Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adempas (riociguat) – Rezumatul caracteristicilor produsului - C02KX05

Updated on site: 05-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiAdempas
Cod ATCC02KX05
Substanţăriociguat
ProducătorBayer AG

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Adempas 0,5 mg comprimate filmate

Adempas 1 mg comprimate filmate

Adempas 1,5 mg comprimate filmate

Adempas 2 mg comprimate filmate

Adempas 2,5 mg comprimate filmate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Adempas 0,5 mg: fiecare comprimat filmat conţine riociguat 0,5 mg.

Adempas 1 mg: fiecare comprimat filmat conţine riociguat 1 mg.

Adempas 1,5 mg: fiecare comprimat filmat conţine riociguat 1,5 mg.

Adempas 2 mg: fiecare comprimat filmat conţine riociguat 2 mg.

Adempas 2,5 mg: fiecare comprimat filmat conţine riociguat 2,5 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat filmat de 0,5 mg conţine lactoză (sub formă de monohidrat) 37,8 mg, . Fiecare comprimat filmat de 1 mg conţine lactoză (sub formă de monohidrat) 37,2 mg. Fiecare comprimat filmat de 1,5 mg conţine lactoză (sub formă de monohidrat) 36,8 mg. Fiecare comprimat filmat de 2 mg conţine lactoză (sub formă de monohidrat) 36,3 mg. Fiecare comprimat filmat de 2,5 mg conţine lactoză (sub formă de monohidrat) 35,8 mg. Vezi pct. 4.4.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Adempas este un comprimat filmat.

comprimate de 0,5 mg: comprimate de culoare albă, rotunde, biconvexe, de 6 mm, marcate cu crucea Bayer pe una din părţi şi cu 0,5 şi „R“ pe cealaltă parte.

comprimate de 1 mg: comprimate de culoare galben deschis, rotunde, biconvexe, de 6 mm, marcate cu crucea Bayer pe una din părţi şi cu 1 şi „R“ pe cealaltă parte.

comprimate de 1,5 mg: comprimate de culoare galben-portocaliu, rotunde, biconvexe, de 6 mm, marcate cu crucea Bayer pe una din părţi şi cu 1,5 şi „R“ pe cealaltă parte.

comprimate de 2 mg: comprimate de culoare portocaliu deschis, rotunde, biconvexe, de 6 mm, marcate cu crucea Bayer pe una din părţi şi cu 2 şi „R“ pe cealaltă parte.

comprimate de 2,5 mg: comprimate de culoare roşu-portocaliu, rotunde, biconvexe, de 6 mm, marcate cu crucea Bayer pe una din părţi şi cu 2,5 şi „R“ pe cealaltă parte.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică (CTEPH – Chronic thromboembolic pulmonary hypertension)

Adempas este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu clasă funcţională II şi III conform clasificării OMS cu

CTEPH inoperabilă,

CTEPH persistentă sau recurentă după un tratament chirurgical, pentru ameliorarea capacităţii de efort fizic (vezi pct. 5.1.)

Hipertensiune arterială pulmonară (HAP)

Adempas, administrat în monoterapie sau în combinaţie cu antagonişti ai receptorilor de endotelină, este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu hipertensiune arterială pulmonară (HAP) cu clasă funcţională II şi III conform clasificării OMS pentru ameliorarea capacităţii de efort fizic.

Eficacitatea a fost demonstrată la pacienţi cu HAP inclusiv etiologii de HAP idiopatică sau ereditară sau HAP asociată cu o boală a ţesutului conjunctiv (vezi pct. 5.1).

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie început şi supravegheat de către un medic cu experienţă în tratamentul CTEPH sau HAP.

Doze

Ajustarea treptată a dozei

Doza iniţială recomandată este de 1 mg de trei ori pe zi, timp de 2 săptămâni. Comprimatele trebuie administrate de trei ori pe zi, la intervale de aproximativ 6 - 8 ore (vezi pct. 5.2).

Doza trebuie crescută cu câte 0,5 mg de trei ori pe zi, la intervale de 2 săptămâni, până la maximum 2,5 mg de trei ori pe zi, dacă tensiunea arterială sistolică este ≥95 mmHg, iar pacientul nu prezintă semne sau simptome de hipotensiune arterială. La unii pacienţi cu HAP, un răspuns adecvat cu privire la distanţa parcursă în interval de 6 minute (DP6M) poate fi atins în cazul administrării unei doze de 1,5 mg de trei ori pe zi (vezi pct. 5.1). Dacă tensiunea arterială sistolică scade sub 95 mmHg, doza trebuie menţinută, cu condiţia ca pacientul să nu prezinte niciun semn sau simptom de hipotensiune arterială. Dacă în orice moment pe parcursul fazei de ajustare treptată a dozei, tensiunea arterială sistolică scade sub 95 mmHg, iar pacientul prezintă semne sau simptome de hipotensiune arterială, doza curentă trebuie scăzută cu câte 0,5 mg de trei ori pe zi.

Doza de întreţinere

Doza individuală stabilită trebuie menţinută, cu excepţia cazului în care apar semne şi simptome de hipotensiune arterială. Doza zilnică totală maximă este de 7,5 mg (de exemplu 2,5 mg de 3 ori pe zi). Dacă o doză este omisă, tratamentul trebuie continuat cu următoarea doză, conform orarului de administrare.

Dacă nu este tolerată, reducerea dozei trebuie avută în vedere în orice moment.

Alimente

Comprimatele pot fi în general luate cu sau fără alimente. Pentru pacienţii predispuşi la hipotensiune arterială, ca o măsură de precauţie, nu sunt recomandate modificările între perioadele de alimentaţie şi cele de post în timpul administrării Adempas, din cauza creşterii concentraţiilor plasmatice de vârf ale riociguat pe perioada de post, comparativ cu perioada de alimentaţie (vezi pct. 5.2).

Întreruperea tratamentului

În cazul în care tratamentul trebuie întrerupt timp de 3 sau mai multe zile, se reîncepe tratamentul cu 1 mg de trei ori pe zi, timp de 2 săptămâni, şi se continuă tratamentul cu schema de creştere treptată a dozei, conform descrierii de mai sus.

Grupe speciale de pacienţi

Ajustarea treptată a dozei pentru fiecare pacient, la începutul tratamentului, permite ajustarea dozei în funcţie de nevoile pacientului.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea riociguat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date clinice. Datele non-clinice au demonstrat o reacţie adversă asupra dezvoltării osoase (vezi pct. 5.3). Până în momentul în care se vor cunoaşte date suplimentare cu privire la implicaţiile acestor efecte, administrarea riociguat trebuie evitată la copii şi la adolescenţii aflaţi în perioada de creştere (vezi pct. 4.4).

Pacienţi vârstnici

La pacienţii vârstnici (65 ani sau peste) există un risc mai mare de hipotensiune arterială şi, prin urmare, se impune o grijă deosebită în timpul ajustării treptate a dozei la fiecare pacient (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasificarea Child Pugh C) nu au fost studiaţi şi, prin urmare, administrarea Adempas este contraindicată la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3). Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (clasificarea Child Pugh B) au prezentat o expunere mai mare la acest medicament (vezi pct. 5.2). Se impune o grijă deosebită în timpul ajustării treptate a dozei la fiecare pacient.

Insuficienţă renală

Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min) sunt limitate şi nu există date privind pacienţii care efectuează şedinţe de dializă. Prin urmare, administrarea Adempas nu este recomandată la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4).

Pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei cuprins între 50 - 30 ml/min) au prezentat o expunere mai mare la acest medicament (vezi pct. 5.2). La pacienţii cu insuficienţă renală există un risc mai mare de hipotensiune arterială şi, prin urmare, se impune o grijă deosebită în timpul ajustării treptate a dozei la fiecare pacient.

Fumători

Persoanelor care fumează în mod curent trebuie să li se recomande oprirea fumatului din cauza riscului unui răspuns mai scăzut. Concentraţiile plasmatice de riociguat la fumători sunt scăzute comparativ cu nefumătorii. La pacienţii care fumează sau care încep să fumeze în timpul tratamentului poate fi necesară o creştere a dozei până la doza zilnică maximă de 2,5 mg de trei ori pe zi (vezi pct. 4.5

şi 5.2).

La pacienţii care încetează să fumeze poate fi necesară o scădere a dozei.

Mod de administrare

Administrare orală.

Comprimate zdrobite

Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimate întregi, comprimatele Adempas pot fi zdrobite și amestecate cu apă sau alimente moi, cum este piureul de mere, imediat înainte de utilizare și administrate pe cale orală (vezi pct. 5.2).

4.3Contraindicaţii

-Administrarea concomitentă cu inhibitori ai PDE 5 (cum sunt sildenafil, tadalafil, vardenafil) (vezi pct. 4.5).

-Insuficienţă hepatică severă (clasificarea Child Pugh C).

-Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

-Sarcină (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 4.6).

-Administrarea concomitentă cu nitraţi sau cu donori de oxid nitric (cum este nitritul de amil) în orice formă, inclusiv droguri recreaţionale, de exemplu, aşa-numitele „poppers” / droguri de petrecere (vezi pct. 4.5).

-Pacienţii cu tensiune arterială sistolică < 95 mmHg la începerea tratamentului.

-Pacienți cu hipertensiune pulmonară asociată cu pneumonie interstițială idiopatică (HP-PII) (vezi pct. 5.1).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Studiile cu riociguat au fost în principal efectuate în formele de HAP idiopatică sau ereditară şi HAP asociată cu o boală a ţesutului conjunctiv. Administrarea riociguat nu este recomandată în alte forme nestudiate de HAP (vezi pct. 5.1).

În hipertensiunea pulmonară cronică tromboembolică, tratamentul de elecţie este endarterectomia pulmonară deoarece este o opţiune cu potenţial curativ. Conform practicii medicale standard, înainte de tratamentul cu riociguat, trebuie să se realizeze o evaluare din partea unui expert cu privire la o intervenţie chirurgicală.

Boală veno-ocluzivă pulmonară

Vasodilatatoarele pulmonare pot agrava în mod semnificativ statusul cardiovascular al pacienţilor cu boală veno-ocluzivă pulmonară (BVOP). Prin urmare, administrarea riociguat nu este recomandată la aceşti pacienţi. Dacă apar semne de edem pulmonar, trebuie luată în considerare posibilitatea de asociere a BVOP şi tratamentul cu riociguat trebuie întrerupt.

Hemoragie la nivelul tractului respirator

La pacienţii cu hipertensiune pulmonară există probabilitatea crescută de apariţie a hemoragiei la nivelul tractului respirator, în special la pacienţii cărora li se administrează tratament anticoagulant. Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor cărora li se administrează medicamente anticoagulante, conform practicii medicale uzuale.

Riscul hemoragiilor grave şi letale la nivelul tractului respirator poate fi mai crescut în timpul tratamentului cu riociguat, în special în prezenţa factorilor de risc, cum sunt episoade recente de hemoptizie gravă, incluzând cele tratate prin embolizare arterială bronşică. Riociguat trebuie evitat la pacienţii cu hemoptizie gravă sau la care s-a efectuat embolizare arterială bronşică în antecedente. În cazul hemoragiilor la nivelul tractului respirator, medicul prescriptor trebuie să evalueze periodic raportul beneficiu-risc al continuării tratamentului.

Hemoragia gravă a apărut la 2,4% (12/490) dintre pacienţii cărora li s-a administrat riociguat comparativ cu 0/214 dintre pacienţii cu placebo. Hemoptizia gravă a apărut la 1% (5/490) dintre pacienţii cărora li s-a administrat riociguat comparativ cu 0/214 dintre pacienţii cărora li s-a administrat placebo, incluzând un eveniment cu evoluţie letală. Evenimente hemoragice grave au inclus 2 pacienţi cu hemoragie vaginală, 2 cu hemoragie la locul cateterului, şi câte 1 cu hematom subdural, hematemeză, şi hemoragie intra-abdominală.

Hipotensiune arterială

Riociguat prezintă proprietăţi vasodilatatoare care pot determina scăderea tensiunii arteriale. Înainte de a prescrie riociguat, medicii trebuie să evalueze atent dacă pacienţii cu anumite tulburări subiacente ar putea prezenta reacţii adverse din cauza efectelor vasodilatatoare (de exemplu pacienţii cărora li se administrează tratament antihipertensiv sau cu hipotensiune arterială în condiţii de repaus,

hipovolemie, obstrucţie severă a debitului sanguin la nivelul ventriculului stâng sau disfuncţie vegetativă).

Riociguatul nu trebuie administrat la pacienţi cu tensiune arterială sistolică sub 95 mmHg (vezi

pct. 4.3). Pacienţii cu vârstă peste 65 ani prezintă un risc crescut de hipotensiune arterială. Prin urmare se impune prudenţă când se administrează riociguat la aceşti pacienţi.

Insuficienţă renală

Datele referitoare la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min) sunt limitate, iar pacienţii care efectuează şedinţe de dializă nu au fost studiaţi, şi prin urmare riociguat nu este recomandat la aceşti pacienţi. Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară şi moderată au fost incluşi în studiile pivot. Există o expunere crescută la riociguat la aceşti pacienţi (vezi pct. 5.2). Există un risc mai mare de hipotensiune arterială la aceşti pacienţi, se impune o atenţie deosebită în timpul ajustării treptate a dozei pentru fiecare pacient.

Insuficienţă hepatică

Nu există experienţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasificare Child Pugh C); administrarea riociguat este contraindicată la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.3). Datele FC au arătat că la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (clasificarea Child Pugh B) s-a observat o expunere mai mare la riociguat (vezi pct. 5.2). Se impune o atenţie deosebită în timpul ajustării treptate a dozei pentru fiecare pacient.

Nu există experienţă clinică privind administrarea riociguat la pacienţii cu concentraţii crescute ale aminotransferazelor hepatice (>3 x limita superioară a valorilor normale (LSVN)) sau cu concentraţii crescute ale bilirubinei directe (>2 x LSVN) înainte de începerea tratamentului; administrarea riociguat nu este recomandată la aceşti pacienţi.

Sarcină/contracepţie

Adempas este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Prin urmare, pacientele cu risc potenţial de sarcină trebuie să utilizeze o metodă eficientă de contracepţie. Sunt recomandate teste lunare de sarcină.

Fumători

Concentraţiile plasmatice la fumători sunt reduse comparativ cu nefumătorii. Poate fi necesară ajustarea dozei pentru pacienţii care încep sau se opresc din fumat în timpul tratamentului cu riociguat (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Administrarea concomitentă împreună cu alte medicamente

Nu se recomandă administrarea concomitentă de riociguat cu inhibitori puternici ai citocromului P450 (CYP) şi glicoproteinei P (gp-P)/proteinei de rezistenţă la cancerul de sân (BCRP – breast cancer resistance protein) cu căi metabolice multiple, cum sunt antimicoticele azolice (de exemplu ketoconazol, itraconazol) sau cu inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir), din cauza creşterii pronunţate a expunerii la riociguat (vezi pct. 4.5 şi 5.2).

Administrarea concomitentă de riociguat împreună cu inhibitori puternici ai CYP1A1, cum este erlotinib, un inhibitor al tirozin kinazei, şi cu inhibitori ai glicoproteinei P (gp-P)/proteinei de rezistenţă la cancerul de sân (BCRP), cum este ciclosporina A, un medicament imunosupresor, poate creşte expunerea la riociguat (vezi pct. 4.5 şi 5.2). Aceste medicamente trebuie utilizate cu prudenţă. Trebuie monitorizată tensiunea arterială şi trebuie avută în vedere scăderea dozei de riociguat.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea riociguat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date clinice. Datele non-clinice au demonstrat o reacţie adversă asupra dezvoltării osoase (vezi pct. 5.3). Până în momentul în care se vor cunoaşte date suplimentare cu privire la implicaţiile acestor efecte, administrarea riociguat trebuie evitată la copii şi la adolescenţii aflaţi în perioada de creştere.

Informaţii cu privire la excipienţi

Fiecare comprimat filmat de 0,5 mg conţine lactoză (sub formă de monohidrat) 37,8 mg. Fiecare comprimat filmat de 1 mg conţine lactoză (sub formă de monohidrat) 37,2 mg. Fiecare comprimat filmat de 1,5 mg conţine lactoză (sub formă de monohidrat) 36,8 mg. Fiecare comprimat filmat de 2 mg conţine lactoză (sub formă de monohidrat) 36,3 mg. Fiecare comprimat filmat de 2,5 mg conţine lactoză (sub formă de monohidrat) 35,8 mg.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacţiuni farmacodinamice

Nitraţi

În cadrul unui studiu clinic, doza maximă de Adempas (comprimate de 2,5 mg de trei ori pe zi) a potenţat efectul hipotensiv al nitroglicerinei administrate sublingual (0,4 mg) la 4 până la 8 ore după administrare. Prin urmare, administrarea concomitentă a Adempas împreună cu nitraţi sau cu donori de oxid nitric (cum este nitritul de amil) în orice formă, inclusiv droguri recreaţionale, de exemplu, aşa- numitele „poppers” / droguri de petrecere, este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Inhibitori ai PDE 5

Studiile preclinice cu modele animale au demonstrat un efect suplimentar de scădere a tensiunii arteriale sistemice atunci când riociguat a fost asociat cu sildenafil sau cu vardenafil. În cazul creşterii dozelor, în unele cazuri s-au observat efecte suplimentare excesive asupra tensiunii arteriale sistemice. În cadrul unui studiu explorator, la care au participat 7 pacienţi cu HAP cărora li s-a administrat tratament stabil cu sildenafil (20 mg de trei ori pe zi), dozele unice de riociguat (0,5 mg şi ulterior

1 mg) au prezentat efecte hemodinamice suplimentare. Dozele de riociguat mai mari de 1 mg nu au fost investigate în cadrul acestui studiu.

S-a efectuat un studiu de asociere cu durata de 12 săptămâni, la care au participat 18 pacienţi cu HAP şi cu tratament stabil cu sildenafil (20 mg de trei ori pe zi) şi riociguat (1,0 mg până la 2,5 mg de trei ori pe zi) comparativ cu sildenafil administrat în monoterapie. În partea de extensie pe termen lung a acestui studiu (necontrolat), administrarea concomitentă de sildenafil şi riociguat a dus la o frecvenţă crescută a întreruperilor tratamentului, în principal din cauza hipotensiunii arteriale. Nu au existat dovezi privind un efect clinic favorabil al acestei asocieri la grupul de pacienţi studiat.

Administrarea concomitentă a riociguat împreună cu inhibitori ai PDE 5 (cum sunt sildenafil, tadalafil, vardenafil) este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Warfarină/fenprocumonă

Administrarea concomitentă de riociguat şi warfarină nu a modificat timpul de protrombină indus de către anticoagulant. Nu se anticipează ca administrarea concomitentă de riociguat împreună cu alţi derivaţi cumarinici (de exemplu fenprocumonă) să modifice timpul de protrombină.

S-a demonstrat absenţa interacţiunilor farmacocinetice între riociguat şi substratul CYP2C9 al warfarinei in vivo.

Acid acetilsalicilic

Riociguat nu potenţează timpul de sângerare provocată prin administrarea de acid acetilsalicilic sau nu afectează agregarea plachetară la om.

Efectele altor medicamente asupra riociguat

Riociguat este eliminat în principal prin metabolizare oxidativă mediată pe calea citocromului P450 (CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5, CYP2J2), excreţie directă biliară/prin materii fecale a riociguat nemodificat şi excreţie renală a riociguat nemodificat prin filtrare glomerulară.

In vitro, ketoconazolul, clasificat ca un inhibitor puternic al CYP3A4 şi al glicoproteinei P (gp-P) s-a dovedit a fi un inhibitor al CYP şi al gp-P/proteinei de rezistenţă la cancerul de sân (BCRP) cu căi metabolice multiple, pentru metabolismul şi excreţia riociguat (vezi pct. 5.2). Administrarea concomitentă de ketoconazol în doză de 400 mg o dată pe zi a dus la o creştere cu 150% (până la 370%) a ASC medii de riociguat şi cu 46% a Cmax medii. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a crescut de la 7,3 ore la 9,2 ore, iar clearance-ul total al organismului a scăzut de la 6,1 l/oră la 2,4 l/oră.

Prin urmare, nu se recomandă administrarea concomitentă împreună cu inhibitori puternici ai CYP şi gp-P/BCRP cu căi metabolice multiple, cum sunt antimicoticele azolice (de exemplu ketoconazol, itraconazol) sau cu inhibitori ai proteazei HIV (de exemplu ritonavir) (vezi pct. 4.4).

Administrarea medicamentelor care inhibă puternic gp-P/BCRP, cum este cliclosporina A cu acţiune imunosupresoare, trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Inhibitorii pentru UDP-Glicoziltransferaza (UGT) 1A1 şi 1A9 pot creşte expunerea metabolitului M1 de riociguat, care este farmacologic activ (activitate farmacologică: 1/10 la 1/3 din activitatea riociguat).

Dintre izoenzimele recombinante ale CYP investigate in vitro, CYP1A1 a catalizat în modul cel mai eficace, formarea metabolitului principal al riociguat. Clasa inhibitorilor tirozinkinazei a fost identificată ca fiind alcătuită din inhibitori puternici ai CYP1A1, erlotinib şi gefitinib prezentând potenţa inhibitorie maximă in vitro. Prin urmare, interacţiunile medicamentoase prin inhibarea CYP1A1 ar putea duce la o creştere a expunerii la riociguat, în special la fumători (vezi pct. 5.1). Inhibitorii puternici CYP1A1 trebuie utilizaţi cu prudenţă (vezi pct. 4.4).

Riociguat prezintă o solubilitate scăzută la pH neutru faţă de mediul acid. Administrarea concomitentă a medicamentelor care măresc pH-ul tractului gastrointestinal superior pot duce la o scădere a biodisponibilităţii orale.

Administrarea concomitentă de antiacide de tipul hidroxidului de aluminiu/hidroxidului de magneziu a

scăzut valorile medii ale ASC şi Cmax ale riociguat cu 34% şi, respectiv, cu 56% (vezi pct. 4.2). Administrarea riociguat şi a antiacidelor trebuie separată prin intervale de cel puţin 1 oră.

Bosentan, raportat drept inductor moderat al CYP3A4, a determinat o scădere a concentraţiilor plasmatice stabile de riociguat, la pacienţii cu HAP, cu 27%. (vezi pct. 4.1 şi 5.1).

Administrarea concomitentă a riociguat cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu fenitoină, carbamazepină, fenobarbital sau sunătoare) poate de asemenea determina o scădere a concentraţiilor plasmatice de riociguat.

Fumatul

La fumătorii de ţigări, expunerea la riociguat este redusă cu 50 - 60% (vezi pct. 5.2). Prin urmare, se recomandă ca pacienţii să întrerupă fumatul (vezi pct. 4.2).

Efectele riociguat asupra altor substanţe

Riociguatul şi metabolitul său principal nu sunt inhibitori sau inductori ai izoenzimelor majore ale CYP (incluzând CYP3A4) sau a transportorilor (de exemplu gp-P/BCRP) in vitro, la concentraţii plasmatice terapeutice.

Pacientele nu trebuie să rămână gravide în timpul tratamentului cu Adempas (vezi pct. 4.3). Riociguat (2,5 mg de 3 ori pe zi) nu a avut un efect clinic semnificativ asupra nivelelor plasmatice ale contraceptivelor orale combinate conţinând levonorgestrel şi etinilestradiol atunci când a fost administrat concomitent la subiecţii sănătoşi de sex feminin. Pe baza acestui studiu şi a faptului că riociguat nu este un inductor al niciunei enzime metabolice, nu se aşteaptă de asemenea, nicio interacţiune farmacocinetică cu alte contraceptive hormonale.

In vitro, riociguat şi metabolitul său principal sunt inhibitori puternici ai CYP1A1. Prin urmare, nu se pot exclude interacţiunile medicamentoase, relevante din punct de vedere clinic, cu medicamente care sunt eliminate în mod semnificativ prin metabolizare mediată de CYP1A1, cum sunt erlotinib sau granisetron.

4.6.Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date cu privire la utilizarea de riociguat la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere şi transferului placentar (vezi pct. 5.3). Prin urmare, Adempas este contraindicat în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3). Sunt recomandate teste lunare de sarcină .

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu Adempas.

Alăptarea

Nu sunt disponibile date privind utilizarea riociguat la femeile care alăptează. Datele provenite de la animale indică faptul că riociguat se excretă în lapte. Din cauza potenţialelor reacţii adverse grave la sugarii alăptaţi, Adempas nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Nu se poate exclude un risc pentru sugar. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu acest medicament.

Fertilitatea

Nu s-au efectuat studii specifice cu riociguat la om pentru a se evalua efectele asupra fertilităţii. În cadrul unui studiu privind toxicitatea asupra funcţiei de reproducere la şobolan, s-a observat o scădere a greutăţii testiculare, dar nu s-au observat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte relevanţa acestor date în ceea ce priveşte riscul la om.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Adempas are influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. S-au raportat ameţeli şi acestea pot afecta capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje (vezi pct 4.8). Înainte de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, pacienţii trebuie să cunoască modul în care reacţionează la acest medicament.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Siguranţa Adempas a fost evaluată în cadrul unor studii de fază III, la care au participat 681 pacienţi cu CTEPH şi HAP, cărora li s-a administrat cel puţin o doză de riociguat (vezi pct. 5.1).

Majoritatea reacţiilor adverse sunt provocate de relaxarea celulelor musculare netede de la nivel vascular sau de la nivelul tractului gastrointestinal.

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent, apărute la ≥10% dintre pacienţii cărora li s-a administrat Adempas (cel mult 2,5 mg de trei ori pe zi), au fost cefalee, ameţeli, dispepsie, edem periferic, greaţă, diaree şi vărsături.

La pacienţii cu CTEPH sau HAP, cărora li s-a administrat tratament cu Adempas s-au observat hemoptizie gravă şi hemoragie pulmonară, incluzând cazuri cu evoluţie letală (vezi pct. 4.4).

Profilul de siguranţă al Adempas la pacienţii cu CTEPH şi HAP a părut a fi similar, prin urmare reacţiile adverse identificate în cadrul studiilor clinice placebo-controlate, cu durata de

12 şi 16 săptămâni sunt prezentate sub formă de frecvenţă cumulată în tabelul de mai jos (vezi tabelul 1).

Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel

Reacţiile adverse raportate în cazul Adempas sunt prezentate în tabelul de mai jos în funcţie de clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite astfel: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10) şi mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100).

Tabelul 1: Reacţii adverse raportate în cazul administrării Adempas în studiile de fază III

Clasificarea

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente

MedDRA pe aparate,

 

 

 

sisteme şi organe

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

Gastroenterită

 

Tulburări

 

Anemie (inclusiv

 

hematologice şi

 

parametrii de laborator

 

limfatice

 

respectivi)

 

Tulburări ale

Ameţeli,

 

 

sistemului nervos

Cefalee

 

 

Tulburări cardiace

 

Palpitaţii

 

Tulburări vasculare

 

Hipotensiune arterială

 

Tulburări

 

Hemoptizie,

Hemoragie pulmonară*

respiratorii, toracice

 

Epistaxis,

 

şi mediastinale

 

Congestie nazală

 

Tulburări

Dispepsie,

Gastrită,

 

gastrointestinale

Diaree,

Boală de reflux gastro-

 

 

Greaţă,

esofagian,

 

 

Vărsături

Disfagie,

 

 

 

Dureri gastrointestinale

 

 

 

şi abdominale,

 

 

 

Constipaţie,

 

 

 

Distensie abdominală

 

Tulburări generale şi

Edem periferic

 

 

la nivelul locului de

 

 

 

administrare

 

 

 

*în cadrul studiilor de extensie de lungă durată, necontrolate, s-a raportat hemoragie pulmonară letală

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9.Supradozaj

S-au raportat cazuri de supradozaj accidental cu doze zilnice totale de riociguat cuprinse între

9 mg şi 25 mg, între 2 şi 32 zile. Reacţiile adverse au fost similare celor observate la doze mai mici (vezi pct. 4.8).

În caz de supradozaj, se impun măsuri de susţinere standard, după cum este necesar.

În caz de hipotensiune arterială pronunţată, poate fi necesar suport cardiovascular activ.

Pe baza legării intense de proteinele plasmatice, nu se anticipează ca riociguatul să fie dializabil.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1.Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antihipertensive pentru hipertensiunea arterială pulmonară, codul ATC: C02KX05

Mecanism de acţiune

Riociguatul este un stimulator al guanilat ciclazei solubile (GCs), enzimă a sistemului cardiopulmonar şi receptor al oxidului nitric (ON). Atunci când ON se leagă de GCs, enzima catalizează sinteza moleculei de semnalizare guanozin-monofosfatul ciclic (GMFc). GMFc intracelular are un rol important în procesele de reglare care influenţează tonusul vascular, proliferarea, fibroza şi inflamaţia. Hipertensiunea pulmonară este asociată cu disfuncţia endotelială, afectarea sintezei de ON şi stimularea insuficientă a căii ON-GCs-GMFc.

Riociguat prezintă un mecanism dublu de acţiune. Acesta sensibilizează GCs la ON endogen prin stabilizarea legăturii ON-GCs. De asemenea, riociguatul stimulează direct GCs, independent de ON. Riociguatul restabileşte calea ON-GCs-GMFc şi determină o creştere a producţiei de GMFc.

Efecte farmacodinamice

Riociguat restabileşte calea ON-GCs-GMFc, determinând o ameliorare semnificativă a hemodinamicii vasculare pulmonare şi o creştere a capacităţii de efort fizic.

Există o relaţie directă între concentraţia plasmatică de riociguat şi parametrii hemodinamici, cum sunt rezistenţa vasculară pulmonară şi sistemică, tensiunea arterială sistolică şi debitul cardiac.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Eficacitatea la pacienţii cu CTEPH

S-a efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, multinaţional, placebo-controlat, de fază III (CHEST-1) la care au participat 261 pacienţi adulţi cu hipertensiune pulmonară cronică tromboembolică inoperabilă (CTEPH) (72%) sau CTEPH persistentă sau recurentă după endarterectomie pulmonară (EAP; 28%). Pe parcursul primelor 8 săptămâni, riociguatul a fost administrat prin ajustarea treptată a dozei la intervale de 2 săptămâni, în funcţie de tensiunea arterială sistolică a pacientului şi de semnele sau simptomele de hipotensiune arterială, până la doza optimă individuală (cuprinsă între 0,5 mg şi 2,5 mg de trei ori pe zi), menţinută ulterior timp de alte 8 săptămâni. Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii studiului a fost modificarea ajustată în funcţie de placebo, faţă de momentul iniţial, a distanţei parcurse în decurs de 6 minute (DP6M), la ultima vizită (săptămâna 16).

La ultima vizită, creşterea DP6M la pacienţii cărora li s-a administrat tratament cu riociguat a fost de 46 m (interval de încredere (IÎ) 95%): 25 m până la 67 m; p<0,0001), comparativ cu placebo. Rezultatele au fost consistente în principalele subgrupuri evaluate (analiza IdT, vezi tabelul 2).

Tabelul 2: Efectele riociguat asupra DP6M în studiul CHEST-1, la ultima vizită

Grup total de pacienţi

Riociguat

 

Placebo

 

(n=173)

 

(n=88)

Momentul iniţial (m)

 

[DS]

[82]

 

[75]

Modificarea medie faţă de

 

-6

momentul iniţial (m)

[79]

 

[84]

[DS]

 

 

 

Diferenţa ajustată în funcţie de

 

placebo (m)

 

25 - 67 [<0,0001]

95% IÎ, [valoare p]

 

 

 

Grup de pacienţi CF III

Riociguat

 

Placebo

 

(n=107)

 

(n=60)

Momentul iniţial (m)

 

[DS]

[81]

 

[73]

Modificarea medie faţă de

 

-17

momentul iniţial (m)

[75]

 

[95]

[DS]

 

 

 

Diferenţa ajustată în funcţie de

 

placebo (m)

 

29 - 83

95% IÎ

 

 

 

Grup de pacienţi CF II

Riociguat

 

Placebo

 

(n=55)

 

(n=25)

Momentul iniţial (m)

 

[DS]

[59]

 

[64]

Modificarea medie faţă de

 

momentul iniţial (m)

[82]

 

[51]

[DS]

 

 

 

Diferenţa ajustată în funcţie de

 

placebo (m)

 

-10 - 61

95% IÎ

 

 

 

Grup de pacienţi inoperabili

Riociguat

 

Placebo

 

(n=121)

 

(n=68)

Momentul iniţial (m)

 

[DS]

[83]

 

[75]

Modificarea medie faţă de

 

-8

momentul iniţial (m)

[84]

 

[88]

[DS]

 

 

 

Diferenţa ajustată în funcţie de

 

placebo (m)

 

29 - 79

95% IÎ

 

 

 

Grup de pacienţi cu CTEPH

Riociguat

 

Placebo

post-EAP

(n=52)

 

(n=20)

Momentul iniţial (m)

 

[DS]

[78]

 

[72]

Modificarea medie faţă de

 

1,8

momentul iniţial (m) [DS]

[68]

 

[73]

Diferenţa ajustată în funcţie de

 

placebo (m)

 

-10 - 63

95% IÎ

 

Ameliorarea capacităţii de efort fizic a fost asociată cu o ameliorare a mai multor criterii finale de evaluare a eficacităţii secundare, relevante din punct de vedere clinic. Aceste date sunt confirmate de ameliorările altor parametrii hemodinamici.

Tabelul 3: Efectele riociguat asupra rezistenţei vasculare pulmonare (RVP), asupra pro-hormonului N-terminal al peptidei natriuretice cerebrale (NT -proPNC) şi asupra clasei funcţionale OMS, în studiul CHEST-1 la ultima vizită

RVP

Riociguat

 

Placebo

(n=151)

 

(n=82)

Momentul iniţial (din·s·cm-5)

790,7

 

779,3

[DS]

[431,6]

 

[400,9]

Modificarea medie faţă de momentul

-225,7

 

23,1

iniţial (din·s·cm-5)

 

 

 

[DS]

[247,5]

 

[273,5]

Diferenţa ajustată în funcţie de

 

-246,4

placebo (din·s·cm-5)

 

 

 

95% IÎ, [valoare p]

–303,3 şi –189,5 [<0,0001]

NT-proPNC

Riociguat

 

Placebo

 

(n=150)

 

(n=73)

Momentul iniţial (ng/l)

1508,3

 

1705,8

[DS]

[2337,8]

 

[2567,2]

Modificarea medie faţă de momentul

-290,7

 

76,4

iniţial (ng/l) [DS]

[1716,9]

 

[1446,6]

Diferenţa ajustată în funcţie de

 

-444,0

placebo (ng/l)

-843,0 şi -45,0 [<0,0001]

95% IÎ, [valoare p]

 

 

 

Modificarea în clasa funcţională

Riociguat

 

Placebo

OMS

(n=173)

 

(n=87)

Ameliorat

57 (32,9%)

 

(14,9%)

Stabil

107 (61,8%)

 

(78,2%)

Deteriorat

9 (5,2%)

 

(6,9%)

valoare p

 

0,0026

 

RVP= rezistența vasculară pulmonară

 

 

 

 

NT-proPNC= prohormonul N-terminal al peptidului natriuretic cerebral

Efectele adverse (EA), care au dus la întreruperea tratamentului, au apărut cu o frecvenţă similară în ambele grupe de tratament (ajustarea treptată a dozei individuale de riociguat (ATD) 1,0 - 2,5 mg, 2,9%; placebo, 2,3%).

Tratament de lungă durată

Un studiu de extensie în regim deschis (CHEST-2) a inclus 237 pacienţi, care au completat anterior studiul CHEST-1. În studiul CHEST-2, toţi pacienţii au primit o doză individualizată de riociguat, de până la 2,5 mg de trei ori pe zi.

Modificarea medie faţă de momentul iniţial în săptămâna 12 (ultima observaţie până în săptămâna 12) în studiul CHEST-2 (o perioadă de studiu de 28 săptămâni pentru CHEST-1 şi CHEST-2) a fost de 63 m în grupul precedent, la care s-a administrat riociguat în doză de 1,0 mg - 2,5 mg şi de 35 m în grupul precedent la care s-a administrat placebo.

Probabilitatea de supravieţuire la 1 an a fost de 97%, la 2 ani de 94%, iar la 3 ani de 88%. Supravieţuirea pacienţilor cu clasă funcţională II conform clasificării OMS la momentul iniţial la 1, 2 şi 3 ani a fost de 97%, 94% şi respectiv 88%, iar a pacienţilor cu clasă funcţională III la momentul iniţial a fost de 97%, 94% şi respectiv 87%.

Eficacitatea în HAP

S-a efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, multi-naţional, placebo-controlat, de fază III (PATENT-1), la care au participat 443 pacienţi adulţi cu HAP (cu ajustare treptată a dozelor

individuale de riociguat până la 2,5 mg de trei ori pe zi: n=254, placebo: n=126, ajustarea treptată a dozei limită de riociguat până la 1,5 mg (la grupul cu doză de explorare, nu s-a efectuat testare statistică; n=63)). Pacienţii erau, fie fără tratament anterior (50%), sau cu tratament prealabil cu un antagonist al receptorilor endotelinei (ARE; 43%) sau cu un analog de prostaciclină (administrat pe cale inhalatorie (iloprost), orală (beraprost) sau subcutanată (treprostinil); 7%) şi fuseseră diagnosticaţi cu HAP idiopatică sau familială (63,4%), HAP asociată cu o boală de ţesut conjunctiv (25,1%) şi cardiopatie congenitală (7,9%).

Pe parcursul primelor 8 săptămâni, riociguat a fost administrat prin ajustarea treptată a dozei la intervale de 2 săptămâni, în funcţie de tensiunea arterială sistolică a pacientului şi de semnele sau simptomele de hipotensiune arterială, până la doza optimă individuală (cuprinsă între 0,5 mg şi 2,5 mg de trei ori pe zi), menţinută ulterior timp de alte 4 săptămâni. Criteriul final principal de evaluare a eficacităţii studiului a fost modificarea ajustată în funcţie de placebo, faţă de momentul iniţial, a DP6M la ultima vizită (săptămâna 12).

La ultima vizită, creşterea DP6M la pacienţii la care s-a ajustat treptat doza de riociguat (ATD) a fost de 36 m (interval de încredere (IÎ) 95%): 20 m până la 52 m; p 0,0001), comparativ cu placebo. Pacienţii fără tratament anterior (n=189) au prezentat o îmbunătăţire de 38 m, iar pacienţii trataţi în prealabil (n=191) de 36 m (analiza IdT, vezi tabelul 4). O altă analiză exploratorie de subgrup a evidenţiat un efect terapeutic de 26 m, (IÎ95%: 5 m până la 46 m) la pacienţii trataţi în prealabil cu ARE (n=167) şi un efect terapeutic de 101 m (IÎ 95%: 27 m până la 176 m) la pacienţii trataţi în prealabil cu analogi de prostaciclină (n=27).

Tabelul 4: Efectele riociguat asupra DP6M în studiul PATENT-1, la ultima vizită

Grup total de pacienţi

ATD de

 

Placebo

Riociguat TC

 

Riociguat

 

(n=126)

(n=63)

 

(n=254)

 

 

 

Momentul iniţial (m)

 

[DS]

[68]

 

[75]

[67]

Modificarea medie faţă de momentul

 

-6

iniţial (m)

 

 

 

 

[DS]

[66]

 

[86]

[79]

Diferenţa ajustată în funcţie de

 

 

 

placebo (m)

 

 

 

 

95% IÎ, [valoare p]

20 - 52 [<0,0001]

 

Grup de pacienţi CF III

ATD de

 

Placebo

Riociguat TC

 

Riociguat

 

(n=58)

(n=39)

 

(n=140)

 

 

 

Momentul iniţial (m)

 

[DS]

[70]

 

[78]

[68]

Modificarea medie faţă de momentul

 

-27

iniţial (m)

 

 

 

 

[DS]

[64]

 

[98]

[94]

Diferenţa ajustată în funcţie de

 

 

 

placebo (m)

 

 

 

 

95% IÎ

 

35 - 81

 

Grup de pacienţi CF II

ATD de

 

Placebo

Riociguat TC

 

Riociguat

 

(n=60)

(n=19)

 

(n=108)

 

 

 

Momentul iniţial (m)

 

[DS]

[51]

 

[61]

[64]

Modificarea medie faţă de momentul

 

iniţial (m)

 

 

 

 

[DS]

[69]

 

[63]

[50]

Diferenţa ajustată în funcţie de

 

 

 

placebo (m)

 

 

 

 

95% IÎ

 

-11 - 31

 

Grup de pacienţi fără tratament

ATD de

 

Placebo

Riociguat TC

anterior

Riociguat

 

(n=66)

(n=32)

 

(n=123)

 

 

 

Momentul iniţial (m)

 

[DS]

[66]

 

[80]

[72]

Modificarea medie faţă de momentul

 

-6

iniţial (m)

 

 

 

 

[DS]

[74]

 

[88]

[47]

Diferenţa ajustată în funcţie de

 

 

 

placebo (m)

 

 

 

 

95% IÎ

 

14 - 62

 

Grup de pacienţi cu tratament

ATD de Riociguat

 

Placebo

Riociguat TC

prealabil

(n=131)

 

(n=60)

(n=31)

Momentul iniţial (m)

 

[DS]

[69]

 

[68]

[57]

Modificarea medie faţă de momentul

 

-5

iniţial (m)

 

 

 

 

[DS]

[58]

 

[83]

[100]

Diferenţa ajustată în funcţie de

 

 

 

placebo (m)

15 - 56

 

 

95% IÎ

 

 

 

 

Ameliorarea capacităţii de efort fizic a fost asociată cu o ameliorare semnificativă a mai multor criterii finale de evaluare a eficacităţii secundare, relevante din punct de vedere clinic. Aceste date sunt confirmate de ameliorările altor parametrii hemodinamici (vezi tabelul 5).

Tabelul 5: Efectele riociguat în studiul PATENT-1 asupra RVP si asupra NT-proPNC, la ultima vizită

RVP

ATD de Riociguat

 

Placebo

Riociguat TC

(n=232)

 

(n=107)

(n=58)

Momentul iniţial (din·s·cm-5)

 

834,1

847,8

[DS]

[452,6]

 

[476,7]

[548,2]

Modificarea medie faţă de RVP la

-223

 

-8,9

-167,8

momentul iniţial (din·s·cm-5)

 

 

 

 

[DS]

[260,1]

 

[316,6]

[320,2]

Diferenţa ajustată în funcţie de

-225,7

 

 

placebo (din·s·cm-5)

 

 

 

 

95% IÎ, [valoare p]

-281,4 până la -170,1 [<0,0001]

 

NT-proPNC

ATD de Riociguat

 

Placebo

Riociguat TC

 

(n=228)

 

(n=106)

(n=54)

Momentul iniţial (ng/l)

1026,7

 

1228,1

1189,7

[DS]

[1799,2]

 

[1774,9]

[1404,7]

Modificarea medie faţă de momentul

-197,9

 

232,4

-471,5

iniţial (ng/l) [DS]

[1721,3]

 

[1011,1]

[913,0]

Diferenţa ajustată în funcţie de

-431,8

 

 

placebo (ng/l)

-781,5 până la -82,1 [<0,0001]

 

95% IÎ, [valoare p]

 

 

 

 

Modificarea în clasa funcţională

ATD de Riociguat

Placebo

Riociguat TC

OMS

(n=254)

(n=125)

(n=63)

Ameliorat

(20,9%)

18 (14,4%)

(23,8%)

Stabil

192 (75,6%)

89 (71,2%)

(68,3%)

Deteriorat

(3,6%)

18 (14,4%)

(7,9%)

valoare p

 

0,0033

 

 

Pacienţii cărora li s-a administrat riociguat au prezentat o întârziere semnificativă a datei la care a apărut agravarea stării clinice, comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo (p = 0,0046; testul log-rank stratificat) (vezi tabelul 6).

Tabelul 6: Efectele riociguat în studiul PATENT-1 asupra evenimentelor de agravare clinică

Evenimente de agravare a stării

ATD de Riociguat

Placebo

Riociguat TC

clinice

(n=254)

(n=126)

(n=63)

Pacienţi cu orice agravare a stării

3 (1,2%)

8 (6,3%)

2 (3,2%)

clinice

 

 

 

Deces

2 (0,8%)

3 (2,4%)

1 (1,6%)

Spitalizare cauzată de HP

1 (0,4%)

4 (3,2%)

Scăderea DP6M cauzate de HP

1 (0,4%)

2 (1,6%)

1 (1,6%)

Înrăutăţire persistentă a Clasei

1 (0,8%)

funcţionale din cauza HP

 

 

 

Începerea unui nou tratament pentru

1 (0,4%)

5 (4,0%)

1 (1,6%)

HP

 

 

 

Pacienţii trataţi cu riociguat au demonstrat o îmbunătăţire semnificativă a scorului de dispnee Borg CR 10 (modificarea medie faţă de momentul iniţial (DS): riociguat -0,4 (2), placebo 0,1 (2); p = 0,0022).

Efectele adverse (EA) care au condus la întreruperea tratamentului au apărut mai puţin frecvent în ambele grupe de tratament cu riociguat, comparativ cu grupul cu placebo (ajustarea treptată a dozei de riociguat (ATD) 1,0 - 2,5 mg, 3,1%; riociguat TC 1,6%; placebo, 7,1%).

Tratament de lungă durată

Un studiu de extensie în regim deschis (PATENT-2) a inclus 363 pacienţi care au completat anterior studiul PATENT-1 la data de referinţă. În studiul PATENT-2, toţi pacienţii au primit o doză individualizată de riociguat, de până la 2,5 mg de trei ori pe zi. Modificarea medie faţă de momentul iniţial în săptămâna 12 (ultima observaţie până în săptămâna 12) în studiul PATENT-2 (24 de săptămâni de studiu pentru PATENT-1 şi PATENT-2) a fost de 53 m în grupul precedent cu riociguat în doză de 1,0 mg - 2,5 mg, de 42 m în grupul precedent cu placebo şi de 54 m în grupul precedent cu riociguat în doză de 1,0 - 1,5 mg.

Probabilitatea de supravieţuire la 1 an a fost de 97%, la 2 ani de 93%, iar la 3 ani de 91%. Supravieţuirea pacienţilor cu clasă funcţională II conform clasificării OMS la momentul iniţial la 1, 2 şi 3 ani a fost de 98%, 96% şi respectiv 96%, şi a pacienţilor cu clasă funcţională III conform clasificării OMS la momentul iniţial a fost de 96%, 91% şi respectiv 87%.

Pacienți cu hipertensiune pulmonară asociată cu pneumonie interstițială idiopatică (HP-PII)

A fost încheiat prematur un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, de fază II (RISE-IIP) destinat evaluării eficacității și siguranței riociguatului la pacienții cu hipertensiune pulmonară simptomatică asociată cu pneumonie interstițială idiopatică. Rezultatele intermediare au indicat o creștere a riscului de mortalitate și de evenimente adverse grave la subiecții trataţi cu riociguat, în comparație cu cei la care s-a administrat placebo. Datele disponibile nu indică un beneficiu semnificativ din punct de vedere clinic ca urmare a tratamentului cu riociguat la acești pacienți.

Prin urmare, riociguatul este contraindicat la pacienții cu hipertensiune pulmonară asociată cu pneumonie interstițială idiopatică (vezi pct. 4.3).

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Adempas la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul hipertensiunii pulmonare.

Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Biodisponibilitatea absolută a riociguat este crescută (94%). Riociguat este absorbit rapid cu concentraţii maxime (Cmax) care apar la 1 - 1,5 ore după administrarea comprimatului. Administrarea împreună cu alimentele reduce uşor ASC a riociguat, Cmax a scăzut cu 35%.

Biodisponibilitatea (ASC și Cmax) este comparabilă pentru Adempas administrat pe cale orală sub formă de comprimat zdrobit, amestecat în piure de mere sau în apă, comparativ cu comprimatul întreg (vezi pct. 4.2).

Distribuţie

Legarea de proteinele plasmatice la om este crescută la aproximativ 95%, componentele principale de legare fiind albumina serică şi alfa-1 glicoproteina acidă. Volumul de distribuţie este moderat, iar volumul de distribuţie la starea de echilibru este de aproximativ 30 l.

Metabolizare

N-demetilarea, catalizată prin intermediul CYP1A1, CYP3A4, CYP3A5 şi CYP2J2, este calea principală de metabolizare a riociguat, care conduce la formarea metabolitului activ circulant principal al acestuia, M-1 (activitate farmacologică: 1/10 - 1/3 faţă de cea a riociguat), care este metabolizat ulterior la N-glucuronidul inactiv din punct de vedere farmacologic.

CYP1A1 catalizează formarea metabolitului principal al riociguat în ficat şi plămâni şi se cunoaşte faptul că poate fi indus prin intermediul hidrocarburilor aromatice policiclice prezente, de exemplu, în fumul de ţigară.

Eliminare

Riociguat total (compusul de origine şi metaboliţii) se excretă atât pe cale renală (33 - 45%) cât şi pe cale biliară/prin materii fecale (48 - 59%). Aproximativ 4 - 19% din doza administrată a fost excretată sub formă de riociguat nemodificat prin rinichi. Aproximativ 9 - 44% din doza administrată a fost regăsită sub formă de riociguat nemodificat în materii fecale.

Pe baza datelor in vitro, riociguatul şi metabolitul principal al acestuia sunt substraturi ale proteinelor transportoare gp-P (glicoproteina P) şi BCRP (proteina de rezistenţă la cancerul de sân). Având un clearance sistemic de aproximativ 3 - 6 l/oră, riociguat poate fi clasificat ca un medicament cu clearance scăzut. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 7 ore la subiecţii sănătoşi şi de aproximativ 12 ore la pacienţi.

Linearitate

Farmacocinetica riociguat este lineară pentru doze cuprinse între 0,5 şi 2,5 mg. Variabilitatea interindividuală (CV) a expunerii la riociguat (ASC) pentru toate dozele este de aproximativ 60%.

Grupe speciale de pacienţi

Sex

Datele farmacocinetice nu au evidenţiat diferenţe relevante în ceea ce priveşte sexul cu privire la expunerea la riociguat.

Copii şi adolescenţi

Nu s-au efectuat studii pentru a investiga farmacocinetica riociguat la pacienţii copii şi adolescenţi.

Pacienţi vârstnici

Pacienţii vârstnici (65 ani sau peste) au prezentat concentraţii plasmatice mai mari decât pacienţii mai tineri, cu valori ale ASC medii cu aproximativ 40% mai mare la vârstnici, în principal din cauza clearance-ului scăzut (aparent) total şi renal.

Diferenţe interetnice

Datele farmacocinetice nu au evidenţiat diferenţe interetnice relevante.

Categorii de greutate diferite

Datele farmacocinetice nu au evidenţiat diferenţe relevante în ceea ce priveşte greutatea cu privire la expunerea la riociguat.

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu ciroză hepatică (nefumători) cu insuficienţă hepatică uşoară (clasificare Child Pugh A) ASC medie a riociguat a crescut cu 35% comparativ cu subiecţii sănătoşi de control, care se află în intervalul de variabilitate intra-individual normal. La pacienţii cu ciroză hepatică (nefumători) cu insuficienţă hepatică moderată (clasificare Child Pugh B) ASC medie a riociguat a crescut cu 51% comparativ cu subiecţii sănătoşi de control. Nu există date privind pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasificare Child Pugh C).

Nu au fost studiaţi pacienţii cu valori ale ALT >3 LSVN şi valori ale bilirubinei >2 LSVN (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă renală

În general, valorile medii ale expunerii la riociguat, normalizate în funcţie de doză şi greutate corporală, au fost mai mari la subiecţii cu insuficienţă renală comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală. Valorile corespunzătoare pentru metabolitul principal au fost mai mari la subiecţii cu insuficienţă renală comparativ cu subiecţii sănătoşi. La subiecţii nefumători cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 80 - 50 ml/min), moderată (clearance-ul creatininei <50 - 30 ml/min) sau severă (clearance-ul creatininei <30 ml/min), concentraţiile plasmatice ale riociguat (ASC) au fost crescute cu 53%, 139% sau, respectiv, cu 54%.

Datele la pacienţii cu un clearance al creatininei <30 ml/min sunt limitate şi nu există date privind pacienţii care efectuează şedinţe de dializă.

Pe baza legării crescute de proteinele plasmatice, nu se anticipează ca riociguatul să fie dializabil.

5.3Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc specific pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după o doză unică, fototoxicitatea, genotoxicitatea şi carcinogenicitatea.

Efectele observate în cadrul studiilor privind toxicitatea după doze repetate au fost în principal cauzate de activitatea farmacodinamică intensă a riociguat (efecte hemodinamice şi relaxante ale musculaturii netede).

La şobolanii în etapa de creştere, tineri şi adolescenţi, s-au observat efecte asupra formării osului. La şobolanii tineri, modificările au constatat în îngroşarea osului trabecular şi hiperostoza şi remodelarea metafizelor şi diafizelor osoase, în timp ce la şobolanii adolescenţi s-a observat o creştere generală a masei osoase. Aceste efecte nu au fost observate la şobolani adulţi.

În cadrul unui studiu privind fertilitatea la şobolan, s-au observat scăderi ale greutăţii testiculare la expuneri sistemice de aproximativ 7 ori mai mari decât expunerea la om, dar nu s-au observat efecte asupra fertilităţii la masculi şi femele. S-a observat un transfer moderat prin bariera placentară. Studiile privind toxicitatea asupra dezvoltării la şobolan şi iepure au arătat toxicitatea riociguatului asupra funcţiei de reproducere. La şobolan, s-a observat o frecvenţă crescută a malformaţiilor cardiace şi o frecvenţă scăzută a gestaţiilor din cauza resorbţiei precoce la expuneri sistemice materne de aproximativ 7 ori mai mari comparativ cu expunerea la om (2,5 mg de trei ori pe zi). La iepure s-au observat avorturi şi toxicitate fetală începând de la o expunere sistemică de aproximativ 3 ori mai mare comparativ cu expunerea la om (2,5 mg de trei ori pe zi).

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului:

celuloză microcristalină crospovidonă hipromeloză

stearat de magneziu lactoză monohidrat laurilsulfat de sodiu

Înveliş filmat:

hidroxipropilceluloză hipromeloză propilenglicol

dioxid de titan (E 171)

*oxid galben de fer (E 172) (numai în comprimatele de 1 mg, 1,5 mg, 2 şi 2,5 mg) *oxid roşu de fer (E 172) (numai în comprimatele de 2 şi 2,5 mg)

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blister din folie de aluminiu/PP.

Mărimile de ambalaj: 42, 84, 90 sau 294 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Bayer AG

51368 Leverkusen

Germania

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Adempas 0,5 mg comprimate filmate

EU/1/13/907/001

EU/1/13/907/002

EU/1/13/907/003

EU/1/13/907/016

Adempas 1 mg comprimate filmate

EU/1/13/907/004

EU/1/13/907/005

EU/1/13/907/006

EU/1/13/907/017

Adempas 1,5 mg comprimate filmate

EU/1/13/907/007

EU/1/13/907/008

EU/1/13/907/009

EU/1/13/907/018

Adempas 2 mg comprimate filmate

EU/1/13/907/010

EU/1/13/907/011

EU/1/13/907/012

EU/1/13/907/019

Adempas 2,5 mg comprimate filmate

EU/1/13/907/013

EU/1/13/907/014

EU/1/13/907/015

EU/1/13/907/020

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 27 martie 2014

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate