Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Actos (pioglitazone hydrochloride) – Rezumatul caracteristicilor produsului - A10BG03

Updated on site: 05-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiActos
Cod ATCA10BG03
Substanţăpioglitazone hydrochloride
ProducătorTakeda Pharma A/S

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Actos 15 mg comprimate

Actos 30 mg comprimate

Actos 45 mg comprimate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Actos 15 mg comprimate

Fiecare comprimat conţine pioglitazonă 15 mg (sub formă de clorhidrat).

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 92,87 mg (vezi pct. 4.4).

Actos 30 mg comprimate

Fiecare comprimat conține pioglitazonă 30 mg (sub formă de clorhidrat).

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat conține lactoză monohidrat 76,34 mg (vezi punctul 4.4).

Actos 45 mg comprimate

Fiecare comprimat conține pioglitazonă 45 mg (sub formă de clorhidrat).

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat conține lactoză monohidrat 114,51 mg (vezi punctul 4.4).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate.

Actos 15 mg comprimate

Comprimatele sunt rotunde, convexe, de culoare albă sau aproape albă, având marcat „15” pe una din feţe şi „ACTOS” pe cealaltă faţă.

Actos 30 mg comprimate

Comprimatele sunt rotunde, plate, de culoare albă sau aproape albă, având marcat „30” pe una din feţe şi „ACTOS” pe cealaltă faţă.

Actos 45 mg comprimate

Comprimatele sunt rotunde, plate, de culoare albă sau aproape albă, având marcat „45” pe una din feţe şi „ACTOS” pe cealaltă faţă.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Pioglitazona este indicată ca tratament de a doua sau a treia intenţie în diabetul zaharat tip 2, după cum este descris mai jos:

în monoterapie

-la pacienţi adulţi (în special pacienţii supraponderali) controlaţi inadecvat prin dietă şi exerciţiu fizic, la care metforminul este inadecvat datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei.

ca terapie orală dublă în asociere cu

-metformin, la pacienţi adulţi (în special pacienţii supraponderali) cu control glicemic insuficient în pofida dozei maxime tolerate a monoterapiei cu metformin

-o sulfoniluree, numai la pacienţii adulţi care manifestă intoleranţă la metformin sau la care metforminul este contraindicat, cu control glicemic insuficient în pofida dozei maxime tolerate a monoterapiei cu o sulfoniluree.

ca terapie orală triplă în asociere cu

-metformin şi o sulfoniluree, la pacienţi adulţi (în special pacienţii supraponderali) cu control glicemic insuficient în pofida terapiei orale duble.

-Pioglitazona este de asemenea indicată în asociere cu insulina la pacienţi adulţi cu diabet tip 2 la care insulina nu asigură un control glicemic suficient şi la care metforminul este inadecvat datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei (vezi pct. 4.4).

Răspunsul pacienţilor la tratament trebuie evaluat după 3 până la 6 luni de la iniţierea tratamentului cu pioglitazonă (de exemplu scăderea HbA1c). Administrarea pioglitazonei trebuie întreruptă la pacienţii care nu răspund corespunzător la acest tratament. În contextul riscului posibil existent în cazul tratamentului îndelungat, la vizitele de rutină ulterioare medicii trebuie să analizeze dacă tratamentul şi-a păstrat beneficiile (vezi pct. 4.4).

4.2Doze şi mod de administrare

Doze

Tratamentul cu pioglitazonă poate fi iniţiat cu doza de 15 mg sau 30 mg o dată pe zi. Doza poate fi crescută în trepte până la 45 mg o dată pe zi.

În asocierea cu insulină, doza curentă de insulină poate fi păstrată după iniţierea tratamentului cu pioglitazonă. Dacă pacienţii raportează hipoglicemie, doza de insulină trebuie scăzută.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

La pacienţii vârstnici nu este necesară modificarea dozei (vezi pct. 5.2). Medicii trebuie să iniţieze tratamentul cu cea mai mică doză disponibilă şi să crească doza treptat, în special în cazul în care pioglitazona este asociată cu insulină (vezi pct. 4.4, Retenţia hidrică şi insuficienţa cardiacă).

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală (clearance al creatininei > 4 ml/min) (vezi pct. 5.2) nu este necesară modificarea dozei. Nu sunt disponibile informaţii referitoare la pacienţi dializaţi, în consecinţă pioglitazona nu trebuie utilizată la aceşti pacienţi.

Insuficienţă hepatică

Pioglitazona nu trebuie utilizată la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Actos la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Comprimatele de pioglitazonă se administrează oral o dată pe zi, cu sau fără alimente. Comprimatele trebuie înghiţite cu un pahar cu apă.

4.3Contraindicaţii

Pioglitazona este contraindicată la pacienţii cu:

-hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

-insuficienţă cardiacă sau istoric de insuficienţă cardiacă (stadiile NYHA I până la IV)

-insuficienţă hepatică

-cetoacidoză diabetică

-neoplasm de vezică urinară confirmat în prezent sau antecedente de neoplasm de vezică urinară

-hematurie macroscopică neinvestigată

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Retenţia hidrică şi insuficienţa cardiacă

Pioglitazona poate determina retenţie de hidrică, care poate exacerba sau precipita insuficienţa cardiacă. Când sunt trataţi pacienţi care au cel puţin un factor de risc pentru dezvoltarea insuficienţei cardiace congestive (de exemplu infarct miocardic în antecedente sau boală arterială coronariană simptomatică sau vârstnici), medicii trebuie să înceapă cu cea mai mică doză disponibilă şi să crească doza gradat. Pacienţii, în special cei cu rezervă cardiacă scăzută, trebuie urmăriţi pentru decelarea semnelor şi simptomelor de insuficienţă cardiacă, creştere în greutate sau apariţia edemelor. Pioglitazona trebuie întreruptă dacă apare orice deteriorare a stării cardiace. După punerea pe piaţă s- au raportat cazuri de insuficienţă cardiacă atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina sau la pacienţi cu istoric de insuficienţă cardiacă. Atunci când pioglitazona este utilizată în asociere cu insulina, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia semnelor şi simptomelor de insuficienţă cardiacă, creştere în greutate şi edeme. Dat fiind că insulina şi pioglitazona se asociază ambele cu retenţie hidrică, administrarea lor concomitentă poate creşte riscul de edeme. De asemenea, după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de edeme periferice şi insuficienţă cardiacă la pacienţii trataţi concomitent cu pioglitazonă şi antiinflamatoare nesteroidiene, inclusiv inhibitori selectivi ai COX-2. Pioglitazona trebuie întreruptă dacă apare orice deteriorare a stării cardiace.

Un studiu de evaluare a efectelor cardiovasculare ale pioglitazonei a fost efectuat la pacienţi sub 75 ani cu diabet de tip II şi boală majoră macrovasculară preexistentă. Pioglitazona sau placebo au fost adăugate la medicaţia antidiabetică şi cardiovasculară pentru până la 3,5 ani. Acest studiu a arătat o creştere a rapoartelor referitoare la insuficienţa cardiacă, totuşi aceasta nu a dus la o creştere a mortalităţii în acest studiu.

Vârstnici

Asocierea pioglitazonei cu insulină trebuie făcută cu precauţie la vârstnici din cauza riscului crescut de insuficienţă cardiacă gravă.

Având în vedere riscurile specifice vârstei (în special neoplasmul de vezică urinară, fracturile şi insuficienţa cardiacă), raportul dintre beneficii şi riscuri trebuie evaluat cu atenţie atât înainte cât şi în timpul tratamentului la vârstnici.

Neoplasm de vezică urinară

Într-o analiză a unui grup de studii clinice randomizate (o meta-analiză) s-au raportat mai multe cazuri de neoplasm de vezică urinară (19 cazuri din cei 12506 pacienţi cărora li se administra pioglitazonă; 0,15%), în comparaţie cu grupul de control (7 cazuri din cei 10212 pacienţi cărora nu li se administra pioglitazonă; 0,07%) RR= 2,64 (IÎ 95% 1,11-6,31, p=0,029). În urma excluderii din studiu a

pacienţilor care fuseseră trataţi timp de mai puţin de un an cu medicaţia de studiu la momentul diagnosticării neoplasmului de vezică urinară, au rămas 7 cazuri (0,06%) în grupul cu pioglitazonă şi 2 cazuri (0,02%) în grupul de control. Studii epidemiologice au demonstrat, de asemenea, existenţa unui risc uşor crescut de neoplasm de vezică urinară la pacienţi diabetici trataţi cu pioglitazonă, deși nu toate studiile au identificat un risc crescut semnificativ din punct de vedere statistic.

Factorii de risc pentru neoplasmul de vezică urinară trebuie evaluaţi înaintea iniţierii tratamentului cu pioglitazonă (factorii de risc includ vârsta, antecedente legate de statutul de fumător, expunerea la anumiţi factori ocupaţionali sau la chimioterapie, de exemplu ciclofosfamidă sau radioterapie anterioară în zona pelviană). Orice hematurie macroscopică trebuie investigată înaintea iniţierii tratamentului cu pioglitazonă.

Pacienţii trebuie sfătuiţi să se adresesze medicului curant dacă în timpul tratamentului apar hematuria macroscopică sau alte simptome cum ar fi disuria sau nevoia imperioasă de a urina.

Monitorizarea funcţiei hepatice

În cadrul experienţei după punerea pe piaţă au existat rare raportări de disfuncţie hepatocelulară (vezi pct. 4.8). În consecinţă, se recomandă monitorizarea periodică a valorilor concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice la pacienţii trataţi cu pioglitazonă. Înainte de instituirea terapiei cu pioglitazonă, la toţi pacienţii trebuie verificate valorile concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice. Tratamentul cu pioglitazonă nu trebuie instituit la pacienţii cu valori iniţiale crescute ale concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice (ALAT > 2,5 ori limita superioară a normalului) sau cu orice alte semne de hepatopatie.

După instituirea tratamentului cu pioglitazonă se recomandă ca valorile concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice să fie monitorizate periodic, în funcţie de evaluarea clinică. Dacă în cursul tratamentului cu pioglitazonă valorile ALAT cresc de până la 3 ori limita superioară a normalului, concentraţia plasmatică a enzimelor hepatice trebuie reevaluată cât mai curând posibil. Dacă valorile ALAT rămân > 3 ori limita superioară a normalului, tratamentul trebuie întrerupt. Dacă pacientul dezvoltă simptome care sugerează disfuncţie hepatică, ce pot include greaţă, vărsături, dureri abdominale, oboseală, anorexie şi/sau urine hipercrome inexplicabile, trebuie verificate valorile concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice. Până la obţinerea datelor de laborator, decizia de continuare a tratamentului cu pioglitazonă trebuie luată pe baza evaluării clinice. Dacă se constată icter, administrarea medicamentului trebuie întreruptă.

Creşterea în greutate

În studiile clinice cu pioglitazonă au existat dovezi de creştere în greutate dependentă de doză, care poate fi datorată acumulării de ţesut adipos şi în unele cazuri asociată cu retenţia de fluide. În unele cazuri creşterea în greutate poate fi un simptom al insuficienţei cardiace, în consecinţă, greutatea trebuie atent monitorizată. O parte a tratamentului diabetului este controlul dietei. Pacienţii trebuie sfătuiţi să respecte strict o dietă cu control al caloriilor.

Hematologie

În cursul tratamentului cu pioglitazonă a apărut o uşoară reducere a valorii medii a hemoglobinei (4% scădere relativă) şi hematocritului (4,1% scădere relativă), compatibilă cu hemodiluţia. În studii controlate, comparative, ale pioglitazonei s–au observat modificări similare la pacienţii trataţi cu metformin (hemoglobină 3-4% şi hematocrit 3,6-4,1% scăderi relative) şi, în mai mică măsură, cu sulfoniluree şi insulină (hemoglobină 1-2% şi hematocrit 1-3,2% scăderi relative).

Hipoglicemia

Ca o consecinţă a sensibilităţii crescute la insulină, pacienţii cărora li se administrează pioglitazonă în dublă sau triplă asociere cu o sulfoniluree sau în dublă asociere cu insulină pot prezenta risc de hipogligemie dependentă de doză şi, o scădere a dozei de sulfoniluree sau insulină poate fi necesară.

Tulburări oculare

În perioada după punerea pe piaţă au fost semnalate pentru tiazolidindione, inclusiv pioglitazonă, rapoarte despre apariţia sau agravarea edemului macular diabetic cu scăderea acuităţii vizuale. Mulţi dintre aceşti pacienţi au raportat edeme periferice concomitente. Nu este clar dacă există sau nu o asociere directă între pioglitazonă şi edemul macular, dar medicii care prescriu acest medicament trebuie să aibă în vedere posibilitatea apariţiei edemelui macular dacă pacienţii raportează afectări ale acuităţii vizuale; trebuie avută în vedere recomandarea unui consult oftalmologic corespunzător.

Altele

Într-o analiză globală a reacţiilor adverse referitoare la fractura osoasă din studii clinice dublu orb, controlate, randomizate, care au cuprins peste 8100 de pacienţi trataţi cu pioglitazonă şi 7400 de pacienţi trataţi cu un comparator pe o perioadă de până la 3,5 ani, s-a observat o incidenţă crescută a fracturilor osoase la femei.

Fracturile s-au observat la 2,6% dintre femeile cărora li s-a administrat pioglitazonă faţă de 1,7% dintre femeile tratate cu un comparator. Nu a existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,3%), faţă de comparator (1,5%).

Incidenţa calculată a fracturilor a fost de 1,9 fracturi la 100 pacient-ani la femeile tratate cu pioglitazonă şi de 1,1 fracturi la 100 pacient-ani la femeile tratate cu un comparator. Conform acestui set de date, creşterea riscului observată pentru femeile tratate cu pioglitazonă este de 0,8 fracturi la 100 pacient-ani de utilizare.

În studiul PROactive, desfăşurat pe durata a 3,5 ani, în vederea evaluării riscului cardiovascular, 44/870 (5,1%; 1,0 fracturi la 100 pacient-ani) dintre femeile tratate cu pioglitazonă au prezentat fracturi, faţă de 23/905 (2,5%; 0,5 fracturi la 100 pacient-ani) dintre pacientele tratate cu un comparator. Nu a existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,7%), faţă de comparator (2,1%).

Unele studii epidemiologice au sugerat un risc crescut de fracturi similar atât la bărbaţi cât şi la femei.

Riscul de fractură trebuie avut în vedere în cazul pacienţilor cărora li se administrează pioglitazonă în cadrul unui tratament pe perioadă îndelungată (vezi pct. 4.8).

Ca o consecinţă a accentuării efectului insulinei, tratamentul cu pioglitazonă al pacientelor cu sindrom ovarian polichistic poate determina reluarea ovulaţiei. La aceste paciente poate apare riscul de sarcină. Pacientele trebuie să cunoască acest risc iar dacă o pacientă doreşte să rămână gravidă sau dacă rămâne gravidă, tratamentul trebuie întrerupt (vezi pct. 4.6).

Pioglitazona trebuie utilizată cu precauţie în cazul administrării concomitente de inhibitori (de exemplu gemfibrozil) sau de inductori (de exemplu rifampicină) ai citocromului P450 2C8. Trebuie urmărit îndeaproape controlul glicemiei. Trebuie luată în considerare ajustarea dozelor de pioglitazonă în intervalul de dozaj recomandat sau modificări ale tratamentului diabetului (vezi pct. 4.5).

Comprimatele Actos conţin lactoză monohidrat şi, în consecinţă, nu trebuie administrate la pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Studiile privind interacţiunile medicamentoase au arătat că pioglitazona nu are efect relevant asupra farmacocineticii sau farmacodinamicii digoxinei, warfarinei, fenprocumonei şi metforminului. Administrarea asociată a pioglitazonei cu sulfoniluree nu afectează farmacocinetica sulfonilureei. Studiile la om sugerează absenţa inducerii principalelor izoenzime inductibile ale citocromului P450, 1A, 2C8/9 şi 3A4. Studiile in vitro nu au evidenţiat inhibarea nici unei izoenzime a citocromului P450. Nu sunt de aşteptat interacţiuni cu substanţele metabolizate de aceste enzime, de exemplu anticoncepţionale orale, ciclosporină, blocante ale canalului de calciu şi inhibitorii HMGCoA reductazei.

Asocierea pioglitazonei cu gemfibrozil (un inhibitor al izoenzimei 2C8 a citocromului P450) a determinat o creştere de 3 ori a ASC pentru pioglitazonă. Deoarece în cazul administrării concomitente de gemfibrozil există un potenţial de creştere dependentă de doză a evenimentelor adverse, poate fi necesară scăderea dozei de pioglitazonă (vezi pct. 4.4). Asocierea pioglitazonei cu rifampicină (un inductor al izoenzimei 2C8 a citocromului P450) a determinat o scădere cu 54% a ASC pentru pioglitazonă. Atunci când se administrează concomitent cu rifampicină poate fi necesară creşterea dozei de pioglitazonă. Trebuie luată în considerare o monitorizare atentă a glicemiei (vezi pct. 4.4).

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date adecvate la om pentru a se determina siguranţa pioglitazonei în cursul sarcinii. În studiile cu pioglitazonă la animale s-a observat restricţia creşterii fetale. Aceasta poate fi atribuită acţiunii pioglitazonei de diminuare a hiperinsulinemiei materne şi a rezistenţei crescute la insulină care apar în timpul sarcinii, reducând astfel disponibilitatea substraturilor metabolice pentru creşterea fetală. Relevanţa la om a unui astfel de mecanism este neclară iar pioglitazona nu trebuie utilizată în cursul sarcinii.

Alăptarea

S-a demonstrat că pioglitazona este prezentă în laptele femelelor de şobolan. Nu se cunoaşte dacă pioglitazona se excretă în laptele uman. În consecinţă, pioglitazona nu trebuie administrată la femeile care alăptează.

Fertilitatea

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte asupra indicilor copulaţiei, fecundaţiei sau fertilităţii.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Actos nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuşi, pacienţii care prezintă tulburări vizuale trebuie să fie precauţi atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje.

4.8Reacţii adverse

Tabel cu lista reacţiilor adverse

Reacţiile adverse raportate mai frecvent (> 0,5 %) decât cu placebo şi ca mai mult decât un caz izolat la pacienţii care au primit pioglitazonă în studiile dublu-orb sunt enumerate mai jos sub forma clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi ca frecvenţă absolută. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (1/10); frecvente (1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (1/1000 şi

< 1/100); rare (1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de aparate, sisteme şi organe,

reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a incidenţei, urmată de ordinea descrescătoare a gravităţii.

Reacţii adverse

Frecvenţa reacţiilor adverse la pioglitazonă în funcţie de schema

 

 

 

terapeutică

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

În asociere

 

 

Mono-

 

 

 

 

 

 

cu

cu sulfo-

 

cu

cu insulină

 

terapie

 

 

metformi

niluree

 

metformin

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

şi sulfo-

 

 

 

 

 

 

niluree

 

Infecţii şi

 

 

 

 

 

 

infestări

 

 

 

 

 

 

infecţii ale căilor

Frecvente

Frecvente

Frecvente

 

Frecvente

Frecvente

respiratorii

 

 

 

 

 

 

superioare

 

 

 

 

 

 

Bronşită

 

 

 

 

 

Frecventă

Sinuzită

Mai puţin

Mai puţin

Mai puţin

 

Mai puţin

Mai puţin

 

frecventă

frecventă

frecventă

 

frecventă

frecventă

Tumori

 

 

 

 

 

 

benigne,

 

 

 

 

 

 

maligne şi

 

 

 

 

 

 

nespecificate

 

 

 

 

 

 

(incluzând

 

 

 

 

 

 

chisturi şi

 

 

 

 

 

 

polipi)

 

 

 

 

 

 

neoplasm de

Mai puţin

Mai puţin

Mai puţin

 

Mai puţin

Mai puţin

vezică urinară

frecventă

frecventă

frecventă

 

frecventă

frecventă

Tulburări

 

 

 

 

 

 

hematologice şi

 

 

 

 

 

 

limfatice

 

 

 

 

 

 

Anemie

 

Frecventă

 

 

 

 

Tulburări ale

 

 

 

 

 

 

sistemului

 

 

 

 

 

 

imunitar

 

 

 

 

 

 

hipersensibilitate

cu frecvenţă

cu frecvenţă

cu frecvenţă

cu frecvenţă

cu frecvenţă

şi reacţii

necunoscută

necunoscută

necunoscută

necunoscută

necunoscută

alergice1

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

 

 

 

metabolice şi de

 

 

 

 

 

 

nutriţie

 

 

 

 

 

 

Hipoglicemie

 

 

Mai puţin

 

Foarte

Frecventă

 

 

 

frecventă

 

frecventă

 

creştere în

 

 

Mai puţin

 

 

 

greutate

 

 

frecventă

 

 

 

Tulburări ale

 

 

 

 

 

 

sistemului

 

 

 

 

 

 

nervos

 

 

 

 

 

 

Hipoestezie

Frecventă

Frecventă

Frecventă

 

Frecventă

Frecventă

Cefalee

 

Frecventă

Mai puţin

 

 

 

 

 

 

frecventă

 

 

 

Ameţeli

 

 

Frecvente

 

 

 

Insomnie

Mai puţin

Mai puţin

Mai puţin

 

Mai puţin

Mai puţin

 

frecventă

frecventă

frecventă

 

frecventă

frecventă

Reacţii adverse

Frecvenţa reacţiilor adverse la pioglitazonă în funcţie de schema

 

 

 

terapeutică

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

În asociere

 

 

Mono-

 

 

 

 

 

 

cu

cu sulfo-

 

cu

cu insulină

 

terapie

 

 

metformi

niluree

 

metformin

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

şi sulfo-

 

 

 

 

 

 

niluree

 

Tulburări

 

 

 

 

 

 

oculare

 

 

 

 

 

 

tulburare a

Frecventă

Frecventă

Mai puţin

 

 

 

vederii2

 

 

frecventă

 

 

 

edem macular

Cu frecvenţă

Cu

Cu frecvenţă

 

Cu frecvenţă

Cu frecvenţă

 

necunoscută

frecvenţă

necunoscută

 

necunoscută

necunoscută

 

 

necunosc

 

 

 

 

 

 

ută

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

 

 

 

acustice şi

 

 

 

 

 

 

vestibulare

 

 

 

 

 

 

Vertij

 

 

Mai puţin

 

 

 

 

 

 

frecventă

 

 

 

Tulburări

 

 

 

 

 

 

cardiace

 

 

 

 

 

 

insuficienţă

 

 

 

 

 

Frecventă

cardiacă3

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

 

 

 

respiratorii,

 

 

 

 

 

 

toracice şi

 

 

 

 

 

 

mediastinale

 

 

 

 

 

 

dispnee

 

 

 

 

 

Frecventă

Tulburări

 

 

 

 

 

 

gastrointestinale

 

 

 

 

 

 

flatulenţă

 

Mai puţin

Frecventă

 

 

 

 

 

frecventă

 

 

 

 

Afecţiuni

 

 

 

 

 

 

cutanate şi ale

 

 

 

 

 

 

ţesutului

 

 

 

 

 

 

subcutanat

 

 

 

 

 

 

transpiraţii

 

 

Mai puţin

 

 

 

 

 

 

frecventă

 

 

 

Tulburări

 

 

 

 

 

 

musculo-

 

 

 

 

 

 

scheletice şi ale

 

 

 

 

 

 

ţesutului

 

 

 

 

 

 

conjunctiv

 

 

 

 

 

 

fractură osoasă4

Frecventă

Frecventă

Frecventă

 

Frecventă

Frecventă

artralgii

 

Frecvente

 

 

Frecvente

Frecvente

lombalgie

 

 

 

 

 

Frecvente

Reacţii adverse

Frecvenţa reacţiilor adverse la pioglitazonă în funcţie de schema

 

 

 

terapeutică

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

În asociere

 

 

Mono-

 

 

 

 

 

 

cu

cu sulfo-

 

cu

cu insulină

 

terapie

 

 

metformi

niluree

 

metformin

 

 

 

 

 

 

 

n

 

 

şi sulfo-

 

 

 

 

 

 

niluree

 

Tulburări

 

 

 

 

 

 

renale şi ale

 

 

 

 

 

 

căilor urinare

 

 

 

 

 

 

Hematurie

 

Frecventă

 

 

 

 

Glicozurie

 

 

Mai puţin

 

 

 

 

 

 

frecventă

 

 

 

proteinurie

 

 

Mai puţin

 

 

 

 

 

 

frecventă

 

 

 

Tulburări ale

 

 

 

 

 

 

aparatului

 

 

 

 

 

 

genital şi

 

 

 

 

 

 

sânului

 

 

 

 

 

 

disfuncţie

 

Frecventă

 

 

 

 

erectilă

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

 

 

 

generale şi la

 

 

 

 

 

 

nivelul locului

 

 

 

 

 

 

de administrare

 

 

 

 

 

 

Edem5

 

 

 

 

 

Foarte

 

 

 

 

 

 

frecventă

fatigabilitate

 

 

Mai puţin

 

 

 

 

 

 

frecventă

 

 

 

Investigaţii

 

 

 

 

 

 

diagnostice

 

 

 

 

 

 

creştere în

Frecventă

Frecventă

Frecventă

 

Frecventă

Frecventă

greutate6

 

 

 

 

 

 

creşterea creatin-

 

 

 

 

Frecventă

 

fosfokinazei

 

 

 

 

 

 

sanguine

 

 

 

 

 

 

creştere a

 

 

Mai puţin

 

 

 

valorilor

 

 

frecventă

 

 

 

concentraţiei

 

 

 

 

 

 

plasmatice a

 

 

 

 

 

 

lactat

 

 

 

 

 

 

dehidrogenazei

 

 

 

 

 

 

creştere a

Cu frecvenţă

Cu

Cu frecvenţă

 

Cu frecvenţă

Cu frecvenţă

valorilor

necunoscută

frecvenţă

necunoscută

 

necunoscută

necunoscută

alaninamino-

 

necunosc

 

 

 

 

transferazei 7

 

ută

 

 

 

 

Descrierea reacţiilor adverse selectate

1După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de reacţii de hipersensibilitate la pacienţii trataţi cu pioglitazonă. Aceste reacţii includ anafilaxie, angioedem şi urticarie.

2Tulburările vizuale au fost raportate în principal la începutul tratamentului, sunt legate de modificările valorilor glicemiei şi apar ca urmare a afectării temporare a turgidităţii şi a indicelui de refracţie al cristalinului, aşa cum se constată şi cu alte medicamente hipoglicemiante.

3În studiile clinice controlate incidenţa raportărilor de insuficienţă cardiacă sub tratament cu pioglitazonă a fost aceeaşi ca în grupurile de tratament cu placebo, metformin şi sulfoniluree, dar a fost crescută în cazul asocierii cu insulina. Într-un studiu de evaluare a efectelor la pacienţi cu boală majoră macrovasculară preexistentă, ,incidenţa insuficienţei cardiace grave a fost cu 1,6% mai mare cu pioglitazonă decât cu placebo atunci când pioglitazona a fost adăugată la terapie ce includea insulina. Totuşi, aceasta nu a dus la o creştere a mortalităţii în acest studiu. În acest studiu la pacienţi trataţi cu pioglitazonă şi insulină, a fost observat un procentaj mai mare de pacienţi cu insuficienţă cardiacă printre pacienţii cu vârsta ≥ 65 ani comparativ cu pacienţii cu vârsta sub 65 de ani (9,7% faţă de 4,0%). La pacienţii trataţi cu insulină neasociată cu pioglitazonă, incidenţa insuficienţei cardiace a fost de 8,2% la cei cu vârsta ≥ 65 de ani faţă de 4,0% la pacienţii cu vârsta sub 65 de ani. În cadrul utilizării după punerea pe piaţă a pioglitazonei a fost raportată insuficienţa cardiacă mai frecvent atunci când pioglitazona a fost utilizată în asociere cu insulina sau la pacienţi cu un istoric de insuficienţă cardiacă.

4S-a efectuat o analiză globală a reacţiilor adverse referitoare la fractura osoasă,din studii clinice dublu orb, controlate cu un comparator, randomizate, care au cuprins peste 8100 de pacienţi trataţi cu pioglitazonă şi 7400 de pacienţi trataţi cu un comparator, pe o perioadă de până la 3,5 ani. S-a observat o frecvenţă mai mare a fracturilor la femeile cărora li s-a administrat pioglitazonă (2,6%) faţă de comparator (1,7%). Nu a existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,3%), faţă de comparator (1,5%).

În studiul PROactive, desfăşurat pe durata a 3,5 ani, în vederea evaluării riscului cardiovascular, 44/870 (5,1%) dintre femeile tratate cu pioglitazonă au prezentat fracturi, faţă de 23/905 (2,5%) dintre pacientele tratate cu un comparator. Nu a existat o creştere a frecvenţei fracturilor la bărbaţii trataţi cu pioglitazonă (1,7%), faţă de comparator (2,1%). Ulterior punerii medicamentului pe piaţă au fost raportate fracturi osoase atât la pacienţii de sex masculin, cât şi la cei de sex feminin (vezi pct. 4.4).

5În studiile clinice controlate s-au raportat edeme la 6-9% dintre pacienţii trataţi cu pioglitazonă timp de un an. Ratele de apariţie a edemelor în grupurile de comparaţie (sulfoniluree, metformin) au fost de 2-5%. Edemele au fost în general uşoare până la moderate şi de obicei nu au necesitat întreruperea tratamentului.

6În studiile controlate cu comparator activ, creşterea medie în greutate în cazul pioglitazonei administrată în monoterapie a fost 2 - 3 kg pe parcursul unui an. Aceasta a fost similară cu cea observată în cadrul unui grup comparator activ cu sulfoniluree. În studiile cu asocieri medicamentoase, pioglitazona în asociere cu metformin a determinat o creştere medie în greutate de 1,5 kg pe parcursul unui an, iar în asociere cu sulfoniluree creşterea a fost de 2,8 kg. În grupurile de comparaţie asocierea sulfonilureei la metformin a determinat o creştere medie în greutate de 1,3 kg iar asocierea metforminului la sulfoniluree a determinat o scădere medie a greutăţii de 1,0 kg.

7În studiile clinice cu pioglitazonă incidenţa creşterii valorilor concentraţiei plasmatice a ALAT mai mare de trei ori decât limita superioară a normalului a fost egală cu incidenţa în grupul placebo dar mai mică decât cea observată în grupurile de comparaţie cu sulfoniluree sau metformin. Valorile medii ale concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice au scăzut sub tratamentul cu pioglitazonă. În experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului au apărut cazuri rare de creşteri ale valorilor concentraţiei plasmatice a enzimelor hepatice şi disfuncţie hepatocelulară. Cu toate că, în cazuri foarte rare, s-a raportat decesul, nu a fost stabilită o relaţie cauzală.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

În cadrul studiilor clinice, pacienţii au luat pioglitazonă în doză mai mare decât cea mai mare doză recomandată, de 45 mg/zi. Doza maximă raportată, de 120 mg/zi timp de patru zile, apoi 180 mg/zi timp de şapte zile, nu s-a asociat cu nici un simptom.

În asociere cu sulfoniluree sau cu insulină poate să survină hipoglicemie. În caz de supradozaj trebuie instituite măsuri simptomatice şi suportive generale.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antidiabetice, medicamente hipoglicemiante, exclusiv insulină; codul ATC: A10BG03.

Efectele pioglitazonei pot fi mediate de reducerea rezistenţei la insulină. Pioglitazona pare să acţioneze prin activarea unor receptori nucleari specifici (receptorul gama activat de proliferatorul peroxizomilor), ducând la creşterea sensibilităţii la insulină a celulelor hepatice, adipocitelor şi celulelor musculare striate la animale. S-a arătat că tratamentul cu pioglitazonă reduce producţia hepatică de glucoză şi creşte consumul periferic de glucoză în cazul rezistenţei la insulină.

Controlul glicemic în condiţii de repaus alimentar şi postprandial la pacienţii cu diabet zaharat tip 2 se îmbunătăţeşte. Controlul glicemic îmbunătăţit se asociază cu reducerea concentraţiilor plasmatice ale insulinei atât în condiţii de repaus alimentar cât şi postprandial. Un studiu clinic cu pioglitazonă versus. gliclazidă în monoterapie a fost extins la doi ani pentru a evalua timpul până la eşecul tratamentului (definit prin valori ale HbA1c ≥ 8,0% după primele şase luni de tratament). Analiza Kaplan-Meier a evidenţiat un timp mai scurt până la eşecul tratamentului la pacienţii trataţi cu gliclazidă în comparaţie cu pioglitazonă. La doi ani, controlul glicemic (definit prin valori ale HbA1c < 8,0%) s-a menţinut la 69% dintre pacienţii trataţi cu pioglitazonă, în comparaţie cu 50% dintre cei trataţi cu gliclazidă. Într-un studiu cu durata de doi ani, cu terapie asociată, comparând pioglitazona cu gliclazida atunci când a fost adăugată la metformin, controlul glicemic, măsurat ca modificarea medie a HbA1c faţă de valoarea iniţială, a fost similar în cele două grupuri de tratament după un an. Rata deteriorării HbA1c în cel de-al doilea an a fost mai mică cu pioglitazonă decât cu gliclazidă.

Într-un studiu controlat cu placebo, pacienţi cu control glicemic neadecvat chiar după o perioadă de trei luni de optimizare a dozei de insulină au fost randomizaţi pe pioglitazonă sau placebo pentru

12 luni. Pacienţii cărora li s-a administrat pioglitazonă au avut o scădere medie a HbA1c de 0,45% faţă de cei care au continuat tratamentul cu insulină în monoterapie şi o scădere a dozei de insulină în cadrul grupului tratat cu pioglitazonă.

Analiza HOMA arată că pioglitazona îmbunătăţeşte funcţia celulelor beta, pe lângă creşterea sensibilităţii la insulină. Studii clinice cu durata de doi ani au arătat menţinerea acestui efect.

În studiile clinice de un an, pioglitazona s-a asociat constant cu o reducere semnificativă statistic a raportului albumină/creatinină în comparaţie cu raportul iniţial.

Efectul pioglitazonei (45 mg în monoterapie vs. placebo) a fost studiat într-un studiu restrâns cu durată de 18 săptămâni la pacienţi cu diabet tip 2. Pioglitazona s-a asociat cu creştere semnificativă în greutate. Ţesutul adipos la nivel visceral s-a redus semnificativ, constatându-se în acelaşi timp o creştere a masei ţesutului adipos extraabdominal. Modificări similare ale distribuţiei ţesutului adipos în organism s-au însoţit de creşterea sensibilităţii la insulină. În majoritatea studiilor clinice s-a observat, în comparaţie cu placebo, reducerea concentraţiei trigliceridelor plasmatice totale şi a acizilor graşi liberi şi creşterea valorilor concentraţiei plasmatice a colesterolului HDL, cu creşteri mici, fără semnificaţie clinică, ale valorilor colesterolului LDL. În studiile clinice cu durată până la doi ani, pioglitazona a redus valorile concentraţiei trigliceridelor plasmatice totale şi acizilor graşi liberi şi a crescut valorile concentraţiei plasmatice a colesterolului HDL în comparaţie cu placebo,

metforminul sau gliclazida. Pioglitazona nu a produs creşteri semnificative statistic ale valorilor concentraţiei plasmatice a colesterolului LDL în comparaţie cu placebo, în timp ce cu metformin şi gliclazidă s-au observat reduceri. Într-un studiu de 20 săptămâni, pe lângă reducerea valorilor concentraţiei plasmatice a trigliceridelor în condiţii de repaus alimentar, pioglitazona a redus hipertrigliceridemia postprandială printr-un efect atât asupra trigliceridelor absorbite, cât şi asupra celor sintetizate hepatic. Aceste efecte au fost independente de efectele pioglitazonei asupra glicemiei şi au fost semnificativ diferite statistic de glibenclamidă.

În studiul PROactive, un studiu al efectelor cardiovasculare, 5238 pacienţi cu diabet tip 2 şi boală majoră macrovasculară preexistentă au fost randomizaţi pe pioglitazonă sau placebo ca supliment al medicaţiei existente antidiabetice şi cardiovasculare pentru o perioadă de până la 3,5 ani. Pacienţii incluşi în studiu au avut o vârstă medie de 62 ani; durata medie a bolii diabetice a fost 9,5 ani. Aproximativ o treime din pacienţi urmau tratament cu insulină în asociere cu metformin şi/sau o sulfoniluree. Pentru a fi eligibili pacienţii trebuiau să fi avut una sau mai multe din următoarele: infarct miocardic, accident vascular cerebral, intervenţie cardiacă percutanată sau bypass arterial coronarian cu implant, sindrom coronarian acut, boală arterială coronariană sau boală arterială obstructivă periferică. Aproape jumătate dintre pacienţi au avut în antecedente un infarct miocardic şi aproximativ 20% au avut un accident vascular cerebral. Aproximativ jumătate dintre pacienţii incluşi în studiu au avut cel puţin două dintre criteriile de istoric cardiovascular necesare intrării în studiu. Aproape toţi subiecţii (95%) urmau tratament cu medicamente cardiovasculare (beta-blocante, inhibitori ECA, antagonişti ai angiotensinei II, blocanţi ai canalelor de calciu, nitraţi, diuretice, acid acetilsalicilic, statine, fibraţi).

Deşi studiul a eşuat în demonstrarea obiectivului primar, reprezentat de o combinaţie a mortalităţiilor de orice cauză, infarct miocardic non-letal, accident vascular cerebral, sindrom coronarian acut, amputaţie majoră de membru inferior, revascularizare coronariană şi revascularizare a membrului inferior, rezultatele sugerează că nu există motive de îngrijorare la nivel cardiovascular privind administrarea pe termen lung a pioglitazonei. Totuşi, incidenţa edemelor, a creşterii în greutate şi a insuficienţei cardiace au fost crescute. Nu a fost observată o creştere a mortalităţii datorate insuficienţei cardiace.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acrodat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Actos la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în diabet zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea orală pioglitazona este absorbită rapid iar concentraţiile plasmatice maxime ale pioglitazonei nemodificate se realizează de obicei la 2 ore după administrare. Pentru doze între 2-60 mg s-au observat creşteri proporţionale ale concentraţiei plasmatice. Concentraţia la starea de echilibru se realizează după 4-7 zile de administrare. Administrarea repetată nu duce la acumularea compusului sau a metaboliţilor săi. Absorbţia nu este influenţată de ingestia de alimente. Biodisponibilitatea absolută este mai mare de 80%.

Distribuţie

Volumul de distribuţie estimat la om este 0,25 l/kg.

Pioglitazona şi toţi metaboliţii ei se leagă extensiv de proteinele plasmatice (> 99%).

Metabolizare

Pioglitazona suferă metabolizare hepatică extensivă prin hidroxilarea grupărilor metil alifatice. Aceasta se realizează predominant de către izoenzima 2C8 a citocromului P450 cu toate că şi alte izoforme pot fi implicate într-o măsură mai mică. Trei din cei şase metaboliţi identificaţi sunt activi. (M-II, M-III şi M-IV). Atunci când se iau în considerare activitatea, concentraţiile şi legarea de proteine, pioglitazona şi metabolitul M-III contribuie egal la eficacitate. Pe baza acestui fapt, contribuţia la eficacitate a M-IV este aproximativ de trei ori cea a pioglitazonei, în timp ce eficacitatea relativă a lui M-II este minimă.

Studiile in vitro nu au adus dovezi că pioglitazona inhibă vreuna din izoenzimele citocromului P450. La om nu există inducţie a principalelor izoenzime P450 inductibil: 1A, 2C8/9 şi 3A4.

Studiile privind interacţiunile au arătat că pioglitazona nu are efect relevant asupra farmacocineticii sau farmacodinamicii digoxinei, warfarinei, fenprocumonei şi metforminului. Administrarea concomitentă de pioglitazonă cu gemfibrozil (un inhibitor al izoenzimei 2C8 a citocromului P450) sau cu rifampicină (un inductor al izoenzimei 2C8 a citocromului P450) a determinat creşterea, respectiv scăderea concentraţiei plasmatice a pioglitazonei (vezi pct. 4.5).

Eliminare

După administrarea orală la om a pioglitazonei marcate radioactiv, marcajul s-a regăsit în principal în fecale (55%) şi, în cantitate mai mică, în urină (45%). La animale, în urină sau fecale se pot detecta doar mici cantităţi de pioglitazonă nemodificată. Valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică a pioglitazonei nemodificate la om este 5 până la 6 ore iar pentru totalul metaboliţilor activi este

16 până la 23 ore.

Vârstnici

Farmacocinetica la starea de echilibru este similară la pacienţii de 65 ani sau mai mult şi la subiecţii tineri.

Pacienţi cu insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală concentraţiile plasmatice ale pioglitazonei şi metaboliţilor ei sunt mai mici decât cele constatate la subiecţii cu funcţie renală normală, dar clearance-ul oral al substanţei de referinţă este similar. Astfel, concentraţia pioglitazonei libere (nelegate) este nemodificată.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Concentraţia plasmatică totală a pioglitazonei este nemodificată, dar cu un volum de distribuţie mai mare. Astfel, clearance-ul intrisec este redus, cuplat cu o cantitate mai mare a fracţiunii libere (nelegate) a pioglitazonei.

5.3Date preclinice de siguranţă

În studiile toxicologice, după administrarea de doze repetate la şoareci, şobolani, câini şi maimuţe au apărut constant expansiunea volumului plasmatic, cu hemodiluţie, anemie şi hipertrofie cardiacă excentrică, reversibilă. Suplimentar, s-a observat creşterea depunerilor şi infiltrării de ţesut adipos. Aceste constatări s-au observat la toate speciile, la concentraţii plasmatice ≤ 4 ori expunerea clinică. În studiile cu pioglitazonă la animale a apărut restricţia creşterii fetale. Aceasta poate fi atribuită acţiunii pioglitazonei de diminuare a hiperinsulinemiei materne şi a rezistenţei crescute la insulină care au loc în cursul sarcinii, reducând astfel disponibilitatea substraturilor metabolice ale creşterii fetale.

Pioglitazona nu a avut potenţial genotoxic într-o baterie comprehensivă de teste in vivo şi in vitro de evaluare a genotoxicităţii. La şobolanii trataţi cu pioglitazonă timp de până la 2 ani a apărut incidenţă crescută a hiperplaziei (la masculi şi femele) şi a tumorilor (la masculi) epiteliului vezicii urinare.

S-a emis ipoteza că formarea şi prezenţa calculilor urinari, urmate de iritaţie şi hiperplazie stau la baza mecanismului de apariţie a răspunsului carcinogen observat la şobolanii masculi. Un studiu cu durata de 24 de luni efectuat la şobolani masculi, privind mecanismul de apariţie a tumorilor a demonstrat că administrarea pioglitazonei a determinat creşterea incidenţei modificărilor hiperplazice la nivelul vezicii urinare. Acidificarea alimentaţiei a determinat scăderea semnificativă dar nu completă a incidenţei de apariţie a tumorilor. Prezenţa microcristalelor a crescut răspunsul hiperplazic dar nu a fost considerată ca fiind cauza principală a modificărilor hiperplazice. Relevanţa la om a acestor constatări efectuate la şobolanii masculi nu poate fi exclusă.

La şoarecii de ambele sexe nu a existat răspuns carcinogen. Hiperplazia epiteliului vezicii urinare nu s- a constatat la câinii sau maimuţele tratate cu pioglitazonă timp de până la 12 luni.

Într-un model animal de polipoză adenomatoasă familială (PAF), tratamentul cu două alte tiazolidindione a crescut multiplicarea tumorilor la nivelul colonului. Relevanţa acestei constatări nu este cunoscută.

Evaluarea riscului de mediu (ERM)

În urma utilizării clinice a pioglitazonei nu este anticipat niciun impact asupra mediului.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Carmeloză calcică

Hidroxipropilceluloză

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu.

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din aluminiu/aluminiu, cutii cu 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 112 şi 196 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale la eliminare.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

DK-2630 Taastrup

Danemarca

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/00/150/001

EU/1/00/150/002

EU/1/00/150/003

EU/1/00/150/004

EU/1/00/150/005

EU/1/00/150/006

EU/1/00/150/007

EU/1/00/150/008

EU/1/00/150/009

EU/1/00/150/010

EU/1/00/150/011

EU/1/00/150/012

EU/1/00/150/013

EU/1/00/150/014

EU/1/00/150/015

EU/1/00/150/016

EU/1/00/150/017

EU/1/00/150/018

EU/1/00/150/019

EU/1/00/150/020

EU/1/00/150/021

EU/1/00/150/022

EU/1/00/150/023

EU/1/00/150/024

EU/1/00/150/025

EU/1/00/150/026

EU/1/00/150/027

EU/1/00/150/028

EU/1/00/150/029

EU/1/00/150/030

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 13/10/2000

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 31/08/2010

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate