Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adcetris (brentuximab vedotin) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L01XC12

Updated on site: 11-Jul-2017

Denumirea medicamentuluiAdcetris
Cod ATCL01XC12
Substanţăbrentuximab vedotin
ProducătorTakeda Pharma A/S

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ADCETRIS 50 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine brentuximab vedotin 50 mg.

După reconstituire (vezi pct. 6.6), fiecare ml conţine brentuximab vedotin 5 mg.

ADCETRIS este un conjugat anticorp-medicament compus dintr-un anticorp monoclonal direcţionat împotriva CD30 - (anticorp recombinant himeric din clasa imunoglobulinei G1 [IgG1], produs prin tehnologia ADN-ului recombinant în celule ovariene de hamster chinezesc) care este legat covalent de agentul antimicrotubular monometil auristatin E (MMAE).

Excipienţi cu efect cunoscut

Fiecare flacon conţine aproximativ sodiu 13,2 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere sau aglomerat de culoare albă până la aproape albă.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

ADCETRIS este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom Hodgkin (LH) CD30+ recidivat sau refractar:

1.după transplant de celule stem autologe (TCSA) sau

2.după cel puţin două tratamente anterioare, când TCSA sau chimioterapia cu mai multe

medicamente nu reprezintă o opţiune de tratament.

ADCETRIS este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu LH CD30+ care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA (vezi pct. 5.1).

ADCETRIS este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu limfom anaplastic cu celule mari sistemic (LACMs), recidivat sau refractar.

4.2Doze şi mod de administrare

Brentuximab vedotin trebuie administrat sub supravegherea unui medic cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice.

Doze

Doza recomandată este de 1,8 mg/kg, administrată ca perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute o dată la 3 săptămâni.

Doza iniţială recomandată pentru reluarea tratamentului la pacienţii cu LH recidivat sau refractar sau cu LACMs care au răspuns anterior la tratamentul cu ADCETRIS este de 1,8 mg/kg, administrată prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. Alternativ, tratamentul poate fi iniţiat la ultima doză tolerată (vezi pct. 5.1).

Insuficiență renală

Doza inițială recomandată la pacienții cu insuficiență renală severă este de 1,2 mg/kg corp administrată intravenos timp de 30 minute la fiecare 3 săptămâni. Pacienții cu insuficiență renală severă trebuie atent monitorizați pentru depistarea reacțiilor adverse (vezi pct. 5.2).

Insuficiență hepatică

Doza inițială recomandată la pacienții cu insuficiență hepatică este de 1,2 mg/kg corp administrată intravenos timp de 30 minute la fiecare 3 săptămâni. Pacienții cu insuficiență hepatică trebuie atent monitorizați pentru depistarea reacțiilor adverse (vezi pct. 5.2).

Dacă greutatea pacientului este peste 100kg, în calculul dozei trebuie să intre 100 kg (vezi pct. 6.6).

Hemograma completă trebuie monitorizată înainte de administrarea fiecărei doze din acest tratament (vezi pct. 4.4).

Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi în timpul şi după perfuzie (vezi pct. 4.4).

Tratamentul trebuie continuat până la progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă (vezi pct. 4.4).

Pacienţilor cu LH sau LACMs recidivat sau refractar care prezintă boală stabilă sau stare ameliorată trebuie să li se administreze minim 8 cicluri şi până la maxim 16 cicluri (aproximativ 1 an) (vezi pct. 5.1).

La pacienţii cu LH care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA, tratamentul cu ADCETRIS trebuie iniţiat după recuperarea în urma TCSA, pe baza opiniei clinice. Acestor pacienţi trebuie să li se administreze până la 16 cicluri de tratament (vezi pct. 5.1).

Ajustări ale dozei

Neutropenie

Dacă se manifestă neutropenie în timpul tratamentului, doza trebuie administrată cu întârziere. Vezi Tabelul 1 de mai jos pentru recomandări privind dozele corespunzătoare (vezi, de asemenea, pct. 4.4).

Tabelul 1: Recomandări privind dozele în caz de neutropenie

 

Grad de severitate a neutropeniei

Modificarea schemei de

(semne şi simptome [descriere prescurtată a CTCEAa])

administrare

Gradul 1

(< LIN - 1500/mm3

Se continuă cu aceeaşi doză

 

< LIN - 1,5 x 109/l) sau

şi schemă

Gradul 2

(< 1500 - 1000/mm3

 

 

< 1,5 – 1,0 x 109/l)

 

Gradul 3

(< 1000 - 500/mm3

Se întrerupe doza până când

 

< 1,0 - 0,5 x 109/l) sau

toxicitatea revine la

Gradul 4

(< 500/mm3

≤ Gradul 2 sau la nivelul

 

< 0,5 x 109/L)

iniţial, apoi se reia

 

 

tratamentul cu aceeaşi doză

 

 

şi schemăb. Se consideră

 

 

factorii de creştere

 

 

hematopoietică (G-CSF sau

 

 

GM-CSF) în ciclurile

 

 

ulterioare pentru pacienţii

 

 

care manifestă neutropenie

 

 

de Gradul 3 sau Gradul 4.

a.Clasificare în baza Criteriilor de terminologie comună pentru evenimente adverse (CTCEA) ale National Cancer Institute (NCI) (Institutului Naţional de Cancer) versiunea 3.0; vezi Neutrofile/granulocite; LIN= limita inferioară a valorilor normalului

b.Pacienţii care manifestă limfopenie de Gradul 3 sau Gradul 4 pot continua tratamentul fără întrerupere.

Neuropatie periferică

Dacă apare sau se agravează neuropatia senzitivă sau motorie periferică în timpul tratamentului, vezi Tabelul 2 de mai jos pentru recomandări privind dozele corespunzătoare (vezi pct. 4.4).

Tabelul 2: Recomandări cu privire la doze în cazul apariţiei sau agravării neuropatiei senzoriale sau motorii periferice

Severitate a neuropatiei senzoriale sau motorii periferice

Modificarea dozei şi

(semne şi simptome [descriere prescurtată a CTCEAa])

schemei

Gradul 1 (parestezie şi/sau pierderea reflexelor, fără pierderea funcţiei)

Se continuă cu aceeaşi doză

 

şi schemă

Gradul 2 (interferă cu funcţia, dar nu cu activităţile cotidiene) sau

Se întrerupe doza până când

Gradul 3 (interferă cu activităţile cotidiene)

toxicitatea revine

 

la ≤ Gradul 1 sau la nivelul

 

iniţial, apoi se reia

 

tratamentul cu o doză

 

redusă de 1,2 mg/kg o dată

 

la 3 săptămâni

Gradul 4 (neuropatie senzitivă care generează handicap sau neuropatie

Se întrerupe tratamentul

motorie care are risc letal ori duce la paralizie)

 

a.Clasificare în baza Criteriilor de terminologie comună pentru evenimente adverse (CTCEA) ale National Cancer Institute (NCI) (Institutului Naţional de Cancer) versiunea 3.0; vezi neuropatie: motorie; neuropatie: senzitivă; şi durere neuropatică.

Vârstnici

Siguranţa şi eficacitatea la pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste nu au fost stabilite. Nu există date disponibile.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea la copii cu vârsta sub 18ani nu au fost încă stabilite. Nu există date

disponibile.

În studiile non-clinice s-a observat reducerea timusului (vezi pct. 5.3).

Mod de administrare

Doza recomandată de ADCETRIS se administrează prin perfuzie timp de 30 de minute.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea şi diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Brentuximab vedotin nu trebuie administrat intravenos rapid sau în bolus. Brentuximab vedotin trebuie administrat printr-o linie intravenoasă specifică şi nu trebuie amestecat cu alte medicamente (vezi pct. 6.2).

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă de bleomicină şi brentuximab vedotin determină toxicitate pulmonară.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Leucoencefalopatie multifocală progresivă

Reactivarea virusului John Cunningham (JCV), având ca rezultat leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) şi decesul, poate surveni la pacienţii trataţi cu brentuximab vedotin. LMP a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat acest tratament după administrarea preliminară de scheme multiple de chimioterapie. LMP este o afecţiune rară de demielinizare a sistemului nervos central, care este determinată de reactivarea virusului latent JC şi este deseori letală.

Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru identificarea semnelor sau simptomelor noi sau de agravare neurologică, cognitivă sau comportamentală, care pot sugera apariţia LMP. Administrarea brentuximab vedotin trebuie oprită în orice caz suspect de LMP. Evaluarea indicată a LMP cuprinde consult neurologic, imagistică cerebrală prin rezonanţă magnetică nucleară cu gadoliniu ca substanţă de contrast şi analiza lichidului cerebrospinal pentru ADN-ul virusului JC prin reacţia în lanţ a polimerazei (polymerase chain reaction) sau o biopsie cerebrală cu evidenţierea JCV. Un rezultat negativ al PCR pentru evidenţierea JCV nu exclude LMP.Monitorizarea suplimentară şi evaluarea pot fi justificate dacă nu se poate stabili un diagnostic alternativ. Tratamentul cu brentuximab vedotin trebuie întrerupt permanent dacă se confirmă un diagnostic de LMP.

Medicul trebuie să acorde atenţie în special simptomelor care sugerează LMP, pe care se poate ca pacientul să nu le observe (de exemplu simptome cognitive, neurologice sau psihice).

Pancreatită

Pancreatita acută a fost observată la pacienţi trataţi cu brentuximab vedotin. Au fost raportate evoluţii letale.

Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru dureri abdominale noi sau agravate, care pot fi sugestive pentru pancreatita acută. Evaluarea pacientului poate include examinarea fizică, analize de laborator pentru amilază şi lipază serice, şi imagistică abdominală, cum ar fiecografia şi alte investigații diagnostice adecvate. Tratamentul cu brentuximab vedotin trebuie suspendat temporar în orice suspiciune de pancreatită acută. Tratamentul cu rentuximab vedotin trebuie întrerupt dacă diagnosticul de pancreatită acută este confirmat.

Toxicitate pulmonară

Au fost raportate cazuri de toxicitate pulmonară, inclusiv pneumonită, boală pulmonară interstițială și sindrom de detresă respiratorie acută (SDRA), unele cu rezultate letale, la pacienţi cărora li s-a adminstrat brentuximab vedotin. Cu toate că nu a fost stabilită o relație de cauzalitate cu brentuximab vedotin, riscul de toxicitate pulmonară nu poate fi exclus. În cazul în care apar simptome pulmonare noi sau care se agravează (de exemplu tuse, dispnee), trebuie efectuată o evaluare diagnostică promptă şi pacienţii trebuie trataţi corespunzător. Luați în considerare opțiunea de a menține doza de brentuximab vedotin în timpul evaluării și până la îmbunătățirea simptomelor.

Infecţii grave şi infecţii oportuniste

Infecţii grave, precum pneumonie, bacteriemie stafilococică, septicemie/șoc septic (inclusiv cu evoluție letală) şi herpes zoster, şi infecţii oportuniste, precum pneumonia cu Pneumocystis jiroveci şi candidoza orală au fost raportate la pacienţii trataţi cu brentuximab vedotin. pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului pentru identificarea apariţiei de posibile infecţii grave şi oportuniste.

Reacţii datorate perfuziei

Au fost raportate reacţii imediate şi întârziate datorate perfuziei (IRR), cât şi reacţii anafilactice.

Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul şi după perfuzie. Dacă apare o reacţie anafilactică, administrarea brentuximab vedotin trebuie oprită imediat şi permanent şi trebuie administrat tratament medicamentos adecvat.

Dacă apare o IRR, trebuie întreruptă perfuzia şi trebuie instituită o conduită medicală corespunzătoare. Perfuzia poate fi reluată la o viteză mai mică după remisiunea simptomelor.Pacienţilor care au prezentat o IRR anterioară datorată perfuziei trebuie să li se administreze premedicaţie pentru perfuziile următoare. Premedicaţia poate cuprinde paracetamol, un antihistaminic şi un corticosteroid.

IRR sunt mai frecvente şi mai grave la pacienţi cu anticorpi la brentuximab vedotin (vezi pct. 4.8).

Sindrom de liză tumorală

Sindromul de liză tumorală (SLT) a fost raportat în timpul tratamentului cu brentuximab

vedotin. pacienţii cu tumoră cu proliferare rapidă şi masă tumorală mare prezintă risc de sindrom de liză tumorală. Aceşti pacienţi trebuie monitorizaţi cu atenţie şi li se va aplica conduita terapeutică în conformitate cu cea mai bună practică medicală. Conduita terapeutică a SLT poate include hidratare agresivă, monitorizarea funcţiei renale, corecţia valorilor anormale electrolitice, tratament anti-hiperuricemic şi tratament de susţinere.

Neuropatie periferică

Tratamentul cu brentuximab vedotin poate determina o neuropatie periferică, atât senzitivă, cât şi motorie. Neuropatia periferică indusă de brentuximab vedotin este în mod caracteristic un efect al expunerii cumulate la acest medicament şi este reversibilă în majoritatea cazurilor.

În populaţia pivot de faza a 2-a (SG035-0003 şi SG035-0004), incidenţa neuropatiei periferice preexistente a fost de 24%. Neuropatia indusă de tratament a survenit la 56% din populaţie. În timpul evaluării finale, majoritatea pacienţilor (83%) au prezentat o ameliorare sau o remisiune a simptomelor lor de neuropatie periferică. La pacienţii care au acuzat neuropatie periferică, întreruperea tratamentului cu brentuximab vedotin a survenit în 17% din cazuri, reduceri de doze s-au raportat în 13% din cazuri şi întârzieri de doză au survenit la 21% din pacienţi.

Incidenţa neuropatiei periferice preexistente la pacienţii cu LH recidivat sau refractar sau cu LACMs care au fost trataţi cu brentuximab vedotin a fost de 48%. Neuropatia indusă de tratament a survenit la

69% din pacienți. La momentul evaluării finale, majoritatea pacienţilor la care tratamentul a fost reluat şi care au manifestat neuropatie periferică indusă de tratament (80%) au prezentat o ameliorare sau o remisie a simptomelor de neuropatie periferică. Neuropatia periferică a determinat întreruperea tratamentului la 21% dintre pacienţi şi modificarea dozei la 34% dintre pacienţiicare au reluat tratamentul.

La populaţia studiului de fază 3, la momentul ultimei evaluări, majoritatea pacienţilor dinbraţul de tratament cu brentuximab vedotin (85%) au prezentat o ameliorare sau dispariţie a simptomelor de neuropatie periferică. În ceea ce priveşte pacienţii care au raportat neuropatie periferică, întreruperea tratamentului cu brentuximab vedotin a avut loc la 23% dintre pacienţi, scăderi ale dozei au fost raportate la 29%, iar amânări ale administrării dozei la 22% dintre aceştia.

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea simptomelor de neuropatie, cum sunt hipoestezie, hiperestezie, parestezie, disconfort, senzaţie de arsură, durere neuropată sau senzaţie de slăbiciune. pacienţii la care apare sau se agravează neuropatia periferică pot necesita o administrare tardivă şi o reducere a dozei de brentuximab vedotin sau întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.2).

Toxicitate hematologică

Anemia de Gradul 3 sau Gradul 4, trombocitopenia şi neutropenia prelungită de Gradul 3 sau Gradul 4 (≥ 1 săptămână) pot apare în timpul tratamentului cu brentuximab vedotin. Hemograma completă trebuie monitorizată înainte de administrarea fiecărei doze. Dacă se manifestă neutropenia de Gradul 3 sau Gradul 4, consultaţi pct. 4.2.

Neutropenie febrilă

Neutropenia febrilă (febră de etiologie necunoscută, fără infecţie documentată clinic sau microbiologic, cu o valoare absolută a numărului neutrofilelor < 1,0 x 109/l, febră ≥ 38,5°C; ref CTCAE v3) a fost raportată în timpul tratamentului cu brentuximab vedotin. Hemograma completă trebuie monitorizată înainte de administrarea fiecărei doze din acest tratament. Dacă se manifestă neutropenia febrilă, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru depistarea febrei şi trataţi în conformitate cu cea mai bună practică medicală.

Sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică

Sindromul Stevens-Johnson (SSJ) şi necroliza epidermică toxică (NET) au fost raportate în timpul tratamentului cu brentuximab vedotin. Au fost raportate cazuri cu evoluţie letală. Dacă apare SSJ sau NET, tratamentul cu brentuximab vedotin trebuie întrerupt şi trebuie administrat tratament medicamentos adecvat.

Complicaţii gastrointestinale

Au fost raportate complicaţii gastrointestinale (GI), inclusiv obstrucţie intestinală, ocluzie intestinală, enterocolită, colită neutropenică, eroziune, ulcer, perforaţie şi hemoragie, unele cu rezultate letale, la pacienţi trataţi cu brentuximab vedotin. În eventualitatea unor simptome GI noi sau agravate, efectuaţi o evaluare rapidă de diagnoză şi administrați tratamentul corespunzător.

Toxicitate hepatică

În cazul brentuximab vedotin, a fost raportată toxicitate hepatică sub forma unor creşteri ale alanin aminotransferazei (ALT) şi aspartat aminotransferazei (AST). Au apărut, de asemenea, cazuri grave de toxicitate hepatică, inclusiv rezultate letale. Este posibil, de asemenea, ca o boală hepatică preexistentă, comorbidităţile şi administrarea concomitentă a medicamentelor să mărească riscul. Funcţia hepatică trebuie testată înaintea iniţierii tratamentului şi trebuie monitorizată în mod curent la pacienţii trataţi cu brentuximab vedotin. Pacienţii care suferă de toxicitate hepatică pot necesita o amânare, o schimbare a dozei sau o întrerupere a administrării brentuximab vedotin.

Hiperglicemie

Hiperglicemia a fost raportată în timpul studiilor clinice la pacienţi cu un indice de masă corporală (IMC) ridicat, cu sau fără un antecedente de diabet zaharat. Cu toate acestea, trebuie să se monitorizeze cu atenţie valorile glucozei serice la orice pacient care prezintă un eveniment de hiperglicemie. Trebuie administrat tratament antidiabetic, după cum este cazul.

Insuficienţă renală şi hepatică

La pacienţii cu insuficienţă renală şi hepatică există experienţă limitată. Datele existente au indicat că clearance-ul MMAE ar putea fi afectat de insuficienţa renală, insuficienţa hepatică şi de concentraţiile scăzute de albumină serică (vezi pct. 5.2).

Conţinut de sodiu în excipienţi

Acest medicament conţine maxim 2,1 mmol (sau 47 mg) de sodiu per doză. Se va avea în vedere acest aspect în tratamentul pacienţilor care respectă o dietă cu restricţie de sodiu.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacţiune cu medicamente metabolizate pe calea CYP3A4 (inhibitori/inductori ai CYP3A4)

Administrarea concomitentă de brentuximab vedotin cu ketoconazol, un inhibitor puternic al CYP3A4 şi P-gp, a crescut expunerea la medicamentul antimicrotubular MMAE cu aproximativ 73% şi nu a modificat expunerea plasmei la brentuximab vedotin. Prin urmare, administrarea brentuximab vedotin în asociere cu inhibitori puternici ai CYP3A4 şi P-gp poate creşte incidenţa neutropeniei. Dacă se manifestă neutropenia, consultaţi Tabelul 1: Recomandări privind dozele în caz de neutropenie (vezi pct. 4.2).

Administrarea concomitentă de brentuximab vedotin cu rifampicină, un inductor enzimatic puternic al CYP3A4, nu a modificat expunerea plasmei la brentuximab vedotin. Deşi datele farmacocinetice sunt limitate, administrarea concomitentă de rifampicin a părut să scadă concentraţiile plasmatice de metaboliţi MMAE care au putut fi testate.

Administrarea concomitentă de midazolam, un substrat pentru CYP3A4, cu brentuximab vedotin nu a modificat metabolismul midazolamului; prin urmare, nu se aşteaptă cabrentuximab vedotin să modifice expunerea la medicamente care sunt metabolizate de enzimele CYP3A4.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze două metode eficiente de contracepţie în timpul tratamentului cu brentuximab vedotin şi până la 6 luni după tratament.

Sarcina

Nu există date privind utilizarea brentuximab vedotin la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Brentuximab vedotin nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care beneficiul pentru mamă depăşeşte riscurile potenţiale pentru făt. Dacă o femeie gravidă trebuie tratată, trebuie sfătuită clar cu privire la riscul potenţial pentru făt.

Vezi punctul de mai jos despre fertilitate cu privire la recomandările pentru femei ai căror parteneri de sex masculin sunt trataţi cu brentuximab vedotin.

Alăptarea

Nu există date cu privire la excretarea brentuximab vedotin sau a metaboliţilor acestuia în laptele matern.

Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.

Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la acest tratament, având în vedere un risc potenţial al alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

În studiile non-clinice, tratamentul cu brentuximab vedotin a avut ca rezultat toxicitatea testiculară şi poate modifica fertilitatea masculină. MMAE s-a dovedit a avea proprietăţi aneugenice (vezi pct. 5.3). De aceea, bărbaţii trataţi cu acest medicament sunt sfătuiţi să recurgă la congelarea şi păstrarea de mostre de spermă înainte de tratament. Bărbaţii trataţi cu acest medicament sunt sfătuiţi să nu procreeze în timpul tratamentului şi o perioadă de până la 6 luni de la ultima doză.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Brentuximab vedotin poate avea influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Profilul de siguranţă pentru ADCETRIS se bazează pe datele disponibile din studiile clinice, din Programul Pacientului Numit (PPN) şi din experienţa de după punerea pe piaţă. Frecvenţele reacţiilor adverse prezentat mai jos şi în Tabelul 3 au fost determinate pe baza datelorobținute în studii clinice.

ADCETRIS a fost administrat în monoterapie la 160 pacienţi în două studii de fază 2 efectuate la pacienţi cu LH sau LACMs recidivat sau refractar. Numărul mediu de cicluri a fost 9 la pacienţii cu LH recidivat sau refractar şi 7 la pacienţii cu LACMs recidivat sau refractar. De asemenea, ADCETRIS a fost administrat în monoterapie la 167 din 329 pacienţi în cadrul unui studiu de fază 3 randomizat, placebo controlat, efectuat la pacienţi cu LH care prezentau risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA. Numărul mediu de cicluri administrate la ambele braţe de tratament a fost 15.

Infecţiile grave şi infecţiile oportuniste au fost foarte frecvente la pacienţii trataţi cu acest medicament (vezi pct. 4.4). La populaţia studiilor de fază 2 şi de fază 3, infecţiile oportuniste raportate cel mai frecvent au fost herpes zoster şi herpex simplex.

Reacţiile adverse grave la medicament la populaţia studiului pivot de faza 2 şi 3 au fost: pneumonie, sindrom de detresă respiratorie acută, cefalee, neutropenie, trombocitopenie, constipaţie, diaree, vărsături, greaţă, pirexie, neuropatie motorie periferică, neuropatie senzitivă periferică, hiperglicemie, polineuropatie demielinizantă, sindrom de liză tumorală şi sindrom Stevens-Johnson.

Reacţiile adverse cel mai frecvent observate(≥ 20%) la populaţia pivot de faza 2 şi 3 au fost: neuropatie senzitivă periferică, oboseală, greaţă, diaree, infecţie a tractului respirator superior, neutropenie şi tuse. În plus, reacţiile adverse observate de asemenea la≥ 20% dintre pacienţi au fost vărsături şi pirexie, în studii de fază 2, iar neuropatia motorie periferică a fost observată de asemenea la pacienţii din studii de fază 3.

Reacţiile adverse au condus la întreruperea tratamentului la 23%, respectiv 32% din pacienţii trataţi cu brentuximab vedotin în cadrul populaţiei studiilor pivot de fază 2 şi de fază 3. Reacţiile adverse grave care au condus la întreruperea tratamentului la doi sau mai mulţi pacienţi în cadrul populaţiei studiilor de fază 2 sau de fază 3 au fost neuropatie senzitivă periferică, neuropatie motorie periferică, polineuropatie demielinizantă, boala Hodgkin recurentă, vărsături şi sindrom de detresă respiratorie acută. De asemenea, parestezia a condus la întreruperea tratamentului la doi sau mai mulţi pacienţiîn cadrul populaţiei studiilor de fază 2 sau de fază 3.

Datele de siguranţă de la pacienţi cu LH recidivat sau refractar cărora nu li s-a efectuat transplant de celule stem autologe şi au fost trataţi cu doza recomandată de 1,8 mg/kg o dată la trei săptămâni în cadrul studiilor clinico-farmacologice de fază 1 de escaladare a dozei (n=15 pacienţi) şi din PPN (n=26 pacienţi)(vezi pct. 5.1), au fost în concordanţă cu profilul de siguranţă al studiilor clinice pivot.

Tabel cu lista reacţiilor adverse

Reacţiile adverse pentru ADCETRIS sunt prezentate conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi sub forma termenilor preferaţi (vezi Tabelul 3). În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt prezentate pe categorii de frecvenţă: Foarte frecvente (≥1/10); Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); Rare (≥ 1/10000 şi

< 1/1000); Foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 3: Reacţii adverse la ADCETRIS

Aparate, sisteme şi organe

 

Reacţii adverse

Infecţii şi infestări

 

Foarte frecvente:

 

Infecţiea, infecţie a tractului respirator superior

Frecvente:

 

Septicemie/șoc septic, herpes zoster,

 

 

pneumonie, herpex simplex

Mai puţin frecvente:

 

Candidoză orală, pneumonie cu Pneumocystis

 

 

jiroveci, bacteriemie stafilococică

Cu frecvenţă necunoscută

 

Leucoencefalopatie multifocală progresivă

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente:

 

Neutropenie

Frecvente:

 

Anemie, trombocitopenie

Cu frecvenţă necunoscută

 

Neutropenie febrilă

Tulburări ale sistemului imunitar

 

Cu frecvenţă necunoscută

 

Reacţie anafilactică

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

Frecvente:

 

Hiperglicemie

Mai puţin frecvente:

 

Sindrom de liză tumorală

Tulburări ale sistemului nervos

 

Foarte frecvente:

 

Neuropatie senzitivă periferică, neuropatie

 

 

motorie periferică

Frecvente:

 

Ameţeli, polineuropatie demielinizantă

Tulburări hepatobiliare

 

Frecvente:

 

Valori crescute ale alaninaminotransferazei/

 

 

aspartataminotransferazei (ALT/AST)

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Foarte frecvente:

 

Tuse, dispnee

Tulburări gastro-intestinale

 

Foarte frecvente:

 

Diaree, greaţă, vărsături, constipaţie, durere

 

 

abdominală

Mai puţin frecvente:

 

Pancreatită acută

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte frecvente:

 

Alopecie, prurit

Frecvente:

 

Erupţie cutanată

Rare:

 

Sindrom Stevens-Johnson/necroliza

 

 

epidermică toxică

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Foarte frecvente:

 

Mialgie, artralgie

Frecvente:

 

Dorsalgie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente:

 

Oboseală, frisoane, pirexie, reacţii datorate

 

 

perfuzieib

Investigaţii diagnostice

 

Foarte frecvente:

Scădere ponderală

a.Termenii preferaţi care au fost raportaţi la clasa Infecţii şi infestări din cadrul clasificării Aparate, sisteme şi organe includ septicemie/șocul septic, infecţia tractului respirator superior, herpes zoster şi pneumonie.

b.Termenii preferaţi asociaţi cu IRR au fost cefalee, erupţie cutanată, dorsalgie, vărsături, frisoane, greaţă, dispnee, prurit şi tuse.

Descrierea anumitor reacţii adverse

Neutropenia a condus la administrarea dozei cu întârziere la 14%, respectiv 22% din pacienţi în cadrul populaţiei studiilor de fază 2 şi de fază 3.

Neutropenia severă şi prelungită (≥ 1 săptămână) poate apărea cu acest tratament, ceea ce poate creşte riscul ca pacienţii să manifeste infecţii grave. La populaţia studiului de fază 2, durata medie a neutropeniei de Gradul 3 sau Gradul 4 a fost limitată (1 săptămână); 2% din pacienţi au prezentat neutropenie de Gradul 4 care a durat ≥ 7 zile. Mai puţin de jumătate dintre pacienţii din populaţia studiului pivot de fază 2 cu neutropenie de Gradul 3 sau Gradul 4 au prezentat infecţii asociate în timp, iar majoritatea infecţiilor asociate în timp au fost de Gradul 1 sau Gradul 2.

La populaţia din studiul de fază 3, neutropenia de gradul 3 a fost raportată la 22% dintre pacienţii aflaţi în braţul de tratament cu brentuximab vedotin, iar neutropenia de gradul 4 a fost raportată la 7% dintre pacienţii aflaţi în braţul de tratament cu brentuximab vedotin. Nu a fost necesară scăderea dozei sau întreruperea tratamentului pentru neutropenie la niciunul dintre pacienţi.

La populaţia din studiul de fază 3 au fost raportate infecţii grave la 9% dintre pacienţii aflaţi în braţul de tratament cu brentuximab vedotin. Nu au fost raportate evenimente de bacteriemie, sepsis sau şoc septic în braţul de tratament cu brentuximab vedotin.

Neuropatia senzitivă periferică a condus la amânări ale administrării dozelor la 13%, respectiv 16% dintre pacienţi în cadrul populaţiei studiilor de fază 2, respectiv de fază 3. În plus, atât neuropatia motorie periferică, cât şi infecţia la nivelul tractului respirator superior au condus la amânări ale administrării dozelor la 6% dintre pacienţi în cadrul populaţiei studiului de fază 3.

Neuropatia senzitivă periferică a condus la scăderi ale dozei la 9%, respectiv 22% dintre pacienţi în cadrul populaţiei studiilor de fază 2, respectiv de fază 3. În plus, neuropatia motorie periferică a condus de asemenea la scăderi ale dozei la 6% dintre pacienţi în cadrul populaţiei studiului de fază 3. Nouă zeci la sută (90%), respectiv şaizeci şi opt la sută (68%) dintre pacienţi în cadrul populaţiei studiului de fază 2, respectiv de fază 3, au rămas la doza recomandată de 1,8 mg/kg în timpul tratamentului.

La pacienţii care au prezentat neuropatie perifericăîn cadrul populaţiei studiului de fază 2, timpul median de urmărire de la sfârşitul tratamentului până la ultima evaluare a fost de

aproximativ 48,9 săptămâni. În momentul ultimei evaluări, 83% din cei 89 de pacienţi care au manifestat neuropatie periferică au prezentat remisiunea sau ameliorarea simptomelor neuropatiei periferice. Timpul median de la debut la remisiune sau ameliorare pentru toate evenimentele a fost de 16 săptămâni (limite între 0,3 săptămâni şi 106,6 săptămâni).

La pacienţii care au prezentat neuropatie periferică în cadrul populaţiei studiului de fază 3, timpul mediu de urmărire de la finalul tratamentului până la ultima evaluare a fost de aproximativ

98 săptămâni. La momentul ultimei evaluări, la 85% dintre pacienţii care au prezentat neuropatie periferică din braţul de tratament cu brentuximab vedotin simptomele de neuropatie periferică au dispărut sau s-au ameliorat. În mod global, timpul mediu până la dispariţia sau ameliorarea evenimentelor de neuropatie periferică în braţul de tratament cu brentuximab vedotin a fost 23,4 săptămâni (variind de la 0,1 săptămâni la 138,3 săptămâni).

IRR au fost raportate la 11%, respectiv 15% dintre pacienţi în cadrul populaţiei studiilor de fază 2, respectiv de fază 3. Atât la populaţia din faza 2, cât şi la cea din faza 3, reacţiile adverse asociate cel mai frecvent cu IRR au fost uşoare până la moderate ca intensitate (gradul 1 sau gradul 2) şi au inclus cefalee, erupţie cutanată, dorsalgie, vărsături, frisoane, greaţă, dispnee, prurit şi tuse.

Au fost raportate reacţii anafilactice (vezi pct. 4.4). Simptomele reacţiilor anafilactice pot include, dar nu sunt limitate la urticarie, angioedem, hipotensiune arterială şi bronhospasm.

A fost raportată neutropenie febrilă (vezi pct. 4.2). Un pacient inclus într-un studiu de fază 1 cu

creştere a dozei a prezentat neutropenie febrilă de Gradul5 după ce i s-a administrat o doză unică de 3,6 mg/kg de brentuximab vedotin.

Imunogenitatea

Pacienţii cu LH sau LACMs recidivat sau refractar din două studii pivot de fază 2 au fost testaţi pentru depistarea anticorpilor la brentuximab vedotin o dată la 3săptămâni utilizând metoda de precizie a anticorpilor fluorescenţi. De asemenea, au fost testaţi pacienţii cu LH din cadrul studiului de fază 3 care prezentau risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA.Aproximativ 7% dintre pacienţii din studiile de fază 2 şi 6% dintre pacienţii din braţul de tratament cu brentuximab vedotin din studiul de fază 3 au dezvoltat anticorpi anti-medicament (AAM) persistent pozitivi. Doi pacienţi din studiile de fază 2 şi doi pacienţi din studiul de fază 3 au manifestat reacţii adverse în concordanţă cu IRR, care au condus la întreruperea tratamentului.

Prezenţa anticorpilor la brentuximab vedotin nu a fost corelată cu o reducere semnificativă din punct de vedere clinic a valorilor concentraţiilor serice de brentuximab vedotin şi nu a avut ca rezultat scăderea eficacităţii brentuximab vedotin. Cu toate că prezenţa anticorpilor la brentuximab vedotin nu prezice în mod necesar manifestarea unei reacţii datorate perfuziei (IRR), a existat o incidenţă mai mare de IRR-uri observate la pacienţi cu rezultat pozitiv în mod repetat la testul AAM, faţă

de pacienţii cu rezultat pozitiv în mod tranzitoriu la testul AAM şi pacienţii cu rezultat negativ la testul AAM.

Reluarea tratamentului

Reluarea tratamentului cu ADCETRIS s-a efectuat la 21 pacienţi cu LH recidivat sau refractar şi la

8 pacienţi cu LACMs recidivat. Numărul mediu de cicluri a fost 7 (interval – între 2 şi 37 cicluri) (vezi pct. 5.1). Tipurile şi incidenţa reacţiilor adverse raportate pentru pacienţii la care s-a reluat tratamentul cu ADCETRIS au fost în concordanţă cu cele observate în cadrul studiilor pivot combinate de fază 2, cu excepţia neuropatiei periferice motorii, care aavut o incidenţă mai mare (28% comparativ cu 9% în studiile pivot de fază 2) şi au fost în principal de gradul 1 sau 2. De asemenea, pacienţii au prezentat o incidenţă crescută a artralgiei, anemiei de gradul 3 şi dorsalgiei, comparativ cu pacienţii observaţi în studiile pivot combinate de fază 2.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat înAnexa V.

4.9Supradozaj

Nu se cunoaşte un antidot pentru supradozajul cu brentuximab vedotin. În cazul unui supradozaj, pacientul trebuie monitorizat cu atenţie pentru depistarea reacţiilor adverse, mai ales a neutropeniei, şi trebuie aplicat tratament de susţinere (vezi pct. 4.4).

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice; alte medicamente antineoplazice; anticorpi monoclonali, codul ATC: L01XC12

Mecanism de acţiune

Brentuximab vedotin este un complex anticorp-medicament (ADC), care oferă un agent antineoplazic

care determină moartea celulelor apoptotice în mod selectiv în celulele tumorale care exprimă CD30-. Datele non-clinice sugerează că activitatea biologică a brentuximab vedotin rezultă dintr-un proces în etape multiple. Legarea complexului ADC de CD30 de pe suprafaţa celulelor iniţiază internalizarea complexului ADC-CD30, care apoi circulă către compartimentul lizozomal. În interiorul celulei, o specie activă definită unică, MMAE, este eliberată prin scindare proteolitică. Legarea MMAE de tubulină dislocă reţeaua microtuburilor din interiorul celulei, induce oprirea ciclului celular şi are ca rezultat moartea apoptotică a celulelor tumorale care exprimă CD30.

LH clasic şi LACMs exprimă CD30 ca antigen pe suprafaţa celulelor sale maligne. Această exprimare este independentă de stadiul bolii, linia terapeutică sau starea transplantului. Aceste caracteristici fac din CD30 o ţintă pentru intervenţia terapeutică. Datorită mecanismului de acţiune asupra ţintei CD30, brentuximab vedotin este capabil să depăşească chimio-rezistenţa CD30 care este în mod constant exprimat la pacienţi care sunt refractari la chimioterapia cu medicamente multiple, indiferent de statusul înainte de transplant. Mecanismul de acţiune ţintit asupra CD30 a brentuximab vedotin, exprimarea în mod constant a CD30 în LH clasic şi LACMs şi spectrul terapeutic şi evidenţa clinică în două boli maligne cu CD30 pozitiv după multiple linii terapeutice, oferă o raţiune biologică pentru utilizarea sa la pacienţi cu LH clasic şi LACMs recidivat şi refractar cu sau fără TCSA prealabil.

Nu au fost excluse contribuţiile la mecanismul de acţiune din partea altor funcţii asociate anticorpilor.

Efecte farmacodinamice

Electrofiziologie cardiacă

Patruzeci şi şase (46) de pacienţi cu malignităţi hematologice care exprimă CD30 au putut fi evaluaţi din cei 52 de pacienţi cărora li s-a administrat 1,8 mg/kg de brentuximab vedotin o dată la 3 săptămâni în cadrul unui studiu multicentric, deschis, cu braţ unic, de fază 1, privind siguranţa cardiacă. Obiectivul primar a fost evaluarea efectului brentuximab vedotin asupra repolarizării ventriculare cardiace, iar analiza primară predefinită a fost modificarea QTc din momentul iniţial în momente multiple în Ciclul 1.

Limita superioară a intervalului de încredere (IÎ) 90% în jurul efectului mediu asupra QTc a fost

< 10 msec în fiecare moment ulterior celui iniţial din Ciclul1 şi Ciclul 3. Aceste date indică absenţa prelungirii QT relevante din punct de vedere clinic datorită brentuximab vedotin administrat într-o doză de 1,8 mg/kg o dată la 3 săptămâni la pacienţi cu malignităţi care exprimă CD30.

Eficacitate clinică

Limfom Hodgkin

Studiul SG035-0003

Eficacitatea şi siguranţa brentuximab vedotin ca agent unic a fost evaluată într -un studiu pivot multicentric, deschis, cu braţ unic la 102 pacienţi cu LH recidivat sau refractar. Vezi Tabelul 4 de mai jos pentru un rezumat al caracteristicilor iniţiale ale pacienţilor şi ale bolii.

Tabelul 4: Rezumatul caracteristicilor iniţiale ale pacienţilor şi ale bolii în studiul clinic de fază 2 privind LH recidivat sau refractar

Caracteristicile pacientului

 

N = 102

Vârsta mediană, ani (interval)

 

31 ani (15-77)

Sex

 

48M (47%)/54F (53%)

Scor de performanţă ECOG

 

 

42 (41%)

60 (59%)

Înainte de TCSA

102 (100%)

Înainte de schemele de chimioterapie

3,5 (1-13)

Durata de la TCSA la prima recidivă post-transplant

 

6,7 luni (0-131)

Boală care exprimă CD30 confirmată histologic

102 (100%)

Caracteristicile bolii

 

 

Refractar primar la terapia de primă linie

 

72 (71%)

Refractar la cea mai recentă terapie

43 (42%)

Simptome B iniţiale

35 (33%)

Stadiul III la diagnostic iniţial

27 (26%)

Stadiul IV la diagnostic iniţial

20 (20%)

a.LH refractar primar este definit ca o nereuşită de atingere a remisiunii complete sau progres al bolii în decurs de 3 luni de la încheierea terapiei de primă linie.

La optsprezece (18) pacienţi (18%) li s-au administrat 16 cicluri de brentuximab vedotin; iar numărul median de cicluri a fost 9 (interval de la 1 la 16).

Răspunsul la tratamentul cu brentuximab vedotin a fost evaluat de Independent Review Facility (IRF) prin utilizarea Criteriilor revizuite de răspuns pentru limfomul malign (Cheson, 2007). Răspunsul la tratament a fost evaluat prin examen CT spiral al toracelui, gâtului, abdomenului şi pelvisului; scanare PET şi date clinice. Evaluările răspunsurilor au fost efectuate la ciclurile 2, 4, 7, 10, 13 şi 16, cu PET la ciclurile 4 şi 7.

Rata de răspuns obiectiv (RRO) conform evaluării IRF a fost de 75% (76 din 102 pacienţi din grupul cu intenţie de tratament [ITT]), iar reducerea tumorală a fost realizată la 94% din pacienţi. Remisiunea completă (RC) a fost de 33% (34 din 102 pacienţi din grupul ITT). Supravieţuirea generală medie (SG) este de 40,5 luni (intervalul median de observare (până la deces sau ultimul contact) de la prima doză a fost de 35,1 luni (interval între 1,8 şi 72,9+ luni). Rata supravieţuirii globale estimate la 5 ani a fost de 41% (IÎ 95% [31%, 51%]). Evaluările investigatorului au fost în general consecvente cu analizele independente ale scanărilor. Dintre pacienţii trataţi, 8 pacienţi care au prezentat răspuns la tratament au continuat să primească un SCT alogenic. Pentru rezultate suplimentare cu privire la eficacitate, vezi Tabelul 5.

Tabelul 5: Rezultatele eficacităţii la pacienţi cu limfom Hodgkin recidivat sau refractar, trataţi cu 1,8 mg/kg de brentuximab vedotin o dată la 3săptămâni

Cel mai bun răspuns clinic (N = 102 )

 

IRF N (%)

95%

Rata de răspuns obiectiv (RC + RP)

 

76 (75)

 

64,9;

82,6

Remisiune completă (RC)

34 (33)

24,3;

43,4

Remisiune parţială (RP)

42 (41)

 

Nu este cazul

Rata de control a bolii (RC + RP +

98 (96)

90,3;

98,9

SD)

 

 

 

 

 

Durata răspunsului

 

Mediana conform IRF

 

95%

Rata de răspuns obiectiv (RC + RP)a

 

6,7 luni

 

3,6; 14,8

Remisiune completă (RC)

 

27,9 luni

 

10,8, NEb

Supravieţuire globală

 

 

 

95%

Mediană

 

40,5 luni

 

28,7, 61,9

Rata SG estimată la 5 ani

 

41%

 

31%, 51%

a.Intervalul DRO a fost de la 1,2+luni la 43+ luni, iar intervalul median de urmărire de la prima doză pentru pacienţi care au realizat răspuns obiectiv (RO) conform IRF a fost de 9,0 luni.

b.Nu se poate estima.

O analiză exploratorie la nivelul pacienţilor a indicat că aproximativ 64% din pacienţii cu LH trataţi cu brentuximab vedotin, ca parte a studiului clinic SG035-0003, au manifestat o îmbunătăţire a beneficiului clinic, după cum a fost măsurat printr-un interval mai lung de supravieţuire fără progresia bolii (SFP) în comparaţie cu cea mai recentă linie anterioară de terapie.

Din cei 35 de pacienţi (33%) care au prezentat simptome B la momentul iniţial, 27 de pacienţi (77%) au manifestat remisiune a tuturor simptomelor B într-un interval median de 0,7 luni de la iniţierea administrării de brentuximab vedotin.

Datele au fost colectate de la pacienţi (n=15) care au participat în studii clinice farmacologice de fază 1 de escaladare a dozei, şi de la pacienţi (n=26) din PPN, cu LH recidivat sau refractar care nu au beneficiat de TCSA, şi care au fost trataţi cu 1,8 mg/kg de brentuximab vedotin o dată la 3săptămâni.

Caracteristicile iniţiale ale pacientului au arătat eşec la mai multe regimuri de chimioterapie prealabilă (mediană de 3 cu o gamă de 1-7) înainte de prima administrare a brentuximab vedotin. Cincizeci şi nouă procente (59%) din pacienţi au avut boală în stadiul avansat (stadiul III sau IV) la diagnosticul iniţial.

Rezultatele din aceste studii defază 1 şi din experienţa PPN au arătat că, la pacienţi cu LH recidivat sau refractar fără TCSA prealabil, răspunsuri clinice semnificative pot fi realizate, aşa cum au fost evidenţiate de către un investigator-evaluator, rată de răspuns ca obiectiv de 54% şi rată de remisie completă de 22% după o mediană de 5 cicluri de brentuximab vedotin.

Studiul SGN35-005

Eficacitatea şi siguranţa brentuximab vedotin au fost evaluate în cadrul unui studiu multicentric randomizat, în regim dublu-orb, placebo controlat, cu 2 braţe de tratament, efectuat la 329 pacienţi cu LH care prezentau risc de recidivă sau progresie după TCSA. Pacienţii cu boală cerebrală/meningeală cunoscută, incluzând antecedente de LMP, au fost excluşi din studiu. Vezi Tabelul 6 pentru caracteristicile pacienţilor. Dintre cei 329 pacienţi, 165 pacienţi au fost randomizaţi în braţul de tratament, iar 164 pacienţi au fost randomizaţi în braţul cu placebo. În cadrul studiului, pacienţilor urma să li se administreze prima doză după recuperarea în urma TCSA (între zilele 30 -45 după TCSA). Pacienţilor li s-au administrat intravenos 1,8 mg/kg de ADCETRIS sau placebo corespunzător, în decurs de 30 minute, o dată la 3 săptămâni, timp de până la 16 cicluri.

A fost necesar ca pacienţii eligibili să prezinte cel puţin unul dintre următorii factori de risc:

LH refractară la tratamentul de primă linie

LH recidivat sau progresiv care a survenit< 12 luni de la finalul tratamentului de primă linie

Implicare extranodală la momentul recidivei pre-TCSA, inclusiv extindere extranodală a maselor nodale în organele vitale adiacente

Tabelul 6: Rezumatul caracteristicilor pacienţilor şi ale bolii la momentul iniţial în studiul LH de fază 3 HL post-TCSA

Caracteristicile pacienţilor

Brentuximab vedotin

 

Placebo

 

 

 

 

 

N = 165

 

N = 164

Vârsta medie, ani (interval)

 

33 ani (18-71)

 

32 ani (18-76)

Sexul

 

 

 

 

76M (46%)/89F (54%)

 

97M (59%)/67F (41%)

Indicele ECOG

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(53%)

(59%)

 

 

 

 

(47%)

(41%)

 

 

 

 

(1%)

 

 

Caracteristicile bolii

 

 

 

 

 

 

 

Numărul

mediu

de

scheme anterioare d

 

(2-8)

 

(2-7)

chimioterapie (interval)

 

 

 

 

 

Timpul

mediu

de

la diagnosticul de

18,7 luni (6,1-204,0)

 

18,8 luni (7,4-180,8)

până la prima doză (interval)

 

 

 

 

 

Stadiul bolii la diagnosticul iniţial de LH

 

 

 

 

 

Stadiul I

 

 

 

(1%)

(3%)

Stadiul II

 

 

 

(44%)

(37%)

Stadiul III

 

 

 

(29%)

(27%)

Stadiul IV

 

 

 

(26%)

(31%)

Necunoscut

 

 

 

 

(1%)

Rezultatul la scanarea PET înainte de TCSA

 

 

 

 

 

HIPERCAPTANT FDG

(39%)

(31%)

NEGATIV FDG

 

 

(34%)

(35%)

NEEFECTUATĂ

 

 

(27%)

(34%)

Implicare extranodală la momentul recidivei

(33%)

(32%)

pre-TCSA

 

 

 

 

 

 

 

 

Simptome Ba

 

 

 

(28%)

(24%)

Cel mai bun răspuns la tratamentul de

 

 

 

 

 

urgenţă pre-TCSAb

 

 

 

 

 

 

 

Răspuns complet

 

 

(37%)

(38%)

Răspuns parţial

 

 

(35%)

(34%)

Răspuns stabil

 

 

 

(28%)

(28%)

Starea LH după finalizarea chimioterapiei

 

 

 

 

 

standard de primă linieb

 

 

 

 

 

Refractar

 

 

 

(60%)

(59%)

Refractar survenit < 12 luni

(32%)

(33%)

Recidivă survenită >= 12 luni

13 (8%)

13 (8%)

a.Pentru boală refractară sau la progresie ori recidivă după tratamentul de primă linie .

b.Factori de stratificare la randomizare.

Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în Tabelul 7. Obiectivul primar al SFP a fost îndeplinit şi a arătat o diferenţă a SFP medii de 18,8 luni în favoarea braţului de tratament.

Tabelul 7: Rezultate privind eficacitatea la pacienţii cu LH care prezintă risc crescut de recidivă sau progresie după TCSA, trataţi cu 1,8 mg/kg de brentuximab vedotin o dată la 3 săptămâni

 

Brentuximab vedotin

Placebo

Raport de risc

 

 

 

 

N = 165

N = 164

stratificat

 

 

 

 

 

 

 

Media conform IRF

 

 

 

 

 

 

 

 

0,57

Supravieţuire

42,9 luni

24,1 luni

(IÎ 95% [0,40, 0,81])

fără progresia

 

 

(IÎ 95% [30,4, 42,9])

(IÎ 95% [11,5, -])

 

a

Testul log-rank

bolii

 

 

 

 

 

stratificat P=0,001

 

 

 

 

 

Media conform investigatorului

 

 

 

 

 

 

Nerealizată

15,8 luni

0,5

 

(IÎ 95% [26,4, -])

(IÎ 95% [8,5, -])

(IÎ 95% [0,36, 0,70])b

 

 

 

 

 

Număr de decese (%)

 

Supravieţuire

 

 

 

 

 

1,15

globală

28 (17)

25 (15)

 

 

(IÎ 95% [0,67, 1,97]

 

 

 

a.La momentul analizei primare, timpul mediu de urmărire pentru ambele braţe de tratament a fost de 30 luni [interval 0-50].

b.Testul log-rank stratificat nu a fost efectuat pentru SFP conform investigatorului.

Au fost efectuate analize de subgrup prespecificate ale SFP conform IRF, în funcţie de cel mai bun răspuns al pacienţilor la tratamentul de urgenţă pre-TCSA, starea LH după tratamentul de primă linie, vârstă, sex, greutatea corporală la momentul iniţial, indicele de performanţă ECOG la momentul iniţial, numărul de tratamente pre-TCSA, regiunea geografică, rezultatul la scanarea PET pre-TCSA, starea simptomelor B după eşecul tratamentului de primă linie şi starea bolii extranodale pre-TCSA. Analizele au arătat o tendinţă consecventă către beneficiul pacienţilor cărora li s-a administrat brentuximab vedotin comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo, cu excepţia pacienţilor

cu vârsta ≥ 65 ani (n=8).

Nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte calitatea vieţii întrebraţul de tratament şi cel cu placebo. Analiza utilizării resurselor medicale (URM) a arătat că spitalizările şi vizitele în ambulatoriu, precum şi procentul zilelor de lucru/altor activităţi la care au absentat pacienţii şi persoanele care îi îngrijesc au fost mai reduse cu brentuximab vedotin comparativ cu placebo la pacienţii cu LH care prezintă risc crescut de recidivă.

O analiză actualizată efectuată după 3 ani de urmărire a arătat o ameliorare susţinută a SFP conform IRF (RR = 0,58 [IÎ 95% (0,41, 0,81)]).

Analize ale factorilor de risc post-hoc

Au fost efectuate analize post-hoc pentru evaluarea impactului riscului crescut (numărul factorilor de risc) asupra beneficiului clinic (Tabelul 8). Factorii de risc reprezentativi pentru aceste analize au fost:

LH care a survenit < 12 luni sau LH care a fost refractar la tratamentul de primă linie

Cel mai bun răspuns RP sau AS la cel mai recent tratament de urgenţă, determinat prin TC şi/sau scanare PET

Boală extranodală la recidiva pre-TCSA

Simptome B la recidiva pre-TCSA

Două sau mai multe tratamente de urgenţă anterioare.

Rezultatele acestor analize post-hoc sugerează un beneficiu clinic crescut pentru pacienţii cu doi sau mai mulţi factori de risc, dar nicio diferenţă pe baza oricărora dintre factorii de risc individuali. Nu a fost observat niciun beneficiu în ceea ce priveşte SFP sau SG la pacienţii cu un factor de risc pentru recidivă sau progresie.

Tabelul 8: Rezumatul SFP conform IRF şi SG în funcţie de numărul de factori de risc în studiul de fază 3 efectuat asupra LH post-TCSA

Supravieţuire fără progresia bolii conform IRF

 

 

Număr de factori de risc

Număr de factori de risc

Număr de factori de risc

 

 

= 1

 

 

≥ 2

 

≥ 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Brentuximab

 

Placebo

Brentuximab

 

Placebo

Brentuximab

 

Placebo

 

 

vedotin

 

N = 28

vedotin

 

N = 136

vedotin

 

N = 84

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 21

 

 

N = 144

 

 

N = 82

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Număr

de

9 (43)

 

7 (25)

51 (35)

 

68 (50)

32 (39)

 

49 (58)

pacienţi

cu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

progresia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

bolii

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

decesa (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Raport

 

1,65

 

 

0,49

 

 

0,43

 

 

risc

 

(IÎ 95% [0,60, 4,55])b

 

 

 

 

 

 

stratificat

 

(IÎ 95% [0,34, 0,71])

(IÎ 95% [0,27, 0,68])

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Supravieţuire globală

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Număr de factori de

Număr de factori de

Număr de factori de

 

 

risc = 1

 

risc ≥ 2

 

risc ≥ 3

 

 

 

Brentuximab

 

Placebo

Brentuximab

 

Placebo

Brentuximab

 

Placebo

 

 

vedotin

 

N = 28

vedotin

 

N = 136

vedotin

 

N = 84

 

 

N = 21

 

N = 144

 

 

 

 

 

 

 

 

 

N = 82

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Număr

de

5 (24)

 

1 (4)

23 (16)

 

24 (18)

15 (18)

 

16 (19)

decesec (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Raport

 

7,94

 

 

0,94

 

 

0,92

 

 

risc

 

(IÎ 95% [0,93, 68,06])b

 

 

 

 

 

 

stratificat

 

(IÎ 95% [0,53, 1,67])

(IÎ 95% [0,45, 1,88])

a.Deces fără progresie anterioară a bolii sau fără absentare de la mai mult de o vizită de evaluare .

b.Indică rezultate provenite din analiza nestratificată.

c.Evenimente înseamnă deces din orice cauză.

La momentul analizei actualizate (3 ani de urmărire) pentru pacienţii cu 2 sau mai mulţi factori de risc, raportul de risc pentru SFP conformIRF a fost 0,49 (IÎ 95% [0,34, 0,71]), iar raportul de risc pentru SFP conform investigatorului a fost 0,41 (IÎ 95% [0,29, 0,58]) (vezi Figurile 1 şi 2).

Figura 1: Graficul Kaplan-Meier pentru SFP conform IRF la pacienţii cu ≥ 2 factori de risc

Figura 2: Graficul Kaplan-Meier pentru SFP conform investigatorului la pacienţii cu ≥ 2 factori de risc

Studiul SGN35-006 (studiu de reluare a tratamentului)

Eficacitatea reluării tratamentului la pacienţii care au răspuns anterior (RC sau RP) la tratamentul cu brentuximab vedotin a fost evaluată în cadrul unui studiu multicentric de fază 2, în regim deschis. Douăzeci de pacienţi cu LH recidivat sau refractar au utilizat o doză iniţială de ADCETRIS de

1,8 mg/kg şi un pacient a utilizat o doză iniţială de 1,2 mg/kg, administrată intravenos în decurs de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. Numărul mediu de cicluri a fost 7 (interval – între 2 şi 37 cicluri). Dintre cei 20 pacienţi cu LH evaluabili, 6 pacienţi (30%) au avut RC şi 6 pacienţi (30%) au avut RP la reluarea tratamentului cu brentuximab vedotin, pentru RRO de 60%. Durata medie a răspunsului a fost de 9,2, respectiv 9,4 luni la pacienţii cu RO (RC+RP), respectiv RC.

Limfom anaplastic cu celule mari sistemic

Studiul SG035-0004

Eficacitatea şi siguranţa brentuximab vedotin ca agent unic a fost evaluată într -un studiu multicentric, deschis, cu braţ unic la 58 de pacienţi cu LACMs recidivat sau refractar. Vezi Tabelul 9 de mai jos pentru un rezumat al caracteristicilor iniţiale ale pacienţilor şi ale bolii.

Tabelul 9: Rezumatul caracteristicilor iniţiale ale pacienţilor şi ale bolii în studiul clinic de fază 2 privind LACMs recidivat sau refractar

Caracteristicile pacienţilor

 

N =58

Vârsta mediană, ani (interval)

 

52 ani (14-76)

Sex

 

33M (57%)/25F (43%)

Scor de performanţă ECOGa

 

 

19 (33%)

38 (66%)

Înainte de ASCT

15 (26%)

Înainte de schemele de chimioterapie (interval)

2 (1-6)

Boală care exprimă CD30 confirmată histologic

57 (98%)

Boală cu kinaza limfomului anaplastic (ALK) negativă

42 (72%)

Caracteristicile bolii

 

 

Refractar primar la terapia de primă linieb

 

36 (62%)

Refractar la cea mai recentă terapie

29 (50%)

Recidivă la cea mai recentă terapie

29 (50%)

Simptome B iniţiale

17 (29%)

Stadiul III la diagnostic iniţial

8 (14%)

Stadiul IV la diagnostic iniţial

21 (36%)

a.Un pacient a prezentat un scor de performanţă ECOG iniţial de 2, care era interzis prin protocol şi este înregistrat ca Neîndeplinire a criteriilor de includere.

b.LACMs refractar primar este definit ca o nereuşită de atingere a remisiunii complete sau progres al bolii în decurs de 3luni de la încheierea terapiei de primă linie.

Intervalul median de la diagnosticul LACMs iniţial până la prima doză cu brentuximab vedotin a fost de 16,8 luni.

La zece (10) pacienţi (17%) li s-au administrat 16 cicluri de brentuximab vedotin; iar numărul median de cicluri a fost 7 (interval de la 1 la 16).

Răspunsul la tratamentul cu brentuximab vedotin a fost evaluat de Independent Review Facility (IRF) prin utilizarea Criteriilor revizuite de răspuns pentru limfomul malign (Cheson, 2007). Răspunsul la tratament a fost evaluat prin examen CT spiral al toracelui, gâtului, abdomenului şi pelvisului; scanare PET şi date clinice. Evaluările răspunsurilor au fost efectuate la ciclurile 2, 4, 7, 10, 13 şi 16, cu PET la ciclurile 4 şi 7.

RRO conform evaluării IRF a fost de 86% (50 din 58de pacienţi din grupul ITT). RC a fost de 59% (34 din 58 de pacienţi din grupul ITT), iar reducerea tumorală a fost realizată la 97% din pacienţi. Supravieţuirea globală estimată de 36 de luni a fost de 63% (timpul median de observare (până la deces sau la ultimul contact) de la prima doză a fost de 33,4 luni). Evaluările investigatorului au fost în general consecvente cu analizele independente ale scanărilor. Dintre pacienţii trataţi, 9 pacienţi care au prezentat răspuns la tratament au continuat cu aplicarea unui transplant de celule stem alogenice (SCT), iar 7 pacienţi cu răspuns la tratament au continuat să primească un SCT autolog.Pentru rezultate suplimentare cu privire la eficacitate, veziTabelul 10.

Tabelul 10: Rezultatele eficacităţii la pacienţi cu LACMs recidivat sau refractar, trataţi cu 1,8 mg/kg de brentuximab vedotin o dată la 3 săptămâni

Cel mai bun răspuns clinic (N = 58 )

 

IRF N (%)

95%

Rata de răspuns obiectiv (RC + RP)

 

50 (86)

 

74,6;

93,9

Remisiune completă (RC)

34 (59)

44,9;

71,4

Remisiune parţială (RP)

16 (28)

 

Nu este cazul

Rata de control a bolii (RC + RP +

52 (90)

78,8;

96,1

SD)

 

 

 

 

 

Durata răspunsului

 

Mediana conform IRF

 

95%

Rata de răspuns obiectiv (RC + RP) a

 

13,2

 

5,7, NEb

Remisiune completă (RC)

 

Nerealizată

 

13,0, NE

Supravieţuire generală

 

Mediana

 

95%

Mediană

 

Nerealizatăc

 

21,3, NE

a.Intervalul DRO a fost de la 0,1+luni la 21,7+ luni, iar intervalul median de urmărire de la prima doză pentru pacienţi care au realizat răspuns obiectiv (RO) conform IRF a fost de 11,8 luni.

b.Nu se poate estima.

c.Supravieţuirea globală estimată de 36 de luni a fost de 63% (timpul median de observare (până la deces sau ultimul contact) de la prima doză a fost de 33,4 luni).

O analiză exploratorie la nivelul pacienţilor a indicat că aproximativ 69% din pacienţii cu LACMs trataţi cu brentuximab vedotin, ca parte a studiului clinic SG035-0004, au manifestat o îmbunătăţire a beneficiului clinic, după cum a fost măsurat printr-un interval mai lung de supravieţuire fără progresia bolii (SFP) în comparaţie cu cea mai recentă linie anterioară de terapie.

Din cei 17 pacienţi (29%) care au prezentat simptome B la momentul iniţial, 14 pacienţi (82%) au manifestat remisiune a tuturor simptomelor B într-un timp median de 0,7 luni de la iniţierea administrării de brentuximab vedotin.

Studiul SGN35-006 (studiu de reluare a tratamentului)

Eficacitatea reluării tratamentului la pacienţii care au răspuns anterior (RC sau RP) la tratamentul cu brentuximab vedotin a fost evaluată în cadrul unui studiu multicentric de fază 2, în regim deschis. Şapte pacienţi cu LACMs recidivat au utilizat o doză iniţială de ADCETRIS de 1,8 mg/kg şi un pacient a utilizat o doză iniţială de 1,2 mg/kg, administrată intravenos în decurs de 30 minute, o dată la 3 săptămâni. Numărul mediu de cicluri a fost 8,5 (interval – între 2 şi 30 cicluri). Dintre cei 8 pacienţi cu LACMs, la 3 tratamentul a fost reluat de două ori, rezultând 11 cazuri de reluare a tratamentului în total. Reluarea tratamentului cu brentuximab vedotin a determinat 6 RC (55%) şi 4 RP (36%) pentru un RRO de 91%. Durata medie a răspunsului a fost de 8,8, respectiv 12,3 luni la pacienţii cu RO (RC+RP), respectiv RC.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Adcetris la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul limfomului Hodgkin şi tratamentul limfomului anaplastic cu celule mari anaplazice sistemic (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Acest medicament a fost autorizat conform unei proceduri numite „aprobare condiţionată”. Aceasta înseamnă că sunt aşteptate date suplimentare referitoare la acest medicament.

Agenţia Europeană pentru Medicamente va revizui informaţiile noi privind acest medicament cel puţin o dată pe an şi acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica brentuximab vedotin a fost evaluată în studiile de fază 1 şi într-o analiză farmacocinetică a datelor de la 314 pacienţi. În toate studiile clinice, brentuximab vedotin a fost administrat ca perfuzie intravenoasă.

Concentraţiile maxime de brentuximab vedotin ADC au fost observate în mod caracteristic la sfârşitul perfuziei sau în momentul de eşantionare cel mai apropiat de sfârşitul perfuziei. A fost observată o scădere multiexponenţială a concentraţiilor serice de ADC, cu un timp de înjumătăţire terminal de aproximativ 4- 6 zile. Expunerile au fost aproximativ proporţionale cu doza. A fost observată o acumulare de ADC minimă până la zero, cu doze multiple o dată la 3 săptămâni, consecvente cu valoarea estimată a timpului de înjumătăţire terminal. Cmax şi ASC caracteristice ADC-ului după o doză unică de 1,8 mg/kg într-un studiu de fază 1 au fost de aproximativ 31,98μg/ml şi, respectiv, 79,41 μg/ml x zi.

MMAE este metabolitul important al brentuximab vedotin. Valorile medii ale Cmax, ASC şi Tmax pentru MMAE după o doză unică de 1,8 mg/kg de ADC într-un studiu de fază 1 au fost de aproximativ 4,97 ng/ml, 37,03 ng/ml x zi şi, respectiv, 2,09 zile. Expunerile la MMAE au scăzut după doze multiple de brentuximab vedotin cu aproximativ 50% până la 80% din expunerea la prima doză, fiind observate la dozele ulterioare.

În primul ciclu, o expunere ridicată MMAE a fost asociată cu o scădere absolută a neutrofilelor. MMAE este metabolizat suplimentar în principal în raport cu un metabolit la fel de potent; totuşi, amplitudinea expunerii acestuia este mai mică decât cea a MMAE. Prin urmare, este improbabil să existe o eventuală contribuţie substanţială la efectele sistemice ale MMAE.

Distribuţie

In vitro, legarea MMAE de proteinele din plasmă s-a situat între 68-82%. Este puţin probabil ca MMAE să înlocuiască sau să fie înlocuit de medicamente care se leagă în proporţie mare de proteine. In vitro, MMAE a fost un substrat pentru P-gp şi nu a fost un inhibitor al P-gp la concentraţii clinice.

La om, volumul mediu de distribuţie în starea de echilibru a fost de aproximativ 6-10 l pentru ADC. Pe baza estimării FC populaţiei, valorile volumului aparent caracteristic de distribuţie (VM şi VMP) al MMAE au fost 7,37 l şi, respectiv, 36,4 l.

Metabolizare

Se aşteaptă ca ADC să fie catabolizat ca proteină cu componentă de aminoacizi reciclată sau eliminată.

Datele in vivo la animale şi om sugerează că numai o mică fracţie de MMAE eliberată din brentuximab vedotin este metabolizată. Nivelurile de metaboliţi MMAE nu au fost măsurate în plasma umană. Cel puţin un metabolit al MMAE s-a dovedit a fi activ in vitro.

MMAE este un substrat al CYP3A4 şi, posibil, al CYP2D6. Datele in vitro indică faptul că metabolismul MMAE se desfăşoară în primul rând prin oxidarea de CYP3A4/5. Studiie in vitro în care s-au folosit microzomi de ficat uman indică faptul că MMAE inhibă CYP3A4/5 numai la concentraţii mult mai mari decât cele atinse în timpul aplicaţiei clinice. MMAE nu inhibă alţi izomeri.

MMAE nu a indus nicio enzimă importantă CYP450 în culturi primare de hepatocite la om.

Eliminare

ADC este eliminat prin catabolism, cu un Cl estimat caracteristic şi un timp de înjumătăţire de 1,457 l/zi şi, respectiv, 4-6 de zile.

Eliminarea MMAE a fost limitată de viteza de eliberare a acestuia din ADC, C l aparent caracteristic şi timpul de înjumătăţire al MMAE au fost de 19,99 l/zi şi, respectiv, 3-4 de zile.

Un studiu privind excreţia a fost efectuat la pacienţi cărora li s-a administrat o doză de 1,8 mg/kg of brentuximab vedotin. Aproximativ 24% din MMAE total administrat ca parte a ADC în timpul unei perfuzii cu brentuximab vedotin a fost recuperat atât în urină, cât şi în materii fecale pe o perioadă de 1 săptămână. Din MMAE recuperat, aproximativ 72% a fost recuperat în materii fecale. O cantitate

mai mică de MMAE (28%) a fost excretată în urină.

Farmacocinetica pentru categorii speciale depacienţi

Analiza FC populaţiei a indicat că valoarea concentraţiei iniţiale de albumină serică a fost o covariabilă semnificativă a clearance-ului MMAE. Analiza a indicat că clearance-ul MMAE a fost de 2 ori mai scăzut la pacienţi cu valori scăzute ale concentraţiei de albumină serică <3,0 g/dl, în comparaţie cu pacienţii cu valori normale ale concentraţiei de albumină serică.

Insuficienţă hepatică

Un studiu a evaluat FC brentuximab vedotin și MMAE dupa administrarea a 1,2 mg/kg corp de Adcetris pacienților cu insuficiență hepatică ușoară (Child-Pugh A; n=1), moderată (Child-Pugh B; n=5) și severă (Child-Pugh C; n=1). În comparație cu pacienții cu funcție hepatică normală, expunerea MMAE a crescut de aprox. 2,3 ori ( 90% IÎ 1,27-4,12 ori) la pacienții cu insuficiență hepatică.

Insuficienţă renală

Un studiu a evaluat FC brentuximab vedotin și MMAE dupa administrarea a 1,2 mg/kg corp de Adcetris pacienților cu insuficiență renală ușoară (n=4), moderată (n=3) și severă (n=3). În comparatie cu pacienții cu funcție renală normală, expunerea MMAE a crescut de aprox. 1,9 ori

(90% IÎ 0,85-4,21 ori) la pacienții cu insuficientă renală severă (clearance-ul la creatinina

< 30 ml/min). Nu a fost observat niciun efect la pacientii cu insuficientă renală ușoară sau moderată.

Vârstnici

Studiile clinice privind brentuximab vedotin nu au inclus un număr suficient de pacienţi cu vârsta de 65 de ani şi peste, pentru a determina dacă aceştia răspund diferit faţă de pacienţii mai tineri.

Copii şi adolescenţi

Studiile clinice privind brentuximab vedotin nu au inclus un număr suficient de pacienţi cu vârsta sub 18 de ani, pentru a determina dacă profilul FC este diferit de cel alpacienţilor adulţi.

5.3Date preclinice de siguranţă

MMAE s-a dovedit a avea proprietăţi aneugenice într-un studiu in vivo al micronucleilor în măduva osoasă la şobolan. Aceste rezultate au fost consecvente cu efectul farmacologic al MMAE asupra aparatului mitotic (dislocarea reţelei microtuburilor) din celule.

Efectele brentuximab vedotin asupra fertilităţii masculine şi feminine la om nu au fost studiate. Cu toate acestea, rezultatele studiilor cu privire la toxicitatea dozelor repetate la şobolan indică potenţialul brentuximab vedotin de a afecta funcţia de reproducere şi fertilitatea la masculi. Atrofia şi degenerarea testiculară au fost parţial reversibile după o perioadă de 16 săptămâni fără tratament.

Brentuximab vedotin a provocat efecte letale embrio-fetale la femelele gestante de şobolan.

În studiile non-clinice, au fost observate reducerea ţesuturilor limfoide şi reducerea greutăţii timusului, în consecvenţă cu dislocarea farmacologică a microtuburilor provocată de MMAE derivat din brentuximab vedotin.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Acid citric monohidrat Citrat de sodiu dihidrat α,α-Trehaloză dihidrat Polisorbat 80

6.2Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

6.3Perioada de valabilitate

4 ani.

După reconstituire/diluare, din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie administrat imediat. Totuşi, stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a fost demonstrată timp de 24 de ore la 2°C-8°C.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C-8°C).

A nu se congela.

A se păstra flaconul în cutia originală, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare după reconstituire şi diluare a medicamentului, vezi pct. 6.3.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă tip I, cu dop din cauciuc butilic şi sigiliu detaşabil din aluminiu/plastic, care conţine 50 mg pulbere.

Cutie cu 1 flacon.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Precauţii generale

Trebuie luate în considerare procedurile pentru manipularea şi eliminarea corespunzătoare a medicamentelor antineoplazice.

Trebuie respectate tehnici aseptice corespunzătoare pe toată durata manipulării acestui medicament.

Instrucţiuni pentru reconstituire

Fiecare flacon de unică folosinţă trebuie reconstituit cu 10,5 ml de apă pentru preparate injectabile până la o concentraţie finală de 5 mg/ml. Fiecare flacon conţine un exces de 10%, rezultând 55 mg de ADCETRIS per flacon şi un volum total reconstituit de 11 ml.

1.Se direcţionează jetul către peretele flaconuluişi nu direct pe pulberea sub formă de aglomerat.

2.Se roteşte uşor flaconul pentru a ajuta dizolvarea. A NU SE AGITA.

3.Soluţia reconstituită în flacon este o soluţie cu aspect de la limpede la uşor opalescent, incoloră, cu un pH final de 6,6.

4.Soluţia reconstituită trebuie inspectată vizual pentru a observa prezenţa de particule străine şi/sau decolorarea. În cazul în care oricare dintre situaţii se observă, medicamentul trebuie aruncat.

Pregătirea soluţiei perfuzabile

Cantitatea corespunzătoare de soluţie reconstituită ADCETRIS trebuie extrasă din flacon(flacoane) şi trebuie adăugată într-o pungă de perfuzie care conţine soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), pentru a se atinge o concentraţie finală de 0,4-1,2 mg/ml ADCETRIS. Volumul de solvent recomandat este 150 ml. De asemenea, soluţia ADCETRIS deja reconstituită se poate dilua în 5% dextroză injectabilă sau soluţie Ringer lactat injectabilă.

Se întoarce punga uşor pentru a se amesteca soluţia care conţine ADCETRIS. A NU SE AGITA.

Orice parte rămasă în flacon, după retragerea volumului de diluat, trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Nu se adaugă alte medicamente în soluţia perfuzabilă ADCETRIS preparată sau în setul de perfuzie intravenoasă. Linia de perfuzie trebuie spălată după administrare cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), 5% dextroză injectabilă, sau soluţie Ringer lactat injectabilă.

După diluare, se administrează imediat perfuzia cu soluţie ADCETRIS la viteza de perfuzare recomandată.

Durata totală de păstrare a soluţiei de la reconstituire la perfuzie nu trebuie să depăşească 24 de ore.

Determinarea cantităţii dozei

Calcul pentru determinarea dozei totale de ADCETRIS (ml) care urmează să fie diluată (vezi pct. 4.2):

Notă: Dacă greutatea pacientului este peste 100kg, în calculul dozei trebuie să intre 100 kg. Doza maximă recomandată este 180 mg.

Calcul pentru determinarea numărului total de flacoane ADCETRIS necesare:

Tabelul 11: Modele de calcul pentru pacienţi cărora li se administrează doza recomandată de 1,8 mg/kg de ADCETRIS pentru greutate corporală între 60kg şi 120 kg

Greutatea

Doză totală:

Volum total care urmează

Număr de flacoane

pacientului

greutatea pacientului

să fie diluatb = doza totală

necesare = volum total

(kg)

înmulţită cu doza

împărţită la concentraţia

care urmează să fie

 

recomandată

flaconului reconstituit

diluat împărţit la

 

[1,8 mg/kga]

[5 mg/ml]

volumul total al

 

 

 

flaconului [10 ml/flacon]

60 kg

108 mg

21,6 ml

2,16 flacoane

80 kg

144 mg

28,8 ml

2,88 flacoane

100 kg

180 mg

36 ml

3,6 flacoane

120 kgc

180 mgd

36 ml

3,6 flacoane

a.Pentru o doză redusă, utilizaţi 1,2 mg/kg în calcul.

b.Se va dilua în 150 ml de solvent şi se va administra prin perfuzie intravenoasă timp de 30 de minute o dată la 3 săptămâni.

c.

Dacă greutatea pacientului este peste 100kg, în calculul dozei trebuie să intre 100 kg.

d.

Doza maximă recomandată este 180 mg.

Eliminare

ADCETRIS este destinat numai pentru o singură utilizare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidualtrebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danemarca

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/12/794/001

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 25 octombrie 2012

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 21 octombrie 2016

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    medicamente prescrise enumerate