tratamentului pentru mamă.

Fertilitatea

Filgrastim nu a afectat performanța reproductivă sau fertilitatea la șobolanii masculi și femele (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Sumarul profilului de siguranţă

În studiile clinice la pacienţi cu cancer trataţi cu filgrastim, cea mai frecventă reacţie adversă a fost durerea musculo-scheletică, care a fost uşoară sau moderată la 10% şi respectiv la 3% dintre pacienţi.

S-a raportat, de asemenea, boală grefă contra gazdă (BGcG).

În cazul mobilizării CPSP la donatori normali, reacţia adversă raportată cel mai frecvent a fost durerea musculo-scheletică. La donatori s-a observat leucocitoză; s-a observat, de asemenea, trombocitopenie la donatori în urma administrării de filgrastim şi a procedurii de leucafereză. S-au raportat, de asemenea, splenomegalie şi ruptură splenică. Anumite cazuri de ruptură splenică au fost fatale.

La pacienţii cu NCS, cele mai frecvente reacţii adverse care pot fi atribuite administrării de filgrastim au fost durerea osoasă şi durerea musculo-scheletică generalizată, precum şi splenomegalia. La pacienţii cu neutropenie congenitală trataţi cu filgrastim au apărut sindroame mielodisplazice (SMD) sau leucemie (vezi pct. 4.4).

Sindromul de extravazare capilară, care poate cauza moartea pacientului în cazul în care tratamentul nu este administrat la timp, a fost raportat mai puţin frecvent (≥ 1/1000 până la < 1/100) la bolnavi

de cancer supuşi chimioterapiei, precum şi la donatori sănătoşi supuşi unor proceduri de mobilizare a celulelor progenitoare periferice cu administrarea în prealabil a unor factori de stimulare a coloniilor de granulocite (vezi pct. 4.4 şi 4.8 ).

În studiile clinice efectuate cu filgrastim la pacienţi cu infecţie cu HIV, singurele reacţii adverse considerate în mod constant a fi asociate cu administrarea de filgrastim au fost durerea musculo-scheletică, durerea osoasă şi mialgia.

Rezumatul reacţiilor adverse, sub formă de tabel, al reacţiilor adverse

Datele din tabelul de mai jos descriu reacţiile adverse din studiile clinice şi raportările spontane. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Datele sunt prezentate separat pentru pacienţii cu cancer, pacienţii la care se efectuează mobilizarea CPSP, pacienţii cu NCS şi pacienţii cu HIV, reflectând profilurile diferite ale reacţiilor adverse la aceste populaţii.

Evaluarea reacţiilor adverse se bazează pe următoarele date de frecvenţă:

Foarte frecvente: ≥ 1/10

Frecvente: între ≥ 1/100 și < 1/10

Mai puţin frecvente: între ≥ 1/1 000 și < 1/100

Rare: între ≥ 1/10 000 și < 1/1 000

Foarte rare: < 1/10 000

Cu frecvenţă necunoscută: care nu poate fi estimată din datele disponibile

Pacienţi cu cancer

Clasificare pe

 

Reacţii adverse

 

 

aparate, sisteme şi

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte

organe

 

 

frecvente

 

rare

(MedDRA)

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

Criză de anemie

 

 

hematologice şi

 

 

falciformăa

 

 

limfatice

 

 

Splenomegaliea

 

 

 

 

 

Ruptură splenicăa

 

 

Tulburări ale

 

Hipersensibilitate

Boala grefă

 

 

sistemului

 

la medicamenta

contra gazdăb

 

 

imunitar

 

 

 

 

 

Tulburări

Valori crescute ale

 

Pseudogutăb

 

 

metabolice şi de

acidului uric

 

 

 

 

nutriţie

sanguin

 

 

 

 

 

Valori crescute ale

 

 

 

 

 

lactat

 

 

 

 

 

dehidrogenazei

 

 

 

 

 

sanguine

 

 

 

 

 

Scăderea apetitului

 

 

 

 

 

alimentara

 

 

 

 

Tulburări ale

Cefaleea

 

 

 

 

sistemului nervos

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Hipotensiune

Boală veno-

 

 

vasculare

 

arterială

ocluzivăd

 

 

 

 

 

Tulburări ale

 

 

Clasificare pe

 

Reacţii adverse

 

 

aparate, sisteme şi

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte

organe

 

 

frecvente

 

rare

(MedDRA)

 

 

 

 

 

 

 

 

volumului de

 

 

 

 

 

lichide

 

 

 

 

 

Sindromu de

 

 

 

 

 

extravazare

 

 

 

 

 

capilarăa

 

 

Tulburări

Durere

Hemoptiziee

Sindrom de

 

 

respiratorii,

orofaringianăa

 

detresă

 

 

toracice şi

Tusea

 

respiratorie acutăa

 

 

mediastinale

 

Insuficienţă

 

 

 

 

 

 

 

 

Dispnee

 

respiratoriea

 

 

 

 

 

Edem pulmonara

 

 

 

 

 

Boală pulmonară

 

 

 

 

 

interstițialăa

 

 

 

 

 

Infiltrate

 

 

 

 

 

pulmonarea

 

 

 

 

 

Hemoragie

 

 

 

 

 

pulmonară

 

 

Tulburări gastro-

Diareea

 

 

 

 

intestinale

Vărsăturia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Constipațiea

 

 

 

 

 

Greațăa

 

 

 

 

Tulburări

Valori crescute ale

 

 

 

 

hepatobiliare

gama-glutamil-

 

 

 

 

 

transferazei

 

 

 

 

 

Valori crescute ale

 

 

 

 

 

fosfatazei alcaline

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate

Erupţie cutanată

 

Sindrom Sweet

 

 

şi ale ţesutului

tranzitoriea

 

 

 

 

subcutanat

 

 

Vasculită

 

 

 

Alopeciea

 

cutanatăa

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Dureri musculo-

 

Exacerbarea

 

 

musculo-scheletice

scheleticec

 

artritei

 

 

şi ale ţesutului

 

 

reumatoide

 

 

conjunctiv

 

 

 

 

 

Tulburări renale

 

Disurie

Anomalii ale

 

 

şi ale căilor

 

 

urinei

 

 

urinare

 

 

 

 

 

Tulburări

Asteniea

Durere toracicăa

Durerea

 

 

generale şi la

Obosealăa

 

 

 

 

nivelul locului de

 

 

 

 

Clasificare pe

Reacţii adverse

 

aparate, sisteme şi

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin

Rare Foarte

organe

 

frecvente

rare

(MedDRA)

 

 

 

administrare

 

 

 

 

Inflamaţie a

 

 

 

mucoaselora

avezi pct. 4.8, Descrierea reacţiilor adverse selectate

bAu existat raportări de BGcG şi decese la pacienţi după transplant alogen de măduvă osoasă (vezi pct.4.8, Descrierea câtorva reacţii adverse)

cInclude durere osoasă, durere de spate, artralgie, mialgie, durere la nivelul extremităţilor, durere musculo-scheletică, durere musculo-scheletică toracică, durere de ceafă

dCazurile au fost observate în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă la administrarea de filgrastim, la pacienţi la care s-a efectuat transplant de măduvă osoasă sau mobilizarea CPSP eCazurile au fost observate în cadrul studiilor clinice efectuate cu filgrastim

La mobilizarea CPSP la donatori normali

Clasificare pe

 

Reacţii adverse

aparate, sisteme şi

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente Rare Foarte

organe

 

 

rare

(MedDRA)

 

 

 

Tulburări

Trombocitopenie

Splenomegaliea

Ruptură splenică

hematologice şi

 

 

Criză de anemie

limfatice

Leucocitoză

 

falciformăa

 

 

 

 

Tulburări ale

 

 

Reacţie anafilactică

sistemului

 

 

 

imunitar

 

 

 

Tulburări

 

Valori crescute ale

Hiperuricemie

metabolice şi de

 

lactat

 

nutriţie

 

dehidrogenazei

(valori crescute ale

 

 

sanguine

acidului uric

 

 

 

sanguin)

 

 

 

 

Tulburări ale

Cefalee

 

 

sistemului nervos

 

 

 

Tulburări

 

 

Sindrom de

vasculare

 

 

extravazare capilarăa

Tulburări

 

Dispnee

Hemoragie

respiratorii,

 

 

pulmonară

toracice şi

 

 

 

mediastinale

 

 

Hemoptizie

 

 

 

Infiltrate pulmonare

 

 

 

Hipoxie

Tulburări

 

Valori crescute ale

Valori crescute ale

hepatobiliare

 

fosfatazei alcaline

aspartat-

 

 

 

aminotransferazei

Tulburări

Dureri musculo-

 

Agravarea artritei

musculo-

scheletice*

 

reumatoide

scheletice şi ale

 

 

 

ţesutului

 

 

 

conjunctiv

 

 

 

avezi pct. 4.8, Descrierea reacţiilor adverse selectate

*Include durere osoasă, durere de spate, artralgie, mialgie, durere la nivelul extremităţilor, durere musculo-scheletică, durere musculo-scheletică toracică, durere de ceafă

Pacienţi cu NCS

Clasificare pe

 

Reacţii adverse

 

aparate, sisteme şi

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin

Rare Foarte

organe (MedDRA)

 

 

frecvente

rare

 

 

 

 

 

Tulburări

Splenomegalie

Trombocitopenie

Criză de

 

hematologice şi

 

Ruptură splenică

anemie

 

limfatice

Anemie

 

falciformăa

 

Tulburări metabolice

Hiperuricemie

 

 

 

şi de nutriţie

Valori scăzute ale

 

 

 

 

 

 

 

 

glicemie

 

 

 

 

Valori crescute ale

 

 

 

 

lactat dehidrogenazei

 

 

 

 

sanguine

 

 

 

Tulburări ale

Cefalee

 

 

 

sistemului nervos

 

 

 

 

Tulburări

Epistaxis

 

 

 

respiratorii, toracice

 

 

 

 

şi mediastinale

 

 

 

 

Tulburări gastro-

Diaree

 

 

 

intestinale

 

 

 

 

Tulburări

Hepatomegalie

 

 

 

hepatobiliare

Valori crescute ale

 

 

 

 

 

 

 

 

fosfatazei alcaline

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi

Erupţie cutanată

Vasculită cutanată

 

 

ale ţesutului

tranzitorie

 

 

 

subcutanat

 

Alopecie

 

 

Tulburări musculo-

Dureri musculo-

Osteoporoză

 

 

scheletice şi ale

scheletice*

 

 

 

ţesutului conjunctiv

Artralgie

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări renale şi

 

Hematurie

Proteinurie

 

ale căilor urinare

 

 

 

 

Tulburări generale şi

 

Reacţii la locul de

 

 

la nivelul locului de

 

injectare

 

 

administrare

 

 

 

 

avezi pct. 4.8, Descrierea reacţiilor adverse selectate

*Include durere osoasă, durere de spate, artralgie, mialgie, durere la nivelul extremităţilor, durere musculo-scheletică, durere musculo-scheletică toracică, durere de ceafă

Pacienţi cu HIV

Clasificare

 

Reacţii adverse

 

 

pe aparate,

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare

sisteme şi

 

 

frecvente

 

 

organe

 

 

 

 

 

(MedDRA)

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Splenomegalie

Criză de

 

 

hematologic

 

 

anemie

 

 

e şi limfatice

 

 

falciformăa

 

 

Tulburări Dureri musculo- musculo- scheletice* scheletice şi

ale ţesutului conjunctiv

avezi pct. 4.8, Descrierea reacţiilor adverse selectate

*Include durere osoasă, durere de spate, artralgie, mialgie, durere la nivelul extremităţilor, durere musculo-scheletică, durere musculo-scheletică toracică, durere de ceafă

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Au existat raportări de BGcG şi decese la pacienţi cărora li s-a administrat G-CSF după transplant alogen de măduvă osoasă (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Cazuri de sindrom de extravazare capilară au fost raportate în perioada de după punerea pe piaţă, în contextul utilizării unui factor de stimulare a coloniilor de granulocite. În general, aceste cazuri au apărut la pacienţi care sufereau de boli maligne, aflate într-un stadiu avansat, şi de sepsis şi care erau supuşi unor tratamente de chimioterapie şi unor proceduri de hemafereză (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu cancer

În studiile clinice randomizate, controlate cu placebo, filgrastim nu a crescut incidenţa reacţiilor adverse asociate cu chimioterapia citotoxică. În studiile clinice respective, reacţiile adverse raportate cu frecvenţă egală la pacienţii cu cancer trataţi cu filgrastim/chimioterapie şi placebo/chimioterapie au inclus greaţă şi vărsături, alopecie, diaree, fatigabilitate, anorexie, mucozită, cefalee, tuse, erupţie cutanată tranzitorie, durere toracică, slăbiciune generalizată, durere faringiană, constipaţie şi durere.

În cadrul experienţei de după punerea pe piaţă s-a raportat vasculită cutanată la pacienţii trataţi cu filgrastim. Mecanismul vasculitei la pacienţii la care se administrează filgrastim nu este cunoscut. Din datele provenite din studii clinice, se estimează că aceasta apare mai puţin frecvent.

S-au raportat cazuri de sindrom Sweet (dermatoză febrilă acută) în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă. Din datele provenite din studii clinice, se estimează că acesta apare mai puţin frecvent.

În studiile clinice şi în cadrul experienţei de după punerea pe piaţă s-au raportat reacţii adverse pulmonare, inclusiv boală pulmonară interstiţială, edem pulmonar şi infiltrate pulmonare, care au evoluat în unele cazuri spre insuficienţă respiratorie sau sindrom de detresă respiratorie acută (SRDA), care pot fi letale (vezi pct. 4.4).

După administrarea de filgrastim au fost raportate mai puțin frecvent cazuri de splenomegalie și ruptură splenică. Unele cazuri de ruptură splenică au fost fatale (vezi pct. 4.4).

Reacţii de tipul hipersensibilităţii, incluzând anafilaxie, erupţii cutanate tranzitorii, urticarie, angioedem, dispnee şi hipotensiune arterială, care au apărut în cazul tratamentului iniţial sau al tratamentelor ulterioare în studiile clinice şi în experienţei de după punerea pe piaţă. În general, raportările au fost mai frecvente după administrarea intravenoasă. În unele cazuri, simptomele au

reapărut la reluarea tratamentului, sugerând o relaţie cauzală. Tratamentul cu filgrastim trebuie întrerupt permanent la pacienţii care prezintă o reacţie alergică gravă.

În cadrul experienţei de după punerea pe piaţă, la pacienţii cu anemie falciformă s-au raportat cazuri izolate de crize de anemie falciformă (vezi pct. 4.4). Din datele clinice, se estimează că acestea apar mai puţin frecvent.

La pacienţii cu cancer trataţi cu filgrastim s-a raportat pseudogută, care se estimează că apare mai puţin frecvent, pe baza datelor din studii clinice.

Mobilizarea CPSP la donatori normali

După administrarea de filgrastim, la pacienţi şi la donatori sănătoşi s-au raportat cazuri frecvente, dar în general asimptomatice, de splenomegalie şi cazuri mai puţin frecvente de ruptură splenică (vezi pct. 4.4).

S-au raportat evenimente adverse pulmonare (hemoptizie, hemoragie pulmonară, infiltrate pulmonare, dispnee şi hipoxie) (vezi pct. 4.4).

S-a raportat mai puţin frecvent exacerbarea simptomelor de artrită.

S-au observat leucocitoză (LEU > 50 x 109/L) la 41% dintre donatori, şi trombocitopenie tranzitorie (trombocite < 100 x 109/L), în urma tratamentului cu filgrastim şi leucafereză, la 35% dintre donatori.

La pacienţi cu NCS

Reacţiile adverse includ splenomegalia, care poate fi progresivă într-o minoritate de cazuri, precum şi trombocitopenia (vezi pct. 4.4).

Reacţiile adverse posibil asociate tratamentului cu filgrastim şi care au apărut de obicei la < 2% dintre pacienţii cu NCS au fost reacţii la locul de injectare, cefalee, hepatomegalie, artralgie, alopecie, osteoporoză şi erupţie cutanată tranzitorie.

Pe parcursul utilizării pe termen lung a filgrastimului s-a raportat vasculită la 2% dintre pacienţii cu NCS.

La pacienţi cu HIV

La < 3% dintre pacienţi s-a raportat splenomegalie asociată terapiei cu filgrastim. În toate cazurile de mărire splenică la pacienţii cu infecţie cu HIV, aceasta a fost uşoară sau moderată la examenul fizic, iar evoluţia clinică a fost benignă; niciun pacient nu a fost diagnosticat cu hipersplenism şi niciun pacient nu a necesitat splenectomie. Deoarece mărirea splenică este frecventă la pacienţii cu infecţie cu HIV şi este prezentă în grade variate la majoritatea pacienţilor cu SIDA, legătura cu tratamentul cu filgrastim este neclară (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Datele provenite din studiile clinice efectuate cu filgrastim la copii şi adolescenţi indică faptul că siguranţa şi eficacitatea filgrastimului sunt similare atât la adulţii, cât şi la copiii cărora li se administrează chimioterapie citotoxică, sugerând faptul că nu există diferenţe asociate vârstei în ceea ce priveşte farmacocinetica filgrastimului. Singurul eveniment raportat în mod constant a fost durerea musculo-scheletică, ceea ce nu diferă de experienţa la populaţia adultă.

Există date insuficiente pentru a evalua suplimentar utilizarea filgrastimului la copii și adolescenți.

Alte grupe speciale de pacienți

Pacienţi vârstnici

Nu au fost observate diferenţe globale de siguranţă sau eficacitate între subiecţii peste 65 de ani, comparativ cu subiecţii adulţi tineri (> 18 ani) care au primit chimioterapie citotoxică iar experienţa clinică nu a identificat diferenţe între răspunsurile pacienţilor adulţi vârstnici şi mai tineri. Nu există date suficiente pentru a evalua utilizarea Accofil la vârstnici, pentru alte indicaţii aprobate ale Accofil.

Pacienţii cu NCS copii şi adolescenţi

Cazuri de scădere a densităţii osoase şi osteoporoză au fost raportate la copii şi adolescenţi cu neutropenie cronică severă cărora li se administrează tratament cronic cu filgrastim. Frecvenţa este estimată în studiile clinice ca fiind „frecventăˮ.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Efectele supradozajului cu Accofil nu au fost stabilite. După întreruperea terapiei cu filgrastim, numărul de neutrofile circulante scade cu 50% în decurs de 1-2 zile şi revine în limitele normale în decurs de 1-7 zile.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică:citokine, codul ATC: L03AA02

Accofil este un medicament biosimilar. Informaţii detaliate sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Efecte farmacodinamice

G-CSF uman este o glicoproteină care reglează producţia şi eliberarea de neutrofile funcţionale din măduva osoasă. Accofil , conţinând r-metHuG-CSF (filgrastim), determină creşteri marcate ale numărului de neutrofile în sângele periferic în decurs de 24 ore, cu creşteri minore ale numărului monocitelor. La unii pacienţi cu NCS, filgrastim poate determina, de asemenea, o creştere minoră a numărului de eozinofile şi bazofile circulante, comparativ cu numărul iniţial; unii dintre aceşti pacienţi pot prezenta eozinofilie sau bazofilie înainte de tratament. La dozele recomandate, creşterea numărului de neutrofile este dependentă de doză. Neutrofilele produse ca răspuns la filgrastim au funcţie normală sau crescută, aşa cum s-a demonstrat în testele funcţiei chemotactice şi fagocitare. După încheierea terapiei cu filgrastim, numărul de neutrofile circulante scade cu 50% în decurs de 1- 2 zile şi revine în limitele normale în 1-7 zile.

Utilizarea filgrastimului la pacienţi cărora li se administrează chimioterapie citotoxică duce la reduceri semnificative ale incidenţei, severităţii şi duratei neutropeniei şi a neutropeniei febrile. Tratamentul cu filgrastim reduce semnificativ durata neutropeniei febrile, utilizarea antibioticelor şi spitalizarea după chimioterapia de inducţie pentru leucemie mieloidă acută sau terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă. Incidenţa febrei şi a infecţiilor documentate nu a fost redusă în niciunul din cazuri. Durata febrei nu a fost redusă la pacienţii cărora li s-a efectuat terapie mieloablativă urmată de transplant de măduvă osoasă.

Utilizarea filgrastimului, fie în monoterapie, fie după chimioterapie, mobilizează celulele progenitoare hematopoietice în sângele periferic. Aceste CPSP autologe pot fi recoltate şi infuzate după terapia citotoxică cu doze mari, fie în locul, fie ca supliment al transplantului de măduvă osoasă. Infuzia de CPSP accelerează recuperarea hematopoietică, reducând durata riscului de complicaţii hemoragice şi necesarul de transfuzii de trombocite. Primitorii de CPSP alogene mobilizate cu filgrastim au prezentat o recuperare hematologică semnificativ mai rapidă, ducând la o scădere semnificativă în timp a recuperării trombocitelor, nesusţinută prin transfuzii plachetare, în comparaţie cu transplantul de măduvă osoasă alogenă.

Un studiu european retrospectiv care a evaluat utilizarea G-CSF după transplantul de măduvă osoasă alogenă la pacienţi cu leucemii acute a sugerat o creştere a riscului BGcG (boala grefă contra gazdă), a mortalităţii legate de tratament (MLT) şi a mortalităţii când s-a administrat G-CSF. Într-un studiu internaţional retrospectiv separat, la pacienţi cu leucemie mieloidă acută şi cronică, nu s-a evidenţiat niciun efect asupra riscului de BGcG, MLT şi de mortalitate. O meta-analiză a studiilor privind transplantul alogen, incluzând rezultatele a nouă studii clinice prospective randomizate, 8 studii retrospective şi un studiu de caz controlat, nu a detectat un efect cu privire la riscurile de BGcG acută, BGcG cronică sau de mortalitate precoce legată de tratament.

Riscul relativ (IÎ 95%) de BGcG şi MLT în urma tratamentului cu G-CSF după transplantul de măduvă osoasă (MO)

Publicare

Perioada

N

BGcG acută,

BGcG

MLT

 

studiului

 

de gradul

cronică

 

 

 

 

II-IV

 

 

Meta-analiză

1986-2001

1,08

1,02

0,70

(2003)

 

 

(0,87, 1,33)

(0,82, 1,26)

(0,38, 1,31)

Studiu

1992-2002

1,33

1,29

1,73

retrospectiv

 

 

(1,08, 1,64)

(1,02, 1,61)

(1,30, 2,32)

european (2004)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Studiu

1995-2000

1,11

1,10

1,26

retrospectiv

 

 

(0,86, 1,42)

(0,86, 1,39)

(0,95, 1,67)

internaţional

 

 

 

 

 

(2006)

 

 

 

 

 

aAnaliza include studii care implică transplantul de măduvă osoasă (MO) în timpul acestei perioade; unele studii au utilizat GM-CSF

bAnaliza include pacienţi cărora li s-a efectuat transplant de MO în timpul acestei perioade

Utilizarea filgrastimului pentru mobilizarea CPSP la donatorii normali, înainte de transplantul de CPSP alogene

La donatorii normali, o doză de 10 micrograme/kg şi zi administrată subcutanat, timp de 4-5 zile consecutiv, permite recoltarea a ≥ 4 x 106 celule CD34+/kg de greutate corporală (GC) a primitorului, la majoritatea donatorilor, după două leucafereze.

Utilizarea filgrastimului la adulţi cu NCS (neutropenie congenitală, ciclică şi idiopatică, severă) induce o creştere susţinută a NAN în sângele periferic şi o scădere a infecţiilor şi evenimentelor legate de acestea.

Utilizarea filgrastimului la pacienţii cu infecţie cu HIV menţine numărul normal de neutrofile pentru a permite administrarea dozelor corespunzătoare de medicamente antivirale şi/sau a altor tratamente mielosupresive. Nu există dovezi privind faptul că pacienţii cu infecţie cu HIV, trataţi cu filgrastim, ar prezenta o creştere a replicării HIV.

Ca şi în cazul altor factori de creştere hematopoietici, G-CSF a prezentat in vitro proprietăţi stimulatoare la nivelul celulelor endoteliale umane.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

În urma administrării subcutanate a dozelor recomandate, concentraţiile serice s-au menţinut peste 10 ng/ml timp de 8-16 ore.

Distribuţie

Volumul de distribuţie în sânge este de aproximativ 150 ml/kg.

Eliminare

Clearance-ul filgrastimului s-a dovedit a urmări primul profil farmacocinetic atât după administrarea subcutanată, cât sau după administrarea intravenoasă. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al filgrastimului este de aproximativ 3,5 ore, cu o rată a clearance-ului de aproximativ 0,6 ml/ min şi kg. În urma administrării Accofil în perfuzie continuă pe o perioadă de până la 28 zile la pacienţi în recuperare în urma transplantului autolog de măduvă osoasă nu au existat dovezi de acumulare a medicamentului, iar timpul de înjumătăţire prin eliminare a avut valori comparabile.

Linearitate

Există o corelaţie liniară pozitivă între doză şi concentraţia serică de filgrastim, administrat fie intravenos, fie subcutanat. După administrarea subcutanată a dozelor recomandate, concentrațiile plasmatice s-au menținut la valori peste 10 ng/ml timp de 8 până la 16 ore. Volumul distribuției în sânge este de aproximativ 150 ml/kg.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Filgrastim a fost studiat în studii de toxicitate după doze repetate cu durata de până la 1 an, care au demonstrat modificări care pot fi atribuite acțiunilor farmacologice așteptate, inclusiv creșterea numărului de leucocite, hiperplazia mieloidă în măduva osoasă, granulopoieza extramedulară și splenomegalia. Toate aceste modificări s-au rezolvat după întreruperea tratamentului.

Efectele filgrastimului asupra dezvoltării prenatale au fost studiate la șobolani și iepuri. Administrarea intravenoasă (80 µg/kg/zi) de filgrastim la iepuri în perioada de organogeneză a provocat toxicitate maternă, a crescut numărul de avorturi spontane și pierderi post-implantare, și s-a observat scăderea numărului mediu de pui născuți vii, precum și a greutății fetale la naștere.

Pe baza datelor raportate pentru alt medicament care conține filgrastim similar cu Accofil, au fost observate constatări similare plus un număr crescut de malformații fetale la doza de 100 µg/kg/zi, o doză cu toxicitate maternă care a corespuns unei expuneri sistemice de circa aproximativ 50-90 de ori mai mare decât expunerile observate la pacienții tratați cu doza clinică de 5 µg/kg/zi. Doza fără reacții adverse de toxicitate embriofetală observate în acest studiu a fost de 10 µg/kg/zi, ceea ce a corespuns unei expuneri sistemice de aproximativ 3-5 ori mai mare decât expunerile observate la pacienții tratați cu doza clinică.

La femelele de șobolan gestante, nu s-a observat toxicitatea maternă sau fetală la doze de până la 575 µg/kg/zi. Puii femelelor cărora li s-a administrat filgrastim în perioada perinatală și de lactație au prezentat o întârziere a diferențierii externe și retard de creștere (≥20 µg/kg/zi), precum și o rată de supraviețuire ușor scăzută (100 µg/kg/zi).

Nu s-au observat efecte asupra fertilității la șobolani masculi şi femele.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Acid acetic glacial

Hidroxid de sodiu

Sorbitol (E420)

Polisorbat 80

Apă pentru preparate injectabile.

6.2 Incompatibilităţi

Accofil nu trebuie diluat cu soluţii saline.

Filgrastim diluat poate fi adsorbit pe materiale din sticlă sau din plastic.

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

6.3 Perioada de valabilitate

36 luni

Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei în timpul utilizării, diluată pentru perfuzie, a fost demonstrată

timp de 24 ore, la 2 -8

. Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat.

imediat, condiţiile şi perioada de păstrare în timpul utilizării sunt

 

 

Dacă nu este utilizat

 

 

 

responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu ar trebui să depăşească 24 ore la 2

-8

, cu

excepţia cazului în care diluarea a fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi

validate.

 

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

 

 

 

A se păstra la frigider (2

-8 ). A nu se congela.

 

 

 

Expunerea accidentală unică la temperaturi de congelare nu afectează în mod negativ stabilitatea Accofil. Dacă expunerea a fost mai lungă de 24 ore sau soluţia a fost congelată mai mult de o singură dată, Accofil NU trebuie utilizat.

În perioada de valabilitate şi în scopul utilizării în ambulator, pacientul poate scoate medicamentul din frigider şi lăsa la temperatura camerei (dar nu peste 25°C), o singură dată pentru maxim 15 zile. La sfârşitul acestei perioade, medicamentul nu trebuie pus înapoi în frigider şi trebuie eliminat.

A se păstra seringa în cutie, pentru a fi protejată de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Seringă preumplută cu ac pentru injectare, cu sau fără apărătoare de siguranţă.

Ambalaj conţinând una, trei, cinci, șapte sau zece seringi preumplute, cu sau fără blister și tampon impregnat cu alcool. Ambalajele fără blistere nu au apărătoare de siguranță pentru ac. Ambalajele cu blistere sunt pentru seringi individuale cu apărătoare de siguranță pentru ac gata fixată.

Seringile preumplute sunt fabricate din sticlă de tip I cu ac din oţel inoxidabil montat permanent în vârf şi au marcate pe rezervor diviziuni de 1/40, începând cu 0,1 ml, până la capacitatea de 1 ml. Capacul acului de la seringa preumplută conţine cauciuc natural uscat (vezi pct. 4.4). Fiecare seringă preumplută conţine 0,5 ml de soluţie.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Dacă este necesar, Accofil poate fi diluat cu soluţie de glucoză 5%. Nu se recomandă sub nicio formă diluarea la o concentraţie finală mai mică de 0,2 MU (2 μg) pe ml.

Soluţia trebuie inspectată vizual înainte de utilizare. Trebuie utilizate numai soluţii limpezi, fără particule. Nu agitaţi seringa preumplută.

Pentru pacienţii cărora li se administrează filgrastim diluat la concentraţii < 1,5 MU (15 μg) pe ml, trebuie adăugată albumină serică umană (ASU) până la o concentraţie finală de 2 mg/ml. Exemplu: La un volum final de injectare de 20 ml, dozele totale de filgrastim mai mici de 30 MU (300 μg) trebuie administrate cu adăugarea a 0,2 ml de soluţie de albumină serică umană 200 mg/ml (20%).

Accofil nu conţine niciun agent de conservare. Având în vedere existenţa unui posibil risc de contaminare cu microbi, seringile preumplute Accofil sunt de unică folosinţă.

Atunci când este diluat cu soluţie de glucoză 5%, Accofil este compatibil cu sticla şi cu o varietate de materiale plastice, incluzând PVC, poliolefină (un copolimer al polipropilenei şi polietilenei) şi polipropilenă.

Utilizarea seringii preumplute cu apărătoare de siguranţă pentru ac

Apărătoarea de siguranţă pentru ac acoperă acul după injectare, pentru a preveni leziunile prin înţeparea cu acul. Aceasta nu afectează funcţionarea normală a seringii. Apăsaţi pistonul încet, uniform, până când s-a administrat întreaga doză şi pistonul nu mai poate fi apăsat. În timp ce menţineţi pistonul apăsat, scoateţi acul din pacient. Apărătoarea de siguranţă pentru ac va acoperi acul când se eliberează pistonul.

Utilizarea seringii preumplute fără apărătoare de siguranţă pentru ac

Administraţi doza conform protocolului standard.

Eliminare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Accord Healthcare Limited

Sage House

319, Pinner Road

North Harrow, Middlesex HA1 4HF

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/14/946/003

EU/1/14/946/004

EU/1/14/946/011

EU/1/14/946/012

EU/1/14/946/013

EU/1/14/946/014

EU/1/14/946/015

EU/1/14/946/016

EU/1/14/946/018

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 18.09.2014

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate