Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Actelsar HCT (telmisartan / hydrochlorothiazide) – Rezumatul caracteristicilor produsului - C09DA07

Updated on site: 11-Jul-2017

Denumirea medicamentuluiActelsar HCT
Cod ATCC09DA07
Substanţătelmisartan / hydrochlorothiazide
ProducătorActavis Group hf

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg comprimate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine telmisartan 40 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat.

Comprimatele de Actelsar HCT 40 mg/12,5 mg sunt ovale, biconvexe, de culoare albă sau aproape albă, de dimensiuni 6,55 x 13,6 mm, marcate cu “TH” pe o faţă.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.

Combinaţia cu doză fixă Actelsar HCT (telmisartan 40 mg/hidroclorotiazidă 12,5 mg) este indicată adulţilor a căror presiune arterială nu poate fi ţinută sub control în mod adecvat prin monoterapia cu telmisartan.

4.2Doze si mod de administrare

Doze

Actelsar HCT se administrează pacienţilor a căror presiune arterială nu poate fi ţinută sub control în mod adecvat prin monoterapia cu telmisartan. Înainte de trecerea la combinaţia cu doză fixă, se recomandă titrarea dozelor individuale pentru fiecare din cele două componente. Se poate realiza trecerea directă de la monoterapie la combinaţia fixă, dacă acest lucru este considerat adecvat din punct de vedere clinic.

-Acetalsar HCT 40 mg/12,5 mg poate fi administrat o dată pe zi pacienţilor a căror presiune arterială nu poate fi ţinută sub control în mod adecvat cu telmisartan 40 mg.

Actelsar HCT este de asemenea disponibil în concentraţii de 80 mg/12.5 mg şi 80 mg/ 25 mg.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi cu insuficienţă renală

Se recomandă monitorizarea regulată a funcţiei renale (vezi pct 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

În cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, doza zilnică unică nu trebuie să depăşească 40 mg/12,5 mg Actelsar HCT. Actelsar HCT nu este indicat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă. Tiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni ale funcţiei hepatice (vezi pct. 4.4).

Pacienţi vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozelor.

Copii şi adolescenţi

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea utilizării Actelsar HCT la copii şi adolescenţi sub 18 ani. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Comprimatele de Actelsar HCT se administrează pe cale orală, o dată pe zi, cu lichide şi cu sau fără alimente.

4.3Contraindicaţii

-Hipersensibilitate la substanţele active sau oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

-Hipersensibilitate la alte substanţe derivate din sulfonamidă (deoarece hidroclorotiazida este un produs medicamentos derivat din sulfonamidă).

-Trimestrele doi şi trei de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

-Colestază şi afecţiuni biliare obstructive.

-Insuficienţă hepatică severă.

-Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min).

-Hipopotasemie refractară, hipercalcemie.

Asocierea concomitentă a Actelsar HCT cu produse care conțin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1).

4.4Atenţionări si precauţii speciale pentru utilizare

Sarcină

Nu poate fi iniţiată o terapie cu antagonişti ai receptorului pentru Angiotensină II în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care terapia continuă cu antagonişti ai receptorului pentru Angiotensină II este considerată indispensabilă, pacientele care doresc să rămână gravide trebuie trecute la o terapie antihipertensivă alternativă, cu un profil de siguranţă adecvat utilizării în timpul sarcinii. La diagnosticarea unei sarcini, tratamentul cu antagonişti ai receptorului pentru Angiotensină II trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul, trebuie începută o terapie alternativă (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Insuficienţă hepatică

Actelsar HCT nu trebuie administrat pacienţilor cu colestază, afecţiuni biliare obstructive sau insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3), deoarece telmisartan se excretă predominant prin bilă. Este de aşteptat ca la aceşti pacienţi, eliminarea pe cale hepatică a telmisartanului să fie redusă.

De asemenea, Acetalsar HCT trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni ale funcţiei hepatice sau boală hepatică progresivă, deoarece modificările minore în echilibrul fluidelor sau electroliţilor pot grăbi apariţia comei hepatice. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea Actelsar HCT la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Hipertensiune renovasculară

Există un risc crescut de hipotensiune severă şi insuficienţă renală în cazul pacienţilor cu stenoză arterială renală bilaterală sau la un singur rinichi funcţional, trataţi cu produse medicamentoase ce afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron.

Insuficienţă renală şi transplant renal

Actelsar HCT nu trebuie administrat pacienţilor cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Experienţa privind utilizarea de telmisartan/hidroclorotiazidă la pacienţii primitori recent de transplant renal este inexistentă. Experienţa privind administrarea telmisartan/hidroclorotiazidă la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată este limitată, prin urmare se recomandă monotorizarea periodică a concentraţiilor serice de potasiu, creatinină şi acid uric. La pacienţii cu insuficienţă renală poate să apară azotemie asociată administrării diureticului tiazidic.

Hipovolemie intravasculară

La pacienţii cu volum sangvin sau natremie diminuate în urma terapiei intensive cu diuretice, regimului alimentar cu restricţie de sare, diareei sau vărsăturilor, poate apărea hipotensiune simptomatică. Asemenea afecţiuni trebuie tratate înaintea administrării Actelsar HCT.

Blocaj dublu al sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Alte afecţiuni legate de stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron

La pacienţii ale căror tonus vascular şi funcţie renală depind în mod predominant de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau afecţiuni renale preexistente, inclusiv stenoză arterială renală), tratamentul cu produse medicamentoase care afectează acest sistem a fost asociat cu hipotensiune acută, hipoazotemie, oligurie, sau rar insuficienţă renală (vezi pct. 4.8).

Aldosteronism primar

În general, pacienţii cu aldosteronism primar nu răspund la medicamentele antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. De aceea, nu se recomandă utilizarea Actelsar HCT.

Stenoză aortică şi mitrală, cardiomiopatie obstructivă hipertrofică

Similar altor medicamente vasodilatatoare, este necesară precauţie deosebită în cazul pacienţilor cu stenoză aortică sau mitrală sau cu cardiomiopatie obstructivă hipertrofică.

Efecte metabolice şi endocrine

Terapia cu tiazide poate afecta toleranţa la glucoză, la pacienţii diabetici aflaţi sub tratament cu insulină sau antidiabetice şi telmisartan putând apărea hipoglicemie. De aceea, la aceşti pacienţi trebuie luată în considerare monitorizarea glicemiei; poate fi necesară ajustarea dozelor de insulină sau de antidiabetice. În timpul terapiei cu tiazidă, diabetul zaharat latent poate deveni manifest.

Creşterea colesterolemiei şi concentraţiei serice de trigliceride au fost asociate cu terapia cu diuretic tiazidic; la o doză de 12,5 mg tiazidă conţinută în Actelsar HCT au fost raportate totuşi efecte minime sau absente. La unii pacienţi aflaţi sub tratament cu tiazidă poate apărea hiperuricemie sau gută.

Dezechilibru electrolitic

Ca în cazul oricărui pacient tratat cu diuretice, trebuie realizată determinarea electroliţilor serici la intervale adecvate.

Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, poate determina dezechilibre ale fluidelor sau electroliţilor (inclusiv hipopotasemie, hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semnele dezechilibrului fluidic sau electrolitic sunt xerostomie, oboseală musculară, hipotensiune, oligurie, tahicardie şi tulburări gastrointestinale cum sunt greaţă sau vărsături (vezi pct. 4.8).

-Hipopotasemie

Deşi apariţia hipopotasemiei este posibilă în timpul utilizării diureticelor tiazidice, co-administrarea de telmisartan poate reduce hipopotasemia indusă de diuretice. Riscul de hipopotasemie este mai mare la pacienţii cu ciroză hepatică, la pacienţii având diureză rapidă, la cei cu aport oral inadecvat de electroliţi şi la cei trataţi concomitent cu corticosteroizi sau hormon adrenocorticotropic (ACTH) (vezi pct. 4.5).

-Hiperpotasemie

În mod contrar, poate apărea hiperpotasemie ca urmare a antagonismului dintre receptorul pentru angiotensină II (AT1) şi componentul telmisartan al Actelsar HCT. Deşi nu a fost raportată hiperpotasemia semnificativă din punct de vedere clinic asociată utilizării Actelsar HCT, factorii de risc pentru apariţia hiperpotasemiei includ insuficienţă renală şi/sau insuficienţă cardică şi diabet zaharat. Diureticele care reţin potasiul, suplimentele care conţin potasiu sau înlocuitorii de sare pe bază de potasiu trebuie co-administraţi cu precauţie cu Actelsar HCT (vezi pct. 4.5).

-Hiponatremie şi alcaloză hipocloremică

Nu există dovezi că Actelsar HCT ar reduce sau ar împiedica hiponatremia indusă de diuretice. Deficitul de clor este în general uşor şi de obicei nu necesită tratament.

-Hipercalcemie

Tiazidele pot diminua excreţia urinară de calciu şi pot cauza o creştere uşoară şi intermitentă a calcemiei, în absenţa unor afecţiuni diagnosticate ale metabolismului calciului. Hipercalcemia marcantă poate fi o indicaţie a hiperparatiroidismului asimptomatic. Utilizarea tiazidelor trebuie întreruptă înainte de efectuarea unor teste ale funcţiei hepatice.

-Hipomagnezemia

S-a dovedit că tiazidele cresc excreţia urinară a magneziului, ceea ce poate determina hipomagnezemie (vezi pct. 4.5).

Diferenţe etnice

Similar tutoror celorlalţi antagonişti ai receptorului pentru angiotensină II, telmisartan pare a fi mai puţin eficient în scăderea tensiunii arteriale la pacienţii afro-americani decât la cei de alte etnii. Aceasta se datorează probabil prevalenţei mai mari a nivelurilor reduse de renină la populaţia afro-americană hipertensivă.

Alte afecţiuni

Ca în cazul oricărui agent antihipertensiv, scăderea excesivă a presiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau boală cardiovasculară ischemică poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

Consideraţii generale

Reacţiile de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă pot apărea la pacienţi cu sau fără antecedente de alergie sau astm bronşic, dar sunt mai probabile la cei având antecedente. A fost raportată exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic, asociată utilizării diureticelor tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă. Au fost semnalate cazuri de reacţii de fotosensibilitate corelate cu utilizarea diureticelor tiazidice (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul tratamentului apar reacţii de fotosensibilitate, se recomandă întreruperea tratamentului. Dacă este considerată necesară re-administrarea diureticului, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau la raze UVA artificiale.

Miopatie acută sau glaucom cu unghi înghis

Hidroclorotiazida, o sulfonamidă, poate determina o reacţie idiosincrazică, având ca rezultat miopatia acută tranzitorie şi glaucomul acut cu unghi închis. Simptomele includ acuitate vizuală diminuată cu debut acut sau durere oculară şi apar în general în decurs de câteva săptămâni de la începerea administrării. Netratat, glaucomul acut cu unghi închis poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul primar constă în oprirea imediată a administrării hidroclorotiazidei. În cazul în care presiunea intraoculară rămâne necontrolată, pot fi necesare intervenţii medicale sau chirurgicale prompte. Factorii de risc pentru glaucomul acut cu unghi închis pot include istoric familial de alergie la sulfonamidă sau la penicilină.

4.5Interacţiuni cu alte produse medicamentoase şi alte forme de interacţiune

Litiu

În timpul co-administrării de litiu şi de inhibiori ai enzimei de conversie a angiotensinei au fost semnalate creşteri reversibile ale concentraţiilor serice de litiu şi toxicitate. Au fost raportate de asemenea cazuri rare asociate şi antagoniştilor receptorului pentru angiotensină II (inclusiv telmisartan/hidroclorotiazidă). Nu se recomandă administrarea concomitentă de litiu şi Actelsar HCT. Dacă această asociere este indispensabilă, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor serice de litiu.

Produse medicamentoase asociate cu pierdere de potasiu şi hipopotasemie (de ex. diuretice kaliuretice, laxative, corticosteroizi, ACTH, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G, acid salicilic şi derivate)

În cazul prescrierii acestor substanţe concomitent cu combinaţia hidroclorotiazidă-telmisartan, se recomandă monotorizarea concentraţiilor plasmatice de potasiu. Aceste medicamente pot accentua efectul hidroclorotiazidei asupra potasiului seric (vezi pct. 4.4).

Produse medicamentoase care pot creşte potasemia sau induce hiperpotasemie (de exemplu inhibitori ai ECA, diuretice care reţin potasiu, suplimente care conţin potasiu, înlocuitori de sare pe bază de potasiu, ciclosporină sau alte produse medicamentoase cum este heparina sodică).

În cazul prescrierii acestor substanţe concomitent cu combinaţia hidroclorotiazidă-telmisartan, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de potasiu. Conform experienţei privind utilizarea altor produse medicamentoase care inhibă sistemul renină-angiotensină, această asociere poate determina creşterea potasemiei, prin urmare nefiind recomandată (vezi pct. 4.4).

Produse medicamentoase afectate de tulburări ale potasemiei

Se recomandă monitorizarea potasemiei şi efectuarea periodică a ECG în cazul administrării Actelsar HCT împreună cu medicamente afectate de tulburări ale potasemiei (de ex. glicozide digitalice, antiaritmice) şi cu următoarele medicamente care determină torsada vârfurilor (includ unele antiaritmice), hipopotasemia fiind un factor predispozant al torsadei vârfurilor.

-antiaritmice de clasă Ia (de ex. chinidină, hidrochinidină, disopiramidă)

-antiaritmice de clasă III (de ex. amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă)

-unele antipsihotice (de ec. tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluopenazină, ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol)

-altele (de ex. bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină IV, halofrantrin, mizolastin, pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină IV)

Glicozide digitalice

Hipopotasemia indusă de tiazidă sau hipomagnezemia favorizează declanşarea aritmiilor cardiace induse de digitalice (vezi pct. 4.4).

Digoxina

Atunci când telmisartan se co-administrează cu digoxina, se observă o creştere mediană a picului concentraţiei plasmatice de digoxină (49 %) şi concentraţiei minime (20%). Atunci când se iniţiază, ajunstează sau întrerupe tratamentul cu telmisartan, se monitorizează nivelul de digoxină pentru a menţine nivelul terapeutic în limită.

Alţi agenţi antihipertensivi

Telmisartan poate creşte efectul hipotensiv al altor antihipertensive.

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).

Antidiabetice (cu administrare orală sau insulină)

Pot fi necesare ajustări de doză a medicamentelor antidiabetice (vezi pct. 4.4).

Metformină

Metformina trebuie utilizată cu precauţie: risc de acidoză lactică indusă de o posibilă insuficienţă renală legată de hidroclorotiazidă.

Răşini de tip colestiramină şi colestipol

Absorbţia hidroclorotiazidei este afectată de prezenţa răşinilor schimbătoare de anioni.

Anti-inflamatoare non-steroidinene

AINS (de exemplu acid acetilsalicilic în cadrul terapiei antiinflamatoare, inhibitori de COX-2 şi AINS neselective) pot reduce efectele diuretice, natriuretice şi antihipertensive ale diureticelor tiazidice şi efectele antihipertensive ale antagoniştilor receptorului pentru angiotensină II.

La unii pacienţi cu funcţie renală compromisă (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici cu funcţie renală compromisă), co-administrarea de antagonişti ai receptorului pentru angiotensină II şi inhibitori de ciclooxigenază poate agrava deteriorarea funcţiei renale, putând duce inclusiv până la insuficienţă renală acută, în general reversibilă. Prin urmare, combinaţia trebuie adminstrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după începerea politerapiei şi, în mod regulat, în perioada următoare.

În cadrul unui studiu, co-administrarea de telmisartan şi ramipril a determinat o creştere de până la 2,5 ori a ASC0-24 şi Cmax pentru ramipril şi ramiprilat. Relevanţa clinică a acestei observaţii este necunoscută.

Amine presoare (de exemplu noradrenalină)

Efectul aminelor presoare poate fi diminuat.

Relaxante nedepolarizante ale musculaturii scheletice (de exemplu tubocurarină)

Hidroclorotiazida poate creşte efectul relaxantelor nedepolarizante ale musculaturii scheletice.

Produse medicamentoase utilizate în terapia gutei (de exemplu probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol)

Deoarece hidroclorotiazida poate creşte concentraţia serică de acid uric, pot fi necesare ajustări de doză a medicaţiei uricozurice. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă. Co- administrarea tiazidei poate creşte incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol.

Săruri de calciu

Diureticele tiazidice pot creşte calcemia, ca urmare a excreţiei diminuate a calciului. Dacă se impune prescrierea suplimentelor care conţin calciu, trebuie monitorizată calcemia, iar doza de calciu ajustată corespunzător.

Beta-blocante şi diazoxid

Efectul hiperglicemiant al beta-blocantelor şi diazoxidului poate fi accentuat de tiazide.

Agenţi anticolinergici (de exemplu atropină, biperiden) pot creşte biodisponibilitatea diureticelor tiazidice, prin scăderea motilităţii gastrointestinale şi a ratei golirii gastrice.

Amantadină

Tiazidele pot creşte riscul reacţiilor adverse cauzate de amantadină.

Agenţi citotoxici (de ex. ciclofosfamidă, metotrexat)

Tiazidele pot reduce excreţia pe cale renală a medicamentelor citotoxice, potenţând efectele lor mielosupresoare.

Pe baza proprietăţilor farmacologice ale acestora, este de aşteptat ca următoarele produse medicamentoase să potenţeze efectele hipotensive ale tuturor antihipertensivelor, inclusiv telmisartan: Baclofen, amifostină. De asemenea, hipotensiunea ortostatică poate fi agravată de alcool, barbiturice, narcotice sau antidepresive.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Utilizarea de antagonişti ai receptorilor angiotensinei II nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea antagoniştilor receptorilor angiotensinei II în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Datele provenite din utilizarea Actelsar HCT la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate ca urmare a expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) în timpul primului trimestru de sarcină nu sunt concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o uşoară creştere a riscului. Având în vedere că nu există date epidemiologice cu privire la riscul asociat antagoniştilor receptorului pentru angiotensină II, pot exista riscuri similare în cadrul acestei clase de medicamente. Cu excepţia cazului în care terapia continuă cu antagonişti ai receptorului pentru angiotensină II este considerată esenţială, pacientele care au în vedere o sarcină trebuie trecute la o terapie antihipertensivă alternativă, cu profil de siguranţă adecvat utilizării în timpul sarcinii. După diagnosticarea unei sarcini, tratamentul cu antagonişti ai receptorului pentru angiotensină II trebuie oprit imediat şi, dacă este considerat adecvat, trebuie începută o terapie alternativă.

Este cunoscut faptul că expunerea la antagonişti ai receptorului pentru angiotensină II în timpul trimestrelor doi şi trei de sarcină are efecte foxice asupra fătului (funcţie renală diminuată, oligohidramnios, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). În cazul expunerii la antagonişti ai receptorului pentru angiotensină II începând cu al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea prin ecografie a funcţiei renale.

Sugarii ale căror mame au utilizat antagonişti ai receptorului pentru angiotensină II trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru hipotensiune (vezi pct. 4.3 şi 4.3).

Datele provenite din utilizarea hidroclorotiazidelor în timpul sarcinii şi în special în timpul primului trimestru sunt limitate. Studiile la animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida traversează bariera placentară. Conform mecanismului farmacologic de acţiune a hidroclorotiazidei, utilizarea acesteia în cursul trimestrelor doi şi trei ale sarcinii poate compromite perfuzarea feto-placentară, cauzând efecte asupra fătului şi nou-născutului de tip icter, dezechilibru electrolitic şi trombocitopenie. Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în caz de edem gestaţional, hipertensiune gestaţională sau preeclampsie, din cauza riscului diminuării volumului plasmatic şi hipoperfuzării placentare, fără efecte benefice asupra evoluţiei bolii. Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în tratamentul hipertensiunii esenţiale la femeile gravide decât în situaţii exceptionale, când nu se pot utiliza tratamente alternative.

Alăptarea

Deoarece nu există informaţii privind utilizarea telmisartanului în timpul alăptării, Actelsar HCT nu este recomandat, fiind preferabile tratamente alternative cu profil de siguranţă mai adecvat utilizării în timpul alăptării, în special a nou-născutului şi a sugarului născut prematur.

Hidroclorotiazida se excretează în laptele uman. În doze mari, tiazidele determină diureză intensă şi pot inhiba producţia de lapte. Nu se recomandă utilizarea hidroclorotiazidei în timpul alăptării. În cazul utilizării hidroclorotiazidei în timpul alăptării, se recomandă doze cât mai mici posibil.

Fertilitatea

În cazul studiilor preclinice nu s-au observat efecte ale telmisartanului şi hidroclorotiazidei asupra fertilităţii masculine şi feminine.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

În cazul conducerii vehiculelor şi folosirii utilajelor, trebuie luate în considerare ameţeala sau starea de somnolenţă care pot apărea ocazional în timpul terapiei cu antihipertensive cum este Actelsar HCT.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cea mai frecvent reportată reacţie adversă este ameţeala. Rar, poate apărea angioedem sever (≥ 1/10000 până la < 1/1000).

În cadrul unui studiu clinic randomizat controlat care a inclus 1471 de pacienţi trataţi cu telmisartan şi hidroclorotiazidă (835), respectiv telmisartan (636), incidenţa totală a reacţiilor adverse raportate în timpul utilizării telmisartan/hidroclorotiazidă a fost comparabilă cu cea raportată în timpul monoterapiei cu telmisartan.

Lista reacţiilor adverse

Reacţiile adverse raportate în toate studiile clinice şi care apar cel mai frecvent (p ≤ 0,05) la utilizarea telmisartan împreună cu hidroclorotiazidă, comparativ cu placebo, sunt enumerate mai jos, în funcţie de aparate, sisteme şi organe. În timpul tratamentului cu Actelsar HCT pot avea loc reacţii adverse semnalate la utilizarea fiecărei componente administrate în monoterapie, deşi nu au fost observate în studiile clinice.

Reacţiile adverse au fost clasificate în funcţie de frecvenţă, după următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecarui grup de frecvenţă, reacţiile adverse sunt enumerate în ordinea descrescătoare a severităţii.

Infecţii şi infestări

 

Rare :

Bronşită, faringită, sinuzită

Tulburări ale sistemului imunitar

Rare :

Exacerbare sau activare a lupusului eritematos sistemic1

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Mai puţin frecvente :

Hipopotasemie

Rare :

Hiperuricemie, hiponatremie

 

Tulburări psihice

 

Mai puţin frecvente :

Anxietate

Rare :

Depresie

Tulburări ale sistemului nervos

 

Frecvente :

Ameţeli

Mai puţin frecvente :

Sincopă, parestezie

Rare :

Insomnie, tulburări ale somnului

Tulburări oculare

 

Rare :

Tulburări de vedere, vedere în ceaţă

Tulburări acustice şi vestibulare

Mai puţin frecvente : Vertij

Tulburări cardiace

Mai puţin frecvente : Tahicardie, aritmii

Tulburări vasculare

Mai puţin frecvente : Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Mai puţin frecvente :

Dispnee

Rare :

Detresă respiratorie (inclusiv pneumonită şi edem pulmonar)

Tulburări gastrointestinale

 

Mai puţin frecvente :

Diaree, xerostomie, flatulenţă

Rare :

Durere abdominală, constipaţie, dispepsie, vărsături, gastrită

Tulburări hepatobiliare

Anomalii ale funcţiei hepatice/afecţiuni hepatice2

Rare :

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Rare :Angioedem (inclusiv cu evoluţie letală), eritem, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, hiperhidroză, urticarie

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Mai puţin frecvente :

Dureri de spate, spasme musculare, mialgie

Rare :

Artralgie, crampe musculare, dureri la nivelul membrelor

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Mai puţin frecvent :

Disfuncţie erectilă

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Mai puţin frecvente :

Dureri în piept

Rare :

Boală asemănătoare gripei, durere

Investigaţii diagnostice

 

Mai puţin frecvente :

Creşterea concentraţiei sangvine a acidului uric

Rare :

Creşterea creatiniemiei, creşterea concentraţiei sangvine a creatin

 

fosfokinazei, creşterea concentraţiei sangvine a enzimelor hepatice

 

1Pe baza experienţei de după punerea pe piaţă

2Pentru detalii, vezi sub-secţiuneaDescrierea reacţiilor adverse selectate

Informaţii suplimentare legate de componente individuale

Reacţiile adverse raportate anterior în cazul utilizării uneia dintre componentele individuale pot constitui reacţii adverse posibile pentru Actelsar HCT, chiar dacă nu au fost observate în studiile clinice aferente acestui produs.

Telmisartan

Reacţiile adverse au avut loc cu o frecvenţă similară la pacienţii trataţi cu placebo, respectiv telmisartan.

În cadrul studiilor controlate cu placebo, incidenţa totală a reacţiilor adverse raportată la utilizarea telmisartanului (41,4%) a fost în general comparabilă cu cea raportată pentru placebo (43,9%). Reacţiile adverse enumerate mai jos au fost cumulate din toate studiile clinice şi au fost semnalate la pacienţi trataţi cu telmisartan pentru hipertensiune arterială sau la pacienţi cu vârsta de 50 de ani sau peste, cu risc crescut de evenimente cardiovasculare.

Infecţii şi infestări

 

Mai puţin frecvente :

Infecţii ale tractului respirator superior, infecţii ale tractului urinar,

 

inclusiv cistite

Rare :

Sepsis, inclusiv cu evoluţie letală3

Tulburări hematologice şi limfatice

Mai puţin frecvente :

Anemie

Rare :

Eozinofilie, trombocitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar

Rare :

Hipersensibilitate, reacţii anafilactice

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Mai puţin frecvente :

Hiperpotasemie

Rare :

Hipoglicemie (la pacienţii diabetici)

Tulburări cardiace

 

Mai puţin frecvente :

Bradicardie

Tulburări ale sistemului nervos

 

Rare :

Somnolenţă

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Mai puţin frecvente :

Tuse

Rare :

Boală pulmonară interstiţială3

Tulburări gastrointestinale

 

Rare :

Disconfort gastric

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Rare :

Eczemă, erupţie cutanată medicamentoasă, erupţie cutanată toxică

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Rare :

Artroză, dureri la nivelul tendoanelor

 

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Mai puţin frecvente : Insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală acută)

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Mai puţin frecvente : Astenie

Investigaţii diagnostice

 

Rare :

Scăderea concentraţiei hemoglobinei

3Pentru detalii, vezi sub-secţiuneaDescrierea unor reacţii adverse selectate

Hidroclorotiazidă

Hidroclorotiazida poate cauza sau exacerba hipovolemia, ceea ce poate duce la dezechilibru electrolitic (vezi pct. 4.4).

Reacţiile adverse cu frecvenţă necunoscută raportate în timpul monoterapiei cu hidroclorotiazidei includ:

Infecţii şi infestări

 

Cu frecvenţă necunoscută :

Sialadenită

Tulburări hematologice şi limfatice

 

Cu frecvenţă necunoscută :

Anemie aplastică, anemie hemolitică, insuficienţă medulară,

 

leucopenie, neutropenie, agranulocitoză, trombocitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar

 

Cu frecvenţă necunoscută :

Reacţii anafilactice, hipersensibilitate

Tulburări endocrine

 

Cu frecvenţă necunoscută :

Control neadecvat al diabetului zaharat

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

Cu frecvenţă necunoscută :

Anorexie, apetit alimentar scăzut, dezechilibru electrolitic,

 

hipercolesterolemie, hiperglicemie, hipovolemie

Tulburări psihice

 

Cu frecvenţă necunoscută :

Stare de nelinişte

Tulburări ale sistemului nervos

 

Cu frecvenţă necunoscută :

Stare de confuzie

Tulburări oculare

 

Cu frecvenţă necunoscută :

Xantopsie, miopie acută, glaucom acut cu unghi închis

Tulburări vasculare

 

Cu frecvenţă necunoscută :

Vasculită necrozantă

Tulburări gastrointestinale

 

Cu frecvenţă necunoscută :

Pancreatită, disconfort gastric

Tulburări hepatobiliare

 

Cu frecvenţă necunoscută :

Icter hepatocelular, icter colestatic

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă necunoscută :

Sindrom asemănător lupusului, reacţii de fotosensibilitate, vasculită cutanată, necroliză epidermică toxică

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Cu frecvenţă necunoscută : Slăbiciune

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Cu frecvenţă necunoscută : Nefrită interstiţială, disfuncţie renală, glicozurie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Cu frecvenţă necunoscută : Pirexie

Investigaţii diagnostice

Cu frecvenţă necunoscută : Creşterea concentraţiilor serice ale trigliceridelor

Descrierea unor reacţii adverse selectate

Anomalii ale funcţiei hepatice/afecţiuni hepatice

Majoritatea cazurilor de funcţie hepatică anormală/afecţiuni hepatice din cadrul experienţei de după comercializarea telmisartanului au avut loc la pacienţii japonezi. Pacienţii japonezi prezintă un risc crescut pentru astfel de reacţii adverse.

Sepsis

In cadrul studiului PRoFESS a fost observată o incidenţă crescută a sepsisului la administrarea telmisartanului, comparativ cu placebo. Acest eveniment ar putea fi întămplător sau legat de un mecanism necunoscut la ora actuală (vezi pct. 5.1).

Boală pulmonară interstiţială

În cadrul experienţei de după comercializare, au fost semnalate cazuri de boală pulmonară interstiţială, în asociere temporală cu administrarea de telmisartan. Cu toate acestea, nu s-a stabilit o relaţie de cauzalitate.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului risc/beneficiu al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacţii adverse suspectate, prin intermediul sistemului naţional de raportare descris în Anexa V.

4.9Supradozaj

Datele privind supradozajul cu telmisartan la om sunt limitate. Nu a fost stabilită măsura în care hidroclorotiazida este hemodializabilă.

Simptome

Cele mai evidente manifestări ale supradozajului cu telmisartan au fost hipotensiune arterială şi tahicardie; au fost semnalate de asemenea bradicardie, ameţeli, vărsături, creştere a creatininemiei şi insuficienţă renală acută. Supradoza de hidroclorotiazidă este asociată cu dispariţia electroliţilor (hipopotasemie, hipocloremie) şi hipovolemie ca urmare a diurezei excesive. Cele mai frecvente semne şi simptome ale supradozei sunt greaţa şi somnolenţa. Hipopotasemia poate determina spasme musculare şi/sau poate accentua aritmia asociată utilizării concomitente a glicozidelor digitalice sau a unor anumite antiaritmice.

Tratament

Telmisartan nu este hemodializabil. Pacientul trebuie monitorizat îndeaproape, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Managementul supradozajului depinde de intevalul de timp scurs de la ingestie şi de severitatea simptomelor. Măsurile sugerate includ inducţia emezei şi/sau lavajul gastric. Cărbunele activat poate fi util în tratamentul supradozajului. Se recomandă monitorizarea electroliţilor serici şi a creatininemiei. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie supină şi trebuie administrate rapid sare şi substituenţi de volum plasmatic.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică : Antagonişti de angiotensină II şi diuretice, cod ATC : C09DA07

Actelsar HCT este o asociere dintre un antagonist al receptorului pentru angiotensină II, telmisartan, şi un diuretic tiazidic, hidroclorotiazidă. Combinaţia acestor ingrediente are un efect antihipertensiv sporit, reducând tensiunea arterială mai mult decât oricare dintre componente separat. Actelsar HCT administrat în doză zilnică unică produce scăderi eficiente şi treptate ale tensiunii arteriale, în limitele dozei terapeutice.

Telmisartan este un antagonist eficient atunci când este administrat oral şi specific, al receptorului de subtip 1 (AT1) pentru angiotensină II. Telmisartan înlătură angiotensina II din situsul de legare cu afinitate foarte mare la nivelul receptorului de subtip AT1, responsabil pentru activitatea cunoscută a angiotensinei. Telmisartan nu are activitate agonistă parţială la nivelul receptorului AT1. Telmisartan se leagă în mod selectiv la receptorul AT1. Legarea este de lungă durată. Telmisartan nu deţine afinitate pentru alţi receptori, inclusiv AT2 şi alţi receptori AT mai puţin caracterizaţi. Rolul funcţional al acestor receptori este necunoscut, la fel şi efectul unei suprastimulări asupra acestora de către angiotensina II a cărei concentraţii este crescută de telmisartan. Telmisartan scade concentraţiile plasmatice ale aldosteronului. Telmisartan nu inhibă renina plasmatică umană şi nu blochează canalele ionice. Telmisartan nu inhibă enzima de conversie a angiotensinei (kinaza II), care degradează de asemenea bradikinina. De aceea, nu este de aşteptat să potenţeze reacţiile adverse mediate de bradikinină.

O doză de telmisartan 80 mg administrată la voluntarii sănătoşi inhibă apoape complet creşterea tensiunii arteriale indusă de angiotensina II. Efectul inhibitor este menţinut pe o perioadă de 24 de ore, fiind măsurabil până la 48 de ore.

După prima doză de telmisartan, activitatea antihipertensivă devine evidentă treptat, pe parcursul a 3 ore. Reducerea maximă a presiunii arteriale este atinsă în general la 4-8 săptămâni de la începerea tratamentului şi se menţine pe parcursul terapiei pe termen lung. Monitorizarea tensiunii arteriale în ambulator a arătat că efectul antihipertensiv persistă constant pe durata a 24 de ore de la administrare, inclusiv în ultimele 4 ore înainte de administrarea următoarei doze. Acest lucru a fost confirmat prin măsurători la momentul efectului maxim şi imediat înaintea următoarei doze (prin raporturi maxime aflate constant peste 80% după administrarea unor doze de telmisartan 40 mg şi 80 mg, în studii clinice controlate).

La pacienţii hipertensivi, telmisartan reduce tensiunea sistolică, dar şi diastolică, fără a afecta pulsul. Eficacitatea antihipertensivă a telmisartanului este comparabilă cu cea a agenţilor reprezentativi ai altor clase de antihipertensive (demonstrată în studii clinice care au comparat telmisartan cu amlodipină, atenolol, enalapril, hidroclorotiazidă şi lisinopril).

La întreruperea bruscă a tratamentului cu telmisartan, presiunea arterială revine treptat, pe o perioadă de câtea zile), la valorile anterioare tratamentului, fără evidenţierea hipertensiunii de rebound. Incidenţa tusei uscate a fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu telmisartan decât la cei trataţi cu inhibitori ai

enzimei de conversie a angiotensinei, în studiile clinice care au comparat direct efectele celor două terapii antihipertensive.

Prevenţia cardiovasculară

Studiul ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a comparat efectele telmisartanului, ramiprilului şi ale asocierii dintre telmisartan şi ramipril asupra evenimentelor cardiovasculare la 25.620 pacienţi, cu vârsta de 55 ani sau peste, cu antecedente de boală ischemică coronarienă, accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitor, afecţiuni arteriale periferice sau diabet zaharat de tip II cu afectare diagnosticată a organelor ţintă (de exemplu retinopatie, hipertrofie ventriculară stângă, macro- sau microalbuminurie), care reprezintă grupa de populaţie cu risc pentru evenimentele cardiovasculare.

Pacienţii au fost randomizaţi într-unul dintre următoarele trei grupuri de tratament: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) sau asocierea dintre telmisartan 80 mg şi ramipril 10 mg (n = 8502) şi au fost urmăriţi, în medie, timp de 4,5 ani.

S-a arătat că telmisartanul are un efect similar ramiprilului, în ceea ce priveşte reducerea criteriului de evaluare primar compus constând din deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă congestivă. Incidenţa criteriului de evaluare primar a fost similară la grupul tratat cu telmisartan (16,7%) şi cu ramipril (16,5%). Indicele de hazard pentru telmisartan comparativ cu ramipril a fost de 1,01 (97,5 % IÎ 0,93 – 1,10, p (non- inferioritate) = 0,0019 la o margine de 1,13).

Rata mortalităţii de toate cauzele a fost de 11,6% la pacienţi trataţi cu telmisartan şi de respectiv 11,8% la cei trataţi cu ramipril.

Rezultatele privind criteriile de evaluare secundare prestabilite prin protocol au arătat că telmisartanul are o eficacitate similară cu a ramiprilului, în ceea ce priveşte decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic neletal şi accidentul vascular cerebral neletal [0,99 (97,5 % IÎ 0,90 – 1,08, p (non-inferioritate) = 0,0004)], care au constituit criteriul de evaluare primar în studiul de referinţă HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), care au investigat efectul ramiprilului versus placebo.

Studiul TRANSCEND a randomizat pacienţi intoleranţi la IECA, după criterii de includere similare cu studiul ONTARGET, în grupurile de tratament cu telmisartan 80 mg (n=2954) sau cu placebo (n=2972), ambele fiind adăugate medicaţiei de bază. Durata medie de urmărire a studiului a fost de 4 ani şi 8 luni. Nu s-a demonstrat nicio diferenţă semnificativ statistic privind incidenţa criteriului de evaluare primar compus (deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă congestivă) 15,7% la grupul tratat cu telmisartan şi 17.0% la grupul care a primit placebo, cu un indice de hazard de 0,92 (95 % IÎ 0,.81 – 1,05, p = 0,22). S-a dovedit un beneficiu în favoarea telmisartan faţă de placebo în ceea ce priveşte criteriile de evaluare secundare compuse prespecificate prin protocol,constând din decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic neletal şi accidentul vascular cerebral neletal [0,87 (95% IÎ 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Nu s-a dovedit niciun beneficiu privind mortalitatea cardiovasculară (indice de de hazard 1,03, 95% IÎ 0,85 – 1,24).

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/ Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON- D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accident vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

La pacienţii trataţi cu telmisartan, tusea şi angioedemul au fost raportate mai putin frecvent, iar hipotensiunea arterială mai frecvent, comparativ cu pacienţii trataţi cu ramipril.

Combinaţia dintre telmisartan şi ramipril nu a adus beneficii suplimentare faţă de monoterapia cu telmisartan sau cu ramipril. Mortalitatea cardiovasculară şi mortalitatea de toate cauzele a fost numeric mai mare în grupul de tratament cu combinaţia. În plus, incidenţa raportărilor de hiperkaliemie, insuficienţă renală, hipotensiune arterială şi sincopă a fost mai mare la grupul tratat cu combinaţia. Prin urmare, nu este recomandată administrarea asocierii dintre telmisartan şi ramipril la acest grup de populaţie.

În cadrul studiului “Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes” (PRoFESS) pe pacienţi cu vârsta de 50 de ani şi peste, cu AVC recent, a fost observată o incidenţă crescută a sepsisului pentru telmisartan comparativ cu placebo, şi anume 0,70% comparativ cu 0,49 % [RR 1,43 (interval de încredere 95% 1,00-2,06)]; incidenţa sepsisului fatal a fost crescută la pacienţii trataţi cu telmisartan (0,33%), comparativ cu cei trataţi cu placebo (0,16%) [RR 1,43 (interval de încredere 95% de 1,14-3,76)]. Incidenţa crescută de sepsis asociată utilizării telmisartan poate fi întamplătoare sau legată de un mecanism necunoscut la momentul actual.

Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor tiazidice nu este pe deplin elucidat. Tiazidele au efect asupra mecanismului de reabsorbţie tubulară a electroliţilor, crescând în mod direct excreţia sodiului şi clorului în cantităţi aproximativ egale. Acţiunea diuretică a hidroclorotiazidei reduce volumul plasmatic, potenţează activitatea reninei plasmatice, creşte secreţia aldosteronului, urmată de creşteri ale concentraţiei urinare de potasiu şi pierderea bicarbonatului, şi reduce potasemia. Co-administrarea telmisartanului tinde să împiedice pierderea potasiului asociată cu aceste diuretice, probabil prin blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. În ceea ce priveşte hidroclorotiazida, debutul diurezei are loc în decurs de 2 ore, iar efectele maxime au loc la aproximativ 4 ore, acţiunea persistând aproximativ 6-12 ore.

Studiile epidemiologice au demonstrat că tratamentul pe termen lung cu hidroclorotiazidă reduce riscul mortalităţii cardiovasculare şi morbidităţii.

În prezent nu se cunosc efectele combinaţiei cu doză fixă telmisartan/HCT asupra mortalităţii cardiovasculare şi morbidităţii.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă de hidroclorotiazidă şi telmisartan nu pare să afecteze farmacocinetica niciuneia dintre componente.

Absorbţie

Telmisartan : după administrarea pe cale orală, concentraţiile maxime de telmisartan sunt atinse în 0,5-1,5 ore. Biodisponibilitatea absolută a telmisartan 40 mg şi 160 mg a fost 42%, respectiv 58%. Alimentele reduc uşor biodisponibilitatea telmisartanului, cu o reducere a ariei de sub curbă (ASC) de aproximativ 6% la un comprimat de 40 mg şi aproximativ 19% la o doză de 160 mg. La 3 ore după administrare, concentraţiile plasmatice sunt similare atunci când telmisartan este administrat pe stomacul gol sau cu alimente. Nu este de aşteptat ca această mică reducere a ASC să producă o diminuare a eficacităţii terapeutice. Farmacocinetica pentru telmisartan administrat pe cale orală în doze de 20-160 mg nu este liniară, cu creşteri mai mult decât proporţionale a concentraţiilor plasmatice (Cmax şi ASC) odată cu creşterea dozei. Telmisartan nu se acumulează în proporţie semnificativă în plasmă după administrări repetate.

Hidroclorotiazidă : după administrarea pe cale orală de telmisartan/hidroclorotiazidă, concentraţiile maxime de hidroclorotiazidă sunt atinse în aprox. 1,0-3,0 ore. Pe baza excreţiei renale cumulative a hidroclorotiazidei, biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 60%.

Distribuţie

Telmisartan se leagă în proporţie mare la proteinele plasmatice (>99.5 %), în special la albumină şi alfa 1 glicoproteina acidă. Volumul aparent de distribuţie a telmisartanului este aproximativ 500 de litri, indicând legare în plus la ţesuturi.

Hidroclorotiazida este legată în plasmă în proporţie de 68%, iar volumul său aparent de distribuţie este 0,83-1,14 l/kg.

Biotransformare

Telmisartan este metabolizat prin conjugare, cu formarea unei acilglucuronide inactive din punct de vedere farmacologic. Glucuronida compusului iniţial este singurul metabolit identificat la om. După o doză unică de telmisartan marcat cu izotop 14C, glucuronida reprezintă aproximativ 11% din radioactivitatea măsurată în plasmă. Izoenzimele citocromului P450 nu sunt implicate în metabolismul telmisartanului.

La om, hidroclorotiazida nu este metabolizată.

Eliminarea

Telmisartan : După administrarea pe cale intravenoasă sau orală de telmisartan marcat cu izotop 14C, cea mai mare parte din doza administrată (>97%) a fost eliminată în fecale prin bilă. În urină au fost găsite cantităţi nesemnificative. Clearance-ul plasmatic total al telmisartanului administrat oral este >1500 ml/min. Timpul de înjumătăţire terminal prin de eliminare a fost >20 ore.

Hidroclorotiazida este excretată aproape în totalitate sub formă nemodificată, în urină. Aproximativ 60% din doza orală este eliminată în decurs de 48 de ore. Eliminarea pe cale renală este de aproximativ 250- 300 ml/min. Timpul de înjumătăţire terminal prin eliminare a hidroclorotiazidei este de 10-15 ore.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Farmacocinetica telmisartanului nu diferă între vârstnici şi subiecţi cu vârsta sub 65 de ani.

Sex

Concentraţiile plasmatice ale telmisartanului sunt în general de 2-3 ori mai mari la femei decât la bărbaţi. Cu toate acestea, în cadrul studiilor clinice nu au fost semnalate creşteri semnificative ale tensiunii

arteriale sau ale incidenţei hipotensiunii ortostatice la femei. Nu sunt necesare ajustări de doză. A existat o tendinţă de creştere a concentraţiilor plasmatice de hidroclorotiazidă la femei, comparativ cu bărbaţii. Aceasta nu este considerată ca fiind relevantă din punct de vedere clinic.

Insuficienţă renală

Excreţia pe cale renală nu contribuie la clearance-ul telmisartanului. Pe baza modestei experienţe la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de 30-60 ml/min, media de aproximativ 50 ml/min), nu sunt necesare ajustări de doză la pacienţii cu funcţie renală diminuată. Telmisartan nu este hemodializabil. La pacienţii cu funcţie renală alterată, eliminarea hidroclorotiazidei este redusă. Într-un studiu tipic efectuat la pacienţi cu un clearance mediu al creatininei de 90 ml/min, timpul de înjumătăţire prin eliminare a hidroclorotiazidei a fost redus. La pacienţii funcţional anefrici, timpul de înjumătăţire prin eliminare este de aproximativ 34 de ore.

Insuficienţă hepatică

Studiile farmacocinetice realizate la pacienţii cu insuficienţă hepatică au indicat o creştere a biodisponibilităţii absolute de până la 100%. Timpul de înjumătăţire prin eliminare este nemodificat la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

5.3Date preclinice de siguranţă

În cadrul studiilor preclinice de siguranţă privind co-administrarea de telmisartan şi hidroclorotiazidă la şobolani şi câini normotensivi, administrarea unor doze care determină o expunere comparabilă celei determinate de dozele situate în intervalul terapeutic clinic nu a furnizat observaţii suplimentare faţă de administrarea individuală a fiecărei substanţe. Datele toxicologice obţinute nu par a fi relevante pentru utilizarea la om.

Observaţiile toxicologice, cunoscute de asemenea din studiile preclinice asupa inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei şi antagoniştilor receptorului pentru angiotensină II au fost : reducerea parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit), modificări ale hemodinamicii renale (creşterea concentraţiilor serice a ureei şi creatininei), creşterea activităţii reninei plasmatice, hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerurale şi leziuni la nivelul mucoasei gastrice. Leziunile gastrice au putut fi prevenite/ameliorate prin administrarea de suplimente orale saline şi gruparea animalelor. La câine s-a observat dilatare tubulară şi atrofie. Se consideră că aceste observaţii se datorează activităţii farmacologice a telmisartanului.

Deşi nu există dovezi clare ale unui efect teratogenic, la doze toxice de telmisartan au fost semnalate efecte asupra dezvoltării postnatale, cum ar fi greutate redusă şi întârziere în deschiderea ochilor.

Nu s-au evidenţiat mutagenicitate, activitate clastogenică relevantă in vitro şi carcinogenicitate la şobolan şi şoarece, asociate telmisartanului. Studiile asupra hidroclorotiazidei au indicat în mod echivoc efecte genotoxice sau carcinogenice la unele modele experimentale. Cu toate acestea, experienţa vastă privind utilizarea clorotiazidei la om nu a demonstrat asocierea acesteia cu o incidenţă crescută a neoplaziilor.

Pentru poteţialul fetotoxic al combinaţiei telmisartan/hidroclorotiazidă, vezi pct. 4.6.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Stearat de magneziu (E470b)

Hidroxid de potasiu

Meglumină

Povidonă

Amidon glicolat de sodiu (tip A)

Celuloză microcristalină

Manitol (E421)

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

Pentru blistere din Al/Al şi flacoane din HDPE: 2 ani.

Pentru blistere din Al/PVC/PVDC : 1 an.

6.4Precautii speciale pentru păstrare

Pentru blistere din Al/Al şi flacoane din HDPE:

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pentru blistere din Al/PVC/PVDC :

A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blister din Al/Al, blister din Al/PVC/PVDC şi flacoane din HDPE cu dop LDPE şi desicant HDPE cu umplutură de dioxid de siliciu.

Blister din Al/Al : 14, 28, 30, 56, 84, 90 şi 98 comprimate

Blister din Al/PVC/PVDC: 28, 56, 84, 90 şi 98 comprimate

Recipient pentru comprimate : 30, 90 şi 250 comprimate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Nu este cazul.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegur 76-78 220 Hafnarfjörður Islanda

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/13/817/043

EU/1/13/817/001

EU/1/13/817/042

EU/1/13/817/002

EU/1/13/817/003

EU/1/13/817/004

EU/1/13/817/005

EU/1/13/817/006

EU/1/13/817/007

EU/1/13/817/008

EU/1/13/817/009

EU/1/13/817/010

EU/1/13/817/011

EU/1/13/817/012

EU/1/13/817/013

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 13 martie 2013

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate cu privire la acest produs medicamentos sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine telmisartan 80 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat.

Comprimatele de Actelsar HCT 80 mg/12,5 mg sunt în formă de capsule, biconvexe, de culoare albă sau aproape albă, de dimensiuni 9,0 x 17,0 mm, marcate cu “TH 12,5” pe ambele feţe.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.

Combinaţia cu doză fixă Actelsar HCT (telmisartan 80 mg/hidroclorotiazidă 12,5 mg) este indicată adulţilor a căror presiune arterială nu poate fi ţinută sub control în mod adecvat prin monoterapia cu telmisartan.

4.2 Doze si mod de administrare

Doze

Actelsar HCT se administrează pacienţilor a căror presiune arterială nu poate fi ţinută sub control în mod adecvat prin monoterapia cu telmisartan. Înainte de trecerea la combinaţia cu doză fixă, se recomandă titrarea dozelor individuale pentru fiecare din cele două componente. Se poate realiza trecerea directă de la monoterapie la combinaţia fixă, dacă acest lucru este considerat adecvat din punct de vedere clinic.

-Acetalsar HCT 80 mg/12,5 mg poate fi administrat o dată pe zi pacienţilor a căror presiune arterială nu poate fi ţinută sub control în mod adecvat cu telmisartan 80 mg.

Actelsar HCT este de asemenea disponibil în concentraţii de 40 mg/12.5 mg şi 80 mg/ 25 mg.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi cu insuficienţă renală

Se recomandă monitorizarea regulată a funcţiei renale (vezi pct 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

În cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, doza zilnică unică nu trebuie să depăşească 40 mg/12,5 mg Actelsar HCT. Actelsar HCT nu este indicat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă. Tiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni ale funcţiei hepatice (vezi pct. 4.4).

Pacienţi vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozelor.

Copii şi adolescenţi

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea utilizării Actelsar HCT la copii şi adolescenţi sub 18 ani. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Comprimatele de Actelsar HCT se administrează pe cale orală, o dată pe zi, cu lichide şi cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

-Hipersensibilitate la substanţele active sau oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

-Hipersensibilitate la alte substanţe derivate din sulfonamidă (deoarece hidroclorotiazida este un produs medicamentos derivat din sulfonamidă).

-Trimestrele doi şi trei de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

-Colestază şi afecţiuni biliare obstructive.

-Insuficienţă hepatică severă.

-Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min).

-Hipopotasemie refractară, hipercalcemie.

Asocierea concomitentă a Actelsar HCT cu produse care conțin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1).

4.4 Atenţionări si precauţii speciale pentru utilizare

Sarcină

Nu poate fi iniţiată o terapie cu antagonişti ai receptorului pentru Angiotensină II în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care terapia continuă cu antagonişti ai receptorului pentru Angiotensină II este considerată indispensabilă, pacientele care doresc să rămână gravide trebuie trecute la o terapie antihipertensivă alternativă, cu un profil de siguranţă adecvat utilizării în timpul sarcinii. La diagnosticarea unei sarcini, tratamentul cu antagonişti ai receptorului pentru Angiotensină II trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul, trebuie începută o terapie alternativă (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Insuficienţă hepatică

Actelsar HCT nu trebuie administrat pacienţilor cu colestază, afecţiuni biliare obstructive sau insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3), deoarece telmisartan se excretă predominant prin bilă. Este de aşteptat ca la aceşti pacienţi, eliminarea pe cale hepatică a telmisartanului să fie redusă.

De asemenea, Acetalsar HCT trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni ale funcţiei hepatice sau boală hepatică progresivă, deoarece modificările minore în echilibrul fluidelor sau electroliţilor pot grăbi

apariţia comei hepatice. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea Actelsar HCT la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Hipertensiune renovasculară

Există un risc crescut de hipotensiune severă şi insuficienţă renală în cazul pacienţilor cu stenoză arterială renală bilaterală sau la un singur rinichi funcţional, trataţi cu produse medicamentoase ce afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron.

Insuficienţă renală şi transplant renal

Actelsar HCT nu trebuie administrat pacienţilor cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Experienţa privind utilizarea de telmisartan/hidroclorotiazidă la pacienţii primitori recent de transplant renal este inexistentă. Experienţa privind administrarea telmisartan/hidroclorotiazidă la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată este limitată, prin urmare se recomandă monotorizarea periodică a concentraţiilor serice de potasiu, creatinină şi acid uric. La pacienţii cu insuficienţă renală poate să apară azotemie asociată administrării diureticului tiazidic.

Hipovolemie intravasculară

La pacienţii cu volum sangvin sau natremie diminuate în urma terapiei intensive cu diuretice, regimului alimentar cu restricţie de sare, diareei sau vărsăturilor, poate apărea hipotensiune simptomatică. Asemenea afecţiuni trebuie tratate înaintea administrării Actelsar HCT.

Blocaj dublu al sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Alte afecţiuni legate de stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron

La pacienţii ale căror tonus vascular şi funcţie renală depind în mod predominant de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau afecţiuni renale preexistente, inclusiv stenoză arterială renală), tratamentul cu produse medicamentoase care afectează acest sistem a fost asociat cu hipotensiune acută, hipoazotemie, oligurie, sau rar insuficienţă renală (vezi pct. 4.8).

Aldoseronism primar

În general, pacienţii cu aldosteronism primar nu răspund la medicamentele antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. De aceea, nu se recomandă utilizarea Actelsar HCT.

Stenoză aortică şi mitrală, cardiomiopatie obstructivă hipertrofică

Similar altor medicamente vasodilatatoare, este necesară precauţie deosebită în cazul pacienţilor cu stenoză aortică sau mitrală sau cu cardiomiopatie obstructivă hipertrofică.

Efecte metabolice şi endocrine

Terapia cu tiazide poate afecta toleranţa la glucoză, la pacienţii diabetici aflaţi sub tratament cu insulină sau antidiabetice şi telmisartan putând apărea hipoglicemie. De aceea, la aceşti pacienţi trebuie luată în considerare monitorizarea glicemiei; poate fi necesară ajustarea dozelor de insulină sau de antidiabetice. În timpul terapiei cu tiazidă, diabetul zaharat latent poate deveni manifest.

Creşterea colesterolemiei şi concentraţiei serice de trigliceride au fost asociate cu terapia cu diuretic tiazidic; la o doză de 12,5 mg tiazidă conţinută în Actelsar HCT au fost raportate totuşi efecte minime sau absente. La unii pacienţi aflaţi sub tratament cu tiazidă poate apărea hiperuricemie sau gută.

Dezechilibru electrolitic

Ca în cazul oricărui pacient tratat cu diuretice, trebuie realizată determinarea electroliţilor serici la intervale adecvate.

Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, poate determina dezechilibre ale fluidelor sau electroliţilor (inclusiv hipopotasemie, hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semnele dezechilibrului fluidic sau electrolitic sunt xerostomie, oboseală musculară, hipotensiune, oligurie, tahicardie şi tulburări gastrointestinale cum sunt greaţă sau vărsături (vezi pct. 4.8).

-Hipopotasemie

Deşi apariţia hipopotasemiei este posibilă în timpul utilizării diureticelor tiazidice, co-administrarea de telmisartan poate reduce hipopotasemia indusă de diuretice. Riscul de hipopotasemie este mai mare la pacienţii cu ciroză hepatică, la pacienţii având diureză rapidă, la cei cu aport oral inadecvat de electroliţi şi la cei trataţi concomitent cu corticosteroizi sau hormon adrenocorticotropic (ACTH) (vezi pct. 4.5).

-Hiperpotasemie

În mod contrar, poate apărea hiperpotasemie ca urmare a antagonismului dintre receptorul pentru angiotensină II (AT1) şi componentul telmisartan al Actelsar HCT. Deşi nu a fost raportată hiperpotasemia semnificativă din punct de vedere clinic asociată utilizării Actelsar HCT, factorii de risc pentru apariţia hiperpotasemiei includ insuficienţă renală şi/sau insuficienţă cardică şi diabet zaharat. Diureticele care reţin potasiul, suplimentele care conţin potasiu sau înlocuitorii de sare pe bază de potasiu trebuie co-administraţi cu precauţie cu Actelsar HCT (vezi pct. 4.5).

-Hiponatremie şi alcaloză hipocloremică

Nu există dovezi că Actelsar HCT ar reduce sau ar împiedica hiponatremia indusă de diuretice. Deficitul de clor este în general uşor şi de obicei nu necesită tratament.

-Hipercalcemie

Tiazidele pot diminua excreţia urinară de calciu şi pot cauza o creştere uşoară şi intermitentă a calcemiei, în absenţa unor afecţiuni diagnosticate ale metabolismului calciului. Hipercalcemia marcantă poate fi o indicaţie a hiperparatiroidismului asimptomatic. Utilizarea tiazidelor trebuie întreruptă înainte de efectuarea unor teste ale funcţiei hepatice.

-Hipomagnezemia

S-a dovedit că tiazidele cresc excreţia urinară a magneziului, ceea ce poate determina hipomagnezemie (vezi pct. 4.5).

Diferenţe etnice

Similar tutoror celorlalţi antagonişti ai receptorului pentru angiotensină II, telmisartan pare a fi mai puţin eficient în scăderea tensiunii arteriale la pacienţii afro-americani decât la cei de alte etnii. Aceasta se datorează probabil prevalenţei mai mari a nivelurilor reduse de renină la populaţia afro-americană hipertensivă.

Alte afecţiuni

Ca în cazul oricărui agent antihipertensiv, scăderea excesivă a presiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau boală cardiovasculară ischemică poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

Consideraţii generale

Reacţiile de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă pot apărea la pacienţi cu sau fără antecedente de alergie sau astm bronşic, dar sunt mai probabile la cei având antecedente. A fost raportată exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic, asociată utilizării diureticelor tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă. Au fost semnalate cazuri de reacţii de fotosensibilitate corelate cu utilizarea diureticelor tiazidice (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul tratamentului apar reacţii de fotosensibilitate, se recomandă întreruperea tratamentului. Dacă este considerată necesară re-administrarea diureticului, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau la raze UVA artificiale.

Miopatie acută sau glaucom cu unghi înghis

Hidroclorotiazida, o sulfonamidă, poate determina o reacţie idiosincrazică, având ca rezultat miopatia acută tranzitorie şi glaucomul acut cu unghi închis. Simptomele includ acuitate vizuală diminuată cu debut acut sau durere oculară şi apar în general în decurs de câteva săptămâni de la începerea administrării. Netratat, glaucomul acut cu unghi închis poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul primar constă în oprirea imediată a administrării hidroclorotiazidei. În cazul în care presiunea intraoculară rămâne necontrolată, pot fi necesare intervenţii medicale sau chirurgicale prompte. Factorii de risc pentru glaucomul acut cu unghi închis pot include istoric familial de alergie la sulfonamidă sau la penicilină.

4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase şi alte forme de interacţiune

Litiu

În timpul co-administrării de litiu şi de inhibiori ai enzimei de conversie a angiotensinei au fost semnalate creşteri reversibile ale concentraţiilor serice de litiu şi toxicitate. Au fost raportate de asemenea cazuri rare asociate şi antagoniştilor receptorului pentru angiotensină II (inclusiv telmisartan/hidroclorotiazidă). Nu se recomandă administrarea concomitentă de litiu şi Actelsar HCT. Dacă această asociere este indispensabilă, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor serice de litiu.

Produse medicamentoase asociate cu pierdere de potasiu şi hipopotasemie (de ex. diuretice kaliuretice, laxative, corticosteroizi, ACTH, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G, acid salicilic şi derivate)

În cazul prescrierii acestor substanţe concomitent cu combinaţia hidroclorotiazidă-telmisartan, se recomandă monotorizarea concentraţiilor plasmatice de potasiu. Aceste medicamente pot accentua efectul hidroclorotiazidei asupra potasiului seric (vezi pct. 4.4).

Produse medicamentoase care pot creşte potasemia sau induce hiperpotasemie (de exemplu inhibitori ai ECA, diuretice care reţin potasiu, suplimente care conţin potasiu, înlocuitori de sare pe bază de potasiu, ciclosporină sau alte produse medicamentoase cum este heparina sodică).

În cazul prescrierii acestor substanţe concomitent cu combinaţia hidroclorotiazidă-telmisartan, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de potasiu. Conform experienţei privind utilizarea altor produse medicamentoase care inhibă sistemul renină-angiotensină, această asociere poate determina creşterea potasemiei, prin urmare nefiind recomandată (vezi pct. 4.4).

Produse medicamentoase afectate de tulburări ale potasemiei

Se recomandă monitorizarea potasemiei şi efectuarea periodică a ECG în cazul administrării Actelsar HCT împreună cu medicamente afectate de tulburări ale potasemiei (de ex. glicozide digitalice, antiaritmice) şi cu următoarele medicamente care determină torsada vârfurilor (includ unele antiaritmice), hipopotasemia fiind un factor predispozant al torsadei vârfurilor.

-antiaritmice de clasă Ia (de ex. chinidină, hidrochinidină, disopiramidă)

-antiaritmice de clasă III (de ex. amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă)

-unele antipsihotice (de ec. tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluopenazină, ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol)

-altele (de ex. bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină IV, halofrantrin, mizolastin, pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină IV)

Glicozide digitalice

Hipopotasemia indusă de tiazidă sau hipomagnezemia favorizează declanşarea artimiilor cardiace induse de digitalice (vezi pct. 4.4).

Digoxina

Atunci când telmisartan se co-administrează cu digoxina, se observă o creştere mediană a picului concentraţiei plasmatice de digoxină (49 %) şi concentraţiei minime (20%). Atunci când se iniţiază, ajunstează sau întrerupe tratamentul cu telmisartan, se monitorizează nivelul de digoxină pentru a menţine nivelul terapeutic în limită.

Alţi agenţi antihipertensivi

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).

Telmisartan poate creşte efectul hipotensiv al altor antihipertensive.

Antidiabetice (cu administrare orală sau insulină)

Pot fi necesare ajustări de doză a medicamentelor antidiabetice (vezi pct. 4.4).

Metformină

Metformina trebuie utilizată cu precauţie: risc de acidoză lactică indusă de o posibilă insuficienţă renală legată de hidroclorotiazidă.

Răşini de tip colestiramină şi colestipol

Absorbţia hidroclorotiazidei este afectată de prezenţa răşinilor schimbătoare de anioni.

Anti-inflamatoare non-steroidinene

AINS (de exemplu acid acetilsalicilic în cadrul terapiei antiinflamatoare, inhibitori de COX-2 şi AINS neselective) pot reduce efectele diuretice, natriuretice şi antihipertensive ale diureticelor tiazidice şi efectele antihipertensive ale antagoniştilor receptorului pentru angiotensină II.

La unii pacienţi cu funcţie renală compromisă (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici cu funcţie renală compromisă), co-administrarea de antagonişti ai receptorului pentru angiotensină II şi inhibitori de ciclooxigenază poate agrava deteriorarea funcţiei renale, putând duce inclusiv până la insuficienţă renală acută, în general reversibilă. Prin urmare, combinaţia trebuie adminstrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după începerea politerapiei şi, în mod regulat, în perioada următoare.

În cadrul unui studiu, co-administrarea de telmisartan şi ramipril a determinat o creştere de până la 2,5 ori a ASC0-24 şi Cmax pentru ramipril şi ramiprilat. Relevanţa clinică a acestei observaţii este necunoscută.

Amine presoare (de exemplu noradrenalină)

Efectul aminelor presoare poate fi diminuat.

Relaxante nedepolarizante ale musculaturii scheletice (de exemplu tubocurarină)

Hidroclorotiazida poate creşte efectul relaxantelor nedepolarizante ale musculaturii scheletice.

Produse medicamentoase utilizate în terapia gutei (de exemplu probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol)

Deoarece hidroclorotiazida poate creşte concentraţia serică de acid uric, pot fi necesare ajustări de doză a medicaţiei uricozurice. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă. Co- administrarea tiazidei poate creşte incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol.

Săruri de calciu

Diureticele tiazidice pot creşte calcemia, ca urmare a excreţiei diminuate a calciului. Dacă se impune prescrierea suplimentelor care conţin calciu, trebuie monitorizată calcemia, iar doza de calciu ajustată corespunzător.

Beta-blocante şi diazoxid

Efectul hiperglicemiant al beta-blocantelor şi diazoxidului poate fi accentuat de tiazide.

Agenţi anticolinergici (de exemplu atropină, biperiden) pot creşte biodisponibilitatea diureticelor tiazidice, prin scăderea motilităţii gastrointestinale şi a ratei golirii gastrice.

Amantadină

Tiazidele pot creşte riscul reacţiilor adverse cauzate de amantadină.

Agenţi citotoxici (de ex. ciclofosfamidă, metotrexat)

Tiazidele pot reduce excreţia pe cale renală a medicamentelor citotoxice, potenţând efectele lor mielosupresoare.

Pe baza proprietăţilor farmacologice ale acestora, este de aşteptat ca următoarele produse medicamentoase să potenţeze efectele hipotensive ale tuturor antihipertensivelor, inclusiv telmisartan: Baclofen, amifostină. De asemenea, hipotensiunea ortostatică poate fi agravată de alcool, barbiturice, narcotice sau antidepresive.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Utilizarea de antagonişti ai receptorilor angiotensinei II nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea antagoniştilor receptorilor angiotensinei II în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Datele provenite din utilizarea Actelsar HCT la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate ca urmare a expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) în timpul primului trimestru de sarcină nu sunt concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o uşoară creştere a riscului. Având în vedere că nu există date epidemiologice cu privire la riscul asociat antagoniştilor receptorului pentru angiotensină II, pot exista riscuri similare în cadrul acestei clase de medicamente. Cu excepţia cazului în care terapia continuă cu antagonişti ai receptorului pentru angiotensină II este considerată esenţială, pacientele care au în vedere o sarcină trebuie trecute la o terapie antihipertensivă alternativă, cu profil de siguranţă adecvat utilizării în timpul sarcinii. După diagnosticarea unei sarcini, tratamentul cu antagonişti ai receptorului pentru angiotensină II trebuie oprit imediat şi, dacă este considerat adecvat, trebuie începută o terapie alternativă.

Este cunoscut faptul că expunerea la antagonişti ai receptorului pentru angiotensină II în timpul trimestrelor doi şi trei de sarcină are efecte foxice asupra fătului (funcţie renală diminuată, oligohidramnios, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). În cazul expunerii la antagonişti ai receptorului pentru angiotensină II începând cu al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea prin ecografie a funcţiei renale.

Sugarii ale căror mame au utilizat antagonişti ai receptorului pentru angiotensină II trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru hipotensiune (vezi pct. 4.3 şi 4.3).

Datele provenite din utilizarea hidroclorotiazidelor în timpul sarcinii şi în special în timpul primului trimestru sunt limitate. Studiile la animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida traversează bariera placentară. Conform mecanismului farmacologic de acţiune a hidroclorotiazidei, utilizarea acesteia în cursul trimestrelor doi şi trei ale sarcinii poate compromite perfuzarea feto-placentară, cauzând efecte asupra fătului şi nou-născutului de tip icter, dezechilibru electrolitic şi trombocitopenie. Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în caz de edem gestaţional, hipertensiune gestaţională sau preeclampsie, din cauza riscului diminuării volumului plasmatic şi hipoperfuzării placentare, fără efecte benefice asupra evoluţiei bolii. Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în tratamentul hipertensiunii esenţiale la femeile gravide decât în situaţii exceptionale, când nu se pot utiliza tratamente alternative.

Alăptarea

Deoarece nu există informaţii privind utilizarea telmisartanului în timpul alăptării, Actelsar HCT nu este recomandat, fiind preferabile tratamente alternative cu profil de siguranţă mai adecvat utilizării în timpul alăptării, în special a nou-născutului şi a sugarului născut prematur.

Hidroclorotiazida se excretează în laptele uman. În doze mari, tiazidele determină diureză intensă şi pot inhiba producţia de lapte. Nu se recomandă utilizarea hidroclorotiazidei în timpul alăptării. În cazul utilizării hidroclorotiazidei în timpul alăptării, se recomandă doze cât mai mici posibil.

Fertilitatea

În cazul studiilor preclinice nu s-au observat efecte ale telmisartanului şi hidroclorotiazidei asupra fertilităţii masculine şi feminine.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

În cazul conducerii vehiculelor şi folosirii utilajelor, trebuie luate în considerare ameţeala sau starea de somnolenţă care pot apărea ocazional în timpul terapiei cu antihipertensive cum este Actelsar HCT.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cea mai frecvent reportată reacţie adversă este ameţeala. Rar, poate apărea angioedem sever (≥ 1/10000 până la < 1/1000).

În cadrul unui studiu clinic randomizat controlat care a inclus 1471 de pacienţi trataţi cu telmisartan şi hidroclorotiazidă (835), respectiv telmisartan (636), incidenţa totală a reacţiilor adverse raportate în timpul utilizării telmisartan/hidroclorotiazidă a fost comparabilă cu cea raportată în timpul monoterapiei cu telmisartan.

Lista reacţiilor adverse

Reacţiile adverse raportate în toate studiile clinice şi care apar cel mai frecvent (p ≤ 0,05) la utilizarea telmisartan împreună cu hidroclorotiazidă, comparativ cu placebo, sunt enumerate mai jos, în funcţie de aparate, sisteme şi organe. În timpul tratamentului cu Actelsar HCT pot avea loc reacţii adverse semnalate la utilizarea fiecărei componente administrate în monoterapie, deşi nu au fost observate în studiile clinice.

Reacţiile adverse au fost clasificate în funcţie de frecvenţă, după următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecarui grup de frecvenţă, reacţiile adverse sunt enumerate în ordinea descrescătoare a severităţii.

Infecţii şi infestări

 

Rare :

Bronşită, faringită, sinuzită

Tulburări ale sistemului imunitar

Rare :

Exacerbare sau activare a lupusului eritematos sistemic1

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Mai puţin frecvente :

Hipopotasemie

Rare :

Hiperuricemie, hiponatremie

Tulburări psihice

 

Mai puţin frecvente :

Anxietate

Rare :

Depresie

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente :Ameţeli

Mai puţin frecvente : Sincopă, parestezie

Rare :

Insomnie, tulburări ale somnului

Tulburări oculare

 

Rare :

Tulburări de vedere, vedere în ceaţă

Tulburări acustice şi vestibulare

Mai puţin frecvente : Vertij

Tulburări cardiace

Mai puţin frecvente : Tahicardie, aritmii

Tulburări vasculare

Mai puţin frecvente : Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Mai puţin frecvente :

Dispnee

Rare :

Detresă respiratorie (inclusiv pneumonită şi edem pulmonar)

Tulburări gastrointestinale

 

Mai puţin frecvente :

Diaree, xerostomie, flatulenţă

Rare :

Durere abdominală, constipaţie, dispepsie, vărsături, gastrită

Tulburări hepatobiliare

Anomalii ale funcţiei hepatice/afecţiuni hepatice2

Rare :

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Rare :Angioedem (inclusiv cu evoluţie letală), eritem, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, hiperhidroză, urticarie

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Mai puţin frecvente :

Dureri de spate, spasme musculare, mialgie

Rare :

Artralgie, crampe musculare, dureri la nivelul membrelor

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Mai puţin frecvent :

Disfuncţie erectilă

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Mai puţin frecvente :

Dureri în piept

Rare :

Boală asemănătoare gripei, durere

Investigaţii diagnostice

 

Mai puţin frecvente :

Creşterea concentraţiei sangvine a acidului uric

Rare :

Creşterea creatiniemiei, creşterea concentraţiei sangvine a creatin

 

fosfokinazei, creşterea concentraţiei sangvine a enzimelor hepatice

1Pe baza experienţei de după punerea pe piaţă

2Pentru detalii, vezi sub-secţiuneaDescrierea reacţiilor adverse selectate

Informaţii suplimentare legate de componente individuale

Reacţiile adverse raportate anterior în cazul utilizării uneia dintre componentele individuale pot constitui reacţii adverse posibile pentru Actelsar HCT, chiar dacă nu au fost observate în studiile clinice aferente acestui produs.

Telmisartan

Reacţiile adverse au avut loc cu o frecvenţă similară la pacienţii trataţi cu placebo, respectiv telmisartan.

În cadrul studiilor controlate cu placebo, incidenţa totală a reacţiilor adverse raportată la utilizarea telmisartanului (41,4%) a fost în general comparabilă cu cea raportată pentru placebo (43,9%). Reacţiile adverse enumerate mai jos au fost cumulate din toate studiile clinice şi au fost semnalate la pacienţi trataţi cu telmisartan pentru hipertensiune arterială sau la pacienţi cu vârsta de 50 de ani sau peste, cu risc crescut de evenimente cardiovasculare.

Infecţii şi infestări

 

Mai puţin frecvente :

Infecţii ale tractului respirator superior, infecţii ale tractului urinar,

 

inclusiv cistite

Rare :

Sepsis, inclusiv cu evoluţie letală3

Tulburări hematologice şi limfatice

Mai puţin frecvente :

Anemie

Rare :

Eozinofilie, trombocitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar

Rare :

Hipersensibilitate, reacţii anafilactice

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Mai puţin frecvente :

Hiperpotasemie

Rare :

Hipoglecemie (la pacienţii diabetici)

Tulburări cardiace

 

Mai puţin frecvente :

Bradicardie

Tulburări ale sistemului nervos

 

Rare :

Somnolenţă

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Mai puţin frecvente :

Tuse

Rare :

Boală pulmonară interstiţială3

Tulburări gastrointestinale

 

Rare :

Disconfort gastric

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Rare :

Eczemă, erupţie cutanată medicamentoasă, erupţie cutanată toxică

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Rare :

Artroză, dureri la nivelul tendoanelor

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Mai puţin frecvente : Insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală acută)

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Mai puţin frecvente : Astenie

Investigaţii diagnostice

 

Rare :

Scăderea concentraţiei hemoglobinei

 

3Pentru detalii, vezi sub-secţiuneaDescrierea unor reacţii adverse selectate

Hidroclorotiazidă

Hidroclorotiazida poate cauza sau exacerba hipovolemia, ceea ce poate duce la dezechilibru electrolitic (vezi pct. 4.4).

Reacţiile adverse cu frecvenţă necunoscută raportate în timpul monoterapiei cu hidroclorotiazidei includ:

Infecţii şi infestări

 

Cu frecvenţă necunoscută :

Sialadenită

Tulburări hematologice şi limfatice

 

Cu frecvenţă necunoscută :

Anemie aplastică, anemie hemolitică, insuficienţă medulară,

 

leucopenie, neutropenie, agranulocitoză, trombocitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar

 

Cu frecvenţă necunoscută :

Reacţii anafilactice, hipersensibilitate

Tulburări endocrine

 

Cu frecvenţă necunoscută :

Control neadecvat al diabetului zaharat

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

Cu frecvenţă necunoscută :

Anorexie, apetit alimentar scăzut, dezechilibru electrolitic,

 

hipercolesterolemie, hiperglicemie, hipovolemie

Tulburări psihice

 

Cu frecvenţă necunoscută :

Stare de nelinişte

Tulburări ale sistemului nervos

 

Cu frecvenţă necunoscută :

Stare de confuzie

Tulburări oculare

 

Cu frecvenţă necunoscută :

Xantopsie, miopie acută, glaucom acut cu unghi închis

Tulburări vasculare

 

Cu frecvenţă necunoscută :

Vasculită necrozantă

Tulburări gastrointestinale

 

Cu frecvenţă necunoscută :

Pancreatită, disconfort gastric

Tulburări hepatobiliare

 

Cu frecvenţă necunoscută :

Icter hepatocelular, icter colestatic

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă necunoscută : Sindrom asemănător lupusului, reacţii de fotosensibilitate, vasculită cutanată, necroliză epidermică toxică

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Cu frecvenţă necunoscută : Slăbiciune

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Cu frecvenţă necunoscută : Nefrită interstiţială, disfuncţie renală, glicozurie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Cu frecvenţă necunoscută : Pirexie

Investigaţii diagnostice

Cu frecvenţă necunoscută : Creşterea concentraţiilor serice ale trigliceridelor

Descrierea unor reacţii adverse selectate

Anomalii ale funcţiei hepatice/afecţiuni hepatice

Majoritatea cazurilor de funcţie hepatică anormală/afecţiuni hepatice din cadrul experienţei de după comercializarea telmisartanului au avut loc la pacienţii japonezi. Pacienţii japonezi prezintă un risc crescut pentru astfel de reacţii adverse.

Sepsis

In cadrul studiului PRoFESS a fost observată o incidenţă crescută a sepsisului la administrarea telmisartanului, comparativ cu placebo. Acest eveniment ar putea fi întămplător sau legat de un mecanism necunoscut la ora actuală (vezi pct. 5.1).

Boală pulmonară interstiţială

În cadrul experienţei de după comercializare, au fost semnalate cazuri de boală pulmonară interstiţială, în asociere temporală cu administrarea de telmisartan. Cu toate acestea, nu s-a stabilit o relaţie de cauzalitate.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului risc/beneficiu al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacţii adverse suspectate, prin intermediul sistemului naţional de raportare descris în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Datele privind supradozajul cu telmisartan la om sunt limitate. Nu a fost stabilită măsura în care hidroclorotiazida este hemodializabilă.

Simptome

Cele mai evidente manifestări ale supradozajului cu telmisartan au fost hipotensiune arterială şi tahicardie; au fost semnalate de asemenea bradicardie, ameţeli, vărsături, creştere a creatininemiei şi insuficienţă renală acută. Supradoza de hidroclorotiazidă este asociată cu dispariţia electroliţilor (hipopotasemie, hipocloremie) şi hipovolemie ca urmare a diurezei excesive. Cele mai frecvente semne şi simptome ale supradozei sunt greaţa şi somnolenţa. Hipopotasemia poate determina spasme musculare şi/sau poate accentua aritmia asociată utilizării concomitente a glicozidelor digitalice sau a unor anumite antiaritmice.

Tratament

Telmisartan nu este hemodializabil. Pacientul trebuie monitorizat îndeaproape, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Managementul supradozajului depinde de intevalul de timp scurs de la ingestie şi de severitatea simptomelor. Măsurile sugerate includ inducţia emezei şi/sau lavajul gastric. Cărbunele activat poate fi util în tratamentul supradozajului. Se recomandă monitorizarea electroliţilor serici şi a creatininemiei. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie supină şi trebuie administrate rapid sare şi substituenţi de volum plasmatic.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică : Antagonişti de angiotensină II şi diuretice, cod ATC : C09DA07

Actelsar HCT este o asociere dintre un antagonist al receptorului pentru angiotensină II, telmisartan, şi un diuretic tiazidic, hidroclorotiazidă. Combinaţia acestor ingrediente are un efect antihipertensiv sporit, reducând tensiunea arterială mai mult decât oricare dintre componente separat. Actelsar HCT administrat în doză zilnică unică produce scăderi eficiente şi treptate ale tensiunii arteriale, în limitele dozei terapeutice.

Telmisartan este un antagonist eficient atunci când este administrat oral şi specific, al receptorului de subtip 1 (AT1) pentru angiotensină II. Telmisartan înlătură angiotensina II din situsul de legare cu afinitate foarte mare la nivelul receptorului de subtip AT1, responsabil pentru activitatea cunoscută a angiotensinei. Telmisartan nu are activitate agonistă parţială la nivelul receptorului AT1. Telmisartan se leagă în mod selectiv la receptorul AT1. Legarea este de lungă durată. Telmisartan nu deţine afinitate pentru alţi receptori, inclusiv AT2 şi alţi receptori AT mai puţin caracterizaţi. Rolul funcţional al acestor receptori este necunoscut, la fel şi efectul unei suprastimulări asupra acestora de către angiotensina II a cărei concentraţii este crescută de telmisartan. Telmisartan scade concentraţiile plasmatice ale aldosteronului. Telmisartan nu inhibă renina plasmatică umană şi nu blochează canalele ionice. Telmisartan nu inhibă enzima de conversie a angiotensinei (kinaza II), care degradează de asemenea bradikinina. De aceea, nu este de aşteptat să potenţeze reacţiile adverse mediate de bradikinină.

O doză de telmisartan 80 mg administrată la voluntarii sănătoşi inhibă apoape complet creşterea tensiunii arteriale indusă de angiotensina II. Efectul inhibitor este menţinut pe o perioadă de 24 de ore, fiind măsurabil până la 48 de ore.

După prima doză de telmisartan, activitatea antihipertensivă devine evidentă treptat, pe parcursul a 3 ore. Reducerea maximă a presiunii arteriale este atinsă în general la 4-8 săptămâni de la începerea tratamentului şi se menţine pe parcursul terapiei pe termen lung. Monitorizarea tensiunii arteriale în ambulator a arătat că efectul antihipertensiv persistă constant pe durata a 24 de ore de la administrare, inclusiv în ultimele 4 ore înainte de administrarea următoarei doze. Acest lucru a fost confirmat prin măsurători la momentul efectului maxim şi imediat înaintea următoarei doze (prin raporturi maxime aflate constant peste 80% după administrarea unor doze de telmisartan 40 mg şi 80 mg, în studii clinice controlate).

La pacienţii hipertensivi, telmisartan reduce tensiunea sistolică, dar şi diastolică, fără a afecta pulsul. Eficacitatea antihipertensivă a telmisartanului este comparabilă cu cea a agenţilor reprezentativi ai altor clase de antihipertensive (demonstrată în studii clinice care au comparat telmisartan cu amlodipină, atenolol, enalapril, hidroclorotiazidă şi lisinopril).

La întreruperea bruscă a tratamentului cu telmisartan, presiunea arterială revine treptat, pe o perioadă de câtea zile), la valorile anterioare tratamentului, fără evidenţierea hipertensiunii de rebound. Incidenţa tusei uscate a fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu telmisartan decât la cei trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, în studiile clinice care au comparat direct efectele celor două terapii antihipertensive.

Prevenţia cardiovasculară

Studiul ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a comparat efectele telmisartanului, ramiprilului şi ale asocierii dintre telmisartan şi ramipril asupra evenimentelor cardiovasculare la 25.620 pacienţi, cu vârsta de 55 ani sau peste, cu antecedente de boală ischemică coronarienă, accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitor, afecţiuni arteriale periferice sau diabet zaharat de tip II cu afectare diagnosticată a organelor ţintă (de exemplu retinopatie, hipertrofie

ventriculară stângă, macro- sau microalbuminurie), care reprezintă grupa de populaţie cu risc pentru evenimentele cardiovasculare.

Pacienţii au fost randomizaţi într-unul dintre următoarele trei grupuri de tratament: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) sau asocierea dintre telmisartan 80 mg şi ramipril 10 mg (n = 8502) şi au fost urmăriţi, în medie, timp de 4,5 ani.

S-a arătat că telmisartanul are un efect similar ramiprilului, în ceea ce priveşte reducerea criteriului de evaluare primar compus constând din deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă congestivă. Incidenţa criteriului de evaluare primar a fost similară la grupul tratat cu telmisartan (16,7%) şi cu ramipril (16,5%). Indicele de hazard pentru telmisartan comparativ cu ramipril a fost de 1,01 (97,5 % IÎ 0,93 – 1,10, p (non- inferioritate) = 0,0019 la o margine de 1,13).

Rata mortalităţii de toate cauzele a fost de 11,6% la pacienţi trataţi cu telmisartan şi de respectiv 11,8% la cei trataţi cu ramipril.

Rezultatele privind criteriile de evaluare secundare prestabilite prin protocol au arătat că telmisartanul are o eficacitate similară cu a ramiprilului, în ceea ce priveşte decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic neletal şi accidentul vascular cerebral neletal [0,99 (97,5 % IÎ 0,90 – 1,08, p (non-inferioritate) = 0,0004)], care au constituit criteriul de evaluare primar în studiul de referinţă HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), care au investigat efectul ramiprilului versus placebo.

Studiul TRANSCEND a randomizat pacienţi intoleranţi la IECA, după criterii de includere similare cu studiul ONTARGET, în grupurile de tratament cu telmisartan 80 mg (n=2954) sau cu placebo (n=2972), ambele fiind adăugate medicaţiei de bază. Durata medie de urmărire a studiului a fost de 4 ani şi 8 luni. Nu s-a demonstrat nicio diferenţă semnificativ statistic privind incidenţa criteriului de evaluare primar compus (deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă congestivă) 15,7% la grupul tratat cu telmisartan şi 17.0% la grupul care a primit placebo, cu un indice de hazard de 0,92 (95 % IÎ 0,.81 – 1,05, p = 0,22). S-a dovedit un beneficiu în favoarea telmisartan faţă de placebo în ceea ce priveşte criteriile de evaluare secundare compuse prespecificate prin protocol,constând din decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic neletal şi accidentul vascular cerebral neletal [0,87 (95% IÎ 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Nu s-a dovedit niciun beneficiu privind mortalitatea cardiovasculară (indice de de hazard 1,03, 95% IÎ 0,85 – 1,24).

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/ Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON- D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării

aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

La pacienţii trataţi cu telmisartan, tusea şi angioedemul au fost raportate mai putin frecvent, iar hipotensiunea arterială mai frecvent, comparativ cu pacienţii trataţi cu ramipril.

Combinaţia dintre telmisartan şi ramipril nu a adus beneficii suplimentare faţă de monoterapia cu telmisartan sau cu ramipril. Mortalitatea cardiovasculară şi mortalitatea de toate cauzele a fost numeric mai mare în grupul de tratament cu combinaţia. În plus, incidenţa raportărilor de hiperkaliemie, insuficienţă renală, hipotensiune arterială şi sincopă a fost mai mare la grupul tratat cu combinaţia. Prin urmare, nu este recomandată administrarea asocierii dintre telmisartan şi ramipril la acest grup de populaţie.

În cadrul studiului “Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes” (PRoFESS) pe pacienţi cu vârsta de 50 de ani şi peste, cu AVC recent, a fost observată o incidenţă crescută a sepsisului pentru telmisartan comparativ cu placebo, şi anume 0,70% comparativ cu 0,49 % [RR 1,43 (interval de încredere 95% 1,00-2,06)]; incidenţa sepsisului fatal a fost crescută la pacienţii trataţi cu telmisartan (0,33%), comparativ cu cei trataţi cu placebo (0,16%) [RR 1,43 (interval de încredere 95% de 1,14-3,76)]. Incidenţa crescută de sepsis asociată utilizării telmisartan poate fi întamplătoare sau legată de un mecanism necunoscut la momentul actual.

Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor tiazidice nu este pe deplin elucidat. Tiazidele au efect asupra mecanismului de reabsorbţie tubulară a electroliţilor, crescând în mod direct excreţia sodiului şi clorului în cantităţi aproximativ egale. Acţiunea diuretică a hidroclorotiazidei reduce volumul plasmatic, poţenţază activitatea reninei plasmatice, creşte secreţia aldosteronului, urmată de creşteri ale concentraţiei urinare de potasiu şi pierderea bicarbonatului, şi reduce potsemia. Co-administrarea telmisartanului tinde să împiedice pierderea potasiului asociată cu aceste diuretice, probabil prin blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. În ceea ce priveşte hidroclorotiazida, debutul diurezei are loc în decurs de 2 ore, iar efectele maxime au loc la aproximativ 4 ore, acţiunea persistând aproximativ 6-12 ore.

Studiile epidemiologice au demonstrat că tratamentul pe termen lung cu hidroclorotiazidă reduce riscul mortalităţii cardiovasculare şi morbidităţii.

În prezent nu se cunosc efectele combinaţiei cu doză fixă telmisartan/HCT asupra mortalităţii cardiovasculare şi morbidităţii.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă de hidroclorotiazidă şi telmisartan nu pare să afecteze farmacocinetica niciuneia dintre componente.

Absorbţie

Telmisartan : după administrarea pe cale orală, concentraţiile maxime de telmisartan sunt atinse în 0,5-1,5 ore. Biodisponibilitatea absolută a telmisartan 40 mg şi 160 mg a fost 42%, respectiv 58%. Alimentele reduc uşor biodisponibilitatea telmisartanului, cu o reducere a ariei de sub curbă (ASC) de aproximativ 6% la un comprimat de 40 mg şi aproximativ 19% la o doză de 160 mg. La 3 ore după administrare,

concentraţiile plasmatice sunt similare atunci când telmisartan este administrat pe stomacul gol sau cu alimente. Nu este de aşteptat ca această mică reducere a ASC să producă o diminuare a eficacităţii terapeutice. Farmacocinetica pentru telmisartan administrat pe cale orală în doze de 20-160 mg nu este liniară, cu creşteri mai mult decât proporţionale a concentraţiilor plasmatice (Cmax şi ASC) odată cu creşterea dozei. Telmisartan nu se acumulează în proporţie semnificativă în plasmă după administrări repetate.

Hidroclorotiazidă : după administrarea pe cale orală de telmisartan/hidroclorotiazidă, concentraţiile maxime de hidroclorotiazidă sunt atinse în aprox. 1,0-3,0 ore. Pe baza excreţiei renale cumulative a hidroclorotiazidei, biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 60%.

Distribuţie

Telmisartan se leagă în proporţie mare la proteinele plasmatice (>99.5 %), în special la albumină şi alfa 1 glicoproteina acidă. Volumul aparent de distribuţie a telmisartanului este aproximativ 500 de litri, indicând legare în plus la ţesuturi.

Hidroclorotiazida este legată în plasmă în proporţie de 68%, iar volumul său aparent de distribuţie este 0,83-1,14 l/kg.

Biotransformare

Telmisartan este metabolizat prin conjugare, cu formarea unei acilglucuronide inactive din punct de vedere farmacologic. Glucuronida compusului iniţial este singurul metabolit identificat la om. După o doză unică de telmisartan marcat cu izotop 14C, glucuronida reprezintă aproximativ 11% din radioactivitatea măsurată în plasmă. Izoenzimele citocromului P450 nu sunt implicate în metabolismul telmisartanului.

La om, hidroclorotiazida nu este metabolizată.

Eliminarea

Telmisartan : După administrarea pe cale intravenoasă sau orală de telmisartan marcat cu izotop 14C, cea mai mare parte din doza administrată (>97%) a fost eliminată în fecale prin bilă. În urină au fost găsite cantităţi nesemnificative. Clearance-ul plasmatic total al telmisartanului administrat oral este >1500 ml/min. Timpul de înjumătăţire terminal prin de eliminare a fost >20 ore.

Hidroclorotiazida este excretată aproape în totalitate sub formă nemodificată, în urină. Aproximativ 60% din doza orală este eliminată în decurs de 48 de ore. Eliminarea pe cale renală este de aproximativ 250- 300 ml/min. Timpul de înjumătăţire terminal prin eliminare a hidroclorotiazidei este de 10-15 ore.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Farmacocinetica telmisartanului nu diferă între vârstnici şi subiecţi cu vârsta sub 65 de ani.

Sex

Concentraţiile plasmatice ale telmisartanului sunt în general de 2-3 ori mai mari la femei decât la bărbaţi. Cu toate acestea, în cadrul studiilor clinice nu au fost semnalate creşteri semnificative ale tensiunii arteriale sau ale incidenţei hipotensiunii ortostatice la femei. Nu sunt necesare ajustări de doză. A existat o tendinţă de creştere a concentraţiilor plasmatice de hidroclorotiazidă la femei, comparativ cu bărbaţii. Aceasta nu este considerată ca fiind relevantă din punct de vedere clinic.

Insuficienţă renală

Excreţia pe cale renală nu contribuie la clearance-ul telmisartanului. Pe baza modestei experienţe la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de 30-60 ml/min, media de aproximativ 50 ml/min), nu sunt necesare ajustări de doză la pacienţii cu funcţie renală diminuată. Telmisartan nu este hemodializabil. La pacienţii cu funcţie renală alterată, eliminarea hidroclorotiazidei este redusă. Într-un studiu tipic efectuat la pacienţi cu un clearance mediu al creatininei de 90 ml/min,

timpul de înjumătăţire prin eliminare a hidroclorotiazidei a fost redus. La pacienţii funcţional anefrici, timpul de înjumătăţire prin eliminare este de aproximativ 34 de ore.

Insuficienţă hepatică

Studiile farmacocinetice realizate la pacienţii cu insuficienţă hepatică au indicat o creştere a biodisponibilităţii absolute de până la 100%. Timpul de înjumătăţire prin eliminare este nemodificat la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În cadrul studiilor preclinice de siguranţă privind co-administrarea de telmisartan şi hidroclorotiazidă la şobolani şi câini normotensivi, administrarea unor doze care determină o expunere comparabilă celei determinate de dozele situate în intervalul terapeutic clinic nu a furnizat observaţii suplimentare faţă de administrarea individuală a fiecărei substanţe. Datele toxicologice obţinute nu par a fi relevante pentru utilizarea la om.

Observaţiile toxicologice, cunoscute de asemenea din studiile preclinice asupa inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei şi antagoniştilor receptorului pentru angiotensină II au fost : reducerea parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit), modificări ale hemodinamicii renale (creşterea concentraţiilor serice a ureei şi creatininei), creşterea activităţii reninei plasmatice, hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerurale şi leziuni la nivelul mucoasei gastrice. Leziunile gastrice au putut fi prevenite/ameliorate prin administrarea de suplimente orale saline şi gruparea animalelor. La câine s-a observat dilatare tubulară şi atrofie. Se consideră că aceste observaţii se datorează activităţii farmacologice a telmisartanului.

Deşi nu există dovezi clare ale unui efect teratogenic, la doze toxice de telmisartan au fost semnalate efecte asupra dezvoltării postnatale, cum ar fi greutate redusă şi întârziere în deschiderea ochilor.

Nu s-au evidenţiat mutagenicitate, activitate clastogenică relevantă in vitro şi carcinogenicitate la şobolan şi şoarece, asociate telmisartanului. Studiile asupra hidroclorotiazidei au indicat în mod echivoc efecte genotoxice sau carcinogenice la unele modele experimentale. Cu toate acestea, experienţa vastă privind utilizarea clorotiazidei la om nu a demonstrat asocierea acesteia cu o incidenţă crescută a neoplaziilor.

Pentru poteţialul fetotoxic al combinaţiei telmisartan/hidroclorotiazidă, vezi pct. 4.6.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Stearat de magneziu (E470b)

Hidroxid de potasiu

Meglumină

Povidonă

Amidon glicolat de sodiu (tip A)

Celuloză microcristalină

Manitol (E421)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

Pentru blistere din Al/Al şi flacoane din HDPE:

2 ani.

Pentru blistere din Al/PVC/PVDC : 1 an.

6.4 Precautii speciale pentru păstrare

Pentru blistere din Al/Al şi flacoane din HDPE:

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pentru blistere din Al/PVC/PVDC :

A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister din Al/Al, blister din Al/PVC/PVDC şi flacoane din HDPE cu dop LDPE şi desicant HDPE cu umplutură de dioxid de siliciu.

Blister din Al/Al: 14, 28, 30, 56, 84, 90 şi 98 comprimate

Blister din Al/PVC/PVDC : 14, 28, 56, 84, 90 şi 98 comprimate

Recipient pentru comprimate : 30, 90 şi 250 comprimate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Nu este cazul.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegur 76-78 220 Hafnarfjörður Islanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/13/817/014

EU/1/13/817/044

EU/1/13/817/015

EU/1/13/817/016

EU/1/13/817/017

EU/1/13/817/018

EU/1/13/817/019

EU/1/13/817/020

EU/1/13/817/021

EU/1/13/817/022

EU/1/13/817/023

EU/1/13/817/024

EU/1/13/817/025

EU/1/13/817/026

EU/1/13/817/027

EU/1/13/817/028

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 13 martie 2013

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate cu privire la acest produs medicamentos sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Actelsar HCT 80 mg/25 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine telmisartan 80 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat.

Comprimatele de Actelsar HCT 80 mg/25 mg sunt ovale, biconvexe, de culoare albă sau aproape albă, de dimensiuni 9,0 x 17,0 mm, marcate cu “TH” pe o faţă şi “25” pe cealaltă faţă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale.

Combinaţia cu doză fixă Actelsar HCT (telmisartan 80 mg/hidroclorotiazidă 25 mg) este indicată adulţilor a căror presiune arterială nu poate fi ţinută sub control în mod adecvat cu Acetalsar HCT 80 mg/12,5 mg (telmisartan 80 mg/hidroclorotiazidă 12,5 mg) sau adulţilor care au fost stabilizaţi în prealabil cu telmisartan şi hidroclorotiazidă, administrate separat.

4.2 Doze si mod de administrare

Doze

Actelsar HCT se administrează pacienţilor a căror presiune arterială nu poate fi ţinută sub control în mod adecvat prin monoterapia cu telmisartan. Înainte de trecerea la combinaţia cu doză fixă, se recomandă titrarea dozelor individuale pentru fiecare din cele două componente. Se poate realiza trecerea directă de la monoterapie la combinaţia fixă, dacă acest lucru este considerat adecvat din punct de vedere clinic.

-Acetalsar HCT 80 mg/25 mg poate fi administrat o dată pe zi pacienţilor a căror presiune arterială nu poate fi ţinută sub control în mod adecvat cu telmisartan 80 mg/12,5 mg sau pacienţilor care au fost stabilizaţi în prealabil cu telmisartan şi hidroclorotiazidă, administrate separat.

Actelsar HCT este de asemenea disponibil în concentraţii de 40 mg/12.5 mg şi 80 mg/12.5 mg.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi cu insuficienţă renală

Se recomandă monitorizarea regulată a funcţiei renale (vezi pct 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

În cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, doza zilnică unică nu trebuie să depăşească 40 mg/12,5 mg Actelsar HCT. Actelsar HCT nu este indicat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă. Tiazidele trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni ale funcţiei hepatice (vezi pct. 4.4).

Pacienţi vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozelor.

Copii şi adolescenţi

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea utilizării Actelsar HCT la copii şi adolescenţi sub 18 ani. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Comprimatele de Actelsar HCT se administrează pe cale orală, o dată pe zi, cu lichide şi cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

-Hipersensibilitate la substanţele active sau oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

-Hipersensibilitate la alte substanţe derivate din sulfonamidă (deoarece hidroclorotiazida este un produs medicamentos derivat din sulfonamidă).

-Trimestrele doi şi trei de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

-Colestază şi afecţiuni biliare obstructive.

-Insuficienţă hepatică severă.

-Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei <30 ml/min).

-Hipopotasemie refractară, hipercalcemie.

Asocierea concomitentă a Actelsar HCT cu produse care conțin aliskiren este contraindicată la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG < 60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 și 5.1).

4.4 Atenţionări si precauţii speciale pentru utilizare

Sarcină

Nu poate fi iniţiată o terapie cu antagonişti ai receptorului pentru Angiotensină II în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care terapia continuă cu antagonişti ai receptorului pentru Angiotensină II este considerată indispensabilă, pacientele care doresc să rămână gravide trebuie trecute la o terapie antihipertensivă alternativă, cu un profil de siguranţă adecvat utilizării în timpul sarcinii. La diagnosticarea unei sarcini, tratamentul cu antagonişti ai receptorului pentru Angiotensină II trebuie întrerupt imediat şi, dacă este cazul, trebuie începută o terapie alternativă (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Insuficienţă hepatică

Actelsar HCT nu trebuie administrat pacienţilor cu colestază, afecţiuni biliare obstructive sau insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3), deoarece telmisartan se excretă predominant prin bilă. Este de aşteptat ca la aceşti pacienţi, eliminarea pe cale hepatică a telmisartanului să fie redusă.

De asemenea, Acetalsar HCT trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni ale funcţiei hepatice sau boală hepatică progresivă, deoarece modificările minore în echilibrul fluidelor sau electroliţilor pot grăbi apariţia comei hepatice. Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea Actelsar HCT la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

Hipertensiune renovasculară

Există un risc crescut de hipotensiune severă şi insuficienţă renală în cazul pacienţilor cu stenoză arterială renală bilaterală sau la un singur rinichi funcţional, trataţi cu produse medicamentoase ce afectează sistemul renină-angiotensină-aldosteron.

Insuficienţă renală şi transplant renal

Actelsar HCT nu trebuie administrat pacienţilor cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min) (vezi pct. 4.3). Experienţa privind utilizarea de telmisartan/hidroclorotiazidă la pacienţii primitori recent de transplant renal este inexistentă. Experienţa privind administrarea telmisartan/hidroclorotiazidă la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată este limitată, prin urmare se recomandă monotorizarea periodică a concentraţiilor serice de potasiu, creatinină şi acid uric. La pacienţii cu insuficienţă renală poate să apară azotemie asociată administrării diureticului tiazidic.

Hipovolemie intravasculară

La pacienţii cu volum sangvin sau natremie diminuate în urma terapiei intensive cu diuretice, regimului alimentar cu restricţie de sare, diareei sau vărsăturilor, poate apărea hipotensiune simptomatică. Asemenea afecţiuni trebuie tratate înaintea administrării Actelsar HCT.

Blocaj dublu al sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului crește riscul de apariție a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale.

Inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

Alte afecţiuni legate de stimularea sistemului renină-angiotensină-aldosteron

La pacienţii ale căror tonus vascular şi funcţie renală depind în mod predominant de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron (de exemplu pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă severă sau afecţiuni renale preexistente, inclusiv stenoză arterială renală), tratamentul cu produse medicamentoase care afectează acest sistem a fost asociat cu hipotensiune acută, hipoazotemie, oligurie, sau rar insuficienţă renală (vezi pct. 4.8).

Aldoseronism primar

În general, pacienţii cu aldosteronism primar nu răspund la medicamentele antihipertensive care acţionează prin inhibarea sistemului renină-angiotensină. De aceea, nu se recomandă utilizarea Actelsar HCT.

Stenoză aortică şi mitrală, cardiomiopatie obstructivă hipertrofică

Similar altor medicamente vasodilatatoare, este necesară precauţie deosebită în cazul pacienţilor cu stenoză aortică sau mitrală sau cu cardiomiopatie obstructivă hipertrofică.

Efecte metabolice şi endocrine

Terapia cu tiazide poate afecta toleranţa la glucoză, la pacienţii diabetici aflaţi sub tratament cu insulină sau antidiabetice şi telmisartan putând apărea hipoglicemie. De aceea, la aceşti pacienţi trebuie luată în considerare monitorizarea glicemiei; poate fi necesară ajustarea dozelor de insulină sau de antidiabetice. În timpul terapiei cu tiazidă, diabetul zaharat latent poate deveni manifest.

Creşterea colesterolemiei şi concentraţiei serice de trigliceride au fost asociate cu terapia cu diuretic tiazidic; la o doză de 12,5 mg tiazidă conţinută în Actelsar HCT au fost raportate totuşi efecte minime sau absente. La unii pacienţi aflaţi sub tratament cu tiazidă poate apărea hiperuricemie sau gută.

Dezechilibru electrolitic

Ca în cazul oricărui pacient tratat cu diuretice, trebuie realizată determinarea electroliţilor serici la intervale adecvate.

Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, poate determina dezechilibre ale fluidelor sau electroliţilor (inclusiv hipopotasemie, hiponatremie şi alcaloză hipocloremică). Semnele dezechilibrului fluidic sau electrolitic sunt xerostomie, oboseală musculară, hipotensiune, oligurie, tahicardie şi tulburări gastrointestinale cum sunt greaţă sau vărsături (vezi pct. 4.8).

-Hipopotasemie

Deşi apariţia hipopotasemiei este posibilă în timpul utilizării diureticelor tiazidice, co-administrarea de telmisartan poate reduce hipopotasemia indusă de diuretice. Riscul de hipopotasemie este mai mare la pacienţii cu ciroză hepatică, la pacienţii având diureză rapidă, la cei cu aport oral inadecvat de electroliţi şi la cei trataţi concomitent cu corticosteroizi sau hormon adrenocorticotropic (ACTH) (vezi pct. 4.5).

-Hiperpotasemie

În mod contrar, poate apărea hiperpotasemie ca urmare a antagonismului dintre receptorul pentru angiotensină II (AT1) şi componentul telmisartan al Actelsar HCT. Deşi nu a fost raportată hiperpotasemia semnificativă din punct de vedere clinic asociată utilizării Actelsar HCT, factorii de risc pentru apariţia hiperpotasemiei includ insuficienţă renală şi/sau insuficienţă cardică şi diabet zaharat. Diureticele care reţin potasiul, suplimentele care conţin potasiu sau înlocuitorii de sare pe bază de potasiu trebuie co-administraţi cu precauţie cu Actelsar HCT (vezi pct. 4.5).

-Hiponatremie şi alcaloză hipocloremică

Nu există dovezi că Actelsar HCT ar reduce sau ar împiedica hiponatremia indusă de diuretice. Deficitul de clor este în general uşor şi de obicei nu necesită tratament.

-Hipercalcemie

Tiazidele pot diminua excreţia urinară de calciu şi pot cauza o creştere uşoară şi intermitentă a calcemiei, în absenţa unor afecţiuni diagnosticate ale metabolismului calciului. Hipercalcemia marcantă poate fi o indicaţie a hiperparatiroidismului asimptomatic. Utilizarea tiazidelor trebuie întreruptă înainte de efectuarea unor teste ale funcţiei hepatice.

-Hipomagnezemia

S-a dovedit că tiazidele cresc excreţia urinară a magneziului, ceea ce poate determina hipomagnezemie (vezi pct. 4.5).

Diferenţe etnice

Similar tutoror celorlalţi antagonişti ai receptorului pentru angiotensină II, telmisartan pare a fi mai puţin eficient în scăderea tensiunii arteriale la pacienţii afro-americani decât la cei de alte etnii. Aceasta se datorează probabil prevalenţei mai mari a nivelurilor reduse de renină la populaţia afro-americană hipertensivă.

Alte afecţiuni

Ca în cazul oricărui agent antihipertensiv, scăderea excesivă a presiunii arteriale la pacienţii cu cardiopatie ischemică sau boală cardiovasculară ischemică poate determina infarct miocardic sau accident vascular cerebral.

Consideraţii generale

Reacţiile de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă pot apărea la pacienţi cu sau fără antecedente de alergie sau astm bronşic, dar sunt mai probabile la cei având antecedente. A fost raportată exacerbarea sau activarea lupusului eritematos sistemic, asociată utilizării diureticelor tiazidice, inclusiv hidroclorotiazidă. Au fost semnalate cazuri de reacţii de fotosensibilitate corelate cu utilizarea diureticelor tiazidice (vezi pct. 4.8). Dacă în timpul tratamentului apar reacţii de fotosensibilitate, se recomandă întreruperea tratamentului. Dacă este considerată necesară re-administrarea diureticului, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau la raze UVA artificiale.

Miopatie acută sau glaucom cu unghi înghis

Hidroclorotiazida, o sulfonamidă, poate determina o reacţie idiosincrazică, având ca rezultat miopatia acută tranzitorie şi glaucomul acut cu unghi închis. Simptomele includ acuitate vizuală diminuată cu debut acut sau durere oculară şi apar în general în decurs de câteva săptămâni de la începerea administrării. Netratat, glaucomul acut cu unghi închis poate duce la pierderea permanentă a vederii. Tratamentul primar constă în oprirea imediată a administrării hidroclorotiazidei. În cazul în care presiunea intraoculară rămâne necontrolată, pot fi necesare intervenţii medicale sau chirurgicale prompte. Factorii de risc pentru glaucomul acut cu unghi închis pot include istoric familial de alergie la sulfonamidă sau la penicilină.

4.5 Interacţiuni cu alte produse medicamentoase şi alte forme de interacţiune

Litiu

În timpul co-administrării de litiu şi de inhibiori ai enzimei de conversie a angiotensinei au fost semnalate creşteri reversibile ale concentraţiilor serice de litiu şi toxicitate. Au fost raportate de asemenea cazuri rare asociate şi antagoniştilor receptorului pentru angiotensină II (inclusiv telmisartan/hidroclorotiazidă). Nu se recomandă administrarea concomitentă de litiu şi Actelsar HCT. Dacă această asociere este indispensabilă, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor serice de litiu.

Produse medicamentoase asociate cu pierdere de potasiu şi hipopotasemie (de ex. diuretice kaliuretice, laxative, corticosteroizi, ACTH, amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G, acid salicilic şi derivate)

În cazul prescrierii acestor substanţe concomitent cu combinaţia hidroclorotiazidă-telmisartan, se recomandă monotorizarea concentraţiilor plasmatice de potasiu. Aceste medicamente pot accentua efectul hidroclorotiazidei asupra potasiului seric (vezi pct. 4.4).

Produse medicamentoase care pot creşte potasemia sau induce hiperpotasemie (de exemplu inhibitori ai ECA, diuretice care reţin potasiu, suplimente care conţin potasiu, înlocuitori de sare pe bază de potasiu, ciclosporină sau alte produse medicamentoase cum este heparina sodică).

În cazul prescrierii acestor substanţe concomitent cu combinaţia hidroclorotiazidă-telmisartan, se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice de potasiu. Conform experienţei privind utilizarea altor produse medicamentoase care inhibă sistemul renină-angiotensină, această asociere poate determina creşterea potasemiei, prin urmare nefiind recomandată (vezi pct. 4.4).

Produse medicamentoase afectate de tulburări ale potasemiei

Se recomandă monitorizarea potasemiei şi efectuarea periodică a ECG în cazul administrării Actelsar HCT împreună cu medicamente afectate de tulburări ale potasemiei (de ex. glicozide digitalice, antiaritmice) şi cu următoarele medicamente care determină torsada vârfurilor (includ unele antiaritmice), hipopotasemia fiind un factor predispozant al torsadei vârfurilor.

-antiaritmice de clasă Ia (de ex. chinidină, hidrochinidină, disopiramidă)

-antiaritmice de clasă III (de ex. amiodaronă, sotalol, dofetilidă, ibutilidă)

-unele antipsihotice (de ec. tioridazină, clorpromazină, levomepromazină, trifluopenazină, ciamemazină, sulpiridă, sultopridă, amisulpridă, tiapridă, pimozidă, haloperidol, droperidol)

-altele (de ex. bepridil, cisapridă, difemanil, eritromicină IV, halofrantrin, mizolastin, pentamidină, sparfloxacină, terfenadină, vincamină IV)

Glicozide digitalice

Hipopotasemia indusă de tiazidă sau hipomagnezemia favorizează declanşarea aritmiilor cardiace induse de digitalice (vezi pct. 4.4).

Digoxina

Atunci când telmisartan se co-administrează cu digoxina, se observă o creştere mediană a picului concentraţiei plasmatice de digoxină (49 %) şi concentraţiei minime (20%). Atunci când se iniţiază, ajunstează sau întrerupe tratamentul cu telmisartan, se monitorizează nivelul de digoxină pentru a menţine nivelul terapeutic în limită.

Alţi agenţi antihipertensivi

Telmisartan poate creşte efectul hipotensiv al altor antihipertensive.

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină- aldosteron (SRAA), prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).

Antidiabetice (cu administrare orală sau insulină)

Pot fi necesare ajustări de doză a medicamentelor antidiabetice (vezi pct. 4.4).

Metformină

Metformina trebuie utilizată cu precauţie: risc de acidoză lactică indusă de o posibilă insuficienţă renală legată de hidroclorotiazidă.

Răşini de tip colestiramină şi colestipol

Absorbţia hidroclorotiazidei este afectată de prezenţa răşinilor schimbătoare de anioni.

Anti-inflamatoare non-steroidinene

AINS (de exemplu acid acetilsalicilic în cadrul terapiei antiinflamatoare, inhibitori de COX-2 şi AINS neselective) pot reduce efectele diuretice, natriuretice şi antihipertensive ale diureticelor tiazidice şi efectele antihipertensive ale antagoniştilor receptorului pentru angiotensină II.

La unii pacienţi cu funcţie renală compromisă (de exemplu pacienţi deshidrataţi sau pacienţi vârstnici cu funcţie renală compromisă), co-administrarea de antagonişti ai receptorului pentru angiotensină II şi inhibitori de ciclooxigenază poate agrava deteriorarea funcţiei renale, putând duce inclusiv până la insuficienţă renală acută, în general reversibilă. Prin urmare, combinaţia trebuie adminstrată cu precauţie, în special la vârstnici. Pacienţii trebuie hidrataţi în mod adecvat şi trebuie luată în considerare monitorizarea funcţiei renale după începerea politerapiei şi, în mod regulat, în perioada următoare.

În cadrul unui studiu, co-administrarea de telmisartan şi ramipril a determinat o creştere de până la 2,5 ori a ASC0-24 şi Cmax pentru ramipril şi ramiprilat. Relevanţa clinică a acestei observaţii este necunoscută.

Amine presoare (de exemplu noradrenalină)

Efectul aminelor presoare poate fi diminuat.

Relaxante nedepolarizante ale musculaturii scheletice (de exemplu tubocurarină)

Hidroclorotiazida poate creşte efectul relaxantelor nedepolarizante ale musculaturii scheletice.

Produse medicamentoase utilizate în terapia gutei (de exemplu probenecid, sulfinpirazonă şi alopurinol)

Deoarece hidroclorotiazida poate creşte concentraţia serică de acid uric, pot fi necesare ajustări de doză a medicaţiei uricozurice. Poate fi necesară creşterea dozei de probenecid sau sulfinpirazonă. Co- administrarea tiazidei poate creşte incidenţa reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol.

Săruri de calciu

Diureticele tiazidice pot creşte calcemia, ca urmare a excreţiei diminuate a calciului. Dacă se impune prescrierea suplimentelor care conţin calciu, trebuie monitorizată calcemia, iar doza de calciu ajustată corespunzător.

Beta-blocante şi diazoxid

Efectul hiperglicemiant al beta-blocantelor şi diazoxidului poate fi accentuat de tiazide.

Agenţi anticolinergici (de exemplu atropină, biperiden) pot creşte biodisponibilitatea diureticelor tiazidice, prin scăderea motilităţii gastrointestinale şi a ratei golirii gastrice.

Amantadină

Tiazidele pot creşte riscul reacţiilor adverse cauzate de amantadină.

Agenţi citotoxici (de ex. ciclofosfamidă, metotrexat)

Tiazidele pot reduce excreţia pe cale renală a medicamentelor citotoxice, potenţând efectele lor mielosupresoare.

Pe baza proprietăţilor farmacologice ale acestora, este de aşteptat ca următoarele produse medicamentoase să potenţeze efectele hipotensive ale tuturor antihipertensivelor, inclusiv telmisartan: Baclofen, amifostină. De asemenea, hipotensiunea ortostatică poate fi agravată de alcool, barbiturice, narcotice sau antidepresive.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Utilizarea de antagonişti ai receptorilor angiotensinei II nu este recomandată în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea antagoniştilor receptorilor angiotensinei II în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină este contraindicată (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Datele provenite din utilizarea Actelsar HCT la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Datele epidemiologice privind riscul de teratogenitate ca urmare a expunerii la inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) în timpul primului trimestru de sarcină nu sunt concludente; cu toate acestea, nu poate fi exclusă o uşoară creştere a riscului. Având în vedere că nu există date epidemiologice cu privire la riscul asociat antagoniştilor receptorului pentru angiotensină II, pot exista riscuri similare în cadrul acestei clase de medicamente. Cu excepţia cazului în care terapia continuă cu antagonişti ai receptorului pentru angiotensină II este considerată esenţială, pacientele care au în vedere o sarcină trebuie trecute la o terapie antihipertensivă alternativă, cu profil de siguranţă adecvat utilizării în timpul sarcinii. După diagnosticarea unei sarcini, tratamentul cu antagonişti ai receptorului pentru angiotensină II trebuie oprit imediat şi, dacă este considerat adecvat, trebuie începută o terapie alternativă.

Este cunoscut faptul că expunerea la antagonişti ai receptorului pentru angiotensină II în timpul trimestrelor doi şi trei de sarcină are efecte foxice asupra fătului (funcţie renală diminuată, oligohidramnios, hiperpotasemie) (vezi pct. 5.3). În cazul expunerii la antagonişti ai receptorului pentru angiotensină II începând cu al doilea trimestru de sarcină, se recomandă verificarea prin ecografie a funcţiei renale.

Sugarii ale căror mame au utilizat antagonişti ai receptorului pentru angiotensină II trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru hipotensiune (vezi pct. 4.3 şi 4.3).

Datele provenite din utilizarea hidroclorotiazidelor în timpul sarcinii şi în special în timpul primului trimestru sunt limitate. Studiile la animale sunt insuficiente. Hidroclorotiazida traversează bariera placentară. Conform mecanismului farmacologic de acţiune a hidroclorotiazidei, utilizarea acesteia în cursul trimestrelor doi şi trei ale sarcinii poate compromite perfuzarea feto-placentară, cauzând efecte asupra fătului şi nou-născutului de tip icter, dezechilibru electrolitic şi trombocitopenie. Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în caz de edem gestaţional, hipertensiune gestaţională sau preeclampsie, din cauza riscului diminuării volumului plasmatic şi hipoperfuzării placentare, fără efecte benefice asupra evoluţiei bolii. Hidroclorotiazida nu trebuie utilizată în tratamentul hipertensiunii esenţiale la femeile gravide decât în situaţii exceptionale, când nu se pot utiliza tratamente alternative.

Alăptarea

Deoarece nu există informaţii privind utilizarea telmisartanului în timpul alăptării, Actelsar HCT nu este recomandat, fiind preferabile tratamente alternative cu profil de siguranţă mai adecvat utilizării în timpul alăptării, în special a nou-născutului şi a sugarului născut prematur.

Hidroclorotiazida se excretează în laptele uman. În doze mari, tiazidele determină diureză intensă şi pot inhiba producţia de lapte. Nu se recomandă utilizarea hidroclorotiazidei în timpul alăptării. În cazul utilizării hidroclorotiazidei în timpul alăptării, se recomandă doze cât mai mici posibil.

Fertilitatea

În cazul studiilor preclinice nu s-au observat efecte ale telmisartanului şi hidroclorotiazidei asupra fertilităţii masculine şi feminine.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

În cazul conducerii vehiculelor şi folosirii utilajelor, trebuie luate în considerare ameţeala sau starea de somnolenţă care pot apărea ocazional în timpul terapiei cu antihipertensive cum este Actelsar HCT.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cea mai frecvent reportată reacţie adversă este ameţeala. Rar, poate apărea angioedem sever (≥ 1/10000 până la < 1/1000).

Incidenţa totală şi profilul reacţiilor adverse raportate în cazul utilizării de telmisartan/hidroclorotiazidă 80 mg/25 mg a fost comparabilă cu cea raportată în cazul utilizării de telmisartan/hidroclorotiazidă 80 mg/12,5 mg. Nu s-a stabilit o relaţie dependentă de doză a reacţiilor adverse, iar acestea nu au putut fi corelate cu sexul, vârsta sau rasa pacienţilor.

Lista reacţiilor adverse

Reacţiile adverse raportate în toate studiile clinice şi care apar cel mai frecvent (p ≤ 0,05) la utilizarea telmisartan împreună cu hidroclorotiazidă, comparativ cu placebo, sunt enumerate mai jos, în funcţie de aparate, sisteme şi organe. În timpul tratamentului cu Actelsar HCT pot avea loc reacţii adverse semnalate la utilizarea fiecărei componente administrate în monoterapie, deşi nu au fost observate în studiile clinice.

Reacţiile adverse au fost clasificate în funcţie de frecvenţă, după următoarea convenţie: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000), şi cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecarui grup de frecvenţă, reacţiile adverse sunt enumerate în ordinea descrescătoare a severităţii.

Infecţii şi infestări

 

Rare :

Bronşită, faringită, sinuzită

Tulburări ale sistemului imunitar

Rare :

Exacerbare sau activare a lupusului eritematos sistemic1

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Mai puţin frecvente :

Hipopotasemie

Rare :

Hiperuricemie, hiponatremie

Tulburări psihice

 

Mai puţin frecvente :

Anxietate

Rare :

Depresie

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

Frecvente :

Ameţeli

Mai puţin frecvente :

Sincopă, parestezie

Rare :

Insomnie, tulburări ale somnului

Tulburări oculare

 

Rare :

Tulburări de vedere, vedere în ceaţă

Tulburări acustice şi vestibulare

Mai puţin frecvente : Vertij

Tulburări cardiace

Mai puţin frecvente : Tahicardie, aritmii

Tulburări vasculare

Mai puţin frecvente : Hipotensiune arterială, hipotensiune arterială ortostatică

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Mai puţin frecvente :

Dispnee

Rare :

Detresă respiratorie (inclusiv pneumonită şi edem pulmonar)

Tulburări gastrointestinale

 

Mai puţin frecvente :

Diaree, xerostomie, flatulenţă

Rare :

Durere abdominală, constipaţie, dispepsie, vărsături, gastrită

Tulburări hepatobiliare

Anomalii ale funcţiei hepatice/afecţiuni hepatice2

Rare :

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Rare :Angioedem (inclusiv cu evoluţie letală), eritem, prurit, erupţie cutanată tranzitorie, hiperhidroză, urticarie

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Mai puţin frecvente :

Dureri de spate, spasme musculare, mialgie

Rare :

Artralgie, crampe musculare, dureri la nivelul membrelor

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Mai puţin frecvent :

Disfuncţie erectilă

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Mai puţin frecvente :

Dureri în piept

Rare :

Boală asemănătoare gripei, durere

Investigaţii diagnostice

 

Mai puţin frecvente :

Creşterea concentraţiei sangvine a acidului uric

Rare :

Creşterea creatiniemiei, creşterea concentraţiei sangvine a creatin

 

fosfokinazei, creşterea concentraţiei sangvine a enzimelor hepatice

1Pe baza experienţei de după punerea pe piaţă

2Pentru detalii, vezi sub-secţiuneaDescrierea reacţiilor adverse selectate

Informaţii suplimentare legate de componente individuale

Reacţiile adverse raportate anterior în cazul utilizării uneia dintre componentele individuale pot constitui reacţii adverse posibile pentru Actelsar HCT, chiar dacă nu au fost observate în studiile clinice aferente acestui produs.

Telmisartan

Reacţiile adverse au avut loc cu o frecvenţă similară la pacienţii trataţi cu placebo, respectiv telmisartan.

În cadrul studiilor controlate cu placebo, incidenţa totală a reacţiilor adverse raportată la utilizarea telmisartanului (41,4%) a fost în general comparabilă cu cea raportată pentru placebo (43,9%). Reacţiile adverse enumerate mai jos au fost cumulate din toate studiile clinice şi au fost semnalate la pacienţi trataţi cu telmisartan pentru hipertensiune arterială sau la pacienţi cu vârsta de 50 de ani sau peste, cu risc crescut de evenimente cardiovasculare.

Infecţii şi infestări

 

Mai puţin frecvente :

Infecţii ale tractului respirator superior, infecţii ale tractului urinar,

 

inclusiv cistite

Rare :

Sepsis, inclusiv cu evoluţie letală3

Tulburări hematologice şi limfatice

Mai puţin frecvente :

Anemie

Rare :

Eozinofilie, trombocitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar

Rare :

Hipersensibilitate, reacţii anafilactice

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Mai puţin frecvente :

Hiperpotasemie

Rare :

Hipoglecemie (la pacienţii diabetici)

Tulburări cardiace

 

Mai puţin frecvente :

Bradicardie

Tulburări ale sistemului nervos

 

Rare :

Somnolenţă

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Mai puţin frecvente :

Tuse

Rare :

Boală pulmonară interstiţială3

Tulburări gastrointestinale

 

Rare :

Disconfort gastric

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Rare :

Eczemă, erupţie cutanată medicamentoasă, erupţie cutanată toxică

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Rare :

Artroză, dureri la nivelul tendoanelor

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Mai puţin frecvente : Insuficienţă renală (inclusiv insuficienţă renală acută)

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Mai puţin frecvente : Astenie

Investigaţii diagnostice

 

Rare :

Scăderea concentraţiei hemoglobinei

3Pentru detalii, vezi sub-secţiuneaDescrierea unor reacţii adverse selectate

Hidroclorotiazidă

Hidroclorotiazida poate cauza sau exacerba hipovolemia, ceea ce poate duce la dezechilibru electrolitic (vezi pct. 4.4).

Reacţiile adverse cu frecvenţă necunoscută raportate în timpul monoterapiei cu hidroclorotiazidei includ:

Infecţii şi infestări

 

Cu frecvenţă necunoscută :

Sialadenită

Tulburări hematologice şi limfatice

 

Cu frecvenţă necunoscută :

Anemie aplastică, anemie hemolitică, insuficienţă medulară,

 

leucopenie, neutropenie, agranulocitoză, trombocitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar

 

Cu frecvenţă necunoscută :

Reacţii anafilactice, hipersensibilitate

Tulburări endocrine

 

Cu frecvenţă necunoscută :

Control neadecvat al diabetului zaharat

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

Cu frecvenţă necunoscută :

Anorexie, apetit alimentar scăzut, dezechilibru electrolitic,

 

hipercolesterolemie, hiperglicemie, hipovolemie

Tulburări psihice

 

Cu frecvenţă necunoscută :

Stare de nelinişte

Tulburări ale sistemului nervos

 

Cu frecvenţă necunoscută :

Stare de confuzie

Tulburări oculare

 

Cu frecvenţă necunoscută :

Xantopsie, miopie acută, glaucom acut cu unghi închis

Tulburări vasculare

 

Cu frecvenţă necunoscută :

Vasculită necrozantă

Tulburări gastrointestinale

 

Cu frecvenţă necunoscută :

Pancreatită, disconfort gastric

Tulburări hepatobiliare

 

Cu frecvenţă necunoscută :

Icter hepatocelular, icter colestatic

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu frecvenţă necunoscută : Sindrom asemănător lupusului, reacţii de fotosensibilitate, vasculită cutanată, necroliză epidermică toxică

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Cu frecvenţă necunoscută :

Slăbiciune

 

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Cu frecvenţă necunoscută : Nefrită interstiţială, disfuncţie renală, glicozurie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Cu frecvenţă necunoscută : Pirexie

Investigaţii diagnostice

Cu frecvenţă necunoscută : Creşterea concentraţiilor serice ale trigliceridelor

Descrierea unor reacţii adverse selectate

Anomalii ale funcţiei hepatice/afecţiuni hepatice

Majoritatea cazurilor de funcţie hepatică anormală/afecţiuni hepatice din cadrul experienţei de după comercializarea telmisartanului au avut loc la pacienţii japonezi. Pacienţii japonezi prezintă un risc crescut pentru astfel de reacţii adverse.

Sepsis

In cadrul studiului PRoFESS a fost observată o incidenţă crescută a sepsisului la administrarea telmisartanului, comparativ cu placebo. Acest eveniment ar putea fi întămplător sau legat de un mecanism necunoscut la ora actuală (vezi pct. 5.1).

Boală pulmonară interstiţială

În cadrul experienţei de după comercializare, au fost semnalate cazuri de boală pulmonară interstiţială, în asociere temporală cu administrarea de telmisartan. Cu toate acestea, nu s-a stabilit o relaţie de cauzalitate.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului risc/beneficiu al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacţii adverse suspectate, prin intermediul sistemului naţional de raportare descris în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Datele privind supradozajul cu telmisartan la om sunt limitate. Nu a fost stabilită măsura în care hidroclorotiazida este hemodializabilă.

Simptome

Cele mai evidente manifestări ale supradozajului cu telmisartan au fost hipotensiune arterială şi tahicardie; au fost semnalate de asemenea bradicardie, ameţeli, vărsături, creştere a creatininemiei şi insuficienţă renală acută. Supradoza de hidroclorotiazidă este asociată cu dispariţia electroliţilor (hipopotasemie, hipocloremie) şi hipovolemie ca urmare a diurezei excesive. Cele mai frecvente semne şi simptome ale supradozei sunt greaţa şi somnolenţa. Hipopotasemia poate determina spasme musculare şi/sau poate accentua aritmia asociată utilizării concomitente a glicozidelor digitalice sau a unor anumite antiaritmice.

Tratament

Telmisartan nu este hemodializabil. Pacientul trebuie monitorizat îndeaproape, iar tratamentul trebuie să fie simptomatic şi de susţinere. Managementul supradozajului depinde de intevalul de timp scurs de la ingestie şi de severitatea simptomelor. Măsurile sugerate includ inducţia emezei şi/sau lavajul gastric. Cărbunele activat poate fi util în tratamentul supradozajului. Se recomandă monitorizarea electroliţilor serici şi a creatininemiei. Dacă apare hipotensiune arterială, pacientul trebuie aşezat în poziţie supină şi trebuie administrate rapid sare şi substituenţi de volum plasmatic.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică : Antagonişti de angiotensină II şi diuretice, cod ATC : C09DA07

Actelsar HCT este o asociere dintre un antagonist al receptorului pentru angiotensină II, telmisartan, şi un diuretic tiazidic, hidroclorotiazidă. Combinaţia acestor ingrediente are un efect antihipertensiv sporit, reducând tensiunea arterială mai mult decât oricare dintre componente separat. Actelsar HCT administrat în doză zilnică unică produce scăderi eficiente şi treptate ale tensiunii arteriale, în limitele dozei terapeutice.

Telmisartan este un antagonist eficient atunci când este administrat oral şi specific, al receptorului de subtip 1 (AT1) pentru angiotensină II. Telmisartan înlătură angiotensina II din situsul de legare cu afinitate foarte mare la nivelul receptorului de subtip AT1, responsabil pentru activitatea cunoscută a angiotensinei. Telmisartan nu are activitate agonistă parţială la nivelul receptorului AT1. Telmisartan se leagă în mod selectiv la receptorul AT1. Legarea este de lungă durată. Telmisartan nu deţine afinitate pentru alţi receptori, inclusiv AT2 şi alţi receptori AT mai puţin caracterizaţi. Rolul funcţional al acestor receptori este necunoscut, la fel şi efectul unei suprastimulări asupra acestora de către angiotensina II a cărei concentraţii este crescută de telmisartan. Telmisartan scade concentraţiile plasmatice ale aldosteronului. Telmisartan nu inhibă renina plasmatică umană şi nu blochează canalele ionice. Telmisartan nu inhibă enzima de conversie a angiotensinei (kinaza II), care degradează de asemenea bradikinina. De aceea, nu este de aşteptat să potenţeze reacţiile adverse mediate de bradikinină.

O doză de telmisartan 80 mg administrată la voluntarii sănătoşi inhibă apoape complet creşterea tensiunii arteriale indusă de angiotensina II. Efectul inhibitor este menţinut pe o perioadă de 24 de ore, fiind măsurabil până la 48 de ore.

După prima doză de telmisartan, activitatea antihipertensivă devine evidentă treptat, pe parcursul a 3 ore. Reducerea maximă a presiunii arteriale este atinsă în general la 4-8 săptămâni de la începerea tratamentului şi se menţine pe parcursul terapiei pe termen lung. Monitorizarea tensiunii arteriale în ambulator a arătat că efectul antihipertensiv persistă constant pe durata a 24 de ore de la administrare, inclusiv în ultimele 4 ore înainte de administrarea următoarei doze. Acest lucru a fost confirmat prin măsurători la momentul efectului maxim şi imediat înaintea următoarei doze (prin raporturi maxime aflate constant peste 80% după administrarea unor doze de telmisartan 40 mg şi 80 mg, în studii clinice controlate).

La pacienţii hipertensivi, telmisartan reduce tensiunea sistolică, dar şi diastolică, fără a afecta pulsul. Eficacitatea antihipertensivă a telmisartanului este comparabilă cu cea a agenţilor reprezentativi ai altor clase de antihipertensive (demonstrată în studii clinice care au comparat telmisartan cu amlodipină, atenolol, enalapril, hidroclorotiazidă şi lisinopril).

În cadrul unui studiu clinic dublu-orb (n=687 pacienţi evaluaţi în privinţa eficacităţii) pe pacienţi care nu au răspuns la combinaţia 80 mg/12,5 mg, s-a demonstrat un efect crescător de reducere a tensiunii arteriale cu 2,7/1,6 mm Hgal (PAS/PAD) al combinaţiei 80 mg/25 mg, comparativ cu tratamentul continuu cu combinaţia 80 mg/12,5 mg. Într-un studiu longitudinal privind combinaţia 80 mg/25 mg, tensiunea arterială a fost redusă în continuare (până la o scădere totală de 11,5/9,9 mm Hg (TAS/TAD).

Într-o analiză globală a două studii clinice controlate cu placebo, dublu-oarbe, pe durata a 8 săptămâni, comparate cu valsartan/hidroclorotiazidă 160 mg/25 mg (n=2121 pacienţi evaluaţi în privinţa eficacităţii), s-a demonstrat un efect hipotensiv semnificativ mai mare al combinaţiei telmisartan/hidroclorotiazidă 80 mg/25 mg, şi anume 2,2/1,2 mm Hg (TAS/TAD) (diferenţa medie ajustată faţă de valoarea iniţială).

La întreruperea bruscă a tratamentului cu telmisartan, presiunea arterială revine treptat, pe o perioadă de câtea zile), la valorile anterioare tratamentului, fără evidenţierea hipertensiunii de rebound. Incidenţa tusei uscate a fost semnificativ mai mică la pacienţii trataţi cu telmisartan decât la cei trataţi cu inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei, în studiile clinice care au comparat direct efectele celor două terapii antihipertensive.

Prevenţia cardiovasculară

Studiul ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial) a comparat efectele telmisartanului, ramiprilului şi ale asocierii dintre telmisartan şi ramipril asupra evenimentelor cardiovasculare la 25.620 pacienţi, cu vârsta de 55 ani sau peste, cu antecedente de boală ischemică coronarienă, accident vascular cerebral, atac ischemic tranzitor, afecţiuni arteriale periferice sau diabet zaharat de tip II cu afectare diagnosticată a organelor ţintă (de exemplu retinopatie, hipertrofie ventriculară stângă, macro- sau microalbuminurie), care reprezintă grupa de populaţie cu risc pentru evenimentele cardiovasculare.

Pacienţii au fost randomizaţi într-unul dintre următoarele trei grupuri de tratament: telmisartan 80 mg (n = 8542), ramipril 10 mg (n = 8576) sau asocierea dintre telmisartan 80 mg şi ramipril 10 mg (n = 8502) şi au fost urmăriţi, în medie, timp de 4,5 ani.

S-a arătat că telmisartanul are un efect similar ramiprilului, în ceea ce priveşte reducerea criteriului de evaluare primar compus constând din deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă congestivă. Incidenţa criteriului de evaluare primar a fost similară la grupul tratat cu telmisartan (16,7%) şi cu ramipril (16,5%). Indicele de hazard pentru telmisartan comparativ cu ramipril a fost de 1,01 (97,5 % IÎ 0,93 – 1,10, p (non- inferioritate) = 0,0019 la o margine de 1,13).

Rata mortalităţii de toate cauzele a fost de 11,6% la pacienţi trataţi cu telmisartan şi de respectiv 11,8% la cei trataţi cu ramipril.

Rezultatele privind criteriile de evaluare secundare prestabilite prin protocol au arătat că telmisartanul are o eficacitate similară cu a ramiprilului, în ceea ce priveşte decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic neletal şi accidentul vascular cerebral neletal [0,99 (97,5 % IÎ 0,90 – 1,08, p (non-inferioritate) = 0,0004)], care au constituit criteriul de evaluare primar în studiul de referinţă HOPE (The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study), care au investigat efectul ramiprilului versus placebo.

Studiul TRANSCEND a randomizat pacienţi intoleranţi la IECA, după criterii de includere similare cu studiul ONTARGET, în grupurile de tratament cu telmisartan 80 mg (n=2954) sau cu placebo (n=2972), ambele fiind adăugate medicaţiei de bază. Durata medie de urmărire a studiului a fost de 4 ani şi 8 luni. Nu s-a demonstrat nicio diferenţă semnificativ statistic privind incidenţa criteriului de evaluare primar compus (deces de cauză cardiovasculară, infarct miocardic neletal, accident vascular cerebral neletal sau spitalizare pentru insuficienţă cardiacă congestivă) 15,7% la grupul tratat cu telmisartan şi 17.0% la grupul care a primit placebo, cu un indice de hazard de 0,92 (95 % IÎ 0,.81 – 1,05, p = 0,22). S-a dovedit un beneficiu în favoarea telmisartan faţă de placebo în ceea ce priveşte criteriile de evaluare secundare compuse prespecificate prin protocol,constând din decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic neletal şi accidentul vascular cerebral neletal [0,87 (95% IÎ 0,76 – 1,00, p = 0,048)]. Nu s-a dovedit niciun beneficiu privind mortalitatea cardiovasculară (indice de de hazard 1,03, 95% IÎ 0,85 – 1,24).

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi a unui blocant al receptorilor angiotensinei II.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON- D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi blocanţi ai receptorilor angiotensinei II.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi blocanţii receptorilor angiotensinei II nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un blocant al receptorilor de angiotensină II la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

La pacienţii trataţi cu telmisartan, tusea şi angioedemul au fost raportate mai putin frecvent, iar hipotensiunea arterială mai frecvent, comparativ cu pacienţii trataţi cu ramipril.

Combinaţia dintre telmisartan şi ramipril nu a adus beneficii suplimentare faţă de monoterapia cu telmisartan sau cu ramipril. Mortalitatea cardiovasculară şi mortalitatea de toate cauzele a fost numeric mai mare în grupul de tratament cu combinaţia. În plus, incidenţa raportărilor de hiperkaliemie, insuficienţă renală, hipotensiune arterială şi sincopă a fost mai mare la grupul tratat cu combinaţia. Prin urmare, nu este recomandată administrarea asocierii dintre telmisartan şi ramipril la acest grup de populaţie.

În cadrul studiului “Prevention Regimen For Effectively avoiding Second Strokes” (PRoFESS) pe pacienţi cu vârsta de 50 de ani şi peste, cu AVC recent, a fost observată o incidenţă crescută a sepsisului pentru telmisartan comparativ cu placebo, şi anume 0,70% comparativ cu 0,49 % [RR 1,43 (interval de încredere 95% 1,00-2,06)]; incidenţa sepsisului fatal a fost crescută la pacienţii trataţi cu telmisartan (0,33%), comparativ cu cei trataţi cu placebo (0,16%) [RR 1,43 (interval de încredere 95% de 1,14-3,76)]. Incidenţa crescută de sepsis asociată utilizării telmisartan poate fi întamplătoare sau legată de un mecanism necunoscut la momentul actual.

Hidroclorotiazida este un diuretic tiazidic. Mecanismul efectului antihipertensiv al diureticelor tiazidice nu este pe deplin elucidat. Tiazidele au efect asupra mecanismului de reabsorbţie tubulară a electroliţilor, crescând în mod direct excreţia sodiului şi clorului în cantităţi aproximativ egale. Acţiunea diuretică a hidroclorotiazidei reduce volumul plasmatic, potenţează activitatea reninei plasmatice, creşte secreţia aldosteronului, urmată de creşteri ale concentraţiei urinare de potasiu şi pierderea bicarbonatului, şi reduce potasemia. Co-administrarea telmisartanului tinde să împiedice pierderea potasiului asociată cu aceste diuretice, probabil prin blocarea sistemului renină-angiotensină-aldosteron. În ceea ce priveşte hidroclorotiazida, debutul diurezei are loc în decurs de 2 ore, iar efectele maxime au loc la aproximativ 4 ore, acţiunea persistând aproximativ 6-12 ore.

Studiile epidemiologice au demonstrat că tratamentul pe termen lung cu hidroclorotiazidă reduce riscul mortalităţii cardiovasculare şi morbidităţii.

În prezent nu se cunosc efectele combinaţiei cu doză fixă telmisartan/HCT asupra mortalităţii cardiovasculare şi morbidităţii.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La subiecţii sănătoşi, administrarea concomitentă de hidroclorotiazidă şi telmisartan nu pare să afecteze farmacocinetica niciuneia dintre componente.

Absorbţie

Telmisartan : după administrarea pe cale orală, concentraţiile maxime de telmisartan sunt atinse în 0,5-1,5 ore. Biodisponibilitatea absolută a telmisartan 40 mg şi 160 mg a fost 42%, respectiv 58%. Alimentele reduc uşor biodisponibilitatea telmisartanului, cu o reducere a ariei de sub curbă (ASC) de aproximativ 6% la un comprimat de 40 mg şi aproximativ 19% la o doză de 160 mg. La 3 ore după administrare, concentraţiile plasmatice sunt similare atunci când telmisartan este administrat pe stomacul gol sau cu alimente. Nu este de aşteptat ca această mică reducere a ASC să producă o diminuare a eficacităţii terapeutice. Farmacocinetica pentru telmisartan administrat pe cale orală în doze de 20-160 mg nu este liniară, cu creşteri mai mult decât proporţionale a concentraţiilor plasmatice (Cmax şi ASC) odată cu creşterea dozei. Telmisartan nu se acumulează în proporţie semnificativă în plasmă după administrări repetate.

Hidroclorotiazidă : după administrarea pe cale orală de telmisartan/hidroclorotiazidă, concentraţiile maxime de hidroclorotiazidă sunt atinse în aprox. 1,0-3,0 ore. Pe baza excreţiei renale cumulative a hidroclorotiazidei, biodisponibilitatea absolută a fost de aproximativ 60%.

Distribuţie

Telmisartan se leagă în proporţie mare la proteinele plasmatice (>99.5 %), în special la albumină şi alfa 1 glicoproteina acidă. Volumul aparent de distribuţie a telmisartanului este aproximativ 500 de litri, indicând legare în plus la ţesuturi.

Hidroclorotiazida este legată în plasmă în proporţie de 68%, iar volumul său aparent de distribuţie este 0,83-1,14 l/kg.

Biotransformare

Telmisartan este metabolizat prin conjugare, cu formarea unei acilglucuronide inactive din punct de vedere farmacologic. Glucuronida compusului iniţial este singurul metabolit identificat la om. După o doză unică de telmisartan marcat cu izotop 14C, glucuronida reprezintă aproximativ 11% din radioactivitatea măsurată în plasmă. Izoenzimele citocromului P450 nu sunt implicate în metabolismul telmisartanului.

La om, hidroclorotiazida nu este metabolizată.

Eliminarea

Telmisartan : După administrarea pe cale intravenoasă sau orală de telmisartan marcat cu izotop 14C, cea mai mare parte din doza administrată (>97%) a fost eliminată în fecale prin bilă. În urină au fost găsite cantităţi nesemnificative. Clearance-ul plasmatic total al telmisartanului administrat oral este >1500 ml/min. Timpul de înjumătăţire terminal prin de eliminare a fost >20 ore.

Hidroclorotiazida este excretată aproape în totalitate sub formă nemodificată, în urină. Aproximativ 60% din doza orală este eliminată în decurs de 48 de ore. Eliminarea pe cale renală este de aproximativ 250- 300 ml/min. Timpul de înjumătăţire terminal prin eliminare a hidroclorotiazidei este de 10-15 ore.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Farmacocinetica telmisartanului nu diferă între vârstnici şi subiecţi cu vârsta sub 65 de ani.

Sex

Concentraţiile plasmatice ale telmisartanului sunt în general de 2-3 ori mai mari la femei decât la bărbaţi. Cu toate acestea, în cadrul studiilor clinice nu au fost semnalate creşteri semnificative ale tensiunii arteriale sau ale incidenţei hipotensiunii ortostatice la femei. Nu sunt necesare ajustări de doză. A existat o tendinţă de creştere a concentraţiilor plasmatice de hidroclorotiazidă la femei, comparativ cu bărbaţii. Aceasta nu este considerată ca fiind relevantă din punct de vedere clinic.

Insuficienţă renală

Excreţia pe cale renală nu contribuie la clearance-ul telmisartanului. Pe baza modestei experienţe la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (clearance al creatininei de 30-60 ml/min, media de aproximativ 50 ml/min), nu sunt necesare ajustări de doză la pacienţii cu funcţie renală diminuată. Telmisartan nu este hemodializabil. La pacienţii cu funcţie renală alterată, eliminarea hidroclorotiazidei este redusă. Într-un studiu tipic efectuat la pacienţi cu un clearance mediu al creatininei de 90 ml/min, timpul de înjumătăţire prin eliminare a hidroclorotiazidei a fost redus. La pacienţii funcţional anefrici, timpul de înjumătăţire prin eliminare este de aproximativ 34 de ore.

Insuficienţă hepatică

Studiile farmacocinetice realizate la pacienţii cu insuficienţă hepatică au indicat o creştere a biodisponibilităţii absolute de până la 100%. Timpul de înjumătăţire prin eliminare este nemodificat la pacienţii cu insuficienţă hepatică.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În cadrul studiilor preclinice de siguranţă privind co-administrarea de telmisartan şi hidroclorotiazidă la şobolani şi câini normotensivi, administrarea unor doze care determină o expunere comparabilă celei determinate de dozele situate în intervalul terapeutic clinic nu a furnizat observaţii suplimentare faţă de administrarea individuală a fiecărei substanţe. Datele toxicologice obţinute nu par a fi relevante pentru utilizarea la om.

Nu au fost realizate alte studii preclinice cu combinaţia cu doză fixă 80 mg/25 mg. În cadrul studiilor preclinice de siguranţă anterioare privind co-administrarea de telmisartan şi hidroclorotiazidă la şobolani şi câini normotensivi, administrarea unor doze care determină o expunere comparabilă comparabilă celei determinate de dozele situate în intervalul terapeutic clinic nu a furnizat observaţii suplimentare faţă de administrarea fiecărei substanţe separat. Datele toxicologice obţinute nu par a fi relevante pentru utilizarea la om.

Observaţiile toxicologice, cunoscute de asemenea din studiile preclinice asupa inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei şi antagoniştilor receptorului pentru angiotensină II au fost : reducerea parametrilor eritrocitari (eritrocite, hemoglobină, hematocrit), modificări ale hemodinamicii renale (creşterea concentraţiilor serice a ureei şi creatininei), creşterea activităţii reninei plasmatice, hipertrofia/hiperplazia celulelor juxtaglomerurale şi leziuni la nivelul mucoasei gastrice. Leziunile gastrice au putut fi prevenite/ameliorate prin administrarea de suplimente orale saline şi gruparea animalelor. La câine s-a observat dilatare tubulară şi atrofie. Se consideră că aceste observaţii se datorează activităţii farmacologice a telmisartanului.

Deşi nu există dovezi clare ale unui efect teratogenic, la doze toxice de telmisartan au fost semnalate efecte asupra dezvoltării postnatale, cum ar fi greutate redusă şi întârziere în deschiderea ochilor.

Nu s-au evidenţiat mutagenicitate, activitate clastogenică relevantă in vitro şi carcinogenicitate la şobolan şi şoarece, asociate telmisartanului. Studiile asupra hidroclorotiazidei au indicat în mod echivoc efecte genotoxice sau carcinogenice la unele modele experimentale. Cu toate acestea, experienţa vastă privind utilizarea clorotiazidei la om nu a demonstrat asocierea acesteia cu o incidenţă crescută a neoplaziilor.

Pentru poteţialul fetotoxic al combinaţiei telmisartan/hidroclorotiazidă, vezi pct. 4.6.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Stearat de magneziu (E470b)

Hidroxid de potasiu

Meglumină

Povidonă

Amidon glicolat de sodiu (tip A)

Celuloză microcristalină

Manitol (E421)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

Pentru blistere din Al/Al şi flacoane din HDPE: 2 ani.

Pentru blistere din Al/PVC/PVDC : 1 an.

6.4 Precautii speciale pentru păstrare

Pentru blistere din Al/Al şi flacoane din HDPE:

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Pentru blistere din Al/PVC/PVDC :

A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister din Al/Al, blister din Al/PVC/PVDC şi flacoane din HDPE cu dop LDPE şi desicant HDPE cu umplutură de dioxid de siliciu.

Blister din Al/Al : 14, 28, 30, 56, 84, 90 şi 98 comprimate

Blister din Al/PVC/PVDC: 28, 56, 84, 90 şi 98 comprimate

Recipient pentru comprimate : 30, 90 şi 250 comprimate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Nu este cazul.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Actavis Group PTC ehf. Reykjavíkurvegur 76-78 220 Hafnarfjörður Islanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/13/817/045

EU/1/13/817/029

EU/1/13/817/046

EU/1/13/817/030

EU/1/13/817/031

EU/1/13/817/032

EU/1/13/817/033

EU/1/13/817/034

EU/1/13/817/035

EU/1/13/817/036

EU/1/13/817/037

EU/1/13/817/038

EU/1/13/817/039

EU/1/13/817/040

EU/1/13/817/041

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 13 martie 2013

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate cu privire la acest produs medicamentos sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    medicamente prescrise enumerate