Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Advagraf (tacrolimus) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L04AD02

Updated on site: 05-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiAdvagraf
Cod ATCL04AD02
Substanţătacrolimus
ProducătorAstellas Pharma Europe B.V.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Advagraf 0,5 mg capsule cu eliberare prelungită

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine tacrolimus (sub formă de monohidrat) 0,5 mg.

Excipienți cu efect cunoscut:

Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine lactoză 51,09 mg.

Cerneala de inscripţionare a capsulei conţine urme de lecitină de soia (0,48% din totalul compoziţiei cernelii de inscripţionare).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule cu eliberare prelungită.

Capsule gelatinoase, având inscripţionat cu roşu „0,5 mg” la capătul galben deschis al capsulei şi

647” pe corpul portocaliu al capsulei, care conţin o pulbere albă.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Profilaxia rejetului de alogrefă la adulţii cu transplant hepatic sau renal.

Tratamentul rejetului de alogrefă rezistent la alte terapii imunosupresoare, la pacienţii adulţi.

4.2Doze şi mod de administrare

Advagraf este o formă farmaceutică de tacrolimus cu administrare orală o dată pe zi.Tratamentul cu Advagraf necesită o atentă monitorizare de către personal medical calificat şi echipat corespunzător.

Prescrierea medicamentului sau iniţierea oricărei modificări a terapiei imunosupresoare trebuie efectuate numai de către medici cu experienţă în tratamentul imunosupresor şi în controlul terapeutic al pacienţilor cu transplant.

Trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus este lipsită de siguranţă. Aceasta poate conduce la rejetul grefei sau la creşterea incidenţei de apariţie a reacţiilor adverse, inclusiv imunosupresia deficitară sau exacerbată, datorită diferenţelor semnificative clinic ale expunerii sistemice la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi în tratament cu o singură formă farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de administrare zilnică a dozelor; modificări ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie făcute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist în transplant (vezi pct. 4.4 şi 4.8). După conversia la orice formă farmaceutică alternativă este necesară monitorizarea medicaţiei terapeutice şi ajustarea dozelor administrate pentru menţinerea similară a expuneri sistemice la tacrolimus.

Doze

Dozele iniţiale, recomandate mai jos, au, în principal, valoare orientativă. Advagraf este administrat de rutină în asociere cu alte imunosupresoare în perioada iniţială postoperatorie. Doza poate varia în funcţie de regimul imunosupresor ales. Alegerea dozei de Advagraf trebuie să se realizeze în funcţie de evaluarea clinică a rejetului şi a tolerabilităţii individuale a fiecărui pacient, corelate cu

monitorizarea concentraţiei sanguine (vezi mai jos „Monitorizarea medicaţiei terapeutice”). Dacă semnele clinice de rejet sunt evidente, trebuie luată în considerare modificarea regimului imunosupresor.

La pacienţii cu transplant renal şi hepatic de novo ASC0-24 a tacrolimus pentru Advagraf în Ziua 1 a fost cu 30% şi, respectiv, cu 50% mai mică în comparaţie cu cea pentru capsulele cu eliberare imediată (Prograf) în doze echivalente. Din ziua a 4-a, expunerea sistemică măsurată prin concentraţiile sanguine minime este similară pentru ambele categorii de pacienţi cu transplant renal şi hepatic, în cazul ambelor forme farmaceutice. Este recomandată monitorizarea atentă şi frecventă a concentraţiei minime de tacrolimus în cursul terapiei cu Advagraf în primele două săptămâni post-transplant pentru asigurarea unei expuneri adecvate de medicament în perioada imediat post-transplant. Deoarece tacrolimus este o substanţă cu clearance redus, ajustarea dozelor de Advagraf poate dura câteva zile, până la atingerea stării de echilibru.

Pentru prevenirea rejetului de grefă este necesară menţinerea imunosupresiei; prin urmare, nu există o durată limită a tratamentului oral.

Profilaxia rejetului de grefă în transplantul renal

Tratamentul oral cu Advagraf trebuie iniţiat cu o doză de 0,20-0,30 mg/kg şi zi, administrată o dată pe zi, dimineaţa. Administrarea trebuie începută într-un interval de 24 de ore de la încheierea intervenţiei chirurgicale.

Dozele de Advagraf sunt, de obicei, reduse în perioada post-transplant. În unele cazuri se poate renunţa la administrarea concomitentă a altor medicamente imunosupresoare, aceasta ducând la monoterapia cu Advagraf. Modificarea afecţiunii pacientului post-transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimusului şi poate necesita ajustări ulterioare ale dozelor.

Profilaxia rejetului de grefă în transplantul hepatic

Tratamentul oral cu Advagraf trebuie iniţiat cu o doză de 0,10-0,20 mg/kg şi zi, administrată o dată pe zi, dimineaţa. Administrarea trebuie începută la aproximativ 12-18 ore de la încheierea intervenţiei chirurgicale.

Dozele de Advagraf sunt, de obicei, reduse în perioada post-transplant. În unele cazuri se poate renunţa la administrarea concomitentă a altor medicamente imunosupresoare, fiind suficientă monoterapia cu Advagraf. Ameliorarea afecţiunii pacientului post-transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimusului şi poate necesita ajustări ulterioare ale dozelor.

Conversia de la tratamentul cu Prograf la Advagraf

La pacienţii cu transplant alogen aflaţi în tratament de întreţinere cu Prograf capsule de două ori pe zi care solicită trecerea la administrarea o dată pe zi de Advagraf, conversia se poate face în raport de 1:1

(mg/mg) din doza zilnică totală. Advagraf trebuie administrat dimineaţa.

La pacienţii stabili trecuţi de la tratamentul cu Prograf capsule (de două ori pe zi) la Advagraf (o dată pe zi) cu doza zilnică de bază de 1:1 (mg/mg) expunerea sistemică la tacrolimus (ASC0-24) pentru Advagraf a fost cu aproximativ 10% mai mică decât pentru Prograf. Relaţia dintre concentraţiile sanguine minime ale tacrolimus (C24) şi expunerea sistemică (ASC0-24) pentru Advagraf este similară cu cea pentru Prograf. Când se face conversia de la Prograf capsule la Advagraf, valoarea concentraţiei plasmatice minime de tacrolimus trebuie măsurată înaintea conversiei şi monitorizată timp de două săptămâni după conversie. După conversie trebuie măsurată valoarea concentraţiei plasmatice minime de tacrolimus şi trebuie să se realizeze ajustarea dozelor pentru menţinerea similară a expunerii sistemice. Trebuie să se realizeze ajustarea dozei astfel încât să fie menţinută expunerea sistemică similară.

Conversia de la tratamentul cu ciclosporină la tacrolimus

Trecerea pacienţilor de la tratamentul cu ciclosporină la cel cu tacrolimus trebuie făcută cu precauţie (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Nu se recomandă administrarea concomitentă de ciclosporină şi tacrolimus. Tratamentul cu Advagraf trebuie iniţiat după determinarea ciclosporinemiei şi după evaluarea stării clinice a pacientului. Administrarea trebuie amânată la pacienţii cu valori crescute ale ciclosporinemiei. În practică, tratamentul cu tacrolimus a fost iniţiat la 12-24 ore de la întreruperea

administrării de ciclosporină. Determinarea ciclosporinemiei trebuie continuată şi după conversie, întrucât clearance-ul ciclosporinei poate fi influenţat.

Tratamentul rejetului de alogrefă

În tratamentul episoadelor de rejet s-au încercat creşterea dozelor de tacrolimus, corticoterapia şi administrarea unor cure scurte de anticorpi mono-/policlonali. Dacă apar semne de toxicitate cum ar fi apariţia reacţiilor adverse severe (vezi pct. 4.8) este necesară reducerea dozei de Advagraf.

Tratamentul rejetului de alogrefă după transplantul renal şi hepatic

Pentru trecerea de la alte tratamente imunosupresoare la tratamentul cu Advagraf o dată pe zi, tratamentul trebuie început cu doza orală iniţială recomandată în transplantul renal şi hepatic, respectiv pentru profilaxia rejetului de transplant.

Tratamentul rejetului de alogrefă după transplantul cardiac

La pacienţii adulţi la care s-a făcut conversia la Advagraf, trebuie administrată o doză iniţială de 0,15 mg/kg şi zi, o dată pe zi dimineaţa.

Tratamentul rejetului de alogrefă după alte tipuri de transplant alogen

Deşi nu există experienţă clinică cu Advagraf la pacienţii cu transplant de plămân, transplant de pancreas sau transplant de intestin, Prograf a fost utilizat la pacienţii cu transplant de plamân cu o doză iniţială de 0,10-0,15 mg/kg şi zi, la pacienţii cu transplant pancreatic doza iniţială a fost de 0,2 mg/kg şi zi, iar la pacienţii cu transplant de intestin doza iniţiala a fost de 0,3 mg/kg şi zi.

Monitorizarea terapeutică a medicamentului

Stabilirea dozelor trebuie să se realizeze în funcţie de evaluarea clinică a rejetului şi a tolerabilităţii individuale, însoţită de monitorizarea concentraţiilor minime de tacrolimus în sângele total.

Pentru optimizarea dozării sunt disponibile câteva imunoteste ce determină concentraţia de tacrolimus în sângele total. Comparaţiile între concentraţiile plasmatice publicate în literatură şi valorile individuale din practică trebuie evaluate cu precauţie şi în condiţiile unei cunoaşteri temeinice a metodelor de testare utilizate. În activitatea clinică de zi cu zi, concentraţiile în sângele total sunt monitorizate cu ajutorul imunotestelor.

Relaţia dintre concentraţiile sanguine minime de tacrolimus (C24) şi expunerea sistemică (ASC0-24) este similară între cele două forme farmaceutice, Advagraf şi Prograf.

În perioada post-transplant trebuie monitorizată concentraţia sanguină minimă de tacrolimus. În cazul administrării de Advagraf, concentraţia sanguină minimă de tacrolimus trebuie determinată la aproximativ 24 ore de la administrare, chiar înainte de utilizarea următoarei doze. Este recomandată monitorizarea frecventă a concentraţiei plasmatice minime în primele două săptămâni post-transplant, urmată de monitorizarea periodică pe durata tratamentului. De asemenea, concentraţia plasmatică minimă de tacrolimus trebuie atent monitorizată în urma conversiei de la Prograf la Advagraf, ajustării dozei, schimbărilor în tratamentul imunosupresor sau administrării concomitente de substanţe care pot influenţa concentraţia de tacrolimus în sângele total (vezi pct. 4.5). Frecvenţa determinărilor concentraţiei plasmatice depinde de necesităţile clinice. Întrucât tacrolimus este un medicament cu un clearance mic, la ajustarea schemei de dozare a Advagraf poate dura câteva zile până se atinge starea de echilibru.

Datele obţinute din studiile clinice au arătat că majoritatea pacienţilor poate fi controlată cu succes dacă valoarea concentraţiei plasmatice minime de tacrolimus este menţinută sub 20 ng/ml. Pentru interpretarea valorilor concentraţiei plasmatice de tacrolimus trebuie ţinut cont de starea clinică a pacienţilor. În practică, în perioada post-transplant precoce, valorile concentraţiilor plasmatice minime de tacrolimus sunt menţinute, în general, în intervalul cuprins între 5 şi 20 ng/ml, la pacienţii cu transplant hepatic, şi în intervalul cuprins între 10 şi 20 ng/ml, la cei cu transplant renal sau de cord. Pe durata tratamentului de întreţinere, concentraţiile plasmatice variază, la bolnavii cu transplant hepatic, renal sau cardiac, între 5 şi 15 ng/ml.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară reducerea dozelor pentru menţinerea unor valori ale concentraţiei sanguine minime de tacrolimus în intervalul ţintă recomandat.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Întrucât, farmacocinetica tacrolimusului nu este influenţată de funcţia renală, nu este necesară o ajustare suplimentară a dozelor. Cu toate acestea, având în vedere potenţialul nefrotoxic al tacrolimusului, se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale (prin determinări repetate ale valorii creatininemiei, a clearance-ului la creatinină şi monitorizarea diurezei).

Diferenţe etnice

În comparaţie cu caucazienii, pacienţii de rasă neagră pot necesita doze mai mari de tacrolimus pentru realizarea concentraţiilor sanguine minime similare.

Sexul

Nu există dovezi care să arate că pacienţii bărbaţi sau femei necesită doze diferite pentru realizarea concentraţiilor sanguine minime similare.

Vârstnici

Nu există, până în prezent, dovezi care să ateste necesitatea reducerii dozelor la pacienţii vârstnici.

Copii şi adolescenţi

Siguranța și eficacitatea Advagraf la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.

Date disponibile sunt limitate, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare

Advagraf este o formă farmaceutică de tacrolimus cu administrare orală o dată pe zi. Se recomandă ca doza zilnică orală de Advagraf să se administreze o dată pe zi, dimineaţa. Capsulele cu eliberare prelungită Advagraf trebuie înghiţite imediat după scoaterea lor din blister. Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu înghită desicantul. Capsulele trebuiesc înghiţite întregi cu lichid (preferabil cu apă).

În general, capsulele Advagraf trebuie administrate în condiţii de repaus alimentar sau cu cel puţin o oră înainte sau la 2-3 ore după masă, pentru asigurarea unei absorbţii maxime (vezi pct. 5.2). O doză de dimineaţă omisă trebuie luată cât se poate de repede în aceeaşi zi. Nu trebuie luată o doză dublă a doua zi dimineaţa.

La pacienţii care nu pot primi medicamente pe cale orală în timpul perioadei imediat post-transplant, tratamentul cu tacrolimus poate fi iniţiat intravenos (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Prograf 5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă) la o doză de aproximativ 1/5 din doza orală recomandată pentru indicaţia corespunzătoare.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la tacrolimus sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1 Hipersensibilitate la alte macrolide

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Au fost observate erori de medicaţie, incluzând trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus. Acestea au condus la apariţia reacţiilor adverse grave, inclusiv rejetul grefei sau apariţia altor reacţii adverse care ar putea fi consecinţa atât a unei expuneri sistemice scăzute la tacrolimus, cât şi a unei expuneri sistemice crescute la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi în tratament cu o singură formă farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de administrare zilnică a dozelor; modificări ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie făcute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist în transplant (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Nu este recomandată utilizarea Advagraf la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani datorită datelor insuficiente referitoare la siguranţă şi/sau eficacitate.

Nu sunt încă disponibile date clinice referitoare la tratamentul cu Advagraf capsule cu eliberare prelungită în cazul rejetului de alogrefă rezistent la tratamentul cu alte medicamente imunosupresoare, la pacienţii adulţi.

Nu sunt încă disponibile date clinice referitoare la tratamentul cu Advagraf pentru profilaxia rejetului de grefă la adulţii cu alogrefă cardiacă.

În perioada iniţială post-transplant trebuie efectuată monitorizarea de rutină a următorilor parametri: tensiunea arterială, ECG, statusul neurologic şi vizual, glicemia în condiţii de repaus alimentar, electroliţii (în special potasiul), testele funcţionale hepatice şi renale, parametrii hematologici, probele de coagulare şi proteinele plasmatice. Dacă se decelează modificări clinic semnificative, se va avea în vedere ajustarea schemei de tratament imunosupresor.

Atunci când concomitent cu tacrolimus se administrează substanţe cu potenţial crescut de interacţiune (vezi pct. 4.5) – mai ales inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicină sau claritromicină) sau inductori ai CYP3A4 (cum sunt rifampicină, rifabutină), este necesară monitorizarea concentraţiilor serice de tacrolimus pentru ajustarea corespunzătoare a dozelor de tacrolimus în vederea menţinerii unei expuneri sistemice similare.

Preparatele din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) sau alte preparate din plante trebuie evitate pe parcursul tratamentului cu Advagraf, datorită riscului de producere a unor interacţiuni ce pot duce fie la o scădere a concentraţiilor sanguine de tacrolimus şi un efect clinic redus al tacrolimusului, fie la o creștere a concentraţiilor sanguine de tacrolimus şi risc de toxicitate al tacrolimusului (vezi pct. 4.5).

Se recomandă evitarea administrării asociate de tacrolimus şi ciclosporină. Administrarea de tacrolimus la pacienţi trataţi anterior cu ciclosporină trebuie să se facă cu prudenţă. (vezi pct. 4.2 şi

4.5).

Se recomandă evitarea aportului crescut de potasiu şi a diureticelor care economisesc potasiu (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de tacrolimus cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice sau neurotoxice poate creşte riscul de apariţie a acestor efecte (vezi pct. 4.5).

Imunosupresoarele pot afecta răspunsul la vaccinare; de aceea, este posibil ca vaccinarea în timpul tratamentului cu tacrolimus să fie mai puţin eficace. Trebuie evitată administrarea vaccinurilor vii atenuate.

Tulburări gastro-intestinale

Perforarea gastro-intestinală a fost raportată la pacienţii trataţi cu tacrolimus. Având în vedere că perforarea gastro-intestinală este un eveniment medical important, care poate determina o situaţie care să pună viaţa în pericol sau gravă, trebuie avut în vedere tratamentul corespunzător imediat după apariţia unor simptome sau semne suspecte.

Întrucât concentraţiile sanguine de tacrolimus se pot modifica semnificativ în timpul episoadelor de diaree, se recomandă monitorizarea suplimentară a concentraţiei sanguine de tacrolimus pe durata acestor episoade.

Afecţiuni cardiace

În cazul pacienţilor trataţi cu Prograf s-a observat rareori prezenţa hipertrofiei ventriculare sau septale, raportate drept cardiomiopatie şi, de aceea, acestea pot apare şi în cazul Advagraf. Majoritatea cazurilor au fost reversibile, apărând în special la valori ale concentraţiei sanguine minime de

tacrolimus mult mai mari decât concentraţiile maxime recomandate. La creşterea riscului de apariţie a unor asemenea afecţiuni au mai fost implicaţi următorii factori: afecţiune cardiacă preexistentă, tratament corticosteroid, hipertensiune arterială, disfuncţie renală sau hepatică, infecţiile, supraîncărcare lichidiană şi edeme. În consecinţă, pacienţii cu risc care urmează tratament imunosupresor agresiv, trebuie monitorizaţi ecocardiografic sau ECG, pre- şi postransplant (de exemplu, iniţial, la 3 luni, apoi la 9-12 luni). Dacă apar anomalii, se recomandă reducerea dozei de

Advagraf sau, eventual, schimbarea medicamentului imunosupresor. Tacrolimus poate prelungi intervalul QT şi poate determina apariţia torsadei vârfurilor. Este necesară adoptarea unei atitudini prudente în cazul pacienţilor cu factori de risc pentru prelungirea intervalului QT, inclusiv pacienţii cu istoric personal sau familial de sindrom QT prelungit, insuficienţă cardiacă congestivă, bradiaritmii şi dezechilibre electrolitice. De asemenea, trebuie acţionat cu prudenţă în cazul pacienţilor cu suspiciune sau diagnostic de sindrom de interval QT prelungit congenital sau dobândit sau al celor care utilizează concomitent medicamente cu efect cunoscut de prelungire a intervalului QT, inducere a dezechilibrelor electrolitice sau creştere a expunerii la tacrolimus (vezi pct. 4.5).

Afecţiuni limfoproliferative sau maligne

La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-a raportat apariţia de afecţiuni limfoproliferative asociate cu virusul Epstein-Barr (VEB) (vezi pct. 4.8). O asociere de imunosupresoare cum sunt anticorpii antilimfocitari (de exemplu baziliximab, daclizumab) administraţi concomitent creşte riscul de apariţie a afecţiunilor limfoproliferative asociate cu VEB. La pacienţii cu antigenul capsidic viral (ACV) VEB-negativ s-a raportat un risc crescut de apariţie a afecţiunilor limfoproliferative. De aceea, la acest grup de pacienţi, serologia antigenului capsidic viral al virusului Epstei-Barr (ACV-VEB) trebuie stabilită înaintea începerii tratamentului cu Advagraf. Se recomandă monitorizarea cu atenţie a ACV-PCR în cursul tratamentului. Pozitivarea VEB-PCR poate persista luni de zile şi nu este per se un indicator al afecţiunii limfoproliferative sau al limfomului.

Ca şi în cazul altor medicamente imunosupresoare puternice, nu se cunoaşte riscul declanşării unor neoplazii secundare (vezi pct. 4.8).

Ca şi în cazul altor medicamente imunosupresoare, datorită riscului de apariţie a afecţiunilor maligne cutanate, se recomandă evitarea expunerii la soare şi la radiaţii ultraviolete, prin aplicarea unor măsuri fotoprotectoare, purtarea de haine de protecţie şi utilizarea cremelor cu indice fotoprotector mare.

Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv cu Advagraf, prezintă un risc crescut de apariţie a infecţiilor oportuniste (bacteriene, fungice, virale şi protozoarice). Dintre acestea fac parte nefropatia asociată cu virusul BK şi leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) asociată cu virusul JC. Aceste infecţii sunt frecvent datorate unei imunosupresii majore totale şi pot determina afecţiuni grave sau letale pe care medicii trebuie să le ia în considerare în diagnosticul diferenţial la pacienţii imunosupresaţi la care apar deteriorare a funcţiei renale sau simptome neurologice.

La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-a raportat apariţia sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR). În cazul în care la pacienţii care urmează tratament cu tacrolimus apar simptome care să indice apariţia SEPR, cum sunt cefalee, alterarea statusului mental, convulsii şi tulburări vizuale, se recomandă efectuarea unor investigaţii radiologice suplimentare (de exemplu IRM). Dacă este diagnosticat SEPR se recomandă controlul adecvat al tensiunii arteriale şi al convulsiilor şi oprirea imediată a tratamentului sistemic cu tacrolimus. Majoritatea pacienţilor se refac complet după administrarea măsurilor adecvate.

Aplazia eritrocitară pură

La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-au raportat cazuri de aplazie eritrocitară pură (AEP). Toţi aceşti pacienţi prezentau factori de risc pentru aplazia eritrocitară pură, cum ar fi infecţie cu parvo-virusul B19, afecţiuni preexistente sau medicaţie concomitentă asociată cuAEP.

Grupe speciale de pacienţi

Există experienţă limitată în cazul pacienţilor non-caucazieni şi al pacienţilor cu risc imunologic crescut (de exemplu cu transplant repetat, dovezi privind prezenţa unui set de anticorpi reactivi (panel reactive antibodies, PRA)).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară reducerea dozelor (vezi pct. 4.2).

Excipienți

Advagraf capsule conţine lactoză. Acest medicament nu trebuie administrat pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţa la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie glucoză- galactoză.

Cerneala de inscripţionare a capsulelor de Advagraf conţine lecitină din soia. La pacienţii cu hipersensibilitate la arahide sau la soia trebuie trebuie evaluat raportul între riscul de apariţie şi severitatea hipersensibilităţii şi beneficiul administrării Advagraf.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Tacrolimusul disponibil pe cale sistemică este metabolizat hepatic de către CYP3A4. Există şi dovezi ale metabolizării gastrointestinale, de către CYP3A4, în peretele intestinal. Utilizarea concomitentă a unor substanţe cunoscute pentru efectul lor inhibitor sau inductor asupra CYP3A4 poate influenţa metabolizarea tacrolimusului, crescând sau scăzând, prin urmare, concentraţiile sanguine ale acestuia. Dacă se administrează concomitent substanţe care pot influenţa metabolizarea prin CYP3A sau pot influenţa prin orice mecanism concentraţiile sanguine de tacrolimus, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor sanguine de tacrolimus, precum şi a apariţiei intervalului QT prelungit (prin ECG), a efectelor la nivel renal şi a altor reacţii adverse, cu întreruperea administrării sau ajustarea corespunzătoare a dozei de tacrolimus, pentru menţinerea unei expuneri similare (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Inhibitori ai CYP3A4 care pot determina creşterea concentraţiilor serice de tacrolimus

Din punct de vedere clinic, s-a demonstrat că următoarele substanţe pot creşte concentraţiile sanguine de tacrolimus:

S-au observat interacţiuni semnificative cu medicamente antifungice cum sunt ketoconazol, fluconazol, itraconazol şi voriconazol, antibioticul macrolidic eritromicină, inhibitori de protează HIV (de exemplu, ritonavir, nelfinavir, saquinavir) sau inhibitori de protează HVC (de exemplu, telaprevir, boceprevir). Administrarea concomitentă a acestor substanţe poate necesita reducerea dozelor de tacrolimus la aproape toţi pacienţii.Studiile farmacocinetice au arătat că aceste creşteri ale concentraţiilor sanguine sunt în principal rezultatul creşterii biodisponibilităţii orale a tacrolimusului datorită inhibării metabolizării la nivel gastrointestinal. Efectele asupra clearance-ului hepatic sunt mai puţin pronunţate.

Au fost observate interacţiuni mai slabe cu: clotrimazol, claritromicină, josamicină, nifedipină, nicardipină, diltiazem, verapamil, amiodaronă, danazol, etinilestradiol, omeprazol, nefazodonă şi preparate din plante (chinezeşti) care conţin extracte din Schisandra sphenanthera.

In vitro s-a demonstrat că următoarele substanţe sunt potenţiali inhibitori ai metabolizării tacrolimusului: bromocriptina, cortizonul, dapsona, ergotamina, gestoden, lidocaina, mefenitoina, miconazol, midazolam, nilvadipina, noretindrona, chinidina, tamoxifen, (triacetil)oleandomicina. S-a raportat că sucul de grepfrut creşte valorile concentraţiei de tacrolimus şi, de aceea, trebuie evitat. Lansoprazolul şi ciclosporina pot fi potenţiali inhibitori ai metabolizării mediate de CYP3A4 a tacrolimusului şi astfel determină creşterea concentraţiei sanguine a acestuia.

Alte interacţiuni care pot conduce la creşterea concentraţiilor serice de tacrolimus

Tacrolimus se leagă extensiv de proteinele plasmatice. Trebuie avute în vedere posibilele interacţiuni cu alte medicamente cunoscute a avea o afinitate crescută faţă de proteinele plasmatice (de exemplu,

AINS, anticoagulante orale sau antidiabetice orale).

Alte potenţiale interacţiuni care pot duce la creşterea expunerii sistemice la tacrolimus pot fi induse de prokinetice (ca metoclopramidă sau cisapridă), cimetidina şi hidroxidul de magneziu-aluminiu.

Inductori ai CYP3A4 care pot determina scăderea concentraţiilor serice de tacrolimus

Din punct de vedere clinic, s-a demonstrat că următoarele substanţe pot scădea concentraţiile sanguine de tacrolimus:

S-au observat interacţiuni semnificative cu rifampicină, fenitoină, sunătoare (Hypericum perforatum), ceea ce poate necesita creşterea dozei de tacrolimus la aproape toţi pacienţii. Interacţiuni semnificative

clinic au mai fost semnalate şi în cazul fenobarbitalului. S-a demonstrat că dozele de întreţinere de corticosteroizi reduc concentraţiile sanguine de tacrolimus.

Dozele mari de prednisolon sau metilprednisolon, administrate în tratamentul rejetului acut, pot să crescă sau să scadă concentraţiile sanguine de tacrolimus.

Carbamazepina, metamizolul şi izoniazida pot reduce concentraţiile de tacrolimus.

Efectul tacrolimusului asupra metabolizării altor medicamente

Tacrolimus este un cunoscut inhibitor al CYP3A4; astfel, utilizarea lui concomitent cu alte medicamente, despre care se ştie că sunt metabolizate de CYP3A4, poate afecta metabolizarea acestora.

Timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei este crescut când se administrează concomitent cu tacrolimus. În plus, pot apărea şi efecte nefrotoxice sinergice/aditive. De aceea, nu se recomandă administrarea asociată a ciclosporinei şi a tacrolimus şi se impune prudenţă când se administrează tacrolimus la pacienţii cărora li s-a administrat anterior ciclosporină (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

S-a demonstrat că tacrolimus creşte concentraţia sanguină a fenitoinei.

Întrucât tacrolimus poate reduce clearance-ul anticoncepţionalelor sterioidiene, crescând expunerea hormonală, o atenţie deosebită trebuie acordată luării deciziilor legate de tratamentul contraceptiv.

Sunt disponibile date limitate privind interacţiunea dintre tacrolimus şi statine. Datele clinice sugerează că farmacocinetica statinelor este, în mare măsură, neinfluenţată de administrarea concomitentă a tacrolimusului.

O serie de studii efectuate pe animale au demonstrat că tacrolimus poate să reducă clearance-ul şi să prelungească timpul de înjumătăţire plasmatică al pentobarbitalului şi al antipirinei.

Alte interacţiuni care au condus la efecte clinice nocive

Administrarea concomitentă de tacrolimus cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice sau neurotoxice poate accentua asemenea efecte (de exemplu, aminoglicozide, inhibitori de girază, vancomicina, cotrimoxazol, AINS, ganciclovir sau aciclovir).

Creşterea nefrotoxicităţii a fost observată după administrarea de amfotericină B şi ibuprofen în asociere cu tacrolimus.

Întrucât tratamentul cu tacrolimus poate fi asociat cu hiperpotasemie sau poate accentua o hiperpotasemie preexistentă, se recomandă evitarea aportului crescut de potasiu şi a diureticelor care economisesc potasiu (de exemplu, amilorid, triamteren sau spironolactonă) (vezi pct. 4.4).

Imunosupresoarele pot afecta răspunsul la vaccinare; de aceea este posibil ca vaccinarea în timpul tratamentului cu tacrolimus să fie mai puţin eficace. Se recomandă evitarea utilizării vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.4).

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

S-a demonstrat că, la om, tacrolimusul poate traversa placenta. Datele limitate provenite de la pacientele cu transplant de organ nu a permis identificarea unui risc crescut al reacțiilor adverse în timpul sau asupra evoluţiei sarcinii sub tratament cu tacrolimus, în comparaţie cu alte imunosupresoare. Totuşi, au fost raportate cazuri de avort spontan. Până în prezent, nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante. La femeile gravide tratamentul cu tacrolimus poate fi luat în considerare când nu sunt disponibile alte soluţii mai sigure şi când beneficiul urmărit justifică potenţialele riscuri asupra fătului. În caz de expunere in utero, se recomandă monitorizarea nou- născuţilor pentru potenţialele evenimente adverse ale tacrolimusului (în special efecte renale). Există riscul de naştere prematură (<37 de săptămâni) (incidenţă 66 din 123 naşteri, adică 53,7%; totuşi datele arată că majoritatea nou-născuţilor au avut o greutate normală pentru vârsta gestaţională), precum şi cel de hiperpotasemie la nou-născuţi (incidenţă 8 din 111 nou-născuţi, adică 7,2%), care, totuşi, se normalizează spontan.

La şobolani şi iepuri, tacrolimusul a determinat toxicitate embriofetală, la doze demonstrate a fi toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3).

Alăptarea

Datele obţinute la om demonstrează că tacrolimusul este excretat în laptele uman. Întrucât nu pot fi excluse efectele nocive asupra nou-născutului, femeile nu trebuie să alăpteze pe durata tratamentului cu Advagraf.

Fertilitatea

La şobolani s-a constatat un efect negativ al tacrolimusului asupra fertilităţii masculine sub forma reducerii motilităţii şi a numărului de spermatozoizi (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Tacrolimusul poate induce tulburări de vedere şi neurologice. Acest efect poate fi accentuat dacă tacrolimusul se administrează concomitent cu alcool etilic.

Nu au fost efectuate studii asupra efectelor tacrolimusului (Advagraf) asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

Având în vedere afecţiunea de bază şi administrarea simultană a mai multor medicamente, profilul reacţiilor adverse asociate medicamentelor imunosupresoare este, deseori, dificil de stabilit.

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse (apărând la > 10% dintre pacienţi) sunt tremorul, alterarea funcţiei renale, hiperglicemie, diabet zaharat, hiperpotasemie, infecţii, hipertensiune arterială şi insomnie.

Frecvenţa de apariţie a reacţiilor adverse este definită ca fiind următoarea: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Infecţii şi infestări

Similar altor medicamente imunosupresoare potente, pacienţii trataţi cu tacrolimus au frecvent un risc crescut de infecţii (virale, bacteriene, fungice, protozoarice). Evoluţia unor infecţii preexistente poate fi agravată. Pot apărea atât infecţii generalizate cât şi localizate.

La pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv Advagraf, au fost raportate atât cazuri de nefropatie asociată cu infecţii cu virusul BK, cât şi cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă asociată cu infecţii cu virusul JC.

Tumori benigne, maligne şi nespecificate

Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare au un risc crescut de a dezvolta tumori maligne. Tratamentul cu tacrolimus a fost asociat cu dezvoltarea de tumori benigne dar şi maligne, inclusiv afecţiuni limfoproliferative asociate cu VEB şi tumori maligne cutante.

Tulburări hematologice şi limfatice

frecvente:

anemie, trombocitopenie, leucopenie, anomalii ale analizelor eritrocitelor,

 

leucocitoză

mai puţin frecvente: coagulopatii, pancitopenie, neutropenie, probe de coagulare şi de sângerare

 

anormale

rare:

purpură trombotică trombocitopenică, hipoprotrombinemie

cu frecvenţă necunoscută: aplazie eritrocitară pură, agranulocitoză, anemie hemolitică

Tulburări ale sistemului imunitar

Au fost observate reacţii alergice şi anafilactoide la pacienţii aflaţi în tratament cu tacrolimus (vezi pct. 4.4).

Tulburări endocrine

rare:hirsutism

Tulburări metabolice şi de nutriţie

foarte frecvente: diabet zaharat, hiperglicemie, hiperpotasemie

frecvente: acidoză metabolică, alte diselectrolitemii, hiponatremie, supraîncărcare lichidiană, hiperuricemie,hipomagneziemie, hipopotasemie, hipocalcemie, scădere a poftei de mâncare, hipercolesterolemie, hiperlipidemie, hipertrigliceridemie, hipofosfatemie

mai puţin frecvente: deshidratare, hipoglicemie, hipoproteinemie, hiperfosfatemie

Tulburări psihice

 

foarte frecvente:

insomnie

frecvente:

confuzie şi dezorientare, depresie, simptome de anxietate, halucinaţii şi tulburări

 

mintale, dispoziţie depresivă, tulburări şi afecţiuni ale stării de dispoziţie,

 

coşmaruri

mai puţin frecvente:

tulburări psihotice

Tulburări ale sistemului nervos

foarte frecvente:

cefalee, tremor

frecvente:

convulsii determinate de tulburări ale sistemului nervos, tulburări ale stării de

 

conştienţă, neuropatie periferică, ameţeli, parestezii şi disestezii, afectarea

 

scrisului

mai puţin frecvente:

encefalopatie, hemoragii la nivelul sistemului nervos central şi accidente

 

vasculare cerebrale, comă, afectare a vorbirii şi a limbajului, paralizii şi pareze,

 

amnezie

rare:

hipertonie

foarte rare:

miastenie

Tulburări oculare

 

frecvente:

tulburări oculare, vedere înceţoşată, fotofobie

mai puţin frecvente:

cataractă

rare:

cecitate

Tulburări acustice şi vestibulare

frecvente:

tinitus

mai puţin frecvente:

hipoacuzie

rare:

surditate neurosenzorială

foarte rare:

afectare a auzului

Tulburări cardiace

 

frecvente:

boală coronariană ischemică, tahicardie

mai puţin frecvente: insuficienţă cardiacă, aritmii ventriculare şi stop cardiac, aritmii

 

supraventriculare, cardiomiopatie, hipertrofie ventriculară, palpitaţii

rare:

pericardită exsudativă

foarte rare:

torsadă a vârfurilor

Tulburări vasculare

 

foarte frecvente:

hipertensiune arterială

frecvente:

evenimente tromboembolice şi ischemice, afecţiuni hipotensive de cauză

 

vasculară, hemoragii, afecţiuni vasculare periferice

puţin frecvente:

tromboză venoasă profundă a membrelor, şoc, infarct

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

frecvente: boli pulmonare parenchimatoase, dispnee, pleurezie, tuse, faringită, congestie şi inflamaţie nazală

mai puţin frecvente: insuficienţă respiratorie, boli de tract respirator, astm bronşic

rare:

sindrom de detresă respiratorie acută

Tulburări gastro-intestinale

foarte frecvente:

diaree, greaţă

frecvente:

semne şi simptome gastro-intestinale, vărsături, dureri gastro-intestinale şi

 

abdominale, afecțiuni inflamatorii gastro-intestinale, hemoragie gastro-

 

intestinală, ulceraţii şi perforare gastro-intestinală, ascită, stomatită şi ulceraţii,

 

constipaţie, semne şi simptome de dispepsie, flatulenţă, balonare şi distensie,

scaune de consistenţă scăzută

mai puţin frecvente: pancreatită acută şi cronică, ileus paralitic, sindrom de reflux gastroesofagian,

 

evacuare gastrică dificilă

rare:

pseudochist pancreatic, subileus

Tulburări hepatobiliare

rare:

afecţiuni ale căilor biliare, leziuni hepatocelulare şi hepatită, colestază şi icter,

 

boală veno-ocluzivă hepatică, tromboză de arteră hepatică

foarte rare:

insuficienţă hepatică

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

frecvente:

erupţii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie, acnee, hipersudoraţie

mai puţin frecvente:

dermatită, fotosensibilitate

rare:

necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell)

foarte rare:

sindrom Stevens Johnson

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

frecvente:

artralgii, dorsalgii, spasme musculare, dureri la nivelul extremităţilor

mai puţin frecvente:

tulburări articulare

rare:

diminuare a mobilității

Tulburări renale şi ale căilor urinare

foarte frecvente:

alterare a funcţiei renale

frecvente:

insuficienţă renală, insuficienţă renală acută, nefropatie toxică, necroză tubulară

renală, anomalii urinare, oligurie, simptome vezicale şi uretrale mai puţin frecvente: sindrom hemolitic uremic, anurie

foarte rare: nefropatie, cistită hemoragică

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

mai puţin frecvente: dismenoree şi hemoragie uterină

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

frecvente: tulburări febrile, durere şi discomfort, astenie, edem, tulburări de percepere a temperaturii corpului

mai puţin frecvente: afecţiuni asemănătoare gripei, nervozitate, senzaţie de anormalitate, insuficienţă multiplă de organe, senzaţie de presiune toracică, intoleranţă la temperatura mediului

rare:lipotimie, ulcer, constricţie toracică, sete foarte rare: creşterea volumului ţesutului adipos

Investigaţii diagnostice

 

foarte frecvente:

valori anormale ale testelor care investighează funcţia hepatică

frecvente:

creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline, creştere ponderală

mai puţin frecvente:

creştere a amilazemiei, modificări pe ECG, valori anormale ale frecvenţei

 

cardiace şi pulsului, scădere ponderală, creştere a concentraţiei plasmatice a

 

lactat dehidrogenazei

foarte rare:

modificări vizibile ecocardiografic, prelungire a intervalului QT pe

electrocardiogramă

 

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate frecvente: disfuncţie primară a grefei

S-au observat erori de medicaţie, incluzând trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus. S-a raportat un număr asociat de cazuri de rejet al organului transplantat (frecvenţa de apariţie a acestora nu a putut fi stabilită din datele disponibile).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Experienţa legată de supradozaj este limitată. Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj accidental cu tacrolimus; simptomele au inclus tremor, cefalee, greaţă şi vărsături, infecţii, urticarie, letargie şi creşterile concentraţiilor serice de uree, creatinină şi alanil-aminotransferază.

Nu este diponibil niciun antidot specific pentru tratamentul cu tacrolimus. În caz de supradozaj, trebuie asigurate măsuri suportive generale şi tratament simptomatic.

Datorită greutăţii moleculare crescute, a hidrosolubilităţii scăzute şi a legării extensive de eritrocite şi de proteinele plasmatice, se anticipează că tacrolimus nu poate fi dializat. La câteva cazuri izolate de pacienţi cu valori ale concentraţiilor plasmatice foarte mari, au fost efectuate cu succes proceduri de hemofiltrare sau hemodiafiltrare, pentru reducerea concentraţiilor toxice. În cazurile de intoxicaţie orală, lavajul gastric şi/sau utilizarea de absorbanţi (precum cărbunele activat) pot fi de folos, dacă sunt efectuate imediat după administrare.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori de calcineurină, codul ATC: L04AD02

Mecanism de acţiune

La nivel molecular, efectele tacrolimus par a fi mediate prin legarea de o proteină citozolică (FKBP12), responsabilă de acumularea intracelulară a compusului. Complexul FKBP12-tacrolimus se leagă specific şi competitiv de calcineurină si o inhibă. Astfel este inhibată calea de transducţie calciu- dependentă a semnalului limfocitelor T, prevenind transcripţia unui set distinct de gene care codifică citokinele.

Tacrolimus este un medicament imunosupresor de potenţă ridicată, a cărui acţiune a fost demonstrată experimental atât in vitro cât şi in vivo.

În particular, tacrolimus inhibă formarea limfocitelor citotoxice, care sunt, în principal, responsabile de rejetul grefei. Tacrolimus inhibă activarea limfocitelor T şi proliferarea limfocitelor B dependente de limfocitele T helper, precum şi formarea limfokinelor (precum interleukinele 2, 3 şi γ-interferon) şi expresia receptorului pentru interleukina 2.

Rezultate din studiile clinice în care s-a administrat o dată pe zi tacrolimus sub formă de Advagraf

Transplant hepatic

Eficacitatea şi siguranţa utilizării Advagraf şi Prograf au fost comparate la 471 de pacienţi la care s-a efectuat transplant hepatic, trataţi de novo cu aceste medicamente, ambele în asociere cu corticosteroizi. Rata de apariţie a episoadelor de rejet acut confirmat bioptic în primele 24 de săptămâni de tratament post-transplant a fost de 32,6% în grupul de pacienţi tratati cu Advagraf (N= 237), şi de 29,3% în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf (N=234). Diferenţa de tratament (Advagraf – Prograf) a fost de 3,3% (interval de încredere 95% [-5,7%, 12,3%]). Rata de supravieţuire a pacienţilor la 12 luni post-transplant a fost de 89,2% pentru Advagraf şi de 90,8% pentru Prograf; în grupul pacienţilor trataţi cu Advagraf s-au înregistrat 25 de pacienţi decedaţi (14 femei, 11 bărbaţi) şi în

grupul pacienţilor trataţi cu Prograf s-au înregistrat 24 de pacienţi decedaţi (5 femei, 19 bărbaţi). Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post-transplant a fost de 85,3% în cazul pacienţilor trataţi cu Advagraf şi de 85,6% în cazul celor trataţi cu Prograf.

Transplant renal

Eficacitatea şi siguranţa utilizării Advagraf şi Prograf au fost comparate la 667 de pacienţi la care s-a efectuat transplant renal, trataţi de novo cu aceste medicamente, ambele în asociere cu micofenolat de mofetil (MMF) şi corticosteroizi. Rata de apariţie a episoadelor de rejet acut confirmat bioptic în primele 24 de săptămâni de tratament post-transplant a fost de 18,6% în grupul de pacienţi trataţi cu Advagraf (N= 331) şi de 14,9% în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf (N=336). Diferenţa de tratament (Advagraf – Prograf) a fost de 3,8% (interval de încredere 95% [-2,1%, 9,6%]). Rata de supravieţuire a pacienţilor la 12 luni post-transplant a fost de 96,9% pentru Advagraf şi de 97,5% pentru Prograf; în grupul pacienţilor trataţi cu Advagraf s-au înregistrat 10 pacienţi decedaţi (3 femei, 7 bărbaţi) şi în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf s-au înregistrat 8 pacienţi decedaţi (3 femei,

5 bărbaţi). Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post-transplant a fost de 91,5% în cazul pacienţilor trataţi cu Advagraf şi de 92,8% în cazul celor trataţi cu Prograf.

Eficacitatea şi siguranţa utilizării Prograf, ciclosporinei şi Advagraf au fost comparate la 638 de pacienţi la care s-a efectuat transplant renal, trataţi de novo cu aceste medicamente, toate fiind administrate în asociere cu inducţie de anticorpi de tipul basiliximab, MMF şi corticosteroizi. Incidenţa de apariţie a eşecurilor terapeutice la 12 luni post-transplant (definite prin deces, pierderea grefei, rejet acut al grefei confirmat bioptic sau lipsa evaluării prin neprezentarea pacientului) a fost de 14,0% în grupul de pacienţi trataţi cu Advagraf (N=214), 15,1% în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf (N=212) şi de 17,0% în grupul pacienţilor trataţi cu ciclosporină (N=212). Diferenţa de tratament

(Advagraf – ciclosporină) a fost de -3,0% (interval de încredere 95,2% [-9,9%, 4,0%]) pentru

Advagraf comparativ cu ciclosporină şi de -1,9% (Prograf - ciclosporină)(interval de încredere 95,2% [-8,9%, 5,2%]) pentru Prograf comparativ cu ciclosporină. Rata de supravieţuire a pacienţilor la

12 luni post-transplant a fost de 98,6% pentru Advagraf, de 95,7% pentru Prograf şi de 97,6% pentru ciclosporină; în grupul pacienţilor trataţi cu Advagraf s-au înregistrat 3 pacienţi decedaţi (toţi bărbaţi), în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf s-au înregistrat 10 pacienţi decedaţi (3 femei, 7 bărbaţi) şi în grupul pacienţilor trataţi cu ciclosporină s-au înregistrat 6 pacienţi decedaţi (3 femei, 3 bărbaţi). Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post-transplant a fost de 96,7% în cazul pacienţilor trataţi cu Advagraf, de 92,9% în cazul celor trataţi cu Prograf şi de 95,7% în cazul pacienţilor trataţi cu ciclosporină.

Eficacitatea şi siguranţa clinică a Prograf capsule administrat de două ori pe zi în transplante primare de organ

Într-un studiu prospectiv publicat a fost analizat Prograf cu administrare orală ca imunosupresor primar, la aproximativ 175 pacienţi cu transplant pulmonar, 475 bolnavi cu transplant pancreatic şi 630 pacienţi cu transplant intestinal. Profilul global de siguranţă al Prograf administrat pe cale orală, în aceste studii, pare să fie similar cu cel raportat în studiile mari, în care Prograf a fost folosit ca tratament primar la pacienţi cu transplant hepatic, renal sau cardiac. Rezultatele celor mai importante studii sunt sintetizate mai jos.

Transplant pulmonar

Analiza interimară a unui recent studiu multicentric în care s-a administrat Prograf pe cale orală a cuprins 110 pacienţi care au fost repartizaţi randomizat 1:1, fie în grupul de pacienţi trataţi cu tacrolimus, fie în cel cu ciclosporină. Tacrolimus a fost administrat iniţial intravenos, în perfuzie continuă, în doză de 0,01-0,03 mg/kg şi zi, sau oral, în doză de 0,05-0,3 mg/kg şi zi. În primul an post- transplant s-a obţinut o incidenţă mai mică a episoadelor de rejet acut în lotul pacienţilor trataţi cu tacrolimus comparativ cu ciclosporină (11,5% faţă de 22,6%) şi o incidenţă mai scăzută a rejetului cronic, a sindromului de bronşiolită obliterantă (2,86% faţă de 8,57%). Rata de supravieţuire a pacienţilor la un an post-transplant a fost de 80,8% în grupul tratat cu tacrolimus şi de 83% în cel tratat cu ciclosporină.

Un alt studiu randomizat a cuprins 66 de pacienţi trataţi cu tacrolimus faţă de 67 de pacienţi trataţi cu ciclosporină. Iniţial, tacrolimus a fost administrat intravenos, în perfuzie continuă, în doză de

0,025 mg/kg şi zi, iar oral, în doză de 0,15 mg/kg şi zi, cu ajustarea dozelor pentru menţinerea unor

concentraţii minime de tacrolimus de 10 până la 20 ng/ml. Supravieţuirea pacienţilor la un an post- transplant a fost de 83%, în lotul tratat cu tacrolimus, şi de 71%, în cel cu ciclosporină, iar rata de supravieţuire la doi ani a fost de 76% şi, respectiv, de 66%. Episoadele de rejet acut la 100 de pacienţi- zile au fost numeric mai puţine în grupul tratat cu tacrolimus (0,85 episoade) decât în cel tratat cu ciclosporină (1,09 episoade). Bronşiolita obliterantă a apărut la 21,7% dintre pacienţii din grupul tratat cu tacrolimus, comparativ cu 38,0% dintre cei din grupul tratat cu ciclosporină (p = 0,025). Un număr semnificativ mai mare de subiecţi trataţi cu ciclosporină (n = 13) a necesitat înlocuirea acesteia cu tacrolimus, decât numărul celor trataţi cu tacrolimus, care au necesitat trecerea la tratament cu ciclosporină (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).

Într-un alt studiu, desfăşurat în două centre, 26 de pacienţi au fost repartizaţi randomizat în grupul tratat cu tacrolimus faţă de 24 de pacienţi în grupul tratat cu ciclosporină. Iniţial, tacrolimus a fost administrat intravenos, în perfuzie continuă, în doză de 0,05 mg/kg şi zi, iar oral, în doză de 0,1- 0,3 mg/kg şi zi, cu ajustarea dozelor pentru menţinerea unor concentraţii minime de tacrolimus între 12 şi 15 ng/ml. Supravieţuirea pacienţilor la un an post-transplant a fost de 73,1%, în lotul tratat cu

tacrolimus, şi de 79,2%, în cel cu ciclosporină. Perioada făra episoade de rejet acut a fost mai lungă în lotul tratat cu tacrolimus la 6 luni (57,7% faţă de 45,8%) şi la un an post-transplant (50% faţă de 33,3%) .

Cele trei studii au relevat rate similare de supravieţuire. Incidenţa episoadelor de rejet acut a fost numeric mai scăzută la pacienţii trataţi cu tacrolimus, în toate cele trei studii, iar într-unul dintre experimente a fost raportată o incidenţă semnificativ mai scăzută a sindromului de bronşiolită obliterantă la pacienţii trataţi cu tacrolimus.

Transplantul pancreatic

Un studiu multicentric cu Prograf administrat pe cale orală a inclus 205 pacienţi la care s-a efectuat simultan transplant renal şi pancreaticși care au fost randomizaţi în două grupuri, unul tratat cu tacrolimus (n=103) şi celălalt cu ciclosporină (n=102). Doza iniţială orală de tacrolimus per protocol a fost de 0,2 mg/kg şi zi, cu ajustarea ulterioară a dozelor pentru menţinerea unor concentraţii minime de tacrolimus de 8 până la 15 ng/ml, până în ziua 5, şi de 5 până la 10 ng/ml după luna 6 post-transplant.

Supravieţuirea grefei pancreatice la un an a fost semnificativ mai mare în cazul tacrolimus: 91,3% faţă de 74,5% cu ciclosporină (p < 0,0005), în timp ce supravieţuirea grefei renale a fost similară în cele două grupuri. În total, 34 de pacienţi au necesitat schimbarea tratamentului cu tacrolimus în loc de ciclosporină, în timp ce doar şase bolnavi trataţi cu tacrolimus au necesitat terapii alternative.

Transplantul intestinal

Au fost publicate rezultatele unui singur studiu clinic, monocentric, care a urmărit eficacitatea Prograf pe cale orală ca tratament primar post-transplant intestinal. Ele au arătat că rata de supravieţuire a celor 155 de pacienţi (65 numai cu transplant intestinal, 75 hepatic şi intestinal şi 25 multivisceral) trataţi cu tacrolimus şi prednison a fost de 75% la un an, 54% la cinci ani şi de 42% la 10 ani. În primii ani, doza iniţială de tacrolimus oral a fost 0,3 mg/kg şi zi. Rezultatele au fost îmbunătăţite permanent, pe măsura creşterii experienţei în decursul celor 11 ani. Astfel, se consideră că la ameliorarea rezultatelor de-a lungul timpului au contribuit diverse inovaţii, precum tehnicile de detectare precoce a infecţiei cu

Epstein-Barr (VEB) sau VCM, augmentarea măduvei osoase, utilizarea ca adjuvant a antagonistului de interleukină-2 daclizumab, doze iniţial mai scăzute de tacrolimus cu valori ţintă ale concentraţiei minime de tacrolimus de 10 până la 15 ng/ml şi, mult mai recent, iradierea grefei.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

S-a demonstrat că, la om, tacrolimus poate fi absorbit la nivelul tractului gastrointestinal. Disponibilul de tacrolimus este în general rapid absorbit. Advagraf este o formă farmaceutică cu eliberare prelungită a tacrolimus, cu un profil de absorbţie orală extins, cu un timp mediu de atingere a concentraţiei sanguine maxime (Cmax) de aproximativ 2 ore (tmax).

Absorbţia este variabilă şi biodisponibilitatea orală a tacrolimusului (investigată cu forma farmaceutică

Prograf) este în intervalul 20% - 25% (cu variaţii individuale la adulţi între 6%-43%). Biodisponibilitatea orală a Advagraf a fost redusă când acesta a fost administrat după mese. Rata şi gradul de absorbţie al Advagraf au fost reduse când acesta a fost administrat cu alimente.

Fluxul biliar nu influenţează absorbţia tacrolimus şi, de aceea, tratamentul cu Advagraf se poate iniţia pe cale orală.

Există o strânsă corelaţie între ASC şi valorile concentraţiei sanguine minime la starea de echilibru ale Advagraf. De aceea, monitorizarea acestor concentratii sanguine minime estimează fidel expunerea sistemică.

Distribuţie

La om, distribuţia tacrolimusului după perfuzie intravenoasă poate fi descrisă drept bifazică. În circulaţia sistemică, tacrolimusul se leagă strâns de eritrocite, într-un raport de distribuţie de aproximativ 20:1 între sângele total/concentraţia plasmatică. În plasmă, tacrolimus este legat de proteine plasmatice (> 98,8%), în special de albumina serică şi de α-1-acid glicoproteina.

Tacrolimus se distribuie pe scară largă în organism. Volumul de distribuţie la starea de echilibru în funcţie de concentraţia plasmatică este de aproximativ 1300 l (la subiecţi sănătoşi). Datele corespunzătoare pe baza sângelui total au indicat o valoare medie de 47,6 l.

Metabolizare

Tacrolimus este extensiv metabolizat hepatic, în special de izoenzima 3A4 a citocromului P450. Tacrolimus este de asemenea metabolizat considerabil la nivelul peretelui intestinal. Au fost identificaţi câţiva metaboliţi. In vitro s-a demonstrat că doar unul dintre ei are o activitate imunosupresoare similară cu a tacrolimusului. Ceilalţi metaboliţi au o activitate imunosupresoare minimă sau absentă. În circulaţia sistemică, doar unul dintre metaboliţii inactivi este prezent în concentraţii scăzute. Prin urmare, metaboliţii nu influenţează activitatea farmacologică a tacrolimusului.

Eliminare

Tacrolimus este o substanţă cu un clearance mic. La subiecţii sănătoşi, clearance-ul total mediu al organismului, estimat în funcţie de concentraţia în sângele total, a fost de 2,25 l/oră. La adulţii cu transplant hepatic, renal sau cardiac s-au înregistrat valori de 4,1 l/oră, respectiv de 6,7 l/oră şi

3,9 l/oră. Valoarea mai mare a clearance-ului observată post-transplant poate fi explicată de anumiţi factori, precum valorile scăzute ale hematocritului şi proteinemiei, care determină creşterea fracţiunii libere a tacrolimus sau accelerarea metabolică indusă de corticosteroizi.

Timpul de înjumătăţire al tacrolimusului este lung şi variabil. La subiecţii sănătoşi, durata medie a timpului de înjumătăţire în sângele total este de aproximativ 43 ore.

După administrarea intravenoasă sau orală a tacrolimusului marcat cu 14C, cea mai mare parte a radiotrasorului a fost eliminată prin fecale. Aproximativ 2% a fost eliminată prin urină. Mai puţin de 1% din tacrolimusul nemodificat a fost decelat în urină şi fecale, indicând faptul că tacrolimus este metabolizat aproape complet înainte de eliminare: calea biliară este principala cale de eliminare.

5.3Date preclinice de siguranţă

Rinichii şi pancreasul reprezintă principalele organe afectate în studiile de toxicitate efectuate la şobolani şi la babuini. La şobolani, tacrolimus a determinat efecte toxice la nivelul sistemului nervos şi ochilor. După administrarea intravenoasă de tacrolimus la iepuri au fost constatate efecte cardiotoxice reversibile.

Atunci când tacrolimus a fost administrat intravenos în perfuzie rapidă/bolus în doză de 0,1 până la 1,0 mg/kg, la unele specii animale a fost observată prelungirea intervalului QTc. Concentraţia plasmatică maximă obţinută prin administrarea acestor doze a fost mai mică de 150 mg/ml, valoare care este de peste 6 ori mai mare decât concentraţia maximă plasmatică obţinută în cazul administrării de Advagraf în cazurile clinice de transplant.

La şobolani şi iepuri s-a observat toxicitate embriofetală, care a fost limitată la cazurile la care s-a înregistrat toxicitate semnificativă maternă. La şobolani, funcţia reproductivă a femelelor, inclusiv naşterea, a fost afectată la doze toxice, și puii au prezentat reducere a greutăţii la naştere, a viabilităţii şi a creşterii.

La şobolani s-a observat un efect negativ al tacrolimus asupra fertilităţii masculilor, constând în reducerea numărului şi motilităţii spermatozoizilor.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei:

Hipromeloză

Etilceluloză

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu.

Învelişul capsulei:

Dioxid de titan (E 171) Oxid galben de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172)

Laurilsulfat de sodiu

Gelatină.

Cerneala de inscripţionare (Opacode S-1-15083):

Shellac

Lecitină (soia)

Simeticonă

Oxid roşu de fer (E172)

Hidroxipropilceluloză.

6.2Incompatibilităţi

Tacrolimus nu este compatibil cu PVC (policlorură de vinil). Tuburile, seringile şi alte echipamente utilizate pentru prepararea unei suspensii din conţinutul Advagraf capsule trebuie să nu conţină PVC.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani

După deschiderea ambalajului din aluminiu: 1 an

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blister transparent din aluminiu PVC/PVDC sau blister perforat cu doză unică ambalat într-un ambalaj din aluminiu cu desicant, conţinând 10 capsule per blister.

Mărimea ambalajului: 30, 50 şi 100 capsule cu eliberare prelungită în blistere sau 30×1, 50×1 şi 100×1 capsule cu eliberare prelungită în blistere perforate cu doză unică.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Olanda

8.NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/387/001

EU/1/07/387/002

EU/1/07/387/009

EU/1/07/387/014

EU/1/07/387/015

EU/1/07/387/016

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 23 aprilie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 13 aprilie 2012

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Advagraf 1 mg capsule cu eliberare prelungită

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine tacrolimus (sub formă de monohidrat) 1 mg.

Excipienți cu efect cunoscut:

Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine lactoză 102,17 mg.

Cerneala de inscripţionare a capsulei conţine urme de lecitină de soia (0,48% din totalul compoziţiei cernelii de inscripţionare).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule cu eliberare prelungită.

Capsule gelatinoase, având inscripţionat cu roşu „1 mg” la capătul alb al capsulei şi „677” pe corpul portocaliu al capsulei, care conţin o pulbere albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Profilaxia rejetului de alogrefă la adulţii cu transplant hepatic sau renal.

Tratamentul rejetului de alogrefă rezistent la alte terapii imunosupresoare, la pacienţii adulţi.

4.2 Doze şi mod de administrare

Advagraf este o formă farmaceutică de tacrolimus cu administrare orală o dată pe zi.Tratamentul cu Advagraf necesită o atentă monitorizare de către personal medical calificat şi echipat corespunzător. Prescrierea medicamentului sau iniţierea oricărei modificări a terapiei imunosupresoare trebuie efectuate numai de către medici cu experienţă în tratamentul imunosupresor şi în controlul terapeutic al pacienţilor cu transplant.

Trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus este lipsită de siguranţă. Aceasta poate conduce la rejetul grefei sau la creşterea incidenţei de apariţie a reacţiilor adverse, inclusiv imunosupresia deficitară sau exacerbată, datorită diferenţelor semnificative clinic ale expunerii sistemice la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi în tratament cu o singură formă farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de administrare zilnică a dozelor; modificări ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie făcute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist în transplant (vezi pct. 4.4 şi 4.8). După conversia la orice formă farmaceutică alternativă este necesară monitorizarea medicaţiei terapeutice şi ajustarea dozelor administrate pentru menţinerea similară a expuneri sistemice la tacrolimus.

Doze

Dozele iniţiale, recomandate mai jos, au, în principal, valoare orientativă. Advagraf este administrat de rutină în asociere cu alte imunosupresoare în perioada iniţială postoperatorie. Doza poate varia în funcţie de regimul imunosupresor ales. Alegerea dozei de Advagraf trebuie să se realizeze în funcţie de evaluarea clinică a rejetului şi a tolerabilităţii individuale a fiecărui pacient, corelate cu

monitorizarea concentraţiei sanguine (vezi mai jos „Monitorizarea medicaţiei terapeutice”). Dacă semnele clinice de rejet sunt evidente, trebuie luată în considerare modificarea regimului imunosupresor.

La pacienţii cu transplant renal şi hepatic de novo ASC0-24 a tacrolimus pentru Advagraf în Ziua 1 a fost cu 30% şi, respectiv, cu 50% mai mică în comparaţie cu cea pentru capsulele cu eliberare imediată (Prograf) în doze echivalente. Din ziua a 4-a, expunerea sistemică măsurată prin concentraţiile sanguine minime este similară pentru ambele categorii de pacienţi cu transplant renal şi hepatic, în cazul ambelor forme farmaceutice. Este recomandată monitorizarea atentă şi frecventă a concentraţiei minime de tacrolimus în cursul terapiei cu Advagraf în primele două săptămâni post-transplant pentru asigurarea unei expuneri adecvate de medicament în perioada imediat post-transplant. Deoarece tacrolimus este o substanţă cu clearance redus, ajustarea dozelor de Advagraf poate dura câteva zile, până la atingerea stării de echilibru.

Pentru prevenirea rejetului de grefă este necesară menţinerea imunosupresiei; prin urmare, nu există o durată limită a tratamentului oral.

Profilaxia rejetului de grefă în transplantul renal

Tratamentul oral cu Advagraf trebuie iniţiat cu o doză de 0,20-0,30 mg/kg şi zi, administrată o dată pe zi, dimineaţa. Administrarea trebuie începută într-un interval de 24 de ore de la încheierea intervenţiei chirurgicale.

Dozele de Advagraf sunt, de obicei, reduse în perioada post-transplant. În unele cazuri se poate renunţa la administrarea concomitentă a altor medicamente imunosupresoare, aceasta ducând la monoterapia cu Advagraf. Modificarea afecţiunii pacientului post-transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimusului şi poate necesita ajustări ulterioare ale dozelor.

Profilaxia rejetului de grefă în transplantul hepatic

Tratamentul oral cu Advagraf trebuie iniţiat cu o doză de 0,10-0,20 mg/kg şi zi, administrată o dată pe zi, dimineaţa. Administrarea trebuie începută la aproximativ 12-18 ore de la încheierea intervenţiei chirurgicale.

Dozele de Advagraf sunt, de obicei, reduse în perioada post-transplant. În unele cazuri se poate renunţa la administrarea concomitentă a altor medicamente imunosupresoare, fiind suficientă monoterapia cu Advagraf. Ameliorarea afecţiunii pacientului post-transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimusului şi poate necesita ajustări ulterioare ale dozelor.

Conversia de la tratamentul cu Prograf la Advagraf

La pacienţii cu transplant alogen aflaţi în tratament de întreţinere cu Prograf capsule de două ori pe zi care solicită trecerea la administrarea o dată pe zi de Advagraf, conversia se poate face în raport de 1:1 (mg/mg) din doza zilnică totală. Advagraf trebuie administrat dimineaţa.

La pacienţii stabili trecuţi de la tratamentul cu Prograf capsule (de două ori pe zi) la Advagraf (o dată pe zi) cu doza zilnică de bază de 1:1 (mg/mg) expunerea sistemică la tacrolimus (ASC0-24) pentru Advagraf a fost cu aproximativ 10% mai mică decât pentru Prograf. Relaţia dintre concentraţiile sanguine minime ale tacrolimus (C24) şi expunerea sistemică (ASC0-24) pentru Advagraf este similară cu cea pentru Prograf. Când se face conversia de la Prograf capsule la Advagraf, valoarea concentraţiei plasmatice minime de tacrolimus trebuie măsurată înaintea conversiei şi monitorizată timp de două săptămâni după conversie. După conversie trebuie măsurată valoarea concentraţiei plasmatice minime de tacrolimus şi trebuie să se realizeze ajustarea dozelor pentru menţinerea similară a expunerii sistemice. Trebuie să se realizeze ajustarea dozei astfel încât să fie menţinută expunerea sistemică similară.

Conversia de la tratamentul cu ciclosporină la tacrolimus

Trecerea pacienţilor de la tratamentul cu ciclosporină la cel cu tacrolimus trebuie făcută cu precauţie (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Nu se recomandă administrarea concomitentă de ciclosporină şi tacrolimus. Tratamentul cu Advagraf trebuie iniţiat după determinarea ciclosporinemiei şi după evaluarea stării clinice a pacientului. Administrarea trebuie amânată la pacienţii cu valori crescute ale ciclosporinemiei. În practică, tratamentul cu tacrolimus a fost iniţiat la 12-24 ore de la întreruperea

administrării de ciclosporină. Determinarea ciclosporinemiei trebuie continuată şi după conversie, întrucât clearance-ul ciclosporinei poate fi influenţat.

Tratamentul rejetului de alogrefă

În tratamentul episoadelor de rejet s-au încercat creşterea dozelor de tacrolimus, corticoterapia şi administrarea unor cure scurte de anticorpi mono-/policlonali. Dacă apar semne de toxicitate cum ar fi apariţia reacţiilor adverse severe (vezi pct. 4.8) este necesară reducerea dozei de Advagraf.

Tratamentul rejetului de alogrefă după transplantul renal şi hepatic

Pentru trecerea de la alte tratamente imunosupresoare la tratamentul cu Advagraf o dată pe zi, tratamentul trebuie început cu doza orală iniţială recomandată în transplantul renal şi hepatic, respectiv pentru profilaxia rejetului de transplant.

Tratamentul rejetului de alogrefă după transplantul cardiac

La pacienţii adulţi la care s-a făcut conversia la Advagraf, trebuie administrată o doză iniţială de 0,15 mg/kg şi zi, o dată pe zi dimineaţa.

Tratamentul rejetului de alogrefă după alte tipuri de transplant alogen

Deşi nu există experienţă clinică cu Advagraf la pacienţii cu transplant de plămân, transplant de pancreas sau transplant de intestin, Prograf a fost utilizat la pacienţii cu transplant de plamân cu o doză iniţială de 0,10-0,15 mg/kg şi zi, la pacienţii cu transplant pancreatic doza iniţială a fost de 0,2 mg/kg şi zi, iar la pacienţii cu transplant de intestin doza iniţiala a fost de 0,3 mg/kg şi zi.

Monitorizarea terapeutică a medicamentului

Stabilirea dozelor trebuie să se realizeze în funcţie de evaluarea clinică a rejetului şi a tolerabilităţii individuale, însoţită de monitorizarea concentraţiilor minime de tacrolimus în sângele total.

Pentru optimizarea dozării sunt disponibile câteva imunoteste ce determină concentraţia de tacrolimus în sângele total. Comparaţiile între concentraţiile plasmatice publicate în literatură şi valorile individuale din practică trebuie evaluate cu precauţie şi în condiţiile unei cunoaşteri temeinice a metodelor de testare utilizate. În activitatea clinică de zi cu zi, concentraţiile în sângele total sunt monitorizate cu ajutorul imunotestelor.

Relaţia dintre concentraţiile sanguine minime de tacrolimus (C24) şi expunerea sistemică (ASC0-24) este similară între cele două forme farmaceutice, Advagraf şi Prograf.

În perioada post-transplant trebuie monitorizată concentraţia sanguină minimă de tacrolimus. În cazul administrării de Advagraf, concentraţia sanguină minimă de tacrolimus trebuie determinată la aproximativ 24 ore de la administrare, chiar înainte de utilizarea următoarei doze. Este recomandată monitorizarea frecventă a concentraţiei plasmatice minime în primele două săptămâni post-transplant, urmată de monitorizarea periodică pe durata tratamentului. De asemenea, concentraţia plasmatică minimă de tacrolimus trebuie atent monitorizată în urma conversiei de la Prograf la Advagraf, ajustării dozei, schimbărilor în tratamentul imunosupresor sau administrării concomitente de substanţe care pot influenţa concentraţia de tacrolimus în sângele total (vezi pct. 4.5). Frecvenţa determinărilor concentraţiei plasmatice depinde de necesităţile clinice. Întrucât tacrolimus este un medicament cu un clearance mic, la ajustarea schemei de dozare a Advagraf poate dura câteva zile până se atinge starea de echilibru.

Datele obţinute din studiile clinice au arătat că majoritatea pacienţilor poate fi controlată cu succes dacă valoarea concentraţiei plasmatice minime de tacrolimus este menţinută sub 20 ng/ml. Pentru interpretarea valorilor concentraţiei plasmatice de tacrolimus trebuie ţinut cont de starea clinică a pacienţilor. În practică, în perioada post-transplant precoce, valorile concentraţiilor plasmatice minime de tacrolimus sunt menţinute, în general, în intervalul cuprins între 5 şi 20 ng/ml, la pacienţii cu transplant hepatic, şi în intervalul cuprins între 10 şi 20 ng/ml, la cei cu transplant renal sau de cord. Pe durata tratamentului de întreţinere, concentraţiile plasmatice variază, la bolnavii cu transplant hepatic, renal sau cardiac, între 5 şi 15 ng/ml.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară reducerea dozelor pentru menţinerea unor valori ale concentraţiei sanguine minime de tacrolimus în intervalul ţintă recomandat.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Întrucât, farmacocinetica tacrolimusului nu este influenţată de funcţia renală, nu este necesară o ajustare suplimentară a dozelor. Cu toate acestea, având în vedere potenţialul nefrotoxic al tacrolimusului, se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale (prin determinări repetate ale valorii creatininemiei, a clearance-ului la creatinină şi monitorizarea diurezei).

Diferenţe etnice

În comparaţie cu caucazienii, pacienţii de rasă neagră pot necesita doze mai mari de tacrolimus pentru realizarea concentraţiilor sanguine minime similare.

Sexul

Nu există dovezi care să arate că pacienţii bărbaţi sau femei necesită doze diferite pentru realizarea concentraţiilor sanguine minime similare.

Vârstnici

Nu există, până în prezent, dovezi care să ateste necesitatea reducerii dozelor la pacienţii vârstnici.

Copii şi adolescenţi

Siguranța și eficacitatea Advagraf la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.

Date disponibile sunt limitate, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare

Advagraf este o formă farmaceutică de tacrolimus cu administrare orală o dată pe zi. Se recomandă ca doza zilnică orală de Advagraf să se administreze o dată pe zi, dimineaţa. Capsulele cu eliberare prelungită Advagraf trebuie înghiţite imediat după scoaterea lor din blister. Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu înghită desicantul. Capsulele trebuiesc înghiţite întregi cu lichid (preferabil cu apă).

În general, capsulele Advagraf trebuie administrate în condiţii de repaus alimentar sau cu cel puţin o oră înainte sau la 2-3 ore după masă, pentru asigurarea unei absorbţii maxime (vezi pct. 5.2). O doză de dimineaţă omisă trebuie luată cât se poate de repede în aceeaşi zi. Nu trebuie luată o doză dublă a doua zi dimineaţa.

La pacienţii care nu pot primi medicamente pe cale orală în timpul perioadei imediat post-transplant, tratamentul cu tacrolimus poate fi iniţiat intravenos (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Prograf 5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă) la o doză de aproximativ 1/5 din doza orală recomandată pentru indicaţia corespunzătoare.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la tacrolimus sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1 Hipersensibilitate la alte macrolide

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Au fost observate erori de medicaţie, incluzând trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus. Acestea au condus la apariţia reacţiilor adverse grave, inclusiv rejetul grefei sau apariţia altor reacţii adverse care ar putea fi consecinţa atât a unei expuneri sistemice scăzute la tacrolimus, cât şi a unei expuneri sistemice crescute la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi în tratament cu o singură formă farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de administrare zilnică a dozelor; modificări ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie făcute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist în transplant (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Nu este recomandată utilizarea Advagraf la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani datorită datelor insuficiente referitoare la siguranţă şi/sau eficacitate.

Nu sunt încă disponibile date clinice referitoare la tratamentul cu Advagraf capsule cu eliberare prelungită în cazul rejetului de alogrefă rezistent la tratamentul cu alte medicamente imunosupresoare, la pacienţii adulţi.

Nu sunt încă disponibile date clinice referitoare la tratamentul cu Advagraf pentru profilaxia rejetului de grefă la adulţii cu alogrefă cardiacă.

În perioada iniţială post-transplant trebuie efectuată monitorizarea de rutină a următorilor parametri: tensiunea arterială, ECG, statusul neurologic şi vizual, glicemia în condiţii de repaus alimentar, electroliţii (în special potasiul), testele funcţionale hepatice şi renale, parametrii hematologici, probele de coagulare şi proteinele plasmatice. Dacă se decelează modificări clinic semnificative, se va avea în vedere ajustarea schemei de tratament imunosupresor.

Atunci când concomitent cu tacrolimus se administrează substanţe cu potenţial crescut de interacţiune (vezi pct. 4.5) – mai ales inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicină sau claritromicină) sau inductori ai CYP3A4 (cum sunt rifampicină, rifabutină), este necesară monitorizarea concentraţiilor serice de tacrolimus pentru ajustarea corespunzătoare a dozelor de tacrolimus în vederea menţinerii unei expuneri sistemice similare.

Preparatele din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) sau alte preparate din plante trebuie evitate pe parcursul tratamentului cu Advagraf, datorită riscului de producere a unor interacţiuni ce pot duce fie la o scădere a concentraţiilor sanguine de tacrolimus şi un efect clinic redus al tacrolimusului, fie la o creștere a concentraţiilor sanguine de tacrolimus şi risc de toxicitate al tacrolimusului (vezi pct. 4.5).

Se recomandă evitarea administrării asociate de tacrolimus şi ciclosporină. Administrarea de tacrolimus la pacienţi trataţi anterior cu ciclosporină trebuie să se facă cu prudenţă. (vezi pct. 4.2 şi

4.5).

Se recomandă evitarea aportului crescut de potasiu şi a diureticelor care economisesc potasiu (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de tacrolimus cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice sau neurotoxice poate creşte riscul de apariţie a acestor efecte (vezi pct. 4.5).

Imunosupresoarele pot afecta răspunsul la vaccinare; de aceea, este posibil ca vaccinarea în timpul tratamentului cu tacrolimus să fie mai puţin eficace. Trebuie evitată administrarea vaccinurilor vii atenuate.

Tulburări gastro-intestinale

Perforarea gastro-intestinală a fost raportată la pacienţii trataţi cu tacrolimus. Având în vedere că perforarea gastro-intestinală este un eveniment medical important, care poate determina o situaţie care să pună viaţa în pericol sau gravă, trebuie avut în vedere tratamentul corespunzător imediat după apariţia unor simptome sau semne suspecte.

Întrucât concentraţiile sanguine de tacrolimus se pot modifica semnificativ în timpul episoadelor de diaree, se recomandă monitorizarea suplimentară a concentraţiei sanguine de tacrolimus pe durata acestor episoade.

Afecţiuni cardiace

În cazul pacienţilor trataţi cu Prograf s-a observat rareori prezenţa hipertrofiei ventriculare sau septale, raportate drept cardiomiopatie şi, de aceea, acestea pot apare şi în cazul Advagraf. Majoritatea cazurilor au fost reversibile, apărând în special la valori ale concentraţiei sanguine minime de

tacrolimus mult mai mari decât concentraţiile maxime recomandate. La creşterea riscului de apariţie a unor asemenea afecţiuni au mai fost implicaţi următorii factori: afecţiune cardiacă preexistentă, tratament corticosteroid, hipertensiune arterială, disfuncţie renală sau hepatică, infecţiile, supraîncărcare lichidiană şi edeme. În consecinţă, pacienţii cu risc care urmează tratament imunosupresor agresiv, trebuie monitorizaţi ecocardiografic sau ECG, pre- şi postransplant (de exemplu, iniţial, la 3 luni, apoi la 9-12 luni). Dacă apar anomalii, se recomandă reducerea dozei de

Advagraf sau, eventual, schimbarea medicamentului imunosupresor. Tacrolimus poate prelungi intervalul QT şi poate determina apariţia torsadei vârfurilor. Este necesară adoptarea unei atitudini prudente în cazul pacienţilor cu factori de risc pentru prelungirea intervalului QT, inclusiv pacienţii cu istoric personal sau familial de sindrom QT prelungit, insuficienţă cardiacă congestivă, bradiaritmii şi dezechilibre electrolitice. De asemenea, trebuie acţionat cu prudenţă în cazul pacienţilor cu suspiciune sau diagnostic de sindrom de interval QT prelungit congenital sau dobândit sau al celor care utilizează concomitent medicamente cu efect cunoscut de prelungire a intervalului QT, inducere a dezechilibrelor electrolitice sau creştere a expunerii la tacrolimus (vezi pct. 4.5).

Afecţiuni limfoproliferative sau maligne

La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-a raportat apariţia de afecţiuni limfoproliferative asociate cu virusul Epstein-Barr (VEB) (vezi pct. 4.8). O asociere de imunosupresoare cum sunt anticorpii antilimfocitari (de exemplu baziliximab, daclizumab) administraţi concomitent creşte riscul de apariţie a afecţiunilor limfoproliferative asociate cu VEB. La pacienţii cu antigenul capsidic viral (ACV) VEB-negativ s-a raportat un risc crescut de apariţie a afecţiunilor limfoproliferative. De aceea, la acest grup de pacienţi, serologia antigenului capsidic viral al virusului Epstei-Barr (ACV-VEB) trebuie stabilită înaintea începerii tratamentului cu Advagraf. Se recomandă monitorizarea cu atenţie a ACV-PCR în cursul tratamentului. Pozitivarea VEB-PCR poate persista luni de zile şi nu este per se un indicator al afecţiunii limfoproliferative sau al limfomului.

Ca şi în cazul altor medicamente imunosupresoare puternice, nu se cunoaşte riscul declanşării unor neoplazii secundare (vezi pct. 4.8).

Ca şi în cazul altor medicamente imunosupresoare, datorită riscului de apariţie a afecţiunilor maligne cutanate, se recomandă evitarea expunerii la soare şi la radiaţii ultraviolete, prin aplicarea unor măsuri fotoprotectoare, purtarea de haine de protecţie şi utilizarea cremelor cu indice fotoprotector mare.

Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv cu Advagraf, prezintă un risc crescut de apariţie a infecţiilor oportuniste (bacteriene, fungice, virale şi protozoarice). Dintre acestea fac parte nefropatia asociată cu virusul BK şi leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) asociată cu virusul JC. Aceste infecţii sunt frecvent datorate unei imunosupresii majore totale şi pot determina afecţiuni grave sau letale pe care medicii trebuie să le ia în considerare în diagnosticul diferenţial la pacienţii imunosupresaţi la care apar deteriorare a funcţiei renale sau simptome neurologice.

La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-a raportat apariţia sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR). În cazul în care la pacienţii care urmează tratament cu tacrolimus apar simptome care să indice apariţia SEPR, cum sunt cefalee, alterarea statusului mental, convulsii şi tulburări vizuale, se recomandă efectuarea unor investigaţii radiologice suplimentare (de exemplu IRM). Dacă este diagnosticat SEPR se recomandă controlul adecvat al tensiunii arteriale şi al convulsiilor şi oprirea imediată a tratamentului sistemic cu tacrolimus. Majoritatea pacienţilor se refac complet după administrarea măsurilor adecvate.

Aplazia eritrocitară pură

La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-au raportat cazuri de aplazie eritrocitară pură (AEP). Toţi aceşti pacienţi prezentau factori de risc pentru aplazia eritrocitară pură, cum ar fi infecţie cu parvo-virusul B19, afecţiuni preexistente sau medicaţie concomitentă asociată cuAEP.

Grupe speciale de pacienţi

Există experienţă limitată în cazul pacienţilor non-caucazieni şi al pacienţilor cu risc imunologic crescut (de exemplu cu transplant repetat, dovezi privind prezenţa unui set de anticorpi reactivi (panel reactive antibodies, PRA)).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară reducerea dozelor (vezi pct. 4.2).

Excipienți

Advagraf capsule conţine lactoză. Acest medicament nu trebuie administrat pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţa la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie glucoză- galactoză.

Cerneala de inscripţionare a capsulelor de Advagraf conţine lecitină din soia. La pacienţii cu hipersensibilitate la arahide sau la soia trebuie trebuie evaluat raportul între riscul de apariţie şi severitatea hipersensibilităţii şi beneficiul administrării Advagraf.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Tacrolimusul disponibil pe cale sistemică este metabolizat hepatic de către CYP3A4. Există şi dovezi ale metabolizării gastrointestinale, de către CYP3A4, în peretele intestinal. Utilizarea concomitentă a unor substanţe cunoscute pentru efectul lor inhibitor sau inductor asupra CYP3A4 poate influenţa metabolizarea tacrolimusului, crescând sau scăzând, prin urmare, concentraţiile sanguine ale acestuia. Dacă se administrează concomitent substanţe care pot influenţa metabolizarea prin CYP3A sau pot influenţa prin orice mecanism concentraţiile sanguine de tacrolimus, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor sanguine de tacrolimus, precum şi a apariţiei intervalului QT prelungit (prin ECG), a efectelor la nivel renal şi a altor reacţii adverse, cu întreruperea administrării sau ajustarea corespunzătoare a dozei de tacrolimus, pentru menţinerea unei expuneri similare (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Inhibitori ai CYP3A4 care pot determina creşterea concentraţiilor serice de tacrolimus

Din punct de vedere clinic, s-a demonstrat că următoarele substanţe pot creşte concentraţiile sanguine de tacrolimus:

S-au observat interacţiuni semnificative cu medicamente antifungice cum sunt ketoconazol, fluconazol, itraconazol şi voriconazol, antibioticul macrolidic eritromicină, inhibitori de protează HIV (de exemplu, ritonavir, nelfinavir, saquinavir) sau inhibitori de protează HVC (de exemplu, telaprevir, boceprevir). Administrarea concomitentă a acestor substanţe poate necesita reducerea dozelor de tacrolimus la aproape toţi pacienţii.Studiile farmacocinetice au arătat că aceste creşteri ale concentraţiilor sanguine sunt în principal rezultatul creşterii biodisponibilităţii orale a tacrolimusului datorită inhibării metabolizării la nivel gastrointestinal. Efectele asupra clearance-ului hepatic sunt mai puţin pronunţate.

Au fost observate interacţiuni mai slabe cu: clotrimazol, claritromicină, josamicină, nifedipină, nicardipină, diltiazem, verapamil, amiodaronă, danazol, etinilestradiol, omeprazol, nefazodonă şi preparate din plante (chinezeşti) care conţin extracte din Schisandra sphenanthera.

In vitro s-a demonstrat că următoarele substanţe sunt potenţiali inhibitori ai metabolizării tacrolimusului: bromocriptina, cortizonul, dapsona, ergotamina, gestoden, lidocaina, mefenitoina, miconazol, midazolam, nilvadipina, noretindrona, chinidina, tamoxifen, (triacetil)oleandomicina. S-a raportat că sucul de grepfrut creşte valorile concentraţiei de tacrolimus şi, de aceea, trebuie evitat. Lansoprazolul şi ciclosporina pot fi potenţiali inhibitori ai metabolizării mediate de CYP3A4 a tacrolimusului şi astfel determină creşterea concentraţiei sanguine a acestuia.

Alte interacţiuni care pot conduce la creşterea concentraţiilor serice de tacrolimus

Tacrolimus se leagă extensiv de proteinele plasmatice. Trebuie avute în vedere posibilele interacţiuni cu alte medicamente cunoscute a avea o afinitate crescută faţă de proteinele plasmatice (de exemplu,

AINS, anticoagulante orale sau antidiabetice orale).

Alte potenţiale interacţiuni care pot duce la creşterea expunerii sistemice la tacrolimus pot fi induse de prokinetice (ca metoclopramidă sau cisapridă), cimetidina şi hidroxidul de magneziu-aluminiu.

Inductori ai CYP3A4 care pot determina scăderea concentraţiilor serice de tacrolimus

Din punct de vedere clinic, s-a demonstrat că următoarele substanţe pot scădea concentraţiile sanguine de tacrolimus:

S-au observat interacţiuni semnificative cu rifampicină, fenitoină, sunătoare (Hypericum perforatum), ceea ce poate necesita creşterea dozei de tacrolimus la aproape toţi pacienţii. Interacţiuni semnificative

clinic au mai fost semnalate şi în cazul fenobarbitalului. S-a demonstrat că dozele de întreţinere de corticosteroizi reduc concentraţiile sanguine de tacrolimus.

Dozele mari de prednisolon sau metilprednisolon, administrate în tratamentul rejetului acut, pot să crescă sau să scadă concentraţiile sanguine de tacrolimus.

Carbamazepina, metamizolul şi izoniazida pot reduce concentraţiile de tacrolimus.

Efectul tacrolimusului asupra metabolizării altor medicamente

Tacrolimus este un cunoscut inhibitor al CYP3A4; astfel, utilizarea lui concomitent cu alte medicamente, despre care se ştie că sunt metabolizate de CYP3A4, poate afecta metabolizarea acestora.

Timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei este crescut când se administrează concomitent cu tacrolimus. În plus, pot apărea şi efecte nefrotoxice sinergice/aditive. De aceea, nu se recomandă administrarea asociată a ciclosporinei şi a tacrolimus şi se impune prudenţă când se administrează tacrolimus la pacienţii cărora li s-a administrat anterior ciclosporină (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

S-a demonstrat că tacrolimus creşte concentraţia sanguină a fenitoinei.

Întrucât tacrolimus poate reduce clearance-ul anticoncepţionalelor sterioidiene, crescând expunerea hormonală, o atenţie deosebită trebuie acordată luării deciziilor legate de tratamentul contraceptiv. Sunt disponibile date limitate privind interacţiunea dintre tacrolimus şi statine. Datele clinice sugerează că farmacocinetica statinelor este, în mare măsură, neinfluenţată de administrarea concomitentă a tacrolimusului.

O serie de studii efectuate pe animale au demonstrat că tacrolimus poate să reducă clearance-ul şi să prelungească timpul de înjumătăţire plasmatică al pentobarbitalului şi al antipirinei.

Alte interacţiuni care au condus la efecte clinice nocive

Administrarea concomitentă de tacrolimus cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice sau neurotoxice poate accentua asemenea efecte (de exemplu, aminoglicozide, inhibitori de girază, vancomicina, cotrimoxazol, AINS, ganciclovir sau aciclovir).

Creşterea nefrotoxicităţii a fost observată după administrarea de amfotericină B şi ibuprofen în asociere cu tacrolimus.

Întrucât tratamentul cu tacrolimus poate fi asociat cu hiperpotasemie sau poate accentua o hiperpotasemie preexistentă, se recomandă evitarea aportului crescut de potasiu şi a diureticelor care economisesc potasiu (de exemplu, amilorid, triamteren sau spironolactonă) (vezi pct. 4.4).

Imunosupresoarele pot afecta răspunsul la vaccinare; de aceea este posibil ca vaccinarea în timpul tratamentului cu tacrolimus să fie mai puţin eficace. Se recomandă evitarea utilizării vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

S-a demonstrat că, la om, tacrolimusul poate traversa placenta. Datele limitate provenite de la pacientele cu transplant de organ nu a permis identificarea unui risc crescut al reacțiilor adverse în timpul sau asupra evoluţiei sarcinii sub tratament cu tacrolimus, în comparaţie cu alte imunosupresoare. Totuşi, au fost raportate cazuri de avort spontan. Până în prezent, nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante. La femeile gravide tratamentul cu tacrolimus poate fi luat în considerare când nu sunt disponibile alte soluţii mai sigure şi când beneficiul urmărit justifică potenţialele riscuri asupra fătului. În caz de expunere in utero, se recomandă monitorizarea nou- născuţilor pentru potenţialele evenimente adverse ale tacrolimusului (în special efecte renale). Există riscul de naştere prematură (<37 de săptămâni) (incidenţă 66 din 123 naşteri, adică 53,7%; totuşi datele arată că majoritatea nou-născuţilor au avut o greutate normală pentru vârsta gestaţională), precum şi cel de hiperpotasemie la nou-născuţi (incidenţă 8 din 111 nou-născuţi, adică 7,2%), care, totuşi, se normalizează spontan.

La şobolani şi iepuri, tacrolimusul a determinat toxicitate embriofetală, la doze demonstrate a fi toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3).

Alăptarea

Datele obţinute la om demonstrează că tacrolimusul este excretat în laptele uman. Întrucât nu pot fi excluse efectele nocive asupra nou-născutului, femeile nu trebuie să alăpteze pe durata tratamentului cu Advagraf.

Fertilitatea

La şobolani s-a constatat un efect negativ al tacrolimusului asupra fertilităţii masculine sub forma reducerii motilităţii şi a numărului de spermatozoizi (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Tacrolimusul poate induce tulburări de vedere şi neurologice. Acest efect poate fi accentuat dacă tacrolimusul se administrează concomitent cu alcool etilic.

Nu au fost efectuate studii asupra efectelor tacrolimusului (Advagraf) asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Având în vedere afecţiunea de bază şi administrarea simultană a mai multor medicamente, profilul reacţiilor adverse asociate medicamentelor imunosupresoare este, deseori, dificil de stabilit.

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse (apărând la > 10% dintre pacienţi) sunt tremorul, alterarea funcţiei renale, hiperglicemie, diabet zaharat, hiperpotasemie, infecţii, hipertensiune arterială şi insomnie.

Frecvenţa de apariţie a reacţiilor adverse este definită ca fiind următoarea: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Infecţii şi infestări

Similar altor medicamente imunosupresoare potente, pacienţii trataţi cu tacrolimus au frecvent un risc crescut de infecţii (virale, bacteriene, fungice, protozoarice). Evoluţia unor infecţii preexistente poate fi agravată. Pot apărea atât infecţii generalizate cât şi localizate.

La pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv Advagraf, au fost raportate atât cazuri de nefropatie asociată cu infecţii cu virusul BK, cât şi cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă asociată cu infecţii cu virusul JC.

Tumori benigne, maligne şi nespecificate

Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare au un risc crescut de a dezvolta tumori maligne.

Tratamentul cu tacrolimus a fost asociat cu dezvoltarea de tumori benigne dar şi maligne, inclusiv afecţiuni limfoproliferative asociate cu VEB şi tumori maligne cutante.

Tulburări hematologice şi limfatice

frecvente:

anemie, trombocitopenie, leucopenie, anomalii ale analizelor eritrocitelor,

 

leucocitoză

mai puţin frecvente: coagulopatii, pancitopenie, neutropenie, probe de coagulare şi de sângerare

 

anormale

rare:

purpură trombotică trombocitopenică, hipoprotrombinemie

cu frecvenţă necunoscută: aplazie eritrocitară pură, agranulocitoză, anemie hemolitică

Tulburări ale sistemului imunitar

Au fost observate reacţii alergice şi anafilactoide la pacienţii aflaţi în tratament cu tacrolimus (vezi pct. 4.4).

Tulburări endocrine

rare:hirsutism

Tulburări metabolice şi de nutriţie

foarte frecvente: diabet zaharat, hiperglicemie, hiperpotasemie

frecvente: acidoză metabolică, alte diselectrolitemii, hiponatremie, supraîncărcare lichidiană, hiperuricemie,hipomagneziemie, hipopotasemie, hipocalcemie, scădere a poftei de mâncare, hipercolesterolemie, hiperlipidemie, hipertrigliceridemie, hipofosfatemie

mai puţin frecvente: deshidratare, hipoglicemie, hipoproteinemie, hiperfosfatemie

Tulburări psihice

 

foarte frecvente:

insomnie

frecvente:

confuzie şi dezorientare, depresie, simptome de anxietate, halucinaţii şi tulburări

 

mintale, dispoziţie depresivă, tulburări şi afecţiuni ale stării de dispoziţie,

 

coşmaruri

mai puţin frecvente:

tulburări psihotice

Tulburări ale sistemului nervos

foarte frecvente:

cefalee, tremor

frecvente:

convulsii determinate de tulburări ale sistemului nervos, tulburări ale stării de

 

conştienţă, neuropatie periferică, ameţeli, parestezii şi disestezii, afectarea

 

scrisului

mai puţin frecvente:

encefalopatie, hemoragii la nivelul sistemului nervos central şi accidente

 

vasculare cerebrale, comă, afectare a vorbirii şi a limbajului, paralizii şi pareze,

 

amnezie

rare:

hipertonie

foarte rare:

miastenie

Tulburări oculare

 

frecvente:

tulburări oculare, vedere înceţoşată, fotofobie

mai puţin frecvente:

cataractă

rare:

cecitate

Tulburări acustice şi vestibulare

frecvente:

tinitus

mai puţin frecvente:

hipoacuzie

rare:

surditate neurosenzorială

foarte rare:

afectare a auzului

Tulburări cardiace

 

frecvente:

boală coronariană ischemică, tahicardie

mai puţin frecvente:

insuficienţă cardiacă, aritmii ventriculare şi stop cardiac, aritmii

 

supraventriculare, cardiomiopatie, hipertrofie ventriculară, palpitaţii

rare:

pericardită exsudativă

foarte rare:

torsadă a vârfurilor

Tulburări vasculare

 

foarte frecvente:

hipertensiune arterială

frecvente:

evenimente tromboembolice şi ischemice, afecţiuni hipotensive de cauză

 

vasculară, hemoragii, afecţiuni vasculare periferice

puţin frecvente:

tromboză venoasă profundă a membrelor, şoc, infarct

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

frecvente: boli pulmonare parenchimatoase, dispnee, pleurezie, tuse, faringită, congestie şi inflamaţie nazală

mai puţin frecvente: insuficienţă respiratorie, boli de tract respirator, astm bronşic

rare:

sindrom de detresă respiratorie acută

Tulburări gastro-intestinale

foarte frecvente:

diaree, greaţă

frecvente:

semne şi simptome gastro-intestinale, vărsături, dureri gastro-intestinale şi

 

abdominale, afecțiuni inflamatorii gastro-intestinale, hemoragie gastro-

 

intestinală, ulceraţii şi perforare gastro-intestinală, ascită, stomatită şi ulceraţii,

 

constipaţie, semne şi simptome de dispepsie, flatulenţă, balonare şi distensie,

scaune de consistenţă scăzută

mai puţin frecvente: pancreatită acută şi cronică, ileus paralitic, sindrom de reflux gastroesofagian,

 

evacuare gastrică dificilă

rare:

pseudochist pancreatic, subileus

Tulburări hepatobiliare

rare:

afecţiuni ale căilor biliare, leziuni hepatocelulare şi hepatită, colestază şi icter,

 

boală veno-ocluzivă hepatică, tromboză de arteră hepatică

foarte rare:

insuficienţă hepatică

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

frecvente:

erupţii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie, acnee, hipersudoraţie

mai puţin frecvente:

dermatită, fotosensibilitate

rare:

necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell)

foarte rare:

sindrom Stevens Johnson

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

frecvente:

artralgii, dorsalgii, spasme musculare, dureri la nivelul extremităţilor

mai puţin frecvente:

tulburări articulare

rare:

diminuare a mobilității

Tulburări renale şi ale căilor urinare

foarte frecvente:

alterare a funcţiei renale

frecvente:

insuficienţă renală, insuficienţă renală acută, nefropatie toxică, necroză tubulară

 

renală, anomalii urinare, oligurie, simptome vezicale şi uretrale

mai puţin frecvente:

sindrom hemolitic uremic, anurie

foarte rare:

nefropatie, cistită hemoragică

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

mai puţin frecvente: dismenoree şi hemoragie uterină

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

frecvente: tulburări febrile, durere şi discomfort, astenie, edem, tulburări de percepere a temperaturii corpului

mai puţin frecvente: afecţiuni asemănătoare gripei, nervozitate, senzaţie de anormalitate, insuficienţă multiplă de organe, senzaţie de presiune toracică, intoleranţă la temperatura mediului

rare:lipotimie, ulcer, constricţie toracică, sete foarte rare: creşterea volumului ţesutului adipos

Investigaţii diagnostice

 

foarte frecvente:

valori anormale ale testelor care investighează funcţia hepatică

frecvente:

creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline, creştere ponderală

mai puţin frecvente:

creştere a amilazemiei, modificări pe ECG, valori anormale ale frecvenţei

 

cardiace şi pulsului, scădere ponderală, creştere a concentraţiei plasmatice a

 

lactat dehidrogenazei

foarte rare:

modificări vizibile ecocardiografic, prelungire a intervalului QT pe

electrocardiogramă

 

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate frecvente: disfuncţie primară a grefei

S-au observat erori de medicaţie, incluzând trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus. S-a raportat un număr asociat de cazuri de rejet al organului transplantat (frecvenţa de apariţie a acestora nu a putut fi stabilită din datele disponibile).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Experienţa legată de supradozaj este limitată. Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj accidental cu tacrolimus; simptomele au inclus tremor, cefalee, greaţă şi vărsături, infecţii, urticarie, letargie şi creşterile concentraţiilor serice de uree, creatinină şi alanil-aminotransferază.

Nu este diponibil niciun antidot specific pentru tratamentul cu tacrolimus. În caz de supradozaj, trebuie asigurate măsuri suportive generale şi tratament simptomatic.

Datorită greutăţii moleculare crescute, a hidrosolubilităţii scăzute şi a legării extensive de eritrocite şi de proteinele plasmatice, se anticipează că tacrolimus nu poate fi dializat. La câteva cazuri izolate de pacienţi cu valori ale concentraţiilor plasmatice foarte mari, au fost efectuate cu succes proceduri de hemofiltrare sau hemodiafiltrare, pentru reducerea concentraţiilor toxice. În cazurile de intoxicaţie orală, lavajul gastric şi/sau utilizarea de absorbanţi (precum cărbunele activat) pot fi de folos, dacă sunt efectuate imediat după administrare.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori de calcineurină, codul ATC: L04AD02

Mecanism de acţiune

La nivel molecular, efectele tacrolimus par a fi mediate prin legarea de o proteină citozolică (FKBP12), responsabilă de acumularea intracelulară a compusului. Complexul FKBP12-tacrolimus se leagă specific şi competitiv de calcineurină si o inhibă. Astfel este inhibată calea de transducţie calciu- dependentă a semnalului limfocitelor T, prevenind transcripţia unui set distinct de gene care codifică citokinele.

Tacrolimus este un medicament imunosupresor de potenţă ridicată, a cărui acţiune a fost demonstrată experimental atât in vitro cât şi in vivo.

În particular, tacrolimus inhibă formarea limfocitelor citotoxice, care sunt, în principal, responsabile de rejetul grefei. Tacrolimus inhibă activarea limfocitelor T şi proliferarea limfocitelor B dependente de limfocitele T helper, precum şi formarea limfokinelor (precum interleukinele 2, 3 şi γ-interferon) şi expresia receptorului pentru interleukina 2.

Rezultate din studiile clinice în care s-a administrat o dată pe zi tacrolimus sub formă de Advagraf

Transplant hepatic

Eficacitatea şi siguranţa utilizării Advagraf şi Prograf au fost comparate la 471 de pacienţi la care s-a efectuat transplant hepatic, trataţi de novo cu aceste medicamente, ambele în asociere cu corticosteroizi. Rata de apariţie a episoadelor de rejet acut confirmat bioptic în primele 24 de săptămâni de tratament post-transplant a fost de 32,6% în grupul de pacienţi tratati cu Advagraf (N= 237), şi de 29,3% în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf (N=234). Diferenţa de tratament (Advagraf –

Prograf) a fost de 3,3% (interval de încredere 95% [-5,7%, 12,3%]). Rata de supravieţuire a pacienţilor la 12 luni post-transplant a fost de 89,2% pentru Advagraf şi de 90,8% pentru Prograf; în grupul pacienţilor trataţi cu Advagraf s-au înregistrat 25 de pacienţi decedaţi (14 femei, 11 bărbaţi) şi în

grupul pacienţilor trataţi cu Prograf s-au înregistrat 24 de pacienţi decedaţi (5 femei, 19 bărbaţi). Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post-transplant a fost de 85,3% în cazul pacienţilor trataţi cu Advagraf şi de 85,6% în cazul celor trataţi cu Prograf.

Transplant renal

Eficacitatea şi siguranţa utilizării Advagraf şi Prograf au fost comparate la 667 de pacienţi la care s-a efectuat transplant renal, trataţi de novo cu aceste medicamente, ambele în asociere cu micofenolat de mofetil (MMF) şi corticosteroizi. Rata de apariţie a episoadelor de rejet acut confirmat bioptic în primele 24 de săptămâni de tratament post-transplant a fost de 18,6% în grupul de pacienţi trataţi cu Advagraf (N= 331) şi de 14,9% în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf (N=336). Diferenţa de tratament (Advagraf – Prograf) a fost de 3,8% (interval de încredere 95% [-2,1%, 9,6%]). Rata de supravieţuire a pacienţilor la 12 luni post-transplant a fost de 96,9% pentru Advagraf şi de 97,5% pentru Prograf; în grupul pacienţilor trataţi cu Advagraf s-au înregistrat 10 pacienţi decedaţi (3 femei, 7 bărbaţi) şi în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf s-au înregistrat 8 pacienţi decedaţi (3 femei,

5 bărbaţi). Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post-transplant a fost de 91,5% în cazul pacienţilor trataţi cu Advagraf şi de 92,8% în cazul celor trataţi cu Prograf.

Eficacitatea şi siguranţa utilizării Prograf, ciclosporinei şi Advagraf au fost comparate la 638 de pacienţi la care s-a efectuat transplant renal, trataţi de novo cu aceste medicamente, toate fiind administrate în asociere cu inducţie de anticorpi de tipul basiliximab, MMF şi corticosteroizi. Incidenţa de apariţie a eşecurilor terapeutice la 12 luni post-transplant (definite prin deces, pierderea grefei, rejet acut al grefei confirmat bioptic sau lipsa evaluării prin neprezentarea pacientului) a fost de 14,0% în grupul de pacienţi trataţi cu Advagraf (N=214), 15,1% în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf (N=212) şi de 17,0% în grupul pacienţilor trataţi cu ciclosporină (N=212). Diferenţa de tratament

(Advagraf – ciclosporină) a fost de -3,0% (interval de încredere 95,2% [-9,9%, 4,0%]) pentru

Advagraf comparativ cu ciclosporină şi de -1,9% (Prograf - ciclosporină)(interval de încredere 95,2% [-8,9%, 5,2%]) pentru Prograf comparativ cu ciclosporină. Rata de supravieţuire a pacienţilor la

12 luni post-transplant a fost de 98,6% pentru Advagraf, de 95,7% pentru Prograf şi de 97,6% pentru ciclosporină; în grupul pacienţilor trataţi cu Advagraf s-au înregistrat 3 pacienţi decedaţi (toţi bărbaţi), în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf s-au înregistrat 10 pacienţi decedaţi (3 femei, 7 bărbaţi) şi în grupul pacienţilor trataţi cu ciclosporină s-au înregistrat 6 pacienţi decedaţi (3 femei, 3 bărbaţi). Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post-transplant a fost de 96,7% în cazul pacienţilor trataţi cu Advagraf, de 92,9% în cazul celor trataţi cu Prograf şi de 95,7% în cazul pacienţilor trataţi cu ciclosporină.

Eficacitatea şi siguranţa clinică a Prograf capsule administrat de două ori pe zi în transplante primare de organ

Într-un studiu prospectiv publicat a fost analizat Prograf cu administrare orală ca imunosupresor primar, la aproximativ 175 pacienţi cu transplant pulmonar, 475 bolnavi cu transplant pancreatic şi 630 pacienţi cu transplant intestinal. Profilul global de siguranţă al Prograf administrat pe cale orală, în aceste studii, pare să fie similar cu cel raportat în studiile mari, în care Prograf a fost folosit ca tratament primar la pacienţi cu transplant hepatic, renal sau cardiac. Rezultatele celor mai importante studii sunt sintetizate mai jos.

Transplant pulmonar

Analiza interimară a unui recent studiu multicentric în care s-a administrat Prograf pe cale orală a cuprins 110 pacienţi care au fost repartizaţi randomizat 1:1, fie în grupul de pacienţi trataţi cu tacrolimus, fie în cel cu ciclosporină. Tacrolimus a fost administrat iniţial intravenos, în perfuzie continuă, în doză de 0,01-0,03 mg/kg şi zi, sau oral, în doză de 0,05-0,3 mg/kg şi zi. În primul an post- transplant s-a obţinut o incidenţă mai mică a episoadelor de rejet acut în lotul pacienţilor trataţi cu tacrolimus comparativ cu ciclosporină (11,5% faţă de 22,6%) şi o incidenţă mai scăzută a rejetului cronic, a sindromului de bronşiolită obliterantă (2,86% faţă de 8,57%). Rata de supravieţuire a pacienţilor la un an post-transplant a fost de 80,8% în grupul tratat cu tacrolimus şi de 83% în cel tratat cu ciclosporină.

Un alt studiu randomizat a cuprins 66 de pacienţi trataţi cu tacrolimus faţă de 67 de pacienţi trataţi cu ciclosporină. Iniţial, tacrolimus a fost administrat intravenos, în perfuzie continuă, în doză de

0,025 mg/kg şi zi, iar oral, în doză de 0,15 mg/kg şi zi, cu ajustarea dozelor pentru menţinerea unor

concentraţii minime de tacrolimus de 10 până la 20 ng/ml. Supravieţuirea pacienţilor la un an post- transplant a fost de 83%, în lotul tratat cu tacrolimus, şi de 71%, în cel cu ciclosporină, iar rata de supravieţuire la doi ani a fost de 76% şi, respectiv, de 66%. Episoadele de rejet acut la 100 de pacienţi- zile au fost numeric mai puţine în grupul tratat cu tacrolimus (0,85 episoade) decât în cel tratat cu ciclosporină (1,09 episoade). Bronşiolita obliterantă a apărut la 21,7% dintre pacienţii din grupul tratat cu tacrolimus, comparativ cu 38,0% dintre cei din grupul tratat cu ciclosporină (p = 0,025). Un număr semnificativ mai mare de subiecţi trataţi cu ciclosporină (n = 13) a necesitat înlocuirea acesteia cu tacrolimus, decât numărul celor trataţi cu tacrolimus, care au necesitat trecerea la tratament cu ciclosporină (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).

Într-un alt studiu, desfăşurat în două centre, 26 de pacienţi au fost repartizaţi randomizat în grupul tratat cu tacrolimus faţă de 24 de pacienţi în grupul tratat cu ciclosporină. Iniţial, tacrolimus a fost administrat intravenos, în perfuzie continuă, în doză de 0,05 mg/kg şi zi, iar oral, în doză de 0,1- 0,3 mg/kg şi zi, cu ajustarea dozelor pentru menţinerea unor concentraţii minime de tacrolimus între 12 şi 15 ng/ml. Supravieţuirea pacienţilor la un an post-transplant a fost de 73,1%, în lotul tratat cu

tacrolimus, şi de 79,2%, în cel cu ciclosporină. Perioada făra episoade de rejet acut a fost mai lungă în lotul tratat cu tacrolimus la 6 luni (57,7% faţă de 45,8%) şi la un an post-transplant (50% faţă de 33,3%) .

Cele trei studii au relevat rate similare de supravieţuire. Incidenţa episoadelor de rejet acut a fost numeric mai scăzută la pacienţii trataţi cu tacrolimus, în toate cele trei studii, iar într-unul dintre experimente a fost raportată o incidenţă semnificativ mai scăzută a sindromului de bronşiolită obliterantă la pacienţii trataţi cu tacrolimus.

Transplantul pancreatic

Un studiu multicentric cu Prograf administrat pe cale orală a inclus 205 pacienţi la care s-a efectuat simultan transplant renal şi pancreaticși care au fost randomizaţi în două grupuri, unul tratat cu tacrolimus (n=103) şi celălalt cu ciclosporină (n=102). Doza iniţială orală de tacrolimus per protocol a fost de 0,2 mg/kg şi zi, cu ajustarea ulterioară a dozelor pentru menţinerea unor concentraţii minime de tacrolimus de 8 până la 15 ng/ml, până în ziua 5, şi de 5 până la 10 ng/ml după luna 6 post-transplant. Supravieţuirea grefei pancreatice la un an a fost semnificativ mai mare în cazul tacrolimus: 91,3% faţă de 74,5% cu ciclosporină (p < 0,0005), în timp ce supravieţuirea grefei renale a fost similară în cele două grupuri. În total, 34 de pacienţi au necesitat schimbarea tratamentului cu tacrolimus în loc de ciclosporină, în timp ce doar şase bolnavi trataţi cu tacrolimus au necesitat terapii alternative.

Transplantul intestinal

Au fost publicate rezultatele unui singur studiu clinic, monocentric, care a urmărit eficacitatea Prograf pe cale orală ca tratament primar post-transplant intestinal. Ele au arătat că rata de supravieţuire a celor 155 de pacienţi (65 numai cu transplant intestinal, 75 hepatic şi intestinal şi 25 multivisceral) trataţi cu tacrolimus şi prednison a fost de 75% la un an, 54% la cinci ani şi de 42% la 10 ani. În primii ani, doza iniţială de tacrolimus oral a fost 0,3 mg/kg şi zi. Rezultatele au fost îmbunătăţite permanent, pe măsura creşterii experienţei în decursul celor 11 ani. Astfel, se consideră că la ameliorarea rezultatelor de-a lungul timpului au contribuit diverse inovaţii, precum tehnicile de detectare precoce a infecţiei cu Epstein-Barr (VEB) sau VCM, augmentarea măduvei osoase, utilizarea ca adjuvant a antagonistului de interleukină-2 daclizumab, doze iniţial mai scăzute de tacrolimus cu valori ţintă ale concentraţiei minime de tacrolimus de 10 până la 15 ng/ml şi, mult mai recent, iradierea grefei.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

S-a demonstrat că, la om, tacrolimus poate fi absorbit la nivelul tractului gastrointestinal. Disponibilul de tacrolimus este în general rapid absorbit. Advagraf este o formă farmaceutică cu eliberare prelungită a tacrolimus, cu un profil de absorbţie orală extins, cu un timp mediu de atingere a concentraţiei sanguine maxime (Cmax) de aproximativ 2 ore (tmax).

Absorbţia este variabilă şi biodisponibilitatea orală a tacrolimusului (investigată cu forma farmaceutică Prograf) este în intervalul 20% - 25% (cu variaţii individuale la adulţi între 6%-43%). Biodisponibilitatea orală a Advagraf a fost redusă când acesta a fost administrat după mese. Rata şi gradul de absorbţie al Advagraf au fost reduse când acesta a fost administrat cu alimente.

Fluxul biliar nu influenţează absorbţia tacrolimus şi, de aceea, tratamentul cu Advagraf se poate iniţia pe cale orală.

Există o strânsă corelaţie între ASC şi valorile concentraţiei sanguine minime la starea de echilibru ale Advagraf. De aceea, monitorizarea acestor concentratii sanguine minime estimează fidel expunerea sistemică.

Distribuţie

La om, distribuţia tacrolimusului după perfuzie intravenoasă poate fi descrisă drept bifazică. În circulaţia sistemică, tacrolimusul se leagă strâns de eritrocite, într-un raport de distribuţie de aproximativ 20:1 între sângele total/concentraţia plasmatică. În plasmă, tacrolimus este legat de proteine plasmatice (> 98,8%), în special de albumina serică şi de α-1-acid glicoproteina.

Tacrolimus se distribuie pe scară largă în organism. Volumul de distribuţie la starea de echilibru în funcţie de concentraţia plasmatică este de aproximativ 1300 l (la subiecţi sănătoşi). Datele corespunzătoare pe baza sângelui total au indicat o valoare medie de 47,6 l.

Metabolizare

Tacrolimus este extensiv metabolizat hepatic, în special de izoenzima 3A4 a citocromului P450. Tacrolimus este de asemenea metabolizat considerabil la nivelul peretelui intestinal. Au fost identificaţi câţiva metaboliţi. In vitro s-a demonstrat că doar unul dintre ei are o activitate imunosupresoare similară cu a tacrolimusului. Ceilalţi metaboliţi au o activitate imunosupresoare minimă sau absentă. În circulaţia sistemică, doar unul dintre metaboliţii inactivi este prezent în concentraţii scăzute. Prin urmare, metaboliţii nu influenţează activitatea farmacologică a tacrolimusului.

Eliminare

Tacrolimus este o substanţă cu un clearance mic. La subiecţii sănătoşi, clearance-ul total mediu al organismului, estimat în funcţie de concentraţia în sângele total, a fost de 2,25 l/oră. La adulţii cu transplant hepatic, renal sau cardiac s-au înregistrat valori de 4,1 l/oră, respectiv de 6,7 l/oră şi

3,9 l/oră. Valoarea mai mare a clearance-ului observată post-transplant poate fi explicată de anumiţi factori, precum valorile scăzute ale hematocritului şi proteinemiei, care determină creşterea fracţiunii libere a tacrolimus sau accelerarea metabolică indusă de corticosteroizi.

Timpul de înjumătăţire al tacrolimusului este lung şi variabil. La subiecţii sănătoşi, durata medie a timpului de înjumătăţire în sângele total este de aproximativ 43 ore.

După administrarea intravenoasă sau orală a tacrolimusului marcat cu 14C, cea mai mare parte a radiotrasorului a fost eliminată prin fecale. Aproximativ 2% a fost eliminată prin urină. Mai puţin de 1% din tacrolimusul nemodificat a fost decelat în urină şi fecale, indicând faptul că tacrolimus este metabolizat aproape complet înainte de eliminare: calea biliară este principala cale de eliminare.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Rinichii şi pancreasul reprezintă principalele organe afectate în studiile de toxicitate efectuate la şobolani şi la babuini. La şobolani, tacrolimus a determinat efecte toxice la nivelul sistemului nervos şi ochilor. După administrarea intravenoasă de tacrolimus la iepuri au fost constatate efecte cardiotoxice reversibile.

Atunci când tacrolimus a fost administrat intravenos în perfuzie rapidă/bolus în doză de 0,1 până la 1,0 mg/kg, la unele specii animale a fost observată prelungirea intervalului QTc. Concentraţia plasmatică maximă obţinută prin administrarea acestor doze a fost mai mică de 150 mg/ml, valoare care este de peste 6 ori mai mare decât concentraţia maximă plasmatică obţinută în cazul administrării de Advagraf

în cazurile clinice de transplant.

La şobolani şi iepuri s-a observat toxicitate embriofetală, care a fost limitată la cazurile la care s-a înregistrat toxicitate semnificativă maternă. La şobolani, funcţia reproductivă a femelelor, inclusiv naşterea, a fost afectată la doze toxice, și puii au prezentat reducere a greutăţii la naştere, a viabilităţii şi a creşterii.

La şobolani s-a observat un efect negativ al tacrolimus asupra fertilităţii masculilor, constând în reducerea numărului şi motilităţii spermatozoizilor.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei:

Hipromeloză

Etilceluloză

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu.

Învelişul capsulei:

Dioxid de titan (E 171) Oxid galben de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172)

Laurilsulfat de sodiu

Gelatină.

Cerneala de inscripţionare (Opacode S-1-15083):

Shellac

Lecitină (soia)

Simeticonă

Oxid roşu de fer (E172)

Hidroxipropilceluloză.

6.2 Incompatibilităţi

Tacrolimus nu este compatibil cu PVC (policlorură de vinil). Tuburile, seringile şi alte echipamente utilizate pentru prepararea unei suspensii din conţinutul Advagraf capsule trebuie să nu conţină PVC.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

După deschiderea ambalajului din aluminiu: 1 an

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister transparent din aluminiu PVC/PVDC sau blister perforat cu doză unică ambalat într-un ambalaj din aluminiu cu desicant, conţinând 10 capsule per blister.

Mărimea ambalajului: 30, 50, 60 şi 100 capsule cu eliberare prelungită în blistere sau 30×1, 50×1, 60×1 şi 100×1 capsule cu eliberare prelungită în blistere perforate cu doză unică.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Olanda

8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/387/003

EU/1/07/387/004

EU/1/07/387/005

EU/1/07/387/006

EU/1/07/387/017

EU/1/07/387/018

EU/1/07/387/019

EU/1/07/387/020

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 23 aprilie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 13 aprilie 2012

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Advagraf 3 mg capsule cu eliberare prelungită

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine tacrolimus (sub formă de monohidrat) 3 mg.

Excipienți cu efect cunoscut:

Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine lactoză 306,52 mg.

Cerneala de inscripţionare a capsulei conţine urme de lecitină de soia (0,48% din totalul compoziţiei cernelii de inscripţionare).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule cu eliberare prelungită.

Capsule gelatinoase, având inscripţionat cu roşu „3 mg” la capătul portocaliu al capsulei şi „637” pe corpul portocaliu al capsulei, care conţin o pulbere albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Profilaxia rejetului de alogrefă la adulţii cu transplant hepatic sau renal.

Tratamentul rejetului de alogrefă rezistent la alte terapii imunosupresoare, la pacienţii adulţi.

4.2 Doze şi mod de administrare

Advagraf este o formă farmaceutică de tacrolimus cu administrare orală o dată pe zi.Tratamentul cu Advagraf necesită o atentă monitorizare de către personal medical calificat şi echipat corespunzător. Prescrierea medicamentului sau iniţierea oricărei modificări a terapiei imunosupresoare trebuie efectuate numai de către medici cu experienţă în tratamentul imunosupresor şi în controlul terapeutic al pacienţilor cu transplant.

Trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus este lipsită de siguranţă. Aceasta poate conduce la rejetul grefei sau la creşterea incidenţei de apariţie a reacţiilor adverse, inclusiv imunosupresia deficitară sau exacerbată, datorită diferenţelor semnificative clinic ale expunerii sistemice la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi în tratament cu o singură formă farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de administrare zilnică a dozelor; modificări ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie făcute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist în transplant (vezi pct. 4.4 şi 4.8). După conversia la orice formă farmaceutică alternativă este necesară monitorizarea medicaţiei terapeutice şi ajustarea dozelor administrate pentru menţinerea similară a expuneri sistemice la tacrolimus.

Doze

Dozele iniţiale, recomandate mai jos, au, în principal, valoare orientativă. Advagraf este administrat de rutină în asociere cu alte imunosupresoare în perioada iniţială postoperatorie. Doza poate varia în funcţie de regimul imunosupresor ales. Alegerea dozei de Advagraf trebuie să se realizeze în funcţie de evaluarea clinică a rejetului şi a tolerabilităţii individuale a fiecărui pacient, corelate cu

monitorizarea concentraţiei sanguine (vezi mai jos „Monitorizarea medicaţiei terapeutice”). Dacă semnele clinice de rejet sunt evidente, trebuie luată în considerare modificarea regimului imunosupresor.

La pacienţii cu transplant renal şi hepatic de novo ASC0-24 a tacrolimus pentru Advagraf în Ziua 1 a fost cu 30% şi, respectiv, cu 50% mai mică în comparaţie cu cea pentru capsulele cu eliberare imediată (Prograf) în doze echivalente. Din ziua a 4-a, expunerea sistemică măsurată prin concentraţiile sanguine minime este similară pentru ambele categorii de pacienţi cu transplant renal şi hepatic, în cazul ambelor forme farmaceutice. Este recomandată monitorizarea atentă şi frecventă a concentraţiei minime de tacrolimus în cursul terapiei cu Advagraf în primele două săptămâni post-transplant pentru asigurarea unei expuneri adecvate de medicament în perioada imediat post-transplant. Deoarece tacrolimus este o substanţă cu clearance redus, ajustarea dozelor de Advagraf poate dura câteva zile, până la atingerea stării de echilibru.

Pentru prevenirea rejetului de grefă este necesară menţinerea imunosupresiei; prin urmare, nu există o durată limită a tratamentului oral.

Profilaxia rejetului de grefă în transplantul renal

Tratamentul oral cu Advagraf trebuie iniţiat cu o doză de 0,20-0,30 mg/kg şi zi, administrată o dată pe zi, dimineaţa. Administrarea trebuie începută într-un interval de 24 de ore de la încheierea intervenţiei chirurgicale.

Dozele de Advagraf sunt, de obicei, reduse în perioada post-transplant. În unele cazuri se poate renunţa la administrarea concomitentă a altor medicamente imunosupresoare, aceasta ducând la monoterapia cu Advagraf. Modificarea afecţiunii pacientului post-transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimusului şi poate necesita ajustări ulterioare ale dozelor.

Profilaxia rejetului de grefă în transplantul hepatic

Tratamentul oral cu Advagraf trebuie iniţiat cu o doză de 0,10-0,20 mg/kg şi zi, administrată o dată pe zi, dimineaţa. Administrarea trebuie începută la aproximativ 12-18 ore de la încheierea intervenţiei chirurgicale.

Dozele de Advagraf sunt, de obicei, reduse în perioada post-transplant. În unele cazuri se poate renunţa la administrarea concomitentă a altor medicamente imunosupresoare, fiind suficientă monoterapia cu Advagraf. Ameliorarea afecţiunii pacientului post-transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimusului şi poate necesita ajustări ulterioare ale dozelor.

Conversia de la tratamentul cu Prograf la Advagraf

La pacienţii cu transplant alogen aflaţi în tratament de întreţinere cu Prograf capsule de două ori pe zi care solicită trecerea la administrarea o dată pe zi de Advagraf, conversia se poate face în raport de 1:1 (mg/mg) din doza zilnică totală. Advagraf trebuie administrat dimineaţa.

La pacienţii stabili trecuţi de la tratamentul cu Prograf capsule (de două ori pe zi) la Advagraf (o dată pe zi) cu doza zilnică de bază de 1:1 (mg/mg) expunerea sistemică la tacrolimus (ASC0-24) pentru Advagraf a fost cu aproximativ 10% mai mică decât pentru Prograf. Relaţia dintre concentraţiile sanguine minime ale tacrolimus (C24) şi expunerea sistemică (ASC0-24) pentru Advagraf este similară cu cea pentru Prograf. Când se face conversia de la Prograf capsule la Advagraf, valoarea concentraţiei plasmatice minime de tacrolimus trebuie măsurată înaintea conversiei şi monitorizată timp de două săptămâni după conversie. După conversie trebuie măsurată valoarea concentraţiei plasmatice minime de tacrolimus şi trebuie să se realizeze ajustarea dozelor pentru menţinerea similară a expunerii sistemice. Trebuie să se realizeze ajustarea dozei astfel încât să fie menţinută expunerea sistemică similară.

Conversia de la tratamentul cu ciclosporină la tacrolimus

Trecerea pacienţilor de la tratamentul cu ciclosporină la cel cu tacrolimus trebuie făcută cu precauţie (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Nu se recomandă administrarea concomitentă de ciclosporină şi tacrolimus. Tratamentul cu Advagraf trebuie iniţiat după determinarea ciclosporinemiei şi după evaluarea stării clinice a pacientului. Administrarea trebuie amânată la pacienţii cu valori crescute ale ciclosporinemiei. În practică, tratamentul cu tacrolimus a fost iniţiat la 12-24 ore de la întreruperea

administrării de ciclosporină. Determinarea ciclosporinemiei trebuie continuată şi după conversie, întrucât clearance-ul ciclosporinei poate fi influenţat.

Tratamentul rejetului de alogrefă

În tratamentul episoadelor de rejet s-au încercat creşterea dozelor de tacrolimus, corticoterapia şi administrarea unor cure scurte de anticorpi mono-/policlonali. Dacă apar semne de toxicitate cum ar fi apariţia reacţiilor adverse severe (vezi pct. 4.8) este necesară reducerea dozei de Advagraf.

Tratamentul rejetului de alogrefă după transplantul renal şi hepatic

Pentru trecerea de la alte tratamente imunosupresoare la tratamentul cu Advagraf o dată pe zi, tratamentul trebuie început cu doza orală iniţială recomandată în transplantul renal şi hepatic, respectiv pentru profilaxia rejetului de transplant.

Tratamentul rejetului de alogrefă după transplantul cardiac

La pacienţii adulţi la care s-a făcut conversia la Advagraf, trebuie administrată o doză iniţială de 0,15 mg/kg şi zi, o dată pe zi dimineaţa.

Tratamentul rejetului de alogrefă după alte tipuri de transplant alogen

Deşi nu există experienţă clinică cu Advagraf la pacienţii cu transplant de plămân, transplant de pancreas sau transplant de intestin, Prograf a fost utilizat la pacienţii cu transplant de plamân cu o doză iniţială de 0,10-0,15 mg/kg şi zi, la pacienţii cu transplant pancreatic doza iniţială a fost de 0,2 mg/kg şi zi, iar la pacienţii cu transplant de intestin doza iniţiala a fost de 0,3 mg/kg şi zi.

Monitorizarea terapeutică a medicamentului

Stabilirea dozelor trebuie să se realizeze în funcţie de evaluarea clinică a rejetului şi a tolerabilităţii individuale, însoţită de monitorizarea concentraţiilor minime de tacrolimus în sângele total.

Pentru optimizarea dozării sunt disponibile câteva imunoteste ce determină concentraţia de tacrolimus în sângele total. Comparaţiile între concentraţiile plasmatice publicate în literatură şi valorile individuale din practică trebuie evaluate cu precauţie şi în condiţiile unei cunoaşteri temeinice a metodelor de testare utilizate. În activitatea clinică de zi cu zi, concentraţiile în sângele total sunt monitorizate cu ajutorul imunotestelor.

Relaţia dintre concentraţiile sanguine minime de tacrolimus (C24) şi expunerea sistemică (ASC0-24) este similară între cele două forme farmaceutice, Advagraf şi Prograf.

În perioada post-transplant trebuie monitorizată concentraţia sanguină minimă de tacrolimus. În cazul administrării de Advagraf, concentraţia sanguină minimă de tacrolimus trebuie determinată la aproximativ 24 ore de la administrare, chiar înainte de utilizarea următoarei doze. Este recomandată monitorizarea frecventă a concentraţiei plasmatice minime în primele două săptămâni post-transplant, urmată de monitorizarea periodică pe durata tratamentului. De asemenea, concentraţia plasmatică minimă de tacrolimus trebuie atent monitorizată în urma conversiei de la Prograf la Advagraf, ajustării dozei, schimbărilor în tratamentul imunosupresor sau administrării concomitente de substanţe care pot influenţa concentraţia de tacrolimus în sângele total (vezi pct. 4.5). Frecvenţa determinărilor concentraţiei plasmatice depinde de necesităţile clinice. Întrucât tacrolimus este un medicament cu un clearance mic, la ajustarea schemei de dozare a Advagraf poate dura câteva zile până se atinge starea de echilibru.

Datele obţinute din studiile clinice au arătat că majoritatea pacienţilor poate fi controlată cu succes dacă valoarea concentraţiei plasmatice minime de tacrolimus este menţinută sub 20 ng/ml. Pentru interpretarea valorilor concentraţiei plasmatice de tacrolimus trebuie ţinut cont de starea clinică a pacienţilor. În practică, în perioada post-transplant precoce, valorile concentraţiilor plasmatice minime de tacrolimus sunt menţinute, în general, în intervalul cuprins între 5 şi 20 ng/ml, la pacienţii cu transplant hepatic, şi în intervalul cuprins între 10 şi 20 ng/ml, la cei cu transplant renal sau de cord. Pe durata tratamentului de întreţinere, concentraţiile plasmatice variază, la bolnavii cu transplant hepatic, renal sau cardiac, între 5 şi 15 ng/ml.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară reducerea dozelor pentru menţinerea unor valori ale concentraţiei sanguine minime de tacrolimus în intervalul ţintă recomandat.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Întrucât, farmacocinetica tacrolimusului nu este influenţată de funcţia renală, nu este necesară o ajustare suplimentară a dozelor. Cu toate acestea, având în vedere potenţialul nefrotoxic al tacrolimusului, se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale (prin determinări repetate ale valorii creatininemiei, a clearance-ului la creatinină şi monitorizarea diurezei).

Diferenţe etnice

În comparaţie cu caucazienii, pacienţii de rasă neagră pot necesita doze mai mari de tacrolimus pentru realizarea concentraţiilor sanguine minime similare.

Sexul

Nu există dovezi care să arate că pacienţii bărbaţi sau femei necesită doze diferite pentru realizarea concentraţiilor sanguine minime similare.

Vârstnici

Nu există, până în prezent, dovezi care să ateste necesitatea reducerii dozelor la pacienţii vârstnici.

Copii şi adolescenţi

Siguranța și eficacitatea Advagraf la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.

Date disponibile sunt limitate, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare

Advagraf este o formă farmaceutică de tacrolimus cu administrare orală o dată pe zi. Se recomandă ca doza zilnică orală de Advagraf să se administreze o dată pe zi, dimineaţa. Capsulele cu eliberare prelungită Advagraf trebuie înghiţite imediat după scoaterea lor din blister. Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu înghită desicantul. Capsulele trebuiesc înghiţite întregi cu lichid (preferabil cu apă).

În general, capsulele Advagraf trebuie administrate în condiţii de repaus alimentar sau cu cel puţin o oră înainte sau la 2-3 ore după masă, pentru asigurarea unei absorbţii maxime (vezi pct. 5.2). O doză de dimineaţă omisă trebuie luată cât se poate de repede în aceeaşi zi. Nu trebuie luată o doză dublă a doua zi dimineaţa.

La pacienţii care nu pot primi medicamente pe cale orală în timpul perioadei imediat post-transplant, tratamentul cu tacrolimus poate fi iniţiat intravenos (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Prograf 5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă) la o doză de aproximativ 1/5 din doza orală recomandată pentru indicaţia corespunzătoare.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la tacrolimus sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1 Hipersensibilitate la alte macrolide

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Au fost observate erori de medicaţie, incluzând trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus. Acestea au condus la apariţia reacţiilor adverse grave, inclusiv rejetul grefei sau apariţia altor reacţii adverse care ar putea fi consecinţa atât a unei expuneri sistemice scăzute la tacrolimus, cât şi a unei expuneri sistemice crescute la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi în tratament cu o singură formă farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de administrare zilnică a dozelor; modificări ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie făcute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist în transplant (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Nu este recomandată utilizarea Advagraf la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani datorită datelor insuficiente referitoare la siguranţă şi/sau eficacitate.

Nu sunt încă disponibile date clinice referitoare la tratamentul cu Advagraf capsule cu eliberare prelungită în cazul rejetului de alogrefă rezistent la tratamentul cu alte medicamente imunosupresoare, la pacienţii adulţi.

Nu sunt încă disponibile date clinice referitoare la tratamentul cu Advagraf pentru profilaxia rejetului de grefă la adulţii cu alogrefă cardiacă.

În perioada iniţială post-transplant trebuie efectuată monitorizarea de rutină a următorilor parametri: tensiunea arterială, ECG, statusul neurologic şi vizual, glicemia în condiţii de repaus alimentar, electroliţii (în special potasiul), testele funcţionale hepatice şi renale, parametrii hematologici, probele de coagulare şi proteinele plasmatice. Dacă se decelează modificări clinic semnificative, se va avea în vedere ajustarea schemei de tratament imunosupresor.

Atunci când concomitent cu tacrolimus se administrează substanţe cu potenţial crescut de interacţiune (vezi pct. 4.5) – mai ales inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicină sau claritromicină) sau inductori ai CYP3A4 (cum sunt rifampicină, rifabutină), este necesară monitorizarea concentraţiilor serice de tacrolimus pentru ajustarea corespunzătoare a dozelor de tacrolimus în vederea menţinerii unei expuneri sistemice similare.

Preparatele din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) sau alte preparate din plante trebuie evitate pe parcursul tratamentului cu Advagraf, datorită riscului de producere a unor interacţiuni ce pot duce fie la o scădere a concentraţiilor sanguine de tacrolimus şi un efect clinic redus al tacrolimusului, fie la o creștere a concentraţiilor sanguine de tacrolimus şi risc de toxicitate al tacrolimusului (vezi pct. 4.5).

Se recomandă evitarea administrării asociate de tacrolimus şi ciclosporină. Administrarea de tacrolimus la pacienţi trataţi anterior cu ciclosporină trebuie să se facă cu prudenţă. (vezi pct. 4.2 şi

4.5).

Se recomandă evitarea aportului crescut de potasiu şi a diureticelor care economisesc potasiu (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de tacrolimus cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice sau neurotoxice poate creşte riscul de apariţie a acestor efecte (vezi pct. 4.5).

Imunosupresoarele pot afecta răspunsul la vaccinare; de aceea, este posibil ca vaccinarea în timpul tratamentului cu tacrolimus să fie mai puţin eficace. Trebuie evitată administrarea vaccinurilor vii atenuate.

Tulburări gastro-intestinale

Perforarea gastro-intestinală a fost raportată la pacienţii trataţi cu tacrolimus. Având în vedere că perforarea gastro-intestinală este un eveniment medical important, care poate determina o situaţie care să pună viaţa în pericol sau gravă, trebuie avut în vedere tratamentul corespunzător imediat după apariţia unor simptome sau semne suspecte.

Întrucât concentraţiile sanguine de tacrolimus se pot modifica semnificativ în timpul episoadelor de diaree, se recomandă monitorizarea suplimentară a concentraţiei sanguine de tacrolimus pe durata acestor episoade.

Afecţiuni cardiace

În cazul pacienţilor trataţi cu Prograf s-a observat rareori prezenţa hipertrofiei ventriculare sau septale, raportate drept cardiomiopatie şi, de aceea, acestea pot apare şi în cazul Advagraf. Majoritatea cazurilor au fost reversibile, apărând în special la valori ale concentraţiei sanguine minime de

tacrolimus mult mai mari decât concentraţiile maxime recomandate. La creşterea riscului de apariţie a unor asemenea afecţiuni au mai fost implicaţi următorii factori: afecţiune cardiacă preexistentă, tratament corticosteroid, hipertensiune arterială, disfuncţie renală sau hepatică, infecţiile, supraîncărcare lichidiană şi edeme. În consecinţă, pacienţii cu risc care urmează tratament imunosupresor agresiv, trebuie monitorizaţi ecocardiografic sau ECG, pre- şi postransplant (de exemplu, iniţial, la 3 luni, apoi la 9-12 luni). Dacă apar anomalii, se recomandă reducerea dozei de

Advagraf sau, eventual, schimbarea medicamentului imunosupresor. Tacrolimus poate prelungi intervalul QT şi poate determina apariţia torsadei vârfurilor. Este necesară adoptarea unei atitudini prudente în cazul pacienţilor cu factori de risc pentru prelungirea intervalului QT, inclusiv pacienţii cu istoric personal sau familial de sindrom QT prelungit, insuficienţă cardiacă congestivă, bradiaritmii şi dezechilibre electrolitice. De asemenea, trebuie acţionat cu prudenţă în cazul pacienţilor cu suspiciune sau diagnostic de sindrom de interval QT prelungit congenital sau dobândit sau al celor care utilizează concomitent medicamente cu efect cunoscut de prelungire a intervalului QT, inducere a dezechilibrelor electrolitice sau creştere a expunerii la tacrolimus (vezi pct. 4.5).

Afecţiuni limfoproliferative sau maligne

La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-a raportat apariţia de afecţiuni limfoproliferative asociate cu virusul Epstein-Barr (VEB) (vezi pct. 4.8). O asociere de imunosupresoare cum sunt anticorpii antilimfocitari (de exemplu baziliximab, daclizumab) administraţi concomitent creşte riscul de apariţie a afecţiunilor limfoproliferative asociate cu VEB. La pacienţii cu antigenul capsidic viral (ACV) VEB-negativ s-a raportat un risc crescut de apariţie a afecţiunilor limfoproliferative. De aceea, la acest grup de pacienţi, serologia antigenului capsidic viral al virusului Epstei-Barr (ACV-VEB) trebuie stabilită înaintea începerii tratamentului cu Advagraf. Se recomandă monitorizarea cu atenţie a ACV-PCR în cursul tratamentului. Pozitivarea VEB-PCR poate persista luni de zile şi nu este per se un indicator al afecţiunii limfoproliferative sau al limfomului.

Ca şi în cazul altor medicamente imunosupresoare puternice, nu se cunoaşte riscul declanşării unor neoplazii secundare (vezi pct. 4.8).

Ca şi în cazul altor medicamente imunosupresoare, datorită riscului de apariţie a afecţiunilor maligne cutanate, se recomandă evitarea expunerii la soare şi la radiaţii ultraviolete, prin aplicarea unor măsuri fotoprotectoare, purtarea de haine de protecţie şi utilizarea cremelor cu indice fotoprotector mare.

Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv cu Advagraf, prezintă un risc crescut de apariţie a infecţiilor oportuniste (bacteriene, fungice, virale şi protozoarice). Dintre acestea fac parte nefropatia asociată cu virusul BK şi leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) asociată cu virusul JC. Aceste infecţii sunt frecvent datorate unei imunosupresii majore totale şi pot determina afecţiuni grave sau letale pe care medicii trebuie să le ia în considerare în diagnosticul diferenţial la pacienţii imunosupresaţi la care apar deteriorare a funcţiei renale sau simptome neurologice.

La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-a raportat apariţia sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR). În cazul în care la pacienţii care urmează tratament cu tacrolimus apar simptome care să indice apariţia SEPR, cum sunt cefalee, alterarea statusului mental, convulsii şi tulburări vizuale, se recomandă efectuarea unor investigaţii radiologice suplimentare (de exemplu IRM). Dacă este diagnosticat SEPR se recomandă controlul adecvat al tensiunii arteriale şi al convulsiilor şi oprirea imediată a tratamentului sistemic cu tacrolimus. Majoritatea pacienţilor se refac complet după administrarea măsurilor adecvate.

Aplazia eritrocitară pură

La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-au raportat cazuri de aplazie eritrocitară pură (AEP). Toţi aceşti pacienţi prezentau factori de risc pentru aplazia eritrocitară pură, cum ar fi infecţie cu parvo-virusul B19, afecţiuni preexistente sau medicaţie concomitentă asociată cuAEP.

Grupe speciale de pacienţi

Există experienţă limitată în cazul pacienţilor non-caucazieni şi al pacienţilor cu risc imunologic crescut (de exemplu cu transplant repetat, dovezi privind prezenţa unui set de anticorpi reactivi (panel reactive antibodies, PRA)).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară reducerea dozelor (vezi pct. 4.2).

Excipienți

Advagraf capsule conţine lactoză. Acest medicament nu trebuie administrat pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţa la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie glucoză- galactoză.

Cerneala de inscripţionare a capsulelor de Advagraf conţine lecitină din soia. La pacienţii cu hipersensibilitate la arahide sau la soia trebuie trebuie evaluat raportul între riscul de apariţie şi severitatea hipersensibilităţii şi beneficiul administrării Advagraf.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Tacrolimusul disponibil pe cale sistemică este metabolizat hepatic de către CYP3A4. Există şi dovezi ale metabolizării gastrointestinale, de către CYP3A4, în peretele intestinal. Utilizarea concomitentă a unor substanţe cunoscute pentru efectul lor inhibitor sau inductor asupra CYP3A4 poate influenţa metabolizarea tacrolimusului, crescând sau scăzând, prin urmare, concentraţiile sanguine ale acestuia. Dacă se administrează concomitent substanţe care pot influenţa metabolizarea prin CYP3A sau pot influenţa prin orice mecanism concentraţiile sanguine de tacrolimus, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor sanguine de tacrolimus, precum şi a apariţiei intervalului QT prelungit (prin ECG), a efectelor la nivel renal şi a altor reacţii adverse, cu întreruperea administrării sau ajustarea corespunzătoare a dozei de tacrolimus, pentru menţinerea unei expuneri similare (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Inhibitori ai CYP3A4 care pot determina creşterea concentraţiilor serice de tacrolimus

Din punct de vedere clinic, s-a demonstrat că următoarele substanţe pot creşte concentraţiile sanguine de tacrolimus:

S-au observat interacţiuni semnificative cu medicamente antifungice cum sunt ketoconazol, fluconazol, itraconazol şi voriconazol, antibioticul macrolidic eritromicină, inhibitori de protează HIV (de exemplu, ritonavir, nelfinavir, saquinavir) sau inhibitori de protează HVC (de exemplu, telaprevir, boceprevir). Administrarea concomitentă a acestor substanţe poate necesita reducerea dozelor de tacrolimus la aproape toţi pacienţii.Studiile farmacocinetice au arătat că aceste creşteri ale concentraţiilor sanguine sunt în principal rezultatul creşterii biodisponibilităţii orale a tacrolimusului datorită inhibării metabolizării la nivel gastrointestinal. Efectele asupra clearance-ului hepatic sunt mai puţin pronunţate.

Au fost observate interacţiuni mai slabe cu: clotrimazol, claritromicină, josamicină, nifedipină, nicardipină, diltiazem, verapamil, amiodaronă, danazol, etinilestradiol, omeprazol, nefazodonă şi preparate din plante (chinezeşti) care conţin extracte din Schisandra sphenanthera.

In vitro s-a demonstrat că următoarele substanţe sunt potenţiali inhibitori ai metabolizării tacrolimusului: bromocriptina, cortizonul, dapsona, ergotamina, gestoden, lidocaina, mefenitoina, miconazol, midazolam, nilvadipina, noretindrona, chinidina, tamoxifen, (triacetil)oleandomicina. S-a raportat că sucul de grepfrut creşte valorile concentraţiei de tacrolimus şi, de aceea, trebuie evitat. Lansoprazolul şi ciclosporina pot fi potenţiali inhibitori ai metabolizării mediate de CYP3A4 a tacrolimusului şi astfel determină creşterea concentraţiei sanguine a acestuia.

Alte interacţiuni care pot conduce la creşterea concentraţiilor serice de tacrolimus

Tacrolimus se leagă extensiv de proteinele plasmatice. Trebuie avute în vedere posibilele interacţiuni cu alte medicamente cunoscute a avea o afinitate crescută faţă de proteinele plasmatice (de exemplu,

AINS, anticoagulante orale sau antidiabetice orale).

Alte potenţiale interacţiuni care pot duce la creşterea expunerii sistemice la tacrolimus pot fi induse de prokinetice (ca metoclopramidă sau cisapridă), cimetidina şi hidroxidul de magneziu-aluminiu.

Inductori ai CYP3A4 care pot determina scăderea concentraţiilor serice de tacrolimus

Din punct de vedere clinic, s-a demonstrat că următoarele substanţe pot scădea concentraţiile sanguine de tacrolimus:

S-au observat interacţiuni semnificative cu rifampicină, fenitoină, sunătoare (Hypericum perforatum), ceea ce poate necesita creşterea dozei de tacrolimus la aproape toţi pacienţii. Interacţiuni semnificative

clinic au mai fost semnalate şi în cazul fenobarbitalului. S-a demonstrat că dozele de întreţinere de corticosteroizi reduc concentraţiile sanguine de tacrolimus.

Dozele mari de prednisolon sau metilprednisolon, administrate în tratamentul rejetului acut, pot să crescă sau să scadă concentraţiile sanguine de tacrolimus.

Carbamazepina, metamizolul şi izoniazida pot reduce concentraţiile de tacrolimus.

Efectul tacrolimusului asupra metabolizării altor medicamente

Tacrolimus este un cunoscut inhibitor al CYP3A4; astfel, utilizarea lui concomitent cu alte medicamente, despre care se ştie că sunt metabolizate de CYP3A4, poate afecta metabolizarea acestora.

Timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei este crescut când se administrează concomitent cu tacrolimus. În plus, pot apărea şi efecte nefrotoxice sinergice/aditive. De aceea, nu se recomandă administrarea asociată a ciclosporinei şi a tacrolimus şi se impune prudenţă când se administrează tacrolimus la pacienţii cărora li s-a administrat anterior ciclosporină (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

S-a demonstrat că tacrolimus creşte concentraţia sanguină a fenitoinei.

Întrucât tacrolimus poate reduce clearance-ul anticoncepţionalelor sterioidiene, crescând expunerea hormonală, o atenţie deosebită trebuie acordată luării deciziilor legate de tratamentul contraceptiv. Sunt disponibile date limitate privind interacţiunea dintre tacrolimus şi statine. Datele clinice sugerează că farmacocinetica statinelor este, în mare măsură, neinfluenţată de administrarea concomitentă a tacrolimusului.

O serie de studii efectuate pe animale au demonstrat că tacrolimus poate să reducă clearance-ul şi să prelungească timpul de înjumătăţire plasmatică al pentobarbitalului şi al antipirinei.

Alte interacţiuni care au condus la efecte clinice nocive

Administrarea concomitentă de tacrolimus cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice sau neurotoxice poate accentua asemenea efecte (de exemplu, aminoglicozide, inhibitori de girază, vancomicina, cotrimoxazol, AINS, ganciclovir sau aciclovir).

Creşterea nefrotoxicităţii a fost observată după administrarea de amfotericină B şi ibuprofen în asociere cu tacrolimus.

Întrucât tratamentul cu tacrolimus poate fi asociat cu hiperpotasemie sau poate accentua o hiperpotasemie preexistentă, se recomandă evitarea aportului crescut de potasiu şi a diureticelor care economisesc potasiu (de exemplu, amilorid, triamteren sau spironolactonă) (vezi pct. 4.4).

Imunosupresoarele pot afecta răspunsul la vaccinare; de aceea este posibil ca vaccinarea în timpul tratamentului cu tacrolimus să fie mai puţin eficace. Se recomandă evitarea utilizării vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

S-a demonstrat că, la om, tacrolimusul poate traversa placenta. Datele limitate provenite de la pacientele cu transplant de organ nu a permis identificarea unui risc crescut al reacțiilor adverse în timpul sau asupra evoluţiei sarcinii sub tratament cu tacrolimus, în comparaţie cu alte imunosupresoare. Totuşi, au fost raportate cazuri de avort spontan. Până în prezent, nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante. La femeile gravide tratamentul cu tacrolimus poate fi luat în considerare când nu sunt disponibile alte soluţii mai sigure şi când beneficiul urmărit justifică potenţialele riscuri asupra fătului. În caz de expunere in utero, se recomandă monitorizarea nou- născuţilor pentru potenţialele evenimente adverse ale tacrolimusului (în special efecte renale). Există riscul de naştere prematură (<37 de săptămâni) (incidenţă 66 din 123 naşteri, adică 53,7%; totuşi datele arată că majoritatea nou-născuţilor au avut o greutate normală pentru vârsta gestaţională), precum şi cel de hiperpotasemie la nou-născuţi (incidenţă 8 din 111 nou-născuţi, adică 7,2%), care, totuşi, se normalizează spontan.

La şobolani şi iepuri, tacrolimusul a determinat toxicitate embriofetală, la doze demonstrate a fi toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3).

Alăptarea

Datele obţinute la om demonstrează că tacrolimusul este excretat în laptele uman. Întrucât nu pot fi excluse efectele nocive asupra nou-născutului, femeile nu trebuie să alăpteze pe durata tratamentului cu Advagraf.

Fertilitatea

La şobolani s-a constatat un efect negativ al tacrolimusului asupra fertilităţii masculine sub forma reducerii motilităţii şi a numărului de spermatozoizi (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Tacrolimusul poate induce tulburări de vedere şi neurologice. Acest efect poate fi accentuat dacă tacrolimusul se administrează concomitent cu alcool etilic.

Nu au fost efectuate studii asupra efectelor tacrolimusului (Advagraf) asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Având în vedere afecţiunea de bază şi administrarea simultană a mai multor medicamente, profilul reacţiilor adverse asociate medicamentelor imunosupresoare este, deseori, dificil de stabilit.

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse (apărând la > 10% dintre pacienţi) sunt tremorul, alterarea funcţiei renale, hiperglicemie, diabet zaharat, hiperpotasemie, infecţii, hipertensiune arterială şi insomnie.

Frecvenţa de apariţie a reacţiilor adverse este definită ca fiind următoarea: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Infecţii şi infestări

Similar altor medicamente imunosupresoare potente, pacienţii trataţi cu tacrolimus au frecvent un risc crescut de infecţii (virale, bacteriene, fungice, protozoarice). Evoluţia unor infecţii preexistente poate fi agravată. Pot apărea atât infecţii generalizate cât şi localizate.

La pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv Advagraf, au fost raportate atât cazuri de nefropatie asociată cu infecţii cu virusul BK, cât şi cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă asociată cu infecţii cu virusul JC.

Tumori benigne, maligne şi nespecificate

Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare au un risc crescut de a dezvolta tumori maligne.

Tratamentul cu tacrolimus a fost asociat cu dezvoltarea de tumori benigne dar şi maligne, inclusiv afecţiuni limfoproliferative asociate cu VEB şi tumori maligne cutante.

Tulburări hematologice şi limfatice

frecvente:

anemie, trombocitopenie, leucopenie, anomalii ale analizelor eritrocitelor,

 

leucocitoză

mai puţin frecvente: coagulopatii, pancitopenie, neutropenie, probe de coagulare şi de sângerare

 

anormale

rare:

purpură trombotică trombocitopenică, hipoprotrombinemie

cu frecvenţă necunoscută: aplazie eritrocitară pură, agranulocitoză, anemie hemolitică

Tulburări ale sistemului imunitar

Au fost observate reacţii alergice şi anafilactoide la pacienţii aflaţi în tratament cu tacrolimus (vezi pct. 4.4).

Tulburări endocrine

rare:hirsutism

Tulburări metabolice şi de nutriţie

foarte frecvente: diabet zaharat, hiperglicemie, hiperpotasemie

frecvente: acidoză metabolică, alte diselectrolitemii, hiponatremie, supraîncărcare lichidiană, hiperuricemie,hipomagneziemie, hipopotasemie, hipocalcemie, scădere a poftei de mâncare, hipercolesterolemie, hiperlipidemie, hipertrigliceridemie, hipofosfatemie

mai puţin frecvente: deshidratare, hipoglicemie, hipoproteinemie, hiperfosfatemie

Tulburări psihice

 

foarte frecvente:

insomnie

frecvente:

confuzie şi dezorientare, depresie, simptome de anxietate, halucinaţii şi tulburări

 

mintale, dispoziţie depresivă, tulburări şi afecţiuni ale stării de dispoziţie,

 

coşmaruri

mai puţin frecvente:

tulburări psihotice

Tulburări ale sistemului nervos

foarte frecvente:

cefalee, tremor

frecvente:

convulsii determinate de tulburări ale sistemului nervos, tulburări ale stării de

 

conştienţă, neuropatie periferică, ameţeli, parestezii şi disestezii, afectarea

 

scrisului

mai puţin frecvente:

encefalopatie, hemoragii la nivelul sistemului nervos central şi accidente

 

vasculare cerebrale, comă, afectare a vorbirii şi a limbajului, paralizii şi pareze,

 

amnezie

rare:

hipertonie

foarte rare:

miastenie

Tulburări oculare

 

frecvente:

tulburări oculare, vedere înceţoşată, fotofobie

mai puţin frecvente:

cataractă

rare:

cecitate

Tulburări acustice şi vestibulare

frecvente:

tinitus

mai puţin frecvente:

hipoacuzie

rare:

surditate neurosenzorială

foarte rare:

afectare a auzului

Tulburări cardiace

 

frecvente:

boală coronariană ischemică, tahicardie

mai puţin frecvente:

insuficienţă cardiacă, aritmii ventriculare şi stop cardiac, aritmii

 

supraventriculare, cardiomiopatie, hipertrofie ventriculară, palpitaţii

rare:

pericardită exsudativă

foarte rare:

torsadă a vârfurilor

Tulburări vasculare

 

foarte frecvente:

hipertensiune arterială

frecvente:

evenimente tromboembolice şi ischemice, afecţiuni hipotensive de cauză

 

vasculară, hemoragii, afecţiuni vasculare periferice

puţin frecvente:

tromboză venoasă profundă a membrelor, şoc, infarct

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

frecvente: boli pulmonare parenchimatoase, dispnee, pleurezie, tuse, faringită, congestie şi inflamaţie nazală

mai puţin frecvente: insuficienţă respiratorie, boli de tract respirator, astm bronşic

rare:

sindrom de detresă respiratorie acută

Tulburări gastro-intestinale

foarte frecvente:

diaree, greaţă

frecvente:

semne şi simptome gastro-intestinale, vărsături, dureri gastro-intestinale şi

 

abdominale, afecțiuni inflamatorii gastro-intestinale, hemoragie gastro-

 

intestinală, ulceraţii şi perforare gastro-intestinală, ascită, stomatită şi ulceraţii,

 

constipaţie, semne şi simptome de dispepsie, flatulenţă, balonare şi distensie,

scaune de consistenţă scăzută

mai puţin frecvente: pancreatită acută şi cronică, ileus paralitic, sindrom de reflux gastroesofagian,

 

evacuare gastrică dificilă

rare:

pseudochist pancreatic, subileus

Tulburări hepatobiliare

rare:

afecţiuni ale căilor biliare, leziuni hepatocelulare şi hepatită, colestază şi icter,

 

boală veno-ocluzivă hepatică, tromboză de arteră hepatică

foarte rare:

insuficienţă hepatică

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

frecvente:

erupţii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie, acnee, hipersudoraţie

mai puţin frecvente:

dermatită, fotosensibilitate

rare:

necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell)

foarte rare:

sindrom Stevens Johnson

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

frecvente:

artralgii, dorsalgii, spasme musculare, dureri la nivelul extremităţilor

mai puţin frecvente:

tulburări articulare

rare:

diminuare a mobilității

Tulburări renale şi ale căilor urinare

foarte frecvente:

alterare a funcţiei renale

frecvente:

insuficienţă renală, insuficienţă renală acută, nefropatie toxică, necroză tubulară

 

renală, anomalii urinare, oligurie, simptome vezicale şi uretrale

mai puţin frecvente:

sindrom hemolitic uremic, anurie

foarte rare:

nefropatie, cistită hemoragică

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

mai puţin frecvente: dismenoree şi hemoragie uterină

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

frecvente: tulburări febrile, durere şi discomfort, astenie, edem, tulburări de percepere a temperaturii corpului

mai puţin frecvente: afecţiuni asemănătoare gripei, nervozitate, senzaţie de anormalitate, insuficienţă multiplă de organe, senzaţie de presiune toracică, intoleranţă la temperatura mediului

rare:lipotimie, ulcer, constricţie toracică, sete foarte rare: creşterea volumului ţesutului adipos

Investigaţii diagnostice

 

foarte frecvente:

valori anormale ale testelor care investighează funcţia hepatică

frecvente:

creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline, creştere ponderală

mai puţin frecvente:

creştere a amilazemiei, modificări pe ECG, valori anormale ale frecvenţei

 

cardiace şi pulsului, scădere ponderală, creştere a concentraţiei plasmatice a

 

lactat dehidrogenazei

foarte rare:

modificări vizibile ecocardiografic, prelungire a intervalului QT pe

electrocardiogramă

 

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate frecvente: disfuncţie primară a grefei

S-au observat erori de medicaţie, incluzând trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus. S-a raportat un număr asociat de cazuri de rejet al organului transplantat (frecvenţa de apariţie a acestora nu a putut fi stabilită din datele disponibile).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Experienţa legată de supradozaj este limitată. Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj accidental cu tacrolimus; simptomele au inclus tremor, cefalee, greaţă şi vărsături, infecţii, urticarie, letargie şi creşterile concentraţiilor serice de uree, creatinină şi alanil-aminotransferază.

Nu este diponibil niciun antidot specific pentru tratamentul cu tacrolimus. În caz de supradozaj, trebuie asigurate măsuri suportive generale şi tratament simptomatic.

Datorită greutăţii moleculare crescute, a hidrosolubilităţii scăzute şi a legării extensive de eritrocite şi de proteinele plasmatice, se anticipează că tacrolimus nu poate fi dializat. La câteva cazuri izolate de pacienţi cu valori ale concentraţiilor plasmatice foarte mari, au fost efectuate cu succes proceduri de hemofiltrare sau hemodiafiltrare, pentru reducerea concentraţiilor toxice. În cazurile de intoxicaţie orală, lavajul gastric şi/sau utilizarea de absorbanţi (precum cărbunele activat) pot fi de folos, dacă sunt efectuate imediat după administrare.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori de calcineurină, codul ATC: L04AD02

Mecanism de acţiune

La nivel molecular, efectele tacrolimus par a fi mediate prin legarea de o proteină citozolică (FKBP12), responsabilă de acumularea intracelulară a compusului. Complexul FKBP12-tacrolimus se leagă specific şi competitiv de calcineurină si o inhibă. Astfel este inhibată calea de transducţie calciu- dependentă a semnalului limfocitelor T, prevenind transcripţia unui set distinct de gene care codifică citokinele.

Tacrolimus este un medicament imunosupresor de potenţă ridicată, a cărui acţiune a fost demonstrată experimental atât in vitro cât şi in vivo.

În particular, tacrolimus inhibă formarea limfocitelor citotoxice, care sunt, în principal, responsabile de rejetul grefei. Tacrolimus inhibă activarea limfocitelor T şi proliferarea limfocitelor B dependente de limfocitele T helper, precum şi formarea limfokinelor (precum interleukinele 2, 3 şi γ-interferon) şi expresia receptorului pentru interleukina 2.

Rezultate din studiile clinice în care s-a administrat o dată pe zi tacrolimus sub formă de Advagraf

Transplant hepatic

Eficacitatea şi siguranţa utilizării Advagraf şi Prograf au fost comparate la 471 de pacienţi la care s-a efectuat transplant hepatic, trataţi de novo cu aceste medicamente, ambele în asociere cu corticosteroizi. Rata de apariţie a episoadelor de rejet acut confirmat bioptic în primele 24 de săptămâni de tratament post-transplant a fost de 32,6% în grupul de pacienţi tratati cu Advagraf (N= 237), şi de 29,3% în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf (N=234). Diferenţa de tratament (Advagraf –

Prograf) a fost de 3,3% (interval de încredere 95% [-5,7%, 12,3%]). Rata de supravieţuire a pacienţilor la 12 luni post-transplant a fost de 89,2% pentru Advagraf şi de 90,8% pentru Prograf; în grupul pacienţilor trataţi cu Advagraf s-au înregistrat 25 de pacienţi decedaţi (14 femei, 11 bărbaţi) şi în

grupul pacienţilor trataţi cu Prograf s-au înregistrat 24 de pacienţi decedaţi (5 femei, 19 bărbaţi). Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post-transplant a fost de 85,3% în cazul pacienţilor trataţi cu Advagraf şi de 85,6% în cazul celor trataţi cu Prograf.

Transplant renal

Eficacitatea şi siguranţa utilizării Advagraf şi Prograf au fost comparate la 667 de pacienţi la care s-a efectuat transplant renal, trataţi de novo cu aceste medicamente, ambele în asociere cu micofenolat de mofetil (MMF) şi corticosteroizi. Rata de apariţie a episoadelor de rejet acut confirmat bioptic în primele 24 de săptămâni de tratament post-transplant a fost de 18,6% în grupul de pacienţi trataţi cu Advagraf (N= 331) şi de 14,9% în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf (N=336). Diferenţa de tratament (Advagraf – Prograf) a fost de 3,8% (interval de încredere 95% [-2,1%, 9,6%]). Rata de supravieţuire a pacienţilor la 12 luni post-transplant a fost de 96,9% pentru Advagraf şi de 97,5% pentru Prograf; în grupul pacienţilor trataţi cu Advagraf s-au înregistrat 10 pacienţi decedaţi (3 femei, 7 bărbaţi) şi în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf s-au înregistrat 8 pacienţi decedaţi (3 femei,

5 bărbaţi). Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post-transplant a fost de 91,5% în cazul pacienţilor trataţi cu Advagraf şi de 92,8% în cazul celor trataţi cu Prograf.

Eficacitatea şi siguranţa utilizării Prograf, ciclosporinei şi Advagraf au fost comparate la 638 de pacienţi la care s-a efectuat transplant renal, trataţi de novo cu aceste medicamente, toate fiind administrate în asociere cu inducţie de anticorpi de tipul basiliximab, MMF şi corticosteroizi. Incidenţa de apariţie a eşecurilor terapeutice la 12 luni post-transplant (definite prin deces, pierderea grefei, rejet acut al grefei confirmat bioptic sau lipsa evaluării prin neprezentarea pacientului) a fost de 14,0% în grupul de pacienţi trataţi cu Advagraf (N=214), 15,1% în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf (N=212) şi de 17,0% în grupul pacienţilor trataţi cu ciclosporină (N=212). Diferenţa de tratament

(Advagraf – ciclosporină) a fost de -3,0% (interval de încredere 95,2% [-9,9%, 4,0%]) pentru

Advagraf comparativ cu ciclosporină şi de -1,9% (Prograf - ciclosporină)(interval de încredere 95,2% [-8,9%, 5,2%]) pentru Prograf comparativ cu ciclosporină. Rata de supravieţuire a pacienţilor la

12 luni post-transplant a fost de 98,6% pentru Advagraf, de 95,7% pentru Prograf şi de 97,6% pentru ciclosporină; în grupul pacienţilor trataţi cu Advagraf s-au înregistrat 3 pacienţi decedaţi (toţi bărbaţi), în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf s-au înregistrat 10 pacienţi decedaţi (3 femei, 7 bărbaţi) şi în grupul pacienţilor trataţi cu ciclosporină s-au înregistrat 6 pacienţi decedaţi (3 femei, 3 bărbaţi). Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post-transplant a fost de 96,7% în cazul pacienţilor trataţi cu Advagraf, de 92,9% în cazul celor trataţi cu Prograf şi de 95,7% în cazul pacienţilor trataţi cu ciclosporină.

Eficacitatea şi siguranţa clinică a Prograf capsule administrat de două ori pe zi în transplante primare de organ

Într-un studiu prospectiv publicat a fost analizat Prograf cu administrare orală ca imunosupresor primar, la aproximativ 175 pacienţi cu transplant pulmonar, 475 bolnavi cu transplant pancreatic şi 630 pacienţi cu transplant intestinal. Profilul global de siguranţă al Prograf administrat pe cale orală, în aceste studii, pare să fie similar cu cel raportat în studiile mari, în care Prograf a fost folosit ca tratament primar la pacienţi cu transplant hepatic, renal sau cardiac. Rezultatele celor mai importante studii sunt sintetizate mai jos.

Transplant pulmonar

Analiza interimară a unui recent studiu multicentric în care s-a administrat Prograf pe cale orală a cuprins 110 pacienţi care au fost repartizaţi randomizat 1:1, fie în grupul de pacienţi trataţi cu tacrolimus, fie în cel cu ciclosporină. Tacrolimus a fost administrat iniţial intravenos, în perfuzie continuă, în doză de 0,01-0,03 mg/kg şi zi, sau oral, în doză de 0,05-0,3 mg/kg şi zi. În primul an post- transplant s-a obţinut o incidenţă mai mică a episoadelor de rejet acut în lotul pacienţilor trataţi cu tacrolimus comparativ cu ciclosporină (11,5% faţă de 22,6%) şi o incidenţă mai scăzută a rejetului cronic, a sindromului de bronşiolită obliterantă (2,86% faţă de 8,57%). Rata de supravieţuire a pacienţilor la un an post-transplant a fost de 80,8% în grupul tratat cu tacrolimus şi de 83% în cel tratat cu ciclosporină.

Un alt studiu randomizat a cuprins 66 de pacienţi trataţi cu tacrolimus faţă de 67 de pacienţi trataţi cu ciclosporină. Iniţial, tacrolimus a fost administrat intravenos, în perfuzie continuă, în doză de

0,025 mg/kg şi zi, iar oral, în doză de 0,15 mg/kg şi zi, cu ajustarea dozelor pentru menţinerea unor

concentraţii minime de tacrolimus de 10 până la 20 ng/ml. Supravieţuirea pacienţilor la un an post- transplant a fost de 83%, în lotul tratat cu tacrolimus, şi de 71%, în cel cu ciclosporină, iar rata de supravieţuire la doi ani a fost de 76% şi, respectiv, de 66%. Episoadele de rejet acut la 100 de pacienţi- zile au fost numeric mai puţine în grupul tratat cu tacrolimus (0,85 episoade) decât în cel tratat cu ciclosporină (1,09 episoade). Bronşiolita obliterantă a apărut la 21,7% dintre pacienţii din grupul tratat cu tacrolimus, comparativ cu 38,0% dintre cei din grupul tratat cu ciclosporină (p = 0,025). Un număr semnificativ mai mare de subiecţi trataţi cu ciclosporină (n = 13) a necesitat înlocuirea acesteia cu tacrolimus, decât numărul celor trataţi cu tacrolimus, care au necesitat trecerea la tratament cu ciclosporină (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).

Într-un alt studiu, desfăşurat în două centre, 26 de pacienţi au fost repartizaţi randomizat în grupul tratat cu tacrolimus faţă de 24 de pacienţi în grupul tratat cu ciclosporină. Iniţial, tacrolimus a fost administrat intravenos, în perfuzie continuă, în doză de 0,05 mg/kg şi zi, iar oral, în doză de 0,1- 0,3 mg/kg şi zi, cu ajustarea dozelor pentru menţinerea unor concentraţii minime de tacrolimus între 12 şi 15 ng/ml. Supravieţuirea pacienţilor la un an post-transplant a fost de 73,1%, în lotul tratat cu

tacrolimus, şi de 79,2%, în cel cu ciclosporină. Perioada făra episoade de rejet acut a fost mai lungă în lotul tratat cu tacrolimus la 6 luni (57,7% faţă de 45,8%) şi la un an post-transplant (50% faţă de 33,3%) .

Cele trei studii au relevat rate similare de supravieţuire. Incidenţa episoadelor de rejet acut a fost numeric mai scăzută la pacienţii trataţi cu tacrolimus, în toate cele trei studii, iar într-unul dintre experimente a fost raportată o incidenţă semnificativ mai scăzută a sindromului de bronşiolită obliterantă la pacienţii trataţi cu tacrolimus.

Transplantul pancreatic

Un studiu multicentric cu Prograf administrat pe cale orală a inclus 205 pacienţi la care s-a efectuat simultan transplant renal şi pancreaticși care au fost randomizaţi în două grupuri, unul tratat cu tacrolimus (n=103) şi celălalt cu ciclosporină (n=102). Doza iniţială orală de tacrolimus per protocol a fost de 0,2 mg/kg şi zi, cu ajustarea ulterioară a dozelor pentru menţinerea unor concentraţii minime de tacrolimus de 8 până la 15 ng/ml, până în ziua 5, şi de 5 până la 10 ng/ml după luna 6 post-transplant. Supravieţuirea grefei pancreatice la un an a fost semnificativ mai mare în cazul tacrolimus: 91,3% faţă de 74,5% cu ciclosporină (p < 0,0005), în timp ce supravieţuirea grefei renale a fost similară în cele două grupuri. În total, 34 de pacienţi au necesitat schimbarea tratamentului cu tacrolimus în loc de ciclosporină, în timp ce doar şase bolnavi trataţi cu tacrolimus au necesitat terapii alternative.

Transplantul intestinal

Au fost publicate rezultatele unui singur studiu clinic, monocentric, care a urmărit eficacitatea Prograf pe cale orală ca tratament primar post-transplant intestinal. Ele au arătat că rata de supravieţuire a celor 155 de pacienţi (65 numai cu transplant intestinal, 75 hepatic şi intestinal şi 25 multivisceral) trataţi cu tacrolimus şi prednison a fost de 75% la un an, 54% la cinci ani şi de 42% la 10 ani. În primii ani, doza iniţială de tacrolimus oral a fost 0,3 mg/kg şi zi. Rezultatele au fost îmbunătăţite permanent, pe măsura creşterii experienţei în decursul celor 11 ani. Astfel, se consideră că la ameliorarea rezultatelor de-a lungul timpului au contribuit diverse inovaţii, precum tehnicile de detectare precoce a infecţiei cu Epstein-Barr (VEB) sau VCM, augmentarea măduvei osoase, utilizarea ca adjuvant a antagonistului de interleukină-2 daclizumab, doze iniţial mai scăzute de tacrolimus cu valori ţintă ale concentraţiei minime de tacrolimus de 10 până la 15 ng/ml şi, mult mai recent, iradierea grefei.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

S-a demonstrat că, la om, tacrolimus poate fi absorbit la nivelul tractului gastrointestinal. Disponibilul de tacrolimus este în general rapid absorbit. Advagraf este o formă farmaceutică cu eliberare prelungită a tacrolimus, cu un profil de absorbţie orală extins, cu un timp mediu de atingere a concentraţiei sanguine maxime (Cmax) de aproximativ 2 ore (tmax).

Absorbţia este variabilă şi biodisponibilitatea orală a tacrolimusului (investigată cu forma farmaceutică Prograf) este în intervalul 20% - 25% (cu variaţii individuale la adulţi între 6%-43%). Biodisponibilitatea orală a Advagraf a fost redusă când acesta a fost administrat după mese. Rata şi gradul de absorbţie al Advagraf au fost reduse când acesta a fost administrat cu alimente.

Fluxul biliar nu influenţează absorbţia tacrolimus şi, de aceea, tratamentul cu Advagraf se poate iniţia pe cale orală.

Există o strânsă corelaţie între ASC şi valorile concentraţiei sanguine minime la starea de echilibru ale Advagraf. De aceea, monitorizarea acestor concentratii sanguine minime estimează fidel expunerea sistemică.

Distribuţie

La om, distribuţia tacrolimusului după perfuzie intravenoasă poate fi descrisă drept bifazică. În circulaţia sistemică, tacrolimusul se leagă strâns de eritrocite, într-un raport de distribuţie de aproximativ 20:1 între sângele total/concentraţia plasmatică. În plasmă, tacrolimus este legat de proteine plasmatice (> 98,8%), în special de albumina serică şi de α-1-acid glicoproteina.

Tacrolimus se distribuie pe scară largă în organism. Volumul de distribuţie la starea de echilibru în funcţie de concentraţia plasmatică este de aproximativ 1300 l (la subiecţi sănătoşi). Datele corespunzătoare pe baza sângelui total au indicat o valoare medie de 47,6 l.

Metabolizare

Tacrolimus este extensiv metabolizat hepatic, în special de izoenzima 3A4 a citocromului P450. Tacrolimus este de asemenea metabolizat considerabil la nivelul peretelui intestinal. Au fost identificaţi câţiva metaboliţi. In vitro s-a demonstrat că doar unul dintre ei are o activitate imunosupresoare similară cu a tacrolimusului. Ceilalţi metaboliţi au o activitate imunosupresoare minimă sau absentă. În circulaţia sistemică, doar unul dintre metaboliţii inactivi este prezent în concentraţii scăzute. Prin urmare, metaboliţii nu influenţează activitatea farmacologică a tacrolimusului.

Eliminare

Tacrolimus este o substanţă cu un clearance mic. La subiecţii sănătoşi, clearance-ul total mediu al organismului, estimat în funcţie de concentraţia în sângele total, a fost de 2,25 l/oră. La adulţii cu transplant hepatic, renal sau cardiac s-au înregistrat valori de 4,1 l/oră, respectiv de 6,7 l/oră şi

3,9 l/oră. Valoarea mai mare a clearance-ului observată post-transplant poate fi explicată de anumiţi factori, precum valorile scăzute ale hematocritului şi proteinemiei, care determină creşterea fracţiunii libere a tacrolimus sau accelerarea metabolică indusă de corticosteroizi.

Timpul de înjumătăţire al tacrolimusului este lung şi variabil. La subiecţii sănătoşi, durata medie a timpului de înjumătăţire în sângele total este de aproximativ 43 ore.

După administrarea intravenoasă sau orală a tacrolimusului marcat cu 14C, cea mai mare parte a radiotrasorului a fost eliminată prin fecale. Aproximativ 2% a fost eliminată prin urină. Mai puţin de 1% din tacrolimusul nemodificat a fost decelat în urină şi fecale, indicând faptul că tacrolimus este metabolizat aproape complet înainte de eliminare: calea biliară este principala cale de eliminare.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Rinichii şi pancreasul reprezintă principalele organe afectate în studiile de toxicitate efectuate la

şobolani şi la babuini. La şobolani, tacrolimus a determinat efecte toxice la nivelul sistemului nervos şi ochilor. După administrarea intravenoasă de tacrolimus la iepuri au fost constatate efecte cardiotoxice reversibile.

Atunci când tacrolimus a fost administrat intravenos în perfuzie rapidă/bolus în doză de 0,1 până la 1,0 mg/kg, la unele specii animale a fost observată prelungirea intervalului QTc. Concentraţia plasmatică maximă obţinută prin administrarea acestor doze a fost mai mică de 150 mg/ml, valoare care este de peste 6 ori mai mare decât concentraţia maximă plasmatică obţinută în cazul administrării de Advagraf

în cazurile clinice de transplant.

La şobolani şi iepuri s-a observat toxicitate embriofetală, care a fost limitată la cazurile la care s-a înregistrat toxicitate semnificativă maternă. La şobolani, funcţia reproductivă a femelelor, inclusiv naşterea, a fost afectată la doze toxice, și puii au prezentat reducere a greutăţii la naştere, a viabilităţii şi a creşterii.

La şobolani s-a observat un efect negativ al tacrolimus asupra fertilităţii masculilor, constând în reducerea numărului şi motilităţii spermatozoizilor.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei:

Hipromeloză

Etilceluloză

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu.

Învelişul capsulei:

Dioxid de titan (E 171) Oxid galben de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172)

Laurilsulfat de sodiu

Gelatină.

Cerneala de inscripţionare (Opacode S-1-15083):

Shellac

Lecitină (soia)

Simeticonă

Oxid roşu de fer (E172)

Hidroxipropilceluloză.

6.2 Incompatibilităţi

Tacrolimus nu este compatibil cu PVC (policlorură de vinil). Tuburile, seringile şi alte echipamente utilizate pentru prepararea unei suspensii din conţinutul Advagraf capsule trebuie să nu conţină PVC.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

După deschiderea ambalajului din aluminiu: 1 an

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister transparent din aluminiu PVC/PVDC sau blister perforat cu doză unică ambalat într-un ambalaj din aluminiu cu desicant, conţinând 10 capsule per blister.

Mărimea ambalajului: 30, 50 şi 100 capsule cu eliberare prelungită în blistere sau 30×1, 50×1 şi 100×1 capsule cu eliberare prelungită în blistere perforate cu doză unică.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Olanda

8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/387/011

EU/1/07/387/012

EU/1/07/387/013

EU/1/07/387/021

EU/1/07/387/022

EU/1/07/387/023

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 23 aprilie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 13 aprilie 2012

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Advagraf 5 mg capsule cu eliberare prelungită

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine tacrolimus (sub formă de monohidrat) 5 mg.

Excipienți cu efect cunoscut:

Fiecare capsulă cu eliberare prelungită conţine lactoză 510,09 mg.

Cerneala de inscripţionare a capsulei conţine urme de lecitină de soia (0,48% din totalul compoziţiei cernelii de inscripţionare).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule cu eliberare prelungită.

Capsule gelatinoase, având inscripţionat cu roşu „5 mg” la capătul roşu închis al capsulei şi „687” pe corpul portocaliu al capsulei, care conţin o pulbere albă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Profilaxia rejetului de alogrefă la adulţii cu transplant hepatic sau renal.

Tratamentul rejetului de alogrefă rezistent la alte terapii imunosupresoare, la pacienţii adulţi.

4.2 Doze şi mod de administrare

Advagraf este o formă farmaceutică de tacrolimus cu administrare orală o dată pe zi.Tratamentul cu Advagraf necesită o atentă monitorizare de către personal medical calificat şi echipat corespunzător. Prescrierea medicamentului sau iniţierea oricărei modificări a terapiei imunosupresoare trebuie efectuate numai de către medici cu experienţă în tratamentul imunosupresor şi în controlul terapeutic al pacienţilor cu transplant.

Trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus este lipsită de siguranţă. Aceasta poate conduce la rejetul grefei sau la creşterea incidenţei de apariţie a reacţiilor adverse, inclusiv imunosupresia deficitară sau exacerbată, datorită diferenţelor semnificative clinic ale expunerii sistemice la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi în tratament cu o singură formă farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de administrare zilnică a dozelor; modificări ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie făcute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist în transplant (vezi pct. 4.4 şi 4.8). După conversia la orice formă farmaceutică alternativă este necesară monitorizarea medicaţiei terapeutice şi ajustarea dozelor administrate pentru menţinerea similară a expuneri sistemice la tacrolimus.

Doze

Dozele iniţiale, recomandate mai jos, au, în principal, valoare orientativă. Advagraf este administrat de rutină în asociere cu alte imunosupresoare în perioada iniţială postoperatorie. Doza poate varia în funcţie de regimul imunosupresor ales. Alegerea dozei de Advagraf trebuie să se realizeze în funcţie de evaluarea clinică a rejetului şi a tolerabilităţii individuale a fiecărui pacient, corelate cu

monitorizarea concentraţiei sanguine (vezi mai jos „Monitorizarea medicaţiei terapeutice”). Dacă semnele clinice de rejet sunt evidente, trebuie luată în considerare modificarea regimului imunosupresor.

La pacienţii cu transplant renal şi hepatic de novo ASC0-24 a tacrolimus pentru Advagraf în Ziua 1 a fost cu 30% şi, respectiv, cu 50% mai mică în comparaţie cu cea pentru capsulele cu eliberare imediată (Prograf) în doze echivalente. Din ziua a 4-a, expunerea sistemică măsurată prin concentraţiile sanguine minime este similară pentru ambele categorii de pacienţi cu transplant renal şi hepatic, în cazul ambelor forme farmaceutice. Este recomandată monitorizarea atentă şi frecventă a concentraţiei minime de tacrolimus în cursul terapiei cu Advagraf în primele două săptămâni post-transplant pentru asigurarea unei expuneri adecvate de medicament în perioada imediat post-transplant. Deoarece tacrolimus este o substanţă cu clearance redus, ajustarea dozelor de Advagraf poate dura câteva zile, până la atingerea stării de echilibru.

Pentru prevenirea rejetului de grefă este necesară menţinerea imunosupresiei; prin urmare, nu există o durată limită a tratamentului oral.

Profilaxia rejetului de grefă în transplantul renal

Tratamentul oral cu Advagraf trebuie iniţiat cu o doză de 0,20-0,30 mg/kg şi zi, administrată o dată pe zi, dimineaţa. Administrarea trebuie începută într-un interval de 24 de ore de la încheierea intervenţiei chirurgicale.

Dozele de Advagraf sunt, de obicei, reduse în perioada post-transplant. În unele cazuri se poate renunţa la administrarea concomitentă a altor medicamente imunosupresoare, aceasta ducând la monoterapia cu Advagraf. Modificarea afecţiunii pacientului post-transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimusului şi poate necesita ajustări ulterioare ale dozelor.

Profilaxia rejetului de grefă în transplantul hepatic

Tratamentul oral cu Advagraf trebuie iniţiat cu o doză de 0,10-0,20 mg/kg şi zi, administrată o dată pe zi, dimineaţa. Administrarea trebuie începută la aproximativ 12-18 ore de la încheierea intervenţiei chirurgicale.

Dozele de Advagraf sunt, de obicei, reduse în perioada post-transplant. În unele cazuri se poate renunţa la administrarea concomitentă a altor medicamente imunosupresoare, fiind suficientă monoterapia cu Advagraf. Ameliorarea afecţiunii pacientului post-transplant, poate modifica farmacocinetica tacrolimusului şi poate necesita ajustări ulterioare ale dozelor.

Conversia de la tratamentul cu Prograf la Advagraf

La pacienţii cu transplant alogen aflaţi în tratament de întreţinere cu Prograf capsule de două ori pe zi care solicită trecerea la administrarea o dată pe zi de Advagraf, conversia se poate face în raport de 1:1 (mg/mg) din doza zilnică totală. Advagraf trebuie administrat dimineaţa.

La pacienţii stabili trecuţi de la tratamentul cu Prograf capsule (de două ori pe zi) la Advagraf (o dată pe zi) cu doza zilnică de bază de 1:1 (mg/mg) expunerea sistemică la tacrolimus (ASC0-24) pentru Advagraf a fost cu aproximativ 10% mai mică decât pentru Prograf. Relaţia dintre concentraţiile sanguine minime ale tacrolimus (C24) şi expunerea sistemică (ASC0-24) pentru Advagraf este similară cu cea pentru Prograf. Când se face conversia de la Prograf capsule la Advagraf, valoarea concentraţiei plasmatice minime de tacrolimus trebuie măsurată înaintea conversiei şi monitorizată timp de două săptămâni după conversie. După conversie trebuie măsurată valoarea concentraţiei plasmatice minime de tacrolimus şi trebuie să se realizeze ajustarea dozelor pentru menţinerea similară a expunerii sistemice. Trebuie să se realizeze ajustarea dozei astfel încât să fie menţinută expunerea sistemică similară.

Conversia de la tratamentul cu ciclosporină la tacrolimus

Trecerea pacienţilor de la tratamentul cu ciclosporină la cel cu tacrolimus trebuie făcută cu precauţie (vezi pct. 4.4 şi 4.5). Nu se recomandă administrarea concomitentă de ciclosporină şi tacrolimus. Tratamentul cu Advagraf trebuie iniţiat după determinarea ciclosporinemiei şi după evaluarea stării clinice a pacientului. Administrarea trebuie amânată la pacienţii cu valori crescute ale ciclosporinemiei. În practică, tratamentul cu tacrolimus a fost iniţiat la 12-24 ore de la întreruperea

administrării de ciclosporină. Determinarea ciclosporinemiei trebuie continuată şi după conversie,

întrucât clearance-ul ciclosporinei poate fi influenţat.

Tratamentul rejetului de alogrefă

În tratamentul episoadelor de rejet s-au încercat creşterea dozelor de tacrolimus, corticoterapia şi administrarea unor cure scurte de anticorpi mono-/policlonali. Dacă apar semne de toxicitate cum ar fi apariţia reacţiilor adverse severe (vezi pct. 4.8) este necesară reducerea dozei de Advagraf.

Tratamentul rejetului de alogrefă după transplantul renal şi hepatic

Pentru trecerea de la alte tratamente imunosupresoare la tratamentul cu Advagraf o dată pe zi, tratamentul trebuie început cu doza orală iniţială recomandată în transplantul renal şi hepatic, respectiv pentru profilaxia rejetului de transplant.

Tratamentul rejetului de alogrefă după transplantul cardiac

La pacienţii adulţi la care s-a făcut conversia la Advagraf, trebuie administrată o doză iniţială de 0,15 mg/kg şi zi, o dată pe zi dimineaţa.

Tratamentul rejetului de alogrefă după alte tipuri de transplant alogen

Deşi nu există experienţă clinică cu Advagraf la pacienţii cu transplant de plămân, transplant de pancreas sau transplant de intestin, Prograf a fost utilizat la pacienţii cu transplant de plamân cu o doză iniţială de 0,10-0,15 mg/kg şi zi, la pacienţii cu transplant pancreatic doza iniţială a fost de 0,2 mg/kg şi zi, iar la pacienţii cu transplant de intestin doza iniţiala a fost de 0,3 mg/kg şi zi.

Monitorizarea terapeutică a medicamentului

Stabilirea dozelor trebuie să se realizeze în funcţie de evaluarea clinică a rejetului şi a tolerabilităţii individuale, însoţită de monitorizarea concentraţiilor minime de tacrolimus în sângele total.

Pentru optimizarea dozării sunt disponibile câteva imunoteste ce determină concentraţia de tacrolimus în sângele total. Comparaţiile între concentraţiile plasmatice publicate în literatură şi valorile individuale din practică trebuie evaluate cu precauţie şi în condiţiile unei cunoaşteri temeinice a metodelor de testare utilizate. În activitatea clinică de zi cu zi, concentraţiile în sângele total sunt monitorizate cu ajutorul imunotestelor.

Relaţia dintre concentraţiile sanguine minime de tacrolimus (C24) şi expunerea sistemică (ASC0-24) este similară între cele două forme farmaceutice, Advagraf şi Prograf.

În perioada post-transplant trebuie monitorizată concentraţia sanguină minimă de tacrolimus. În cazul administrării de Advagraf, concentraţia sanguină minimă de tacrolimus trebuie determinată la aproximativ 24 ore de la administrare, chiar înainte de utilizarea următoarei doze. Este recomandată monitorizarea frecventă a concentraţiei plasmatice minime în primele două săptămâni post-transplant, urmată de monitorizarea periodică pe durata tratamentului. De asemenea, concentraţia plasmatică minimă de tacrolimus trebuie atent monitorizată în urma conversiei de la Prograf la Advagraf, ajustării dozei, schimbărilor în tratamentul imunosupresor sau administrării concomitente de substanţe care pot influenţa concentraţia de tacrolimus în sângele total (vezi pct. 4.5). Frecvenţa determinărilor concentraţiei plasmatice depinde de necesităţile clinice. Întrucât tacrolimus este un medicament cu un clearance mic, la ajustarea schemei de dozare a Advagraf poate dura câteva zile până se atinge starea de echilibru.

Datele obţinute din studiile clinice au arătat că majoritatea pacienţilor poate fi controlată cu succes dacă valoarea concentraţiei plasmatice minime de tacrolimus este menţinută sub 20 ng/ml. Pentru interpretarea valorilor concentraţiei plasmatice de tacrolimus trebuie ţinut cont de starea clinică a pacienţilor. În practică, în perioada post-transplant precoce, valorile concentraţiilor plasmatice minime de tacrolimus sunt menţinute, în general, în intervalul cuprins între 5 şi 20 ng/ml, la pacienţii cu transplant hepatic, şi în intervalul cuprins între 10 şi 20 ng/ml, la cei cu transplant renal sau de cord. Pe durata tratamentului de întreţinere, concentraţiile plasmatice variază, la bolnavii cu transplant hepatic, renal sau cardiac, între 5 şi 15 ng/ml.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară reducerea dozelor pentru menţinerea unor valori ale concentraţiei sanguine minime de tacrolimus în intervalul ţintă recomandat.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Întrucât, farmacocinetica tacrolimusului nu este influenţată de funcţia renală, nu este necesară o ajustare suplimentară a dozelor. Cu toate acestea, având în vedere potenţialul nefrotoxic al tacrolimusului, se recomandă monitorizarea atentă a funcţiei renale (prin determinări repetate ale valorii creatininemiei, a clearance-ului la creatinină şi monitorizarea diurezei).

Diferenţe etnice

În comparaţie cu caucazienii, pacienţii de rasă neagră pot necesita doze mai mari de tacrolimus pentru realizarea concentraţiilor sanguine minime similare.

Sexul

Nu există dovezi care să arate că pacienţii bărbaţi sau femei necesită doze diferite pentru realizarea concentraţiilor sanguine minime similare.

Vârstnici

Nu există, până în prezent, dovezi care să ateste necesitatea reducerii dozelor la pacienţii vârstnici.

Copii şi adolescenţi

Siguranța și eficacitatea Advagraf la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite.

Date disponibile sunt limitate, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare

Advagraf este o formă farmaceutică de tacrolimus cu administrare orală o dată pe zi. Se recomandă ca doza zilnică orală de Advagraf să se administreze o dată pe zi, dimineaţa. Capsulele cu eliberare prelungită Advagraf trebuie înghiţite imediat după scoaterea lor din blister. Pacienţii trebuie sfătuiţi să nu înghită desicantul. Capsulele trebuiesc înghiţite întregi cu lichid (preferabil cu apă).

În general, capsulele Advagraf trebuie administrate în condiţii de repaus alimentar sau cu cel puţin o oră înainte sau la 2-3 ore după masă, pentru asigurarea unei absorbţii maxime (vezi pct. 5.2). O doză de dimineaţă omisă trebuie luată cât se poate de repede în aceeaşi zi. Nu trebuie luată o doză dublă a doua zi dimineaţa.

La pacienţii care nu pot primi medicamente pe cale orală în timpul perioadei imediat post-transplant, tratamentul cu tacrolimus poate fi iniţiat intravenos (vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru Prograf 5 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă) la o doză de aproximativ 1/5 din doza orală recomandată pentru indicaţia corespunzătoare.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la tacrolimus sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1 Hipersensibilitate la alte macrolide

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Au fost observate erori de medicaţie, incluzând trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus. Acestea au condus la apariţia reacţiilor adverse grave, inclusiv rejetul grefei sau apariţia altor reacţii adverse care ar putea fi consecinţa atât a unei expuneri sistemice scăzute la tacrolimus, cât şi a unei expuneri sistemice crescute la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi în tratament cu o singură formă farmaceutică de tacrolimus, în schema corespunzătoare de administrare zilnică a dozelor; modificări ale formei farmaceutice administrate sau ale modului de administrare trebuie făcute numai sub atenta supraveghere a medicului specialist în transplant (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Nu este recomandată utilizarea Advagraf la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani datorită datelor insuficiente referitoare la siguranţă şi/sau eficacitate.

Nu sunt încă disponibile date clinice referitoare la tratamentul cu Advagraf capsule cu eliberare prelungită în cazul rejetului de alogrefă rezistent la tratamentul cu alte medicamente imunosupresoare, la pacienţii adulţi.

Nu sunt încă disponibile date clinice referitoare la tratamentul cu Advagraf pentru profilaxia rejetului de grefă la adulţii cu alogrefă cardiacă.

În perioada iniţială post-transplant trebuie efectuată monitorizarea de rutină a următorilor parametri: tensiunea arterială, ECG, statusul neurologic şi vizual, glicemia în condiţii de repaus alimentar, electroliţii (în special potasiul), testele funcţionale hepatice şi renale, parametrii hematologici, probele de coagulare şi proteinele plasmatice. Dacă se decelează modificări clinic semnificative, se va avea în vedere ajustarea schemei de tratament imunosupresor.

Atunci când concomitent cu tacrolimus se administrează substanţe cu potenţial crescut de interacţiune (vezi pct. 4.5) – mai ales inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum sunt telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicină sau claritromicină) sau inductori ai CYP3A4 (cum sunt rifampicină, rifabutină), este necesară monitorizarea concentraţiilor serice de tacrolimus pentru ajustarea corespunzătoare a dozelor de tacrolimus în vederea menţinerii unei expuneri sistemice similare.

Preparatele din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) sau alte preparate din plante trebuie evitate pe parcursul tratamentului cu Advagraf, datorită riscului de producere a unor interacţiuni ce pot duce fie la o scădere a concentraţiilor sanguine de tacrolimus şi un efect clinic redus al tacrolimusului, fie la o creștere a concentraţiilor sanguine de tacrolimus şi risc de toxicitate al tacrolimusului (vezi pct. 4.5).

Se recomandă evitarea administrării asociate de tacrolimus şi ciclosporină. Administrarea de tacrolimus la pacienţi trataţi anterior cu ciclosporină trebuie să se facă cu prudenţă. (vezi pct. 4.2 şi

4.5).

Se recomandă evitarea aportului crescut de potasiu şi a diureticelor care economisesc potasiu (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de tacrolimus cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice sau neurotoxice poate creşte riscul de apariţie a acestor efecte (vezi pct. 4.5).

Imunosupresoarele pot afecta răspunsul la vaccinare; de aceea, este posibil ca vaccinarea în timpul tratamentului cu tacrolimus să fie mai puţin eficace. Trebuie evitată administrarea vaccinurilor vii atenuate.

Tulburări gastro-intestinale

Perforarea gastro-intestinală a fost raportată la pacienţii trataţi cu tacrolimus. Având în vedere că perforarea gastro-intestinală este un eveniment medical important, care poate determina o situaţie care să pună viaţa în pericol sau gravă, trebuie avut în vedere tratamentul corespunzător imediat după apariţia unor simptome sau semne suspecte.

Întrucât concentraţiile sanguine de tacrolimus se pot modifica semnificativ în timpul episoadelor de diaree, se recomandă monitorizarea suplimentară a concentraţiei sanguine de tacrolimus pe durata acestor episoade.

Afecţiuni cardiace

În cazul pacienţilor trataţi cu Prograf s-a observat rareori prezenţa hipertrofiei ventriculare sau septale, raportate drept cardiomiopatie şi, de aceea, acestea pot apare şi în cazul Advagraf. Majoritatea cazurilor au fost reversibile, apărând în special la valori ale concentraţiei sanguine minime de

tacrolimus mult mai mari decât concentraţiile maxime recomandate. La creşterea riscului de apariţie a unor asemenea afecţiuni au mai fost implicaţi următorii factori: afecţiune cardiacă preexistentă, tratament corticosteroid, hipertensiune arterială, disfuncţie renală sau hepatică, infecţiile, supraîncărcare lichidiană şi edeme. În consecinţă, pacienţii cu risc care urmează tratament imunosupresor agresiv, trebuie monitorizaţi ecocardiografic sau ECG, pre- şi postransplant (de exemplu, iniţial, la 3 luni, apoi la 9-12 luni). Dacă apar anomalii, se recomandă reducerea dozei de

Advagraf sau, eventual, schimbarea medicamentului imunosupresor. Tacrolimus poate prelungi intervalul QT şi poate determina apariţia torsadei vârfurilor. Este necesară adoptarea unei atitudini prudente în cazul pacienţilor cu factori de risc pentru prelungirea intervalului QT, inclusiv pacienţii cu istoric personal sau familial de sindrom QT prelungit, insuficienţă cardiacă congestivă, bradiaritmii şi dezechilibre electrolitice. De asemenea, trebuie acţionat cu prudenţă în cazul pacienţilor cu suspiciune sau diagnostic de sindrom de interval QT prelungit congenital sau dobândit sau al celor care utilizează concomitent medicamente cu efect cunoscut de prelungire a intervalului QT, inducere a dezechilibrelor electrolitice sau creştere a expunerii la tacrolimus (vezi pct. 4.5).

Afecţiuni limfoproliferative sau maligne

La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-a raportat apariţia de afecţiuni limfoproliferative asociate cu virusul Epstein-Barr (VEB) (vezi pct. 4.8). O asociere de imunosupresoare cum sunt anticorpii antilimfocitari (de exemplu baziliximab, daclizumab) administraţi concomitent creşte riscul de apariţie a afecţiunilor limfoproliferative asociate cu VEB. La pacienţii cu antigenul capsidic viral (ACV) VEB-negativ s-a raportat un risc crescut de apariţie a afecţiunilor limfoproliferative. De aceea, la acest grup de pacienţi, serologia antigenului capsidic viral al virusului Epstei-Barr (ACV-VEB) trebuie stabilită înaintea

începerii tratamentului cu Advagraf. Se recomandă monitorizarea cu atenţie a ACV-PCR în cursul tratamentului. Pozitivarea VEB-PCR poate persista luni de zile şi nu este per se un indicator al afecţiunii limfoproliferative sau al limfomului.

Ca şi în cazul altor medicamente imunosupresoare puternice, nu se cunoaşte riscul declanşării unor neoplazii secundare (vezi pct. 4.8).

Ca şi în cazul altor medicamente imunosupresoare, datorită riscului de apariţie a afecţiunilor maligne cutanate, se recomandă evitarea expunerii la soare şi la radiaţii ultraviolete, prin aplicarea unor măsuri fotoprotectoare, purtarea de haine de protecţie şi utilizarea cremelor cu indice fotoprotector mare.

Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv cu Advagraf, prezintă un risc crescut de apariţie a infecţiilor oportuniste (bacteriene, fungice, virale şi protozoarice). Dintre acestea fac parte nefropatia asociată cu virusul BK şi leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) asociată cu virusul JC. Aceste infecţii sunt frecvent datorate unei imunosupresii majore totale şi pot determina afecţiuni grave sau letale pe care medicii trebuie să le ia în considerare în diagnosticul diferenţial la pacienţii imunosupresaţi la care apar deteriorare a funcţiei renale sau simptome neurologice.

La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-a raportat apariţia sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR). În cazul în care la pacienţii care urmează tratament cu tacrolimus apar simptome care să indice apariţia SEPR, cum sunt cefalee, alterarea statusului mental, convulsii şi tulburări vizuale, se recomandă efectuarea unor investigaţii radiologice suplimentare (de exemplu IRM). Dacă este diagnosticat SEPR se recomandă controlul adecvat al tensiunii arteriale şi al convulsiilor şi oprirea imediată a tratamentului sistemic cu tacrolimus. Majoritatea pacienţilor se refac complet după administrarea măsurilor adecvate.

Aplazia eritrocitară pură

La pacienţii trataţi cu tacrolimus s-au raportat cazuri de aplazie eritrocitară pură (AEP). Toţi aceşti pacienţi prezentau factori de risc pentru aplazia eritrocitară pură, cum ar fi infecţie cu parvo-virusul B19, afecţiuni preexistente sau medicaţie concomitentă asociată cuAEP.

Grupe speciale de pacienţi

Există experienţă limitată în cazul pacienţilor non-caucazieni şi al pacienţilor cu risc imunologic crescut (de exemplu cu transplant repetat, dovezi privind prezenţa unui set de anticorpi reactivi (panel reactive antibodies, PRA)).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă poate fi necesară reducerea dozelor (vezi pct. 4.2).

Excipienți

Advagraf capsule conţine lactoză. Acest medicament nu trebuie administrat pacienţilor cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţa la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie glucoză- galactoză.

Cerneala de inscripţionare a capsulelor de Advagraf conţine lecitină din soia. La pacienţii cu hipersensibilitate la arahide sau la soia trebuie trebuie evaluat raportul între riscul de apariţie şi severitatea hipersensibilităţii şi beneficiul administrării Advagraf.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Tacrolimusul disponibil pe cale sistemică este metabolizat hepatic de către CYP3A4. Există şi dovezi ale metabolizării gastrointestinale, de către CYP3A4, în peretele intestinal. Utilizarea concomitentă a unor substanţe cunoscute pentru efectul lor inhibitor sau inductor asupra CYP3A4 poate influenţa metabolizarea tacrolimusului, crescând sau scăzând, prin urmare, concentraţiile sanguine ale acestuia. Dacă se administrează concomitent substanţe care pot influenţa metabolizarea prin CYP3A sau pot influenţa prin orice mecanism concentraţiile sanguine de tacrolimus, se recomandă monitorizarea atentă a concentraţiilor sanguine de tacrolimus, precum şi a apariţiei intervalului QT prelungit (prin ECG), a efectelor la nivel renal şi a altor reacţii adverse, cu întreruperea administrării sau ajustarea corespunzătoare a dozei de tacrolimus, pentru menţinerea unei expuneri similare (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Inhibitori ai CYP3A4 care pot determina creşterea concentraţiilor serice de tacrolimus

Din punct de vedere clinic, s-a demonstrat că următoarele substanţe pot creşte concentraţiile sanguine de tacrolimus:

S-au observat interacţiuni semnificative cu medicamente antifungice cum sunt ketoconazol, fluconazol, itraconazol şi voriconazol, antibioticul macrolidic eritromicină, inhibitori de protează HIV (de exemplu, ritonavir, nelfinavir, saquinavir) sau inhibitori de protează HVC (de exemplu, telaprevir, boceprevir). Administrarea concomitentă a acestor substanţe poate necesita reducerea dozelor de tacrolimus la aproape toţi pacienţii.Studiile farmacocinetice au arătat că aceste creşteri ale concentraţiilor sanguine sunt în principal rezultatul creşterii biodisponibilităţii orale a tacrolimusului datorită inhibării metabolizării la nivel gastrointestinal. Efectele asupra clearance-ului hepatic sunt mai puţin pronunţate.

Au fost observate interacţiuni mai slabe cu: clotrimazol, claritromicină, josamicină, nifedipină, nicardipină, diltiazem, verapamil, amiodaronă, danazol, etinilestradiol, omeprazol, nefazodonă şi preparate din plante (chinezeşti) care conţin extracte din Schisandra sphenanthera.

In vitro s-a demonstrat că următoarele substanţe sunt potenţiali inhibitori ai metabolizării tacrolimusului: bromocriptina, cortizonul, dapsona, ergotamina, gestoden, lidocaina, mefenitoina, miconazol, midazolam, nilvadipina, noretindrona, chinidina, tamoxifen, (triacetil)oleandomicina. S-a raportat că sucul de grepfrut creşte valorile concentraţiei de tacrolimus şi, de aceea, trebuie evitat. Lansoprazolul şi ciclosporina pot fi potenţiali inhibitori ai metabolizării mediate de CYP3A4 a tacrolimusului şi astfel determină creşterea concentraţiei sanguine a acestuia.

Alte interacţiuni care pot conduce la creşterea concentraţiilor serice de tacrolimus

Tacrolimus se leagă extensiv de proteinele plasmatice. Trebuie avute în vedere posibilele interacţiuni cu alte medicamente cunoscute a avea o afinitate crescută faţă de proteinele plasmatice (de exemplu,

AINS, anticoagulante orale sau antidiabetice orale).

Alte potenţiale interacţiuni care pot duce la creşterea expunerii sistemice la tacrolimus pot fi induse de prokinetice (ca metoclopramidă sau cisapridă), cimetidina şi hidroxidul de magneziu-aluminiu.

Inductori ai CYP3A4 care pot determina scăderea concentraţiilor serice de tacrolimus

Din punct de vedere clinic, s-a demonstrat că următoarele substanţe pot scădea concentraţiile sanguine de tacrolimus:

S-au observat interacţiuni semnificative cu rifampicină, fenitoină, sunătoare (Hypericum perforatum), ceea ce poate necesita creşterea dozei de tacrolimus la aproape toţi pacienţii. Interacţiuni semnificative

clinic au mai fost semnalate şi în cazul fenobarbitalului. S-a demonstrat că dozele de întreţinere de corticosteroizi reduc concentraţiile sanguine de tacrolimus.

Dozele mari de prednisolon sau metilprednisolon, administrate în tratamentul rejetului acut, pot să crescă sau să scadă concentraţiile sanguine de tacrolimus.

Carbamazepina, metamizolul şi izoniazida pot reduce concentraţiile de tacrolimus.

Efectul tacrolimusului asupra metabolizării altor medicamente

Tacrolimus este un cunoscut inhibitor al CYP3A4; astfel, utilizarea lui concomitent cu alte medicamente, despre care se ştie că sunt metabolizate de CYP3A4, poate afecta metabolizarea acestora.

Timpul de înjumătăţire plasmatică al ciclosporinei este crescut când se administrează concomitent cu tacrolimus. În plus, pot apărea şi efecte nefrotoxice sinergice/aditive. De aceea, nu se recomandă administrarea asociată a ciclosporinei şi a tacrolimus şi se impune prudenţă când se administrează tacrolimus la pacienţii cărora li s-a administrat anterior ciclosporină (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

S-a demonstrat că tacrolimus creşte concentraţia sanguină a fenitoinei.

Întrucât tacrolimus poate reduce clearance-ul anticoncepţionalelor sterioidiene, crescând expunerea hormonală, o atenţie deosebită trebuie acordată luării deciziilor legate de tratamentul contraceptiv. Sunt disponibile date limitate privind interacţiunea dintre tacrolimus şi statine. Datele clinice sugerează că farmacocinetica statinelor este, în mare măsură, neinfluenţată de administrarea concomitentă a tacrolimusului.

O serie de studii efectuate pe animale au demonstrat că tacrolimus poate să reducă clearance-ul şi să prelungească timpul de înjumătăţire plasmatică al pentobarbitalului şi al antipirinei.

Alte interacţiuni care au condus la efecte clinice nocive

Administrarea concomitentă de tacrolimus cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice sau neurotoxice poate accentua asemenea efecte (de exemplu, aminoglicozide, inhibitori de girază, vancomicina, cotrimoxazol, AINS, ganciclovir sau aciclovir).

Creşterea nefrotoxicităţii a fost observată după administrarea de amfotericină B şi ibuprofen în asociere cu tacrolimus.

Întrucât tratamentul cu tacrolimus poate fi asociat cu hiperpotasemie sau poate accentua o hiperpotasemie preexistentă, se recomandă evitarea aportului crescut de potasiu şi a diureticelor care economisesc potasiu (de exemplu, amilorid, triamteren sau spironolactonă) (vezi pct. 4.4).

Imunosupresoarele pot afecta răspunsul la vaccinare; de aceea este posibil ca vaccinarea în timpul tratamentului cu tacrolimus să fie mai puţin eficace. Se recomandă evitarea utilizării vaccinurilor vii atenuate (vezi pct. 4.4).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

S-a demonstrat că, la om, tacrolimusul poate traversa placenta. Datele limitate provenite de la pacientele cu transplant de organ nu a permis identificarea unui risc crescut al reacțiilor adverse în timpul sau asupra evoluţiei sarcinii sub tratament cu tacrolimus, în comparaţie cu alte imunosupresoare. Totuşi, au fost raportate cazuri de avort spontan. Până în prezent, nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante. La femeile gravide tratamentul cu tacrolimus poate fi luat în considerare când nu sunt disponibile alte soluţii mai sigure şi când beneficiul urmărit justifică potenţialele riscuri asupra fătului. În caz de expunere in utero, se recomandă monitorizarea nou- născuţilor pentru potenţialele evenimente adverse ale tacrolimusului (în special efecte renale). Există riscul de naştere prematură (<37 de săptămâni) (incidenţă 66 din 123 naşteri, adică 53,7%; totuşi datele arată că majoritatea nou-născuţilor au avut o greutate normală pentru vârsta gestaţională), precum şi cel de hiperpotasemie la nou-născuţi (incidenţă 8 din 111 nou-născuţi, adică 7,2%), care, totuşi, se normalizează spontan.

La şobolani şi iepuri, tacrolimusul a determinat toxicitate embriofetală, la doze demonstrate a fi toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3).

Alăptarea

Datele obţinute la om demonstrează că tacrolimusul este excretat în laptele uman. Întrucât nu pot fi excluse efectele nocive asupra nou-născutului, femeile nu trebuie să alăpteze pe durata tratamentului cu Advagraf.

Fertilitatea

La şobolani s-a constatat un efect negativ al tacrolimusului asupra fertilităţii masculine sub forma reducerii motilităţii şi a numărului de spermatozoizi (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Tacrolimusul poate induce tulburări de vedere şi neurologice. Acest efect poate fi accentuat dacă tacrolimusul se administrează concomitent cu alcool etilic.

Nu au fost efectuate studii asupra efectelor tacrolimusului (Advagraf) asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Având în vedere afecţiunea de bază şi administrarea simultană a mai multor medicamente, profilul reacţiilor adverse asociate medicamentelor imunosupresoare este, deseori, dificil de stabilit.

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse (apărând la > 10% dintre pacienţi) sunt tremorul, alterarea funcţiei renale, hiperglicemie, diabet zaharat, hiperpotasemie, infecţii, hipertensiune arterială şi insomnie.

Frecvenţa de apariţie a reacţiilor adverse este definită ca fiind următoarea: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Infecţii şi infestări

Similar altor medicamente imunosupresoare potente, pacienţii trataţi cu tacrolimus au frecvent un risc crescut de infecţii (virale, bacteriene, fungice, protozoarice). Evoluţia unor infecţii preexistente poate fi agravată. Pot apărea atât infecţii generalizate cât şi localizate.

La pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare, inclusiv Advagraf, au fost raportate atât cazuri de nefropatie asociată cu infecţii cu virusul BK, cât şi cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă asociată cu infecţii cu virusul JC.

Tumori benigne, maligne şi nespecificate

Pacienţii trataţi cu medicamente imunosupresoare au un risc crescut de a dezvolta tumori maligne. Tratamentul cu tacrolimus a fost asociat cu dezvoltarea de tumori benigne dar şi maligne, inclusiv afecţiuni limfoproliferative asociate cu VEB şi tumori maligne cutante.

Tulburări hematologice şi limfatice

frecvente:

anemie, trombocitopenie, leucopenie, anomalii ale analizelor eritrocitelor,

 

leucocitoză

mai puţin frecvente: coagulopatii, pancitopenie, neutropenie, probe de coagulare şi de sângerare

 

anormale

rare:

purpură trombotică trombocitopenică, hipoprotrombinemie

cu frecvenţă necunoscută: aplazie eritrocitară pură, agranulocitoză, anemie hemolitică

Tulburări ale sistemului imunitar

Au fost observate reacţii alergice şi anafilactoide la pacienţii aflaţi în tratament cu tacrolimus (vezi pct. 4.4).

Tulburări endocrine

rare:hirsutism

Tulburări metabolice şi de nutriţie

foarte frecvente: diabet zaharat, hiperglicemie, hiperpotasemie

frecvente: acidoză metabolică, alte diselectrolitemii, hiponatremie, supraîncărcare lichidiană, hiperuricemie,hipomagneziemie, hipopotasemie, hipocalcemie, scădere a poftei de mâncare, hipercolesterolemie, hiperlipidemie, hipertrigliceridemie, hipofosfatemie

mai puţin frecvente: deshidratare, hipoglicemie, hipoproteinemie, hiperfosfatemie

Tulburări psihice

 

foarte frecvente:

insomnie

frecvente:

confuzie şi dezorientare, depresie, simptome de anxietate, halucinaţii şi tulburări

 

mintale, dispoziţie depresivă, tulburări şi afecţiuni ale stării de dispoziţie,

 

coşmaruri

mai puţin frecvente:

tulburări psihotice

Tulburări ale sistemului nervos

foarte frecvente:

cefalee, tremor

frecvente:

convulsii determinate de tulburări ale sistemului nervos, tulburări ale stării de

 

conştienţă, neuropatie periferică, ameţeli, parestezii şi disestezii, afectarea

 

scrisului

mai puţin frecvente:

encefalopatie, hemoragii la nivelul sistemului nervos central şi accidente

 

vasculare cerebrale, comă, afectare a vorbirii şi a limbajului, paralizii şi pareze,

 

amnezie

rare:

hipertonie

foarte rare:

miastenie

Tulburări oculare

 

frecvente:

tulburări oculare, vedere înceţoşată, fotofobie

mai puţin frecvente:

cataractă

rare:

cecitate

Tulburări acustice şi vestibulare

frecvente:

tinitus

mai puţin frecvente:

hipoacuzie

rare:

surditate neurosenzorială

foarte rare:

afectare a auzului

Tulburări cardiace

 

frecvente:

boală coronariană ischemică, tahicardie

mai puţin frecvente:

insuficienţă cardiacă, aritmii ventriculare şi stop cardiac, aritmii

 

supraventriculare, cardiomiopatie, hipertrofie ventriculară, palpitaţii

rare:

pericardită exsudativă

foarte rare:

torsadă a vârfurilor

Tulburări vasculare

 

foarte frecvente:

hipertensiune arterială

frecvente:

evenimente tromboembolice şi ischemice, afecţiuni hipotensive de cauză

 

vasculară, hemoragii, afecţiuni vasculare periferice

puţin frecvente:

tromboză venoasă profundă a membrelor, şoc, infarct

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

frecvente: boli pulmonare parenchimatoase, dispnee, pleurezie, tuse, faringită, congestie şi inflamaţie nazală

mai puţin frecvente: insuficienţă respiratorie, boli de tract respirator, astm bronşic

rare:

sindrom de detresă respiratorie acută

Tulburări gastro-intestinale

foarte frecvente:

diaree, greaţă

frecvente:

semne şi simptome gastro-intestinale, vărsături, dureri gastro-intestinale şi

 

abdominale, afecțiuni inflamatorii gastro-intestinale, hemoragie gastro-

 

intestinală, ulceraţii şi perforare gastro-intestinală, ascită, stomatită şi ulceraţii,

 

constipaţie, semne şi simptome de dispepsie, flatulenţă, balonare şi distensie,

scaune de consistenţă scăzută

mai puţin frecvente: pancreatită acută şi cronică, ileus paralitic, sindrom de reflux gastroesofagian,

 

evacuare gastrică dificilă

rare:

pseudochist pancreatic, subileus

Tulburări hepatobiliare

rare:

afecţiuni ale căilor biliare, leziuni hepatocelulare şi hepatită, colestază şi icter,

 

boală veno-ocluzivă hepatică, tromboză de arteră hepatică

foarte rare:

insuficienţă hepatică

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

frecvente:

erupţii cutanate tranzitorii, prurit, alopecie, acnee, hipersudoraţie

mai puţin frecvente:

dermatită, fotosensibilitate

rare:

necroliză epidermică toxică (sindrom Lyell)

foarte rare:

sindrom Stevens Johnson

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

frecvente:

artralgii, dorsalgii, spasme musculare, dureri la nivelul extremităţilor

mai puţin frecvente:

tulburări articulare

rare:

diminuare a mobilității

Tulburări renale şi ale căilor urinare

foarte frecvente:

alterare a funcţiei renale

frecvente:

insuficienţă renală, insuficienţă renală acută, nefropatie toxică, necroză tubulară

 

renală, anomalii urinare, oligurie, simptome vezicale şi uretrale

mai puţin frecvente:

sindrom hemolitic uremic, anurie

foarte rare:

nefropatie, cistită hemoragică

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

mai puţin frecvente: dismenoree şi hemoragie uterină

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

frecvente: tulburări febrile, durere şi discomfort, astenie, edem, tulburări de percepere a temperaturii corpului

mai puţin frecvente: afecţiuni asemănătoare gripei, nervozitate, senzaţie de anormalitate, insuficienţă multiplă de organe, senzaţie de presiune toracică, intoleranţă la temperatura mediului

rare:lipotimie, ulcer, constricţie toracică, sete foarte rare: creşterea volumului ţesutului adipos

Investigaţii diagnostice

 

foarte frecvente:

valori anormale ale testelor care investighează funcţia hepatică

frecvente:

creştere a concentraţiei plasmatice a fosfatazei alcaline, creştere ponderală

mai puţin frecvente:

creştere a amilazemiei, modificări pe ECG, valori anormale ale frecvenţei

 

cardiace şi pulsului, scădere ponderală, creştere a concentraţiei plasmatice a

 

lactat dehidrogenazei

foarte rare:

modificări vizibile ecocardiografic, prelungire a intervalului QT pe

electrocardiogramă

 

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate frecvente: disfuncţie primară a grefei

S-au observat erori de medicaţie, incluzând trecerea inadecvată, neintenţionată sau nesupravegheată de la tratamentul cu forma farmaceutică cu eliberare imediată sau prelungită de tacrolimus. S-a raportat un număr asociat de cazuri de rejet al organului transplantat (frecvenţa de apariţie a acestora nu a putut fi stabilită din datele disponibile).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Experienţa legată de supradozaj este limitată. Au fost raportate câteva cazuri de supradozaj accidental cu tacrolimus; simptomele au inclus tremor, cefalee, greaţă şi vărsături, infecţii, urticarie, letargie şi creşterile concentraţiilor serice de uree, creatinină şi alanil-aminotransferază.

Nu este diponibil niciun antidot specific pentru tratamentul cu tacrolimus. În caz de supradozaj, trebuie asigurate măsuri suportive generale şi tratament simptomatic.

Datorită greutăţii moleculare crescute, a hidrosolubilităţii scăzute şi a legării extensive de eritrocite şi de proteinele plasmatice, se anticipează că tacrolimus nu poate fi dializat. La câteva cazuri izolate de pacienţi cu valori ale concentraţiilor plasmatice foarte mari, au fost efectuate cu succes proceduri de hemofiltrare sau hemodiafiltrare, pentru reducerea concentraţiilor toxice. În cazurile de intoxicaţie orală, lavajul gastric şi/sau utilizarea de absorbanţi (precum cărbunele activat) pot fi de folos, dacă sunt efectuate imediat după administrare.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori de calcineurină, codul ATC: L04AD02

Mecanism de acţiune

La nivel molecular, efectele tacrolimus par a fi mediate prin legarea de o proteină citozolică (FKBP12), responsabilă de acumularea intracelulară a compusului. Complexul FKBP12-tacrolimus se leagă specific şi competitiv de calcineurină si o inhibă. Astfel este inhibată calea de transducţie calciu- dependentă a semnalului limfocitelor T, prevenind transcripţia unui set distinct de gene care codifică citokinele.

Tacrolimus este un medicament imunosupresor de potenţă ridicată, a cărui acţiune a fost demonstrată experimental atât in vitro cât şi in vivo.

În particular, tacrolimus inhibă formarea limfocitelor citotoxice, care sunt, în principal, responsabile de rejetul grefei. Tacrolimus inhibă activarea limfocitelor T şi proliferarea limfocitelor B dependente de limfocitele T helper, precum şi formarea limfokinelor (precum interleukinele 2, 3 şi γ-interferon) şi expresia receptorului pentru interleukina 2.

Rezultate din studiile clinice în care s-a administrat o dată pe zi tacrolimus sub formă de Advagraf

Transplant hepatic

Eficacitatea şi siguranţa utilizării Advagraf şi Prograf au fost comparate la 471 de pacienţi la care s-a efectuat transplant hepatic, trataţi de novo cu aceste medicamente, ambele în asociere cu corticosteroizi. Rata de apariţie a episoadelor de rejet acut confirmat bioptic în primele 24 de săptămâni de tratament post-transplant a fost de 32,6% în grupul de pacienţi tratati cu Advagraf (N= 237), şi de 29,3% în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf (N=234). Diferenţa de tratament (Advagraf –

Prograf) a fost de 3,3% (interval de încredere 95% [-5,7%, 12,3%]). Rata de supravieţuire a pacienţilor la 12 luni post-transplant a fost de 89,2% pentru Advagraf şi de 90,8% pentru Prograf; în grupul pacienţilor trataţi cu Advagraf s-au înregistrat 25 de pacienţi decedaţi (14 femei, 11 bărbaţi) şi în

grupul pacienţilor trataţi cu Prograf s-au înregistrat 24 de pacienţi decedaţi (5 femei, 19 bărbaţi). Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post-transplant a fost de 85,3% în cazul pacienţilor trataţi cu Advagraf şi de 85,6% în cazul celor trataţi cu Prograf.

Transplant renal

Eficacitatea şi siguranţa utilizării Advagraf şi Prograf au fost comparate la 667 de pacienţi la care s-a efectuat transplant renal, trataţi de novo cu aceste medicamente, ambele în asociere cu micofenolat de mofetil (MMF) şi corticosteroizi. Rata de apariţie a episoadelor de rejet acut confirmat bioptic în primele 24 de săptămâni de tratament post-transplant a fost de 18,6% în grupul de pacienţi trataţi cu Advagraf (N= 331) şi de 14,9% în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf (N=336). Diferenţa de tratament (Advagraf – Prograf) a fost de 3,8% (interval de încredere 95% [-2,1%, 9,6%]). Rata de supravieţuire a pacienţilor la 12 luni post-transplant a fost de 96,9% pentru Advagraf şi de 97,5% pentru Prograf; în grupul pacienţilor trataţi cu Advagraf s-au înregistrat 10 pacienţi decedaţi (3 femei, 7 bărbaţi) şi în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf s-au înregistrat 8 pacienţi decedaţi (3 femei,

5 bărbaţi). Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post-transplant a fost de 91,5% în cazul pacienţilor trataţi cu Advagraf şi de 92,8% în cazul celor trataţi cu Prograf.

Eficacitatea şi siguranţa utilizării Prograf, ciclosporinei şi Advagraf au fost comparate la 638 de pacienţi la care s-a efectuat transplant renal, trataţi de novo cu aceste medicamente, toate fiind administrate în asociere cu inducţie de anticorpi de tipul basiliximab, MMF şi corticosteroizi. Incidenţa de apariţie a eşecurilor terapeutice la 12 luni post-transplant (definite prin deces, pierderea grefei, rejet acut al grefei confirmat bioptic sau lipsa evaluării prin neprezentarea pacientului) a fost de 14,0% în grupul de pacienţi trataţi cu Advagraf (N=214), 15,1% în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf (N=212) şi de 17,0% în grupul pacienţilor trataţi cu ciclosporină (N=212). Diferenţa de tratament

(Advagraf – ciclosporină) a fost de -3,0% (interval de încredere 95,2% [-9,9%, 4,0%]) pentru

Advagraf comparativ cu ciclosporină şi de -1,9% (Prograf - ciclosporină)(interval de încredere 95,2% [-8,9%, 5,2%]) pentru Prograf comparativ cu ciclosporină. Rata de supravieţuire a pacienţilor la

12 luni post-transplant a fost de 98,6% pentru Advagraf, de 95,7% pentru Prograf şi de 97,6% pentru ciclosporină; în grupul pacienţilor trataţi cu Advagraf s-au înregistrat 3 pacienţi decedaţi (toţi bărbaţi), în grupul pacienţilor trataţi cu Prograf s-au înregistrat 10 pacienţi decedaţi (3 femei, 7 bărbaţi) şi în grupul pacienţilor trataţi cu ciclosporină s-au înregistrat 6 pacienţi decedaţi (3 femei, 3 bărbaţi). Rata de supravieţuire a grefei la 12 luni post-transplant a fost de 96,7% în cazul pacienţilor trataţi cu Advagraf, de 92,9% în cazul celor trataţi cu Prograf şi de 95,7% în cazul pacienţilor trataţi cu ciclosporină.

Eficacitatea şi siguranţa clinică a Prograf capsule administrat de două ori pe zi în transplante primare de organ

Într-un studiu prospectiv publicat a fost analizat Prograf cu administrare orală ca imunosupresor primar, la aproximativ 175 pacienţi cu transplant pulmonar, 475 bolnavi cu transplant pancreatic şi 630 pacienţi cu transplant intestinal. Profilul global de siguranţă al Prograf administrat pe cale orală, în aceste studii, pare să fie similar cu cel raportat în studiile mari, în care Prograf a fost folosit ca tratament primar la pacienţi cu transplant hepatic, renal sau cardiac. Rezultatele celor mai importante studii sunt sintetizate mai jos.

Transplant pulmonar

Analiza interimară a unui recent studiu multicentric în care s-a administrat Prograf pe cale orală a cuprins 110 pacienţi care au fost repartizaţi randomizat 1:1, fie în grupul de pacienţi trataţi cu tacrolimus, fie în cel cu ciclosporină. Tacrolimus a fost administrat iniţial intravenos, în perfuzie continuă, în doză de 0,01-0,03 mg/kg şi zi, sau oral, în doză de 0,05-0,3 mg/kg şi zi. În primul an post- transplant s-a obţinut o incidenţă mai mică a episoadelor de rejet acut în lotul pacienţilor trataţi cu tacrolimus comparativ cu ciclosporină (11,5% faţă de 22,6%) şi o incidenţă mai scăzută a rejetului cronic, a sindromului de bronşiolită obliterantă (2,86% faţă de 8,57%). Rata de supravieţuire a pacienţilor la un an post-transplant a fost de 80,8% în grupul tratat cu tacrolimus şi de 83% în cel tratat cu ciclosporină.

Un alt studiu randomizat a cuprins 66 de pacienţi trataţi cu tacrolimus faţă de 67 de pacienţi trataţi cu ciclosporină. Iniţial, tacrolimus a fost administrat intravenos, în perfuzie continuă, în doză de

0,025 mg/kg şi zi, iar oral, în doză de 0,15 mg/kg şi zi, cu ajustarea dozelor pentru menţinerea unor

concentraţii minime de tacrolimus de 10 până la 20 ng/ml. Supravieţuirea pacienţilor la un an post- transplant a fost de 83%, în lotul tratat cu tacrolimus, şi de 71%, în cel cu ciclosporină, iar rata de supravieţuire la doi ani a fost de 76% şi, respectiv, de 66%. Episoadele de rejet acut la 100 de pacienţi- zile au fost numeric mai puţine în grupul tratat cu tacrolimus (0,85 episoade) decât în cel tratat cu ciclosporină (1,09 episoade). Bronşiolita obliterantă a apărut la 21,7% dintre pacienţii din grupul tratat cu tacrolimus, comparativ cu 38,0% dintre cei din grupul tratat cu ciclosporină (p = 0,025). Un număr semnificativ mai mare de subiecţi trataţi cu ciclosporină (n = 13) a necesitat înlocuirea acesteia cu tacrolimus, decât numărul celor trataţi cu tacrolimus, care au necesitat trecerea la tratament cu ciclosporină (n = 2) (p = 0,02) (Keenan et al., Ann Thoracic Surg 1995;60:580).

Într-un alt studiu, desfăşurat în două centre, 26 de pacienţi au fost repartizaţi randomizat în grupul tratat cu tacrolimus faţă de 24 de pacienţi în grupul tratat cu ciclosporină. Iniţial, tacrolimus a fost administrat intravenos, în perfuzie continuă, în doză de 0,05 mg/kg şi zi, iar oral, în doză de 0,1- 0,3 mg/kg şi zi, cu ajustarea dozelor pentru menţinerea unor concentraţii minime de tacrolimus între 12 şi 15 ng/ml. Supravieţuirea pacienţilor la un an post-transplant a fost de 73,1%, în lotul tratat cu

tacrolimus, şi de 79,2%, în cel cu ciclosporină. Perioada făra episoade de rejet acut a fost mai lungă în lotul tratat cu tacrolimus la 6 luni (57,7% faţă de 45,8%) şi la un an post-transplant (50% faţă de 33,3%) .

Cele trei studii au relevat rate similare de supravieţuire. Incidenţa episoadelor de rejet acut a fost numeric mai scăzută la pacienţii trataţi cu tacrolimus, în toate cele trei studii, iar într-unul dintre experimente a fost raportată o incidenţă semnificativ mai scăzută a sindromului de bronşiolită obliterantă la pacienţii trataţi cu tacrolimus.

Transplantul pancreatic

Un studiu multicentric cu Prograf administrat pe cale orală a inclus 205 pacienţi la care s-a efectuat simultan transplant renal şi pancreaticși care au fost randomizaţi în două grupuri, unul tratat cu tacrolimus (n=103) şi celălalt cu ciclosporină (n=102). Doza iniţială orală de tacrolimus per protocol a fost de 0,2 mg/kg şi zi, cu ajustarea ulterioară a dozelor pentru menţinerea unor concentraţii minime de tacrolimus de 8 până la 15 ng/ml, până în ziua 5, şi de 5 până la 10 ng/ml după luna 6 post-transplant.

Supravieţuirea grefei pancreatice la un an a fost semnificativ mai mare în cazul tacrolimus: 91,3% faţă de 74,5% cu ciclosporină (p < 0,0005), în timp ce supravieţuirea grefei renale a fost similară în cele două grupuri. În total, 34 de pacienţi au necesitat schimbarea tratamentului cu tacrolimus în loc de ciclosporină, în timp ce doar şase bolnavi trataţi cu tacrolimus au necesitat terapii alternative.

Transplantul intestinal

Au fost publicate rezultatele unui singur studiu clinic, monocentric, care a urmărit eficacitatea Prograf pe cale orală ca tratament primar post-transplant intestinal. Ele au arătat că rata de supravieţuire a celor 155 de pacienţi (65 numai cu transplant intestinal, 75 hepatic şi intestinal şi 25 multivisceral) trataţi cu tacrolimus şi prednison a fost de 75% la un an, 54% la cinci ani şi de 42% la 10 ani. În primii ani, doza iniţială de tacrolimus oral a fost 0,3 mg/kg şi zi. Rezultatele au fost îmbunătăţite permanent, pe măsura creşterii experienţei în decursul celor 11 ani. Astfel, se consideră că la ameliorarea rezultatelor de-a lungul timpului au contribuit diverse inovaţii, precum tehnicile de detectare precoce a infecţiei cu Epstein-Barr (VEB) sau VCM, augmentarea măduvei osoase, utilizarea ca adjuvant a antagonistului de interleukină-2 daclizumab, doze iniţial mai scăzute de tacrolimus cu valori ţintă ale concentraţiei minime de tacrolimus de 10 până la 15 ng/ml şi, mult mai recent, iradierea grefei.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

S-a demonstrat că, la om, tacrolimus poate fi absorbit la nivelul tractului gastrointestinal. Disponibilul de tacrolimus este în general rapid absorbit. Advagraf este o formă farmaceutică cu eliberare prelungită a tacrolimus, cu un profil de absorbţie orală extins, cu un timp mediu de atingere a concentraţiei sanguine maxime (Cmax) de aproximativ 2 ore (tmax).

Absorbţia este variabilă şi biodisponibilitatea orală a tacrolimusului (investigată cu forma farmaceutică Prograf) este în intervalul 20% - 25% (cu variaţii individuale la adulţi între 6%-43%). Biodisponibilitatea orală a Advagraf a fost redusă când acesta a fost administrat după mese. Rata şi gradul de absorbţie al Advagraf au fost reduse când acesta a fost administrat cu alimente.

Fluxul biliar nu influenţează absorbţia tacrolimus şi, de aceea, tratamentul cu Advagraf se poate iniţia pe cale orală.

Există o strânsă corelaţie între ASC şi valorile concentraţiei sanguine minime la starea de echilibru ale

Advagraf. De aceea, monitorizarea acestor concentratii sanguine minime estimează fidel expunerea sistemică.

Distribuţie

La om, distribuţia tacrolimusului după perfuzie intravenoasă poate fi descrisă drept bifazică. În circulaţia sistemică, tacrolimusul se leagă strâns de eritrocite, într-un raport de distribuţie de aproximativ 20:1 între sângele total/concentraţia plasmatică. În plasmă, tacrolimus este legat de proteine plasmatice (> 98,8%), în special de albumina serică şi de α-1-acid glicoproteina.

Tacrolimus se distribuie pe scară largă în organism. Volumul de distribuţie la starea de echilibru în funcţie de concentraţia plasmatică este de aproximativ 1300 l (la subiecţi sănătoşi). Datele corespunzătoare pe baza sângelui total au indicat o valoare medie de 47,6 l.

Metabolizare

Tacrolimus este extensiv metabolizat hepatic, în special de izoenzima 3A4 a citocromului P450. Tacrolimus este de asemenea metabolizat considerabil la nivelul peretelui intestinal. Au fost identificaţi câţiva metaboliţi. In vitro s-a demonstrat că doar unul dintre ei are o activitate imunosupresoare similară cu a tacrolimusului. Ceilalţi metaboliţi au o activitate imunosupresoare minimă sau absentă. În circulaţia sistemică, doar unul dintre metaboliţii inactivi este prezent în concentraţii scăzute. Prin urmare, metaboliţii nu influenţează activitatea farmacologică a tacrolimusului.

Eliminare

Tacrolimus este o substanţă cu un clearance mic. La subiecţii sănătoşi, clearance-ul total mediu al organismului, estimat în funcţie de concentraţia în sângele total, a fost de 2,25 l/oră. La adulţii cu transplant hepatic, renal sau cardiac s-au înregistrat valori de 4,1 l/oră, respectiv de 6,7 l/oră şi

3,9 l/oră. Valoarea mai mare a clearance-ului observată post-transplant poate fi explicată de anumiţi factori, precum valorile scăzute ale hematocritului şi proteinemiei, care determină creşterea fracţiunii libere a tacrolimus sau accelerarea metabolică indusă de corticosteroizi.

Timpul de înjumătăţire al tacrolimusului este lung şi variabil. La subiecţii sănătoşi, durata medie a timpului de înjumătăţire în sângele total este de aproximativ 43 ore.

După administrarea intravenoasă sau orală a tacrolimusului marcat cu 14C, cea mai mare parte a radiotrasorului a fost eliminată prin fecale. Aproximativ 2% a fost eliminată prin urină. Mai puţin de 1% din tacrolimusul nemodificat a fost decelat în urină şi fecale, indicând faptul că tacrolimus este metabolizat aproape complet înainte de eliminare: calea biliară este principala cale de eliminare.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Rinichii şi pancreasul reprezintă principalele organe afectate în studiile de toxicitate efectuate la şobolani şi la babuini. La şobolani, tacrolimus a determinat efecte toxice la nivelul sistemului nervos şi ochilor. După administrarea intravenoasă de tacrolimus la iepuri au fost constatate efecte cardiotoxice reversibile.

Atunci când tacrolimus a fost administrat intravenos în perfuzie rapidă/bolus în doză de 0,1 până la 1,0 mg/kg, la unele specii animale a fost observată prelungirea intervalului QTc. Concentraţia plasmatică maximă obţinută prin administrarea acestor doze a fost mai mică de 150 mg/ml, valoare care este de peste 6 ori mai mare decât concentraţia maximă plasmatică obţinută în cazul administrării de Advagraf în cazurile clinice de transplant.

La şobolani şi iepuri s-a observat toxicitate embriofetală, care a fost limitată la cazurile la care s-a înregistrat toxicitate semnificativă maternă. La şobolani, funcţia reproductivă a femelelor, inclusiv naşterea, a fost afectată la doze toxice, și puii au prezentat reducere a greutăţii la naştere, a viabilităţii şi a creşterii.

La şobolani s-a observat un efect negativ al tacrolimus asupra fertilităţii masculilor, constând în reducerea numărului şi motilităţii spermatozoizilor.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei:

Hipromeloză

Etilceluloză

Lactoză monohidrat

Stearat de magneziu.

Învelişul capsulei:

Dioxid de titan (E 171) Oxid galben de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172) Laurilsulfat de sodiu

Gelatină.

Cerneala de inscripţionare (Opacode S-1-15083):

Shellac

Lecitină (soia)

Simeticonă

Oxid roşu de fer (E172)

Hidroxipropilceluloză.

6.2 Incompatibilităţi

Tacrolimus nu este compatibil cu PVC (policlorură de vinil). Tuburile, seringile şi alte echipamente utilizate pentru prepararea unei suspensii din conţinutul Advagraf capsule trebuie să nu conţină PVC.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

După deschiderea ambalajului din aluminiu: 1 an

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original, pentru a fi protejat de umiditate.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister transparent din aluminiu PVC/PVDC sau blister perforat cu doză unică ambalat într-un ambalaj din aluminiu cu desicant, conţinând 10 capsule per blister.

Mărimea ambalajului: 30, 50 şi 100 capsule cu eliberare prelungită în blistere sau 30×1, 50×1 şi 100×1 capsule cu eliberare prelungită în blistere perforate cu doză unică.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Astellas Pharma Europe B.V.

Sylviusweg 62

2333 BE Leiden

Olanda

8. NUMĂRUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/387/007

EU/1/07/387/008

EU/1/07/387/010

EU/1/07/387/024

EU/1/07/387/025

EU/1/07/387/026

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 23 aprilie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 13 aprilie 2012

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate