Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Adenuric (febuxostat) – Rezumatul caracteristicilor produsului - M04AA03

Updated on site: 11-Jul-2017

Denumirea medicamentuluiAdenuric
Cod ATCM04AA03
Substanţăfebuxostat
ProducătorMenarini International Operations Luxembourg S.A. (MIOL)

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ADENURIC 80 mg comprimate filmate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine febuxostat 80 mg.

Excipient(ţi) cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat conţine lactoză 76,50 mg (sub formă monohidrat)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimate filmate în formă de capsulă, de culoare galben pal până la galben, marcate cu „80” pe o faţă.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Tratamentul hiperuricemiei cronice în bolile în care depunerea de uraţi a avut deja loc (inclusiv tofus gutos şi/sau artrită gutoasă în antecedente sau în prezent).

Adenuric este indicat pentru adulţi.

4.2Doze şi mod de administrare

Doze:

Doza orală recomandată de ADENURIC este 80 mg o dată pe zi, fără legătură cu orarul meselor. Dacă concentraţia serică de acid uric este > 6 mg/dL (357 µmol/L) după 2-4 săptămâni, poate fi luată în considerare administrarea de ADENURIC 120 mg o dată pe zi.

ADENURIC acţionează suficient de rapid, astfel încât să permită retestarea concentraţiei serice de acid uric după 2 săptămâni. Scopul terapeutic îl reprezintă reducerea şi menţinerea concentraţiei serice de acid uric sub 6 mg/dl (357 µmol/l).

Se recomandă o profilaxie a episoadelor acute de gută timp de cel puţin 6 luni (vezi pct. 4.4).

Pacienţi vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2)

Insuficienţă renală

Eficacitatea şi siguranţa nu au fost evaluate complet la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 mL/min, vezi pct. 5.2).

Nu este necesară modificarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.

Insuficienţă hepatică

Eficacitatea şi siguranţa febuxostat nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child Pugh clasa C).

Dozajul recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară este 80 mg. Sunt disponibile doar informaţii limitate privind pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată.

Pacienţi care au fost supuşi unui transplant de organ

Deoarece nu există experienţă la pacienţii care au fost supuşi unui transplant de organ, utilizarea de febuxostat la aceşti pacienţi nu este recomandată (vezi pct. 5.1).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea ADENURIC la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită. Nu există date disponibile.

Mod de administrare Administrare orală

ADENURIC se administrează pe cale orală şi poate fi utilizat cu sau fără alimente.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 (vezi de asemenea pct. 4.8).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Tulburări cardiovasculare

Tratamentul cu febuxostat la pacienţii cu boală cardiacă ischemică sau cu insuficienţă cardiacă congestivă nu este recomandat.

O incidenţă mai mare din punct de vedere numeric a evenimentelor APTC cardiovasculare raportate de investigator (criteriile de evaluare stabilite de APTC care includ decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic non letal, accidentul vascular cerebral non-letal) a fost observată la întregul grup tratat cu febuxostat în comparaţie cu grupul tratat cu alopurinol în studiile APEX şi FACT (1,3 faţă de 0,3 evenimente la 100 pacienţi-ani (PA)), dar nu şi în studiul CONFIRMS (vezi pct. 5.1 pentru caracteristici în detaliu ale acestui studiu). Incidenţa evenimentelor cardiovasculare APTC raportate de investigator în studii de fază 3 combinate (studiile APEX, FACT şi CONFIRMS) a fost 0,7 faţă de 0,6 evenimente la 100 pacienţi –ani. În studiile de extensie pe termen lung incidenţa evenimentelor APTC raportate de investigator a fost 1,2 şi 0,6 evenimente la 100 pacienţi-ani pentru pacienţii tratați cu febuxostat şi, respectiv alopurinol.

Nu au fost constatate diferenţe semnificative din punct de vedere statistic şi nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate cu febuxostat. Factorii de risc identificaţi în rândul acestor pacienţi au fost boală aterosclerotică şi/sau infarct miocardic sau insuficienţă cardiacă congestivă în antecedente.

Alergie medicamentoasă / hipersensibilitate

Raportări rare de reacţii alergice/de hipersensibilitate severe, inclusiv cele care pun viaţa în pericol, cum este sindromul Stevens-Johnson, necroliza epidermică toxică şi a reacţiilor anafilactice acute/şoc au fost raportate în experienţa de după punerea pe piaţă. În cele mai multe cazuri aceste reacţii au apărut în timpul primei luni de tratament cu febuxostat. O parte din aceşti pacienţi au raportat insuficienţă renală şi/sau hipersensibilitate în antecedente, la alopurinol. Reacţii de hipersensibilitate severe, inclusiv reacţia medicamentoasă asociată cu eozinofilie şi simptome sistemice au fost asociate cu febră, implicarea hematologică, renală sau hepatică, în unele cazuri. Pacienţii trebuie avertizaţi în legătură cu semnele şi simptomele şi monitorizaţi cu atenţie pentru simptomele de reacţii alergice/hipersensibilitate (vezi pct. 4.8) Tratamentul cu febuxostat trebuie întrerupt imediat dacă apar reacţii alergice grave/hipersensibilitate, inclusiv sindromul Stevens-Johnson deoarece întreruperea din timp este asociată cu un prognostic mai bun. Dacă pacientul a prezentat reacţii alergice/hipersensibilitate, inclusiv sindromul Stevens-Johnson şi reacţie acută anafilactică/şoc tratamentul cu febuxostat nu trebuie niciodată reînceput la acest pacient.

Crize gutoase acute (episoade acute de gută)

Tratamentul cu febuxostat nu trebuie iniţiat până când criza gutoasă acută nu s-a rezolvat complet. Pot apărea episoade acute de gută la începerea tratamentului, datorită modificării concentraţiilor serice de

acid uric care determină mobilizarea uraţilor din depunerile tisulare (vezi pct. 4.8 şi 5.1). La începerea tratamentului cu febuxostat, se recomandă profilaxia episoadelor acute de gută timp de cel puţin 6 luni cu un medicament antiinflamator nesteroidian sau cu colchicină (vezi pct. 4.2).

Dacă în timpul tratamentului cu febuxostat apare un episod acut de gută, tratamentul nu trebuie întrerupt. În acelaşi timp, episodul acut de gută trebuie abordat terapeutic după cum este necesar pentru fiecare pacient în parte. Tratamentul continuu cu febuxostat reduce frecvenţa şi intensitatea episoadelor acute de gută.

Depunerea de xantină

La pacienţii la care viteza de formare a uraţilor este mult crescută (de exemplu patologie malignă şi tratamentul acesteia, sindrom Lesch-Nyhan), concentraţia absolută de xantină în urină poate creşte, în cazuri rare, suficient de mult astfel încât să permită depunerea la nivelul tractului urinar. Deoarece nu există experienţă cu febuxostat, utilizarea la aceste grupuri de pacienţi nu este recomandată.

Mercaptopurină/azatioprină

Utilizarea febuxostatului nu se recomandă la pacienţii trataţi concomitent cu mercaptopurină/azatioprină. În cazul în care asocierea nu poate fi evitată pacientii trebuie să fie monitorizati cu atentie. O scădere a dozei de mercaptopurină sau azatioprină, se recomandă, în scopul de a evita posibile efecte hematologice (vezi pct. 4.5).

Pacienţi la care s-a efectuat un transplant de organ

Deoarece nu există experienţă la pacienţii la care s-a efectuat un transplant de organ, utilizarea de febuxostat la acești pacienți nu este recomandată (vezi pct. 5.1).

Teofilină

Administrarea concomitentă de febuxostat 80 mg şi o doză unică de 400 mg de teofilină la indivizi sănătoşi au arătat că nu există interacţiuni farmacocinetice (vezi pct. 4.5). Febuxostat 80 mg poate fi utilizat la pacienţii trataţi concomitent cu teofilină fără riscul de creştere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Nu există date pentru febuxostat 120 mg.

Tulburări hepatice

În cadrul studiilor clinice combinate de fază 3, s-au observat valori uşor anormale ale testului funcţiei hepatice la pacienţii trataţi cu febuxostat (5,0%). Se recomandă efectuarea testului funcţiei hepatice înainte de începerea tratamentului cu febuxostat şi ulterior periodic, la recomandarea medicului (vezi pct. 5.1).

Tulburări ale glandei tiroide

S-au observat valori crescute ale TSH (>5,5 µUI/mL) la pacienţii care urmează tratament pe termen lung cu febuxostat (5,5%) în cadrul studiilor deschise extinse, efectuate pe termen lung. Este necesară prudenţă în cazul utilizării febuxostatului la pacienţii cu modificări la nivelul funcţiei glandei tiroide (vezi pct. 5.1).

Lactoză

Comprimatele de febuxostat conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Mercaptopurină/azatioprină

Pe baza mecanismului de acţiune al febuxostatului asupra inhibării XO, utilizarea concomitentă nu este recomandată.

Inhibarea XO de febuxostat poate provoca aparitia de concentratii plasmatice crescute ale acestor medicamente care să conducă la toxicitate (vezi pct. 4.4). Studiile de interactiune ale febuxostatului cu medicamente care sunt metabolizate de către XO nu au fost efectuate.

Nu au fost efectuate studii de interacţiune ale febuxostatului cu chimioterapia citotoxică. Nu sunt disponibile date privind siguranţa febuxostatului în timpul terapiei citotoxice.

Rosiglitazone/substraturi CYP2C8

Febuxostat s-a dovedit a fi un inhibitor slab al CYP2C8 in vitro. Într-un studiu la indivizi sănătoși, administrarea concomitentă a 120 mg febuxostat QD cu o singură doză orală de 4 mg rosiglitazonă nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii rosiglitazonei și metabolitului N-desmetilrosiglitazonă, indicând că febuxostat nu este un inhibitor al enzimei CYP2C8, in vivo. Astfel, nu este de așteptat ca administrarea concomitentă de febuxostat cu rosiglitazonă sau alte substraturi CYP2C8 să necesite modificarea dozei acestor medicamente.

Teofilină

A fost efectuat un studiu de interacţiune la indivizi sănătoşi cu febuxostat pentru a evalua dacă inhibarea XO poate determina o creştere a concentraţiei circulante de teofilină raportată la alţi inhibitori ai XO. Rezultatele studiului au arătat că administrarea concomitentă de febuxostat 80 mg QD cu teofilină 400 mg doză unică nu are niciun efect asupra farmacocineticii sau siguranța teofilinei. De aceea, nu este necesară atenţie deosebită dacă febuxostat 80 mg şi teofilina se administrează concomitent.Nu există date disponibile pentru febuxostat 120 mg.

Naproxen şi alţi inhibitori ai glucuronoconjugării

Metabolizarea febuxostatului depinde de enzimele uridin glucuronosiltransferaze (UGT). Medicamentele care inhibă glucuronoconjugarea, cum sunt medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene şi probenecidul, pot teoretic să afecteze eliminarea febuxostatului. La subiecţii sănătoşi, utilizarea concomitentă de febuxostat şi naproxen 250 mg de două ori pe zi a fost asociată cu o creştere a expunerii la febuxostat (Cmax 28%, ASC 41% şi t1/2 26%). În cadrul studiilor clinice, utilizarea de naproxen sau alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene/inhibitori Cox-2 nu a fost asociată cu o creştere semnificativă clinic a frecvenţei evenimentelor adverse.

Febuxostat poate fi administrat în asociere cu naproxen, fără a fi necesară modificarea dozei de febuxostat sau de naproxen.

Inductori ai glucuronoconjugării

Inductorii puternici ai enzimelor UGT pot determina o metabolizare crescută şi o eficacitate redusă a febuxostatului. De aceea, se recomandă monitorizarea concentraţiei serice de acid uric timp de

1-2 săptămâni de la începerea tratamentului cu un inductor puternic al glucuronoconjugării. În mod similar, încetarea tratamentului cu un inductor poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de febuxostat.

Colchicină/indometacin/hidroclorotiazidă/warfarină

Febuxostat poate fi administrat în asociere cu colchicină sau indometacin, fără a fi necesară modificarea dozei de febuxostat sau de substanţă activă administrată concomitent.

Nu este necesară modificarea dozei de febuxostat în cazul administrării în asociere cu hidroclorotiazidă.

Nu este necesară modificarea dozei de warfarină în cazul administrării în asociere cu febuxostat. La subiecţii sănătoşi administrarea de febuxostat (80 mg sau 120 mg pe zi) în asociere cu warfarina nu are efect asupra farmacocineticii warfarinei. Activitatea INR şi a factorului VII nu au fost, de asemenea, influenţate de administrarea concomitentă cu febuxostat.

Desipramină/substraturi CYP2D6

S-a demonstrat că febuxostat este un inhibitor slab al CYP2D6 in vitro. În cadrul unui studiu efectuat la subiecţi sănătoşi, 120 mg ADENURIC zilnic a determinat o creştere medie de 22% a ASC a desipraminei, un substrat CYP2D6 indicând un posibil efect inhibitor slab al febuxostatului asupra enzimei CYP2D6 in vitro. Astfel, nu este de aşteptat ca administrarea concomitentă de febuxostat şi alte substraturi CYP2D6 să necesite modificarea dozei acestor compuşi.

Antiacide

S-a demonstrat că ingerarea concomitentă a unui antiacid care conţine hidroxid de magneziu şi hidroxid de aluminiu întârzie absorbţia febuxostatului (cu aproximativ 1 oră) şi determină o scădere cu 32% a Cmax, dar fără a se observa modificări semnificative ale ASC. De aceea, febuxostat poate fi administrat fără a se ţine cont de utilizarea de antiacide.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Utilizarea febuxostatului în cursul unui număr foarte limitat de sarcini nu a indicat reacţii adverse ale febuxostatului asupra sarcinii sau asupra sănătăţii fătului/nou-născutului. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale sau naşterii (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Febuxostat nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă febuxostatul este excretat în laptele matern. Studiile la animale au arătat excreţia acestei substanţe active în laptele matern şi afectarea dezvoltării puilor alăptaţi. Nu poate fi exclus riscul pentru sugar. Febuxostat nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Studii asupra funcţiei de reproducere la animale cu doze până la 48 mg/kg şi zi nu au demostrat reacţii adverse dependente de doză asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Efectul ADENURIC asupra fertilităţii la om este necunoscut.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Au fost raportate somnolenţă, ameţeli parestezie şi vedere înceţoşată la utilizarea febuxostat. Pacienţii trebuie să fie prudenţi înainte de a conduce vehicule, de a folosi utilaje sau de a participa la activităţi periculoase, până în momentul în care sunt absolut siguri că ADENURIC nu le afectează negativ performanţele.

4.8Reacţii adverse

Rezumat al profilului de siguranţă

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate in studiile clinice (4072 de subiecţi trataţi cu cel puţin o doză de 10 mg până la 300 mg) şi experienţa de după punerea pe piaţă sunt crizele acute de gută, funcţionarea anormală a ficatului, diaree, greaţă, cefalee, erupţii cutanate tranzitorii şi edeme. Aceste reacţii adverse au fost în general uşoare sau moderate ca gravitate. Reacţii rare de hipersensibilitate severă, la febuxostat, unele dintre ele asociate cu simptome sistemice, au fost raportate după punerea pe piaţă.

Tabel cu lista reacţiilor adverse

Reacţiile adverse frecvente ( 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente ( 1/1000 şi <1/100) şi rare ( 1/10000 şi <1/1000) care au apărut la pacienţii trataţi cu febuxostat sunt prezentate mai jos.

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: Reacţii adverse legate de tratament în cadrul studiilor combinate de fază 3, extinse pe termen lung şi experienţa după punerea pe piaţă

Tulburări hematologice şi

Rare

limfatice

Pancitopenie, trombocitopenie

Tulburări ale sistemului imunitar

Rare

 

Reacţii anafilactice*, hipersensibilitate medicamentoasă*

 

 

Tulburări endocrine

 

Mai puţin frecvente

 

 

 

 

Creşterea valorilor serice ale TSH

 

Tulburări oculare

 

Rare

 

 

 

 

Vedere înceţoşată

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

Frecvente *

 

 

 

 

Atac acut de gută

 

 

 

 

Mai puţin frecvente

 

 

 

 

Diabet zaharat, hiperlipidemie, scăderea apetitului alimentar,

 

 

 

 

creştere ponderală

 

 

 

 

Rare

 

 

 

 

Creştere ponderală, creşterea apetitului alimentar, anorexie

 

Tulburări psihice

 

Mai puţin frecvente

 

 

 

 

Scăderea libidoului, insomnie

 

 

 

 

Rare

 

 

 

 

Nervozitate

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

Frecvente

 

 

 

 

Cefalee

 

 

 

 

Mai puţin frecvente

 

 

 

 

Ameţeală, parestezie, hemipareză, somnolenţă, modificări ale

 

 

 

 

simţului gustativ, hipoestezie, hiposmie

 

Tulburări acustice şi vestibulare

 

Rare

 

 

 

 

Tinitus

 

Tulburări cardiace

 

Rare

 

 

 

 

Fibrilaţie atrială, palpitaţii, modificări ale ECG

 

Tulburări vasculare

 

Mai puţin frecvente

 

 

 

 

Hipertensiune arterială, eritem facial, bufeuri

 

Tulburări respiratorii, toracice şi

 

Mai puţin frecvente

 

 

mediastinale

 

Dispnee, bronşită, infecţie a căilor respiratorii superioare, tuse

 

Tulburări gastro-intestinale

 

Frecvente

 

 

 

 

Diaree**, greaţă

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

 

 

 

 

Durere abdominală, distensie abdominală, boală de reflux gastro-

 

 

 

 

esofagian, vărsături, xerostomie, dispepsie, constipaţie, scaune

 

 

 

 

frecvente, flatulenţă, disconfort gastro-intestinal

 

 

 

 

Rare

 

 

 

 

Pancreatită, ulceraţie a mucoasei bucale

 

Tulburări hepatobiliare

 

Frecvente

 

 

 

 

Tulburări ale funcţiei hepatice *

 

 

 

 

Mai puţin frecvente

 

 

 

 

Colelitiază

 

 

 

 

Rare

 

 

 

 

Hepatită, icter*, leziune hepatică*

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

 

Frecvente

 

subcutanat

 

Erupţie cutanată tranzitorie (inclusiv alte tipuri de erupţii raportate

 

 

 

 

cu frecvenţă mai scăzută, vezi mai jos)

 

 

 

 

Mai puţin frecvente

 

 

 

 

Dermatită, urticarie, prurit, decolorarea pielii, leziuni cutanate,

 

 

 

 

peteşii, erupţie maculară, erupţie maculopapulară, erupţie papulară

 

 

 

 

Rare

 

 

 

 

Necroliza epidermică toxică*, Sindrom Stevens-Johnson*,

 

 

 

 

angioedem*, reacţia medicamentoasă asociată cu eozinofilie şi

 

 

 

 

simptome sistemice*, erupţie generalizată (severă)*, eritem,

 

 

 

 

erupţie exfoliativă, erupţie foliculară, erupţie veziculară, erupţie

 

 

 

 

pustulară, erupţie pruritică*, erupţie eritematoasă, erupţie

 

 

 

 

morbiliformă, alopecie, hiperhidroză

 

Tulburări musculo-scheletice şi

 

 

Mai puţin frecvente

 

 

 

 

ale ţesutului conjunctiv

Artralgie, artrită, mialgie, dureri musculo-scheletice, slăbiciune

 

musculară, spasme musculare, întindere musculară, bursită

 

Rare

 

Rabdomioliză, rigiditate articulară, rigiditate musculo-scheletică

Tulburări renale şi ale căilor

Mai puţin frecvente

 

urinare

Insuficienţă renală, litiază renală, hematurie, polakiurie,

 

 

proteinurie

 

 

Rare

 

 

Nefrită tubulointerstiţială*, micţiune de urgenţă

 

Tulburări ale aparatului genital şi

Mai puţin frecvente

 

sânului

Disfuncţie erectilă

 

Tulburări generale şi la nivelul

Fecvente

 

locului de administrare

Edeme

 

 

Mai puţin frecvente

 

 

Fatigabilitate, durere toracică, disconfort toracic

 

 

Rare

 

 

Sete

 

Investigaţii diagnostice

Frecvente

 

 

Creşterea amilazemiei, scăderea numărului de trombocite,

 

scăderea numărului de leucocite, scăderea numărului de limfocite,

 

creşterea creatinemiei, creşterea creatininemiei, scăderea valorii

 

hemoglobinei, creşterea ureei sanguine, creşterea trigliceridelor

 

sanguine, creşterea colesterolului seric, scăderea hematocritului,

 

creşterea dehidrogenazei lactate sanguine, creşterea kaliemiei

 

Rare

 

Creşterea glicemiei, prelungirea timpului de tromboplastină parţial

 

activat, scăderea numărului de hematii, creşterea fosfatazei

 

alcaline, creşterea valorilor creatinfosfokinazei sanguine*

*Reacţii adverse raportate după punerea pe piaţă

**Diareea neinfecţioasă şi modificările testelor funţionale care au apărut în timpul tratamentului în studiile de fază 3 combinate sunt mai frecvente la pacienţii trataţi concomitent cu colchicină.

***Pentru incidenţa atacurilor acute de gută vezi pct. 5.1, în studiile individuale randomizate controlate de fază 3.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Rare reacţii severe de hipersensibilitate la febuxostat care includ sindromul Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică şi reacţie anafilactică/şoc au apărut după punerea pe piaţă. Sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică sunt caraterizate prin erupţie cutanată progresivă asociată cu pustule sau leziuni ale mucoasei şi iritaţie oculară. Reacţiile de hipersensibilitate la febuxostat pot fi asociate cu următoarele simptome: reacţii cutanate caracterizate prin erupţie maculopapulară infiltrativă, erupţie cutanată generalizată sau exfoliativă, dar şi leziuni cutanate, edem facial, febră, anomalii hematologice cum este trombocitopenia şi eozinofilia şi afectarea unuia sau mai multor organe (ficat şi rinichi inclusiv nefrita tubulointerstiţială) (vezi pct. 4.4)

Crizele de gută au fost raportate la scurt timp după începerea tratamentului şi în timpul primelor luni. Ulterior, frecvenţa episoadelor de gută scade în timp. Se recomandă profilaxia episoadelor de gută (vezi pct. 4.2 şi 4.4)

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Nu s-a raportat nici un caz de supradozaj. La pacienţii cu supradozaj trebuie instituit tratament simptomatic şi de susţinere.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: preparate antigutoase, preparate care inhibă producţia de acid uric, codul ATC: M04AA03

Mecanism de acţiune

Acidul uric este produsul final al metabolismului purinei la om şi este generat în cascada hipoxantinăxantină acid uric. Ambele etape ale transformărilor de mai sus sunt catalizate prin xantinoxidază (XO). Febuxostatul este un derivat 2-ariltiazolic care îşi atinge efectul terapeutic de scădere a concentraţiei serice de acid uric prin inhibarea selectivă a XO. Febuxostatul este un inhibitor puternic, selectiv, nepurinic al XO (NP-SIXO), cu o valoare in vitro a constantei inhibitorii Ki mai mică decât un nanomol. S-a demonstrat că febuxostatul inhibă puternic atât forma oxidată a XO, cât şi pe cea redusă. La concentraţii terapeutice, febuxostatul nu inhibă alte enzime implicate în metabolismul purinic sau pirimidinic, şi anume guanindezaminaza, hipoxantin-guanin-fosforibozil-transferaza, orotat-fosforibozil-transferaza, orotidin-monofosfat-decarboxilaza sau purin-nucleozid-fosforilaza.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Eficacitatea ADENURIC a fost demonstrată în cadrul a trei studii pivot de fază 3 (cele două studii pivot, APEX şi FACT şi studiul adiţional CONFIRMS, descrise mai jos), desfăşurate la 4101 pacienţi cu hiperuricemie şi gută. În fiecare studiu pivot de fază 3, ADENURIC a demonstrat o capacitate superioară de a reduce şi menţine concentraţiile serice de acid uric, comparativ cu alopurinolul. Criteriul final principal de eficacitate din studiile APEX şi FACT l-a reprezentat proporţia pacienţilor la care ultimele 3 concentraţii lunare serice de acid uric au fost <6,0 mg/dL (357 µmol/L). În studiul suplimentar de fază 3, CONFIRMS, pentru care rezultatele au devenit disponibile după ce a fost eliberată pentru prima dată autorizaţia de punere pe piaţă pentru ADENURIC, criteriul de evaluare final principal privind eficacitatea a fost proporţia de pacienţi al căror nivel de urat seric a fost

<6,0 mg/dL la ultima vizită. În aceste studii nu au fost incluşi pacienţi cu transplant de organe (vezi pct. 4.2).

Studiul APEX: Studiul de eficacitate cu febuxostat, controlat cu placebo şi alopurinol (APEX), a fost un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb, multicentric, cu durata de 28 săptămâni. Au fost randomizaţi o mie şaptezeci şi doi (1072) pacienţi: placebo (n=134), ADENURIC 80 mg zilnic (n=267), ADENURIC 120 mg zilnic (n=269), ADENURIC 240 mg zilnic (n=134) sau alopurinol (300 mg zilnic [n=258] pentru pacienţii cu o valoare iniţială a creatininemiei 1,5 mg/dL sau 100 mg zilnic [n=10] pentru pacienţii cu o valoare iniţială a creatininemiei > 1,5 mg/dL şi 2,0 mg/dL). Ca doză de evaluare pentru siguranţă s-au folosit două sute patruzeci mg febuxostat (de 2 ori mai mult decât cea mai mare doză recomandată).

Studiul APEX a arătat superioritatea semnificativă din punct de vedere statistic a ambelor braţe de tratament, atât cu ADENURIC 80 mg zilnic, cât şi cu ADENURIC 120 mg zilnic, faţă de braţul de tratament cu doze de alopurinol utilizate în mod obişnuit, 300 mg (n=258)/100 mg (n=10), în reducerea concentraţiei serice de acid uric sub 6 mg/dL (357 µmol/L) (vezi Tabelul 2 şi Figura 1).

Studiul FACT: Studiul clinic cu febuxostat, controlat cu alopurinol (FACT), a fost un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb, multicentric, cu durata de 52 săptămâni. Au fost randomizaţi şapte sute şaizeci (760) pacienţi: ADENURIC 80 mg zilnic (n=256), ADENURIC 120 mg zilnic (n=251) sau alopurinol 300 mg zilnic (n=253).

Studiul FACT a arătat superioritatea semnificativă din punct de vedere statistic a ambelor braţe de tratament, atât cu ADENURIC 80 mg, cât şi cu ADENURIC 120 mg zilnic, faţă de braţul de tratament cu doza de alopurinol utilizată în mod obişnuit, 300 mg, în reducerea şi menţinerea concentraţiei serice de acid uric sub 6 mg/dL (357 µmol/L).

Tabelul 2 prezintă rezumatul rezultatelor criteriului de evaluare final principal de eficacitate:

Tabelul 2

Proporţia pacienţilor cu concentraţii serice ale acidului uric <6,0 mg/dL (357 µmol/L) Ultimele trei vizite lunare

 

 

 

Alopurinol

Studiul

ADENURIC

ADENURIC

300/

 

80 mg zilnic

120 mg zilnic

100 mg zilnic1

APEX

48% *

65% *, #

22%

(28 săptămâni)

(n=262)

(n=269)

(n=268)

FACT

53%*

62%*

21%

(52 săptămâni)

(n=255)

(n=250)

(n=251)

Rezultate

51%*

63%*, #

22%

combinate

(n=517)

(n=519)

(n=519)

1 rezultatele provenite de la subiecţii cărora li s-au administrat fie 100 mg zilnic (n=10: pacienţi cu valoarea creatininemiei > 1,5 şi 2,0 mg/dL), fie 300 mg zilnic (n=509) au fost colectate pentru analiză.

* p <0,001 faţă de alopurinol, # p <0,001 faţă de 80 mg

Capacitatea ADENURIC de a reduce concentraţiile serice de acid uric a fost rapidă şi persistentă. Reducerea concentraţiei serice de acid uric la < 6,0 mg/dL (357 µmol/L) a fost observată la vizita din săptămâna 2 şi s-a menţinut pe toată durata tratamentului. Concentraţiile serice medii de acid uric de-a lungul timpului pentru fiecare grup de tratament din cadrul celor două studii pivot de fază 3 sunt prezentate în Figura 1.

Figura 1 Concentraţiile serice medii ale acidului uric în studiile pivot combinate de fază 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(±SEM)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

uric

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a acidului

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Allopurinol

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

serică

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 80 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Concentraţia

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 120 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 240 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BL

 

 

 

 

 

 

 

 

Săptămâna

 

 

 

 

 

 

 

 

BL=valoare iniţială

 

SEM=eroare standard a mediei

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Notă: 509 pacienţi au fost trataţi cu alopurinol 300 mg zilnic; 10 pacienţi cu creatininemia >1,5 şi <2,0 mg/dL au fost trataţi cu 100 mg zilnic. (10 pacienţi din 268 din studiul APEX).

S-au folosit 240 mg febuxostat pentru evaluarea siguranţei febuxostatului la o doză de două ori mai mare decât cea mai mare doză recomandată.

Studiul CONFIRMS: Studiul CONFIRMS a fost un studiu de fază 3, randomizat, controlat, cu durata de 26 săptămâni pentru evaluarea siguranţei şi eficacităţii febuxostat 40 mg şi 80 mg, în comparaţie cu alopurinol 300 mg sau 200 mg la pacienţii cu gută şi hiperuricemie. Au fost înrolaţi un număr total de două mii două sute şaizeci şi nouă (2269) de pacienţi: ADENURIC 40 mg zilnic (n=757), ADENURIC 80 mg zilnic, (n=756) sau alopurinol 300/200 zilnic (n=756). Cel puţin 65% dintre pacienţi aveau insuficienţă renală uşoară-moderată (cu un clearance al creatininei de 30-89 mL/min). Profilaxia episoadelor acute de gută a fost obligatorie timp de 26 de săptămâni.

Proporţia pacienţilor cu concentraţia serică a acidului uric < 6,0 mg/dL (357 µmol/L) la vizita finală, a fost de 45% pentru 40 mg febuxostat, 67% pentru febuxostat 80 mg şi, respectiv 42% pentru alopurinol 300/200 mg.

Criteriul de evaluare final principal în subgrupa de pacienţi cu insuficienţă renală

Studiul APEX a evaluat eficacitatea la 40 pacienţi cu insuficienţă renală (adică valoarea iniţială a creatininemiei >1,5 mg/dL şi 2,0 mg/dL). Pentru subiecţii cu insuficienţă renală care au fost randomizaţi la alopurinol, doza a fost limitată la 100 mg zilnic. ADENURIC a atins criteriul final principal de eficacitate la 44% (80 mg zilnic), 45% (120 mg zilnic) şi 60% (240 mg zilnic) dintre pacienţi, comparativ cu 0% la grupurile cu alopurinol 100 mg zilnic şi placebo.

Nu au existat diferenţe semnificative clinic ale reducerii procentuale a concentraţiei serice de acid uric la subiecţii sănătoşi, indiferent de funcţia renală (58% la grupul cu funcţie renală normală şi 55% la grupul cu disfuncţie renală severă).

O analiză a pacienţilor cu gută şi insuficienţă renală definită prospectiv în studiul CONFIRMS şi care a arătat că febuxostat a fost semnificativ mai eficace în reducerea concentraţiei serice a uraţilor la <6,0 mg/dL comparativ cu alopurinol 300 mg/200 mg la pacienţii care au avut gută cu insuficienţă renală uşoară spre moderată (65% din pacienţii incluşi în studiu).

Criteriul de evaluare final principal în subgrupa de pacienţi cu AUs ≥ 10 mg/dL

Aproximativ 40% dintre pacienţi (APEX şi FACT împreună) au avut o valoare iniţială a AUs ≥10 mg/dL. În acest subgrup, ADENURIC a atins criteriul final principal de eficacitate (AUs < 6,0 mg/dL la ultimele 3 vizite) la 41% (80 mg zilnic), 48% (120 mg zilnic) şi 66% (240 mg zilnic)

dintre pacienţi, comparativ cu 9% la grupurile cu alopurinol 300 mg/100 mg zilnic şi 0% în grupurile cu placebo.

În studiul CONFIRMS proporţia pacienţilor care au atins criteriul de evaluare final principal de eficacitate (AUs <6,0 mg/dL la vizita finală) pentru pacienţii cu concentraţia serică iniţială a acidului uric ≥ 10 mg/dL trataţi cu febuxostat 40 mg zilnic au fost de 27% (66/249), cu febuxostat 80 mg zilnic au fost 49% (125/254) şi, respectiv cu alopurinol 300 mg/200 mg zilnic au fost 31% (72/230).

Rezultate clinice: proporţia pacienţilor care necesită tratament pentru un episod acut de gută

Studiul APEX: În perioada de profilaxie de 8 săptămâni, o proporţie mai mare de subiecţi incluşi în grupul de tratament cu febuxostat 120 mg (36%) au avut nevoie de tratament pentru episoadele acute de gută comparativ cu febuxostat 80 mg (28%), alopurinol 300 mg (23%) şi placebo (20%). Episoadele acute de gută au crescut după perioada de profilaxie şi au scăzut treptat în timp. Între 46% şi 55% din subiecţi fost trataţi pentru episoadele acute de gută din săptămâna 8 până în săptămâna 28. S-au raportat episoade acute de gută în timpul ultimelor 4 săptămâni ale studiului (săptămânile 24-28) 15% la subiecţii trataţi cu febuxostat 80, 120 mg, 14% (alopurinol 300 mg) şi 20% (placebo).

Studiul FACT: În perioada de profilaxie de 8 săptămâni, o proporţie mai mare de subiecţi aflaţi în grupul de tratament cu febuxostat 120 mg (36%) au avut nevoie de tratament pentru episoadele acute de gută comparativ cu grupurile de tratament cu febuxostat 80 mg (22%) şi alopurinol 300 mg (21%). După o perioadă de 8 săptămâni de profilaxie incidenţa episoadelor acute a crescut şi a scăzut treptat în timp, (64% şi 70% din subiecţii la care s-a administrat tratament pentru episoadele acute de gută din săptămânile 8-52). Episoadele acute de gută în timpul ultimelor 4 săptămâni ale studiului (săptămânile 49-52) au fost observate la 6-8% (febuxostat 80, 120 mg) şi 11% (alopurinol 300 mg) dintre subiecţi.

Proporţia subiecţilor care necesită tratament pentru un episod acut de gută (studiile APEX şi FACT) a fost mai redusă numeric la grupurile care au atins o concentraţie serică medie a uraţilor după momentul iniţial < 6,0 mg/dL, < 5,0 mg/dL sau < 4,0 mg/dL, comparativ cu grupul care a atins o

concentraţie serică medie a uraţilor după momentul iniţial 6,0 mg/dL în ultimele 32 săptămâni din perioada de tratament (intervalele săptămâna 20 - săptămâna 24 până la săptămânile 49-52).

În timpul studiului CONFIRMS, procentul de pacienţi care au necesitat tratament pentru episoade acute de gută (ziua 1 până în luna a 6-a) a fost 31% pentru grupurile cu febuxostat 80 mg şi, respectiv 25% pentru grupurile cu alopurinol. Nu s-a observat nicio diferenţă între proporţia de pacienţi care au necesitat tratament pentru episoadele acute de gută la pacienţii cu febuxostat 80 mg şi cei cu 40 mg.

Studii extinse, deschise, de lungă durată

Studiu EXCEL (C02-021): studiu clinic deschis, de fază 3, a fost un studiu de 3 ani, deschis, multicentric, randomizat, controlat cu alopurinol de evaluare a siguranţei, extins, la pacienţii care au terminat studiile pivot de fază III (APEX sau FACT). Au fost înrolaţi 1086 pacienţi: ADENURIC 80 mg zilnic (n=649), Adenuric 120 mg zilnic (n=292) şi alopurinol 300/100 mg zilnic (n=145).

Aproximativ 69% dintre pacienţi nu au necesitat schimbarea tratamentului pentru a avea un tratament final stabil. Pacienţii care au avut 3 valori consecutive a AUs > 6,0 mg/dL au fost retraşi. Concentraţiile serice de uraţi au fost menţinute (adică 91% şi 93% dintre pacienţii aflaţi în tratament iniţial cu febuxostat 80 mg şi, respectiv 120 mg, care au avut valoarea AUs < 6 mg/dL în luna 36).

Date provenite din trei ani de studii au arătat o scădere a incidenţei episoadelor acute de gută, mai puţin de 4% dintre pacienţi necesitând tratament pentru un episod acut (adică mai mult de 96% dintre pacienţi nu au necesitat tratament pentru un episod acut) la lunile 16-24 şi 30-36.

46% şi 38% dintre pacienţii cu tratament final stabil cu febuxostat 80 sau 120 mg, zilnic, au avut o vindecare completă a tofusului primar palpabil de la început la vizita finală.

Studiul FOCUS (TMX-01-005) a fost un studiu de fază 2 cu durata de 5 ani, deschis, multicentric, extins privind evaluarea siguranţei la pacienţii care au terminat studiul dublu orb TMX-00-004, cu durata de 4 săptămâni, privind stabilirea dozei de febuxostat. 116 pacienţi au fost înrolaţi şi li s-a administrat iniţial febuxostat 80 mg zilnic. 62% dintre pacienţi nu au necesitat ajustarea dozei pentru menţinerea AUs < 6 mg/dL şi 38% dintre pacienţi au avut nevoie de ajustarea dozei pentru a atinge o doză finală stabilă.

Proporţia de pacienţi cu concentraţia serică de uraţi < 6 mg/dL (357 μmol/L) la vizita finală a fost mai mare de 80% (81-100%) la fiecare doză de febuxostat.

În cadrul studiilor clinice de fază 3, s-au observat valori uşor anormale ale testului funcţiei hepatice la pacienţii trataţi cu febuxostat (5,0%). Aceste valori au fost similare celor raportate pentru alopurinol (4,2%) (vezi pct. 4.4). S-au observat valori crescute ale TSH (>5,5 µUI/mL) la pacienţii care urmează tratament pe termen lung cu febuxostat (5,5%) şi cu alopurinol (5,8%) în cadrul studiilor deschise extinse, desfăşurate pe termen lung (vezi pct. 4.4).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

La subiecţii sănătoşi, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) şi aria de sub curba concentraţie plasmatică în funcţie de timp (ASC) a febuxostatului au crescut proporţional cu doza, după administrarea de doze unice şi repetate de 10 mg până la 120 mg. Pentru dozele cuprinse între 120 mg şi 300 mg, pentru febuxostat s-a observat o creştere a ASC mai mare decât proporţională cu doza. Nu există o acumulare importantă în cazul administrării de doze cuprinse între 10 mg şi 240 mg la intervale de 24 ore. Febuxostatul are un timp mediu aparent terminal de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2) de aproximativ 5 până la 8 ore.

Au fost efectuate analize populaţionale de farmacocinetică/farmacodinamie la 211 pacienţi cu hiperuricemie şi gută, trataţi cu ADENURIC 40-240 mg zilnic. În general, parametrii farmacocinetici ai febuxostatului estimaţi prin aceste analize sunt în concordanţă cu cei obţinuţi de la subiecţii sănătoşi, indicând faptul că subiecţii sănătoşi sunt reprezentativi pentru evaluarea farmacocinetică/farmacodinamică la populaţia pacienţilor cu gută.

Absorbţie

Febuxostatul se absoarbe rapid (tmax de 1,0-1,5 ore) şi în proporţie mare (cel puţin 84%). După doze unice sau repetate de 80 şi 120 mg administrate oral o dată pe zi, Cmax este de aproximativ

2,8-3,2 µg/ml, respectiv 5,0-5,3 µg/ml. Biodisponibilitatea absolută a formulării comprimat de febuxostat nu a fost studiată.

După administrarea orală a unor doze repetate de 80 mg o dată pe zi sau a unei doze unice de 120 mg cu o masă bogată în grăsimi, a existat o scădere a Cmax cu 49%, respectiv 38% şi o scădere a ASC cu 18%, respectiv 16%. Cu toate acestea, în timpul studierii nu au fost observate modificări semnificative clinic ale reducerii procentuale a concentraţiei serice de acid uric (doze repetate de 80 mg). De aceea, ADENURIC poate fi administrat fără legătură cu orarul meselor.

Distribuţie

Volumul aparent de distribuţie al febuxostatului la starea de echilibru (Vss/F) variază între 29 şi 75 L după administrarea orală a unor doze de 10-300 mg. Legarea febuxostatului de proteinele plasmatice este de aproximativ 99,2% (în principal de albumină) şi este constantă în intervalul concentraţiilor atinse la doze de 80 şi 120 mg. Legarea metaboliţilor activi de proteinele plasmatice variază între aproximativ 82% şi 91%.

Metabolizare

Febuxostatul este metabolizat în proporţie mare prin conjugare prin sistemul enzimatic uridină difosfat glucuronoziltransferază (UDPGT) şi prin oxidare prin sistemul citocromului P450 (CYP). Au fost identificaţi patru metaboliţi hidroxil activi farmacologic, dintre care trei apar în plasma umană. Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani au arătat că aceşti metaboliţi oxidativi s-au format în

principal prin intermediul CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 sau CYP2C9, iar febuxostatul glucuronoconjugat s-a format în principal prin UGT 1A1, 1A8 şi 1A9.

Eliminare

Febuxostatul se elimină atât pe cale hepatică, cât şi renală. După administrarea orală a unei doze de 80 mg febuxostat marcat radioactiv cu 14C, aproximativ 49% din doză s-a regăsit în urină sub formă de febuxostat nemodificat (3%), acil-glucuronoconjugat al substanţei active (30%), metaboliţii săi oxidativi cunoscuţi şi conjugaţii acestora (13%) şi alţi metaboliţi necunoscuţi (3%). În plus faţă de excreţia pe cale urinară, aproximativ 45% din doză s-a regăsit în materiile fecale sub formă de febuxostat nemodificat (12%), acil-glucuronoconjugat al substanţei active (1%), metaboliţii săi oxidativi cunoscuţi şi conjugaţii acestora (25%) şi alţi metaboliţi necunoscuţi (7%).

Insuficienţă renală

După administrarea de doze repetate de 80 mg ADENURIC la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, Cmax al febuxostatului nu s-a modificat, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală

normală. ASC medie totală a febuxostatului a crescut de aproximativ 1,8 ori de la 7,5 g h/mL la

grupul cu funcţie renală normală la 13,2 g·h/mL la grupul cu disfuncţie renală severă. Cmax şi ASC ale metaboliţilor activi au crescut până la de 2 ori, respectiv de 4 ori. Cu toate acestea, nu este necesară modificarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.

Insuficienţă hepatică

După administrarea de doze repetate de 80 mg ADENURIC la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh clasa A) sau moderată (Child-Pugh clasa B), Cmax şi ASC ale febuxostatului şi metaboliţilor săi nu au suferit modificări semnificative comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală. Nu s-au efectuat studii la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C).

Vârsta

Nu au fost observate modificări semnificative ale ASC ale febuxostatului sau metaboliţilor săi după administrarea orală de doze repetate de ADENURIC la pacienţii vârstnici, comparativ cu subiecţii sănătoşi mai tineri.

Sexul

După administrarea orală de doze repetate de ADENURIC, Cmax şi ASC au fost cu 24%, respectiv 12% mai mari la femei decât la bărbaţi. Cu toate acestea, Cmax şi ASC corectate în funcţie de greutate au fost similare la ambele sexe. Nu este necesară modificarea dozei în funcţie de sex.

5.3Date preclinice de siguranţă

În studiile non-clinice, în general, au fost observate efecte la expuneri care depăşesc expunerea maximă la om.

Carcinogeneză, mutageneză, afectarea fertilităţii

La masculii de şobolan, s-a observat o creştere semnificativă statistic a tumorilor vezicii urinare (papilom cu celulă tranziţională şi carcinom) numai în asociere cu calculi xantinici la grupul căruia i s-au administrat doze mari, de aproximativ 11 ori expunerea de la om. Nu a existat nicio creştere semnificativă a niciunui alt tip de tumoare la şoareci sau şobolani, masculi sau femele. Aceste constatări se consideră o consecinţă a metabolismului purinic specific speciei şi compoziţiei urinei şi nu au relevanţă pentru utilizarea clinică.

O serie standard de teste de genotoxicitate nu a relevat niciun efect genotoxic cu relevanţă biologică al febuxostatului.

S-a constatat că, în doze administrate oral de până la 48 mg/kg şi zi, febuxostatul nu are niciun efect asupra fertilităţii şi funcţiei de reproducere la masculii şi femelele de şobolan.

Nu a existat nicio dovadă de afectare a fertilităţii, de efecte teratogene sau de efecte nocive pentru făt, datorate febuxostatului. A existat o toxicitate maternă la doze mari, însoţită de o reducere a indicelui de înţărcare şi o dezvoltare redusă a puilor la şobolani, la doze de aproximativ 4,3 ori mai mari decât expunerea la om. Studiile de teratogenitate efectuate la femelele de şobolan gestante, cu doze de

aproximativ 4,3 ori mai mari decât expunerea la om, şi la femelele de iepure gestante, cu doze de aproximativ 13 ori mai mari decât expunerea la om, nu au relevat efecte teratogene.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Stearat de magneziu

Hidroxipropilceluloză

Croscarmeloză sodică

Dioxid de siliciu coloidal hidratat

Filmul comprimatului

Opadry II, galben, 85F42129 conţinând:

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 3350

Talc

Oxid galben de fer (E 172)

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blister transparent (Aclar/PVC/aluminiu sau PVC/PE/PVDC/Aluminiu) cu 14 comprimate.

ADENURIC 80 mg este disponibil în ambalaje cu 14, 28, 42, 56, 84 şi 98 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luxemburg

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/447/001

EU/1/08/447/002

EU/1/08/447/005

EU/1/08/447/006

EU/1/08/447/007

EU/1/08/447/008

EU/1/08/447/013

EU/1/08/447/014

EU/1/08/447/015

EU/1/08/447/016

EU/1/08/447/017

EU/1/08/447/018

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări 21 Aprilie 2008

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 Decembrie 2012

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.ema.europa.eu/

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ADENURIC 120 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine febuxostat 120 mg.

Excipient(ţi): cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat conţine lactoză 114,75 mg (sub formă monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimate filmate în formă de capsulă, de culoare galben pal până la galben, marcate cu „120” pe o faţă

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

ADENURIC este indicat în tratamentul hiperuricemiei cronice în bolile în care depunerea de uraţi a avut deja loc (inclusiv tofus gutos şi/sau artrită gutoasă în antecedente sau în prezent).

ADENURIC este indicat pentru prevenirea şi tratamentul hiperuricemiei la pacienții adulți care efectuează chimioterapie pentru boli maligne hematologice cu risc intremediar spre ridicat de sindrom de liză tumorală (TLS)

ADENURIC este indicat pentru adulţi.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze:

Gută: Doza orală recomandată de ADENURIC este 80 mg o dată pe zi, fara legatura cu orarul meselor. Dacă concentraţia serică de acid uric este > 6 mg/dL (357 µmol/L) după 2-4 săptămâni, poate fi luată în considerare administrarea de ADENURIC 120 mg o dată pe zi.

ADENURIC acţionează suficient de rapid, astfel încât să permită retestarea concentraţiei serice de acid uric după 2 săptămâni. Scopul terapeutic îl reprezintă reducerea şi menţinerea concentraţiei serice de acid uric sub 6 mg/dL (357 µmol/L).

Se recomandă o profilaxie a episoadelor acute de gută timp de cel puţin 6 luni (vezi pct. 4.4).

Sindrom de liză tumorală: Doza orală recomandată de ADENURIC este 120 mg o dată pe zi, fără legatură cu orarul meselor.

ADENURIC trebuie început cu două zile înainte de începerea terapiei citostatice și se continuă timp de cel puțin 7 zile; cu toate acestea tratamentul poate fi prelungit până la 9 zile în funcție de durata de chimioterapie determinată clinic.

Pacienţi vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală

Eficacitatea şi siguranţa nu au fost evaluate complet la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei <30 mL/min, vezi pct. 5.2).

Nu este necesară modificarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.

Insuficienţă hepatică

Eficacitatea şi siguranţa febuxostat nu au fost studiate la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child Pugh clasa C).

Gută: Doza recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară este 80 mg. Sunt disponibile doar informaţii limitate privind pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată.

Pacienţi care au fost supuşi unui transplant de organ

Deoarece nu există experienţă la pacienţii care au fost supuşi unui transplant de organ, utilizarea de febuxostat la aceşti pacienţi nu este recomandată (vezi pct. 5.1).

Sindromul de liză tumorală: în studiul pivot de fază III (FLORENCE) doar pacienții cu insuficiență hepatică severă au fost excluși de la participare la studiu. A fost necesară ajustarea dozei la pacienții înrolați pe baza stării funcției hepatice.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea ADENURIC la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu a fost stabilită. Nu există date disponibile.

Mod de administrare Administrare orală

ADENURIC se administrează pe cale orală şi poate fi utilizat împreună sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 (vezi de asemenea pct. 4.8).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Tulburări cardiovasculare

Tratamentul hiperuricemiei cronice

Tratamentul cu febuxostat la pacienţii cu boală cardiacă ischemică sau cu insuficienţă cardiacă congestivă nu este recomandat (vezi pct. 4.8).

O incidenţă mai mare din punct de vedere numeric a evenimentelor APTC cardiovasculare raportate de investigator (criteriile de evaluare stabilite de APTC care includ decesul de cauză cardiovasculară, infarctul miocardic non letal, accidentul vascular cerebral non-letal) a fost observată la întregul grup tratat cu febuxostat în comparaţie cu grupul tratat cu alopurinol în studiile APEX şi FACT (1,3 faţă de 0,3 evenimente la 100 pacienţi-ani (PA)) dar nu şi în studiul CONFIRMS (vezi pct.5.1 pentru caracteristici în detaliu ale acestui studiu). Incidenţa evenimentelor cardiovasculare APTC raportate de investigator în studii de fază 3 combinate (studiile APEX, FACT şi CONFIRMS) a fost 0,7 faţă de 0,6 evenimente la 100 pacienţi –ani. În studiile de extensie pe termen lung incidenţa evenimentelor APTC raportate de investigator a fost 1,2 şi 0,6 evenimente la 100 pacienţi-ani pentru pacienţii trataţi cu febuxostat şi, respectiv alopurinol.

Nu au fost constatate diferenţe semnificative din punct de vedere statistic şi nu a fost stabilită o relaţie de cauzalitate cu febuxostat. Factorii de risc identificaţi în rândul acestor pacienţi au fost boală aterosclerotică şi/sau infarct miocardic sau insuficienţă cardiacă congestivă în antecedente.

Prevenirea și tratamentul hiperuricemiei la pacienții cu risc de TLS

Pacienţii cărora li s-a administrat chimioterapie pentru afecţiuni maligne hematologice de la un risc

intermediar spre ridicat de sindrom de liză tumorală, tratat cu ADENURIC ar trebui să fie sub o monitorizare cardiacă, după caz.

Alergie medicamentoasă / hipersensibilitate

Raportări rare de reacţii alergice/de hipersensibilitate severe, inclusiv cele care pun viaţa în pericol, cum este sindromul Stevens-Johnson, necroliza epidermică toxică şi a reacţiilor anafilactice acute/şoc au fost raportate în experienţa de după punerea pe piaţă. În cele mai multe cazuri aceste reacţii au apărut în timpul primei luni de tratament cu febuxostat. O parte din aceşti pacienţi au raportat insuficienţă renală şi/sau hipersensibilitate în antecedente, la alopurinol. Reacţii de hipersensibilitate severe inclusiv reacţia medicamentoasă asociată cu eozinofilie şi simptome sistemice (DRESS) au fost asociate cu febră, implicarea hematologică, renală sau hepatică, în unele cazuri. Pacienţii trebuie avertizaţi în legătură cu semnele şi simptomele şi monitorizaţi cu atenţie pentru simptomele de reacţii alergice/hipersensibilitate (vezi pct. 4.8) Tratamentul cu febuxostat trebuie întrerupt imediat dacă apar reacţii alergice grave/hipersensibilitate, inclusiv sindromul Stevens-Johnson deoarece întreruperea din timp este asociată cu un prognostic mai bun. Dacă pacientul a prezentat reacţii alergice/hipersensibilitate, inclusiv sindromul Stevens-Johnson şi reacţie acută anafilactică/şoc tratamentul cu febuxostat nu trebuie niciodată reînceput la acest pacient.

Crize gutoase acute (episoade acute de gută)

Tratamentul cu febuxostat nu trebuie iniţiat până când criza gutoasă acută nu s-a rezolvat complet. Pot apărea episoade acute de gută la începerea tratamentului, datorită modificării concentraţiilor serice de acid uric care determină mobilizarea uraţilor din depunerile tisulare (vezi pct. 4.8.şi 5.1). La începerea tratamentului cu febuxostat, se recomandă profilaxia episoadelor acute de gută timp de cel puţin 6 luni cu un medicament antiinflamator nesteroidian sau cu colchicină (vezi pct. 4.2).

Dacă în timpul tratamentului cu febuxostat apare un episod acut de gută, tratamentul nu trebuie întrerupt. In acelasi timp, episodul acut de gută trebuie abordat terapeutic, după cum este necesar pentru fiecare pacient în parte. Tratamentul continuu cu febuxostat reduce frecvenţa şi intensitatea episoadelor acute de gută.

Depunerea de xantină

La pacienţii la care viteza de formare a uraţilor este mult crescută (de exemplu patologie malignă şi tratamentul acesteia, sindrom Lesch-Nyhan), concentraţia absolută de xantină în urină poate creşte, în cazuri rare, suficient de mult astfel încât să permită depunerea la nivelul tractului urinar. Acest lucru nu a fost observat în studiul clinic pivot cu ADENURIC în sindromul de liză tumorală. Deoarece nu există experienţă cu febuxostat, utilizarea lui la pacienţii cu sindrom Lesch-Nyhan nu este recomandată.

Mercaptopurină/azatioprină

Utilizarea febuxostatului nu se recomandă la pacienţii trataţi concomitent cu mercaptopurină/azatioprină. În cazul în care asocierea nu poate fi evitată pacienţii trebuie să fie monitorizati cu atentie. O scădere a dozei de mercaptopurină sau azatioprină, se recomandă, în scopul de a evita posibile efecte hematologice (vezi pct. 4.5).

Pacienţi la care s-a efectuat transplant de organe

Deoarece nu există experienţă la pacienţii la care s-a efectuat un transplant de organ, utilizarea de febuxostat la acești pacienți nu este recomandată (vezi pct. 5.1).

Teofilină

Administrarea concomitentă de febuxostat 80 mg şi o doză unică de 400 mg de teofilină la indivizi sănătoşi au arătat că nu există interacţiuni farmacocinetice (vezi pct. 4.5). Febuxostat 80 mg poate fi utilizat la pacienţii trataţi concomitent cu teofilină fără riscul de creştere a concentraţiei plasmatice de teofilină. Nu există date pentru febuxostat 120 mg.

Tulburări hepatice

În cadrul studiilor clinice combinate de fază 3, s-au observat valori uşor anormale ale testului funcţiei hepatice la pacienţii trataţi cu febuxostat (5,0%). Se recomandă efectuarea testului funcţiei hepatice

înainte de începerea tratamentului cu febuxostat şi ulterior periodic, la recomandarea medicului (vezi pct. 5.1).

Tulburări ale glandei tiroide

S-au observat valori crescute ale TSH (>5,5 µUI/mL) la pacienţii care urmează tratament pe termen lung cu febuxostat (5,5%) în cadrul studiilor deschise extinse, efectuate pe termen lung. Este necesară prudenţă în cazul utilizării febuxostatului la pacienţii cu modificări la nivelul funcţiei glandei tiroide (vezi pct. 5.1).

Lactoză

Comprimatele de febuxostat conţin lactoză. Pacienţii cu afectiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Mercaptopurină/azatioprină

Pe baza mecanismului de acţiune al febuxostatului asupra inhibării XO, utilizarea concomitentă nu este recomandată.

Inhibarea XO de febuxostat poate provoca aparitia de concentraţii plasmatice crescute ale acestor medicamente care să conducă la toxicitate (vezi pct. 4.4). Studiile de interactiune ale febuxostatului cu medicamente care sunt metabolizate de către XO nu au fost efectuate.

In sindromul de liză tumorală, studiu pivot, febuxostat 120 mg pe zi a fost administrat la pacienții cărora li s-a administrat mai multe serii de chimioterapie, inclusiv anticorpi monoclonali. Cu toate acestea nu au fost studiate interacțiuni medicamentoase și ale medicamentului cu afectiunea în timpul acestui studiu. Prin urmare, posibilele interacțiuni cu orice medicamente citotoxice administrate concomitent nu pot fi excluse.

Rosiglitazone/substraturi CYP2C8

Febuxostat s-a dovedit a fi un inhibitor slab al CYP2C8 in vitro. Într-un studiu la indivizi sănătoși, administrarea concomitentă a 120 mg febuxostat QD cu o singură doză orală de 4 mg rosiglitazonă nu a avut niciun efect asupra farmacocineticii rosiglitazonei și metabolitului N-desmetilrosiglitazonă, indicând că febuxostat nu este un inhibitor al enzimei CYP2C8, in vivo. Astfel, nu este de așteptat ca administrarea concomitentă de febuxostat cu rosiglitazonă sau alte substraturi CYP2C8 să necesite modificarea dozei acestor medicamente.

Teofilină

A fost efectuat un studiu de interacţiune la indivizi sănătoşi cu febuxostat pentru a evalua dacă inhibarea XO poate determina o creştere a concentraţiei circulante de teofilină raportată la alţi inhibitori ai XO. Rezultatele studiului au arătat că administrarea concomitentă de febuxostat 80 mg QD cu teofilină 400 mg doză unică nu are niciun efect asupra farmacocineticii sau siguranța teofilinei. De aceea, nu este necesară atenţie deosebită dacă febuxostat 80 mg şi teofilina se administrează concomitent.Nu există date disponibile pentru febuxostat 120 mg.

Naproxen şi alţi inhibitori ai glucuronoconjugării

Metabolizarea febuxostatului depinde de enzimele uridin glucuronosiltransferaze (UGT). Medicamentele care inhibă glucuronoconjugarea, cum sunt medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene şi probenecidul, pot teoretic să afecteze eliminarea febuxostatului. La subiecţii sănătoşi, utilizarea concomitentă de febuxostat şi naproxen 250 mg de două ori pe zi a fost asociată cu o creştere a expunerii la febuxostat (Cmax 28%, ASC 41% şi t1/2 26%). În cadrul studiilor clinice, utilizarea de naproxen sau alte medicamente antiinflamatoare nesteroidiene/inhibitori Cox-2 nu a fost asociată cu o creştere semnificativă clinic a frecvenţei evenimentelor adverse.

Febuxostat poate fi administrat în asociere cu naproxen, fără a fi necesară modificarea dozei de febuxostat sau de naproxen.

Inductori ai glucuronoconjugării

Inductorii puternici ai enzimelor UGT pot determina o metabolizare crescuta şi o eficacitate redusă a febuxostatului. De aceea, se recomandă monitorizarea concentraţiei serice de acid uric timp de

1-2 săptămâni de la începerea tratamentului cu un inductor puternic al glucuronoconjugării. În mod similar, încetarea tratamentului cu un inductor poate determina creşterea concentraţiilor plasmatice de febuxostat.

Colchicină/indometacin/hidroclorotiazidă/warfarină

Febuxostat poate fi administrat în asociere cu colchicină sau indometacin, fără a fi necesară modificarea dozei de febuxostat sau de substanţă activă administrată concomitent.

Nu este necesară modificarea dozei de febuxostat în cazul administrării în asociere cu hidroclorotiazidă.

Nu este necesară modificarea dozei de warfarină în cazul administrării în asociere cu febuxostat. La subiecţii sănătoşi administrarea de febuxostat (80 mg sau 120 mg pe zi) în asociere cu warfarina nu are efect asupra farmacocineticii warfarinei. Activitatea INR şi a factorului VII nu au fost, de asemenea, influenţate de administrarea concomitentă cu febuxostat.

Desipramină/substraturi CYP2D6

S-a demonstrat că febuxostat este un inhibitor slab al CYP2D6 in vitro. În cadrul unui studiu efectuat la subiecţi sănătoşi, 120 mg ADENURIC zilnic a determinat o creştere medie de 22% a ASC a desipraminei, un substrat CYP2D6 indicând un posibil efect inhibitor slab al febuxostatului asupra enzimei CYP2D6 in vitro. Astfel, nu este de aşteptat ca administrarea concomitentă de febuxostat şi alte substraturi CYP2D6 să necesite modificarea dozei acestor compuşi.

Antiacide

S-a demonstrat că ingerarea concomitentă a unui antiacid care conţine hidroxid de magneziu şi hidroxid de aluminiu întârzie absorbţia febuxostatului (cu aproximativ 1 oră) şi determină o scădere cu 32% a Cmax, dar fără a se observa modificări semnificative ale ASC. De aceea, febuxostat poate fi administrat fără a se ţine cont de utilizarea de antiacide.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Utilizarea febuxostatului în cursul unui număr foarte limitat de sarcini nu a indicat reacţii adverse ale febuxostatului asupra sarcinii sau asupra sănătăţii fătului/nou-născutului. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale sau naşterii (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Febuxostat nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă febuxostatul este excretat în laptele matern. Studiile la animale au arătat excreţia acestei substanţe active în laptele matern şi afectarea dezvoltării puilor alăptaţi. Nu poate fi exclus riscul pentru sugar. Febuxostat nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Studii asupra funcţiei de reproducere la animale cu doze până la 48 mg/kg/zi nu au demonstrat reacţii adverse dependente de doză asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3). Efectul ADENURIC asupra fertilităţii la om este necunoscut.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Au fost raportate somnolenţă, ameţeli, parestezie şi vedere înceţoşată la utilizarea febuxostat. Pacienţii trebuie să fie prudenţi înainte de a conduce vehicule, de a folosi utilaje sau de a participa la activităţi periculoase, până în momentul în care sunt absolut siguri că ADENURIC nu le afectează negativ performanţele.

4.8 Reacţii adverse

Rezumat al profilului de siguranţă

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate în studiile clinice (4072 de subiecţi trataţi cu cel puţin o doză de 10 mg până la 300 mg) şi experienţa la pacienţii cu gută de după punerea pe piaţă sunt crizele de gută, funcţionarea anormală a ficatului, diaree, greaţă, cefalee, erupţii cutanate tranzitorii şi edeme. Aceste reacţii adverse au fost în general, uşoare sau moderate ca gravitate. Reacţii rare de hipersensibilitate severă la febuxostat, unele dintre ele asociate cu simptome sistemice, au fost raportate după punerea pe piaţă.

Tabel cu lista reacţiilor adverse

Reacţiile adverse frecvente ( 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente ( 1/1000 şi <1/100) şi rare

( 1/10000 şi <1/1000) care au apărut la pacienţii trataţi cu febuxostat sunt prezentate mai jos. Frecvențele se bazează pe studii și experienţa de după punerea pe piață la pacienții cu gută și studiul pivot de fază 3 înTLS

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: Reacţii adverse legate de tratament în cadrul studiilor combinate de fază 3, extinse pe termen lung şi experienţa după punerea pe piaţă la pacienţii cu gută.

Tulburări hematologice şi

Rare

limfatice

Pancitopenie, trombocitopenie

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente

 

Atac acut de gută

 

Mai puţin frecvente

 

Scăderea apetitului alimentar

 

Rare

 

Creştere/scădere ponderală, creşterea apetitului alimentar,

 

anorexie, hiperlipidemie

Tulburări ale sistemului imunitar

Rare

 

Reacţii anafilactice, hipersensibilitate medicamentoasă

Tulburări endocrine

Mai puţin frecvente

 

Creşterea valorilor serice TSH

Tulburări oculare

Rare

 

Vedere înceţoşată

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Frecvente *

 

Atac acut de gută

 

Mai puţin frecvente

 

Diabet zaharat, hiperlipidemie, scăderea apetitului alimentar,

 

creşterea ponderală

 

Rare

 

Creştere ponderală, creşterea apetitului alimentar, anorexie

Tulburări psihice

Mai puţin frecvente

 

Scăderea libidoului, insomnie

 

Rare

 

Nervozitate

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente

 

Cefalee

 

Mai puţin frecvente

 

Ameţeală, parestezie, hemipareză, somnolenţă, modificări ale

 

simţului gustativ, hipoestezie, hiposmie

Tulburări acustice şi vestibulare

Rare

 

Tinitus

 

 

Tulburări cardiace

 

Rare

 

 

 

 

Fibrilaţie atrială, palpitaţii, modificări ale ECG, bloc de ramură

 

 

 

 

stângă (vezi pct. Sindrom de liză tumorală), tahicardie sinusală

 

 

 

 

(vezi pct. Sindrom de liză tumorală)

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări vasculare

 

Mai puţin frecvente

 

 

 

 

Hipertensiune arterială, eritem facial, bufeuri, hemoragie (vezi

 

 

 

 

pct. Sindrom de liză tumorală)

 

Tulburări respiratorii, toracice şi

 

Mai puţin frecvente

 

 

mediastinale

 

Dispnee, bronşită, infecţie a căilor respiratorii superioare, tuse

 

Tulburări gastro-intestinale

 

Frecvente

 

 

 

 

Diaree**, greaţă

 

 

 

 

Mai puţin frecvente:

 

 

 

 

Durere abdominală, distensie abdominală, boală de reflux gastro-

 

 

 

 

esofagian, vărsături, xerostomie, dispepsie, constipaţie, scaune

 

 

 

 

frecvente, flatulenţă, disconfort gastro-intestinal

 

 

 

 

Rare

 

 

 

 

Pancreatită, ulceraţie a mucoasei bucale

 

Tulburări hepatobiliare

 

Frecvente

 

 

 

 

Tulburări ale funcţiei hepatice *

 

 

 

 

Mai puţin frecvente

 

 

 

 

Colelitiază

 

 

 

 

Rare

 

 

 

 

Hepatită, icter*, leziune hepatică*

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

 

Frecvente

 

subcutanat

 

Erupţie cutanată tranzitorie (inclusiv alte tipuri de erupţii

 

 

 

 

raportate cu frecvenţă mai scăzută, vezi mai jos)

 

 

 

 

Mai puţin frecvente

 

 

 

 

Dermatită, urticarie, prurit, decolorarea pielii, leziuni cutanate,

 

 

 

 

peteşii, erupţie maculară, erupţie maculopapulară, erupţie

 

 

 

 

papulară

 

 

 

 

Rare

 

 

 

 

Necroliză epidermică toxică*, Sindrom Stevens-Johnson*,

 

 

 

 

angioedem*, reacţie medicamentoasă asociată cu eozinofilie şi

 

 

 

 

simptome sistemice*, erupţie generalizată (severă)*, eritem,

 

 

 

 

erupţie exfoliativă, erupţie foliculară, erupţie veziculară, erupţie

 

 

 

 

pustulară, erupţie pruritică*, erupţie eritematoasă, erupţie

 

 

 

 

morbiliformă, alopecie, hiperhidroză

 

Tulburări musculo-scheletice şi

 

 

Mai puţin frecvente

 

ale ţesutului conjunctiv

 

Artralgie, artrită, mialgie, dureri musculo-scheletice, slăbiciune

 

 

 

 

musculară, spasme musculare, întindere musculară, bursită

 

 

 

 

Rare

 

 

 

 

Rabdomioliză, rigiditate articulară, rigiditate musculo-scheletică

 

Tulburări renale şi ale căilor

 

Mai puţin frecvente

 

urinare

 

Insuficienţă renală, litiază renală, hematurie, polakiurie,

 

 

 

 

insuficienţă renală

 

 

 

 

Rare

 

 

 

 

Nefrită tubulointerstiţială*, micţiune de urgenţă

 

Tulburări ale aparatului genital şi

 

Mai puţin frecvente

 

sânului

 

Disfuncţie erectilă

 

Tulburări generale şi la nivelul

 

Frecvente

 

locului de administrare

 

Edeme

 

 

 

 

Mai puţin frecvente

 

 

 

 

Fatigabilitate, durere toracică, disconfort toracic

 

 

 

 

Rare

 

 

 

 

Sete

 

 

 

 

 

Investigaţii diagnostice

Frecvente

 

Creşterea amilazemiei, scăderea numărului de trombocite,

 

scăderea numărului de leucocite, scăderea numărului de limfocite,

 

creşterea creatininemiei, creşterea creatininemiei, scăderea valorii

 

hemoglobinei, creşterea ureei sanguine, creşterea trigliceridelor

 

sanguine, creşterea colesterolului seric, scăderea hematocritului,

 

creşterea dehidrogenazei lactate sanguine, creşterea kaliemiei

 

Rare

 

Creşterea glicemiei, prelungirea timpului de tromboplastină

 

parţial activat, scăderea numărului de hematii, creşterea fosfatazei

 

alcaline, creşterea valorilor creatinfosfokinazei sanguine*

*Reacţii adverse raportate după punerea pe piaţă

**Diareea neinfecţioasă şi modificările testelor funţionale care au apărut în timpul tratamentului în studiile de fază 3 combinate sunt mai frecvente la pacienţii trataţi concomitent cu colchicină.

***Pentru incidenţa atacurilor acute de gută vezi pct. 5.1, în studiile individuale randomizate controlate de fază 3.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Rare reacţii grave de hipersensibilitate la febuxostat care includ sindromul Stevens-Johnson, necroliză epidermică toxică şi reacţie anafilactică/şoc au apărut după punerea pe piaţă. Sindromul Stevens- Johnson şi necroliza epidermică toxică sunt caracterizate prin erupţie cutanată progresivă asociată cu pustule sau leziuni ale mucoasei şi iritaţie oculară. Reacţiile de hipersensibilitate la febuxostat pot fi asociate cu următoarele simptome: reacţii cutanate caracterizate prin erupţie maculopapulară infiltrativă, erupţie cutanată generalizată sau exfoliativă dar şi leziuni cutanate, edem facial, febră, anomalii hematologice cum este trombocitopenia şi eozinofilia şi afectarea unuia sau mai multor organe (ficat şi rinichi inclusiv nefrita tubulointerstiţială) (vezi pct. 4.4)

Crizele de gută au fost raportate la scurt timp după începerea tratamentului şi în timpul primelor luni. Ulterior, frecvenţa episoadelor de gută scade în timp. Similar altor medicamente care scad concentraţia de uraţi, se recomandă profilaxia episoadelor de gută (vezi pct. 4.2)

Sindrom de liză tumorală

Rezumatul profilului de siguranță

În studiul pivot de fază 3, randomizat, dublu-orb, FLORENCE (FLO-01) care a comparat febuxostat cu alopurinol (346 de pacienți tratați cu chimioterapie pentru afecţiuni maligne hematologice, la risc intermediar spre ridicat de TLS), doar 22 (6,4%) pacienți au manifestat reacții adverse și anume 11 (6,4%) pacienți din fiecare grup de tratament. Majoritatea reacțiilor adverse au fost ușoare sau moderate.

În total, studiul FLORENCE nu a evidențiat nicio problemă de siguranță deosebită în plus față de experiența anterioară cu ADENURIC în gută, cu excepția următoarelor trei reacții adverse (enumerate mai sus în tabelul 1).

Tulburări cardiace:

Mai puțin frecvente: bloc de ramură stângă, tahicardie sinusală

Tulburări vasculare:

Mai puțin frecvente: hemoragie

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu s-a raportat nici un caz de supradozaj. La pacienţii cu supradozaj trebuie instituit tratament simptomatic şi de susţinere.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: preparate antigutoase, preparate care inhibă producţia de acid uric, codul ATC: M04AA03

Mecanism de acţiune

Acidul uric este produsul final al metabolismului purinei la om şi este generat în cascada hipoxantinăxantină acid uric. Ambele etape ale transformărilor de mai sus sunt catalizate prin xantinoxidază (XO). Febuxostatul este un derivat 2-ariltiazolic care îşi atinge efectul terapeutic de scădere a concentraţiei serice de acid uric prin inhibarea selectivă a XO. Febuxostatul este un inhibitor puternic, selectiv, nepurinic al XO (NP-SIXO), cu o valoare in vitro a constantei inhibitorii Ki mai mică decât un nanomol. S-a demonstrat că febuxostatul inhibă puternic atât forma oxidată a XO, cât şi pe cea redusă. La concentraţii terapeutice, febuxostatul nu inhibă alte enzime implicate în metabolismul purinic sau pirimidinic, şi anume guanindezaminaza, hipoxantin-guanin-fosforibozil-transferaza, orotat-fosforibozil-transferaza, orotidin-monofosfat-decarboxilaza sau purin-nucleozid-fosforilaza.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Gută

Eficacitatea ADENURIC a fost demonstrată în cadrul a trei studii pivot de fază 3 (cele două studii pivot, APEX şi FACT şi studiul adiţional CONFIRMS, descrise mai jos), desfăşurate la 4101 pacienţi cu hiperuricemie şi gută. În fiecare studiu pivot de fază 3, ADENURIC a demonstrat o capacitate superioară de a reduce şi menţine concentraţiile serice de acid uric, comparativ cu alopurinolul. Criteriul final principal de eficacitate din studiile APEX şi FACT l-a reprezentat proporţia pacienţilor la care ultimele 3 concentraţii lunare serice de acid uric au fost < 6,0 mg/dL (357 µmol/L). În studiul suplimentar de fază3, CONFIRMS, pentru care rezultatele au devenit disponibile după ce a fost eliberată pentru prima dată autorizaţia de punere pe piaţă pentru ADENURIC, criteriul de evaluare final principal privind eficacitatea a fost proporţia de pacienţi al căror nivel de urat seric a fost <

6,0 mg/dL la ultima vizită. În aceste studii nu au fost incluşi pacienţi cu transplant de organe (vezi pct. 4.2).

Studiul APEX: Studiul de eficacitate cu febuxostat, controlat cu placebo şi alopurinol (APEX), a fost un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb, multicentric, cu durata de 28 săptămâni. Au fost randomizaţi o mie şaptezeci şi doi (1072) pacienţi: placebo (n=134), ADENURIC 80 mg zilnic (n=267), ADENURIC 120 mg zilnic (n=269), ADENURIC 240 mg zilnic (n=134) sau alopurinol (300 mg zilnic [n=258] pentru pacienţii cu o valoare iniţială a creatininemiei 1,5 mg/dL sau 100 mg zilnic [n=10] pentru pacienţii cu o valoare iniţială a creatininemiei >1,5 mg/dL şi 2,0 mg/dL). Ca doză de evaluare pentru siguranţă s-au folosit două sute patruzeci mg febuxostat (de 2 ori mai mult decât cea mai mare doză recomandată).

Studiul APEX a arătat superioritatea semnificativă din punct de vedere statistic a ambelor braţe de tratament, atât cu ADENURIC 80 mg zilnic, cât şi cu ADENURIC 120 mg zilnic, faţă de braţul de tratament cu doze de alopurinol utilizate în mod obişnuit, 300 mg (n=258) / 100 mg (n=10), în reducerea concentraţiei serice de acid uric sub 6 mg/dL (357 µmol/L) (vezi Tabelul 2 şi Figura 1).

Studiul FACT: Studiul clinic cu febuxostat, controlat cu alopurinol (FACT), a fost un studiu de fază 3, randomizat, dublu-orb, multicentric, cu durata de 52 săptămâni. Au fost randomizaţi şapte sute şaizeci (760) pacienţi: ADENURIC 80 mg zilnic (n=256), ADENURIC 120 mg zilnic (n=251) sau alopurinol 300 mg zilnic (n=253).

Studiul FACT a arătat superioritatea semnificativă din punct de vedere statistic a ambelor braţe de tratament, atât cu ADENURIC 80 mg, cât şi cu ADENURIC 120 mg zilnic, faţă de braţul de tratament cu doza de alopurinol utilizată în mod obişnuit, 300 mg, în reducerea şi menţinerea concentraţiei serice de acid uric sub 6 mg/dL (357 µmol/L).

Tabelul 2 prezintă rezumatul rezultatelor criteriului de evaluare final principal de eficacitate:

Tabelul 2

Proporţia pacienţilor cu concentraţii serice ale acidului uric < 6,0 mg/dL (357 µmol/L) Ultimele trei vizite lunare

 

 

 

 

Alopurinol

 

 

Studiul

ADENURIC

ADENURIC

300/

 

 

 

80 mg zilnic

120 mg zilnic

100 mg zilnic1

 

 

APEX

48% *

65% *, #

22%

 

 

(28 săptămâni)

(n=262)

(n=269)

(n=268)

 

 

FACT

53%*

62%*

21%

 

 

(52 săptămâni)

(n=255)

(n=250)

(n=251)

 

 

Rezultate

51%*

63%*, #

22%

 

 

combinate

(n=517)

(n=519)

(n=519)

 

 

1 rezultatele provenite de la subiecţii cărora li s-au administrat fie 100 mg

 

 

zilnic (n=10: pacienţi cu valoarea creatininemiei >1,5 şi 2,0 mg/dl), fie

 

 

300 mg zilnic (n=509) au fost colectate pentru analiză.

 

 

Capacitatea

* p <0,001 faţă de alopurinol, # p <0,001 faţă de 80 mg

 

 

ADENURIC de a reduce concentraţiile serice de acid uric a fost rapidă şi persistentă.

Reducerea concentraţiei serice de acid uric la <6,0 mg/dL (357 µmol/L) a fost observată la vizita din săptămâna 2 şi s-a menţinut pe toată durata tratamentului. Concentraţiile serice medii de acid uric de-a lungul timpului pentru fiecare grup de tratament din cadrul celor două studii pivot de fază 3 sunt prezentate în Figura 1.

Figura 1 Concentraţiile serice medii ale acidului uric în studiile pivot combinate de fază 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mg/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(±SEM)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

uric

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a acidului

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Allopurinol

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

serică

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 80 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Concentraţia

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 120 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ADENURIC 240 mg

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

BL

 

 

 

 

 

 

 

 

Săptămâna

 

 

 

 

 

 

 

 

BL=valoare iniţială

 

SEM=eroare standard a mediei

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Notă: 509 pacienţi au fost trataţi cu alopurinol 300 mg zilnic; 10 pacienţi cu creatininemia >1,5 şi <2,0 mg/dL au fost trataţi cu 100 mg zilnic. (10 pacienţi din 268 din studiul APEX).

S-au folosit 240 mg febuxostat pentru evaluarea siguranţei febuxostatului la o doză de două ori mai mare decât cea mai mare doză recomandată.

Studiul CONFIRMS: Studiul CONFIRMS a fost un studiu de fază 3, randomizat, controlat, cu durata de 26 săptămâni pentru evaluarea siguranţei şi eficacităţii febuxostat 40 mg şi 80 mg, în comparaţie cu alopurinol 300 mg sau 200 mg la pacienţii cu gută şi hiperuricemie. Au fost înrolaţi un număr total de două mii două sute şaizeci şi nouă (2269) de pacienţi: ADENURIC 40 mg zilnic (n=757), ADENURIC 80 mg zilnic, (n=756) sau alopurinol 300/200 zilnic (n=756). Cel puţin 65% dintre pacienţi aveau insuficienţă renală uşoară-moderată (cu un clearance al creatininei de 30-89 ml/min). Profilaxia episoadelor acute de gută a fost obligatorie timp de 26 de săptămâni.

Proporţia pacienţilor cu concentraţia serică a acidului uric < 6,0 mg/dL (357 µmol/L) la vizita finală, a fost de 45% pentru 40 mg febuxostat, 67% pentru febuxostat 80 mg şi, respectiv 42% pentru alopurinol 300/200 mg.

Criteriul de evaluare final principal în subgrupa de pacienţi cu insuficienţă renală

Studiul APEX a evaluat eficacitatea la 40 pacienţi cu insuficienţă renală (adică valoarea iniţială a creatininemiei >1,5 mg/dL şi 2,0 mg/dL). Pentru subiecţii cu insuficienţă renală care au fost randomizaţi la alopurinol, doza a fost limitată la 100 mg zilnic. ADENURIC a atins criteriul final principal de eficacitate la 44% (80 mg zilnic), 45% (120 mg zilnic) şi 60% (240 mg zilnic) dintre pacienţi, comparativ cu 0% la grupurile cu alopurinol 100 mg zilnic şi placebo.

Nu au existat diferenţe semnificative clinic ale reducerii procentuale a concentraţiei serice de acid uric la subiecţii sănătoşi, indiferent de funcţia renală (58% la grupul cu funcţie renală normală şi 55% la grupul cu disfuncţie renală severă).

O analiză a pacienţilor cu gută şi insuficienţă renală definită prospectiv în studiul CONFIRMS şi care a arătat că febuxostat a fost semnificativ mai eficace în reducerea concentraţiei serice a uraţilor la <6,0 mg/dL comparativ cu alopurinol 300 mg/200 mg la pacienţii care au avut gută cu insuficienţă renală uşoară spre moderată (65% din pacienţii incluşi în studiu).

Criteriul de evaluare final principal în subgrupa de pacienţi cu AUs ≥10 mg/dL

Aproximativ 40% dintre pacienţi (APEX şi FACT împreună) au avut o valoare iniţială a AUs ≥10 mg/dL. În acest subgrup, ADENURIC a atins criteriul final principal de eficacitate (AUs

<6,0 mg/dL la ultimele 3 vizite) la 41% (80 mg zilnic), 48% (120 mg zilnic) şi 66% (240 mg zilnic) dintre pacienţi, comparativ cu 9% la grupurile cu alopurinol 300 mg/100 mg zilnic şi 0% în grupurile cu placebo.

În studiul CONFIRMS proporţia pacienţilor care au atins criteriul de evaluare final principal de eficacitate (AUs <6,0 mg/dL la vizita finală) pentru pacienţii cu concentraţia serică iniţială a acidului uric ≥10 mg/dL trataţi cu febuxostat 40 mg zilnic au fost de 27% (66/249), cu febuxostat 80 mg zilnic au fost 49% (125/254) şi, respectiv cu alopurinol 300 mg/200 mg zilnic au fost 31% (72/230).

Rezultate clinice: proporţia pacienţilor care necesită tratament pentru un episod acut de gută

Studiul APEX: În perioada de profilaxie de 8 săptămâni, o proporţie mai mare de subiecţi incluşi în grupul de tratament cu febuxostat 120 mg (36%) au avut nevoie de tratament pentru episoadele acute de gută comparativ cu febuxostat 80 mg (28%), alopurinol 300 mg (23%) şi placebo (20%). Episoadele acute de gută au crescut după perioada de profilaxie şi au scăzut treptat în timp. Între 46% şi 55% din subiecţi fost trataţi pentru episoadele acute de gută din săptămâna 8 până în săptămâna 28. S-au raportat episoade acute de gută în timpul ultimelor 4 săptămâni ale studiului (săptămânile 24-28) 15% la subiecţii trataţi cu febuxostat 80, 120 mg, 14% (alopurinol 300 mg) şi 20% (placebo).

Studiul FACT: În perioada de profilaxie de 8 săptămâni, o proporţie mai mare de subiecţi aflaţi în grupul de tratament cu febuxostat 120 mg (36%) au avut nevoie de tratament pentru episoadele acute de gută comparativ cu grupurile de tratament cu febuxostat 80 mg (22%) şi alopurinol 300 mg (21%). După o perioadă de 8 săptămâni de profilaxie incidenţa episoadelor acute a crescut şi a scăzut treptat în timp, (64% şi 70% din subiecţii la care s-a administrat tratament pentru episoadele acute de gută din săptămânile 8-52). Episoadele acute de gută în timpul ultimelor 4 săptămâni ale studiului (săptămânile 49-52) au fost observate la 6-8% (febuxostat 80, 120 mg) şi 11% (alopurinol 300 mg) dintre subiecţi.

Proporţia subiecţilor care necesită tratament pentru un episod acut de gută (studiile APEX şi FACT) a fost mai redusă numeric la grupurile care au atins o concentraţie serică medie a uraţilor după momentul iniţial <6,0 mg/dL, <5,0 mg/dL sau <4,0 mg/dL, comparativ cu grupul care a atins o

concentraţie serică medie a uraţilor după momentul iniţial 6,0 mg/dL în ultimele 32 săptămâni din perioada de tratament (intervalele săptămâna 20 - săptămâna 24 până la săptămânile 49-52).

În timpul studiului CONFIRMS, procentul de pacienţi care au necesitat tratament pentru episoade acute de gută (ziua 1 până în luna a 6-a) a fost 31% pentru grupurile cu febuxostat 80 mg şi, respectiv 25% pentru grupurile cu alopurinol. Nu s-a observat nicio diferenţă între proporţia de pacienţi care au necesitat tratament pentru episoadele acute de gută la pacienţii cu febuxostat 80 mg şi cei cu 40 mg.

Studii extinse, deschise, de lungă durată

Studiu EXCEL (C02-021): studiu clinic deschis, de fază 3, a fost un studiu de 3 ani, deschis, multicentric, randomizat, controlat cu alopurinol de evaluare a siguranţei, extins, la pacienţii care au terminat studiile pivot de fază 3 (APEX sau FACT). Au fost înrolaţi 1086 pacienţi: ADENURIC 80 mg zilnic (n=649), Adenuric 120 mg zilnic (n=292) şi alopurinol 300/100 mg zilnic (n=145).

Aproximativ 69% dintre pacienţi nu au necesitat schimbarea tratamentului pentru a avea un tratament final stabil. Pacienţii care au avut 3 valori consecutive a AUs >6,0 mg/dL au fost retraşi. Concentraţiile serice de uraţi au fost menţinute (adică 91% şi 93% dintre pacienţii aflaţi în tratament iniţial cu febuxostat 80 mg şi, respectiv 120 mg, care au avut valoarea AUs <6 mg/dL în luna 36).

Date provenite din trei ani de studii au arătat o scădere a incidenţei episoadelor acute de gută, mai puţin de 4% dintre pacienţi necesitând tratament pentru un episod acut (adică mai mult de 96% dintre pacienţi nu au necesitat tratament pentru un episod acut) la lunile 16-24 şi 30-36.

46% şi 38% dintre pacienţii cu tratament final stabil cu febuxostat 80 sau 120 mg, zilnic, au avut o vindecare completă a tofusului primar palpabil de la început la vizita finală.

Studiul FOCUS (TMX-01-005) a fost un studiu de fază 2 cu durata de 5 ani, deschis, multicentric, extins privind evaluarea siguranţei la pacienţii care au terminat studiul dublu orb TMX-00-004, cu durata de 4 săptămâni, privind stabilirea dozei de febuxostat. 116 pacienţi au fost înrolaţi şi li s-a administrat iniţial febuxostat 80 mg zilnic. 62% dintre pacienţi nu au necesitat ajustarea dozei pentru menţinerea AUs <6 mg/dL şi 38% dintre pacienţi au avut nevoie de ajustarea dozei pentru a atinge o doză finală stabilă.

Proporţia de pacienţi cu concentraţia serică de uraţi <6 mg/dL (357 μmol/L) la vizita finală a fost mai mare de 80% (81-100%) la fiecare doză de febuxostat.

În cadrul studiilor clinice de fază 3, s-au observat valori uşor anormale ale testului funcţiei hepatice la pacienţii trataţi cu febuxostat (5,0%). Aceste valori au fost similare celor raportate pentru alopurinol (4,2%) (vezi pct. 4.4). S-au observat valori crescute ale TSH (> 5,5 µUI/mL) la pacienţii care urmează tratament pe termen lung cu febuxostat (5,5%) şi cu alopurinol (5,8%) în cadrul studiilor deschise extinse, desfăşurate pe termen lung (vezi pct. 4.4).

Sindrom de liză tumorală

Eficacitatea și siguranța ADENURIC în prevenirea și tratamentul sindromului de liză tumorală a fost evaluată în studiul FLORENCE (FLO-01). ADENURIC a demonstrat o activitate superioară și mai rapidă a activităţii de scădere a uraţilor, comparativ cu alopurinol.

FLORENCE a fost un studiu pivot de faza III, randomizat (1:1), dublu-orb, de comparare, ADENURIC 120 mg o dată pe zi cu alopurinol 200 la 600 mg pe zi (doza medie zilnică de alopurinol [± deviaţia standard]: 349,7 ± 112,90 mg) în ceea ce privește controlul valorilor plasmatice de acid uric. Pacienții eligibili fie au fost candidați pentru tratament cu alopurinol fie nu au luat rasburicază. Obiectivele principale au fost zona de sub curbă de acid uric seric (ASC sUA1-8) și modificarea valorilor creatininei serice (sC) de la valoarea iniţială la ziua 8.

În total, au fost incluşi 346 de pacienți cu boli hematologice maligne cărora li se efectuează chimioterapie și cu risc intermediar / ridicat de sindrom de liză tumorală. Media ASC sUA1-8 (mgxh / dl) a fost semnificativ mai mică cu ADENURIC (514,0 ± 225,71 vs 708,0 ± 234,42; ultimul pătrat însemnând diferența: -196,794 [95% interval de încredere: -238,600; -154,988], p <0,0001). În plus, valoarea plasmatică medie de acid uric a fost semnificativ mai mică cu ADENURIC în primele 24 de ore de tratament și în orice moment care urmează. Nu a apărut nicio diferenţă semnificativă în modificarea mediei de creatinină serică (%) între ADENURIC și respectiv alopurinol (-0,83 ± 26,98 vs -4,92 ± 16,70; ultimul pătrat înseamnă diferența: 4,0970 [95% interval de încredere: -0,6467, 8,8406], p = 0,0903) . Cu privire la obiectivele secundare, nu a fost determinată o diferenţă semnificativă în ceea ce privește incidența TLS în laborator (8,1% și 9,2% la ADENURIC și alopurinol, respectiv, riscul relativ: 0,875 [95% interval de încredere: 0,4408, 1,7369], p = 0,8488 ) nici de TLS clinic (1,7% și 1,2% ADENURIC și alopurinol, respectiv; riscul relativ: 0,994 p [95% interval de încredere: 0,9691, 1,0199]; p = 1,0000). Incidența semnelor generale de tratament de urgenţă și simptomelor și reacțiilor adverse a fost de 67,6% față de 64,7% și 6,4% față de 6,4% cu ADENURIC și respectiv alopurinol. În studiul FLORENCE, ADENURIC a demonstrat un control superior al valorilor plasmatice de acid uric, comparativ cu alopurinol la pacienții programați pentru a utiliza acest medicament. Nu există informații disponibile în prezent pentru a compara ADENURIC cu rasburicază. Eficacitatea și siguranța febuxostat nu a fost stabilită la pacienții cu TLS acută, severă, de exemplu, la pacienții care nu au răspuns la alte terapii de scădere a concentrațiilor de urați.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

La subiecţii sănătoşi, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) şi aria de sub curba concentraţie plasmatică în funcţie de timp (ASC) a febuxostatului au crescut proporţional cu doza, după administrarea de doze unice şi repetate de 10 mg până la 120 mg. Pentru dozele cuprinse între 120 mg şi 300 mg, pentru febuxostat s-a observat o creştere a ASC mai mare decât proporţională cu doza. Nu există o acumulare importantă în cazul administrării de doze cuprinse între 10 mg şi 240 mg la intervale de 24 ore. Febuxostatul are un timp mediu aparent terminal de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2) de aproximativ 5 până la 8 ore.

Au fost efectuate analize populaţionale de farmacocinetică/farmacodinamie la 211 pacienţi cu hiperuricemie şi gută, trataţi cu ADENURIC 40-240 mg zilnic. În general, parametrii farmacocinetici ai febuxostatului estimaţi prin aceste analize sunt în concordanţă cu cei obţinuţi de la subiecţii sănătoşi, indicând faptul că subiecţii sănătoşi sunt reprezentativi pentru evaluarea farmacocinetică/farmacodinamică la populaţia pacienţilor cu gută.

Absorbţie

Febuxostatul se absoarbe rapid (tmax de 1,0-1,5 ore) şi în proporţie mare (cel puţin 84%). După doze unice sau repetate de 80 şi 120 mg administrate oral o dată pe zi, Cmax este de aproximativ

2,8-3,2 µg/mL, respectiv 5,0-5,3 µg/mL. Biodisponibilitatea absolută a formulării comprimat de febuxostat nu a fost studiată.

După administrarea orală a unor doze repetate de 80 mg o dată pe zi sau a unei doze unice de 120 mg cu o masă bogată în grăsimi, a existat o scădere a Cmax cu 49%, respectiv 38% şi o scădere a ASC cu 18%, respectiv 16%. Cu toate acestea, în timpul studierii nu au fost observate modificări semnificative clinic ale reducerii procentuale a concentraţiei serice de acid uric (doze repetate de 80 mg). De aceea, ADENURIC poate fi administrat fără legătură cu orarul meselor.

Distribuţie

Volumul aparent de distribuţie al febuxostatului la starea de echilibru (Vss/F) variază între 29 şi 75 l după administrarea orală a unor doze de 10-300 mg. Legarea febuxostatului de proteinele plasmatice este de aproximativ 99,2% (în principal de albumină) şi este constantă în intervalul concentraţiilor atinse la doze de 80 şi 120 mg. Legarea metaboliţilor activi de proteinele plasmatice variază între aproximativ 82% şi 91%.

Metabolizare

Febuxostatul este metabolizat în proporţie mare prin conjugare prin sistemul enzimatic uridină difosfat glucuronoziltransferază (UDPGT) şi prin oxidare prin sistemul citocromului P450 (CYP). Au fost identificaţi patru metaboliţi hidroxil activi farmacologic, dintre care trei apar în plasma umană. Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani au arătat că aceşti metaboliţi oxidativi s-au format în principal prin intermediul CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 sau CYP2C9, iar febuxostatul glucuronoconjugat s-a format în principal prin UGT 1A1, 1A8 şi 1A9.

Eliminare

Febuxostatul se elimină atât pe cale hepatică, cât şi renală. După administrarea orală a unei doze de 80 mg febuxostat marcat radioactiv cu 14C, aproximativ 49% din doză s-a regăsit în urină sub formă de febuxostat nemodificat (3%), acil-glucuronoconjugat al substanţei active (30%), metaboliţii săi oxidativi cunoscuţi şi conjugaţii acestora (13%) şi alţi metaboliţi necunoscuţi (3%). În plus faţă de excreţia pe cale urinară, aproximativ 45% din doză s-a regăsit în materiile fecale sub formă de febuxostat nemodificat (12%), acil-glucuronoconjugat al substanţei active (1%), metaboliţii săi oxidativi cunoscuţi şi conjugaţii acestora (25%) şi alţi metaboliţi necunoscuţi (7%).

Insuficienţă renală

După administrarea de doze repetate de 80 mg ADENURIC la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă, Cmax al febuxostatului nu s-a modificat, comparativ cu subiecţii cu funcţie renală

normală. ASC medie totală a febuxostatului a crescut de aproximativ 1,8 ori de la 7,5 g h/mL la

grupul cu funcţie renală normală la 13,2 g·h/mL la grupul cu disfuncţie renală severă. Cmax şi ASC ale metaboliţilor activi au crescut până la de 2 ori, respectiv de 4 ori. Cu toate acestea, nu este necesară modificarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată.

Insuficienţă hepatică

După administrarea de doze repetate de 80 mg ADENURIC la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh clasa A) sau moderată (Child-Pugh clasa B), Cmax şi ASC ale febuxostatului şi metaboliţilor săi nu au suferit modificări semnificative comparativ cu subiecţii cu funcţie hepatică normală. Nu s-au efectuat studii la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C).

Vârsta

Nu au fost observate modificări semnificative ale ASC ale febuxostatului sau metaboliţilor săi după administrarea orală de doze repetate de ADENURIC la pacienţii vârstnici, comparativ cu subiecţii sănătoşi mai tineri.

Sexul

După administrarea orală de doze repetate de ADENURIC, Cmax şi ASC au fost cu 24%, respectiv 12% mai mari la femei decât la bărbaţi. Cu toate acestea, Cmax şi ASC corectate în funcţie de greutate au fost similare la ambele sexe. Nu este necesară modificarea dozei în funcţie de sex.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile non-clinice, în general, au fost observate efecte la expuneri care depăşesc expunerea maximă la om.

Carcinogeneză, mutageneză, afectarea fertilităţii

La masculii de şobolan, s-a observat o creştere semnificativă statistic a tumorilor vezicii urinare (papilom cu celulă tranziţională şi carcinom) numai în asociere cu calculi xantinici la grupul căruia i s-au administrat doze mari, de aproximativ 11 ori expunerea de la om. Nu a existat nicio creştere semnificativă a niciunui alt tip de tumoare la şoareci sau şobolani, masculi sau femele. Aceste constatări se consideră o consecinţă a metabolismului purinic specific speciei şi compoziţiei urinei şi nu au relevanţă pentru utilizarea clinică.

O serie standard de teste de genotoxicitate nu a relevat niciun efect genotoxic cu relevanţă biologică al febuxostatului.

S-a constatat că, în doze administrate oral de până la 48 mg/kg şi zi, febuxostatul nu are niciun efect asupra fertilităţii şi funcţiei de reproducere la masculii şi femelele de şobolan.

Nu a existat nicio dovadă de afectare a fertilităţii, de efecte teratogene sau de efecte nocive pentru făt, datorate febuxostatului. A existat o toxicitate maternă la doze mari, însoţită de o reducere a indicelui de înţărcare şi o dezvoltare redusă a puilor la şobolani, la doze de aproximativ 4,3 ori mai mari decât expunerea la om. Studiile de teratogenitate efectuate la femelele de şobolan gestante, cu doze de aproximativ 4,3 ori mai mari decât expunerea la om, şi la femelele de iepure gestante, cu doze de aproximativ 13 ori mai mari decât expunerea la om, nu au relevat efecte teratogene.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului

Lactoză monohidrat

Celuloză microcristalină

Stearat de magneziu

Hidroxipropilceluloză

Croscarmeloză sodică

Dioxid de siliciu coloidal hidratat

Filmul comprimatului

Opadry II, galben, 85F42129 conţinând:

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 3350

Talc

Oxid galben de fer (E 172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister transparent (Aclar/PVC/aluminiu sau PVC/PE/PVDC/Aluminiu) cu 14 comprimate. ADENURIC 120 mg este disponibil în ambalaje cu 14, 28, 42, 56, 84 şi 98 comprimate filmate. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Menarini International Operations Luxembourg S.A. 1, Avenue de la Gare, L-1611 Luxembourg Luxemburg

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/447/003

EU/1/08/447/004

EU/1/08/447/009

EU/1/08/447/010

EU/1/08/447/011

EU/1/08/447/012

EU/1/08/447/019

EU/1/08/447/020

EU/1/08/447/021

EU/1/08/447/022

EU/1/08/447/023

EU/1/08/447/024

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 Aprilie 2008

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 Decembrie 2012

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 26581

    medicamente prescrise enumerate