Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Advate (octocog alfa) – Rezumatul caracteristicilor produsului - B02BD02

Updated on site: 05-Oct-2017

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ADVATE 250 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine factor VIII de coagulare uman (rADN), octocog alfa 250 UI. După reconstituire, ADVATE conţine factor VIII de coagulare uman (rADN), octocog alfa aproximativ 50 UI pe ml.

Potenţa (Unităţi Internationale) este determinată utilizând analiza cromogenică a Farmacopeei Europene. Activitatea specifică a ADVATE este de aproximativ 4000-10000 UI/mg proteină. Octocog alfa (factor VIII de coagulare uman (rADN)) este o proteină purificată care are 2332 aminoacizi. Este produs prin tehnica ADN-ului recombinant, în celulele ovariene de hamster chinez (COH). Preparat fără adăugarea, în timpul etapelor de cultură celulară, de purificare sau de formulare finală, a niciunei alte proteine derivată umană sau animală (exogenă).

Excipienţi cu efect cunoscut: 0,45 mmol sodiu (10 mg) pe flacon.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.

Pulbere: Pulbere friabilă, de culoare albă până la aproape albă.

Solvent: Soluţie limpede şi incoloră.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Tratamentul şi profilaxia hemoragiilor la pacienţi cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII). ADVATE este indicat la toate grupele de vârstă.

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu ADVATE trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul hemofiliei şi având la dispoziţie echipament pentru resuscitare, disponibil imediat în cazul unei reacţii anafilactice.

Doze

Doza şi durata terapiei de substituţie depind de severitatea deficitului de factor VIII, de locul şi gradul hemoragiei şi de starea clinică a pacientului.

Numărul de unităţi de factor VIII administrate este exprimat în unităţi internaţionale (UI), care sunt în concordanţă cu standardele actuale OMS pentru produsele conţinând factor VIII. Activitatea factorului VIII în plasmă este exprimată fie procentual (raportat la activitatea normală a plasmei), fie în unităţi internaţionale (în conformitate cu standardul internaţional pentru factorul VIII din plasmă).

O unitate internatională (UI) a activităţii factorului VIII este echivalentă cu cantitatea de factor VIII dintr-un ml de plasmă umană normală.

Tratamentul la cerere

Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie empirică: 1 UI de factor VIII/kg creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl. Doza necesară este determinată utilizând următoarea formulă:

Unităţi (UI) necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5.

În cazul următoarelor evenimente hemoragice, activitatea factorului VIII nu trebuie să scadă sub nivelul recomandat de activitate plasmatică (exprimat în % faţă de normal sau în UI/dl) în perioada corespunzătoare. Tabelul 1 de mai jos poate fi folosit ca ghid de dozaj în cazul episoadele hemoragice sau intervenţiilor chirurgicale.

Tabel 1 Ghid de dozaj în cazul episoadelor hemoragice şi intervenţiilor chirurgicale

Gravitatea hemoragiei /

Nivelul plasmatic de

Frecvenţa de administrare (ore) /

tipul de intervenţie

factor VIII necesar

durata tratamentului (zile)

chirurgicală

(% din normal sau

 

 

UI/dl)

 

Hemoragii

 

 

Hemartroze precoce,

20 – 40

Se administrează injecţii repetate la

hemoragii musculare

 

fiecare 12-24 ore (de la 8 la 24 de ore,

sau orale

 

în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

 

 

timp de cel puţin o zi, până când episodul

 

 

hemoragic se remite sau se obţine

 

 

vindecarea, indicată prin lipsa durerii.

Hemartroze, hemoragii

30 – 60

Se administrează injecţii repetate la

musculare sau hematoame

 

fiecare 12-24 ore (de la 8 la 24 de ore în

extinse

 

cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

 

 

timp de 3–4 zile sau mai mult până când

 

 

durerea şi impotenţa funcţională acută

 

 

se remit.

Hemoragii care pun viaţa

60 – 100

Se administrează injecţii repetate la

în pericol

 

fiecare 8 - 24 de ore (de la 6 la 12 ore

 

 

în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

 

 

până la eliminarea pericolului.

Intervenţii chirurgicale

 

 

Minore

30 – 60

La fiecare 24 de ore (de la 12 la 24 de ore

Incluzând extracţiile

 

în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

dentare

 

cel puţin o zi, până când se obţine

 

 

cicatrizarea.

Majore

80 – 100

Se administrează injecţii repetate la

 

(pre şi post operator)

fiecare 8-24 ore (de la 6 până la 24 de

 

 

ore, în cazul pacienţilor cu vârsta

 

 

sub 6 ani), până când se obţine

 

 

cicatrizarea, apoi se continuă tratamentul

 

 

timp de cel puţin 7 zile, pentru a menţine

 

 

un nivel al activităţii Factorului VIII

 

 

de 30-60% (UI/dl).

Cantitatea şi frecvenţa administrărilor trebuie adaptate în funcţie de răspunsul clinic individual. În anumite circumstanţe (de exemplu prezenţa unui titru scăzut de anticorpi anti-factor VIII) pot fi necesare doze mai mari decât cele calculate cu ajutorul formulei.

Pe parcursul tratamentului se recomandă ajustarea dozelor şi a frecvenţei de administrare a injecţiilor repetate în funcţie de nivelul plasmatic al factorului VIII. În cazul intervenţiilor chirurgicale majore, este indispensabilă monitorizarea precisă a terapiei de substituţie prin analiza activităţii plasmatice

a factorului VIII. Răspunsul individual la administrarea de factor VIII poate varia, pacienţii putând atinge niveluri diferite de recuperare in vivo şi timpi de înjumătăţire plasmatică diferiţi.

Profilaxie

Pentru profilaxia pe termen lung a hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A, forma severă, dozele uzuale sunt de 20-40 UI factor VIII/kg, la intervale de 2 - 3 zile.

Copii şi adolescenţi

Pentru tratamentul la cerere, dozele de tratament la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani) nu diferă de cele de la adulţi. În cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani, pentru profilaxie se recomandă administrarea unor doze de 20-50 UI factor VIII pe kg corp, administrate de 3 - 4 ori pe săptămână.

Mod de administrare

ADVATE trebuie administrat pe cale intravenoasă. În cazul în care administrarea se face de catre o altă persoană decât personal medical calificat este necesară instruirea acesteia.

Rata de administrare trebuie stabilită la o cantitate care asigură confortul pacientului, până la maxim 10 ml/min.

După reconstituire, soluţia este limpede, incoloră, nu conţine particule străine şi are un pH cuprins între 6,7 şi 7,3.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la proteinele de şoarece sau hamster.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Hipersensibilitate

La pacienţii la care s-a administrat ADVATE au fost raportate reacţii de hipersensibilitate de tip alergic, inclusiv şoc anafilactic. Medicamentul conţine urme de proteine de şoarece şi hamster. În cazul apariţiei simptomelor de hipersensibilitate, pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă imediat utilizarea medicamentului şi să se adreseze medicului. Pacienţii trebuie informaţi despre semnele

precoce ale reacţiilor de hipersensibilitate, aici fiind incluse erupţii cutanate, urticarie generalizată, senzaţie de presiune toracică, wheezing, hipotensiune arterială şi anafilaxie.

În caz de şoc, trebuie efectuat tratamentul medical standard pentru şoc.

Inhibitori

Formarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII este o complicaţie cunoscută în tratamentul pacienţilor cu hemofilie A. Aceşti inhibitori sunt, de obicei, imunoglobuline IgG direcţionate împotriva acţiunii procoagulante a factorului VIII, şi sunt măsuraţi în unităţi Bethesda (BU)/ml de plasmă, utilizând testul modificat. Pacienţii care dezvoltă inhibitori de factor VIII, vor manifesta un răspuns clinic nesatisfăcător la tratament. În aceste cazuri, se recomandă pacienţilor să se adreseze unui centru specializat în tratamentul hemofiliei. Riscul dezvoltării inhibitorilor este corelat cu expunerea la factor VIII, riscul fiind maxim în primele 20 de zile de expunere, precum şi cu alţi factori genetici şi de mediu. Rar, inhibitorii se pot dezvolta după primele 100 de zile de expunere.

Dupǎ trecerea de la un medicament care conţine factorul VIII recombinant la altul, la pacienţii care au urmat anterior un astfel de tratament timp de peste 100 de zile şi care au dezvoltat în antecedente

inhibitori de factor VIII, au fost observate cazuri de reapariţie a inhibitorilor (titruri scǎzute). De aceea, după trecerea de la un medicament care conţine factorul VIII recombinant la altul, se recomandă monitorizarea cu atenţie a tuturor pacienţilor pentru a depista dezvoltarea inhibitorilor.

În general, toţi pacienţii trataţi cu factor VIII de coagulare uman recombinant trebuie monitorizaţi cu atenţie, prin examinare clinică şi teste de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori. Dacă nu se atinge gradul dorit de activitate plasmatică a factorului VIII sau dacă hemoragia nu poate fi controlată după administrarea unei doze adecvate, se va efectua un test pentru a detecta prezenţa inhibitorilor de factor VIII. Este posibil ca la pacienţii cu valori crescute de inhibitori, tratamentul de substituţie a factorului VIII să nu fie eficace, în acest caz fiind necesară luarea în considerare a altor opţiuni terapeutice. Tratamentul acestor pacienţi trebuie efectuat de către medici cu experienţă în îngrijirea pacienţilor cu hemofilie şi inhibitori ai factorului VIII.

Complicaţii asociate cateterului în timpul tratamentului

Dacă este necesar un dispozitiv pentru acces venos central (DAVC), trebuie ţinut cont de riscurile de apariţie a unor complicaţii asociate DAVC, care includ infecţii localizate, bacteriemie şi tromboză la nivelul locului cateterului.

Consideraţii privind excipienţii

După reconstituire acest medicament conţine 0,45 mmoli sodiu (10 mg) pe flacon. Acest lucru trebuie luat în considerare în cazul pacienţilor cu dietă hiposodată.

Se recomandă ca de fiecare dată când se administrează ADVATE unui pacient să se înregistreze numele şi seria de fabricaţie a medicamentului, pentru a se păstra o legătură între pacient şi seria de fabricaţie a medicamentului.

Copii şi adolescenţi:

Atenţionările şi precauţiile pentru utilizare enumerate se aplică atât adulţilor, cât şi copiilor şi adolescenţilor.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu au fost efectuate studii referitoare la interacţiunea ADVATE cu alte medicamente.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Nu s-au efectuat studii cu factorul VIII referitoare la reproducerea la animale. Deoarece hemofilia A apare rareori la femei, nu există dovezi experimentale cu privire la utilizarea de factor VIII în timpul sarcinii şi alăptării. De aceea, factorul VIII trebuie utilizat în timpul sarcinii şi alăptării numai dacă este absolut necesar.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

ADVATE nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Studiile clinice cu ADVATE au inclus 418 subiecţi cu cel puţin o expunere la ADVATE; pe parcursul acestora s-au raportat 93 de reacţii adverse la medicament (RAM). Cele mai frecvente RAM apărute au fost reprezentate de dezvoltarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII, cefalee; şi febră.

Reacţiile alergice sau de hipersensibilitate (care pot include angioedem, arsuri şi înţepături la nivelul locului de administrare, frisoane, bufeuri, urticarie generalizată, cefalee, erupţii cutanate, hipotensiune arterială, letargie, greaţă, agitaţie, tahicardie, senzaţie de presiune toracică, furnicături, vărsături, wheezing) au fost rar observate şi, în unele cazuri, pot evolua către anafilaxie severă (inclusiv şoc).

Este posibilă dezvoltarea anticorpilor faţă de proteinele de şoarece şi/sau hamster, determinând apariţia reacţiilor de hipersensibilitate.

Pacienţii cu hemofilie de tip A pot dezvolta anticorpi neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII. În cazul apariţiei acestor inhibitori, afecţiunea se va manifesta ca un răspuns clinic insuficient.

În aceste cazuri se recomandă contactarea unui centru specializat în tratamentul hemofiliei.

Tabel cu descrierea succintă a reacţiilor adverse

Tabelul 2 următor prezintă frecvenţa reacţiilor adverse la medicament, înregistrate în studiile clinice şi din raportări spontane. Tabelul prezentat mai jos este în conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (ASO şi termenii preferaţi).

Frecvenţa reacţiilor adverse este definită pe baza următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare

a gravităţii.

Tabel 2 Frecvenţa reacţiilor adverse la medicament (RAM) înregistrate în studiile clinice şi ca urmare a raportărilor spontane

 

 

 

Standard MedDRA

Reacţia adversă

Frecvenţaa

Aparate, organe şi sisteme

 

 

Infecţii şi infestări

Gripă

Mai puţin frecvente

 

Laringită

Mai puţin frecvente

Tulburări hematologice şi

Inhibiţie a factorului VIIIc

Frecvente

limfatice

Limfangită

Mai puţin frecvente

Tulburări ale sistemului

Reacţii anafilactice

Cu frecvenţă necunoscută

imunitar

Hipersensibilitatec

Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări ale sistemului

Cefalee

Frecvente

nervos

Ameţeală

Mai puţin frecvente

 

Tulburări de memorie

Mai puţin frecvente

 

Sincopă

Mai puţin frecvente

 

Tremor

Mai puţin frecvente

 

Migrenă

Mai puţin frecvente

 

Modificarea gustului

Mai puţin frecvente

Tulburări oculare

Inflamaţia ochilor

Mai puţin frecvente

Tulburări cardiace

Palpitaţii

Mai puţin frecvente

Tulburări vasculare

Hematom

Mai puţin frecvente

 

Bufeuri

Mai puţin frecvente

 

Paloare

Mai puţin frecvente

Tulburări respiratorii, toracice

Dispnee

Mai puţin frecvente

şi mediastinale

 

 

Tulburări gastro-intestinale

Diaree

Mai puţin frecvente

 

Dureri în etajul abdominal superior

Mai puţin frecvente

 

Greaţă

Mai puţin frecvente

 

Vărsături

Mai puţin frecvente

Afecţiuni cutanate şi ale

Prurit

Mai puţin frecvente

ţesutului subcutanat

Erupţii cutanate

Mai puţin frecvente

 

Hiperhidroză

Mai puţin frecvente

 

Urticarie

Mai puţin frecvente

Tabel 2 Frecvenţa reacţiilor adverse la medicament (RAM) înregistrate în studiile clinice şi ca urmare a raportărilor spontane

Standard MedDRA

Reacţia adversă

Frecvenţaa

Aparate, organe şi sisteme

 

 

Tulburări generale şi la

Febră

Frecvente

nivelul locului de

Edeme periferice

Mai puţin frecvente

administrare

Dureri la nivelul toracelui anterior

Mai puţin frecvente

 

Disconfort la nivelul toracelui

Mai puţin frecvente

 

Frisoane

Mai puţin frecvente

 

Stare generală proastă

Mai puţin frecvente

 

Hematom la nivelul locului de puncţionare

Mai puţin frecvente

 

a vasului

 

 

Fatigabilitate

Cu frecvenţă necunoscută

 

Reacţii la nivelul locului de administrare

Cu frecvenţă necunoscută

 

Stare generală de rău

Cu frecvenţă necunoscută

Investigaţii diagnostice

Creştere a numărului de monocite

Mai puţin frecvente

 

Factorul VIII al coagulării scăzutb

Mai puţin frecvente

 

Hematocrit scăzut

Mai puţin frecvente

 

Teste de laborator anormale

Mai puţin frecvente

Leziuni, intoxicaţii şi

Complicaţii post-procedurale

Mai puţin frecvente

complicaţii legate de

Hemoragie post-procedurală

Mai puţin frecvente

procedurile utilizate

Reacţii la locul procedurii

Mai puţin frecvente

a)Calculat pe baza numărului total de pacienţi cărora li s-a administrat ADVATE (418).

b)La un pacient s-a observat scăderea neaşteptată a nivelului factorului VIII de coagulare în timpul perfuziei continue cu ADVATE, postoperator (zilele 10-14 postoperator). Hemostaza s-a menţinut în permanenţă în timpul acestei perioade, iar atât nivelul plasmatic de factor VIII cât şi rata de clearance au revenit la niveluri corespunzătoare până în ziua 15 postoperator. Testele pentru decelarea inhibitorului de factor VIII efectuate după terminarea perfuziei continue şi la sfârşitul studiului au fost negative.

c)RAM explicate în secţiunea de mai jos.

Descrierea reacţiilor adverse selectate Dezvoltarea de inhibitori

A fost raportată dezvoltarea inhibitorilor la pacienţii trataţi în prealabil (PTP) şi la pacienţii netrataţi în prealabil (PNP). Pentru detalii, vezi pct. 5.1 (Proprietăţi farmacologice) şi pct. 4.4 (Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).

RAM specifice reziduurilor provenite din procesul de fabricaţie

Din cei 229 de pacienţi trataţi, testaţi pentru a detecta anticorpii faţă de proteina produsă în celulele ovariene de hamster chinez (CHO), în 3 cazuri s-a observato tendinţă semnificativ ascendentă

a titrurilor, în 4 cazuri s-au detectat valori maxime susţinute sau valori de vârf ocazionale, iar la un pacient s-au înregistrat ambele, dar nu au fost alte simptome clinice. Dintre cei 229 de pacienţi trataţi şi testaţi pentru a detecta prezenţa anticorpilor faţă de IgG murină, în 10 cazuri s-a observato tendinţă semnificativ ascendentă, în 2 cazuri s-au detectat valori maxime susţinute sau valori de vârf ocazionale, iarla un pacient s-au înregistrat ambele. Patru dintre aceşti pacienţi au raportat efecte adverse izolate incluzând urticarie, prurit, erupţii cutanate tranzitorii şi o uşoară eozinofilie pe parcursul expunerilor repetate la produsul în studiu.

Hipersensibilitate

Reacţiile de tip alergic includ şocul anafilactic şi s-au manifestat ca ameţeală, parestezii, erupţii cutanate tranzitorii, bufeuri, tumefierea feţei, urticarie şi prurit.

Copii şi adolescenţi

Cu excepţia dezvoltării anticorpilor inhibitori la copii şi adolescenţii netrataţi anterior şi

a complicaţiilor legate de cateter, în cadrul studiilor clinice nu s-au înregistrat RAM specifice vârstei.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Nu s-au raportat simptome de supradozaj cu factor VIII de coagulare uman recombinant.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice: factorul VIII de coagulare, codul ATC: B02BD02.

Complexul factor VIII/factor von Willebrand constă din două molecule (factor VIII şi factor von Willebrand) cu funcţii fiziologice diferite. ADVATE conţine factorul VIII recombinant al coagulării (octocog alfa), o glicoproteină care este echivalentă biologic cu glicoproteina factorului VIII derivată din plasma umană.

Octocog alfa este o glicoproteină alcătuită din 2332 aminoacizi, cu o masă moleculară de aproximativ 280 kD. Atunci când este perfuzat la un pacient cu hemofilie, octocog alfa se leagă de Factorul von Willebrand endogen din circulaţia sanguină a pacientului. Factorul VIII activat are rol de cofactor pentru Factorul IX activat, accelerând conversia Factorului X în Factor X activat. Factorul X activat transformă protrombina în trombină. Apoi, trombina transformă fibrinogenul în fibrină şi se formează cheagul.

Hemofilia A este o afecţiune ereditară, legată de sex, a coagulării sanguine, datorată nivelurilor scăzute ale activităţii factorului VIII ceea ce are drept consecinţă hemoragia masivă la nivelul articulaţilor, muşchilor sau organelor interne, fie spontană, fie în urma unui traumatism accidental sau chirurgical. Nivelurile plasmatice ale factorului VIII sunt crescute prin terapie de substituţie, permiţând, astfel, o corectare temporară a deficitului de factor şi oprirea tendinţei la sângerare.

Dezvoltarea de inhibitori

Capacitatea ADVATE de a genera un răspuns imun a fost evaluată la pacienţi trataţi în prealabil.

Pe parcursul studiilor clinice cu ADVATE la 233 pacienţi copii, adolescenţi şi adulţi [pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 –16 ani) şi pacienţi adulţi (cu vârsta peste 16 ani)], diagnosticaţi cu hemofilie A severă (factor VIII ≤ 1%), trataţi anterior cu concentrate de factor VIII ≥ 150 de zile în cazul adulţilor şi copiilor mai mari şi ≥ 50 de zile în cazul copiilor cu vârsta < 6 ani, la un pacient s-a decelat un titru scăzut de inhibitor (2,4 BU în testul Bethesda modificat), după 26 zile de tratament cu ADVATE. Testele de urmărire pentru detectarea inhibitorilor, efectuate la acest pacient după retragerea din studiu au fost negative. În cadrul tuturor studiilor efectuate, expunerea mediană la ADVATE a fost de 97,0 zile de expunere pe subiect (interval de la 1 la 709) în cazul pacienţilor trataţi în prealabil. Incidenţa globală a dezvoltării unui inhibitor de factor VIII (titru scăzut sau crescut) a fost de 0,4% (1 din 233).

În cazul pacienţilor netrataţi anterior în studiul clinic necontrolat finalizat 060103, 16 din 45 (35,6 %) de pacienţi netrataţi anterior cu hemofilie A severă (factor VIII ≤ 1%) şi cu cel puţin 25 de zile de expunere la factor VIII au dezvoltat inhibitori de factor VIII: 7 (15,6%) pacienţi au dezvoltat un titru crescut de inhibitori şi 9 (20%) pacienţi au dezvoltat un titru scăzut de inhibitori, 1 dintre aceştia fiind clasificat ca inhibitor tranzitoriu.

Factorii de risc legaţi de dezvoltarea inhibitorilor în acest studiu au inclus etnia non-Caucaziană, antecedentele heredo-colaterale de dezvoltare a inhibitorilor şi tratamentul intensiv cu doze crescute în primele 20 de zile de expunere. În cazul celor 20 de pacienţi care nu au avut niciunul dintre aceşti factori de risc nu s-a constatat dezvoltarea inhbitorilor.

Au fost adunate date privind Inducerea toleranţei imune (ITI) la pacienţii cu anticorpi inhibitori.

În cadrul unui sub-studiu la pacienţi netrataţi anterior – studiul 060103, a fost documentat tratamentul ITI la 11 asemenea cazuri. S-a efectuat o revizuire retrospectivă a diagramelor pentru 30 de pacienţi privind ITI (studiul 060703), iar colectarea şi înregistrarea datelor este în desfăşurare.

În studiul 060201, au fost comparate două scheme de tratament profilactic pe termen lung

la 53 de pacienţi trataţi anterior: o schemă de tratament individualizată, ghidată farmacocinetic (cu administrarea a 20 până la 80 UI de factor VIII pe kg corp la intervale de 72 ± 6 ore, n=23),

cu o schemă de dozare profilactică standard (20 până la 40 UI/kg la fiecare 48 ±6 ore, n=30). Schema de tratament ghidată farmacocinetic (calculată cu o formulă specifică) a avut scopul de a menţine valoarea minimă a factorului VIII ≥ 1% în intervalul de 72 ore dintre administrări. Datele obţinute în acest studiu au demonstrat că cele două scheme de tratament profilactic sunt comparabile în ceea ce priveşte reducerea ratei de sângerare.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ADVATE la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hemofilia A (deficit congenital de factor VIII) în „ Inducerea toleranţei imune (ITI) la pacienţi cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII) care au dezvoltat inhibitori de factor VIII” şi „tratamentul şi profilaxia hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII)” (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Toate studiile farmacocinetice cu ADVATE s-au realizat la pacienţi, cu hemofilie A severă spre moderat severă (valori de referinţă ale factorului VIII ≤ 2 %) trataţi anterior. Analiza eşantioanelor de plasmă a fost efectuată într-un laborator central, utilizând un test de coagulare cu o singură fază. Parametrii farmacocinetici au fost adunaţi de la 195 de pacienţi cu hemofilie A severă (valoare de referinţă a factorului VIII < 1%) şi au fost incluşi în setul de analiză a parametrilor farmacocinetici pentru fiecare protocol. Categoriile acestor analize pentru copii mici (cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi < 2 ani), copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 5 ani), copii mari (cu vârsta cuprinsă între 5 şi < 12 ani), adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani) şi adulţi (cu vârsta de 18 ani şi peste) au fost utilizate pentru a rezuma parametrii farmacocinetici, iar vârsta a fost considerată vârsta în momentul perfuziei.

Tabel 3 Rezumatul parametrilor farmacocinetici pentru ADVATE, împărţiţi pe grupe de vârstă, la pacienţi cu hemofilie A severă (valoare de referinţă a factorului VIII < 1%)

Parametru

Copii mici

Copii

Copii mari

Adolescenţi

Adulţi

(medie

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± deviaţie

 

 

 

 

 

standard)

 

 

 

 

 

ASC totală

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(UI*ore/dl)

 

 

 

 

 

Recuperare

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

incrementală

 

 

 

 

 

corectată la

 

 

 

 

 

Cmax (UI/dl

 

 

 

 

 

per UI/kg)a

 

 

 

 

 

Timp de

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

înjumătăţire

 

 

 

 

 

(ore)

 

 

 

 

 

Concentraţie

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plasmatică

 

 

 

 

 

maximă

 

 

 

 

 

după

 

 

 

 

 

perfuzie

 

 

 

 

 

(UI/dl)

 

 

 

 

 

Tabel 3 Rezumatul parametrilor farmacocinetici pentru ADVATE, împărţiţi pe grupe de vârstă, la pacienţi cu hemofilie A severă (valoare de referinţă a factorului VIII < 1%)

Parametru

Copii mici

Copii

Copii mari

Adolescenţi

Adulţi

(medie

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± deviaţie

 

 

 

 

 

standard)

 

 

 

 

 

Timpul

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

mediu de

 

 

 

 

 

rezidenţă

 

 

 

 

 

(ore)

 

 

 

 

 

Volum de

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

distribuţie la

 

 

 

 

 

starea de

 

 

 

 

 

echilibru

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Clearance

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Calculată ca (Cmax – valoare de referinţă factor VIII) împărţită la doza în UI/kg, unde Cmax este valoarea maximă după perfuzie a factorului VIII.

Siguranţa şi eficacitatea hemostatică a ADVATE la copii şi adolescenţi sunt similare cu cele de la adulţi. La pacienţii mai tineri (cu vârsta mai mică de 6 ani), recuperarea corectată şi timpul de înjumătăţire terminal a fost cu aproximativ 20% mai mică decât la adulţi, ceea ce poate parţial corespunde unui volum plasmatic mai mare pe kilogram.

Nu sunt disponibile alte date farmacocinetice pentru ADVATE la pacienţi care nu au beneficiat de tratament anterior.

5.3Date preclinice de siguranţă

Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice privind siguranţa, toxicologia acută, toxicitatea, după doze repetate, toxicitatea locală şi genotoxicitatea.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Pulbere

Manitol

Clorură de sodiu

Histidină

Trehaloză

Clorură de calciu

Trometamol

Polisorbat 80

Glutation (redus)

Solvent

Apă pentru preparate injectabile

6.2Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente sau cu alţi solvenţi.

6.3Perioada de valabilitate

Doi ani.

După reconstituire, din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Totuşi, stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării au demostrat că valabilitatea medicamentului după reconstituire este de 3 ore la temperaturi de 25°C.

Pe parcursul perioadei de valabilitate, medicamentul poate fi păstrat la temperatura camerei (până la 25°C) pentru o singură perioadă care nu va depăşi 6 luni. Data de sfârşit a perioadei de 6 luni de păstrare la temperatura camerei trebuie notată pe ambalajul exterior. A nu se reintroduce în frigider după păstrare la temperatura camerei.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela.

ADVATE cu dispozitivul BAXJECT II: A se păstra flaconul cu produs în ambalajul secundar, pentru a fi protejat de lumină.

ADVATE cu sistemul BAXJECT III: A se păstra blisterul sigilat în ambalajul secundar, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Atât flaconul cu pulbere, cât şi flaconul ce conţine 5 ml cu solvent sunt din sticlă clasa I, închise cu dopuri de cauciuc clorobutil. Produsul este furnizat într-una dintre următoarele configuraţii:

-ADVATE cu dispozitivul BAXJECT II: Fiecare ambalaj conţine un flacon cu pulbere, un flacon ce conţine 5 ml cu solvent şi un dispozitiv pentru reconstituire (BAXJECT II).

-ADVATE cu sistemul BAXJECT III: Fiecare ambalaj conţine un sistem BAXJECT III gata de utilizare, într-un blister sigilat (flaconul cu pulbere şi flaconul ce conţine 5 ml cu solvent sunt preasamblate cu sistemul pentru reconstituire).

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

ADVATE se administrează intravenos după reconstituirea produsului.

Soluţia reconstituită trebuie examinată vizual pentru a descoperi eventualele particule străine şi/sau decolorări.

După reconstituire soluţia este limpede, incoloră şi nu conţine particule străine. A nu se utiliza soluţii tulburi sau care conţin depozite.

-Pentru administrare este necesară utilizarea unei seringi luer-lock.

-A se utiliza în primele trei ore după reconstituire.

-Nu pastraţi la frigider preparatul după reconstituire.

-Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Reconstituirea cu dispozitivul BAXJECT II:

-Pentru reconstituire utilizaţi numai apa pentru preparate injectabile şi dispozitivul de reconstituire disponibile în ambalaj.

-A nu se utiliza în cazul în care dispozitivul BAXJECT II, sistemul său de filtrare steril sau ambalajul acestuia sunt deteriorate sau prezintă semne de deteriorare.

-Utilizaţi o tehnică aseptică

1.Dacă produsul este încă păstrat în frigider, scoateţi ambele flacoane de ADVATE pulbere şi de solvent din frigider şi lăsaţi-le să ajungă la temperatura camerei (între 15°C şi 25°C).

2.Spălaţi-vă bine pe mâini utilizând săpun şi apă caldă.

3.Scoateţi capacele flacoanelor cu pulbere şi solvent.

4.Curăţaţi dopurile cu tampoane cu alcool. Aşezaţi flacoanele pe o suprafaţă plată.

5.Deschideţi ambalajul dispozitivului BaxJect II desfăcând capacul de hârtie, fără să atingeţi interiorul (Fig. A). Nu scoateţi dispozitivul din ambalaj. Nu utilizaţi dispozitivul BAXJECT II în cazul în care sistemul său de filtrare steril sau ambalajul acestuia sunt deteriorate sau prezintă semne de deteriorare.

6.Întoarceţi ambalajul şi introduceţi acul transparent din plastic prin dopul flaconului cu solvent. Prindeţi ambalajul de marginile sale şi scoateţi ambalajul dispozitivului BaxJect II (Fig. B). Nu scoateţi capacul albastru al dispozitivului BAXJECT II.

7.Pentru reconstituire trebuie utilizate numai apa sterilă pentru preparate injectabile şi dispozitivul de reconstituire furnizate în ambalaj.Cu Baxject II ataşat la flaconul cu solvent, răsuciţi sistemul astfel încât flaconul cu solvent să ajungă deasupra dispozitivului. Introduceţi acul alb din plastic prin dopul flaconului cu ADVATE pulbere. Vacuumul va aspira solventul în flaconul cu ADVATE pulbere (Fig. C).

8.Rotiţi usor, până la dizolvarea completă a materialului. Asiguraţi-vă că pulberea de ADVATE s-a dizolvat complet; în caz contrar, soluţia reconstituită nu va trece toată prin filtrul dispozitivului. Produsul se dizolvă rapid (de obicei, în mai puţin de 1 minut). După reconstituire soluţia trebuie să fie limpede, incoloră şi să nu prezinte particule străine.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Reconstituirea cu sistemul BAXJECT III

-A nu se utiliza în cazul în care capacul nu este sigilat complet pe blister

1.Dacă produsul este încă păstrat în frigider, scoateţi blisterul sigilat (conţine flacoanele cu pulbere şi solvent preasamblate cu sistemul pentru reconstituire) din frigider şi lăsaţi-le să ajungă la temperatura camerei (între 15°C şi 25°C).

2.Spălaţi-vă bine pe mâini utilizând săpun şi apă caldă.

3.Deschideţi ambalajul dispozitivului ADVATE trăgând de capac. Scoateţi sistemul BAXJECT III din blister.

4.Puneţi dispozitivul ADVATE pe o suprafaţă plată, cu flaconul cu solvent situat deasupra (Fig. 1). Flaconul cu solvent are o bandă albastră. Nu scoateţi capacul albastru decât atunci când sunteţi instruiţi să procedaţi astfel, într-un pas ulterior.

5.Având într-o mână ADVATE în sistemul BAXJECT III, apăsaţi ferm cu cealaltă mână pe flaconul cu solvent până când sistemul se pliază complet şi solventul curge în flaconul cu ADVATE (Fig. 2). Nu înclinaţi sistemul până când transferul nu este complet.

6.Verificaţi dacă întreaga cantitate de solvent a fost transferată. Rotiţi uşor, până la dizolvarea completă a materialului. Asiguraţi-vă că pulberea de ADVATE s-a dizolvat complet; în caz contrar, soluţia reconstituită nu va trece toată prin filtrul dispozitivului. Produsul se dizolvă rapid (de obicei, în mai puţin de 1 minut). După reconstituire soluţia trebuie să fie limpede, incoloră şi să nu prezinte particule străine.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Administrare:

Utilizaţi o tehnică aseptică:

Înainte de administrare, medicamentele care se administrează parenteral trebuie verificate, pentru a nu exista particule vizibile, ori de câte ori soluţia şi flaconul permit acest lucru. Se va utiliza numai soluţia limpede şi incoloră.

1.Scoateţi capacul albastru de la BAXJECT II / BAXJECT III. Nu trageţi aer în seringă. Conectaţi seringa la BAXJECT II / BAXJECT III.

2.Răsuciţi sistemul (cu flaconul de soluţie reconstituită deasupra). Trageţi soluţia reconstituită în seringă trăgând încet de piston.

3.Deconectaţi seringa.

4.Ataşaţi un ac fluture la seringă. Injectaţi intravenos. Soluţia trebuie dministrată încet cu o rată determinată de gradul de comfort al pacientului, care să nu depăşească 10 ml pe minut. Frecvenţa pulsului trebuie determinată înainte şi în timpul administrării ADVATE. În cazul apariţiei unei creşteri semnificative, reducerea ratei de administrare sau întreruperea temporară a injectării permite, de obicei, dispariţia rapidă a simptomatologiei (vezi pct 4.4 şi 4.8).

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Viena

Austria

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/03/271/001

EU/1/03/271/011

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 02 martie 2004

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 02 martie 2014

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ADVATE 500 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine factor VIII de coagulare uman (rADN), octocog alfa 500 UI. După reconstituire, ADVATE conţine factor VIII de coagulare uman (rADN), octocog alfa aproximativ 100 UI pe ml.

Potenţa (Unităţi Internationale) este determinată utilizând analiza cromogenică a Farmacopeei Europene. Activitatea specifică a ADVATE este de aproximativ 4000-10000 UI/mg proteină. Octocog alfa (factor VIII de coagulare uman (rADN)) este o proteină purificată care are 2332 aminoacizi. Este produs prin tehnica ADN-ului recombinant, în celulele ovariene de hamster chinez (COH). Preparat fără adăugarea, în timpul etapelor de cultură celulară, de purificare sau de formulare finală, a niciunei alte proteine derivată umană sau animală (exogenă).

Excipienţi cu efect cunoscut: 0,45 mmol sodiu (10 mg) pe flacon.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.

Pulbere: Pulbere friabilă, de culoare albă până la aproape albă.

Solvent: Soluţie limpede şi incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul şi profilaxia hemoragiilor la pacienţi cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII). ADVATE este indicat la toate grupele de vârstă.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu ADVATE trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul hemofiliei şi având la dispoziţie echipament pentru resuscitare, disponibil imediat în cazul unei reacţii anafilactice.

Doze

Doza şi durata terapiei de substituţie depind de severitatea deficitului de factor VIII, de locul şi gradul hemoragiei şi de starea clinică a pacientului.

Numărul de unităţi de factor VIII administrate este exprimat în unităţi internaţionale (UI), care sunt în concordanţă cu standardele actuale OMS pentru produsele conţinând factor VIII. Activitatea factorului VIII în plasmă este exprimată fie procentual (raportat la activitatea normală a plasmei), fie în unităţi internaţionale (în conformitate cu standardul internaţional pentru factorul VIII din plasmă).

O unitate internatională (UI) a activităţii factorului VIII este echivalentă cu cantitatea de factor VIII dintr-un ml de plasmă umană normală.

Tratamentul la cerere

Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie empirică: 1 UI de factor VIII/kg creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl. Doza necesară este determinată utilizând următoarea formulă:

Unităţi (UI) necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5.

În cazul următoarelor evenimente hemoragice, activitatea factorului VIII nu trebuie să scadă sub nivelul recomandat de activitate plasmatică (exprimat în % faţă de normal sau în UI/dl) în perioada corespunzătoare. Tabelul 1 de mai jos poate fi folosit ca ghid de dozaj în cazul episoadele hemoragice sau intervenţiilor chirurgicale.

Tabel 1 Ghid de dozaj în cazul episoadelor hemoragice şi intervenţiilor chirurgicale

Gravitatea hemoragiei /

Nivelul plasmatic de

Frecvenţa de administrare (ore) /

tipul de intervenţie

factor VIII necesar

durata tratamentului (zile)

chirurgicală

(% din normal sau

 

 

UI/dl)

 

Hemoragii

 

 

Hemartroze precoce,

20 – 40

Se administrează injecţii repetate la

hemoragii musculare

 

fiecare 12-24 ore (de la 8 la 24 de ore,

sau orale

 

în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

 

 

timp de cel puţin o zi, până când episodul

 

 

hemoragic se remite sau se obţine

 

 

vindecarea, indicată prin lipsa durerii.

Hemartroze, hemoragii

30 – 60

Se administrează injecţii repetate la

musculare sau hematoame

 

fiecare 12-24 ore (de la 8 la 24 de ore în

extinse

 

cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

 

 

timp de 3–4 zile sau mai mult până când

 

 

durerea şi impotenţa funcţională acută

 

 

se remit.

Hemoragii care pun viaţa

60 – 100

Se administrează injecţii repetate la

în pericol

 

fiecare 8 - 24 de ore (de la 6 la 12 ore

 

 

în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

 

 

până la eliminarea pericolului.

Intervenţii chirurgicale

 

 

Minore

30 – 60

La fiecare 24 de ore (de la 12 la 24 de ore

Incluzând extracţiile

 

în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

dentare

 

cel puţin o zi, până când se obţine

 

 

cicatrizarea.

Majore

80 – 100

Se administrează injecţii repetate la

 

(pre şi post operator)

fiecare 8-24 ore (de la 6 până la 24 de

 

 

ore, în cazul pacienţilor cu vârsta

 

 

sub 6 ani), până când se obţine

 

 

cicatrizarea, apoi se continuă tratamentul

 

 

timp de cel puţin 7 zile, pentru a menţine

 

 

un nivel al activităţii Factorului VIII

 

 

de 30-60% (UI/dl).

Cantitatea şi frecvenţa administrărilor trebuie adaptate în funcţie de răspunsul clinic individual. În anumite circumstanţe (de exemplu prezenţa unui titru scăzut de anticorpi anti-factor VIII) pot fi necesare doze mai mari decât cele calculate cu ajutorul formulei.

Pe parcursul tratamentului se recomandă ajustarea dozelor şi a frecvenţei de administrare a injecţiilor repetate în funcţie de nivelul plasmatic al factorului VIII. În cazul intervenţiilor chirurgicale majore, este indispensabilă monitorizarea precisă a terapiei de substituţie prin analiza activităţii plasmatice

a factorului VIII. Răspunsul individual la administrarea de factor VIII poate varia, pacienţii putând atinge niveluri diferite de recuperare in vivo şi timpi de înjumătăţire plasmatică diferiţi.

Profilaxie

Pentru profilaxia pe termen lung a hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A, forma severă, dozele uzuale sunt de 20-40 UI factor VIII/kg, la intervale de 2 - 3 zile.

Copii şi adolescenţi

Pentru tratamentul la cerere, dozele de tratament la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani) nu diferă de cele de la adulţi. În cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani, pentru profilaxie se recomandă administrarea unor doze de 20-50 UI factor VIII pe kg corp, administrate de 3 - 4 ori pe săptămână.

Mod de administrare

ADVATE trebuie administrat pe cale intravenoasă. În cazul în care administrarea se face de catre o altă persoană decât personal medical calificat este necesară instruirea acesteia.

Rata de administrare trebuie stabilită la o cantitate care asigură confortul pacientului, până la maxim 10 ml/min.

După reconstituire, soluţia este limpede, incoloră, nu conţine particule străine şi are un pH cuprins între 6,7 şi 7,3.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la proteinele de şoarece sau hamster.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Hipersensibilitate

La pacienţii la care s-a administrat ADVATE au fost raportate reacţii de hipersensibilitate de tip alergic, inclusiv şoc anafilactic. Medicamentul conţine urme de proteine de şoarece şi hamster. În cazul apariţiei simptomelor de hipersensibilitate, pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă imediat utilizarea medicamentului şi să se adreseze medicului. Pacienţii trebuie informaţi despre semnele

precoce ale reacţiilor de hipersensibilitate, aici fiind incluse erupţii cutanate, urticarie generalizată, senzaţie de presiune toracică, wheezing, hipotensiune arterială şi anafilaxie.

În caz de şoc, trebuie efectuat tratamentul medical standard pentru şoc.

Inhibitori

Formarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII este o complicaţie cunoscută în tratamentul pacienţilor cu hemofilie A. Aceşti inhibitori sunt, de obicei, imunoglobuline IgG direcţionate împotriva acţiunii procoagulante a factorului VIII, şi sunt măsuraţi în unităţi Bethesda (BU)/ml de plasmă, utilizând testul modificat. Pacienţii care dezvoltă inhibitori de factor VIII, vor manifesta un răspuns clinic nesatisfăcător la tratament. În aceste cazuri, se recomandă pacienţilor să se adreseze unui centru specializat în tratamentul hemofiliei. Riscul dezvoltării inhibitorilor este corelat cu expunerea la factor VIII, riscul fiind maxim în primele 20 de zile de expunere, precum şi cu alţi factori genetici şi de mediu. Rar, inhibitorii se pot dezvolta după primele 100 de zile de expunere.

Dupǎ trecerea de la un medicament care conţine factorul VIII recombinant la altul, la pacienţii care au urmat anterior un astfel de tratament timp de peste 100 de zile şi care au dezvoltat în antecedente

inhibitori de factor VIII, au fost observate cazuri de reapariţie a inhibitorilor (titruri scǎzute). De aceea, după trecerea de la un medicament care conţine factorul VIII recombinant la altul, se recomandă monitorizarea cu atenţie a tuturor pacienţilor pentru a depista dezvoltarea inhibitorilor.

În general, toţi pacienţii trataţi cu factor VIII de coagulare uman recombinant trebuie monitorizaţi cu atenţie, prin examinare clinică şi teste de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori. Dacă nu se atinge gradul dorit de activitate plasmatică a factorului VIII sau dacă hemoragia nu poate fi controlată după administrarea unei doze adecvate, se va efectua un test pentru a detecta prezenţa inhibitorilor de factor VIII. Este posibil ca la pacienţii cu valori crescute de inhibitori, tratamentul de substituţie a factorului VIII să nu fie eficace, în acest caz fiind necesară luarea în considerare a altor opţiuni terapeutice. Tratamentul acestor pacienţi trebuie efectuat de către medici cu experienţă în îngrijirea pacienţilor cu hemofilie şi inhibitori ai factorului VIII.

Complicaţii asociate cateterului în timpul tratamentului

Dacă este necesar un dispozitiv pentru acces venos central (DAVC), trebuie ţinut cont de riscurile de apariţie a unor complicaţii asociate DAVC, care includ infecţii localizate, bacteriemie şi tromboză la nivelul locului cateterului.

Consideraţii privind excipienţii

După reconstituire acest medicament conţine 0,45 mmoli sodiu (10 mg) pe flacon. Acest lucru trebuie luat în considerare în cazul pacienţilor cu dietă hiposodată.

Se recomandă ca de fiecare dată când se administrează ADVATE unui pacient să se înregistreze numele şi seria de fabricaţie a medicamentului, pentru a se păstra o legătură între pacient şi seria de fabricaţie a medicamentului.

Copii şi adolescenţi:

Atenţionările şi precauţiile pentru utilizare enumerate se aplică atât adulţilor, cât şi copiilor şi adolescenţilor.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu au fost efectuate studii referitoare la interacţiunea ADVATE cu alte medicamente.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Nu s-au efectuat studii cu factorul VIII referitoare la reproducerea la animale. Deoarece hemofilia A apare rareori la femei, nu există dovezi experimentale cu privire la utilizarea de factor VIII în timpul sarcinii şi alăptării. De aceea, factorul VIII trebuie utilizat în timpul sarcinii şi alăptării numai dacă este absolut necesar.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

ADVATE nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Studiile clinice cu ADVATE au inclus 418 subiecţi cu cel puţin o expunere la ADVATE; pe parcursul acestora s-au raportat 93 de reacţii adverse la medicament (RAM). Cele mai frecvente RAM apărute au fost reprezentate de dezvoltarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII, cefalee; şi febră.

Reacţiile alergice sau de hipersensibilitate (care pot include angioedem, arsuri şi înţepături la nivelul locului de administrare, frisoane, bufeuri, urticarie generalizată, cefalee, erupţii cutanate, hipotensiune arterială, letargie, greaţă, agitaţie, tahicardie, senzaţie de presiune toracică, furnicături, vărsături, wheezing) au fost rar observate şi, în unele cazuri, pot evolua către anafilaxie severă (inclusiv şoc).

Este posibilă dezvoltarea anticorpilor faţă de proteinele de şoarece şi/sau hamster, determinând apariţia reacţiilor de hipersensibilitate.

Pacienţii cu hemofilie de tip A pot dezvolta anticorpi neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII. În cazul apariţiei acestor inhibitori, afecţiunea se va manifesta ca un răspuns clinic insuficient.

În aceste cazuri se recomandă contactarea unui centru specializat în tratamentul hemofiliei.

Tabel cu descrierea succintă a reacţiilor adverse

Tabelul 2 următor prezintă frecvenţa reacţiilor adverse la medicament, înregistrate în studiile clinice şi din raportări spontane. Tabelul prezentat mai jos este în conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (ASO şi termenii preferaţi).

Frecvenţa reacţiilor adverse este definită pe baza următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare

a gravităţii.

Tabel 2 Frecvenţa reacţiilor adverse la medicament (RAM) înregistrate în studiile clinice şi ca urmare a raportărilor spontane

 

 

 

Standard MedDRA

Reacţia adversă

Frecvenţaa

Aparate, organe şi sisteme

 

 

Infecţii şi infestări

Gripă

Mai puţin frecvente

 

Laringită

Mai puţin frecvente

Tulburări hematologice şi

Inhibiţie a factorului VIIIc

Frecvente

limfatice

Limfangită

Mai puţin frecvente

Tulburări ale sistemului

Reacţii anafilactice

Cu frecvenţă necunoscută

imunitar

Hipersensibilitatec

Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări ale sistemului

Cefalee

Frecvente

nervos

Ameţeală

Mai puţin frecvente

 

Tulburări de memorie

Mai puţin frecvente

 

Sincopă

Mai puţin frecvente

 

Tremor

Mai puţin frecvente

 

Migrenă

Mai puţin frecvente

 

Modificarea gustului

Mai puţin frecvente

Tulburări oculare

Inflamaţia ochilor

Mai puţin frecvente

Tulburări cardiace

Palpitaţii

Mai puţin frecvente

Tulburări vasculare

Hematom

Mai puţin frecvente

 

Bufeuri

Mai puţin frecvente

 

Paloare

Mai puţin frecvente

Tulburări respiratorii, toracice

Dispnee

Mai puţin frecvente

şi mediastinale

 

 

Tulburări gastro-intestinale

Diaree

Mai puţin frecvente

 

Dureri în etajul abdominal superior

Mai puţin frecvente

 

Greaţă

Mai puţin frecvente

 

Vărsături

Mai puţin frecvente

Afecţiuni cutanate şi ale

Prurit

Mai puţin frecvente

ţesutului subcutanat

Erupţii cutanate

Mai puţin frecvente

 

Hiperhidroză

Mai puţin frecvente

 

Urticarie

Mai puţin frecvente

Tabel 2 Frecvenţa reacţiilor adverse la medicament (RAM) înregistrate în studiile clinice şi ca urmare a raportărilor spontane

Standard MedDRA

Reacţia adversă

Frecvenţaa

Aparate, organe şi sisteme

 

 

Tulburări generale şi la

Febră

Frecvente

nivelul locului de

Edeme periferice

Mai puţin frecvente

administrare

Dureri la nivelul toracelui anterior

Mai puţin frecvente

 

Disconfort la nivelul toracelui

Mai puţin frecvente

 

Frisoane

Mai puţin frecvente

 

Stare generală proastă

Mai puţin frecvente

 

Hematom la nivelul locului de puncţionare

Mai puţin frecvente

 

a vasului

 

 

Fatigabilitate

Cu frecvenţă necunoscută

 

Reacţii la nivelul locului de administrare

Cu frecvenţă necunoscută

 

Stare generală de rău

Cu frecvenţă necunoscută

Investigaţii diagnostice

Creştere a numărului de monocite

Mai puţin frecvente

 

Factorul VIII al coagulării scăzutb

Mai puţin frecvente

 

Hematocrit scăzut

Mai puţin frecvente

 

Teste de laborator anormale

Mai puţin frecvente

Leziuni, intoxicaţii şi

Complicaţii post-procedurale

Mai puţin frecvente

complicaţii legate de

Hemoragie post-procedurală

Mai puţin frecvente

procedurile utilizate

Reacţii la locul procedurii

Mai puţin frecvente

a)Calculat pe baza numărului total de pacienţi cărora li s-a administrat ADVATE (418).

b)La un pacient s-a observat scăderea neaşteptată a nivelului factorului VIII de coagulare în timpul perfuziei continue cu ADVATE, postoperator (zilele 10-14 postoperator). Hemostaza s-a menţinut în permanenţă în timpul acestei perioade, iar atât nivelul plasmatic de factor VIII cât şi rata de clearance au revenit la niveluri corespunzătoare până în ziua 15 postoperator. Testele pentru decelarea inhibitorului de factor VIII efectuate după terminarea perfuziei continue şi la sfârşitul studiului au fost negative.

c)RAM explicate în secţiunea de mai jos.

Descrierea reacţiilor adverse selectate Dezvoltarea de inhibitori

A fost raportată dezvoltarea inhibitorilor la pacienţii trataţi în prealabil (PTP) şi la pacienţii netrataţi în prealabil (PNP). Pentru detalii, vezi pct. 5.1 (Proprietăţi farmacologice) şi pct. 4.4 (Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).

RAM specifice reziduurilor provenite din procesul de fabricaţie

Din cei 229 de pacienţi trataţi, testaţi pentru a detecta anticorpii faţă de proteina produsă în celulele ovariene de hamster chinez (CHO), în 3 cazuri s-a observato tendinţă semnificativ ascendentă

a titrurilor, în 4 cazuri s-au detectat valori maxime susţinute sau valori de vârf ocazionale, iar la un pacient s-au înregistrat ambele, dar nu au fost alte simptome clinice. Dintre cei 229 de pacienţi trataţi şi testaţi pentru a detecta prezenţa anticorpilor faţă de IgG murină, în 10 cazuri s-a observato tendinţă semnificativ ascendentă, în 2 cazuri s-au detectat valori maxime susţinute sau valori de vârf ocazionale, iarla un pacient s-au înregistrat ambele. Patru dintre aceşti pacienţi au raportat efecte adverse izolate incluzând urticarie, prurit, erupţii cutanate tranzitorii şi o uşoară eozinofilie pe parcursul expunerilor repetate la produsul în studiu.

Hipersensibilitate

Reacţiile de tip alergic includ şocul anafilactic şi s-au manifestat ca ameţeală, parestezii, erupţii cutanate tranzitorii, bufeuri, tumefierea feţei, urticarie şi prurit.

Copii şi adolescenţi

Cu excepţia dezvoltării anticorpilor inhibitori la copii şi adolescenţii netrataţi anterior şi

a complicaţiilor legate de cateter, în cadrul studiilor clinice nu s-au înregistrat RAM specifice vârstei.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu s-au raportat simptome de supradozaj cu factor VIII de coagulare uman recombinant.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice: factorul VIII de coagulare, codul ATC: B02BD02.

Complexul factor VIII/factor von Willebrand constă din două molecule (factor VIII şi factor von Willebrand) cu funcţii fiziologice diferite. ADVATE conţine factorul VIII recombinant al coagulării (octocog alfa), o glicoproteină care este echivalentă biologic cu glicoproteina factorului VIII derivată din plasma umană.

Octocog alfa este o glicoproteină alcătuită din 2332 aminoacizi, cu o masă moleculară de aproximativ 280 kD. Atunci când este perfuzat la un pacient cu hemofilie, octocog alfa se leagă de Factorul von Willebrand endogen din circulaţia sanguină a pacientului. Factorul VIII activat are rol de cofactor pentru Factorul IX activat, accelerând conversia Factorului X în Factor X activat. Factorul X activat transformă protrombina în trombină. Apoi, trombina transformă fibrinogenul în fibrină şi se formează cheagul.

Hemofilia A este o afecţiune ereditară, legată de sex, a coagulării sanguine, datorată nivelurilor scăzute ale activităţii factorului VIII ceea ce are drept consecinţă hemoragia masivă la nivelul articulaţilor, muşchilor sau organelor interne, fie spontană, fie în urma unui traumatism accidental sau chirurgical. Nivelurile plasmatice ale factorului VIII sunt crescute prin terapie de substituţie, permiţând, astfel, o corectare temporară a deficitului de factor şi oprirea tendinţei la sângerare.

Dezvoltarea de inhibitori

Capacitatea ADVATE de a genera un răspuns imun a fost evaluată la pacienţi trataţi în prealabil.

Pe parcursul studiilor clinice cu ADVATE la 233 pacienţi copii, adolescenţi şi adulţi [pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 –16 ani) şi pacienţi adulţi (cu vârsta peste 16 ani)], diagnosticaţi cu hemofilie A severă (factor VIII ≤ 1%), trataţi anterior cu concentrate de factor VIII ≥ 150 de zile în cazul adulţilor şi copiilor mai mari şi ≥ 50 de zile în cazul copiilor cu vârsta < 6 ani, la un pacient s-a decelat un titru scăzut de inhibitor (2,4 BU în testul Bethesda modificat), după 26 zile de tratament cu ADVATE. Testele de urmărire pentru detectarea inhibitorilor, efectuate la acest pacient după retragerea din studiu au fost negative. În cadrul tuturor studiilor efectuate, expunerea mediană la ADVATE a fost de 97,0 zile de expunere pe subiect (interval de la 1 la 709) în cazul pacienţilor trataţi în prealabil. Incidenţa globală a dezvoltării unui inhibitor de factor VIII (titru scăzut sau crescut) a fost de 0,4% (1 din 233).

În cazul pacienţilor netrataţi anterior în studiul clinic necontrolat finalizat 060103, 16 din 45 (35,6 %) de pacienţi netrataţi anterior cu hemofilie A severă (factor VIII ≤ 1%) şi cu cel puţin 25 de zile de expunere la factor VIII au dezvoltat inhibitori de factor VIII: 7 (15,6%) pacienţi au dezvoltat un titru crescut de inhibitori şi 9 (20%) pacienţi au dezvoltat un titru scăzut de inhibitori, 1 dintre aceştia fiind clasificat ca inhibitor tranzitoriu.

Factorii de risc legaţi de dezvoltarea inhibitorilor în acest studiu au inclus etnia non-Caucaziană, antecedentele heredo-colaterale de dezvoltare a inhibitorilor şi tratamentul intensiv cu doze crescute în primele 20 de zile de expunere. În cazul celor 20 de pacienţi care nu au avut niciunul dintre aceşti factori de risc nu s-a constatat dezvoltarea inhbitorilor.

Au fost adunate date privind Inducerea toleranţei imune (ITI) la pacienţii cu anticorpi inhibitori.

În cadrul unui sub-studiu la pacienţi netrataţi anterior – studiul 060103, a fost documentat tratamentul ITI la 11 asemenea cazuri. S-a efectuat o revizuire retrospectivă a diagramelor pentru 30 de pacienţi privind ITI (studiul 060703), iar colectarea şi înregistrarea datelor este în desfăşurare.

În studiul 060201, au fost comparate două scheme de tratament profilactic pe termen lung

la 53 de pacienţi trataţi anterior: o schemă de tratament individualizată, ghidată farmacocinetic (cu administrarea a 20 până la 80 UI de factor VIII pe kg corp la intervale de 72 ± 6 ore, n=23),

cu o schemă de dozare profilactică standard (20 până la 40 UI/kg la fiecare 48 ±6 ore, n=30). Schema de tratament ghidată farmacocinetic (calculată cu o formulă specifică) a avut scopul de a menţine valoarea minimă a factorului VIII ≥ 1% în intervalul de 72 ore dintre administrări. Datele obţinute în acest studiu au demonstrat că cele două scheme de tratament profilactic sunt comparabile în ceea ce priveşte reducerea ratei de sângerare.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ADVATE la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hemofilia A (deficit congenital de factor VIII) în „ Inducerea toleranţei imune (ITI) la pacienţi cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII) care au dezvoltat inhibitori de factor VIII” şi „tratamentul şi profilaxia hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII)” (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Toate studiile farmacocinetice cu ADVATE s-au realizat la pacienţi, cu hemofilie A severă spre moderat severă (valori de referinţă ale factorului VIII ≤ 2 %) trataţi anterior. Analiza eşantioanelor de plasmă a fost efectuată într-un laborator central, utilizând un test de coagulare cu o singură fază. Parametrii farmacocinetici au fost adunaţi de la 195 de pacienţi cu hemofilie A severă (valoare de referinţă a factorului VIII < 1%) şi au fost incluşi în setul de analiză a parametrilor farmacocinetici pentru fiecare protocol. Categoriile acestor analize pentru copii mici (cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi < 2 ani), copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 5 ani), copii mari (cu vârsta cuprinsă între 5 şi < 12 ani), adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani) şi adulţi (cu vârsta de 18 ani şi peste) au fost utilizate pentru a rezuma parametrii farmacocinetici, iar vârsta a fost considerată vârsta în momentul perfuziei.

Tabel 3 Rezumatul parametrilor farmacocinetici pentru ADVATE, împărţiţi pe grupe de vârstă, la pacienţi cu hemofilie A severă (valoare de referinţă a factorului VIII < 1%)

Parametru

Copii mici

Copii

Copii mari

Adolescenţi

Adulţi

(medie

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± deviaţie

 

 

 

 

 

standard)

 

 

 

 

 

ASC totală

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(UI*ore/dl)

 

 

 

 

 

Recuperare

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

incrementală

 

 

 

 

 

corectată la

 

 

 

 

 

Cmax (UI/dl

 

 

 

 

 

per UI/kg)a

 

 

 

 

 

Timp de

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

înjumătăţire

 

 

 

 

 

(ore)

 

 

 

 

 

Concentraţie

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plasmatică

 

 

 

 

 

maximă

 

 

 

 

 

după

 

 

 

 

 

perfuzie

 

 

 

 

 

(UI/dl)

 

 

 

 

 

Tabel 3 Rezumatul parametrilor farmacocinetici pentru ADVATE, împărţiţi pe grupe de vârstă, la pacienţi cu hemofilie A severă (valoare de referinţă a factorului VIII < 1%)

Parametru

Copii mici

Copii

Copii mari

Adolescenţi

Adulţi

(medie

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± deviaţie

 

 

 

 

 

standard)

 

 

 

 

 

Timpul

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

mediu de

 

 

 

 

 

rezidenţă

 

 

 

 

 

(ore)

 

 

 

 

 

Volum de

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

distribuţie la

 

 

 

 

 

starea de

 

 

 

 

 

echilibru

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Clearance

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Calculată ca (Cmax – valoare de referinţă factor VIII) împărţită la doza în UI/kg, unde Cmax este valoarea maximă după perfuzie a factorului VIII.

Siguranţa şi eficacitatea hemostatică a ADVATE la copii şi adolescenţi sunt similare cu cele de la adulţi. La pacienţii mai tineri (cu vârsta mai mică de 6 ani), recuperarea corectată şi timpul de înjumătăţire terminal a fost cu aproximativ 20% mai mică decât la adulţi, ceea ce poate parţial corespunde unui volum plasmatic mai mare pe kilogram.

Nu sunt disponibile alte date farmacocinetice pentru ADVATE la pacienţi care nu au beneficiat de tratament anterior.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice privind siguranţa, toxicologia acută, toxicitatea, după doze repetate, toxicitatea locală şi genotoxicitatea.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Pulbere

Manitol

Clorură de sodiu

Histidină

Trehaloză

Clorură de calciu

Trometamol

Polisorbat 80

Glutation (redus)

Solvent

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente sau cu alţi solvenţi.

6.3 Perioada de valabilitate

Doi ani.

După reconstituire, din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Totuşi, stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării au demostrat că valabilitatea medicamentului după reconstituire este de 3 ore la temperaturi de 25°C.

Pe parcursul perioadei de valabilitate, medicamentul poate fi păstrat la temperatura camerei (până la 25°C) pentru o singură perioadă care nu va depăşi 6 luni. Data de sfârşit a perioadei de 6 luni de păstrare la temperatura camerei trebuie notată pe ambalajul exterior. A nu se reintroduce în frigider după păstrare la temperatura camerei.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela.

ADVATE cu dispozitivul BAXJECT II: A se păstra flaconul cu produs în ambalajul secundar, pentru a fi protejat de lumină.

ADVATE cu sistemul BAXJECT III: A se păstra blisterul sigilat în ambalajul secundar, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Atât flaconul cu pulbere, cât şi flaconul ce conţine 5 ml cu solvent sunt din sticlă clasa I, închise cu dopuri de cauciuc clorobutil. Produsul este furnizat într-una dintre următoarele configuraţii:

-ADVATE cu dispozitivul BAXJECT II: Fiecare ambalaj conţine un flacon cu pulbere, un flacon ce conţine 5 ml cu solvent şi un dispozitiv pentru reconstituire (BAXJECT II).

-ADVATE cu sistemul BAXJECT III: Fiecare ambalaj conţine un sistem BAXJECT III gata de utilizare, într-un blister sigilat (flaconul cu pulbere şi flaconul ce conţine 5 ml cu solvent sunt preasamblate cu sistemul pentru reconstituire).

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

ADVATE se administrează intravenos după reconstituirea produsului.

Soluţia reconstituită trebuie examinată vizual pentru a descoperi eventualele particule străine şi/sau decolorări.

După reconstituire soluţia este limpede, incoloră şi nu conţine particule străine. A nu se utiliza soluţii tulburi sau care conţin depozite.

-Pentru administrare este necesară utilizarea unei seringi luer-lock.

-A se utiliza în primele trei ore după reconstituire.

-Nu pastraţi la frigider preparatul după reconstituire.

-Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Reconstituirea cu dispozitivul BAXJECT II:

-Pentru reconstituire utilizaţi numai apa pentru preparate injectabile şi dispozitivul de reconstituire disponibile în ambalaj.

-A nu se utiliza în cazul în care dispozitivul BAXJECT II, sistemul său de filtrare steril sau ambalajul acestuia sunt deteriorate sau prezintă semne de deteriorare.

-Utilizaţi o tehnică aseptică

1.Dacă produsul este încă păstrat în frigider, scoateţi ambele flacoane de ADVATE pulbere şi de solvent din frigider şi lăsaţi-le să ajungă la temperatura camerei (între 15°C şi 25°C).

2.Spălaţi-vă bine pe mâini utilizând săpun şi apă caldă.

3.Scoateţi capacele flacoanelor cu pulbere şi solvent.

4.Curăţaţi dopurile cu tampoane cu alcool. Aşezaţi flacoanele pe o suprafaţă plată.

5.Deschideţi ambalajul dispozitivului BaxJect II desfăcând capacul de hârtie, fără să atingeţi interiorul (Fig. A). Nu scoateţi dispozitivul din ambalaj. Nu utilizaţi dispozitivul BAXJECT II în cazul în care sistemul său de filtrare steril sau ambalajul acestuia sunt deteriorate sau prezintă semne de deteriorare.

6.Întoarceţi ambalajul şi introduceţi acul transparent din plastic prin dopul flaconului cu solvent. Prindeţi ambalajul de marginile sale şi scoateţi ambalajul dispozitivului BaxJect II (Fig. B). Nu scoateţi capacul albastru al dispozitivului BAXJECT II.

7.Pentru reconstituire trebuie utilizate numai apa sterilă pentru preparate injectabile şi dispozitivul de reconstituire furnizate în ambalaj.Cu Baxject II ataşat la flaconul cu solvent, răsuciţi sistemul astfel încât flaconul cu solvent să ajungă deasupra dispozitivului. Introduceţi acul alb din plastic prin dopul flaconului cu ADVATE pulbere. Vacuumul va aspira solventul în flaconul cu ADVATE pulbere (Fig. C).

8.Rotiţi usor, până la dizolvarea completă a materialului. Asiguraţi-vă că pulberea de ADVATE s-a dizolvat complet; în caz contrar, soluţia reconstituită nu va trece toată prin filtrul dispozitivului. Produsul se dizolvă rapid (de obicei, în mai puţin de 1 minut). După reconstituire soluţia trebuie să fie limpede, incoloră şi să nu prezinte particule străine.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Reconstituirea cu sistemul BAXJECT III

-A nu se utiliza în cazul în care capacul nu este sigilat complet pe blister

1.Dacă produsul este încă păstrat în frigider, scoateţi blisterul sigilat (conţine flacoanele cu pulbere şi solvent preasamblate cu sistemul pentru reconstituire) din frigider şi lăsaţi-le să ajungă la temperatura camerei (între 15°C şi 25°C).

2.Spălaţi-vă bine pe mâini utilizând săpun şi apă caldă.

3.Deschideţi ambalajul dispozitivului ADVATE trăgând de capac. Scoateţi sistemul BAXJECT III din blister.

4.Puneţi dispozitivul ADVATE pe o suprafaţă plată, cu flaconul cu solvent situat deasupra (Fig. 1). Flaconul cu solvent are o bandă albastră. Nu scoateţi capacul albastru decât atunci când sunteţi instruiţi să procedaţi astfel, într-un pas ulterior.

5.Având într-o mână ADVATE în sistemul BAXJECT III, apăsaţi ferm cu cealaltă mână pe flaconul cu solvent până când sistemul se pliază complet şi solventul curge în flaconul cu ADVATE (Fig. 2). Nu înclinaţi sistemul până când transferul nu este complet.

6.Verificaţi dacă întreaga cantitate de solvent a fost transferată. Rotiţi uşor, până la dizolvarea completă a materialului. Asiguraţi-vă că pulberea de ADVATE s-a dizolvat complet; în caz contrar, soluţia reconstituită nu va trece toată prin filtrul dispozitivului. Produsul se dizolvă rapid (de obicei, în mai puţin de 1 minut). După reconstituire soluţia trebuie să fie limpede, incoloră şi să nu prezinte particule străine.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Administrare:

Utilizaţi o tehnică aseptică:

Înainte de administrare, medicamentele care se administrează parenteral trebuie verificate, pentru a nu exista particule vizibile, ori de câte ori soluţia şi flaconul permit acest lucru. Se va utiliza numai soluţia limpede şi incoloră.

1.Scoateţi capacul albastru de la BAXJECT II / BAXJECT III. Nu trageţi aer în seringă. Conectaţi seringa la BAXJECT II / BAXJECT III.

2.Răsuciţi sistemul (cu flaconul de soluţie reconstituită deasupra). Trageţi soluţia reconstituită în seringă trăgând încet de piston.

3.Deconectaţi seringa.

4.Ataşaţi un ac fluture la seringă. Injectaţi intravenos. Soluţia trebuie dministrată încet cu o rată determinată de gradul de comfort al pacientului, care să nu depăşească 10 ml pe minut. Frecvenţa pulsului trebuie determinată înainte şi în timpul administrării ADVATE. În cazul apariţiei unei creşteri semnificative, reducerea ratei de administrare sau întreruperea temporară a injectării permite, de obicei, dispariţia rapidă a simptomatologiei (vezi pct 4.4 şi 4.8).

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Viena

Austria

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/03/271/002

EU/1/03/271/012

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 02 martie 2004

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 02 martie 2014

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ADVATE 1000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine factor VIII de coagulare uman (rADN), octocog alfa 1000 UI. După reconstituire, ADVATE conţine factor VIII de coagulare uman (rADN), octocog alfa aproximativ 200 UI pe ml.

Potenţa (Unităţi Internationale) este determinată utilizând analiza cromogenică a Farmacopeei Europene. Activitatea specifică a ADVATE este de aproximativ 4000-10000 UI/mg proteină. Octocog alfa (factor VIII de coagulare uman (rADN)) este o proteină purificată care are 2332 aminoacizi. Este produs prin tehnica ADN-ului recombinant, în celulele ovariene de hamster chinez (COH). Preparat fără adăugarea, în timpul etapelor de cultură celulară, de purificare sau de formulare finală, a niciunei alte proteine derivată umană sau animală (exogenă).

Excipienţi cu efect cunoscut: 0,45 mmol sodiu (10 mg) pe flacon.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.

Pulbere: Pulbere friabilă, de culoare albă până la aproape albă.

Solvent: Soluţie limpede şi incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul şi profilaxia hemoragiilor la pacienţi cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII). ADVATE este indicat la toate grupele de vârstă.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu ADVATE trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul hemofiliei şi având la dispoziţie echipament pentru resuscitare, disponibil imediat în cazul unei reacţii anafilactice.

Doze

Doza şi durata terapiei de substituţie depind de severitatea deficitului de factor VIII, de locul şi gradul hemoragiei şi de starea clinică a pacientului.

Numărul de unităţi de factor VIII administrate este exprimat în unităţi internaţionale (UI), care sunt în concordanţă cu standardele actuale OMS pentru produsele conţinând factor VIII. Activitatea factorului VIII în plasmă este exprimată fie procentual (raportat la activitatea normală a plasmei), fie în unităţi internaţionale (în conformitate cu standardul internaţional pentru factorul VIII din plasmă).

O unitate internatională (UI) a activităţii factorului VIII este echivalentă cu cantitatea de factor VIII dintr-un ml de plasmă umană normală.

Tratamentul la cerere

Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie empirică: 1 UI de factor VIII/kg creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl. Doza necesară este determinată utilizând următoarea formulă:

Unităţi (UI) necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5.

În cazul următoarelor evenimente hemoragice, activitatea factorului VIII nu trebuie să scadă sub nivelul recomandat de activitate plasmatică (exprimat în % faţă de normal sau în UI/dl) în perioada corespunzătoare. Tabelul 1 de mai jos poate fi folosit ca ghid de dozaj în cazul episoadele hemoragice sau intervenţiilor chirurgicale.

Tabel 1 Ghid de dozaj în cazul episoadelor hemoragice şi intervenţiilor chirurgicale

Gravitatea hemoragiei /

Nivelul plasmatic de

Frecvenţa de administrare (ore) /

tipul de intervenţie

factor VIII necesar

durata tratamentului (zile)

chirurgicală

(% din normal sau

 

 

UI/dl)

 

Hemoragii

 

 

Hemartroze precoce,

20 – 40

Se administrează injecţii repetate la

hemoragii musculare

 

fiecare 12-24 ore (de la 8 la 24 de ore,

sau orale

 

în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

 

 

timp de cel puţin o zi, până când episodul

 

 

hemoragic se remite sau se obţine

 

 

vindecarea, indicată prin lipsa durerii.

Hemartroze, hemoragii

30 – 60

Se administrează injecţii repetate la

musculare sau hematoame

 

fiecare 12-24 ore (de la 8 la 24 de ore în

extinse

 

cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

 

 

timp de 3–4 zile sau mai mult până când

 

 

durerea şi impotenţa funcţională acută

 

 

se remit.

Hemoragii care pun viaţa

60 – 100

Se administrează injecţii repetate la

în pericol

 

fiecare 8 - 24 de ore (de la 6 la 12 ore

 

 

în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

 

 

până la eliminarea pericolului.

Intervenţii chirurgicale

 

 

Minore

30 – 60

La fiecare 24 de ore (de la 12 la 24 de ore

Incluzând extracţiile

 

în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

dentare

 

cel puţin o zi, până când se obţine

 

 

cicatrizarea.

Majore

80 – 100

Se administrează injecţii repetate la

 

(pre şi post operator)

fiecare 8-24 ore (de la 6 până la 24 de

 

 

ore, în cazul pacienţilor cu vârsta

 

 

sub 6 ani), până când se obţine

 

 

cicatrizarea, apoi se continuă tratamentul

 

 

timp de cel puţin 7 zile, pentru a menţine

 

 

un nivel al activităţii Factorului VIII

 

 

de 30-60% (UI/dl).

Cantitatea şi frecvenţa administrărilor trebuie adaptate în funcţie de răspunsul clinic individual. În anumite circumstanţe (de exemplu prezenţa unui titru scăzut de anticorpi anti-factor VIII) pot fi necesare doze mai mari decât cele calculate cu ajutorul formulei.

Pe parcursul tratamentului se recomandă ajustarea dozelor şi a frecvenţei de administrare a injecţiilor repetate în funcţie de nivelul plasmatic al factorului VIII. În cazul intervenţiilor chirurgicale majore, este indispensabilă monitorizarea precisă a terapiei de substituţie prin analiza activităţii plasmatice

a factorului VIII. Răspunsul individual la administrarea de factor VIII poate varia, pacienţii putând atinge niveluri diferite de recuperare in vivo şi timpi de înjumătăţire plasmatică diferiţi.

Profilaxie

Pentru profilaxia pe termen lung a hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A, forma severă, dozele uzuale sunt de 20-40 UI factor VIII/kg, la intervale de 2 - 3 zile.

Copii şi adolescenţi

Pentru tratamentul la cerere, dozele de tratament la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani) nu diferă de cele de la adulţi. În cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani, pentru profilaxie se recomandă administrarea unor doze de 20-50 UI factor VIII pe kg corp, administrate de 3 - 4 ori pe săptămână.

Mod de administrare

ADVATE trebuie administrat pe cale intravenoasă. În cazul în care administrarea se face de catre o altă persoană decât personal medical calificat este necesară instruirea acesteia.

Rata de administrare trebuie stabilită la o cantitate care asigură confortul pacientului, până la maxim 10 ml/min.

După reconstituire, soluţia este limpede, incoloră, nu conţine particule străine şi are un pH cuprins între 6,7 şi 7,3.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la proteinele de şoarece sau hamster.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Hipersensibilitate

La pacienţii la care s-a administrat ADVATE au fost raportate reacţii de hipersensibilitate de tip alergic, inclusiv şoc anafilactic. Medicamentul conţine urme de proteine de şoarece şi hamster. În cazul apariţiei simptomelor de hipersensibilitate, pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă imediat utilizarea medicamentului şi să se adreseze medicului. Pacienţii trebuie informaţi despre semnele

precoce ale reacţiilor de hipersensibilitate, aici fiind incluse erupţii cutanate, urticarie generalizată, senzaţie de presiune toracică, wheezing, hipotensiune arterială şi anafilaxie.

În caz de şoc, trebuie efectuat tratamentul medical standard pentru şoc.

Inhibitori

Formarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII este o complicaţie cunoscută în tratamentul pacienţilor cu hemofilie A. Aceşti inhibitori sunt, de obicei, imunoglobuline IgG direcţionate împotriva acţiunii procoagulante a factorului VIII, şi sunt măsuraţi în unităţi Bethesda (BU)/ml de plasmă, utilizând testul modificat. Pacienţii care dezvoltă inhibitori de factor VIII, vor manifesta un răspuns clinic nesatisfăcător la tratament. În aceste cazuri, se recomandă pacienţilor să se adreseze unui centru specializat în tratamentul hemofiliei. Riscul dezvoltării inhibitorilor este corelat cu expunerea la factor VIII, riscul fiind maxim în primele 20 de zile de expunere, precum şi cu alţi factori genetici şi de mediu. Rar, inhibitorii se pot dezvolta după primele 100 de zile de expunere.

Dupǎ trecerea de la un medicament care conţine factorul VIII recombinant la altul, la pacienţii care au urmat anterior un astfel de tratament timp de peste 100 de zile şi care au dezvoltat în antecedente

inhibitori de factor VIII, au fost observate cazuri de reapariţie a inhibitorilor (titruri scǎzute). De aceea, după trecerea de la un medicament care conţine factorul VIII recombinant la altul, se recomandă monitorizarea cu atenţie a tuturor pacienţilor pentru a depista dezvoltarea inhibitorilor.

În general, toţi pacienţii trataţi cu factor VIII de coagulare uman recombinant trebuie monitorizaţi cu atenţie, prin examinare clinică şi teste de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori. Dacă nu se atinge gradul dorit de activitate plasmatică a factorului VIII sau dacă hemoragia nu poate fi controlată după administrarea unei doze adecvate, se va efectua un test pentru a detecta prezenţa inhibitorilor de factor VIII. Este posibil ca la pacienţii cu valori crescute de inhibitori, tratamentul de substituţie a factorului VIII să nu fie eficace, în acest caz fiind necesară luarea în considerare a altor opţiuni terapeutice. Tratamentul acestor pacienţi trebuie efectuat de către medici cu experienţă în îngrijirea pacienţilor cu hemofilie şi inhibitori ai factorului VIII.

Complicaţii asociate cateterului în timpul tratamentului

Dacă este necesar un dispozitiv pentru acces venos central (DAVC), trebuie ţinut cont de riscurile de apariţie a unor complicaţii asociate DAVC, care includ infecţii localizate, bacteriemie şi tromboză la nivelul locului cateterului.

Consideraţii privind excipienţii

După reconstituire acest medicament conţine 0,45 mmoli sodiu (10 mg) pe flacon. Acest lucru trebuie luat în considerare în cazul pacienţilor cu dietă hiposodată.

Se recomandă ca de fiecare dată când se administrează ADVATE unui pacient să se înregistreze numele şi seria de fabricaţie a medicamentului, pentru a se păstra o legătură între pacient şi seria de fabricaţie a medicamentului.

Copii şi adolescenţi:

Atenţionările şi precauţiile pentru utilizare enumerate se aplică atât adulţilor, cât şi copiilor şi adolescenţilor.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu au fost efectuate studii referitoare la interacţiunea ADVATE cu alte medicamente.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Nu s-au efectuat studii cu factorul VIII referitoare la reproducerea la animale. Deoarece hemofilia A apare rareori la femei, nu există dovezi experimentale cu privire la utilizarea de factor VIII în timpul sarcinii şi alăptării. De aceea, factorul VIII trebuie utilizat în timpul sarcinii şi alăptării numai dacă este absolut necesar.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

ADVATE nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Studiile clinice cu ADVATE au inclus 418 subiecţi cu cel puţin o expunere la ADVATE; pe parcursul acestora s-au raportat 93 de reacţii adverse la medicament (RAM). Cele mai frecvente RAM apărute au fost reprezentate de dezvoltarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII, cefalee; şi febră.

Reacţiile alergice sau de hipersensibilitate (care pot include angioedem, arsuri şi înţepături la nivelul locului de administrare, frisoane, bufeuri, urticarie generalizată, cefalee, erupţii cutanate, hipotensiune arterială, letargie, greaţă, agitaţie, tahicardie, senzaţie de presiune toracică, furnicături, vărsături, wheezing) au fost rar observate şi, în unele cazuri, pot evolua către anafilaxie severă (inclusiv şoc).

Este posibilă dezvoltarea anticorpilor faţă de proteinele de şoarece şi/sau hamster, determinând apariţia reacţiilor de hipersensibilitate.

Pacienţii cu hemofilie de tip A pot dezvolta anticorpi neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII. În cazul apariţiei acestor inhibitori, afecţiunea se va manifesta ca un răspuns clinic insuficient.

În aceste cazuri se recomandă contactarea unui centru specializat în tratamentul hemofiliei.

Tabel cu descrierea succintă a reacţiilor adverse

Tabelul 2 următor prezintă frecvenţa reacţiilor adverse la medicament, înregistrate în studiile clinice şi din raportări spontane. Tabelul prezentat mai jos este în conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (ASO şi termenii preferaţi).

Frecvenţa reacţiilor adverse este definită pe baza următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare

a gravităţii.

Tabel 2 Frecvenţa reacţiilor adverse la medicament (RAM) înregistrate în studiile clinice şi ca urmare a raportărilor spontane

 

 

 

Standard MedDRA

Reacţia adversă

Frecvenţaa

Aparate, organe şi sisteme

 

 

Infecţii şi infestări

Gripă

Mai puţin frecvente

 

Laringită

Mai puţin frecvente

Tulburări hematologice şi

Inhibiţie a factorului VIIIc

Frecvente

limfatice

Limfangită

Mai puţin frecvente

Tulburări ale sistemului

Reacţii anafilactice

Cu frecvenţă necunoscută

imunitar

Hipersensibilitatec

Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări ale sistemului

Cefalee

Frecvente

nervos

Ameţeală

Mai puţin frecvente

 

Tulburări de memorie

Mai puţin frecvente

 

Sincopă

Mai puţin frecvente

 

Tremor

Mai puţin frecvente

 

Migrenă

Mai puţin frecvente

 

Modificarea gustului

Mai puţin frecvente

Tulburări oculare

Inflamaţia ochilor

Mai puţin frecvente

Tulburări cardiace

Palpitaţii

Mai puţin frecvente

Tulburări vasculare

Hematom

Mai puţin frecvente

 

Bufeuri

Mai puţin frecvente

 

Paloare

Mai puţin frecvente

Tulburări respiratorii, toracice

Dispnee

Mai puţin frecvente

şi mediastinale

 

 

Tulburări gastro-intestinale

Diaree

Mai puţin frecvente

 

Dureri în etajul abdominal superior

Mai puţin frecvente

 

Greaţă

Mai puţin frecvente

 

Vărsături

Mai puţin frecvente

Afecţiuni cutanate şi ale

Prurit

Mai puţin frecvente

ţesutului subcutanat

Erupţii cutanate

Mai puţin frecvente

 

Hiperhidroză

Mai puţin frecvente

 

Urticarie

Mai puţin frecvente

Tabel 2 Frecvenţa reacţiilor adverse la medicament (RAM) înregistrate în studiile clinice şi ca urmare a raportărilor spontane

Standard MedDRA

Reacţia adversă

Frecvenţaa

Aparate, organe şi sisteme

 

 

Tulburări generale şi la

Febră

Frecvente

nivelul locului de

Edeme periferice

Mai puţin frecvente

administrare

Dureri la nivelul toracelui anterior

Mai puţin frecvente

 

Disconfort la nivelul toracelui

Mai puţin frecvente

 

Frisoane

Mai puţin frecvente

 

Stare generală proastă

Mai puţin frecvente

 

Hematom la nivelul locului de puncţionare

Mai puţin frecvente

 

a vasului

 

 

Fatigabilitate

Cu frecvenţă necunoscută

 

Reacţii la nivelul locului de administrare

Cu frecvenţă necunoscută

 

Stare generală de rău

Cu frecvenţă necunoscută

Investigaţii diagnostice

Creştere a numărului de monocite

Mai puţin frecvente

 

Factorul VIII al coagulării scăzutb

Mai puţin frecvente

 

Hematocrit scăzut

Mai puţin frecvente

 

Teste de laborator anormale

Mai puţin frecvente

Leziuni, intoxicaţii şi

Complicaţii post-procedurale

Mai puţin frecvente

complicaţii legate de

Hemoragie post-procedurală

Mai puţin frecvente

procedurile utilizate

Reacţii la locul procedurii

Mai puţin frecvente

a)Calculat pe baza numărului total de pacienţi cărora li s-a administrat ADVATE (418).

b)La un pacient s-a observat scăderea neaşteptată a nivelului factorului VIII de coagulare în timpul perfuziei continue cu ADVATE, postoperator (zilele 10-14 postoperator). Hemostaza s-a menţinut în permanenţă în timpul acestei perioade, iar atât nivelul plasmatic de factor VIII cât şi rata de clearance au revenit la niveluri corespunzătoare până în ziua 15 postoperator. Testele pentru decelarea inhibitorului de factor VIII efectuate după terminarea perfuziei continue şi la sfârşitul studiului au fost negative.

c)RAM explicate în secţiunea de mai jos.

Descrierea reacţiilor adverse selectate Dezvoltarea de inhibitori

A fost raportată dezvoltarea inhibitorilor la pacienţii trataţi în prealabil (PTP) şi la pacienţii netrataţi în prealabil (PNP). Pentru detalii, vezi pct. 5.1 (Proprietăţi farmacologice) şi pct. 4.4 (Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).

RAM specifice reziduurilor provenite din procesul de fabricaţie

Din cei 229 de pacienţi trataţi, testaţi pentru a detecta anticorpii faţă de proteina produsă în celulele ovariene de hamster chinez (CHO), în 3 cazuri s-a observato tendinţă semnificativ ascendentă

a titrurilor, în 4 cazuri s-au detectat valori maxime susţinute sau valori de vârf ocazionale, iar la un pacient s-au înregistrat ambele, dar nu au fost alte simptome clinice. Dintre cei 229 de pacienţi trataţi şi testaţi pentru a detecta prezenţa anticorpilor faţă de IgG murină, în 10 cazuri s-a observato tendinţă semnificativ ascendentă, în 2 cazuri s-au detectat valori maxime susţinute sau valori de vârf ocazionale, iarla un pacient s-au înregistrat ambele. Patru dintre aceşti pacienţi au raportat efecte adverse izolate incluzând urticarie, prurit, erupţii cutanate tranzitorii şi o uşoară eozinofilie pe parcursul expunerilor repetate la produsul în studiu.

Hipersensibilitate

Reacţiile de tip alergic includ şocul anafilactic şi s-au manifestat ca ameţeală, parestezii, erupţii cutanate tranzitorii, bufeuri, tumefierea feţei, urticarie şi prurit.

Copii şi adolescenţi

Cu excepţia dezvoltării anticorpilor inhibitori la copii şi adolescenţii netrataţi anterior şi

a complicaţiilor legate de cateter, în cadrul studiilor clinice nu s-au înregistrat RAM specifice vârstei.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu s-au raportat simptome de supradozaj cu factor VIII de coagulare uman recombinant.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice: factorul VIII de coagulare, codul ATC: B02BD02.

Complexul factor VIII/factor von Willebrand constă din două molecule (factor VIII şi factor von Willebrand) cu funcţii fiziologice diferite. ADVATE conţine factorul VIII recombinant al coagulării (octocog alfa), o glicoproteină care este echivalentă biologic cu glicoproteina factorului VIII derivată din plasma umană.

Octocog alfa este o glicoproteină alcătuită din 2332 aminoacizi, cu o masă moleculară de aproximativ 280 kD. Atunci când este perfuzat la un pacient cu hemofilie, octocog alfa se leagă de Factorul von Willebrand endogen din circulaţia sanguină a pacientului. Factorul VIII activat are rol de cofactor pentru Factorul IX activat, accelerând conversia Factorului X în Factor X activat. Factorul X activat transformă protrombina în trombină. Apoi, trombina transformă fibrinogenul în fibrină şi se formează cheagul.

Hemofilia A este o afecţiune ereditară, legată de sex, a coagulării sanguine, datorată nivelurilor scăzute ale activităţii factorului VIII ceea ce are drept consecinţă hemoragia masivă la nivelul articulaţilor, muşchilor sau organelor interne, fie spontană, fie în urma unui traumatism accidental sau chirurgical. Nivelurile plasmatice ale factorului VIII sunt crescute prin terapie de substituţie, permiţând, astfel, o corectare temporară a deficitului de factor şi oprirea tendinţei la sângerare.

Dezvoltarea de inhibitori

Capacitatea ADVATE de a genera un răspuns imun a fost evaluată la pacienţi trataţi în prealabil.

Pe parcursul studiilor clinice cu ADVATE la 233 pacienţi copii, adolescenţi şi adulţi [pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 –16 ani) şi pacienţi adulţi (cu vârsta peste 16 ani)], diagnosticaţi cu hemofilie A severă (factor VIII ≤ 1%), trataţi anterior cu concentrate de factor VIII ≥ 150 de zile în cazul adulţilor şi copiilor mai mari şi ≥ 50 de zile în cazul copiilor cu vârsta < 6 ani, la un pacient s-a decelat un titru scăzut de inhibitor (2,4 BU în testul Bethesda modificat), după 26 zile de tratament cu ADVATE. Testele de urmărire pentru detectarea inhibitorilor, efectuate la acest pacient după retragerea din studiu au fost negative. În cadrul tuturor studiilor efectuate, expunerea mediană la ADVATE a fost de 97,0 zile de expunere pe subiect (interval de la 1 la 709) în cazul pacienţilor trataţi în prealabil. Incidenţa globală a dezvoltării unui inhibitor de factor VIII (titru scăzut sau crescut) a fost de 0,4% (1 din 233).

În cazul pacienţilor netrataţi anterior în studiul clinic necontrolat finalizat 060103, 16 din 45 (35,6 %) de pacienţi netrataţi anterior cu hemofilie A severă (factor VIII ≤ 1%) şi cu cel puţin 25 de zile de expunere la factor VIII au dezvoltat inhibitori de factor VIII: 7 (15,6%) pacienţi au dezvoltat un titru crescut de inhibitori şi 9 (20%) pacienţi au dezvoltat un titru scăzut de inhibitori, 1 dintre aceştia fiind clasificat ca inhibitor tranzitoriu.

Factorii de risc legaţi de dezvoltarea inhibitorilor în acest studiu au inclus etnia non-Caucaziană, antecedentele heredo-colaterale de dezvoltare a inhibitorilor şi tratamentul intensiv cu doze crescute în primele 20 de zile de expunere. În cazul celor 20 de pacienţi care nu au avut niciunul dintre aceşti factori de risc nu s-a constatat dezvoltarea inhbitorilor.

Au fost adunate date privind Inducerea toleranţei imune (ITI) la pacienţii cu anticorpi inhibitori.

În cadrul unui sub-studiu la pacienţi netrataţi anterior – studiul 060103, a fost documentat tratamentul ITI la 11 asemenea cazuri. S-a efectuat o revizuire retrospectivă a diagramelor pentru 30 de pacienţi privind ITI (studiul 060703), iar colectarea şi înregistrarea datelor este în desfăşurare.

În studiul 060201, au fost comparate două scheme de tratament profilactic pe termen lung

la 53 de pacienţi trataţi anterior: o schemă de tratament individualizată, ghidată farmacocinetic (cu administrarea a 20 până la 80 UI de factor VIII pe kg corp la intervale de 72 ± 6 ore, n=23),

cu o schemă de dozare profilactică standard (20 până la 40 UI/kg la fiecare 48 ±6 ore, n=30). Schema de tratament ghidată farmacocinetic (calculată cu o formulă specifică) a avut scopul de a menţine valoarea minimă a factorului VIII ≥ 1% în intervalul de 72 ore dintre administrări. Datele obţinute în acest studiu au demonstrat că cele două scheme de tratament profilactic sunt comparabile în ceea ce priveşte reducerea ratei de sângerare.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ADVATE la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hemofilia A (deficit congenital de factor VIII) în „ Inducerea toleranţei imune (ITI) la pacienţi cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII) care au dezvoltat inhibitori de factor VIII” şi „tratamentul şi profilaxia hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII)” (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Toate studiile farmacocinetice cu ADVATE s-au realizat la pacienţi, cu hemofilie A severă spre moderat severă (valori de referinţă ale factorului VIII ≤ 2 %) trataţi anterior. Analiza eşantioanelor de plasmă a fost efectuată într-un laborator central, utilizând un test de coagulare cu o singură fază. Parametrii farmacocinetici au fost adunaţi de la 195 de pacienţi cu hemofilie A severă (valoare de referinţă a factorului VIII < 1%) şi au fost incluşi în setul de analiză a parametrilor farmacocinetici pentru fiecare protocol. Categoriile acestor analize pentru copii mici (cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi < 2 ani), copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 5 ani), copii mari (cu vârsta cuprinsă între 5 şi < 12 ani), adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani) şi adulţi (cu vârsta de 18 ani şi peste) au fost utilizate pentru a rezuma parametrii farmacocinetici, iar vârsta a fost considerată vârsta în momentul perfuziei.

Tabel 3 Rezumatul parametrilor farmacocinetici pentru ADVATE, împărţiţi pe grupe de vârstă, la pacienţi cu hemofilie A severă (valoare de referinţă a factorului VIII < 1%)

Parametru

Copii mici

Copii

Copii mari

Adolescenţi

Adulţi

(medie

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± deviaţie

 

 

 

 

 

standard)

 

 

 

 

 

ASC totală

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(UI*ore/dl)

 

 

 

 

 

Recuperare

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

incrementală

 

 

 

 

 

corectată la

 

 

 

 

 

Cmax (UI/dl

 

 

 

 

 

per UI/kg)a

 

 

 

 

 

Timp de

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

înjumătăţire

 

 

 

 

 

(ore)

 

 

 

 

 

Concentraţie

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plasmatică

 

 

 

 

 

maximă

 

 

 

 

 

după

 

 

 

 

 

perfuzie

 

 

 

 

 

(UI/dl)

 

 

 

 

 

Tabel 3 Rezumatul parametrilor farmacocinetici pentru ADVATE, împărţiţi pe grupe de vârstă, la pacienţi cu hemofilie A severă (valoare de referinţă a factorului VIII < 1%)

Parametru

Copii mici

Copii

Copii mari

Adolescenţi

Adulţi

(medie

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± deviaţie

 

 

 

 

 

standard)

 

 

 

 

 

Timpul

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

mediu de

 

 

 

 

 

rezidenţă

 

 

 

 

 

(ore)

 

 

 

 

 

Volum de

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

distribuţie la

 

 

 

 

 

starea de

 

 

 

 

 

echilibru

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Clearance

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Calculată ca (Cmax – valoare de referinţă factor VIII) împărţită la doza în UI/kg, unde Cmax este valoarea maximă după perfuzie a factorului VIII.

Siguranţa şi eficacitatea hemostatică a ADVATE la copii şi adolescenţi sunt similare cu cele de la adulţi. La pacienţii mai tineri (cu vârsta mai mică de 6 ani), recuperarea corectată şi timpul de înjumătăţire terminal a fost cu aproximativ 20% mai mică decât la adulţi, ceea ce poate parţial corespunde unui volum plasmatic mai mare pe kilogram.

Nu sunt disponibile alte date farmacocinetice pentru ADVATE la pacienţi care nu au beneficiat de tratament anterior.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice privind siguranţa, toxicologia acută, toxicitatea, după doze repetate, toxicitatea locală şi genotoxicitatea.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Pulbere

Manitol

Clorură de sodiu

Histidină

Trehaloză

Clorură de calciu

Trometamol

Polisorbat 80

Glutation (redus)

Solvent

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente sau cu alţi solvenţi.

6.3 Perioada de valabilitate

Doi ani.

După reconstituire, din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Totuşi, stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării au demostrat că valabilitatea medicamentului după reconstituire este de 3 ore la temperaturi de 25°C.

Pe parcursul perioadei de valabilitate, medicamentul poate fi păstrat la temperatura camerei (până la 25°C) pentru o singură perioadă care nu va depăşi 6 luni. Data de sfârşit a perioadei de 6 luni de păstrare la temperatura camerei trebuie notată pe ambalajul exterior. A nu se reintroduce în frigider după păstrare la temperatura camerei.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela.

ADVATE cu dispozitivul BAXJECT II: A se păstra flaconul cu produs în ambalajul secundar, pentru a fi protejat de lumină.

ADVATE cu sistemul BAXJECT III: A se păstra blisterul sigilat în ambalajul secundar, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Atât flaconul cu pulbere, cât şi flaconul ce conţine 5 ml cu solvent sunt din sticlă clasa I, închise cu dopuri de cauciuc clorobutil. Produsul este furnizat într-una dintre următoarele configuraţii:

-ADVATE cu dispozitivul BAXJECT II: Fiecare ambalaj conţine un flacon cu pulbere, un flacon ce conţine 5 ml cu solvent şi un dispozitiv pentru reconstituire (BAXJECT II).

-ADVATE cu sistemul BAXJECT III: Fiecare ambalaj conţine un sistem BAXJECT III gata de utilizare, într-un blister sigilat (flaconul cu pulbere şi flaconul ce conţine 5 ml cu solvent sunt preasamblate cu sistemul pentru reconstituire).

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

ADVATE se administrează intravenos după reconstituirea produsului.

Soluţia reconstituită trebuie examinată vizual pentru a descoperi eventualele particule străine şi/sau decolorări.

După reconstituire soluţia este limpede, incoloră şi nu conţine particule străine. A nu se utiliza soluţii tulburi sau care conţin depozite.

-Pentru administrare este necesară utilizarea unei seringi luer-lock.

-A se utiliza în primele trei ore după reconstituire.

-Nu pastraţi la frigider preparatul după reconstituire.

-Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Reconstituirea cu dispozitivul BAXJECT II:

-Pentru reconstituire utilizaţi numai apa pentru preparate injectabile şi dispozitivul de reconstituire disponibile în ambalaj.

-A nu se utiliza în cazul în care dispozitivul BAXJECT II, sistemul său de filtrare steril sau ambalajul acestuia sunt deteriorate sau prezintă semne de deteriorare.

-Utilizaţi o tehnică aseptică

1.Dacă produsul este încă păstrat în frigider, scoateţi ambele flacoane de ADVATE pulbere şi de solvent din frigider şi lăsaţi-le să ajungă la temperatura camerei (între 15°C şi 25°C).

2.Spălaţi-vă bine pe mâini utilizând săpun şi apă caldă.

3.Scoateţi capacele flacoanelor cu pulbere şi solvent.

4.Curăţaţi dopurile cu tampoane cu alcool. Aşezaţi flacoanele pe o suprafaţă plată.

5.Deschideţi ambalajul dispozitivului BaxJect II desfăcând capacul de hârtie, fără să atingeţi interiorul (Fig. A). Nu scoateţi dispozitivul din ambalaj. Nu utilizaţi dispozitivul BAXJECT II în cazul în care sistemul său de filtrare steril sau ambalajul acestuia sunt deteriorate sau prezintă semne de deteriorare.

6.Întoarceţi ambalajul şi introduceţi acul transparent din plastic prin dopul flaconului cu solvent. Prindeţi ambalajul de marginile sale şi scoateţi ambalajul dispozitivului BaxJect II (Fig. B). Nu scoateţi capacul albastru al dispozitivului BAXJECT II.

7.Pentru reconstituire trebuie utilizate numai apa sterilă pentru preparate injectabile şi dispozitivul de reconstituire furnizate în ambalaj.Cu Baxject II ataşat la flaconul cu solvent, răsuciţi sistemul astfel încât flaconul cu solvent să ajungă deasupra dispozitivului. Introduceţi acul alb din plastic prin dopul flaconului cu ADVATE pulbere. Vacuumul va aspira solventul în flaconul cu ADVATE pulbere (Fig. C).

8.Rotiţi usor, până la dizolvarea completă a materialului. Asiguraţi-vă că pulberea de ADVATE s-a dizolvat complet; în caz contrar, soluţia reconstituită nu va trece toată prin filtrul dispozitivului. Produsul se dizolvă rapid (de obicei, în mai puţin de 1 minut). După reconstituire soluţia trebuie să fie limpede, incoloră şi să nu prezinte particule străine.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Reconstituirea cu sistemul BAXJECT III

-A nu se utiliza în cazul în care capacul nu este sigilat complet pe blister

1.Dacă produsul este încă păstrat în frigider, scoateţi blisterul sigilat (conţine flacoanele cu pulbere şi solvent preasamblate cu sistemul pentru reconstituire) din frigider şi lăsaţi-le să ajungă la temperatura camerei (între 15°C şi 25°C).

2.Spălaţi-vă bine pe mâini utilizând săpun şi apă caldă.

3.Deschideţi ambalajul dispozitivului ADVATE trăgând de capac. Scoateţi sistemul BAXJECT III din blister.

4.Puneţi dispozitivul ADVATE pe o suprafaţă plată, cu flaconul cu solvent situat deasupra (Fig. 1). Flaconul cu solvent are o bandă albastră. Nu scoateţi capacul albastru decât atunci când sunteţi instruiţi să procedaţi astfel, într-un pas ulterior.

5.Având într-o mână ADVATE în sistemul BAXJECT III, apăsaţi ferm cu cealaltă mână pe flaconul cu solvent până când sistemul se pliază complet şi solventul curge în flaconul cu ADVATE (Fig. 2). Nu înclinaţi sistemul până când transferul nu este complet.

6.Verificaţi dacă întreaga cantitate de solvent a fost transferată. Rotiţi uşor, până la dizolvarea completă a materialului. Asiguraţi-vă că pulberea de ADVATE s-a dizolvat complet; în caz contrar, soluţia reconstituită nu va trece toată prin filtrul dispozitivului. Produsul se dizolvă rapid (de obicei, în mai puţin de 1 minut). După reconstituire soluţia trebuie să fie limpede, incoloră şi să nu prezinte particule străine.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Administrare:

Utilizaţi o tehnică aseptică:

Înainte de administrare, medicamentele care se administrează parenteral trebuie verificate, pentru a nu exista particule vizibile, ori de câte ori soluţia şi flaconul permit acest lucru. Se va utiliza numai soluţia limpede şi incoloră.

1.Scoateţi capacul albastru de la BAXJECT II / BAXJECT III. Nu trageţi aer în seringă. Conectaţi seringa la BAXJECT II / BAXJECT III.

2.Răsuciţi sistemul (cu flaconul de soluţie reconstituită deasupra). Trageţi soluţia reconstituită în seringă trăgând încet de piston.

3.Deconectaţi seringa.

4.Ataşaţi un ac fluture la seringă. Injectaţi intravenos. Soluţia trebuie dministrată încet cu o rată determinată de gradul de comfort al pacientului, care să nu depăşească 10 ml pe minut. Frecvenţa pulsului trebuie determinată înainte şi în timpul administrării ADVATE. În cazul apariţiei unei creşteri semnificative, reducerea ratei de administrare sau întreruperea temporară a injectării permite, de obicei, dispariţia rapidă a simptomatologiei (vezi pct 4.4 şi 4.8).

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Viena

Austria

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/03/271/003

EU/1/03/271/013

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 02 martie 2004

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 02 martie 2014

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ADVATE 1500 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine factor VIII de coagulare uman (rADN), octocog alfa 1500 UI. După reconstituire, ADVATE conţine factor VIII de coagulare uman (rADN), octocog alfa aproximativ 300 UI pe ml.

Potenţa (Unităţi Internationale) este determinată utilizând analiza cromogenică a Farmacopeei Europene. Activitatea specifică a ADVATE este de aproximativ 4000-10000 UI/mg proteină. Octocog alfa (factor VIII de coagulare uman (rADN)) este o proteină purificată care are 2332 aminoacizi. Este produs prin tehnica ADN-ului recombinant, în celulele ovariene de hamster chinez (COH). Preparat fără adăugarea, în timpul etapelor de cultură celulară, de purificare sau de formulare finală, a niciunei alte proteine derivată umană sau animală (exogenă).

Excipienţi cu efect cunoscut: 0,45 mmol sodiu (10 mg) pe flacon.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.

Pulbere: Pulbere friabilă, de culoare albă până la aproape albă.

Solvent: Soluţie limpede şi incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul şi profilaxia hemoragiilor la pacienţi cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII). ADVATE este indicat la toate grupele de vârstă.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu ADVATE trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul hemofiliei şi având la dispoziţie echipament pentru resuscitare, disponibil imediat în cazul unei reacţii anafilactice.

Doze

Doza şi durata terapiei de substituţie depind de severitatea deficitului de factor VIII, de locul şi gradul hemoragiei şi de starea clinică a pacientului.

Numărul de unităţi de factor VIII administrate este exprimat în unităţi internaţionale (UI), care sunt în concordanţă cu standardele actuale OMS pentru produsele conţinând factor VIII. Activitatea factorului VIII în plasmă este exprimată fie procentual (raportat la activitatea normală a plasmei), fie în unităţi internaţionale (în conformitate cu standardul internaţional pentru factorul VIII din plasmă).

O unitate internatională (UI) a activităţii factorului VIII este echivalentă cu cantitatea de factor VIII dintr-un ml de plasmă umană normală.

Tratamentul la cerere

Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie empirică: 1 UI de factor VIII/kg creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl. Doza necesară este determinată utilizând următoarea formulă:

Unităţi (UI) necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5.

În cazul următoarelor evenimente hemoragice, activitatea factorului VIII nu trebuie să scadă sub nivelul recomandat de activitate plasmatică (exprimat în % faţă de normal sau în UI/dl) în perioada corespunzătoare. Tabelul 1 de mai jos poate fi folosit ca ghid de dozaj în cazul episoadele hemoragice sau intervenţiilor chirurgicale.

Tabel 1 Ghid de dozaj în cazul episoadelor hemoragice şi intervenţiilor chirurgicale

Gravitatea hemoragiei /

Nivelul plasmatic de

Frecvenţa de administrare (ore) /

tipul de intervenţie

factor VIII necesar

durata tratamentului (zile)

chirurgicală

(% din normal sau

 

 

UI/dl)

 

Hemoragii

 

 

Hemartroze precoce,

20 – 40

Se administrează injecţii repetate la

hemoragii musculare

 

fiecare 12-24 ore (de la 8 la 24 de ore,

sau orale

 

în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

 

 

timp de cel puţin o zi, până când episodul

 

 

hemoragic se remite sau se obţine

 

 

vindecarea, indicată prin lipsa durerii.

Hemartroze, hemoragii

30 – 60

Se administrează injecţii repetate la

musculare sau hematoame

 

fiecare 12-24 ore (de la 8 la 24 de ore în

extinse

 

cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

 

 

timp de 3–4 zile sau mai mult până când

 

 

durerea şi impotenţa funcţională acută

 

 

se remit.

Hemoragii care pun viaţa

60 – 100

Se administrează injecţii repetate la

în pericol

 

fiecare 8 - 24 de ore (de la 6 la 12 ore

 

 

în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

 

 

până la eliminarea pericolului.

Intervenţii chirurgicale

 

 

Minore

30 – 60

La fiecare 24 de ore (de la 12 la 24 de ore

Incluzând extracţiile

 

în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

dentare

 

cel puţin o zi, până când se obţine

 

 

cicatrizarea.

Majore

80 – 100

Se administrează injecţii repetate la

 

(pre şi post operator)

fiecare 8-24 ore (de la 6 până la 24 de

 

 

ore, în cazul pacienţilor cu vârsta

 

 

sub 6 ani), până când se obţine

 

 

cicatrizarea, apoi se continuă tratamentul

 

 

timp de cel puţin 7 zile, pentru a menţine

 

 

un nivel al activităţii Factorului VIII

 

 

de 30-60% (UI/dl).

Cantitatea şi frecvenţa administrărilor trebuie adaptate în funcţie de răspunsul clinic individual. În anumite circumstanţe (de exemplu prezenţa unui titru scăzut de anticorpi anti-factor VIII) pot fi necesare doze mai mari decât cele calculate cu ajutorul formulei.

Pe parcursul tratamentului se recomandă ajustarea dozelor şi a frecvenţei de administrare a injecţiilor repetate în funcţie de nivelul plasmatic al factorului VIII. În cazul intervenţiilor chirurgicale majore, este indispensabilă monitorizarea precisă a terapiei de substituţie prin analiza activităţii plasmatice

a factorului VIII. Răspunsul individual la administrarea de factor VIII poate varia, pacienţii putând atinge niveluri diferite de recuperare in vivo şi timpi de înjumătăţire plasmatică diferiţi.

Profilaxie

Pentru profilaxia pe termen lung a hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A, forma severă, dozele uzuale sunt de 20-40 UI factor VIII/kg, la intervale de 2 - 3 zile.

Copii şi adolescenţi

Pentru tratamentul la cerere, dozele de tratament la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani) nu diferă de cele de la adulţi. În cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani, pentru profilaxie se recomandă administrarea unor doze de 20-50 UI factor VIII pe kg corp, administrate de 3 - 4 ori pe săptămână.

Mod de administrare

ADVATE trebuie administrat pe cale intravenoasă. În cazul în care administrarea se face de catre o altă persoană decât personal medical calificat este necesară instruirea acesteia.

Rata de administrare trebuie stabilită la o cantitate care asigură confortul pacientului, până la maxim 10 ml/min.

După reconstituire, soluţia este limpede, incoloră, nu conţine particule străine şi are un pH cuprins între 6,7 şi 7,3.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la proteinele de şoarece sau hamster.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Hipersensibilitate

La pacienţii la care s-a administrat ADVATE au fost raportate reacţii de hipersensibilitate de tip alergic, inclusiv şoc anafilactic. Medicamentul conţine urme de proteine de şoarece şi hamster. În cazul apariţiei simptomelor de hipersensibilitate, pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă imediat utilizarea medicamentului şi să se adreseze medicului. Pacienţii trebuie informaţi despre semnele

precoce ale reacţiilor de hipersensibilitate, aici fiind incluse erupţii cutanate, urticarie generalizată, senzaţie de presiune toracică, wheezing, hipotensiune arterială şi anafilaxie.

În caz de şoc, trebuie efectuat tratamentul medical standard pentru şoc.

Inhibitori

Formarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII este o complicaţie cunoscută în tratamentul pacienţilor cu hemofilie A. Aceşti inhibitori sunt, de obicei, imunoglobuline IgG direcţionate împotriva acţiunii procoagulante a factorului VIII, şi sunt măsuraţi în unităţi Bethesda (BU)/ml de plasmă, utilizând testul modificat. Pacienţii care dezvoltă inhibitori de factor VIII, vor manifesta un răspuns clinic nesatisfăcător la tratament. În aceste cazuri, se recomandă pacienţilor să se adreseze unui centru specializat în tratamentul hemofiliei. Riscul dezvoltării inhibitorilor este corelat cu expunerea la factor VIII, riscul fiind maxim în primele 20 de zile de expunere, precum şi cu alţi factori genetici şi de mediu. Rar, inhibitorii se pot dezvolta după primele 100 de zile de expunere.

Dupǎ trecerea de la un medicament care conţine factorul VIII recombinant la altul, la pacienţii care au urmat anterior un astfel de tratament timp de peste 100 de zile şi care au dezvoltat în antecedente

inhibitori de factor VIII, au fost observate cazuri de reapariţie a inhibitorilor (titruri scǎzute). De aceea, după trecerea de la un medicament care conţine factorul VIII recombinant la altul, se recomandă monitorizarea cu atenţie a tuturor pacienţilor pentru a depista dezvoltarea inhibitorilor.

În general, toţi pacienţii trataţi cu factor VIII de coagulare uman recombinant trebuie monitorizaţi cu atenţie, prin examinare clinică şi teste de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori. Dacă nu se atinge gradul dorit de activitate plasmatică a factorului VIII sau dacă hemoragia nu poate fi controlată după administrarea unei doze adecvate, se va efectua un test pentru a detecta prezenţa inhibitorilor de factor VIII. Este posibil ca la pacienţii cu valori crescute de inhibitori, tratamentul de substituţie a factorului VIII să nu fie eficace, în acest caz fiind necesară luarea în considerare a altor opţiuni terapeutice. Tratamentul acestor pacienţi trebuie efectuat de către medici cu experienţă în îngrijirea pacienţilor cu hemofilie şi inhibitori ai factorului VIII.

Complicaţii asociate cateterului în timpul tratamentului

Dacă este necesar un dispozitiv pentru acces venos central (DAVC), trebuie ţinut cont de riscurile de apariţie a unor complicaţii asociate DAVC, care includ infecţii localizate, bacteriemie şi tromboză la nivelul locului cateterului.

Consideraţii privind excipienţii

După reconstituire acest medicament conţine 0,45 mmoli sodiu (10 mg) pe flacon. Acest lucru trebuie luat în considerare în cazul pacienţilor cu dietă hiposodată.

Se recomandă ca de fiecare dată când se administrează ADVATE unui pacient să se înregistreze numele şi seria de fabricaţie a medicamentului, pentru a se păstra o legătură între pacient şi seria de fabricaţie a medicamentului.

Copii şi adolescenţi:

Atenţionările şi precauţiile pentru utilizare enumerate se aplică atât adulţilor, cât şi copiilor şi adolescenţilor.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu au fost efectuate studii referitoare la interacţiunea ADVATE cu alte medicamente.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Nu s-au efectuat studii cu factorul VIII referitoare la reproducerea la animale. Deoarece hemofilia A apare rareori la femei, nu există dovezi experimentale cu privire la utilizarea de factor VIII în timpul sarcinii şi alăptării. De aceea, factorul VIII trebuie utilizat în timpul sarcinii şi alăptării numai dacă este absolut necesar.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

ADVATE nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Studiile clinice cu ADVATE au inclus 418 subiecţi cu cel puţin o expunere la ADVATE; pe parcursul acestora s-au raportat 93 de reacţii adverse la medicament (RAM). Cele mai frecvente RAM apărute au fost reprezentate de dezvoltarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII, cefalee; şi febră.

Reacţiile alergice sau de hipersensibilitate (care pot include angioedem, arsuri şi înţepături la nivelul locului de administrare, frisoane, bufeuri, urticarie generalizată, cefalee, erupţii cutanate, hipotensiune arterială, letargie, greaţă, agitaţie, tahicardie, senzaţie de presiune toracică, furnicături, vărsături, wheezing) au fost rar observate şi, în unele cazuri, pot evolua către anafilaxie severă (inclusiv şoc).

Este posibilă dezvoltarea anticorpilor faţă de proteinele de şoarece şi/sau hamster, determinând apariţia reacţiilor de hipersensibilitate.

Pacienţii cu hemofilie de tip A pot dezvolta anticorpi neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII. În cazul apariţiei acestor inhibitori, afecţiunea se va manifesta ca un răspuns clinic insuficient.

În aceste cazuri se recomandă contactarea unui centru specializat în tratamentul hemofiliei.

Tabel cu descrierea succintă a reacţiilor adverse

Tabelul 2 următor prezintă frecvenţa reacţiilor adverse la medicament, înregistrate în studiile clinice şi din raportări spontane. Tabelul prezentat mai jos este în conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (ASO şi termenii preferaţi).

Frecvenţa reacţiilor adverse este definită pe baza următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare

a gravităţii.

Tabel 2 Frecvenţa reacţiilor adverse la medicament (RAM) înregistrate în studiile clinice şi ca urmare a raportărilor spontane

 

 

 

Standard MedDRA

Reacţia adversă

Frecvenţaa

Aparate, organe şi sisteme

 

 

Infecţii şi infestări

Gripă

Mai puţin frecvente

 

Laringită

Mai puţin frecvente

Tulburări hematologice şi

Inhibiţie a factorului VIIIc

Frecvente

limfatice

Limfangită

Mai puţin frecvente

Tulburări ale sistemului

Reacţii anafilactice

Cu frecvenţă necunoscută

imunitar

Hipersensibilitatec

Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări ale sistemului

Cefalee

Frecvente

nervos

Ameţeală

Mai puţin frecvente

 

Tulburări de memorie

Mai puţin frecvente

 

Sincopă

Mai puţin frecvente

 

Tremor

Mai puţin frecvente

 

Migrenă

Mai puţin frecvente

 

Modificarea gustului

Mai puţin frecvente

Tulburări oculare

Inflamaţia ochilor

Mai puţin frecvente

Tulburări cardiace

Palpitaţii

Mai puţin frecvente

Tulburări vasculare

Hematom

Mai puţin frecvente

 

Bufeuri

Mai puţin frecvente

 

Paloare

Mai puţin frecvente

Tulburări respiratorii, toracice

Dispnee

Mai puţin frecvente

şi mediastinale

 

 

Tulburări gastro-intestinale

Diaree

Mai puţin frecvente

 

Dureri în etajul abdominal superior

Mai puţin frecvente

 

Greaţă

Mai puţin frecvente

 

Vărsături

Mai puţin frecvente

Afecţiuni cutanate şi ale

Prurit

Mai puţin frecvente

ţesutului subcutanat

Erupţii cutanate

Mai puţin frecvente

 

Hiperhidroză

Mai puţin frecvente

 

Urticarie

Mai puţin frecvente

Tabel 2 Frecvenţa reacţiilor adverse la medicament (RAM) înregistrate în studiile clinice şi ca urmare a raportărilor spontane

Standard MedDRA

Reacţia adversă

Frecvenţaa

Aparate, organe şi sisteme

 

 

Tulburări generale şi la

Febră

Frecvente

nivelul locului de

Edeme periferice

Mai puţin frecvente

administrare

Dureri la nivelul toracelui anterior

Mai puţin frecvente

 

Disconfort la nivelul toracelui

Mai puţin frecvente

 

Frisoane

Mai puţin frecvente

 

Stare generală proastă

Mai puţin frecvente

 

Hematom la nivelul locului de puncţionare

Mai puţin frecvente

 

a vasului

 

 

Fatigabilitate

Cu frecvenţă necunoscută

 

Reacţii la nivelul locului de administrare

Cu frecvenţă necunoscută

 

Stare generală de rău

Cu frecvenţă necunoscută

Investigaţii diagnostice

Creştere a numărului de monocite

Mai puţin frecvente

 

Factorul VIII al coagulării scăzutb

Mai puţin frecvente

 

Hematocrit scăzut

Mai puţin frecvente

 

Teste de laborator anormale

Mai puţin frecvente

Leziuni, intoxicaţii şi

Complicaţii post-procedurale

Mai puţin frecvente

complicaţii legate de

Hemoragie post-procedurală

Mai puţin frecvente

procedurile utilizate

Reacţii la locul procedurii

Mai puţin frecvente

a)Calculat pe baza numărului total de pacienţi cărora li s-a administrat ADVATE (418).

b)La un pacient s-a observat scăderea neaşteptată a nivelului factorului VIII de coagulare în timpul perfuziei continue cu ADVATE, postoperator (zilele 10-14 postoperator). Hemostaza s-a menţinut în permanenţă în timpul acestei perioade, iar atât nivelul plasmatic de factor VIII cât şi rata de clearance au revenit la niveluri corespunzătoare până în ziua 15 postoperator. Testele pentru decelarea inhibitorului de factor VIII efectuate după terminarea perfuziei continue şi la sfârşitul studiului au fost negative.

c)RAM explicate în secţiunea de mai jos.

Descrierea reacţiilor adverse selectate Dezvoltarea de inhibitori

A fost raportată dezvoltarea inhibitorilor la pacienţii trataţi în prealabil (PTP) şi la pacienţii netrataţi în prealabil (PNP). Pentru detalii, vezi pct. 5.1 (Proprietăţi farmacologice) şi pct. 4.4 (Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).

RAM specifice reziduurilor provenite din procesul de fabricaţie

Din cei 229 de pacienţi trataţi, testaţi pentru a detecta anticorpii faţă de proteina produsă în celulele ovariene de hamster chinez (CHO), în 3 cazuri s-a observato tendinţă semnificativ ascendentă

a titrurilor, în 4 cazuri s-au detectat valori maxime susţinute sau valori de vârf ocazionale, iar la un pacient s-au înregistrat ambele, dar nu au fost alte simptome clinice. Dintre cei 229 de pacienţi trataţi şi testaţi pentru a detecta prezenţa anticorpilor faţă de IgG murină, în 10 cazuri s-a observato tendinţă semnificativ ascendentă, în 2 cazuri s-au detectat valori maxime susţinute sau valori de vârf ocazionale, iarla un pacient s-au înregistrat ambele. Patru dintre aceşti pacienţi au raportat efecte adverse izolate incluzând urticarie, prurit, erupţii cutanate tranzitorii şi o uşoară eozinofilie pe parcursul expunerilor repetate la produsul în studiu.

Hipersensibilitate

Reacţiile de tip alergic includ şocul anafilactic şi s-au manifestat ca ameţeală, parestezii, erupţii cutanate tranzitorii, bufeuri, tumefierea feţei, urticarie şi prurit.

Copii şi adolescenţi

Cu excepţia dezvoltării anticorpilor inhibitori la copii şi adolescenţii netrataţi anterior şi

a complicaţiilor legate de cateter, în cadrul studiilor clinice nu s-au înregistrat RAM specifice vârstei.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu s-au raportat simptome de supradozaj cu factor VIII de coagulare uman recombinant.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice: factorul VIII de coagulare, codul ATC: B02BD02.

Complexul factor VIII/factor von Willebrand constă din două molecule (factor VIII şi factor von Willebrand) cu funcţii fiziologice diferite. ADVATE conţine factorul VIII recombinant al coagulării (octocog alfa), o glicoproteină care este echivalentă biologic cu glicoproteina factorului VIII derivată din plasma umană.

Octocog alfa este o glicoproteină alcătuită din 2332 aminoacizi, cu o masă moleculară de aproximativ 280 kD. Atunci când este perfuzat la un pacient cu hemofilie, octocog alfa se leagă de Factorul von Willebrand endogen din circulaţia sanguină a pacientului. Factorul VIII activat are rol de cofactor pentru Factorul IX activat, accelerând conversia Factorului X în Factor X activat. Factorul X activat transformă protrombina în trombină. Apoi, trombina transformă fibrinogenul în fibrină şi se formează cheagul.

Hemofilia A este o afecţiune ereditară, legată de sex, a coagulării sanguine, datorată nivelurilor scăzute ale activităţii factorului VIII ceea ce are drept consecinţă hemoragia masivă la nivelul articulaţilor, muşchilor sau organelor interne, fie spontană, fie în urma unui traumatism accidental sau chirurgical. Nivelurile plasmatice ale factorului VIII sunt crescute prin terapie de substituţie, permiţând, astfel, o corectare temporară a deficitului de factor şi oprirea tendinţei la sângerare.

Dezvoltarea de inhibitori

Capacitatea ADVATE de a genera un răspuns imun a fost evaluată la pacienţi trataţi în prealabil.

Pe parcursul studiilor clinice cu ADVATE la 233 pacienţi copii, adolescenţi şi adulţi [pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 –16 ani) şi pacienţi adulţi (cu vârsta peste 16 ani)], diagnosticaţi cu hemofilie A severă (factor VIII ≤ 1%), trataţi anterior cu concentrate de factor VIII ≥ 150 de zile în cazul adulţilor şi copiilor mai mari şi ≥ 50 de zile în cazul copiilor cu vârsta < 6 ani, la un pacient s-a decelat un titru scăzut de inhibitor (2,4 BU în testul Bethesda modificat), după 26 zile de tratament cu ADVATE. Testele de urmărire pentru detectarea inhibitorilor, efectuate la acest pacient după retragerea din studiu au fost negative. În cadrul tuturor studiilor efectuate, expunerea mediană la ADVATE a fost de 97,0 zile de expunere pe subiect (interval de la 1 la 709) în cazul pacienţilor trataţi în prealabil. Incidenţa globală a dezvoltării unui inhibitor de factor VIII (titru scăzut sau crescut) a fost de 0,4% (1 din 233).

În cazul pacienţilor netrataţi anterior în studiul clinic necontrolat finalizat 060103, 16 din 45 (35,6 %) de pacienţi netrataţi anterior cu hemofilie A severă (factor VIII ≤ 1%) şi cu cel puţin 25 de zile de expunere la factor VIII au dezvoltat inhibitori de factor VIII: 7 (15,6%) pacienţi au dezvoltat un titru crescut de inhibitori şi 9 (20%) pacienţi au dezvoltat un titru scăzut de inhibitori, 1 dintre aceştia fiind clasificat ca inhibitor tranzitoriu.

Factorii de risc legaţi de dezvoltarea inhibitorilor în acest studiu au inclus etnia non-Caucaziană, antecedentele heredo-colaterale de dezvoltare a inhibitorilor şi tratamentul intensiv cu doze crescute în primele 20 de zile de expunere. În cazul celor 20 de pacienţi care nu au avut niciunul dintre aceşti factori de risc nu s-a constatat dezvoltarea inhbitorilor.

Au fost adunate date privind Inducerea toleranţei imune (ITI) la pacienţii cu anticorpi inhibitori.

În cadrul unui sub-studiu la pacienţi netrataţi anterior – studiul 060103, a fost documentat tratamentul ITI la 11 asemenea cazuri. S-a efectuat o revizuire retrospectivă a diagramelor pentru 30 de pacienţi privind ITI (studiul 060703), iar colectarea şi înregistrarea datelor este în desfăşurare.

În studiul 060201, au fost comparate două scheme de tratament profilactic pe termen lung

la 53 de pacienţi trataţi anterior: o schemă de tratament individualizată, ghidată farmacocinetic (cu administrarea a 20 până la 80 UI de factor VIII pe kg corp la intervale de 72 ± 6 ore, n=23),

cu o schemă de dozare profilactică standard (20 până la 40 UI/kg la fiecare 48 ±6 ore, n=30). Schema de tratament ghidată farmacocinetic (calculată cu o formulă specifică) a avut scopul de a menţine valoarea minimă a factorului VIII ≥ 1% în intervalul de 72 ore dintre administrări. Datele obţinute în acest studiu au demonstrat că cele două scheme de tratament profilactic sunt comparabile în ceea ce priveşte reducerea ratei de sângerare.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ADVATE la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hemofilia A (deficit congenital de factor VIII) în „ Inducerea toleranţei imune (ITI) la pacienţi cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII) care au dezvoltat inhibitori de factor VIII” şi „tratamentul şi profilaxia hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII)” (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Toate studiile farmacocinetice cu ADVATE s-au realizat la pacienţi, cu hemofilie A severă spre moderat severă (valori de referinţă ale factorului VIII ≤ 2 %) trataţi anterior. Analiza eşantioanelor de plasmă a fost efectuată într-un laborator central, utilizând un test de coagulare cu o singură fază. Parametrii farmacocinetici au fost adunaţi de la 195 de pacienţi cu hemofilie A severă (valoare de referinţă a factorului VIII < 1%) şi au fost incluşi în setul de analiză a parametrilor farmacocinetici pentru fiecare protocol. Categoriile acestor analize pentru copii mici (cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi < 2 ani), copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 5 ani), copii mari (cu vârsta cuprinsă între 5 şi < 12 ani), adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani) şi adulţi (cu vârsta de 18 ani şi peste) au fost utilizate pentru a rezuma parametrii farmacocinetici, iar vârsta a fost considerată vârsta în momentul perfuziei.

Tabel 3 Rezumatul parametrilor farmacocinetici pentru ADVATE, împărţiţi pe grupe de vârstă, la pacienţi cu hemofilie A severă (valoare de referinţă a factorului VIII < 1%)

Parametru

Copii mici

Copii

Copii mari

Adolescenţi

Adulţi

(medie

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± deviaţie

 

 

 

 

 

standard)

 

 

 

 

 

ASC totală

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(UI*ore/dl)

 

 

 

 

 

Recuperare

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

incrementală

 

 

 

 

 

corectată la

 

 

 

 

 

Cmax (UI/dl

 

 

 

 

 

per UI/kg)a

 

 

 

 

 

Timp de

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

înjumătăţire

 

 

 

 

 

(ore)

 

 

 

 

 

Concentraţie

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plasmatică

 

 

 

 

 

maximă

 

 

 

 

 

după

 

 

 

 

 

perfuzie

 

 

 

 

 

(UI/dl)

 

 

 

 

 

Tabel 3 Rezumatul parametrilor farmacocinetici pentru ADVATE, împărţiţi pe grupe de vârstă, la pacienţi cu hemofilie A severă (valoare de referinţă a factorului VIII < 1%)

Parametru

Copii mici

Copii

Copii mari

Adolescenţi

Adulţi

(medie

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± deviaţie

 

 

 

 

 

standard)

 

 

 

 

 

Timpul

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

mediu de

 

 

 

 

 

rezidenţă

 

 

 

 

 

(ore)

 

 

 

 

 

Volum de

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

distribuţie la

 

 

 

 

 

starea de

 

 

 

 

 

echilibru

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Clearance

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Calculată ca (Cmax – valoare de referinţă factor VIII) împărţită la doza în UI/kg, unde Cmax este valoarea maximă după perfuzie a factorului VIII.

Siguranţa şi eficacitatea hemostatică a ADVATE la copii şi adolescenţi sunt similare cu cele de la adulţi. La pacienţii mai tineri (cu vârsta mai mică de 6 ani), recuperarea corectată şi timpul de înjumătăţire terminal a fost cu aproximativ 20% mai mică decât la adulţi, ceea ce poate parţial corespunde unui volum plasmatic mai mare pe kilogram.

Nu sunt disponibile alte date farmacocinetice pentru ADVATE la pacienţi care nu au beneficiat de tratament anterior.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice privind siguranţa, toxicologia acută, toxicitatea, după doze repetate, toxicitatea locală şi genotoxicitatea.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Pulbere

Manitol

Clorură de sodiu

Histidină

Trehaloză

Clorură de calciu

Trometamol

Polisorbat 80

Glutation (redus)

Solvent

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente sau cu alţi solvenţi.

6.3 Perioada de valabilitate

Doi ani.

După reconstituire, din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Totuşi, stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării au demostrat că valabilitatea medicamentului după reconstituire este de 3 ore la temperaturi de 25°C.

Pe parcursul perioadei de valabilitate, medicamentul poate fi păstrat la temperatura camerei (până la 25°C) pentru o singură perioadă care nu va depăşi 6 luni. Data de sfârşit a perioadei de 6 luni de păstrare la temperatura camerei trebuie notată pe ambalajul exterior. A nu se reintroduce în frigider după păstrare la temperatura camerei.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela.

ADVATE cu dispozitivul BAXJECT II: A se păstra flaconul cu produs în ambalajul secundar, pentru a fi protejat de lumină.

ADVATE cu sistemul BAXJECT III: A se păstra blisterul sigilat în ambalajul secundar, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Atât flaconul cu pulbere, cât şi flaconul ce conţine 5 ml cu solvent sunt din sticlă clasa I, închise cu dopuri de cauciuc clorobutil. Produsul este furnizat într-una dintre următoarele configuraţii:

-ADVATE cu dispozitivul BAXJECT II: Fiecare ambalaj conţine un flacon cu pulbere, un flacon ce conţine 5 ml cu solvent şi un dispozitiv pentru reconstituire (BAXJECT II).

-ADVATE cu sistemul BAXJECT III: Fiecare ambalaj conţine un sistem BAXJECT III gata de utilizare, într-un blister sigilat (flaconul cu pulbere şi flaconul ce conţine 5 ml cu solvent sunt preasamblate cu sistemul pentru reconstituire).

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

ADVATE se administrează intravenos după reconstituirea produsului.

Soluţia reconstituită trebuie examinată vizual pentru a descoperi eventualele particule străine şi/sau decolorări.

După reconstituire soluţia este limpede, incoloră şi nu conţine particule străine. A nu se utiliza soluţii tulburi sau care conţin depozite.

-Pentru administrare este necesară utilizarea unei seringi luer-lock.

-A se utiliza în primele trei ore după reconstituire.

-Nu pastraţi la frigider preparatul după reconstituire.

-Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Reconstituirea cu dispozitivul BAXJECT II:

-Pentru reconstituire utilizaţi numai apa pentru preparate injectabile şi dispozitivul de reconstituire disponibile în ambalaj.

-A nu se utiliza în cazul în care dispozitivul BAXJECT II, sistemul său de filtrare steril sau ambalajul acestuia sunt deteriorate sau prezintă semne de deteriorare.

-Utilizaţi o tehnică aseptică

1.Dacă produsul este încă păstrat în frigider, scoateţi ambele flacoane de ADVATE pulbere şi de solvent din frigider şi lăsaţi-le să ajungă la temperatura camerei (între 15°C şi 25°C).

2.Spălaţi-vă bine pe mâini utilizând săpun şi apă caldă.

3.Scoateţi capacele flacoanelor cu pulbere şi solvent.

4.Curăţaţi dopurile cu tampoane cu alcool. Aşezaţi flacoanele pe o suprafaţă plată.

5.Deschideţi ambalajul dispozitivului BaxJect II desfăcând capacul de hârtie, fără să atingeţi interiorul (Fig. A). Nu scoateţi dispozitivul din ambalaj. Nu utilizaţi dispozitivul BAXJECT II în cazul în care sistemul său de filtrare steril sau ambalajul acestuia sunt deteriorate sau prezintă semne de deteriorare.

6.Întoarceţi ambalajul şi introduceţi acul transparent din plastic prin dopul flaconului cu solvent. Prindeţi ambalajul de marginile sale şi scoateţi ambalajul dispozitivului BaxJect II (Fig. B). Nu scoateţi capacul albastru al dispozitivului BAXJECT II.

7.Pentru reconstituire trebuie utilizate numai apa sterilă pentru preparate injectabile şi dispozitivul de reconstituire furnizate în ambalaj.Cu Baxject II ataşat la flaconul cu solvent, răsuciţi sistemul astfel încât flaconul cu solvent să ajungă deasupra dispozitivului. Introduceţi acul alb din plastic prin dopul flaconului cu ADVATE pulbere. Vacuumul va aspira solventul în flaconul cu ADVATE pulbere (Fig. C).

8.Rotiţi usor, până la dizolvarea completă a materialului. Asiguraţi-vă că pulberea de ADVATE s-a dizolvat complet; în caz contrar, soluţia reconstituită nu va trece toată prin filtrul dispozitivului. Produsul se dizolvă rapid (de obicei, în mai puţin de 1 minut). După reconstituire soluţia trebuie să fie limpede, incoloră şi să nu prezinte particule străine.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Reconstituirea cu sistemul BAXJECT III

-A nu se utiliza în cazul în care capacul nu este sigilat complet pe blister

1.Dacă produsul este încă păstrat în frigider, scoateţi blisterul sigilat (conţine flacoanele cu pulbere şi solvent preasamblate cu sistemul pentru reconstituire) din frigider şi lăsaţi-le să ajungă la temperatura camerei (între 15°C şi 25°C).

2.Spălaţi-vă bine pe mâini utilizând săpun şi apă caldă.

3.Deschideţi ambalajul dispozitivului ADVATE trăgând de capac. Scoateţi sistemul BAXJECT III din blister.

4.Puneţi dispozitivul ADVATE pe o suprafaţă plată, cu flaconul cu solvent situat deasupra (Fig. 1). Flaconul cu solvent are o bandă albastră. Nu scoateţi capacul albastru decât atunci când sunteţi instruiţi să procedaţi astfel, într-un pas ulterior.

5.Având într-o mână ADVATE în sistemul BAXJECT III, apăsaţi ferm cu cealaltă mână pe flaconul cu solvent până când sistemul se pliază complet şi solventul curge în flaconul cu ADVATE (Fig. 2). Nu înclinaţi sistemul până când transferul nu este complet.

6.Verificaţi dacă întreaga cantitate de solvent a fost transferată. Rotiţi uşor, până la dizolvarea completă a materialului. Asiguraţi-vă că pulberea de ADVATE s-a dizolvat complet; în caz contrar, soluţia reconstituită nu va trece toată prin filtrul dispozitivului. Produsul se dizolvă rapid (de obicei, în mai puţin de 1 minut). După reconstituire soluţia trebuie să fie limpede, incoloră şi să nu prezinte particule străine.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Administrare:

Utilizaţi o tehnică aseptică:

Înainte de administrare, medicamentele care se administrează parenteral trebuie verificate, pentru a nu exista particule vizibile, ori de câte ori soluţia şi flaconul permit acest lucru. Se va utiliza numai soluţia limpede şi incoloră.

1.Scoateţi capacul albastru de la BAXJECT II / BAXJECT III. Nu trageţi aer în seringă. Conectaţi seringa la BAXJECT II / BAXJECT III.

2.Răsuciţi sistemul (cu flaconul de soluţie reconstituită deasupra). Trageţi soluţia reconstituită în seringă trăgând încet de piston.

3.Deconectaţi seringa.

4.Ataşaţi un ac fluture la seringă. Injectaţi intravenos. Soluţia trebuie dministrată încet cu o rată determinată de gradul de comfort al pacientului, care să nu depăşească 10 ml pe minut. Frecvenţa pulsului trebuie determinată înainte şi în timpul administrării ADVATE. În cazul apariţiei unei creşteri semnificative, reducerea ratei de administrare sau întreruperea temporară a injectării permite, de obicei, dispariţia rapidă a simptomatologiei (vezi pct 4.4 şi 4.8).

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Viena

Austria

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/03/271/004

EU/1/03/271/014

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 02 martie 2004

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 02 martie 2014

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ADVATE 2000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine factor VIII de coagulare uman (rADN), octocog alfa 2000 UI. După reconstituire, ADVATE conţine factor VIII de coagulare uman (rADN), octocog alfa aproximativ 400 UI pe ml.

Potenţa (Unităţi Internationale) este determinată utilizând analiza cromogenică a Farmacopeei Europene. Activitatea specifică a ADVATE este de aproximativ 4000-10000 UI/mg proteină. Octocog alfa (factor VIII de coagulare uman (rADN)) este o proteină purificată care are 2332 aminoacizi. Este produs prin tehnica ADN-ului recombinant, în celulele ovariene de hamster chinez (COH). Preparat fără adăugarea, în timpul etapelor de cultură celulară, de purificare sau de formulare finală, a niciunei alte proteine derivată umană sau animală (exogenă).

Excipienţi cu efect cunoscut: 0,45 mmol sodiu (10 mg) pe flacon.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.

Pulbere: Pulbere friabilă, de culoare albă până la aproape albă.

Solvent: Soluţie limpede şi incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul şi profilaxia hemoragiilor la pacienţi cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII). ADVATE este indicat la toate grupele de vârstă.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu ADVATE trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul hemofiliei şi având la dispoziţie echipament pentru resuscitare, disponibil imediat în cazul unei reacţii anafilactice.

Doze

Doza şi durata terapiei de substituţie depind de severitatea deficitului de factor VIII, de locul şi gradul hemoragiei şi de starea clinică a pacientului.

Numărul de unităţi de factor VIII administrate este exprimat în unităţi internaţionale (UI), care sunt în concordanţă cu standardele actuale OMS pentru produsele conţinând factor VIII. Activitatea factorului VIII în plasmă este exprimată fie procentual (raportat la activitatea normală a plasmei), fie în unităţi internaţionale (în conformitate cu standardul internaţional pentru factorul VIII din plasmă).

O unitate internatională (UI) a activităţii factorului VIII este echivalentă cu cantitatea de factor VIII dintr-un ml de plasmă umană normală.

Tratamentul la cerere

Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie empirică: 1 UI de factor VIII/kg creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl. Doza necesară este determinată utilizând următoarea formulă:

Unităţi (UI) necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5.

În cazul următoarelor evenimente hemoragice, activitatea factorului VIII nu trebuie să scadă sub nivelul recomandat de activitate plasmatică (exprimat în % faţă de normal sau în UI/dl) în perioada corespunzătoare. Tabelul 1 de mai jos poate fi folosit ca ghid de dozaj în cazul episoadele hemoragice sau intervenţiilor chirurgicale.

Tabel 1 Ghid de dozaj în cazul episoadelor hemoragice şi intervenţiilor chirurgicale

Gravitatea hemoragiei /

Nivelul plasmatic de

Frecvenţa de administrare (ore) /

tipul de intervenţie

factor VIII necesar

durata tratamentului (zile)

chirurgicală

(% din normal sau

 

 

UI/dl)

 

Hemoragii

 

 

Hemartroze precoce,

20 – 40

Se administrează injecţii repetate la

hemoragii musculare

 

fiecare 12-24 ore (de la 8 la 24 de ore,

sau orale

 

în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

 

 

timp de cel puţin o zi, până când episodul

 

 

hemoragic se remite sau se obţine

 

 

vindecarea, indicată prin lipsa durerii.

Hemartroze, hemoragii

30 – 60

Se administrează injecţii repetate la

musculare sau hematoame

 

fiecare 12-24 ore (de la 8 la 24 de ore în

extinse

 

cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

 

 

timp de 3–4 zile sau mai mult până când

 

 

durerea şi impotenţa funcţională acută

 

 

se remit.

Hemoragii care pun viaţa

60 – 100

Se administrează injecţii repetate la

în pericol

 

fiecare 8 - 24 de ore (de la 6 la 12 ore

 

 

în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

 

 

până la eliminarea pericolului.

Intervenţii chirurgicale

 

 

Minore

30 – 60

La fiecare 24 de ore (de la 12 la 24 de ore

Incluzând extracţiile

 

în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

dentare

 

cel puţin o zi, până când se obţine

 

 

cicatrizarea.

Majore

80 – 100

Se administrează injecţii repetate la

 

(pre şi post operator)

fiecare 8-24 ore (de la 6 până la 24 de

 

 

ore, în cazul pacienţilor cu vârsta

 

 

sub 6 ani), până când se obţine

 

 

cicatrizarea, apoi se continuă tratamentul

 

 

timp de cel puţin 7 zile, pentru a menţine

 

 

un nivel al activităţii Factorului VIII

 

 

de 30-60% (UI/dl).

Cantitatea şi frecvenţa administrărilor trebuie adaptate în funcţie de răspunsul clinic individual. În anumite circumstanţe (de exemplu prezenţa unui titru scăzut de anticorpi anti-factor VIII) pot fi necesare doze mai mari decât cele calculate cu ajutorul formulei.

Pe parcursul tratamentului se recomandă ajustarea dozelor şi a frecvenţei de administrare a injecţiilor repetate în funcţie de nivelul plasmatic al factorului VIII. În cazul intervenţiilor chirurgicale majore, este indispensabilă monitorizarea precisă a terapiei de substituţie prin analiza activităţii plasmatice

a factorului VIII. Răspunsul individual la administrarea de factor VIII poate varia, pacienţii putând atinge niveluri diferite de recuperare in vivo şi timpi de înjumătăţire plasmatică diferiţi.

Profilaxie

Pentru profilaxia pe termen lung a hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A, forma severă, dozele uzuale sunt de 20-40 UI factor VIII/kg, la intervale de 2 - 3 zile.

Copii şi adolescenţi

Pentru tratamentul la cerere, dozele de tratament la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani) nu diferă de cele de la adulţi. În cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani, pentru profilaxie se recomandă administrarea unor doze de 20-50 UI factor VIII pe kg corp, administrate de 3 - 4 ori pe săptămână.

Mod de administrare

ADVATE trebuie administrat pe cale intravenoasă. În cazul în care administrarea se face de catre o altă persoană decât personal medical calificat este necesară instruirea acesteia.

Rata de administrare trebuie stabilită la o cantitate care asigură confortul pacientului, până la maxim 10 ml/min.

După reconstituire, soluţia este limpede, incoloră, nu conţine particule străine şi are un pH cuprins între 6,7 şi 7,3.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la proteinele de şoarece sau hamster.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Hipersensibilitate

La pacienţii la care s-a administrat ADVATE au fost raportate reacţii de hipersensibilitate de tip alergic, inclusiv şoc anafilactic. Medicamentul conţine urme de proteine de şoarece şi hamster. În cazul apariţiei simptomelor de hipersensibilitate, pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă imediat utilizarea medicamentului şi să se adreseze medicului. Pacienţii trebuie informaţi despre semnele

precoce ale reacţiilor de hipersensibilitate, aici fiind incluse erupţii cutanate, urticarie generalizată, senzaţie de presiune toracică, wheezing, hipotensiune arterială şi anafilaxie.

În caz de şoc, trebuie efectuat tratamentul medical standard pentru şoc.

Inhibitori

Formarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII este o complicaţie cunoscută în tratamentul pacienţilor cu hemofilie A. Aceşti inhibitori sunt, de obicei, imunoglobuline IgG direcţionate împotriva acţiunii procoagulante a factorului VIII, şi sunt măsuraţi în unităţi Bethesda (BU)/ml de plasmă, utilizând testul modificat. Pacienţii care dezvoltă inhibitori de factor VIII, vor manifesta un răspuns clinic nesatisfăcător la tratament. În aceste cazuri, se recomandă pacienţilor să se adreseze unui centru specializat în tratamentul hemofiliei. Riscul dezvoltării inhibitorilor este corelat cu expunerea la factor VIII, riscul fiind maxim în primele 20 de zile de expunere, precum şi cu alţi factori genetici şi de mediu. Rar, inhibitorii se pot dezvolta după primele 100 de zile de expunere.

Dupǎ trecerea de la un medicament care conţine factorul VIII recombinant la altul, la pacienţii care au urmat anterior un astfel de tratament timp de peste 100 de zile şi care au dezvoltat în antecedente

inhibitori de factor VIII, au fost observate cazuri de reapariţie a inhibitorilor (titruri scǎzute). De aceea, după trecerea de la un medicament care conţine factorul VIII recombinant la altul, se recomandă monitorizarea cu atenţie a tuturor pacienţilor pentru a depista dezvoltarea inhibitorilor.

În general, toţi pacienţii trataţi cu factor VIII de coagulare uman recombinant trebuie monitorizaţi cu atenţie, prin examinare clinică şi teste de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori. Dacă nu se atinge gradul dorit de activitate plasmatică a factorului VIII sau dacă hemoragia nu poate fi controlată după administrarea unei doze adecvate, se va efectua un test pentru a detecta prezenţa inhibitorilor de factor VIII. Este posibil ca la pacienţii cu valori crescute de inhibitori, tratamentul de substituţie a factorului VIII să nu fie eficace, în acest caz fiind necesară luarea în considerare a altor opţiuni terapeutice. Tratamentul acestor pacienţi trebuie efectuat de către medici cu experienţă în îngrijirea pacienţilor cu hemofilie şi inhibitori ai factorului VIII.

Complicaţii asociate cateterului în timpul tratamentului

Dacă este necesar un dispozitiv pentru acces venos central (DAVC), trebuie ţinut cont de riscurile de apariţie a unor complicaţii asociate DAVC, care includ infecţii localizate, bacteriemie şi tromboză la nivelul locului cateterului.

Consideraţii privind excipienţii

După reconstituire acest medicament conţine 0,45 mmoli sodiu (10 mg) pe flacon. Acest lucru trebuie luat în considerare în cazul pacienţilor cu dietă hiposodată.

Se recomandă ca de fiecare dată când se administrează ADVATE unui pacient să se înregistreze numele şi seria de fabricaţie a medicamentului, pentru a se păstra o legătură între pacient şi seria de fabricaţie a medicamentului.

Copii şi adolescenţi:

Atenţionările şi precauţiile pentru utilizare enumerate se aplică atât adulţilor, cât şi copiilor şi adolescenţilor.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu au fost efectuate studii referitoare la interacţiunea ADVATE cu alte medicamente.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Nu s-au efectuat studii cu factorul VIII referitoare la reproducerea la animale. Deoarece hemofilia A apare rareori la femei, nu există dovezi experimentale cu privire la utilizarea de factor VIII în timpul sarcinii şi alăptării. De aceea, factorul VIII trebuie utilizat în timpul sarcinii şi alăptării numai dacă este absolut necesar.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

ADVATE nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Studiile clinice cu ADVATE au inclus 418 subiecţi cu cel puţin o expunere la ADVATE; pe parcursul acestora s-au raportat 93 de reacţii adverse la medicament (RAM). Cele mai frecvente RAM apărute au fost reprezentate de dezvoltarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII, cefalee; şi febră.

Reacţiile alergice sau de hipersensibilitate (care pot include angioedem, arsuri şi înţepături la nivelul locului de administrare, frisoane, bufeuri, urticarie generalizată, cefalee, erupţii cutanate, hipotensiune arterială, letargie, greaţă, agitaţie, tahicardie, senzaţie de presiune toracică, furnicături, vărsături, wheezing) au fost rar observate şi, în unele cazuri, pot evolua către anafilaxie severă (inclusiv şoc).

Este posibilă dezvoltarea anticorpilor faţă de proteinele de şoarece şi/sau hamster, determinând apariţia reacţiilor de hipersensibilitate.

Pacienţii cu hemofilie de tip A pot dezvolta anticorpi neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII. În cazul apariţiei acestor inhibitori, afecţiunea se va manifesta ca un răspuns clinic insuficient.

În aceste cazuri se recomandă contactarea unui centru specializat în tratamentul hemofiliei.

Tabel cu descrierea succintă a reacţiilor adverse

Tabelul 2 următor prezintă frecvenţa reacţiilor adverse la medicament, înregistrate în studiile clinice şi din raportări spontane. Tabelul prezentat mai jos este în conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (ASO şi termenii preferaţi).

Frecvenţa reacţiilor adverse este definită pe baza următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare

a gravităţii.

Tabel 2 Frecvenţa reacţiilor adverse la medicament (RAM) înregistrate în studiile clinice şi ca urmare a raportărilor spontane

 

 

 

Standard MedDRA

Reacţia adversă

Frecvenţaa

Aparate, organe şi sisteme

 

 

Infecţii şi infestări

Gripă

Mai puţin frecvente

 

Laringită

Mai puţin frecvente

Tulburări hematologice şi

Inhibiţie a factorului VIIIc

Frecvente

limfatice

Limfangită

Mai puţin frecvente

Tulburări ale sistemului

Reacţii anafilactice

Cu frecvenţă necunoscută

imunitar

Hipersensibilitatec

Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări ale sistemului

Cefalee

Frecvente

nervos

Ameţeală

Mai puţin frecvente

 

Tulburări de memorie

Mai puţin frecvente

 

Sincopă

Mai puţin frecvente

 

Tremor

Mai puţin frecvente

 

Migrenă

Mai puţin frecvente

 

Modificarea gustului

Mai puţin frecvente

Tulburări oculare

Inflamaţia ochilor

Mai puţin frecvente

Tulburări cardiace

Palpitaţii

Mai puţin frecvente

Tulburări vasculare

Hematom

Mai puţin frecvente

 

Bufeuri

Mai puţin frecvente

 

Paloare

Mai puţin frecvente

Tulburări respiratorii, toracice

Dispnee

Mai puţin frecvente

şi mediastinale

 

 

Tulburări gastro-intestinale

Diaree

Mai puţin frecvente

 

Dureri în etajul abdominal superior

Mai puţin frecvente

 

Greaţă

Mai puţin frecvente

 

Vărsături

Mai puţin frecvente

Afecţiuni cutanate şi ale

Prurit

Mai puţin frecvente

ţesutului subcutanat

Erupţii cutanate

Mai puţin frecvente

 

Hiperhidroză

Mai puţin frecvente

 

Urticarie

Mai puţin frecvente

Tabel 2 Frecvenţa reacţiilor adverse la medicament (RAM) înregistrate în studiile clinice şi ca urmare a raportărilor spontane

Standard MedDRA

Reacţia adversă

Frecvenţaa

Aparate, organe şi sisteme

 

 

Tulburări generale şi la

Febră

Frecvente

nivelul locului de

Edeme periferice

Mai puţin frecvente

administrare

Dureri la nivelul toracelui anterior

Mai puţin frecvente

 

Disconfort la nivelul toracelui

Mai puţin frecvente

 

Frisoane

Mai puţin frecvente

 

Stare generală proastă

Mai puţin frecvente

 

Hematom la nivelul locului de puncţionare

Mai puţin frecvente

 

a vasului

 

 

Fatigabilitate

Cu frecvenţă necunoscută

 

Reacţii la nivelul locului de administrare

Cu frecvenţă necunoscută

 

Stare generală de rău

Cu frecvenţă necunoscută

Investigaţii diagnostice

Creştere a numărului de monocite

Mai puţin frecvente

 

Factorul VIII al coagulării scăzutb

Mai puţin frecvente

 

Hematocrit scăzut

Mai puţin frecvente

 

Teste de laborator anormale

Mai puţin frecvente

Leziuni, intoxicaţii şi

Complicaţii post-procedurale

Mai puţin frecvente

complicaţii legate de

Hemoragie post-procedurală

Mai puţin frecvente

procedurile utilizate

Reacţii la locul procedurii

Mai puţin frecvente

a)Calculat pe baza numărului total de pacienţi cărora li s-a administrat ADVATE (418).

b)La un pacient s-a observat scăderea neaşteptată a nivelului factorului VIII de coagulare în timpul perfuziei continue cu ADVATE, postoperator (zilele 10-14 postoperator). Hemostaza s-a menţinut în permanenţă în timpul acestei perioade, iar atât nivelul plasmatic de factor VIII cât şi rata de clearance au revenit la niveluri corespunzătoare până în ziua 15 postoperator. Testele pentru decelarea inhibitorului de factor VIII efectuate după terminarea perfuziei continue şi la sfârşitul studiului au fost negative.

c)RAM explicate în secţiunea de mai jos.

Descrierea reacţiilor adverse selectate Dezvoltarea de inhibitori

A fost raportată dezvoltarea inhibitorilor la pacienţii trataţi în prealabil (PTP) şi la pacienţii netrataţi în prealabil (PNP). Pentru detalii, vezi pct. 5.1 (Proprietăţi farmacologice) şi pct. 4.4 (Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).

RAM specifice reziduurilor provenite din procesul de fabricaţie

Din cei 229 de pacienţi trataţi, testaţi pentru a detecta anticorpii faţă de proteina produsă în celulele ovariene de hamster chinez (CHO), în 3 cazuri s-a observato tendinţă semnificativ ascendentă

a titrurilor, în 4 cazuri s-au detectat valori maxime susţinute sau valori de vârf ocazionale, iar la un pacient s-au înregistrat ambele, dar nu au fost alte simptome clinice. Dintre cei 229 de pacienţi trataţi şi testaţi pentru a detecta prezenţa anticorpilor faţă de IgG murină, în 10 cazuri s-a observato tendinţă semnificativ ascendentă, în 2 cazuri s-au detectat valori maxime susţinute sau valori de vârf ocazionale, iarla un pacient s-au înregistrat ambele. Patru dintre aceşti pacienţi au raportat efecte adverse izolate incluzând urticarie, prurit, erupţii cutanate tranzitorii şi o uşoară eozinofilie pe parcursul expunerilor repetate la produsul în studiu.

Hipersensibilitate

Reacţiile de tip alergic includ şocul anafilactic şi s-au manifestat ca ameţeală, parestezii, erupţii cutanate tranzitorii, bufeuri, tumefierea feţei, urticarie şi prurit.

Copii şi adolescenţi

Cu excepţia dezvoltării anticorpilor inhibitori la copii şi adolescenţii netrataţi anterior şi

a complicaţiilor legate de cateter, în cadrul studiilor clinice nu s-au înregistrat RAM specifice vârstei.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu s-au raportat simptome de supradozaj cu factor VIII de coagulare uman recombinant.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice: factorul VIII de coagulare, codul ATC: B02BD02.

Complexul factor VIII/factor von Willebrand constă din două molecule (factor VIII şi factor von Willebrand) cu funcţii fiziologice diferite. ADVATE conţine factorul VIII recombinant al coagulării (octocog alfa), o glicoproteină care este echivalentă biologic cu glicoproteina factorului VIII derivată din plasma umană.

Octocog alfa este o glicoproteină alcătuită din 2332 aminoacizi, cu o masă moleculară de aproximativ 280 kD. Atunci când este perfuzat la un pacient cu hemofilie, octocog alfa se leagă de Factorul von Willebrand endogen din circulaţia sanguină a pacientului. Factorul VIII activat are rol de cofactor pentru Factorul IX activat, accelerând conversia Factorului X în Factor X activat. Factorul X activat transformă protrombina în trombină. Apoi, trombina transformă fibrinogenul în fibrină şi se formează cheagul.

Hemofilia A este o afecţiune ereditară, legată de sex, a coagulării sanguine, datorată nivelurilor scăzute ale activităţii factorului VIII ceea ce are drept consecinţă hemoragia masivă la nivelul articulaţilor, muşchilor sau organelor interne, fie spontană, fie în urma unui traumatism accidental sau chirurgical. Nivelurile plasmatice ale factorului VIII sunt crescute prin terapie de substituţie, permiţând, astfel, o corectare temporară a deficitului de factor şi oprirea tendinţei la sângerare.

Dezvoltarea de inhibitori

Capacitatea ADVATE de a genera un răspuns imun a fost evaluată la pacienţi trataţi în prealabil.

Pe parcursul studiilor clinice cu ADVATE la 233 pacienţi copii, adolescenţi şi adulţi [pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 –16 ani) şi pacienţi adulţi (cu vârsta peste 16 ani)], diagnosticaţi cu hemofilie A severă (factor VIII ≤ 1%), trataţi anterior cu concentrate de factor VIII ≥ 150 de zile în cazul adulţilor şi copiilor mai mari şi ≥ 50 de zile în cazul copiilor cu vârsta < 6 ani, la un pacient s-a decelat un titru scăzut de inhibitor (2,4 BU în testul Bethesda modificat), după 26 zile de tratament cu ADVATE. Testele de urmărire pentru detectarea inhibitorilor, efectuate la acest pacient după retragerea din studiu au fost negative. În cadrul tuturor studiilor efectuate, expunerea mediană la ADVATE a fost de 97,0 zile de expunere pe subiect (interval de la 1 la 709) în cazul pacienţilor trataţi în prealabil. Incidenţa globală a dezvoltării unui inhibitor de factor VIII (titru scăzut sau crescut) a fost de 0,4% (1 din 233).

În cazul pacienţilor netrataţi anterior în studiul clinic necontrolat finalizat 060103, 16 din 45 (35,6 %) de pacienţi netrataţi anterior cu hemofilie A severă (factor VIII ≤ 1%) şi cu cel puţin 25 de zile de expunere la factor VIII au dezvoltat inhibitori de factor VIII: 7 (15,6%) pacienţi au dezvoltat un titru crescut de inhibitori şi 9 (20%) pacienţi au dezvoltat un titru scăzut de inhibitori, 1 dintre aceştia fiind clasificat ca inhibitor tranzitoriu.

Factorii de risc legaţi de dezvoltarea inhibitorilor în acest studiu au inclus etnia non-Caucaziană, antecedentele heredo-colaterale de dezvoltare a inhibitorilor şi tratamentul intensiv cu doze crescute în primele 20 de zile de expunere. În cazul celor 20 de pacienţi care nu au avut niciunul dintre aceşti factori de risc nu s-a constatat dezvoltarea inhbitorilor.

Au fost adunate date privind Inducerea toleranţei imune (ITI) la pacienţii cu anticorpi inhibitori.

În cadrul unui sub-studiu la pacienţi netrataţi anterior – studiul 060103, a fost documentat tratamentul ITI la 11 asemenea cazuri. S-a efectuat o revizuire retrospectivă a diagramelor pentru 30 de pacienţi privind ITI (studiul 060703), iar colectarea şi înregistrarea datelor este în desfăşurare.

În studiul 060201, au fost comparate două scheme de tratament profilactic pe termen lung

la 53 de pacienţi trataţi anterior: o schemă de tratament individualizată, ghidată farmacocinetic (cu administrarea a 20 până la 80 UI de factor VIII pe kg corp la intervale de 72 ± 6 ore, n=23),

cu o schemă de dozare profilactică standard (20 până la 40 UI/kg la fiecare 48 ±6 ore, n=30). Schema de tratament ghidată farmacocinetic (calculată cu o formulă specifică) a avut scopul de a menţine valoarea minimă a factorului VIII ≥ 1% în intervalul de 72 ore dintre administrări. Datele obţinute în acest studiu au demonstrat că cele două scheme de tratament profilactic sunt comparabile în ceea ce priveşte reducerea ratei de sângerare.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ADVATE la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hemofilia A (deficit congenital de factor VIII) în „ Inducerea toleranţei imune (ITI) la pacienţi cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII) care au dezvoltat inhibitori de factor VIII” şi „tratamentul şi profilaxia hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII)” (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Toate studiile farmacocinetice cu ADVATE s-au realizat la pacienţi, cu hemofilie A severă spre moderat severă (valori de referinţă ale factorului VIII ≤ 2 %) trataţi anterior. Analiza eşantioanelor de plasmă a fost efectuată într-un laborator central, utilizând un test de coagulare cu o singură fază. Parametrii farmacocinetici au fost adunaţi de la 195 de pacienţi cu hemofilie A severă (valoare de referinţă a factorului VIII < 1%) şi au fost incluşi în setul de analiză a parametrilor farmacocinetici pentru fiecare protocol. Categoriile acestor analize pentru copii mici (cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi < 2 ani), copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 5 ani), copii mari (cu vârsta cuprinsă între 5 şi < 12 ani), adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani) şi adulţi (cu vârsta de 18 ani şi peste) au fost utilizate pentru a rezuma parametrii farmacocinetici, iar vârsta a fost considerată vârsta în momentul perfuziei.

Tabel 3 Rezumatul parametrilor farmacocinetici pentru ADVATE, împărţiţi pe grupe de vârstă, la pacienţi cu hemofilie A severă (valoare de referinţă a factorului VIII < 1%)

Parametru

Copii mici

Copii

Copii mari

Adolescenţi

Adulţi

(medie

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± deviaţie

 

 

 

 

 

standard)

 

 

 

 

 

ASC totală

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(UI*ore/dl)

 

 

 

 

 

Recuperare

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

incrementală

 

 

 

 

 

corectată la

 

 

 

 

 

Cmax (UI/dl

 

 

 

 

 

per UI/kg)a

 

 

 

 

 

Timp de

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

înjumătăţire

 

 

 

 

 

(ore)

 

 

 

 

 

Concentraţie

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plasmatică

 

 

 

 

 

maximă

 

 

 

 

 

după

 

 

 

 

 

perfuzie

 

 

 

 

 

(UI/dl)

 

 

 

 

 

Tabel 3 Rezumatul parametrilor farmacocinetici pentru ADVATE, împărţiţi pe grupe de vârstă, la pacienţi cu hemofilie A severă (valoare de referinţă a factorului VIII < 1%)

Parametru

Copii mici

Copii

Copii mari

Adolescenţi

Adulţi

(medie

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± deviaţie

 

 

 

 

 

standard)

 

 

 

 

 

Timpul

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

mediu de

 

 

 

 

 

rezidenţă

 

 

 

 

 

(ore)

 

 

 

 

 

Volum de

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

distribuţie la

 

 

 

 

 

starea de

 

 

 

 

 

echilibru

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

Clearance

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Calculată ca (Cmax – valoare de referinţă factor VIII) împărţită la doza în UI/kg, unde Cmax este valoarea maximă după perfuzie a factorului VIII.

Siguranţa şi eficacitatea hemostatică a ADVATE la copii şi adolescenţi sunt similare cu cele de la adulţi. La pacienţii mai tineri (cu vârsta mai mică de 6 ani), recuperarea corectată şi timpul de înjumătăţire terminal a fost cu aproximativ 20% mai mică decât la adulţi, ceea ce poate parţial corespunde unui volum plasmatic mai mare pe kilogram.

Nu sunt disponibile alte date farmacocinetice pentru ADVATE la pacienţi care nu au beneficiat de tratament anterior.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice privind siguranţa, toxicologia acută, toxicitatea, după doze repetate, toxicitatea locală şi genotoxicitatea.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Pulbere

Manitol

Clorură de sodiu

Histidină

Trehaloză

Clorură de calciu

Trometamol

Polisorbat 80

Glutation (redus)

Solvent

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente sau cu alţi solvenţi.

6.3 Perioada de valabilitate

Doi ani.

După reconstituire, din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Totuşi, stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării au demostrat că valabilitatea medicamentului după reconstituire este de 3 ore la temperaturi de 25°C.

Pe parcursul perioadei de valabilitate, medicamentul poate fi păstrat la temperatura camerei (până la 25°C) pentru o singură perioadă care nu va depăşi 6 luni. Data de sfârşit a perioadei de 6 luni de păstrare la temperatura camerei trebuie notată pe ambalajul exterior. A nu se reintroduce în frigider după păstrare la temperatura camerei.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela.

ADVATE cu dispozitivul BAXJECT II: A se păstra flaconul cu produs în ambalajul secundar, pentru a fi protejat de lumină.

ADVATE cu sistemul BAXJECT III: A se păstra blisterul sigilat în ambalajul secundar, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Atât flaconul cu pulbere, cât şi flaconul ce conţine 5 ml cu solvent sunt din sticlă clasa I, închise cu dopuri de cauciuc clorobutil. Produsul este furnizat într-una dintre următoarele configuraţii:

-ADVATE cu dispozitivul BAXJECT II: Fiecare ambalaj conţine un flacon cu pulbere, un flacon ce conţine 5 ml cu solventşi un dispozitiv pentru reconstituire (BAXJECT II).

-ADVATE cu sistemul BAXJECT III: Fiecare ambalaj conţine un sistem BAXJECT III gata de utilizare, într-un blister sigilat (flaconul cu pulbere şi flaconul ce conţine 5 ml cu solvent sunt preasamblate cu sistemul pentru reconstituire).

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

ADVATE se administrează intravenos după reconstituirea produsului.

Soluţia reconstituită trebuie examinată vizual pentru a descoperi eventualele particule străine şi/sau decolorări.

După reconstituire soluţia este limpede, incoloră şi nu conţine particule străine. A nu se utiliza soluţii tulburi sau care conţin depozite.

-Pentru administrare este necesară utilizarea unei seringi luer-lock.

-A se utiliza în primele trei ore după reconstituire.

-Nu pastraţi la frigider preparatul după reconstituire.

-Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Reconstituirea cu dispozitivul BAXJECT II:

-Pentru reconstituire utilizaţi numai apa pentru preparate injectabile şi dispozitivul de reconstituire disponibile în ambalaj.

-A nu se utiliza în cazul în care dispozitivul BAXJECT II, sistemul său de filtrare steril sau ambalajul acestuia sunt deteriorate sau prezintă semne de deteriorare.

-Utilizaţi o tehnică aseptică

1.Dacă produsul este încă păstrat în frigider, scoateţi ambele flacoane de ADVATE pulbere şi de solvent din frigider şi lăsaţi-le să ajungă la temperatura camerei (între 15°C şi 25°C).

2.Spălaţi-vă bine pe mâini utilizând săpun şi apă caldă.

3.Scoateţi capacele flacoanelor cu pulbere şi solvent.

4.Curăţaţi dopurile cu tampoane cu alcool. Aşezaţi flacoanele pe o suprafaţă plată.

5.Deschideţi ambalajul dispozitivului BaxJect II desfăcând capacul de hârtie, fără să atingeţi interiorul (Fig. A). Nu scoateţi dispozitivul din ambalaj. Nu utilizaţi dispozitivul BAXJECT II în cazul în care sistemul său de filtrare steril sau ambalajul acestuia sunt deteriorate sau prezintă semne de deteriorare.

6.Întoarceţi ambalajul şi introduceţi acul transparent din plastic prin dopul flaconului cu solvent. Prindeţi ambalajul de marginile sale şi scoateţi ambalajul dispozitivului BaxJect II (Fig. B). Nu scoateţi capacul albastru al dispozitivului BAXJECT II.

7.Pentru reconstituire trebuie utilizate numai apa sterilă pentru preparate injectabile şi dispozitivul de reconstituire furnizate în ambalaj.Cu Baxject II ataşat la flaconul cu solvent, răsuciţi sistemul astfel încât flaconul cu solvent să ajungă deasupra dispozitivului. Introduceţi acul alb din plastic prin dopul flaconului cu ADVATE pulbere. Vacuumul va aspira solventul în flaconul cu ADVATE pulbere (Fig. C).

8.Rotiţi usor, până la dizolvarea completă a materialului. Asiguraţi-vă că pulberea de ADVATE s-a dizolvat complet; în caz contrar, soluţia reconstituită nu va trece toată prin filtrul dispozitivului. Produsul se dizolvă rapid (de obicei, în mai puţin de 1 minut). După reconstituire soluţia trebuie să fie limpede, incoloră şi să nu prezinte particule străine.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Reconstituirea cu sistemul BAXJECT III

-A nu se utiliza în cazul în care capacul nu este sigilat complet pe blister

1.Dacă produsul este încă păstrat în frigider, scoateţi blisterul sigilat (conţine flacoanele cu pulbere şi solvent preasamblate cu sistemul pentru reconstituire) din frigider şi lăsaţi-le să ajungă la temperatura camerei (între 15°C şi 25°C).

2.Spălaţi-vă bine pe mâini utilizând săpun şi apă caldă.

3.Deschideţi ambalajul dispozitivului ADVATE trăgând de capac. Scoateţi sistemul BAXJECT III din blister.

4.Puneţi dispozitivul ADVATE pe o suprafaţă plată, cu flaconul cu solvent situat deasupra (Fig. 1). Flaconul cu solvent are o bandă albastră. Nu scoateţi capacul albastru decât atunci când sunteţi instruiţi să procedaţi astfel, într-un pas ulterior.

5.Având într-o mână ADVATE în sistemul BAXJECT III, apăsaţi ferm cu cealaltă mână pe flaconul cu solvent până când sistemul se pliază complet şi solventul curge în flaconul cu ADVATE (Fig. 2). Nu înclinaţi sistemul până când transferul nu este complet.

6.Verificaţi dacă întreaga cantitate de solvent a fost transferată. Rotiţi uşor, până la dizolvarea completă a materialului. Asiguraţi-vă că pulberea de ADVATE s-a dizolvat complet; în caz contrar, soluţia reconstituită nu va trece toată prin filtrul dispozitivului. Produsul se dizolvă rapid (de obicei, în mai puţin de 1 minut). După reconstituire soluţia trebuie să fie limpede, incoloră şi să nu prezinte particule străine.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Administrare:

Utilizaţi o tehnică aseptică:

Înainte de administrare, medicamentele care se administrează parenteral trebuie verificate, pentru a nu exista particule vizibile, ori de câte ori soluţia şi flaconul permit acest lucru. Se va utiliza numai soluţia limpede şi incoloră.

1.Scoateţi capacul albastru de la BAXJECT II / BAXJECT III. Nu trageţi aer în seringă. Conectaţi seringa la BAXJECT II / BAXJECT III.

2.Răsuciţi sistemul (cu flaconul de soluţie reconstituită deasupra). Trageţi soluţia reconstituită în seringă trăgând încet de piston.

3.Deconectaţi seringa.

4.Ataşaţi un ac fluture la seringă. Injectaţi intravenos. Soluţia trebuie dministrată încet cu o rată determinată de gradul de comfort al pacientului, care să nu depăşească 10 ml pe minut. Frecvenţa pulsului trebuie determinată înainte şi în timpul administrării ADVATE. În cazul apariţiei unei creşteri semnificative, reducerea ratei de administrare sau întreruperea temporară a injectării permite, de obicei, dispariţia rapidă a simptomatologiei (vezi pct 4.4 şi 4.8).

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Viena

Austria

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/03/271/005

EU/1/03/271/015

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 02 martie 2004

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 02 martie 2014

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ADVATE 3000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine factor VIII de coagulare uman (rADN), octocog alfa 3000 UI. După reconstituire, ADVATE conţine factor VIII de coagulare uman (rADN), octocog alfa aproximativ 600 UI pe ml.

Potenţa (Unităţi Internationale) este determinată utilizând analiza cromogenică a Farmacopeei Europene. Activitatea specifică a ADVATE este de aproximativ 4000-10000 UI/mg proteină. Octocog alfa (factor VIII de coagulare uman (rADN)) este o proteină purificată care are 2332 aminoacizi. Este produs prin tehnica ADN-ului recombinant, în celulele ovariene de hamster chinez (COH). Preparat fără adăugarea, în timpul etapelor de cultură celulară, de purificare sau de formulare finală, a niciunei alte proteine derivată umană sau animală (exogenă).

Excipienţi cu efect cunoscut: 0,45 mmol sodiu (10 mg) pe flacon.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.

Pulbere: Pulbere friabilă, de culoare albă până la aproape albă.

Solvent: Soluţie limpede şi incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul şi profilaxia hemoragiilor la pacienţi cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII). ADVATE este indicat la toate grupele de vârstă.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu ADVATE trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul hemofiliei şi având la dispoziţie echipament pentru resuscitare, disponibil imediat în cazul unei reacţii anafilactice.

Doze

Doza şi durata terapiei de substituţie depind de severitatea deficitului de factor VIII, de locul şi gradul hemoragiei şi de starea clinică a pacientului.

Numărul de unităţi de factor VIII administrate este exprimat în unităţi internaţionale (UI), care sunt în concordanţă cu standardele actuale OMS pentru produsele conţinând factor VIII. Activitatea factorului VIII în plasmă este exprimată fie procentual (raportat la activitatea normală a plasmei), fie în unităţi internaţionale (în conformitate cu standardul internaţional pentru factorul VIII din plasmă).

O unitate internatională (UI) a activităţii factorului VIII este echivalentă cu cantitatea de factor VIII dintr-un ml de plasmă umană normală.

Tratamentul la cerere

Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie empirică: 1 UI de factor VIII/kg creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl. Doza necesară este determinată utilizând următoarea formulă:

Unităţi (UI) necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5.

În cazul următoarelor evenimente hemoragice, activitatea factorului VIII nu trebuie să scadă sub nivelul recomandat de activitate plasmatică (exprimat în % faţă de normal sau în UI/dl) în perioada corespunzătoare. Tabelul 1 de mai jos poate fi folosit ca ghid de dozaj în cazul episoadele hemoragice sau intervenţiilor chirurgicale.

Tabel 1 Ghid de dozaj în cazul episoadelor hemoragice şi intervenţiilor chirurgicale

Gravitatea hemoragiei /

Nivelul plasmatic de

Frecvenţa de administrare (ore) /

tipul de intervenţie

factor VIII necesar

durata tratamentului (zile)

chirurgicală

(% din normal sau

 

 

UI/dl)

 

Hemoragii

 

 

Hemartroze precoce,

20 – 40

Se administrează injecţii repetate la

hemoragii musculare

 

fiecare 12-24 ore (de la 8 la 24 de ore,

sau orale

 

în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

 

 

timp de cel puţin o zi, până când episodul

 

 

hemoragic se remite sau se obţine

 

 

vindecarea, indicată prin lipsa durerii.

Hemartroze, hemoragii

30 – 60

Se administrează injecţii repetate la

musculare sau hematoame

 

fiecare 12-24 ore (de la 8 la 24 de ore în

extinse

 

cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

 

 

timp de 3–4 zile sau mai mult până când

 

 

durerea şi impotenţa funcţională acută

 

 

se remit.

Hemoragii care pun viaţa

60 – 100

Se administrează injecţii repetate la

în pericol

 

fiecare 8 - 24 de ore (de la 6 la 12 ore

 

 

în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

 

 

până la eliminarea pericolului.

Intervenţii chirurgicale

 

 

Minore

30 – 60

La fiecare 24 de ore (de la 12 la 24 de ore

Incluzând extracţiile

 

în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

dentare

 

cel puţin o zi, până când se obţine

 

 

cicatrizarea.

Majore

80 – 100

Se administrează injecţii repetate la

 

(pre şi post operator)

fiecare 8-24 ore (de la 6 până la 24 de

 

 

ore, în cazul pacienţilor cu vârsta

 

 

sub 6 ani), până când se obţine

 

 

cicatrizarea, apoi se continuă tratamentul

 

 

timp de cel puţin 7 zile, pentru a menţine

 

 

un nivel al activităţii Factorului VIII

 

 

de 30-60% (UI/dl).

Cantitatea şi frecvenţa administrărilor trebuie adaptate în funcţie de răspunsul clinic individual. În anumite circumstanţe (de exemplu prezenţa unui titru scăzut de anticorpi anti-factor VIII) pot fi necesare doze mai mari decât cele calculate cu ajutorul formulei.

Pe parcursul tratamentului se recomandă ajustarea dozelor şi a frecvenţei de administrare a injecţiilor repetate în funcţie de nivelul plasmatic al factorului VIII. În cazul intervenţiilor chirurgicale majore, este indispensabilă monitorizarea precisă a terapiei de substituţie prin analiza activităţii plasmatice

a factorului VIII. Răspunsul individual la administrarea de factor VIII poate varia, pacienţii putând atinge niveluri diferite de recuperare in vivo şi timpi de înjumătăţire plasmatică diferiţi.

Profilaxie

Pentru profilaxia pe termen lung a hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A, forma severă, dozele uzuale sunt de 20-40 UI factor VIII/kg, la intervale de 2 - 3 zile.

Copii şi adolescenţi

Pentru tratamentul la cerere, dozele de tratament la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani) nu diferă de cele de la adulţi. În cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani, pentru profilaxie se recomandă administrarea unor doze de 20-50 UI factor VIII pe kg corp, administrate de 3 - 4 ori pe săptămână.

Mod de administrare

ADVATE trebuie administrat pe cale intravenoasă. În cazul în care administrarea se face de catre o altă persoană decât personal medical calificat este necesară instruirea acesteia.

Rata de administrare trebuie stabilită la o cantitate care asigură confortul pacientului, până la maxim 10 ml/min.

După reconstituire, soluţia este limpede, incoloră, nu conţine particule străine şi are un pH cuprins între 6,7 şi 7,3.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la proteinele de şoarece sau hamster.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Hipersensibilitate

La pacienţii la care s-a administrat ADVATE au fost raportate reacţii de hipersensibilitate de tip alergic, inclusiv şoc anafilactic. Medicamentul conţine urme de proteine de şoarece şi hamster. În cazul apariţiei simptomelor de hipersensibilitate, pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă imediat utilizarea medicamentului şi să se adreseze medicului. Pacienţii trebuie informaţi despre semnele

precoce ale reacţiilor de hipersensibilitate, aici fiind incluse erupţii cutanate, urticarie generalizată, senzaţie de presiune toracică, wheezing, hipotensiune arterială şi anafilaxie.

În caz de şoc, trebuie efectuat tratamentul medical standard pentru şoc.

Inhibitori

Formarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII este o complicaţie cunoscută în tratamentul pacienţilor cu hemofilie A. Aceşti inhibitori sunt, de obicei, imunoglobuline IgG direcţionate împotriva acţiunii procoagulante a factorului VIII, şi sunt măsuraţi în unităţi Bethesda (BU)/ml de plasmă, utilizând testul modificat. Pacienţii care dezvoltă inhibitori de factor VIII, vor manifesta un răspuns clinic nesatisfăcător la tratament. În aceste cazuri, se recomandă pacienţilor să se adreseze unui centru specializat în tratamentul hemofiliei. Riscul dezvoltării inhibitorilor este corelat cu expunerea la factor VIII, riscul fiind maxim în primele 20 de zile de expunere, precum şi cu alţi factori genetici şi de mediu. Rar, inhibitorii se pot dezvolta după primele 100 de zile de expunere.

Dupǎ trecerea de la un medicament care conţine factorul VIII recombinant la altul, la pacienţii care au urmat anterior un astfel de tratament timp de peste 100 de zile şi care au dezvoltat în antecedente

inhibitori de factor VIII, au fost observate cazuri de reapariţie a inhibitorilor (titruri scǎzute). De aceea, după trecerea de la un medicament care conţine factorul VIII recombinant la altul, se recomandă monitorizarea cu atenţie a tuturor pacienţilor pentru a depista dezvoltarea inhibitorilor.

În general, toţi pacienţii trataţi cu factor VIII de coagulare uman recombinant trebuie monitorizaţi cu atenţie, prin examinare clinică şi teste de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori. Dacă nu se atinge gradul dorit de activitate plasmatică a factorului VIII sau dacă hemoragia nu poate fi controlată după administrarea unei doze adecvate, se va efectua un test pentru a detecta prezenţa inhibitorilor de factor VIII. Este posibil ca la pacienţii cu valori crescute de inhibitori, tratamentul de substituţie a factorului VIII să nu fie eficace, în acest caz fiind necesară luarea în considerare a altor opţiuni terapeutice. Tratamentul acestor pacienţi trebuie efectuat de către medici cu experienţă în îngrijirea pacienţilor cu hemofilie şi inhibitori ai factorului VIII.

Complicaţii asociate cateterului în timpul tratamentului

Dacă este necesar un dispozitiv pentru acces venos central (DAVC), trebuie ţinut cont de riscurile de apariţie a unor complicaţii asociate DAVC, care includ infecţii localizate, bacteriemie şi tromboză la nivelul locului cateterului.

Consideraţii privind excipienţii

După reconstituire acest medicament conţine 0,45 mmoli sodiu (10 mg) pe flacon. Acest lucru trebuie luat în considerare în cazul pacienţilor cu dietă hiposodată.

Se recomandă ca de fiecare dată când se administrează ADVATE unui pacient să se înregistreze numele şi seria de fabricaţie a medicamentului, pentru a se păstra o legătură între pacient şi seria de fabricaţie a medicamentului.

Copii şi adolescenţi:

Atenţionările şi precauţiile pentru utilizare enumerate se aplică atât adulţilor, cât şi copiilor şi adolescenţilor.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu au fost efectuate studii referitoare la interacţiunea ADVATE cu alte medicamente.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Nu s-au efectuat studii cu factorul VIII referitoare la reproducerea la animale. Deoarece hemofilia A apare rareori la femei, nu există dovezi experimentale cu privire la utilizarea de factor VIII în timpul sarcinii şi alăptării. De aceea, factorul VIII trebuie utilizat în timpul sarcinii şi alăptării numai dacă este absolut necesar.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

ADVATE nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Studiile clinice cu ADVATE au inclus 418 subiecţi cu cel puţin o expunere la ADVATE; pe parcursul acestora s-au raportat 93 de reacţii adverse la medicament (RAM). Cele mai frecvente RAM apărute au fost reprezentate de dezvoltarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII, cefalee; şi febră.

Reacţiile alergice sau de hipersensibilitate (care pot include angioedem, arsuri şi înţepături la nivelul locului de administrare, frisoane, bufeuri, urticarie generalizată, cefalee, erupţii cutanate, hipotensiune arterială, letargie, greaţă, agitaţie, tahicardie, senzaţie de presiune toracică, furnicături, vărsături, wheezing) au fost rar observate şi, în unele cazuri, pot evolua către anafilaxie severă (inclusiv şoc).

Este posibilă dezvoltarea anticorpilor faţă de proteinele de şoarece şi/sau hamster, determinând apariţia reacţiilor de hipersensibilitate.

Pacienţii cu hemofilie de tip A pot dezvolta anticorpi neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII. În cazul apariţiei acestor inhibitori, afecţiunea se va manifesta ca un răspuns clinic insuficient.

În aceste cazuri se recomandă contactarea unui centru specializat în tratamentul hemofiliei.

Tabel cu descrierea succintă a reacţiilor adverse

Tabelul 2 următor prezintă frecvenţa reacţiilor adverse la medicament, înregistrate în studiile clinice şi din raportări spontane. Tabelul prezentat mai jos este în conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (ASO şi termenii preferaţi).

Frecvenţa reacţiilor adverse este definită pe baza următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare

a gravităţii.

Tabel 2 Frecvenţa reacţiilor adverse la medicament (RAM) înregistrate în studiile clinice şi ca urmare a raportărilor spontane

 

 

 

Standard MedDRA

Reacţia adversă

Frecvenţaa

Aparate, organe şi sisteme

 

 

Infecţii şi infestări

Gripă

Mai puţin frecvente

 

Laringită

Mai puţin frecvente

Tulburări hematologice şi

Inhibiţie a factorului VIIIc

Frecvente

limfatice

Limfangită

Mai puţin frecvente

Tulburări ale sistemului

Reacţii anafilactice

Cu frecvenţă necunoscută

imunitar

Hipersensibilitatec

Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări ale sistemului

Cefalee

Frecvente

nervos

Ameţeală

Mai puţin frecvente

 

Tulburări de memorie

Mai puţin frecvente

 

Sincopă

Mai puţin frecvente

 

Tremor

Mai puţin frecvente

 

Migrenă

Mai puţin frecvente

 

Modificarea gustului

Mai puţin frecvente

Tulburări oculare

Inflamaţia ochilor

Mai puţin frecvente

Tulburări cardiace

Palpitaţii

Mai puţin frecvente

Tulburări vasculare

Hematom

Mai puţin frecvente

 

Bufeuri

Mai puţin frecvente

 

Paloare

Mai puţin frecvente

Tulburări respiratorii, toracice

Dispnee

Mai puţin frecvente

şi mediastinale

 

 

Tulburări gastro-intestinale

Diaree

Mai puţin frecvente

 

Dureri în etajul abdominal superior

Mai puţin frecvente

 

Greaţă

Mai puţin frecvente

 

Vărsături

Mai puţin frecvente

Afecţiuni cutanate şi ale

Prurit

Mai puţin frecvente

ţesutului subcutanat

Erupţii cutanate

Mai puţin frecvente

 

Hiperhidroză

Mai puţin frecvente

 

Urticarie

Mai puţin frecvente

Tabel 2 Frecvenţa reacţiilor adverse la medicament (RAM) înregistrate în studiile clinice şi ca urmare a raportărilor spontane

Standard MedDRA

Reacţia adversă

Frecvenţaa

Aparate, organe şi sisteme

 

 

Tulburări generale şi la

Febră

Frecvente

nivelul locului de

Edeme periferice

Mai puţin frecvente

administrare

Dureri la nivelul toracelui anterior

Mai puţin frecvente

 

Disconfort la nivelul toracelui

Mai puţin frecvente

 

Frisoane

Mai puţin frecvente

 

Stare generală proastă

Mai puţin frecvente

 

Hematom la nivelul locului de puncţionare

Mai puţin frecvente

 

a vasului

 

 

Fatigabilitate

Cu frecvenţă necunoscută

 

Reacţii la nivelul locului de administrare

Cu frecvenţă necunoscută

 

Stare generală de rău

Cu frecvenţă necunoscută

Investigaţii diagnostice

Creştere a numărului de monocite

Mai puţin frecvente

 

Factorul VIII al coagulării scăzutb

Mai puţin frecvente

 

Hematocrit scăzut

Mai puţin frecvente

 

Teste de laborator anormale

Mai puţin frecvente

Leziuni, intoxicaţii şi

Complicaţii post-procedurale

Mai puţin frecvente

complicaţii legate de

Hemoragie post-procedurală

Mai puţin frecvente

procedurile utilizate

Reacţii la locul procedurii

Mai puţin frecvente

a)Calculat pe baza numărului total de pacienţi cărora li s-a administrat ADVATE (418).

b)La un pacient s-a observat scăderea neaşteptată a nivelului factorului VIII de coagulare în timpul perfuziei continue cu ADVATE, postoperator (zilele 10-14 postoperator). Hemostaza s-a menţinut în permanenţă în timpul acestei perioade, iar atât nivelul plasmatic de factor VIII cât şi rata de clearance au revenit la niveluri corespunzătoare până în ziua 15 postoperator. Testele pentru decelarea inhibitorului de factor VIII efectuate după terminarea perfuziei continue şi la sfârşitul studiului au fost negative.

c)RAM explicate în secţiunea de mai jos.

Descrierea reacţiilor adverse selectate Dezvoltarea de inhibitori

A fost raportată dezvoltarea inhibitorilor la pacienţii trataţi în prealabil (PTP) şi la pacienţii netrataţi în prealabil (PNP). Pentru detalii, vezi pct. 5.1 (Proprietăţi farmacologice) şi pct. 4.4 (Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).

RAM specifice reziduurilor provenite din procesul de fabricaţie

Din cei 229 de pacienţi trataţi, testaţi pentru a detecta anticorpii faţă de proteina produsă în celulele ovariene de hamster chinez (CHO), în 3 cazuri s-a observato tendinţă semnificativ ascendentă

a titrurilor, în 4 cazuri s-au detectat valori maxime susţinute sau valori de vârf ocazionale, iar la un pacient s-au înregistrat ambele, dar nu au fost alte simptome clinice. Dintre cei 229 de pacienţi trataţi şi testaţi pentru a detecta prezenţa anticorpilor faţă de IgG murină, în 10 cazuri s-a observato tendinţă semnificativ ascendentă, în 2 cazuri s-au detectat valori maxime susţinute sau valori de vârf ocazionale, iarla un pacient s-au înregistrat ambele. Patru dintre aceşti pacienţi au raportat efecte adverse izolate incluzând urticarie, prurit, erupţii cutanate tranzitorii şi o uşoară eozinofilie pe parcursul expunerilor repetate la produsul în studiu.

Hipersensibilitate

Reacţiile de tip alergic includ şocul anafilactic şi s-au manifestat ca ameţeală, parestezii, erupţii cutanate tranzitorii, bufeuri, tumefierea feţei, urticarie şi prurit.

Copii şi adolescenţi

Cu excepţia dezvoltării anticorpilor inhibitori la copii şi adolescenţii netrataţi anterior şi

a complicaţiilor legate de cateter, în cadrul studiilor clinice nu s-au înregistrat RAM specifice vârstei.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu s-au raportat simptome de supradozaj cu factor VIII de coagulare uman recombinant.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice: factorul VIII de coagulare, codul ATC: B02BD02.

Complexul factor VIII/factor von Willebrand constă din două molecule (factor VIII şi factor von Willebrand) cu funcţii fiziologice diferite. ADVATE conţine factorul VIII recombinant al coagulării (octocog alfa), o glicoproteină care este echivalentă biologic cu glicoproteina factorului VIII derivată din plasma umană.

Octocog alfa este o glicoproteină alcătuită din 2332 aminoacizi, cu o masă moleculară de aproximativ 280 kD. Atunci când este perfuzat la un pacient cu hemofilie, octocog alfa se leagă de Factorul von Willebrand endogen din circulaţia sanguină a pacientului. Factorul VIII activat are rol de cofactor pentru Factorul IX activat, accelerând conversia Factorului X în Factor X activat. Factorul X activat transformă protrombina în trombină. Apoi, trombina transformă fibrinogenul în fibrină şi se formează cheagul.

Hemofilia A este o afecţiune ereditară, legată de sex, a coagulării sanguine, datorată nivelurilor scăzute ale activităţii factorului VIII ceea ce are drept consecinţă hemoragia masivă la nivelul articulaţilor, muşchilor sau organelor interne, fie spontană, fie în urma unui traumatism accidental sau chirurgical. Nivelurile plasmatice ale factorului VIII sunt crescute prin terapie de substituţie, permiţând, astfel, o corectare temporară a deficitului de factor şi oprirea tendinţei la sângerare.

Dezvoltarea de inhibitori

Capacitatea ADVATE de a genera un răspuns imun a fost evaluată la pacienţi trataţi în prealabil.

Pe parcursul studiilor clinice cu ADVATE la 233 pacienţi copii, adolescenţi şi adulţi [pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 –16 ani) şi pacienţi adulţi (cu vârsta peste 16 ani)], diagnosticaţi cu hemofilie A severă (factor VIII ≤ 1%), trataţi anterior cu concentrate de factor VIII ≥ 150 de zile în cazul adulţilor şi copiilor mai mari şi ≥ 50 de zile în cazul copiilor cu vârsta < 6 ani, la un pacient s-a decelat un titru scăzut de inhibitor (2,4 BU în testul Bethesda modificat), după 26 zile de tratament cu ADVATE. Testele de urmărire pentru detectarea inhibitorilor, efectuate la acest pacient după retragerea din studiu au fost negative. În cadrul tuturor studiilor efectuate, expunerea mediană la ADVATE a fost de 97,0 zile de expunere pe subiect (interval de la 1 la 709) în cazul pacienţilor trataţi în prealabil. Incidenţa globală a dezvoltării unui inhibitor de factor VIII (titru scăzut sau crescut) a fost de 0,4% (1 din 233).

În cazul pacienţilor netrataţi anterior în studiul clinic necontrolat finalizat 060103, 16 din 45 (35,6 %) de pacienţi netrataţi anterior cu hemofilie A severă (factor VIII ≤ 1%) şi cu cel puţin 25 de zile de expunere la factor VIII au dezvoltat inhibitori de factor VIII: 7 (15,6%) pacienţi au dezvoltat un titru crescut de inhibitori şi 9 (20%) pacienţi au dezvoltat un titru scăzut de inhibitori, 1 dintre aceştia fiind clasificat ca inhibitor tranzitoriu.

Factorii de risc legaţi de dezvoltarea inhibitorilor în acest studiu au inclus etnia non-Caucaziană, antecedentele heredo-colaterale de dezvoltare a inhibitorilor şi tratamentul intensiv cu doze crescute în primele 20 de zile de expunere. În cazul celor 20 de pacienţi care nu au avut niciunul dintre aceşti factori de risc nu s-a constatat dezvoltarea inhbitorilor.

Au fost adunate date privind Inducerea toleranţei imune (ITI) la pacienţii cu anticorpi inhibitori.

În cadrul unui sub-studiu la pacienţi netrataţi anterior – studiul 060103, a fost documentat tratamentul ITI la 11 asemenea cazuri. S-a efectuat o revizuire retrospectivă a diagramelor pentru 30 de pacienţi privind ITI (studiul 060703), iar colectarea şi înregistrarea datelor este în desfăşurare.

În studiul 060201, au fost comparate două scheme de tratament profilactic pe termen lung

la 53 de pacienţi trataţi anterior: o schemă de tratament individualizată, ghidată farmacocinetic (cu administrarea a 20 până la 80 UI de factor VIII pe kg corp la intervale de 72 ± 6 ore, n=23),

cu o schemă de dozare profilactică standard (20 până la 40 UI/kg la fiecare 48 ±6 ore, n=30). Schema de tratament ghidată farmacocinetic (calculată cu o formulă specifică) a avut scopul de a menţine valoarea minimă a factorului VIII ≥ 1% în intervalul de 72 ore dintre administrări. Datele obţinute în acest studiu au demonstrat că cele două scheme de tratament profilactic sunt comparabile în ceea ce priveşte reducerea ratei de sângerare.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ADVATE la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hemofilia A (deficit congenital de factor VIII) în „ Inducerea toleranţei imune (ITI) la pacienţi cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII) care au dezvoltat inhibitori de factor VIII” şi „tratamentul şi profilaxia hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII)” (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Toate studiile farmacocinetice cu ADVATE s-au realizat la pacienţi, cu hemofilie A severă spre moderat severă (valori de referinţă ale factorului VIII ≤ 2 %) trataţi anterior. Analiza eşantioanelor de plasmă a fost efectuată într-un laborator central, utilizând un test de coagulare cu o singură fază. Parametrii farmacocinetici au fost adunaţi de la 195 de pacienţi cu hemofilie A severă (valoare de referinţă a factorului VIII < 1%) şi au fost incluşi în setul de analiză a parametrilor farmacocinetici pentru fiecare protocol. Categoriile acestor analize pentru copii mici (cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi < 2 ani), copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 5 ani), copii mari (cu vârsta cuprinsă între 5 şi < 12 ani), adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani) şi adulţi (cu vârsta de 18 ani şi peste) au fost utilizate pentru a rezuma parametrii farmacocinetici, iar vârsta a fost considerată vârsta în momentul perfuziei.

Tabel 3 Rezumatul parametrilor farmacocinetici pentru ADVATE, împărţiţi pe grupe de vârstă, la pacienţi cu hemofilie A severă (valoare de referinţă a factorului VIII < 1%)

Parametru

Copii mici

Copii

Copii mari

Adolescenţi

Adulţi

(medie

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± deviaţie

 

 

 

 

 

standard)

 

 

 

 

 

ASC totală

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(UI*ore/dl)

 

 

 

 

 

Recuperare

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

incrementală

 

 

 

 

 

corectată la

 

 

 

 

 

Cmax (UI/dl

 

 

 

 

 

per UI/kg)a

 

 

 

 

 

Timp de

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

înjumătăţire

 

 

 

 

 

(ore)

 

 

 

 

 

Concentraţie

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plasmatică

 

 

 

 

 

maximă

 

 

 

 

 

după

 

 

 

 

 

perfuzie

 

 

 

 

 

(UI/dl)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabel 3 Rezumatul parametrilor farmacocinetici pentru ADVATE, împărţiţi pe grupe de vârstă, la pacienţi cu hemofilie A severă (valoare de referinţă a factorului VIII < 1%)

 

Parametru

Copii mici

Copii

Copii mari

Adolescenţi

Adulţi

 

(medie

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

 

± deviaţie

 

 

 

 

 

 

standard)

 

 

 

 

 

 

Timpul

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

 

mediu de

 

 

 

 

 

 

rezidenţă

 

 

 

 

 

 

(ore)

 

 

 

 

 

 

Volum de

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

 

distribuţie la

 

 

 

 

 

 

starea de

 

 

 

 

 

 

echilibru

 

 

 

 

 

 

(dl/kg)

 

 

 

 

 

 

Clearance

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

 

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)

Calculată ca (Cmax – valoare de referinţă factor VIII) împărţită la doza în UI/kg, unde Cmax

 

este valoarea maximă după perfuzie a factorului VIII.

 

 

Siguranţa şi eficacitatea hemostatică a ADVATE la copii şi adolescenţi sunt similare cu cele de la adulţi. La pacienţii mai tineri (cu vârsta mai mică de 6 ani), recuperarea corectată şi timpul de înjumătăţire terminal a fost cu aproximativ 20% mai mică decât la adulţi, ceea ce poate parţial corespunde unui volum plasmatic mai mare pe kilogram.

Nu sunt disponibile alte date farmacocinetice pentru ADVATE la pacienţi care nu au beneficiat de tratament anterior.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice privind siguranţa, toxicologia acută, toxicitatea, după doze repetate, toxicitatea locală şi genotoxicitatea.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Pulbere

Manitol

Clorură de sodiu

Histidină

Trehaloză

Clorură de calciu

Trometamol

Polisorbat 80

Glutation (redus)

Solvent

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente sau cu alţi solvenţi.

6.3 Perioada de valabilitate

Doi ani.

După reconstituire, din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Totuşi, stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării au demostrat că valabilitatea medicamentului după reconstituire este de 3 ore la temperaturi de 25°C.

Pe parcursul perioadei de valabilitate, medicamentul poate fi păstrat la temperatura camerei (până la 25°C) pentru o singură perioadă care nu va depăşi 6 luni. Data de sfârşit a perioadei de 6 luni de păstrare la temperatura camerei trebuie notată pe ambalajul exterior. A nu se reintroduce în frigider după păstrare la temperatura camerei.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela.

ADVATE cu dispozitivul BAXJECT II: A se păstra flaconul cu produs în ambalajul secundar, pentru a fi protejat de lumină.

ADVATE cu sistemul BAXJECT III: A se păstra blisterul sigilat în ambalajul secundar, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Atât flaconul cu pulbere, cât şi flaconul ce conţine 5 ml cu solvent sunt din sticlă clasa I, închise cu dopuri de cauciuc clorobutil. Produsul este furnizat într-una dintre următoarele configuraţii:

-ADVATE cu dispozitivul BAXJECT II: Fiecare ambalaj conţine un flacon cu pulbere, un flacon ce conţine 5 ml cu solvent şi un dispozitiv pentru reconstituire (BAXJECT II).

-ADVATE cu sistemul BAXJECT III: Fiecare ambalaj conţine un sistem BAXJECT III gata de utilizare, într-un blister sigilat (flaconul cu pulbere şi flaconul ce conţine 5 ml cu solvent sunt preasamblate cu sistemul pentru reconstituire).

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

ADVATE se administrează intravenos după reconstituirea produsului.

Soluţia reconstituită trebuie examinată vizual pentru a descoperi eventualele particule străine şi/sau decolorări.

După reconstituire soluţia este limpede, incoloră şi nu conţine particule străine. A nu se utiliza soluţii tulburi sau care conţin depozite.

-Pentru administrare este necesară utilizarea unei seringi luer-lock.

-A se utiliza în primele trei ore după reconstituire.

-Nu pastraţi la frigider preparatul după reconstituire.

-Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Reconstituirea cu dispozitivul BAXJECT II:

-Pentru reconstituire utilizaţi numai apa pentru preparate injectabile şi dispozitivul de reconstituire disponibile în ambalaj.

-A nu se utiliza în cazul în care dispozitivul BAXJECT II, sistemul său de filtrare steril sau ambalajul acestuia sunt deteriorate sau prezintă semne de deteriorare.

-Utilizaţi o tehnică aseptică

1.Dacă produsul este încă păstrat în frigider, scoateţi ambele flacoane de ADVATE pulbere şi de solvent din frigider şi lăsaţi-le să ajungă la temperatura camerei (între 15°C şi 25°C).

2.Spălaţi-vă bine pe mâini utilizând săpun şi apă caldă.

3.Scoateţi capacele flacoanelor cu pulbere şi solvent.

4.Curăţaţi dopurile cu tampoane cu alcool. Aşezaţi flacoanele pe o suprafaţă plată.

5.Deschideţi ambalajul dispozitivului BaxJect II desfăcând capacul de hârtie, fără să atingeţi interiorul (Fig. A). Nu scoateţi dispozitivul din ambalaj. Nu utilizaţi dispozitivul BAXJECT II în cazul în care sistemul său de filtrare steril sau ambalajul acestuia sunt deteriorate sau prezintă semne de deteriorare.

6.Întoarceţi ambalajul şi introduceţi acul transparent din plastic prin dopul flaconului cu solvent. Prindeţi ambalajul de marginile sale şi scoateţi ambalajul dispozitivului BaxJect II (Fig. B). Nu scoateţi capacul albastru al dispozitivului BAXJECT II.

7.Pentru reconstituire trebuie utilizate numai apa sterilă pentru preparate injectabile şi dispozitivul de reconstituire furnizate în ambalaj.Cu Baxject II ataşat la flaconul cu solvent, răsuciţi sistemul astfel încât flaconul cu solvent să ajungă deasupra dispozitivului. Introduceţi acul alb din plastic prin dopul flaconului cu ADVATE pulbere. Vacuumul va aspira solventul în flaconul cu ADVATE pulbere (Fig. C).

8.Rotiţi usor, până la dizolvarea completă a materialului. Asiguraţi-vă că pulberea de ADVATE s-a dizolvat complet; în caz contrar, soluţia reconstituită nu va trece toată prin filtrul dispozitivului. Produsul se dizolvă rapid (de obicei, în mai puţin de 1 minut). După reconstituire soluţia trebuie să fie limpede, incoloră şi să nu prezinte particule străine.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Reconstituirea cu sistemul BAXJECT III

-A nu se utiliza în cazul în care capacul nu este sigilat complet pe blister

1.Dacă produsul este încă păstrat în frigider, scoateţi blisterul sigilat (conţine flacoanele cu pulbere şi solvent preasamblate cu sistemul pentru reconstituire) din frigider şi lăsaţi-le să ajungă la temperatura camerei (între 15°C şi 25°C).

2.Spălaţi-vă bine pe mâini utilizând săpun şi apă caldă.

3.Deschideţi ambalajul dispozitivului ADVATE trăgând de capac. Scoateţi sistemul BAXJECT III din blister.

4.Puneţi dispozitivul ADVATE pe o suprafaţă plată, cu flaconul cu solvent situat deasupra (Fig. 1). Flaconul cu solvent are o bandă albastră. Nu scoateţi capacul albastru decât atunci când sunteţi instruiţi să procedaţi astfel, într-un pas ulterior.

5.Având într-o mână ADVATE în sistemul BAXJECT III, apăsaţi ferm cu cealaltă mână pe flaconul cu solvent până când sistemul se pliază complet şi solventul curge în flaconul cu ADVATE (Fig. 2). Nu înclinaţi sistemul până când transferul nu este complet.

6.Verificaţi dacă întreaga cantitate de solvent a fost transferată. Rotiţi uşor, până la dizolvarea completă a materialului. Asiguraţi-vă că pulberea de ADVATE s-a dizolvat complet; în caz contrar, soluţia reconstituită nu va trece toată prin filtrul dispozitivului. Produsul se dizolvă rapid (de obicei, în mai puţin de 1 minut). După reconstituire soluţia trebuie să fie limpede, incoloră şi să nu prezinte particule străine.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Administrare:

Utilizaţi o tehnică aseptică:

Înainte de administrare, medicamentele care se administrează parenteral trebuie verificate, pentru a nu exista particule vizibile, ori de câte ori soluţia şi flaconul permit acest lucru. Se va utiliza numai soluţia limpede şi incoloră.

1.Scoateţi capacul albastru de la BAXJECT II / BAXJECT III. Nu trageţi aer în seringă. Conectaţi seringa la BAXJECT II / BAXJECT III.

2.Răsuciţi sistemul (cu flaconul de soluţie reconstituită deasupra). Trageţi soluţia reconstituită în seringă trăgând încet de piston.

3.Deconectaţi seringa.

4.Ataşaţi un ac fluture la seringă. Injectaţi intravenos. Soluţia trebuie dministrată încet cu o rată determinată de gradul de comfort al pacientului, care să nu depăşească 10 ml pe minut. Frecvenţa pulsului trebuie determinată înainte şi în timpul administrării ADVATE. În cazul apariţiei unei creşteri semnificative, reducerea ratei de administrare sau întreruperea temporară a injectării permite, de obicei, dispariţia rapidă a simptomatologiei (vezi pct 4.4 şi 4.8).

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Viena

Austria

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/03/271/006

EU/1/03/271/016

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 02 martie 2004

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 02 martie 2014

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ADVATE 250 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine factor VIII de coagulare uman (rADN), octocog alfa 250 UI. După reconstituire, ADVATE conţine factor VIII de coagulare uman (rADN), octocog alfa aproximativ 125 UI pe ml.

Potenţa (Unităţi Internationale) este determinată utilizând analiza cromogenică a Farmacopeei Europene. Activitatea specifică a ADVATE este de aproximativ 4000-10000 UI/mg proteină. Octocog alfa (factor VIII de coagulare uman (rADN)) este o proteină purificată care are 2332 aminoacizi. Este produs prin tehnica ADN-ului recombinant, în celulele ovariene de hamster chinez (COH). Preparat fără adăugarea, în timpul etapelor de cultură celulară, de purificare sau de formulare finală, a niciunei alte proteine derivată umană sau animală (exogenă).

Excipienţi cu efect cunoscut: 0,45 mmol sodiu (10 mg) pe flacon.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.

Pulbere: Pulbere friabilă, de culoare albă până la aproape albă.

Solvent: Soluţie limpede şi incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul şi profilaxia hemoragiilor la pacienţi cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII). ADVATE este indicat la toate grupele de vârstă.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu ADVATE trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul hemofiliei şi având la dispoziţie echipament pentru resuscitare, disponibil imediat în cazul unei reacţii anafilactice.

Doze

Doza şi durata terapiei de substituţie depind de severitatea deficitului de factor VIII, de locul şi gradul hemoragiei şi de starea clinică a pacientului.

Numărul de unităţi de factor VIII administrate este exprimat în unităţi internaţionale (UI), care sunt în concordanţă cu standardele actuale OMS pentru produsele conţinând factor VIII. Activitatea factorului VIII în plasmă este exprimată fie procentual (raportat la activitatea normală a plasmei), fie în unităţi internaţionale (în conformitate cu standardul internaţional pentru factorul VIII din plasmă).

O unitate internatională (UI) a activităţii factorului VIII este echivalentă cu cantitatea de factor VIII dintr-un ml de plasmă umană normală.

Tratamentul la cerere

Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie empirică: 1 UI de factor VIII/kg creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl. Doza necesară este determinată utilizând următoarea formulă:

Unităţi (UI) necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5.

În cazul următoarelor evenimente hemoragice, activitatea factorului VIII nu trebuie să scadă sub nivelul recomandat de activitate plasmatică (exprimat în % faţă de normal sau în UI/dl) în perioada corespunzătoare. Tabelul 1 de mai jos poate fi folosit ca ghid de dozaj în cazul episoadele hemoragice sau intervenţiilor chirurgicale.

Tabel 1 Ghid de dozaj în cazul episoadelor hemoragice şi intervenţiilor chirurgicale

Gravitatea hemoragiei /

Nivelul plasmatic de

Frecvenţa de administrare (ore) /

tipul de intervenţie

factor VIII necesar

durata tratamentului (zile)

chirurgicală

(% din normal sau

 

 

UI/dl)

 

Hemoragii

 

 

Hemartroze precoce,

20 – 40

Se administrează injecţii repetate la

hemoragii musculare

 

fiecare 12-24 ore (de la 8 la 24 de ore,

sau orale

 

în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

 

 

timp de cel puţin o zi, până când episodul

 

 

hemoragic se remite sau se obţine

 

 

vindecarea, indicată prin lipsa durerii.

Hemartroze, hemoragii

30 – 60

Se administrează injecţii repetate la

musculare sau hematoame

 

fiecare 12-24 ore (de la 8 la 24 de ore în

extinse

 

cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

 

 

timp de 3–4 zile sau mai mult până când

 

 

durerea şi impotenţa funcţională acută

 

 

se remit.

Hemoragii care pun viaţa

60 – 100

Se administrează injecţii repetate la

în pericol

 

fiecare 8 - 24 de ore (de la 6 la 12 ore

 

 

în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

 

 

până la eliminarea pericolului.

Intervenţii chirurgicale

 

 

Minore

30 – 60

La fiecare 24 de ore (de la 12 la 24 de ore

Incluzând extracţiile

 

în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

dentare

 

cel puţin o zi, până când se obţine

 

 

cicatrizarea.

Majore

80 – 100

Se administrează injecţii repetate la

 

(pre şi post operator)

fiecare 8-24 ore (de la 6 până la 24 de

 

 

ore, în cazul pacienţilor cu vârsta

 

 

sub 6 ani), până când se obţine

 

 

cicatrizarea, apoi se continuă tratamentul

 

 

timp de cel puţin 7 zile, pentru a menţine

 

 

un nivel al activităţii Factorului VIII

 

 

de 30-60% (UI/dl).

Cantitatea şi frecvenţa administrărilor trebuie adaptate în funcţie de răspunsul clinic individual. În anumite circumstanţe (de exemplu prezenţa unui titru scăzut de anticorpi anti-factor VIII) pot fi necesare doze mai mari decât cele calculate cu ajutorul formulei.

Pe parcursul tratamentului se recomandă ajustarea dozelor şi a frecvenţei de administrare a injecţiilor repetate în funcţie de nivelul plasmatic al factorului VIII. În cazul intervenţiilor chirurgicale majore, este indispensabilă monitorizarea precisă a terapiei de substituţie prin analiza activităţii plasmatice

a factorului VIII. Răspunsul individual la administrarea de factor VIII poate varia, pacienţii putând atinge niveluri diferite de recuperare in vivo şi timpi de înjumătăţire plasmatică diferiţi.

Profilaxie

Pentru profilaxia pe termen lung a hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A, forma severă, dozele uzuale sunt de 20-40 UI factor VIII/kg, la intervale de 2 - 3 zile.

Copii şi adolescenţi

Pentru tratamentul la cerere, dozele de tratament la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani) nu diferă de cele de la adulţi. În cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani, pentru profilaxie se recomandă administrarea unor doze de 20-50 UI factor VIII pe kg corp, administrate de 3 - 4 ori pe săptămână.

Utilizarea formelor de prezentare de 2 ml nu a fost documentată pentru pacienţi copii cu vârsta < 2 ani.

Mod de administrare

ADVATE trebuie administrat pe cale intravenoasă. În cazul în care administrarea se face de catre o altă persoană decât personal medical calificat este necesară instruirea acesteia.

Rata de administrare trebuie stabilită la o cantitate care asigură confortul pacientului, până la maxim 10 ml/min.

După reconstituire, soluţia este limpede, incoloră, nu conţine particule străine şi are un pH cuprins între 6,7 şi 7,3.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la proteinele de şoarece sau hamster.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Hipersensibilitate

La pacienţii la care s-a administrat ADVATE au fost raportate reacţii de hipersensibilitate de tip alergic, inclusiv şoc anafilactic. Medicamentul conţine urme de proteine de şoarece şi hamster. În cazul apariţiei simptomelor de hipersensibilitate, pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă imediat utilizarea medicamentului şi să se adreseze medicului. Pacienţii trebuie informaţi despre semnele

precoce ale reacţiilor de hipersensibilitate, aici fiind incluse erupţii cutanate, urticarie generalizată, senzaţie de presiune toracică, wheezing, hipotensiune arterială şi anafilaxie.

În caz de şoc, trebuie efectuat tratamentul medical standard pentru şoc.

Din cauza scăderii volumului de injectare pentru ADVATE reconstituit în 2 ml de apă pentru preparate injectabile, în cazul apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate aveţi la dispoziţie mai puţin timp pentru a opri injectarea. De aceea se recomandă ca injectarea de ADVATE reconstituit în 2 ml de apă pentru preparate injectabile să fie realizată cu o grijă deosebită, mai ales în cazul copiilor.

Inhibitori

Formarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII este o complicaţie cunoscută în tratamentul pacienţilor cu hemofilie A. Aceşti inhibitori sunt, de obicei, imunoglobuline IgG direcţionate împotriva acţiunii procoagulante a factorului VIII, şi sunt măsuraţi în unităţi Bethesda (BU)/ml de plasmă, utilizând testul modificat. Pacienţii care dezvoltă inhibitori de factor VIII, vor manifesta un răspuns clinic nesatisfăcător la tratament. În aceste cazuri, se recomandă pacienţilor să se

adreseze unui centru specializat în tratamentul hemofiliei. Riscul dezvoltării inhibitorilor este corelat cu expunerea la factor VIII, riscul fiind maxim în primele 20 de zile de expunere, precum şi cu alţi factori genetici şi de mediu. Rar, inhibitorii se pot dezvolta după primele 100 de zile de expunere.

Dupǎ trecerea de la un medicament care conţine factorul VIII recombinant la altul, la pacienţii care au urmat anterior un astfel de tratament timp de peste 100 de zile şi care au dezvoltat în antecedente inhibitori de factor VIII, au fost observate cazuri de reapariţie a inhibitorilor (titruri scǎzute). De aceea, după trecerea de la un medicament care conţine factorul VIII recombinant la altul, se recomandă monitorizarea cu atenţie a tuturor pacienţilor pentru a depista dezvoltarea inhibitorilor.

În general, toţi pacienţii trataţi cu factor VIII de coagulare uman recombinant trebuie monitorizaţi cu atenţie, prin examinare clinică şi teste de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori. Dacă nu se atinge gradul dorit de activitate plasmatică a factorului VIII sau dacă hemoragia nu poate fi controlată după administrarea unei doze adecvate, se va efectua un test pentru a detecta prezenţa inhibitorilor de factor VIII. Este posibil ca la pacienţii cu valori crescute de inhibitori, tratamentul de substituţie a factorului VIII să nu fie eficace, în acest caz fiind necesară luarea în considerare a altor opţiuni terapeutice. Tratamentul acestor pacienţi trebuie efectuat de către medici cu experienţă în îngrijirea pacienţilor cu hemofilie şi inhibitori ai factorului VIII.

Administrarea greşită a ADVATE

În cazul ADVATE reconstituit în 2 ml de apă pentru preparate injectabile, administrarea greşită (intraarterială sau paravenoasă) poate duce la reacţii minore, pe termen scurt, la nivelul locului de perfuzare, cum ar fi echimozele şi eritemul.

Complicaţii asociate cateterului în timpul tratamentului

Dacă este necesar un dispozitiv pentru acces venos central (DAVC), trebuie ţinut cont de riscurile de apariţie a unor complicaţii asociate DAVC, care includ infecţii localizate, bacteriemie şi tromboză la nivelul locului cateterului.

Consideraţii privind excipienţii

După reconstituire acest medicament conţine 0,45 mmoli sodiu (10 mg) pe flacon. Acest lucru trebuie luat în considerare în cazul pacienţilor cu dietă hiposodată.

Se recomandă ca de fiecare dată când se administrează ADVATE unui pacient să se înregistreze numele şi seria de fabricaţie a medicamentului, pentru a se păstra o legătură între pacient şi seria de fabricaţie a medicamentului.

Copii şi adolescenţi:

Atenţionările şi precauţiile pentru utilizare enumerate se aplică atât adulţilor, cât şi copiilor şi adolescenţilor.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu au fost efectuate studii referitoare la interacţiunea ADVATE cu alte medicamente.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Nu s-au efectuat studii cu factorul VIII referitoare la reproducerea la animale. Deoarece hemofilia A apare rareori la femei, nu există dovezi experimentale cu privire la utilizarea de factor VIII în timpul sarcinii şi alăptării. De aceea, factorul VIII trebuie utilizat în timpul sarcinii şi alăptării numai dacă este absolut necesar.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

ADVATE nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Studiile clinice cu ADVATE au inclus 418 subiecţi cu cel puţin o expunere la ADVATE; pe parcursul acestora s-au raportat 93 de reacţii adverse la medicament (RAM). Cele mai frecvente RAM apărute au fost reprezentate de dezvoltarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII, cefalee; şi febră.

Reacţiile alergice sau de hipersensibilitate (care pot include angioedem, arsuri şi înţepături la nivelul locului de administrare, frisoane, bufeuri, urticarie generalizată, cefalee, erupţii cutanate, hipotensiune arterială, letargie, greaţă, agitaţie, tahicardie, senzaţie de presiune toracică, furnicături, vărsături, wheezing) au fost rar observate şi, în unele cazuri, pot evolua către anafilaxie severă (inclusiv şoc).

Este posibilă dezvoltarea anticorpilor faţă de proteinele de şoarece şi/sau hamster, determinând apariţia reacţiilor de hipersensibilitate.

Pacienţii cu hemofilie de tip A pot dezvolta anticorpi neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII. În cazul apariţiei acestor inhibitori, afecţiunea se va manifesta ca un răspuns clinic insuficient.

În aceste cazuri se recomandă contactarea unui centru specializat în tratamentul hemofiliei.

Tabel cu descrierea succintă a reacţiilor adverse

Tabelul 2 următor prezintă frecvenţa reacţiilor adverse la medicament, înregistrate în studiile clinice şi din raportări spontane. Tabelul prezentat mai jos este în conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (ASO şi termenii preferaţi).

Frecvenţa reacţiilor adverse este definită pe baza următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare

a gravităţii.

Tabel 2 Frecvenţa reacţiilor adverse la medicament (RAM) înregistrate în studiile clinice şi ca urmare a raportărilor spontane

 

 

 

Standard MedDRA

Reacţia adversă

Frecvenţaa

Aparate, organe şi sisteme

 

 

Infecţii şi infestări

Gripă

Mai puţin frecvente

 

Laringită

Mai puţin frecvente

Tulburări hematologice şi

Inhibiţie a factorului VIIIc

Frecvente

limfatice

Limfangită

Mai puţin frecvente

Tulburări ale sistemului

Reacţii anafilactice

Cu frecvenţă necunoscută

imunitar

Hipersensibilitatec

Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări ale sistemului

Cefalee

Frecvente

nervos

Ameţeală

Mai puţin frecvente

 

Tulburări de memorie

Mai puţin frecvente

 

Sincopă

Mai puţin frecvente

 

Tremor

Mai puţin frecvente

 

Migrenă

Mai puţin frecvente

 

Modificarea gustului

Mai puţin frecvente

Tulburări oculare

Inflamaţia ochilor

Mai puţin frecvente

Tulburări cardiace

Palpitaţii

Mai puţin frecvente

Tulburări vasculare

Hematom

Mai puţin frecvente

 

Bufeuri

Mai puţin frecvente

 

Paloare

Mai puţin frecvente

Tulburări respiratorii, toracice

Dispnee

Mai puţin frecvente

şi mediastinale

 

 

Tulburări gastro-intestinale

Diaree

Mai puţin frecvente

 

Dureri în etajul abdominal superior

Mai puţin frecvente

 

Greaţă

Mai puţin frecvente

 

Vărsături

Mai puţin frecvente

Tabel 2 Frecvenţa reacţiilor adverse la medicament (RAM) înregistrate în studiile clinice şi ca urmare a raportărilor spontane

Standard MedDRA

Reacţia adversă

Frecvenţaa

Aparate, organe şi sisteme

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Prurit

Mai puţin frecvente

ţesutului subcutanat

Erupţii cutanate

Mai puţin frecvente

 

Hiperhidroză

Mai puţin frecvente

 

Urticarie

Mai puţin frecvente

Tulburări generale şi la

Febră

Frecvente

nivelul locului de

Edeme periferice

Mai puţin frecvente

administrare

Dureri la nivelul toracelui anterior

Mai puţin frecvente

 

Disconfort la nivelul toracelui

Mai puţin frecvente

 

Frisoane

Mai puţin frecvente

 

Stare generală proastă

Mai puţin frecvente

 

Hematom la nivelul locului de puncţionare

Mai puţin frecvente

 

a vasului

 

 

Fatigabilitate

Cu frecvenţă necunoscută

 

Reacţii la nivelul locului de administrare

Cu frecvenţă necunoscută

 

Stare generală de rău

Cu frecvenţă necunoscută

Investigaţii diagnostice

Creştere a numărului de monocite

Mai puţin frecvente

 

Factorul VIII al coagulării scăzutb

Mai puţin frecvente

 

Hematocrit scăzut

Mai puţin frecvente

 

Teste de laborator anormale

Mai puţin frecvente

Leziuni, intoxicaţii şi

Complicaţii post-procedurale

Mai puţin frecvente

complicaţii legate de

Hemoragie post-procedurală

Mai puţin frecvente

procedurile utilizate

Reacţii la locul procedurii

Mai puţin frecvente

a)Calculat pe baza numărului total de pacienţi cărora li s-a administrat ADVATE (418).

b)La un pacient s-a observat scăderea neaşteptată a nivelului factorului VIII de coagulare în timpul perfuziei continue cu ADVATE, postoperator (zilele 10-14 postoperator). Hemostaza s-a menţinut în permanenţă în timpul acestei perioade, iar atât nivelul plasmatic de factor VIII cât şi rata de clearance au revenit la niveluri corespunzătoare până în ziua 15 postoperator. Testele pentru decelarea inhibitorului de factor VIII efectuate după terminarea perfuziei continue şi la sfârşitul studiului au fost negative.

c)RAM explicate în secţiunea de mai jos.

Descrierea reacţiilor adverse selectate Dezvoltarea de inhibitori

A fost raportată dezvoltarea inhibitorilor la pacienţii trataţi în prealabil (PTP) şi la pacienţii netrataţi în prealabil (PNP). Pentru detalii, vezi pct. 5.1 (Proprietăţi farmacologice) şi pct. 4.4 (Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).

RAM specifice reziduurilor provenite din procesul de fabricaţie

Din cei 229 de pacienţi trataţi, testaţi pentru a detecta anticorpii faţă de proteina produsă în celulele ovariene de hamster chinez (CHO), în 3 cazuri s-a observato tendinţă semnificativ ascendentă

a titrurilor, în 4 cazuri s-au detectat valori maxime susţinute sau valori de vârf ocazionale, iar la un pacient s-au înregistrat ambele, dar nu au fost alte simptome clinice. Dintre cei 229 de pacienţi trataţi şi testaţi pentru a detecta prezenţa anticorpilor faţă de IgG murină, în 10 cazuri s-a observato tendinţă semnificativ ascendentă, în 2 cazuri s-au detectat valori maxime susţinute sau valori de vârf ocazionale, iarla un pacient s-au înregistrat ambele. Patru dintre aceşti pacienţi au raportat efecte adverse izolate incluzând urticarie, prurit, erupţii cutanate tranzitorii şi o uşoară eozinofilie pe parcursul expunerilor repetate la produsul în studiu.

Hipersensibilitate

Reacţiile de tip alergic includ şocul anafilactic şi s-au manifestat ca ameţeală, parestezii, erupţii cutanate tranzitorii, bufeuri, tumefierea feţei, urticarie şi prurit.

Copii şi adolescenţi

Cu excepţia dezvoltării anticorpilor inhibitori la copii şi adolescenţii netrataţi anterior şi

a complicaţiilor legate de cateter, în cadrul studiilor clinice nu s-au înregistrat RAM specifice vârstei.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu s-au raportat simptome de supradozaj cu factor VIII de coagulare uman recombinant.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice: factorul VIII de coagulare, codul ATC: B02BD02.

Complexul factor VIII/factor von Willebrand constă din două molecule (factor VIII şi factor von Willebrand) cu funcţii fiziologice diferite. ADVATE conţine factorul VIII recombinant al coagulării (octocog alfa), o glicoproteină care este echivalentă biologic cu glicoproteina factorului VIII derivată din plasma umană.

Octocog alfa este o glicoproteină alcătuită din 2332 aminoacizi, cu o masă moleculară de aproximativ 280 kD. Atunci când este perfuzat la un pacient cu hemofilie, octocog alfa se leagă de Factorul von Willebrand endogen din circulaţia sanguină a pacientului. Factorul VIII activat are rol de cofactor pentru Factorul IX activat, accelerând conversia Factorului X în Factor X activat. Factorul X activat transformă protrombina în trombină. Apoi, trombina transformă fibrinogenul în fibrină şi se formează cheagul.

Hemofilia A este o afecţiune ereditară, legată de sex, a coagulării sanguine, datorată nivelurilor scăzute ale activităţii factorului VIII ceea ce are drept consecinţă hemoragia masivă la nivelul articulaţilor, muşchilor sau organelor interne, fie spontană, fie în urma unui traumatism accidental sau chirurgical. Nivelurile plasmatice ale factorului VIII sunt crescute prin terapie de substituţie, permiţând, astfel, o corectare temporară a deficitului de factor şi oprirea tendinţei la sângerare.

Dezvoltarea de inhibitori

Capacitatea ADVATE de a genera un răspuns imun a fost evaluată la pacienţi trataţi în prealabil.

Pe parcursul studiilor clinice cu ADVATE la 233 pacienţi copii, adolescenţi şi adulţi [pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 –16 ani) şi pacienţi adulţi (cu vârsta peste 16 ani)], diagnosticaţi cu hemofilie A severă (factor VIII ≤ 1%), trataţi anterior cu concentrate de factor VIII ≥ 150 de zile în cazul adulţilor şi copiilor mai mari şi ≥ 50 de zile în cazul copiilor cu vârsta < 6 ani, la un pacient s-a decelat un titru scăzut de inhibitor (2,4 BU în testul Bethesda modificat), după 26 zile de tratament cu ADVATE. Testele de urmărire pentru detectarea inhibitorilor, efectuate la acest pacient după retragerea din studiu au fost negative. În cadrul tuturor studiilor efectuate, expunerea mediană la ADVATE a fost de 97,0 zile de expunere pe subiect (interval de la 1 la 709) în cazul pacienţilor trataţi în prealabil. Incidenţa globală a dezvoltării unui inhibitor de factor VIII (titru scăzut sau crescut) a fost de 0,4% (1 din 233).

În cazul pacienţilor netrataţi anterior în studiul clinic necontrolat finalizat 060103, 16 din 45 (35,6 %) de pacienţi netrataţi anterior cu hemofilie A severă (factor VIII ≤ 1%) şi cu cel puţin 25 de zile de expunere la factor VIII au dezvoltat inhibitori de factor VIII: 7 (15,6%) pacienţi au dezvoltat un titru crescut de inhibitori şi 9 (20%) pacienţi au dezvoltat un titru scăzut de inhibitori, 1 dintre aceştia fiind clasificat ca inhibitor tranzitoriu.

Factorii de risc legaţi de dezvoltarea inhibitorilor în acest studiu au inclus etnia non-Caucaziană, antecedentele heredo-colaterale de dezvoltare a inhibitorilor şi tratamentul intensiv cu doze crescute în primele 20 de zile de expunere. În cazul celor 20 de pacienţi care nu au avut niciunul dintre aceşti factori de risc nu s-a constatat dezvoltarea inhbitorilor.

Au fost adunate date privind Inducerea toleranţei imune (ITI) la pacienţii cu anticorpi inhibitori.

În cadrul unui sub-studiu la pacienţi netrataţi anterior – studiul 060103, a fost documentat tratamentul ITI la 11 asemenea cazuri. S-a efectuat o revizuire retrospectivă a diagramelor pentru 30 de pacienţi privind ITI (studiul 060703), iar colectarea şi înregistrarea datelor este în desfăşurare.

În studiul 060201, au fost comparate două scheme de tratament profilactic pe termen lung

la 53 de pacienţi trataţi anterior: o schemă de tratament individualizată, ghidată farmacocinetic (cu administrarea a 20 până la 80 UI de factor VIII pe kg corp la intervale de 72 ± 6 ore, n=23),

cu o schemă de dozare profilactică standard (20 până la 40 UI/kg la fiecare 48 ±6 ore, n=30). Schema de tratament ghidată farmacocinetic (calculată cu o formulă specifică) a avut scopul de a menţine valoarea minimă a factorului VIII ≥ 1% în intervalul de 72 ore dintre administrări. Datele obţinute în acest studiu au demonstrat că cele două scheme de tratament profilactic sunt comparabile în ceea ce priveşte reducerea ratei de sângerare.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ADVATE la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hemofilia A (deficit congenital de factor VIII) în „ Inducerea toleranţei imune (ITI) la pacienţi cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII) care au dezvoltat inhibitori de factor VIII” şi „tratamentul şi profilaxia hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII)” (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Toate studiile farmacocinetice cu ADVATE s-au realizat la pacienţi, cu hemofilie A severă spre moderat severă (valori de referinţă ale factorului VIII ≤ 2 %) trataţi anterior. Analiza eşantioanelor de plasmă a fost efectuată într-un laborator central, utilizând un test de coagulare cu o singură fază. Parametrii farmacocinetici au fost adunaţi de la 195 de pacienţi cu hemofilie A severă (valoare de referinţă a factorului VIII < 1%) şi au fost incluşi în setul de analiză a parametrilor farmacocinetici pentru fiecare protocol. Categoriile acestor analize pentru copii mici (cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi < 2 ani), copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 5 ani), copii mari (cu vârsta cuprinsă între 5 şi < 12 ani), adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani) şi adulţi (cu vârsta de 18 ani şi peste) au fost utilizate pentru a rezuma parametrii farmacocinetici, iar vârsta a fost considerată vârsta în momentul perfuziei.

Tabel 3 Rezumatul parametrilor farmacocinetici pentru ADVATE, împărţiţi pe grupe de vârstă, la pacienţi cu hemofilie A severă (valoare de referinţă a factorului VIII < 1%)

Parametru

Copii mici

Copii

Copii mari

Adolescenţi

Adulţi

(medie

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± deviaţie

 

 

 

 

 

standard)

 

 

 

 

 

ASC totală

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(UI*ore/dl)

 

 

 

 

 

Recuperare

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

incrementală

 

 

 

 

 

corectată la

 

 

 

 

 

Cmax (UI/dl per

 

 

 

 

 

UI/kg)a

 

 

 

 

 

Timp de

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

înjumătăţire

 

 

 

 

 

(ore)

 

 

 

 

 

Concentraţie

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plasmatică

 

 

 

 

 

maximă după

 

 

 

 

 

perfuzie (UI/dl)

 

 

 

 

 

Tabel 3 Rezumatul parametrilor farmacocinetici pentru ADVATE, împărţiţi pe grupe de vârstă, la pacienţi cu hemofilie A severă (valoare de referinţă a factorului VIII < 1%)

Parametru

Copii mici

Copii

Copii mari

Adolescenţi

Adulţi

(medie

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± deviaţie

 

 

 

 

 

standard)

 

 

 

 

 

Timpul mediu

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

de rezidenţă

 

 

 

 

 

(ore)

 

 

 

 

 

Volum de

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

distribuţie la

 

 

 

 

 

starea de

 

 

 

 

 

echilibru (dl/kg)

 

 

 

 

 

Clearance

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Calculată ca (Cmax – valoare de referinţă factor VIII) împărţită la doza în UI/kg, unde Cmax este valoarea maximă după perfuzie a factorului VIII.

Siguranţa şi eficacitatea hemostatică a ADVATE la copii şi adolescenţi sunt similare cu cele de la adulţi. La pacienţii mai tineri (cu vârsta mai mică de 6 ani), recuperarea corectată şi timpul de înjumătăţire terminal a fost cu aproximativ 20% mai mică decât la adulţi, ceea ce poate parţial corespunde unui volum plasmatic mai mare pe kilogram.

Nu sunt disponibile alte date farmacocinetice pentru ADVATE la pacienţi care nu au beneficiat de tratament anterior.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice privind siguranţa, toxicologia acută, toxicitatea, după doze repetate, toxicitatea locală şi genotoxicitatea.

Un studiu pe iepuri privind toleranţa locală a demonstrat că ADVATE reconstituit în 2 ml de apă pentru preparate injectabile este bine tolerat după administrarea intravenoasă. În urma administrării intraarteriale şi în urma administrării paravenoase s-a observat o uşoară înroşire tranzitorie la nivelul locului de administrare. Cu toate acestea, nu s-au observat alte reacţii adverse histopatologice asociate indicând o natură tranzitorie a acestei constatări.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Pulbere

Manitol

Clorură de sodiu

Histidină

Trehaloză

Clorură de calciu

Trometamol

Polisorbat 80

Glutation (redus)

Solvent

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente sau cu alţi solvenţi.

6.3 Perioada de valabilitate

Doi ani.

După reconstituire, din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Totuşi, stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării au demostrat că valabilitatea medicamentului după reconstituire este de 3 ore la temperaturi de 25°C.

Pe parcursul perioadei de valabilitate, medicamentul poate fi păstrat la temperatura camerei (până la 25°C) pentru o singură perioadă care nu va depăşi 6 luni. Data de sfârşit a perioadei de 6 luni de păstrare la temperatura camerei trebuie notată pe ambalajul exterior. A nu se reintroduce în frigider după păstrare la temperatura camerei.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela.

ADVATE cu dispozitivul BAXJECT II: A se păstra flaconul cu produs în ambalajul secundar, pentru a fi protejat de lumină.

ADVATE cu sistemul BAXJECT III: A se păstra blisterul sigilat în ambalajul secundar, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Atât flaconul cu pulbere, cât şi flaconul ce conţine 2 ml cu solvent sunt din sticlă clasa I, închise cu dopuri de cauciuc clorobutil. Produsul este furnizat într-una dintre următoarele configuraţii:

-ADVATE cu dispozitivul BAXJECT II: Fiecare ambalaj conţine un flacon cu pulbere, un flacon ce conţine 2 ml cu solvent şi un dispozitiv pentru reconstituire (BAXJECT II).

-ADVATE cu sistemul BAXJECT III: Fiecare ambalaj conţine un sistem BAXJECT III gata de utilizare, într-un blister sigilat (flaconul cu pulbere şi flaconul ce conţine 2 ml cu solvent sunt preasamblate cu sistemul pentru reconstituire).

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

ADVATE se administrează intravenos după reconstituirea produsului.

Soluţia reconstituită trebuie examinată vizual pentru a descoperi eventualele particule străine şi/sau decolorări.

După reconstituire soluţia este limpede, incoloră şi nu conţine particule străine. A nu se utiliza soluţii tulburi sau care conţin depozite.

-Pentru administrare este necesară utilizarea unei seringi luer-lock.

-A se utiliza în primele trei ore după reconstituire.

-Nu pastraţi la frigider preparatul după reconstituire.

-Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Reconstituirea cu dispozitivul BAXJECT II:

-Pentru reconstituire utilizaţi numai apa pentru preparate injectabile şi dispozitivul de reconstituire disponibile în ambalaj.

-A nu se utiliza în cazul în care dispozitivul BAXJECT II, sistemul său de filtrare steril sau ambalajul acestuia sunt deteriorate sau prezintă semne de deteriorare.

-Utilizaţi o tehnică aseptică

1.Dacă produsul este încă păstrat în frigider, scoateţi ambele flacoane de ADVATE pulbere şi de solvent din frigider şi lăsaţi-le să ajungă la temperatura camerei (între 15°C şi 25°C).

2.Spălaţi-vă bine pe mâini utilizând săpun şi apă caldă.

3.Scoateţi capacele flacoanelor cu pulbere şi solvent.

4.Curăţaţi dopurile cu tampoane cu alcool. Aşezaţi flacoanele pe o suprafaţă plată.

5.Deschideţi ambalajul dispozitivului BaxJect II desfăcând capacul de hârtie, fără să atingeţi interiorul (Fig. A). Nu scoateţi dispozitivul din ambalaj. Nu utilizaţi dispozitivul BAXJECT II în cazul în care sistemul său de filtrare steril sau ambalajul acestuia sunt deteriorate sau prezintă semne de deteriorare.

6.Întoarceţi ambalajul şi introduceţi acul transparent din plastic prin dopul flaconului cu solvent. Prindeţi ambalajul de marginile sale şi scoateţi ambalajul dispozitivului BaxJect II (Fig. B). Nu scoateţi capacul albastru al dispozitivului BAXJECT II.

7.Pentru reconstituire trebuie utilizate numai apa sterilă pentru preparate injectabile şi dispozitivul de reconstituire furnizate în ambalaj.Cu Baxject II ataşat la flaconul cu solvent, răsuciţi sistemul astfel încât flaconul cu solvent să ajungă deasupra dispozitivului. Introduceţi acul alb din plastic prin dopul flaconului cu ADVATE pulbere. Vacuumul va aspira solventul în flaconul cu ADVATE pulbere (Fig. C).

8.Rotiţi usor, până la dizolvarea completă a materialului. Asiguraţi-vă că pulberea de ADVATE s-a dizolvat complet; în caz contrar, soluţia reconstituită nu va trece toată prin filtrul dispozitivului. Produsul se dizolvă rapid (de obicei, în mai puţin de 1 minut). După reconstituire soluţia trebuie să fie limpede, incoloră şi să nu prezinte particule străine.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Reconstituirea cu sistemul BAXJECT III

-A nu se utiliza în cazul în care capacul nu este sigilat complet pe blister

1.Dacă produsul este încă păstrat în frigider, scoateţi blisterul sigilat (conţine flacoanele cu pulbere şi solvent preasamblate cu sistemul pentru reconstituire) din frigider şi lăsaţi-le să ajungă la temperatura camerei (între 15°C şi 25°C).

2.Spălaţi-vă bine pe mâini utilizând săpun şi apă caldă.

3.Deschideţi ambalajul dispozitivului ADVATE trăgând de capac. Scoateţi sistemul BAXJECT III din blister.

4.Puneţi dispozitivul ADVATE pe o suprafaţă plată, cu flaconul cu solvent situat deasupra (Fig. 1). Flaconul cu solvent are o bandă albastră. Nu scoateţi capacul albastru decât atunci când sunteţi instruiţi să procedaţi astfel, într-un pas ulterior.

5.Având într-o mână ADVATE în sistemul BAXJECT III, apăsaţi ferm cu cealaltă mână pe flaconul cu solvent până când sistemul se pliază complet şi solventul curge în flaconul cu ADVATE (Fig. 2). Nu înclinaţi sistemul până când transferul nu este complet.

6.Verificaţi dacă întreaga cantitate de solvent a fost transferată. Rotiţi uşor, până la dizolvarea completă a materialului. Asiguraţi-vă că pulberea de ADVATE s-a dizolvat complet; în caz contrar, soluţia reconstituită nu va trece toată prin filtrul dispozitivului. Produsul se dizolvă rapid (de obicei, în mai puţin de 1 minut). După reconstituire soluţia trebuie să fie limpede, incoloră şi să nu prezinte particule străine.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Administrare:

Utilizaţi o tehnică aseptică:

Înainte de administrare, medicamentele care se administrează parenteral trebuie verificate, pentru a nu exista particule vizibile, ori de câte ori soluţia şi flaconul permit acest lucru. Se va utiliza numai soluţia limpede şi incoloră.

1.Scoateţi capacul albastru de la BAXJECT II / BAXJECT III. Nu trageţi aer în seringă. Conectaţi seringa la BAXJECT II / BAXJECT III.

2.Răsuciţi sistemul (cu flaconul de soluţie reconstituită deasupra). Trageţi soluţia reconstituită în seringă trăgând încet de piston.

3.Deconectaţi seringa.

4.Ataşaţi un ac fluture la seringă. Injectaţi intravenos. Soluţia trebuie dministrată încet cu o rată determinată de gradul de comfort al pacientului, care să nu depăşească 10 ml pe minut. Frecvenţa pulsului trebuie determinată înainte şi în timpul administrării ADVATE. În cazul apariţiei unei creşteri semnificative, reducerea ratei de administrare sau întreruperea temporară a injectării permite, de obicei, dispariţia rapidă a simptomatologiei (vezi pct 4.4 şi 4.8).

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Viena

Austria

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/03/271/007

EU/1/03/271/017

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 02 martie 2004

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 02 martie 2014

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ADVATE 500 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine factor VIII de coagulare uman (rADN), octocog alfa 500 UI. După reconstituire, ADVATE conţine factor VIII de coagulare uman (rADN), octocog alfa aproximativ 250 UI pe ml.

Potenţa (Unităţi Internationale) este determinată utilizând analiza cromogenică a Farmacopeei Europene. Activitatea specifică a ADVATE este de aproximativ 4000-10000 UI/mg proteină. Octocog alfa (factor VIII de coagulare uman (rADN)) este o proteină purificată care are 2332 aminoacizi. Este produs prin tehnica ADN-ului recombinant, în celulele ovariene de hamster chinez (COH). Preparat fără adăugarea, în timpul etapelor de cultură celulară, de purificare sau de formulare finală, a niciunei alte proteine derivată umană sau animală (exogenă).

Excipienţi cu efect cunoscut: 0,45 mmol sodiu (10 mg) pe flacon.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.

Pulbere: Pulbere friabilă, de culoare albă până la aproape albă.

Solvent: Soluţie limpede şi incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul şi profilaxia hemoragiilor la pacienţi cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII). ADVATE este indicat la toate grupele de vârstă.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu ADVATE trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul hemofiliei şi având la dispoziţie echipament pentru resuscitare, disponibil imediat în cazul unei reacţii anafilactice.

Doze

Doza şi durata terapiei de substituţie depind de severitatea deficitului de factor VIII, de locul şi gradul hemoragiei şi de starea clinică a pacientului.

Numărul de unităţi de factor VIII administrate este exprimat în unităţi internaţionale (UI), care sunt în concordanţă cu standardele actuale OMS pentru produsele conţinând factor VIII. Activitatea factorului VIII în plasmă este exprimată fie procentual (raportat la activitatea normală a plasmei), fie în unităţi internaţionale (în conformitate cu standardul internaţional pentru factorul VIII din plasmă).

O unitate internatională (UI) a activităţii factorului VIII este echivalentă cu cantitatea de factor VIII dintr-un ml de plasmă umană normală.

Tratamentul la cerere

Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie empirică: 1 UI de factor VIII/kg creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl. Doza necesară este determinată utilizând următoarea formulă:

Unităţi (UI) necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5.

În cazul următoarelor evenimente hemoragice, activitatea factorului VIII nu trebuie să scadă sub nivelul recomandat de activitate plasmatică (exprimat în % faţă de normal sau în UI/dl) în perioada corespunzătoare. Tabelul 1 de mai jos poate fi folosit ca ghid de dozaj în cazul episoadele hemoragice sau intervenţiilor chirurgicale.

Tabel 1 Ghid de dozaj în cazul episoadelor hemoragice şi intervenţiilor chirurgicale

Gravitatea hemoragiei /

Nivelul plasmatic de

Frecvenţa de administrare (ore) /

tipul de intervenţie

factor VIII necesar

durata tratamentului (zile)

chirurgicală

(% din normal sau

 

 

UI/dl)

 

Hemoragii

 

 

Hemartroze precoce,

20 – 40

Se administrează injecţii repetate la

hemoragii musculare

 

fiecare 12-24 ore (de la 8 la 24 de ore,

sau orale

 

în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

 

 

timp de cel puţin o zi, până când episodul

 

 

hemoragic se remite sau se obţine

 

 

vindecarea, indicată prin lipsa durerii.

Hemartroze, hemoragii

30 – 60

Se administrează injecţii repetate la

musculare sau hematoame

 

fiecare 12-24 ore (de la 8 la 24 de ore în

extinse

 

cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

 

 

timp de 3–4 zile sau mai mult până când

 

 

durerea şi impotenţa funcţională acută

 

 

se remit.

Hemoragii care pun viaţa

60 – 100

Se administrează injecţii repetate la

în pericol

 

fiecare 8 - 24 de ore (de la 6 la 12 ore

 

 

în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

 

 

până la eliminarea pericolului.

Intervenţii chirurgicale

 

 

Minore

30 – 60

La fiecare 24 de ore (de la 12 la 24 de ore

Incluzând extracţiile

 

în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

dentare

 

cel puţin o zi, până când se obţine

 

 

cicatrizarea.

Majore

80 – 100

Se administrează injecţii repetate la

 

(pre şi post operator)

fiecare 8-24 ore (de la 6 până la 24 de

 

 

ore, în cazul pacienţilor cu vârsta

 

 

sub 6 ani), până când se obţine

 

 

cicatrizarea, apoi se continuă tratamentul

 

 

timp de cel puţin 7 zile, pentru a menţine

 

 

un nivel al activităţii Factorului VIII

 

 

de 30-60% (UI/dl).

Cantitatea şi frecvenţa administrărilor trebuie adaptate în funcţie de răspunsul clinic individual. În anumite circumstanţe (de exemplu prezenţa unui titru scăzut de anticorpi anti-factor VIII) pot fi necesare doze mai mari decât cele calculate cu ajutorul formulei.

Pe parcursul tratamentului se recomandă ajustarea dozelor şi a frecvenţei de administrare a injecţiilor repetate în funcţie de nivelul plasmatic al factorului VIII. În cazul intervenţiilor chirurgicale majore, este indispensabilă monitorizarea precisă a terapiei de substituţie prin analiza activităţii plasmatice

a factorului VIII. Răspunsul individual la administrarea de factor VIII poate varia, pacienţii putând atinge niveluri diferite de recuperare in vivo şi timpi de înjumătăţire plasmatică diferiţi.

Profilaxie

Pentru profilaxia pe termen lung a hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A, forma severă, dozele uzuale sunt de 20-40 UI factor VIII/kg, la intervale de 2 - 3 zile.

Copii şi adolescenţi

Pentru tratamentul la cerere, dozele de tratament la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani) nu diferă de cele de la adulţi. În cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani, pentru profilaxie se recomandă administrarea unor doze de 20-50 UI factor VIII pe kg corp, administrate de 3 - 4 ori pe săptămână.

Utilizarea formelor de prezentare de 2 ml nu a fost documentată pentru pacienţi copii cu vârsta < 2 ani.

Mod de administrare

ADVATE trebuie administrat pe cale intravenoasă. În cazul în care administrarea se face de catre o altă persoană decât personal medical calificat este necesară instruirea acesteia.

Rata de administrare trebuie stabilită la o cantitate care asigură confortul pacientului, până la maxim 10 ml/min.

După reconstituire, soluţia este limpede, incoloră, nu conţine particule străine şi are un pH cuprins între 6,7 şi 7,3.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la proteinele de şoarece sau hamster.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Hipersensibilitate

La pacienţii la care s-a administrat ADVATE au fost raportate reacţii de hipersensibilitate de tip alergic, inclusiv şoc anafilactic. Medicamentul conţine urme de proteine de şoarece şi hamster. În cazul apariţiei simptomelor de hipersensibilitate, pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă imediat utilizarea medicamentului şi să se adreseze medicului. Pacienţii trebuie informaţi despre semnele

precoce ale reacţiilor de hipersensibilitate, aici fiind incluse erupţii cutanate, urticarie generalizată, senzaţie de presiune toracică, wheezing, hipotensiune arterială şi anafilaxie.

În caz de şoc, trebuie efectuat tratamentul medical standard pentru şoc.

Din cauza scăderii volumului de injectare pentru ADVATE reconstituit în 2 ml de apă pentru preparate injectabile, în cazul apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate aveţi la dispoziţie mai puţin timp pentru a opri injectarea. De aceea se recomandă ca injectarea de ADVATE reconstituit în 2 ml de apă pentru preparate injectabile să fie realizată cu o grijă deosebită, mai ales în cazul copiilor.

Inhibitori

Formarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII este o complicaţie cunoscută în tratamentul pacienţilor cu hemofilie A. Aceşti inhibitori sunt, de obicei, imunoglobuline IgG direcţionate împotriva acţiunii procoagulante a factorului VIII, şi sunt măsuraţi în unităţi Bethesda (BU)/ml de plasmă, utilizând testul modificat. Pacienţii care dezvoltă inhibitori de factor VIII, vor manifesta un răspuns clinic nesatisfăcător la tratament. În aceste cazuri, se recomandă pacienţilor să se

adreseze unui centru specializat în tratamentul hemofiliei. Riscul dezvoltării inhibitorilor este corelat cu expunerea la factor VIII, riscul fiind maxim în primele 20 de zile de expunere, precum şi cu alţi factori genetici şi de mediu. Rar, inhibitorii se pot dezvolta după primele 100 de zile de expunere.

Dupǎ trecerea de la un medicament care conţine factorul VIII recombinant la altul, la pacienţii care au urmat anterior un astfel de tratament timp de peste 100 de zile şi care au dezvoltat în antecedente inhibitori de factor VIII, au fost observate cazuri de reapariţie a inhibitorilor (titruri scǎzute). De aceea, după trecerea de la un medicament care conţine factorul VIII recombinant la altul, se recomandă monitorizarea cu atenţie a tuturor pacienţilor pentru a depista dezvoltarea inhibitorilor.

În general, toţi pacienţii trataţi cu factor VIII de coagulare uman recombinant trebuie monitorizaţi cu atenţie, prin examinare clinică şi teste de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori. Dacă nu se atinge gradul dorit de activitate plasmatică a factorului VIII sau dacă hemoragia nu poate fi controlată după administrarea unei doze adecvate, se va efectua un test pentru a detecta prezenţa inhibitorilor de factor VIII. Este posibil ca la pacienţii cu valori crescute de inhibitori, tratamentul de substituţie a factorului VIII să nu fie eficace, în acest caz fiind necesară luarea în considerare a altor opţiuni terapeutice. Tratamentul acestor pacienţi trebuie efectuat de către medici cu experienţă în îngrijirea pacienţilor cu hemofilie şi inhibitori ai factorului VIII.

Administrarea greşită a ADVATE

În cazul ADVATE reconstituit în 2 ml de apă pentru preparate injectabile, administrarea greşită (intraarterială sau paravenoasă) poate duce la reacţii minore, pe termen scurt, la nivelul locului de perfuzare, cum ar fi echimozele şi eritemul.

Complicaţii asociate cateterului în timpul tratamentului

Dacă este necesar un dispozitiv pentru acces venos central (DAVC), trebuie ţinut cont de riscurile de apariţie a unor complicaţii asociate DAVC, care includ infecţii localizate, bacteriemie şi tromboză la nivelul locului cateterului.

Consideraţii privind excipienţii

După reconstituire acest medicament conţine 0,45 mmoli sodiu (10 mg) pe flacon. Acest lucru trebuie luat în considerare în cazul pacienţilor cu dietă hiposodată.

Se recomandă ca de fiecare dată când se administrează ADVATE unui pacient să se înregistreze numele şi seria de fabricaţie a medicamentului, pentru a se păstra o legătură între pacient şi seria de fabricaţie a medicamentului.

Copii şi adolescenţi:

Atenţionările şi precauţiile pentru utilizare enumerate se aplică atât adulţilor, cât şi copiilor şi adolescenţilor.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu au fost efectuate studii referitoare la interacţiunea ADVATE cu alte medicamente.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Nu s-au efectuat studii cu factorul VIII referitoare la reproducerea la animale. Deoarece hemofilia A apare rareori la femei, nu există dovezi experimentale cu privire la utilizarea de factor VIII în timpul sarcinii şi alăptării. De aceea, factorul VIII trebuie utilizat în timpul sarcinii şi alăptării numai dacă este absolut necesar.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

ADVATE nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Studiile clinice cu ADVATE au inclus 418 subiecţi cu cel puţin o expunere la ADVATE; pe parcursul acestora s-au raportat 93 de reacţii adverse la medicament (RAM). Cele mai frecvente RAM apărute au fost reprezentate de dezvoltarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII, cefalee; şi febră.

Reacţiile alergice sau de hipersensibilitate (care pot include angioedem, arsuri şi înţepături la nivelul locului de administrare, frisoane, bufeuri, urticarie generalizată, cefalee, erupţii cutanate, hipotensiune arterială, letargie, greaţă, agitaţie, tahicardie, senzaţie de presiune toracică, furnicături, vărsături, wheezing) au fost rar observate şi, în unele cazuri, pot evolua către anafilaxie severă (inclusiv şoc).

Este posibilă dezvoltarea anticorpilor faţă de proteinele de şoarece şi/sau hamster, determinând apariţia reacţiilor de hipersensibilitate.

Pacienţii cu hemofilie de tip A pot dezvolta anticorpi neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII. În cazul apariţiei acestor inhibitori, afecţiunea se va manifesta ca un răspuns clinic insuficient.

În aceste cazuri se recomandă contactarea unui centru specializat în tratamentul hemofiliei.

Tabel cu descrierea succintă a reacţiilor adverse

Tabelul 2 următor prezintă frecvenţa reacţiilor adverse la medicament, înregistrate în studiile clinice şi din raportări spontane. Tabelul prezentat mai jos este în conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (ASO şi termenii preferaţi).

Frecvenţa reacţiilor adverse este definită pe baza următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare

a gravităţii.

Tabel 2 Frecvenţa reacţiilor adverse la medicament (RAM) înregistrate în studiile clinice şi ca urmare a raportărilor spontane

 

 

 

Standard MedDRA

Reacţia adversă

Frecvenţaa

Aparate, organe şi sisteme

 

 

Infecţii şi infestări

Gripă

Mai puţin frecvente

 

Laringită

Mai puţin frecvente

Tulburări hematologice şi

Inhibiţie a factorului VIIIc

Frecvente

limfatice

Limfangită

Mai puţin frecvente

Tulburări ale sistemului

Reacţii anafilactice

Cu frecvenţă necunoscută

imunitar

Hipersensibilitatec

Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări ale sistemului

Cefalee

Frecvente

nervos

Ameţeală

Mai puţin frecvente

 

Tulburări de memorie

Mai puţin frecvente

 

Sincopă

Mai puţin frecvente

 

Tremor

Mai puţin frecvente

 

Migrenă

Mai puţin frecvente

 

Modificarea gustului

Mai puţin frecvente

Tulburări oculare

Inflamaţia ochilor

Mai puţin frecvente

Tulburări cardiace

Palpitaţii

Mai puţin frecvente

Tulburări vasculare

Hematom

Mai puţin frecvente

 

Bufeuri

Mai puţin frecvente

 

Paloare

Mai puţin frecvente

Tulburări respiratorii, toracice

Dispnee

Mai puţin frecvente

şi mediastinale

 

 

Tulburări gastro-intestinale

Diaree

Mai puţin frecvente

 

Dureri în etajul abdominal superior

Mai puţin frecvente

 

Greaţă

Mai puţin frecvente

 

Vărsături

Mai puţin frecvente

Tabel 2 Frecvenţa reacţiilor adverse la medicament (RAM) înregistrate în studiile clinice şi ca urmare a raportărilor spontane

Standard MedDRA

Reacţia adversă

Frecvenţaa

Aparate, organe şi sisteme

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Prurit

Mai puţin frecvente

ţesutului subcutanat

Erupţii cutanate

Mai puţin frecvente

 

Hiperhidroză

Mai puţin frecvente

 

Urticarie

Mai puţin frecvente

Tulburări generale şi la

Febră

Frecvente

nivelul locului de

Edeme periferice

Mai puţin frecvente

administrare

Dureri la nivelul toracelui anterior

Mai puţin frecvente

 

Disconfort la nivelul toracelui

Mai puţin frecvente

 

Frisoane

Mai puţin frecvente

 

Stare generală proastă

Mai puţin frecvente

 

Hematom la nivelul locului de puncţionare

Mai puţin frecvente

 

a vasului

 

 

Fatigabilitate

Cu frecvenţă necunoscută

 

Reacţii la nivelul locului de administrare

Cu frecvenţă necunoscută

 

Stare generală de rău

Cu frecvenţă necunoscută

Investigaţii diagnostice

Creştere a numărului de monocite

Mai puţin frecvente

 

Factorul VIII al coagulării scăzutb

Mai puţin frecvente

 

Hematocrit scăzut

Mai puţin frecvente

 

Teste de laborator anormale

Mai puţin frecvente

Leziuni, intoxicaţii şi

Complicaţii post-procedurale

Mai puţin frecvente

complicaţii legate de

Hemoragie post-procedurală

Mai puţin frecvente

procedurile utilizate

Reacţii la locul procedurii

Mai puţin frecvente

a)Calculat pe baza numărului total de pacienţi cărora li s-a administrat ADVATE (418).

b)La un pacient s-a observat scăderea neaşteptată a nivelului factorului VIII de coagulare în timpul perfuziei continue cu ADVATE, postoperator (zilele 10-14 postoperator). Hemostaza s-a menţinut în permanenţă în timpul acestei perioade, iar atât nivelul plasmatic de factor VIII cât şi rata de clearance au revenit la niveluri corespunzătoare până în ziua 15 postoperator. Testele pentru decelarea inhibitorului de factor VIII efectuate după terminarea perfuziei continue şi la sfârşitul studiului au fost negative.

c)RAM explicate în secţiunea de mai jos.

Descrierea reacţiilor adverse selectate Dezvoltarea de inhibitori

A fost raportată dezvoltarea inhibitorilor la pacienţii trataţi în prealabil (PTP) şi la pacienţii netrataţi în prealabil (PNP). Pentru detalii, vezi pct. 5.1 (Proprietăţi farmacologice) şi pct. 4.4 (Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).

RAM specifice reziduurilor provenite din procesul de fabricaţie

Din cei 229 de pacienţi trataţi, testaţi pentru a detecta anticorpii faţă de proteina produsă în celulele ovariene de hamster chinez (CHO), în 3 cazuri s-a observato tendinţă semnificativ ascendentă

a titrurilor, în 4 cazuri s-au detectat valori maxime susţinute sau valori de vârf ocazionale, iar la un pacient s-au înregistrat ambele, dar nu au fost alte simptome clinice. Dintre cei 229 de pacienţi trataţi şi testaţi pentru a detecta prezenţa anticorpilor faţă de IgG murină, în 10 cazuri s-a observato tendinţă semnificativ ascendentă, în 2 cazuri s-au detectat valori maxime susţinute sau valori de vârf ocazionale, iarla un pacient s-au înregistrat ambele. Patru dintre aceşti pacienţi au raportat efecte adverse izolate incluzând urticarie, prurit, erupţii cutanate tranzitorii şi o uşoară eozinofilie pe parcursul expunerilor repetate la produsul în studiu.

Hipersensibilitate

Reacţiile de tip alergic includ şocul anafilactic şi s-au manifestat ca ameţeală, parestezii, erupţii cutanate tranzitorii, bufeuri, tumefierea feţei, urticarie şi prurit.

Copii şi adolescenţi

Cu excepţia dezvoltării anticorpilor inhibitori la copii şi adolescenţii netrataţi anterior şi

a complicaţiilor legate de cateter, în cadrul studiilor clinice nu s-au înregistrat RAM specifice vârstei.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu s-au raportat simptome de supradozaj cu factor VIII de coagulare uman recombinant.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice: factorul VIII de coagulare, codul ATC: B02BD02.

Complexul factor VIII/factor von Willebrand constă din două molecule (factor VIII şi factor von Willebrand) cu funcţii fiziologice diferite. ADVATE conţine factorul VIII recombinant al coagulării (octocog alfa), o glicoproteină care este echivalentă biologic cu glicoproteina factorului VIII derivată din plasma umană.

Octocog alfa este o glicoproteină alcătuită din 2332 aminoacizi, cu o masă moleculară de aproximativ 280 kD. Atunci când este perfuzat la un pacient cu hemofilie, octocog alfa se leagă de Factorul von Willebrand endogen din circulaţia sanguină a pacientului. Factorul VIII activat are rol de cofactor pentru Factorul IX activat, accelerând conversia Factorului X în Factor X activat. Factorul X activat transformă protrombina în trombină. Apoi, trombina transformă fibrinogenul în fibrină şi se formează cheagul.

Hemofilia A este o afecţiune ereditară, legată de sex, a coagulării sanguine, datorată nivelurilor scăzute ale activităţii factorului VIII ceea ce are drept consecinţă hemoragia masivă la nivelul articulaţilor, muşchilor sau organelor interne, fie spontană, fie în urma unui traumatism accidental sau chirurgical. Nivelurile plasmatice ale factorului VIII sunt crescute prin terapie de substituţie, permiţând, astfel, o corectare temporară a deficitului de factor şi oprirea tendinţei la sângerare.

Dezvoltarea de inhibitori

Capacitatea ADVATE de a genera un răspuns imun a fost evaluată la pacienţi trataţi în prealabil.

Pe parcursul studiilor clinice cu ADVATE la 233 pacienţi copii, adolescenţi şi adulţi [pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 –16 ani) şi pacienţi adulţi (cu vârsta peste 16 ani)], diagnosticaţi cu hemofilie A severă (factor VIII ≤ 1%), trataţi anterior cu concentrate de factor VIII ≥ 150 de zile în cazul adulţilor şi copiilor mai mari şi ≥ 50 de zile în cazul copiilor cu vârsta < 6 ani, la un pacient s-a decelat un titru scăzut de inhibitor (2,4 BU în testul Bethesda modificat), după 26 zile de tratament cu ADVATE. Testele de urmărire pentru detectarea inhibitorilor, efectuate la acest pacient după retragerea din studiu au fost negative. În cadrul tuturor studiilor efectuate, expunerea mediană la ADVATE a fost de 97,0 zile de expunere pe subiect (interval de la 1 la 709) în cazul pacienţilor trataţi în prealabil. Incidenţa globală a dezvoltării unui inhibitor de factor VIII (titru scăzut sau crescut) a fost de 0,4% (1 din 233).

În cazul pacienţilor netrataţi anterior în studiul clinic necontrolat finalizat 060103, 16 din 45 (35,6 %) de pacienţi netrataţi anterior cu hemofilie A severă (factor VIII ≤ 1%) şi cu cel puţin 25 de zile de expunere la factor VIII au dezvoltat inhibitori de factor VIII: 7 (15,6%) pacienţi au dezvoltat un titru crescut de inhibitori şi 9 (20%) pacienţi au dezvoltat un titru scăzut de inhibitori, 1 dintre aceştia fiind clasificat ca inhibitor tranzitoriu.

Factorii de risc legaţi de dezvoltarea inhibitorilor în acest studiu au inclus etnia non-Caucaziană, antecedentele heredo-colaterale de dezvoltare a inhibitorilor şi tratamentul intensiv cu doze crescute în primele 20 de zile de expunere. În cazul celor 20 de pacienţi care nu au avut niciunul dintre aceşti factori de risc nu s-a constatat dezvoltarea inhbitorilor.

Au fost adunate date privind Inducerea toleranţei imune (ITI) la pacienţii cu anticorpi inhibitori.

În cadrul unui sub-studiu la pacienţi netrataţi anterior – studiul 060103, a fost documentat tratamentul ITI la 11 asemenea cazuri. S-a efectuat o revizuire retrospectivă a diagramelor pentru 30 de pacienţi privind ITI (studiul 060703), iar colectarea şi înregistrarea datelor este în desfăşurare.

În studiul 060201, au fost comparate două scheme de tratament profilactic pe termen lung

la 53 de pacienţi trataţi anterior: o schemă de tratament individualizată, ghidată farmacocinetic (cu administrarea a 20 până la 80 UI de factor VIII pe kg corp la intervale de 72 ± 6 ore, n=23),

cu o schemă de dozare profilactică standard (20 până la 40 UI/kg la fiecare 48 ±6 ore, n=30). Schema de tratament ghidată farmacocinetic (calculată cu o formulă specifică) a avut scopul de a menţine valoarea minimă a factorului VIII ≥ 1% în intervalul de 72 ore dintre administrări. Datele obţinute în acest studiu au demonstrat că cele două scheme de tratament profilactic sunt comparabile în ceea ce priveşte reducerea ratei de sângerare.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ADVATE la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hemofilia A (deficit congenital de factor VIII) în „ Inducerea toleranţei imune (ITI) la pacienţi cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII) care au dezvoltat inhibitori de factor VIII” şi „tratamentul şi profilaxia hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII)” (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Toate studiile farmacocinetice cu ADVATE s-au realizat la pacienţi, cu hemofilie A severă spre moderat severă (valori de referinţă ale factorului VIII ≤ 2 %) trataţi anterior. Analiza eşantioanelor de plasmă a fost efectuată într-un laborator central, utilizând un test de coagulare cu o singură fază. Parametrii farmacocinetici au fost adunaţi de la 195 de pacienţi cu hemofilie A severă (valoare de referinţă a factorului VIII < 1%) şi au fost incluşi în setul de analiză a parametrilor farmacocinetici pentru fiecare protocol. Categoriile acestor analize pentru copii mici (cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi < 2 ani), copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 5 ani), copii mari (cu vârsta cuprinsă între 5 şi < 12 ani), adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani) şi adulţi (cu vârsta de 18 ani şi peste) au fost utilizate pentru a rezuma parametrii farmacocinetici, iar vârsta a fost considerată vârsta în momentul perfuziei.

Tabel 3 Rezumatul parametrilor farmacocinetici pentru ADVATE, împărţiţi pe grupe de vârstă, la pacienţi cu hemofilie A severă (valoare de referinţă a factorului VIII < 1%)

Parametru

Copii mici

Copii

Copii mari

Adolescenţi

Adulţi

(medie

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± deviaţie

 

 

 

 

 

standard)

 

 

 

 

 

ASC totală

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(UI*ore/dl)

 

 

 

 

 

Recuperare

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

incrementală

 

 

 

 

 

corectată la

 

 

 

 

 

Cmax (UI/dl per

 

 

 

 

 

UI/kg)a

 

 

 

 

 

Timp de

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

înjumătăţire

 

 

 

 

 

(ore)

 

 

 

 

 

Concentraţie

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plasmatică

 

 

 

 

 

maximă după

 

 

 

 

 

perfuzie (UI/dl)

 

 

 

 

 

Tabel 3 Rezumatul parametrilor farmacocinetici pentru ADVATE, împărţiţi pe grupe de vârstă, la pacienţi cu hemofilie A severă (valoare de referinţă a factorului VIII < 1%)

Parametru

Copii mici

Copii

Copii mari

Adolescenţi

Adulţi

(medie

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± deviaţie

 

 

 

 

 

standard)

 

 

 

 

 

Timpul mediu

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

de rezidenţă

 

 

 

 

 

(ore)

 

 

 

 

 

Volum de

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

distribuţie la

 

 

 

 

 

starea de

 

 

 

 

 

echilibru (dl/kg)

 

 

 

 

 

Clearance

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Calculată ca (Cmax – valoare de referinţă factor VIII) împărţită la doza în UI/kg, unde Cmax este valoarea maximă după perfuzie a factorului VIII.

Siguranţa şi eficacitatea hemostatică a ADVATE la copii şi adolescenţi sunt similare cu cele de la adulţi. La pacienţii mai tineri (cu vârsta mai mică de 6 ani), recuperarea corectată şi timpul de înjumătăţire terminal a fost cu aproximativ 20% mai mică decât la adulţi, ceea ce poate parţial corespunde unui volum plasmatic mai mare pe kilogram.

Nu sunt disponibile alte date farmacocinetice pentru ADVATE la pacienţi care nu au beneficiat de tratament anterior.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice privind siguranţa, toxicologia acută, toxicitatea, după doze repetate, toxicitatea locală şi genotoxicitatea.

Un studiu pe iepuri privind toleranţa locală a demonstrat că ADVATE reconstituit în 2 ml de apă pentru preparate injectabile este bine tolerat după administrarea intravenoasă. În urma administrării intraarteriale şi în urma administrării paravenoase s-a observat o uşoară înroşire tranzitorie la nivelul locului de administrare. Cu toate acestea, nu s-au observat alte reacţii adverse histopatologice asociate indicând o natură tranzitorie a acestei constatări.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Pulbere

Manitol

Clorură de sodiu

Histidină

Trehaloză

Clorură de calciu

Trometamol

Polisorbat 80

Glutation (redus)

Solvent

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente sau cu alţi solvenţi.

6.3 Perioada de valabilitate

Doi ani.

După reconstituire, din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Totuşi, stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării au demostrat că valabilitatea medicamentului după reconstituire este de 3 ore la temperaturi de 25°C.

Pe parcursul perioadei de valabilitate, medicamentul poate fi păstrat la temperatura camerei (până la 25°C) pentru o singură perioadă care nu va depăşi 6 luni. Data de sfârşit a perioadei de 6 luni de păstrare la temperatura camerei trebuie notată pe ambalajul exterior. A nu se reintroduce în frigider după păstrare la temperatura camerei.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela.

ADVATE cu dispozitivul BAXJECT II: A se păstra flaconul cu produs în ambalajul secundar, pentru a fi protejat de lumină.

ADVATE cu sistemul BAXJECT III: A se păstra blisterul sigilat în ambalajul secundar, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Atât flaconul cu pulbere, cât şi flaconul ce conţine 2 ml cu solvent sunt din sticlă clasa I, închise cu dopuri de cauciuc clorobutil. Produsul este furnizat într-una dintre următoarele configuraţii:

-ADVATE cu dispozitivul BAXJECT II: Fiecare ambalaj conţine un flacon cu pulbere, un flacon ce conţine 2 ml cu solvent şi un dispozitiv pentru reconstituire (BAXJECT II).

-ADVATE cu sistemul BAXJECT III: Fiecare ambalaj conţine un sistem BAXJECT III gata de utilizare, într-un blister sigilat (flaconul cu pulbere şi flaconul ce conţine 2 ml cu solvent sunt preasamblate cu sistemul pentru reconstituire).

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

ADVATE se administrează intravenos după reconstituirea produsului.

Soluţia reconstituită trebuie examinată vizual pentru a descoperi eventualele particule străine şi/sau decolorări.

După reconstituire soluţia este limpede, incoloră şi nu conţine particule străine. A nu se utiliza soluţii tulburi sau care conţin depozite.

-Pentru administrare este necesară utilizarea unei seringi luer-lock.

-A se utiliza în primele trei ore după reconstituire.

-Nu pastraţi la frigider preparatul după reconstituire.

-Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Reconstituirea cu dispozitivul BAXJECT II:

-Pentru reconstituire utilizaţi numai apa pentru preparate injectabile şi dispozitivul de reconstituire disponibile în ambalaj.

-A nu se utiliza în cazul în care dispozitivul BAXJECT II, sistemul său de filtrare steril sau ambalajul acestuia sunt deteriorate sau prezintă semne de deteriorare.

-Utilizaţi o tehnică aseptică

1.Dacă produsul este încă păstrat în frigider, scoateţi ambele flacoane de ADVATE pulbere şi de solvent din frigider şi lăsaţi-le să ajungă la temperatura camerei (între 15°C şi 25°C).

2.Spălaţi-vă bine pe mâini utilizând săpun şi apă caldă.

3.Scoateţi capacele flacoanelor cu pulbere şi solvent.

4.Curăţaţi dopurile cu tampoane cu alcool. Aşezaţi flacoanele pe o suprafaţă plată.

5.Deschideţi ambalajul dispozitivului BaxJect II desfăcând capacul de hârtie, fără să atingeţi interiorul (Fig. A). Nu scoateţi dispozitivul din ambalaj. Nu utilizaţi dispozitivul BAXJECT II în cazul în care sistemul său de filtrare steril sau ambalajul acestuia sunt deteriorate sau prezintă semne de deteriorare.

6.Întoarceţi ambalajul şi introduceţi acul transparent din plastic prin dopul flaconului cu solvent. Prindeţi ambalajul de marginile sale şi scoateţi ambalajul dispozitivului BaxJect II (Fig. B). Nu scoateţi capacul albastru al dispozitivului BAXJECT II.

7.Pentru reconstituire trebuie utilizate numai apa sterilă pentru preparate injectabile şi dispozitivul de reconstituire furnizate în ambalaj.Cu Baxject II ataşat la flaconul cu solvent, răsuciţi sistemul astfel încât flaconul cu solvent să ajungă deasupra dispozitivului. Introduceţi acul alb din plastic prin dopul flaconului cu ADVATE pulbere. Vacuumul va aspira solventul în flaconul cu ADVATE pulbere (Fig. C).

8.Rotiţi usor, până la dizolvarea completă a materialului. Asiguraţi-vă că pulberea de ADVATE s-a dizolvat complet; în caz contrar, soluţia reconstituită nu va trece toată prin filtrul dispozitivului. Produsul se dizolvă rapid (de obicei, în mai puţin de 1 minut). După reconstituire soluţia trebuie să fie limpede, incoloră şi să nu prezinte particule străine.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Reconstituirea cu sistemul BAXJECT III

-A nu se utiliza în cazul în care capacul nu este sigilat complet pe blister

1.Dacă produsul este încă păstrat în frigider, scoateţi blisterul sigilat (conţine flacoanele cu pulbere şi solvent preasamblate cu sistemul pentru reconstituire) din frigider şi lăsaţi-le să ajungă la temperatura camerei (între 15°C şi 25°C).

2.Spălaţi-vă bine pe mâini utilizând săpun şi apă caldă.

3.Deschideţi ambalajul dispozitivului ADVATE trăgând de capac. Scoateţi sistemul BAXJECT III din blister.

4.Puneţi dispozitivul ADVATE pe o suprafaţă plată, cu flaconul cu solvent situat deasupra (Fig. 1). Flaconul cu solvent are o bandă albastră. Nu scoateţi capacul albastru decât atunci când sunteţi instruiţi să procedaţi astfel, într-un pas ulterior.

5.Având într-o mână ADVATE în sistemul BAXJECT III, apăsaţi ferm cu cealaltă mână pe flaconul cu solvent până când sistemul se pliază complet şi solventul curge în flaconul cu ADVATE (Fig. 2). Nu înclinaţi sistemul până când transferul nu este complet.

6.Verificaţi dacă întreaga cantitate de solvent a fost transferată. Rotiţi uşor, până la dizolvarea completă a materialului. Asiguraţi-vă că pulberea de ADVATE s-a dizolvat complet; în caz contrar, soluţia reconstituită nu va trece toată prin filtrul dispozitivului. Produsul se dizolvă rapid (de obicei, în mai puţin de 1 minut). După reconstituire soluţia trebuie să fie limpede, incoloră şi să nu prezinte particule străine.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Administrare:

Utilizaţi o tehnică aseptică:

Înainte de administrare, medicamentele care se administrează parenteral trebuie verificate, pentru a nu exista particule vizibile, ori de câte ori soluţia şi flaconul permit acest lucru. Se va utiliza numai soluţia limpede şi incoloră.

1.Scoateţi capacul albastru de la BAXJECT II / BAXJECT III. Nu trageţi aer în seringă. Conectaţi seringa la BAXJECT II / BAXJECT III.

2.Răsuciţi sistemul (cu flaconul de soluţie reconstituită deasupra). Trageţi soluţia reconstituită în seringă trăgând încet de piston.

3.Deconectaţi seringa.

4.Ataşaţi un ac fluture la seringă. Injectaţi intravenos. Soluţia trebuie dministrată încet cu o rată determinată de gradul de comfort al pacientului, care să nu depăşească 10 ml pe minut. Frecvenţa pulsului trebuie determinată înainte şi în timpul administrării ADVATE. În cazul apariţiei unei creşteri semnificative, reducerea ratei de administrare sau întreruperea temporară a injectării permite, de obicei, dispariţia rapidă a simptomatologiei (vezi pct 4.4 şi 4.8).

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Viena

Austria

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/03/271/008

EU/1/03/271/018

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 02 martie 2004

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 02 martie 2014

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ADVATE 1000 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine factor VIII de coagulare uman (rADN), octocog alfa 1000 UI. După reconstituire, ADVATE conţine factor VIII de coagulare uman (rADN), octocog alfa aproximativ 500 UI pe ml.

Potenţa (Unităţi Internationale) este determinată utilizând analiza cromogenică a Farmacopeei Europene. Activitatea specifică a ADVATE este de aproximativ 4000-10000 UI/mg proteină. Octocog alfa (factor VIII de coagulare uman (rADN)) este o proteină purificată care are 2332 aminoacizi. Este produs prin tehnica ADN-ului recombinant, în celulele ovariene de hamster chinez (COH). Preparat fără adăugarea, în timpul etapelor de cultură celulară, de purificare sau de formulare finală, a niciunei alte proteine derivată umană sau animală (exogenă).

Excipienţi cu efect cunoscut: 0,45 mmol sodiu (10 mg) pe flacon.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.

Pulbere: Pulbere friabilă, de culoare albă până la aproape albă.

Solvent: Soluţie limpede şi incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul şi profilaxia hemoragiilor la pacienţi cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII). ADVATE este indicat la toate grupele de vârstă.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu ADVATE trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul hemofiliei şi având la dispoziţie echipament pentru resuscitare, disponibil imediat în cazul unei reacţii anafilactice.

Doze

Doza şi durata terapiei de substituţie depind de severitatea deficitului de factor VIII, de locul şi gradul hemoragiei şi de starea clinică a pacientului.

Numărul de unităţi de factor VIII administrate este exprimat în unităţi internaţionale (UI), care sunt în concordanţă cu standardele actuale OMS pentru produsele conţinând factor VIII. Activitatea factorului VIII în plasmă este exprimată fie procentual (raportat la activitatea normală a plasmei), fie în unităţi internaţionale (în conformitate cu standardul internaţional pentru factorul VIII din plasmă).

O unitate internatională (UI) a activităţii factorului VIII este echivalentă cu cantitatea de factor VIII dintr-un ml de plasmă umană normală.

Tratamentul la cerere

Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie empirică: 1 UI de factor VIII/kg creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl. Doza necesară este determinată utilizând următoarea formulă:

Unităţi (UI) necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5.

În cazul următoarelor evenimente hemoragice, activitatea factorului VIII nu trebuie să scadă sub nivelul recomandat de activitate plasmatică (exprimat în % faţă de normal sau în UI/dl) în perioada corespunzătoare. Tabelul 1 de mai jos poate fi folosit ca ghid de dozaj în cazul episoadele hemoragice sau intervenţiilor chirurgicale.

Tabel 1 Ghid de dozaj în cazul episoadelor hemoragice şi intervenţiilor chirurgicale

Gravitatea hemoragiei /

Nivelul plasmatic de

Frecvenţa de administrare (ore) /

tipul de intervenţie

factor VIII necesar

durata tratamentului (zile)

chirurgicală

(% din normal sau

 

 

UI/dl)

 

Hemoragii

 

 

Hemartroze precoce,

20 – 40

Se administrează injecţii repetate la

hemoragii musculare

 

fiecare 12-24 ore (de la 8 la 24 de ore,

sau orale

 

în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

 

 

timp de cel puţin o zi, până când episodul

 

 

hemoragic se remite sau se obţine

 

 

vindecarea, indicată prin lipsa durerii.

Hemartroze, hemoragii

30 – 60

Se administrează injecţii repetate la

musculare sau hematoame

 

fiecare 12-24 ore (de la 8 la 24 de ore în

extinse

 

cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

 

 

timp de 3–4 zile sau mai mult până când

 

 

durerea şi impotenţa funcţională acută

 

 

se remit.

Hemoragii care pun viaţa

60 – 100

Se administrează injecţii repetate la

în pericol

 

fiecare 8 - 24 de ore (de la 6 la 12 ore

 

 

în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

 

 

până la eliminarea pericolului.

Intervenţii chirurgicale

 

 

Minore

30 – 60

La fiecare 24 de ore (de la 12 la 24 de ore

Incluzând extracţiile

 

în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

dentare

 

cel puţin o zi, până când se obţine

 

 

cicatrizarea.

Majore

80 – 100

Se administrează injecţii repetate la

 

(pre şi post operator)

fiecare 8-24 ore (de la 6 până la 24 de

 

 

ore, în cazul pacienţilor cu vârsta

 

 

sub 6 ani), până când se obţine

 

 

cicatrizarea, apoi se continuă tratamentul

 

 

timp de cel puţin 7 zile, pentru a menţine

 

 

un nivel al activităţii Factorului VIII

 

 

de 30-60% (UI/dl).

Cantitatea şi frecvenţa administrărilor trebuie adaptate în funcţie de răspunsul clinic individual. În anumite circumstanţe (de exemplu prezenţa unui titru scăzut de anticorpi anti-factor VIII) pot fi necesare doze mai mari decât cele calculate cu ajutorul formulei.

Pe parcursul tratamentului se recomandă ajustarea dozelor şi a frecvenţei de administrare a injecţiilor repetate în funcţie de nivelul plasmatic al factorului VIII. În cazul intervenţiilor chirurgicale majore, este indispensabilă monitorizarea precisă a terapiei de substituţie prin analiza activităţii plasmatice

a factorului VIII. Răspunsul individual la administrarea de factor VIII poate varia, pacienţii putând atinge niveluri diferite de recuperare in vivo şi timpi de înjumătăţire plasmatică diferiţi.

Profilaxie

Pentru profilaxia pe termen lung a hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A, forma severă, dozele uzuale sunt de 20-40 UI factor VIII/kg, la intervale de 2 - 3 zile.

Copii şi adolescenţi

Pentru tratamentul la cerere, dozele de tratament la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani) nu diferă de cele de la adulţi. În cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani, pentru profilaxie se recomandă administrarea unor doze de 20-50 UI factor VIII pe kg corp, administrate de 3 - 4 ori pe săptămână.

Utilizarea formelor de prezentare de 2 ml nu a fost documentată pentru pacienţi copii cu vârsta < 2 ani.

Mod de administrare

ADVATE trebuie administrat pe cale intravenoasă. În cazul în care administrarea se face de catre o altă persoană decât personal medical calificat este necesară instruirea acesteia.

Rata de administrare trebuie stabilită la o cantitate care asigură confortul pacientului, până la maxim 10 ml/min.

După reconstituire, soluţia este limpede, incoloră, nu conţine particule străine şi are un pH cuprins între 6,7 şi 7,3.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la proteinele de şoarece sau hamster.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Hipersensibilitate

La pacienţii la care s-a administrat ADVATE au fost raportate reacţii de hipersensibilitate de tip alergic, inclusiv şoc anafilactic. Medicamentul conţine urme de proteine de şoarece şi hamster. În cazul apariţiei simptomelor de hipersensibilitate, pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă imediat utilizarea medicamentului şi să se adreseze medicului. Pacienţii trebuie informaţi despre semnele

precoce ale reacţiilor de hipersensibilitate, aici fiind incluse erupţii cutanate, urticarie generalizată, senzaţie de presiune toracică, wheezing, hipotensiune arterială şi anafilaxie.

În caz de şoc, trebuie efectuat tratamentul medical standard pentru şoc.

Din cauza scăderii volumului de injectare pentru ADVATE reconstituit în 2 ml de apă pentru preparate injectabile, în cazul apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate aveţi la dispoziţie mai puţin timp pentru a opri injectarea. De aceea se recomandă ca injectarea de ADVATE reconstituit în 2 ml de apă pentru preparate injectabile să fie realizată cu o grijă deosebită, mai ales în cazul copiilor.

Inhibitori

Formarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII este o complicaţie cunoscută în tratamentul pacienţilor cu hemofilie A. Aceşti inhibitori sunt, de obicei, imunoglobuline IgG direcţionate împotriva acţiunii procoagulante a factorului VIII, şi sunt măsuraţi în unităţi Bethesda (BU)/ml de plasmă, utilizând testul modificat. Pacienţii care dezvoltă inhibitori de factor VIII, vor manifesta un răspuns clinic nesatisfăcător la tratament. În aceste cazuri, se recomandă pacienţilor să se

adreseze unui centru specializat în tratamentul hemofiliei. Riscul dezvoltării inhibitorilor este corelat cu expunerea la factor VIII, riscul fiind maxim în primele 20 de zile de expunere, precum şi cu alţi factori genetici şi de mediu. Rar, inhibitorii se pot dezvolta după primele 100 de zile de expunere.

Dupǎ trecerea de la un medicament care conţine factorul VIII recombinant la altul, la pacienţii care au urmat anterior un astfel de tratament timp de peste 100 de zile şi care au dezvoltat în antecedente inhibitori de factor VIII, au fost observate cazuri de reapariţie a inhibitorilor (titruri scǎzute). De aceea, după trecerea de la un medicament care conţine factorul VIII recombinant la altul, se recomandă monitorizarea cu atenţie a tuturor pacienţilor pentru a depista dezvoltarea inhibitorilor.

În general, toţi pacienţii trataţi cu factor VIII de coagulare uman recombinant trebuie monitorizaţi cu atenţie, prin examinare clinică şi teste de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori. Dacă nu se atinge gradul dorit de activitate plasmatică a factorului VIII sau dacă hemoragia nu poate fi controlată după administrarea unei doze adecvate, se va efectua un test pentru a detecta prezenţa inhibitorilor de factor VIII. Este posibil ca la pacienţii cu valori crescute de inhibitori, tratamentul de substituţie a factorului VIII să nu fie eficace, în acest caz fiind necesară luarea în considerare a altor opţiuni terapeutice. Tratamentul acestor pacienţi trebuie efectuat de către medici cu experienţă în îngrijirea pacienţilor cu hemofilie şi inhibitori ai factorului VIII.

Administrarea greşită a ADVATE

În cazul ADVATE reconstituit în 2 ml de apă pentru preparate injectabile, administrarea greşită (intraarterială sau paravenoasă) poate duce la reacţii minore, pe termen scurt, la nivelul locului de perfuzare, cum ar fi echimozele şi eritemul.

Complicaţii asociate cateterului în timpul tratamentului

Dacă este necesar un dispozitiv pentru acces venos central (DAVC), trebuie ţinut cont de riscurile de apariţie a unor complicaţii asociate DAVC, care includ infecţii localizate, bacteriemie şi tromboză la nivelul locului cateterului.

Consideraţii privind excipienţii

După reconstituire acest medicament conţine 0,45 mmoli sodiu (10 mg) pe flacon. Acest lucru trebuie luat în considerare în cazul pacienţilor cu dietă hiposodată.

Se recomandă ca de fiecare dată când se administrează ADVATE unui pacient să se înregistreze numele şi seria de fabricaţie a medicamentului, pentru a se păstra o legătură între pacient şi seria de fabricaţie a medicamentului.

Copii şi adolescenţi:

Atenţionările şi precauţiile pentru utilizare enumerate se aplică atât adulţilor, cât şi copiilor şi adolescenţilor.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu au fost efectuate studii referitoare la interacţiunea ADVATE cu alte medicamente.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Nu s-au efectuat studii cu factorul VIII referitoare la reproducerea la animale. Deoarece hemofilia A apare rareori la femei, nu există dovezi experimentale cu privire la utilizarea de factor VIII în timpul sarcinii şi alăptării. De aceea, factorul VIII trebuie utilizat în timpul sarcinii şi alăptării numai dacă este absolut necesar.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

ADVATE nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Studiile clinice cu ADVATE au inclus 418 subiecţi cu cel puţin o expunere la ADVATE; pe parcursul acestora s-au raportat 93 de reacţii adverse la medicament (RAM). Cele mai frecvente RAM apărute au fost reprezentate de dezvoltarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII, cefalee; şi febră.

Reacţiile alergice sau de hipersensibilitate (care pot include angioedem, arsuri şi înţepături la nivelul locului de administrare, frisoane, bufeuri, urticarie generalizată, cefalee, erupţii cutanate, hipotensiune arterială, letargie, greaţă, agitaţie, tahicardie, senzaţie de presiune toracică, furnicături, vărsături, wheezing) au fost rar observate şi, în unele cazuri, pot evolua către anafilaxie severă (inclusiv şoc).

Este posibilă dezvoltarea anticorpilor faţă de proteinele de şoarece şi/sau hamster, determinând apariţia reacţiilor de hipersensibilitate.

Pacienţii cu hemofilie de tip A pot dezvolta anticorpi neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII. În cazul apariţiei acestor inhibitori, afecţiunea se va manifesta ca un răspuns clinic insuficient.

În aceste cazuri se recomandă contactarea unui centru specializat în tratamentul hemofiliei.

Tabel cu descrierea succintă a reacţiilor adverse

Tabelul 2 următor prezintă frecvenţa reacţiilor adverse la medicament, înregistrate în studiile clinice şi din raportări spontane. Tabelul prezentat mai jos este în conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (ASO şi termenii preferaţi).

Frecvenţa reacţiilor adverse este definită pe baza următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare

a gravităţii.

Tabel 2 Frecvenţa reacţiilor adverse la medicament (RAM) înregistrate în studiile clinice şi ca urmare a raportărilor spontane

 

 

 

Standard MedDRA

Reacţia adversă

Frecvenţaa

Aparate, organe şi sisteme

 

 

Infecţii şi infestări

Gripă

Mai puţin frecvente

 

Laringită

Mai puţin frecvente

Tulburări hematologice şi

Inhibiţie a factorului VIIIc

Frecvente

limfatice

Limfangită

Mai puţin frecvente

Tulburări ale sistemului

Reacţii anafilactice

Cu frecvenţă necunoscută

imunitar

Hipersensibilitatec

Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări ale sistemului

Cefalee

Frecvente

nervos

Ameţeală

Mai puţin frecvente

 

Tulburări de memorie

Mai puţin frecvente

 

Sincopă

Mai puţin frecvente

 

Tremor

Mai puţin frecvente

 

Migrenă

Mai puţin frecvente

 

Modificarea gustului

Mai puţin frecvente

Tulburări oculare

Inflamaţia ochilor

Mai puţin frecvente

Tulburări cardiace

Palpitaţii

Mai puţin frecvente

Tulburări vasculare

Hematom

Mai puţin frecvente

 

Bufeuri

Mai puţin frecvente

 

Paloare

Mai puţin frecvente

Tulburări respiratorii, toracice

Dispnee

Mai puţin frecvente

şi mediastinale

 

 

Tulburări gastro-intestinale

Diaree

Mai puţin frecvente

 

Dureri în etajul abdominal superior

Mai puţin frecvente

 

Greaţă

Mai puţin frecvente

 

Vărsături

Mai puţin frecvente

Tabel 2 Frecvenţa reacţiilor adverse la medicament (RAM) înregistrate în studiile clinice şi ca urmare a raportărilor spontane

Standard MedDRA

Reacţia adversă

Frecvenţaa

Aparate, organe şi sisteme

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Prurit

Mai puţin frecvente

ţesutului subcutanat

Erupţii cutanate

Mai puţin frecvente

 

Hiperhidroză

Mai puţin frecvente

 

Urticarie

Mai puţin frecvente

Tulburări generale şi la

Febră

Frecvente

nivelul locului de

Edeme periferice

Mai puţin frecvente

administrare

Dureri la nivelul toracelui anterior

Mai puţin frecvente

 

Disconfort la nivelul toracelui

Mai puţin frecvente

 

Frisoane

Mai puţin frecvente

 

Stare generală proastă

Mai puţin frecvente

 

Hematom la nivelul locului de puncţionare

Mai puţin frecvente

 

a vasului

 

 

Fatigabilitate

Cu frecvenţă necunoscută

 

Reacţii la nivelul locului de administrare

Cu frecvenţă necunoscută

 

Stare generală de rău

Cu frecvenţă necunoscută

Investigaţii diagnostice

Creştere a numărului de monocite

Mai puţin frecvente

 

Factorul VIII al coagulării scăzutb

Mai puţin frecvente

 

Hematocrit scăzut

Mai puţin frecvente

 

Teste de laborator anormale

Mai puţin frecvente

Leziuni, intoxicaţii şi

Complicaţii post-procedurale

Mai puţin frecvente

complicaţii legate de

Hemoragie post-procedurală

Mai puţin frecvente

procedurile utilizate

Reacţii la locul procedurii

Mai puţin frecvente

a)Calculat pe baza numărului total de pacienţi cărora li s-a administrat ADVATE (418).

b)La un pacient s-a observat scăderea neaşteptată a nivelului factorului VIII de coagulare în timpul perfuziei continue cu ADVATE, postoperator (zilele 10-14 postoperator). Hemostaza s-a menţinut în permanenţă în timpul acestei perioade, iar atât nivelul plasmatic de factor VIII cât şi rata de clearance au revenit la niveluri corespunzătoare până în ziua 15 postoperator. Testele pentru decelarea inhibitorului de factor VIII efectuate după terminarea perfuziei continue şi la sfârşitul studiului au fost negative.

c)RAM explicate în secţiunea de mai jos.

Descrierea reacţiilor adverse selectate Dezvoltarea de inhibitori

A fost raportată dezvoltarea inhibitorilor la pacienţii trataţi în prealabil (PTP) şi la pacienţii netrataţi în prealabil (PNP). Pentru detalii, vezi pct. 5.1 (Proprietăţi farmacologice) şi pct. 4.4 (Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).

RAM specifice reziduurilor provenite din procesul de fabricaţie

Din cei 229 de pacienţi trataţi, testaţi pentru a detecta anticorpii faţă de proteina produsă în celulele ovariene de hamster chinez (CHO), în 3 cazuri s-a observato tendinţă semnificativ ascendentă

a titrurilor, în 4 cazuri s-au detectat valori maxime susţinute sau valori de vârf ocazionale, iar la un pacient s-au înregistrat ambele, dar nu au fost alte simptome clinice. Dintre cei 229 de pacienţi trataţi şi testaţi pentru a detecta prezenţa anticorpilor faţă de IgG murină, în 10 cazuri s-a observato tendinţă semnificativ ascendentă, în 2 cazuri s-au detectat valori maxime susţinute sau valori de vârf ocazionale, iarla un pacient s-au înregistrat ambele. Patru dintre aceşti pacienţi au raportat efecte adverse izolate incluzând urticarie, prurit, erupţii cutanate tranzitorii şi o uşoară eozinofilie pe parcursul expunerilor repetate la produsul în studiu.

Hipersensibilitate

Reacţiile de tip alergic includ şocul anafilactic şi s-au manifestat ca ameţeală, parestezii, erupţii cutanate tranzitorii, bufeuri, tumefierea feţei, urticarie şi prurit.

Copii şi adolescenţi

Cu excepţia dezvoltării anticorpilor inhibitori la copii şi adolescenţii netrataţi anterior şi

a complicaţiilor legate de cateter, în cadrul studiilor clinice nu s-au înregistrat RAM specifice vârstei.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu s-au raportat simptome de supradozaj cu factor VIII de coagulare uman recombinant.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice: factorul VIII de coagulare, codul ATC: B02BD02.

Complexul factor VIII/factor von Willebrand constă din două molecule (factor VIII şi factor von Willebrand) cu funcţii fiziologice diferite. ADVATE conţine factorul VIII recombinant al coagulării (octocog alfa), o glicoproteină care este echivalentă biologic cu glicoproteina factorului VIII derivată din plasma umană.

Octocog alfa este o glicoproteină alcătuită din 2332 aminoacizi, cu o masă moleculară de aproximativ 280 kD. Atunci când este perfuzat la un pacient cu hemofilie, octocog alfa se leagă de Factorul von Willebrand endogen din circulaţia sanguină a pacientului. Factorul VIII activat are rol de cofactor pentru Factorul IX activat, accelerând conversia Factorului X în Factor X activat. Factorul X activat transformă protrombina în trombină. Apoi, trombina transformă fibrinogenul în fibrină şi se formează cheagul.

Hemofilia A este o afecţiune ereditară, legată de sex, a coagulării sanguine, datorată nivelurilor scăzute ale activităţii factorului VIII ceea ce are drept consecinţă hemoragia masivă la nivelul articulaţilor, muşchilor sau organelor interne, fie spontană, fie în urma unui traumatism accidental sau chirurgical. Nivelurile plasmatice ale factorului VIII sunt crescute prin terapie de substituţie, permiţând, astfel, o corectare temporară a deficitului de factor şi oprirea tendinţei la sângerare.

Dezvoltarea de inhibitori

Capacitatea ADVATE de a genera un răspuns imun a fost evaluată la pacienţi trataţi în prealabil.

Pe parcursul studiilor clinice cu ADVATE la 233 pacienţi copii, adolescenţi şi adulţi [pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 –16 ani) şi pacienţi adulţi (cu vârsta peste 16 ani)], diagnosticaţi cu hemofilie A severă (factor VIII ≤ 1%), trataţi anterior cu concentrate de factor VIII ≥ 150 de zile în cazul adulţilor şi copiilor mai mari şi ≥ 50 de zile în cazul copiilor cu vârsta < 6 ani, la un pacient s-a decelat un titru scăzut de inhibitor (2,4 BU în testul Bethesda modificat), după 26 zile de tratament cu ADVATE. Testele de urmărire pentru detectarea inhibitorilor, efectuate la acest pacient după retragerea din studiu au fost negative. În cadrul tuturor studiilor efectuate, expunerea mediană la ADVATE a fost de 97,0 zile de expunere pe subiect (interval de la 1 la 709) în cazul pacienţilor trataţi în prealabil. Incidenţa globală a dezvoltării unui inhibitor de factor VIII (titru scăzut sau crescut) a fost de 0,4% (1 din 233).

În cazul pacienţilor netrataţi anterior în studiul clinic necontrolat finalizat 060103, 16 din 45 (35,6 %) de pacienţi netrataţi anterior cu hemofilie A severă (factor VIII ≤ 1%) şi cu cel puţin 25 de zile de expunere la factor VIII au dezvoltat inhibitori de factor VIII: 7 (15,6%) pacienţi au dezvoltat un titru crescut de inhibitori şi 9 (20%) pacienţi au dezvoltat un titru scăzut de inhibitori, 1 dintre aceştia fiind clasificat ca inhibitor tranzitoriu.

Factorii de risc legaţi de dezvoltarea inhibitorilor în acest studiu au inclus etnia non-Caucaziană, antecedentele heredo-colaterale de dezvoltare a inhibitorilor şi tratamentul intensiv cu doze crescute în primele 20 de zile de expunere. În cazul celor 20 de pacienţi care nu au avut niciunul dintre aceşti factori de risc nu s-a constatat dezvoltarea inhbitorilor.

Au fost adunate date privind Inducerea toleranţei imune (ITI) la pacienţii cu anticorpi inhibitori.

În cadrul unui sub-studiu la pacienţi netrataţi anterior – studiul 060103, a fost documentat tratamentul ITI la 11 asemenea cazuri. S-a efectuat o revizuire retrospectivă a diagramelor pentru 30 de pacienţi privind ITI (studiul 060703), iar colectarea şi înregistrarea datelor este în desfăşurare.

În studiul 060201, au fost comparate două scheme de tratament profilactic pe termen lung

la 53 de pacienţi trataţi anterior: o schemă de tratament individualizată, ghidată farmacocinetic (cu administrarea a 20 până la 80 UI de factor VIII pe kg corp la intervale de 72 ± 6 ore, n=23),

cu o schemă de dozare profilactică standard (20 până la 40 UI/kg la fiecare 48 ±6 ore, n=30). Schema de tratament ghidată farmacocinetic (calculată cu o formulă specifică) a avut scopul de a menţine valoarea minimă a factorului VIII ≥ 1% în intervalul de 72 ore dintre administrări. Datele obţinute în acest studiu au demonstrat că cele două scheme de tratament profilactic sunt comparabile în ceea ce priveşte reducerea ratei de sângerare.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ADVATE la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hemofilia A (deficit congenital de factor VIII) în „ Inducerea toleranţei imune (ITI) la pacienţi cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII) care au dezvoltat inhibitori de factor VIII” şi „tratamentul şi profilaxia hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII)” (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Toate studiile farmacocinetice cu ADVATE s-au realizat la pacienţi, cu hemofilie A severă spre moderat severă (valori de referinţă ale factorului VIII ≤ 2 %) trataţi anterior. Analiza eşantioanelor de plasmă a fost efectuată într-un laborator central, utilizând un test de coagulare cu o singură fază. Parametrii farmacocinetici au fost adunaţi de la 195 de pacienţi cu hemofilie A severă (valoare de referinţă a factorului VIII < 1%) şi au fost incluşi în setul de analiză a parametrilor farmacocinetici pentru fiecare protocol. Categoriile acestor analize pentru copii mici (cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi < 2 ani), copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 5 ani), copii mari (cu vârsta cuprinsă între 5 şi < 12 ani), adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani) şi adulţi (cu vârsta de 18 ani şi peste) au fost utilizate pentru a rezuma parametrii farmacocinetici, iar vârsta a fost considerată vârsta în momentul perfuziei.

Tabel 3 Rezumatul parametrilor farmacocinetici pentru ADVATE, împărţiţi pe grupe de vârstă, la pacienţi cu hemofilie A severă (valoare de referinţă a factorului VIII < 1%)

Parametru

Copii mici

Copii

Copii mari

Adolescenţi

Adulţi

(medie

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± deviaţie

 

 

 

 

 

standard)

 

 

 

 

 

ASC totală

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(UI*ore/dl)

 

 

 

 

 

Recuperare

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

incrementală

 

 

 

 

 

corectată la

 

 

 

 

 

Cmax (UI/dl per

 

 

 

 

 

UI/kg)a

 

 

 

 

 

Timp de

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

înjumătăţire

 

 

 

 

 

(ore)

 

 

 

 

 

Concentraţie

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plasmatică

 

 

 

 

 

maximă după

 

 

 

 

 

perfuzie (UI/dl)

 

 

 

 

 

Tabel 3 Rezumatul parametrilor farmacocinetici pentru ADVATE, împărţiţi pe grupe de vârstă, la pacienţi cu hemofilie A severă (valoare de referinţă a factorului VIII < 1%)

Parametru

Copii mici

Copii

Copii mari

Adolescenţi

Adulţi

(medie

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± deviaţie

 

 

 

 

 

standard)

 

 

 

 

 

Timpul mediu

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

de rezidenţă

 

 

 

 

 

(ore)

 

 

 

 

 

Volum de

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

distribuţie la

 

 

 

 

 

starea de

 

 

 

 

 

echilibru (dl/kg)

 

 

 

 

 

Clearance

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Calculată ca (Cmax – valoare de referinţă factor VIII) împărţită la doza în UI/kg, unde Cmax este valoarea maximă după perfuzie a factorului VIII.

Siguranţa şi eficacitatea hemostatică a ADVATE la copii şi adolescenţi sunt similare cu cele de la adulţi. La pacienţii mai tineri (cu vârsta mai mică de 6 ani), recuperarea corectată şi timpul de înjumătăţire terminal a fost cu aproximativ 20% mai mică decât la adulţi, ceea ce poate parţial corespunde unui volum plasmatic mai mare pe kilogram.

Nu sunt disponibile alte date farmacocinetice pentru ADVATE la pacienţi care nu au beneficiat de tratament anterior.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice privind siguranţa, toxicologia acută, toxicitatea, după doze repetate, toxicitatea locală şi genotoxicitatea.

Un studiu pe iepuri privind toleranţa locală a demonstrat că ADVATE reconstituit în 2 ml de apă pentru preparate injectabile este bine tolerat după administrarea intravenoasă. În urma administrării intraarteriale şi în urma administrării paravenoase s-a observat o uşoară înroşire tranzitorie la nivelul locului de administrare. Cu toate acestea, nu s-au observat alte reacţii adverse histopatologice asociate indicând o natură tranzitorie a acestei constatări.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Pulbere

Manitol

Clorură de sodiu

Histidină

Trehaloză

Clorură de calciu

Trometamol

Polisorbat 80

Glutation (redus)

Solvent

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente sau cu alţi solvenţi.

6.3 Perioada de valabilitate

Doi ani.

După reconstituire, din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Totuşi, stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării au demostrat că valabilitatea medicamentului după reconstituire este de 3 ore la temperaturi de 25°C.

Pe parcursul perioadei de valabilitate, medicamentul poate fi păstrat la temperatura camerei (până la 25°C) pentru o singură perioadă care nu va depăşi 6 luni. Data de sfârşit a perioadei de 6 luni de păstrare la temperatura camerei trebuie notată pe ambalajul exterior. A nu se reintroduce în frigider după păstrare la temperatura camerei.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela.

ADVATE cu dispozitivul BAXJECT II: A se păstra flaconul cu produs în ambalajul secundar, pentru a fi protejat de lumină.

ADVATE cu sistemul BAXJECT III: A se păstra blisterul sigilat în ambalajul secundar, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Atât flaconul cu pulbere, cât şi flaconul ce conţine 2 ml cu solvent sunt din sticlă clasa I, închise cu dopuri de cauciuc clorobutil. Produsul este furnizat într-una dintre următoarele configuraţii:

-ADVATE cu dispozitivul BAXJECT II: Fiecare ambalaj conţine un flacon cu pulbere, un flacon ce conţine 2 ml cu solvent şi un dispozitiv pentru reconstituire (BAXJECT II).

-ADVATE cu sistemul BAXJECT III: Fiecare ambalaj conţine un sistem BAXJECT III gata de utilizare, într-un blister sigilat (flaconul cu pulbere şi flaconul ce conţine 2 ml cu solvent sunt preasamblate cu sistemul pentru reconstituire).

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

ADVATE se administrează intravenos după reconstituirea produsului.

Soluţia reconstituită trebuie examinată vizual pentru a descoperi eventualele particule străine şi/sau decolorări.

După reconstituire soluţia este limpede, incoloră şi nu conţine particule străine. A nu se utiliza soluţii tulburi sau care conţin depozite.

-Pentru administrare este necesară utilizarea unei seringi luer-lock.

-A se utiliza în primele trei ore după reconstituire.

-Nu pastraţi la frigider preparatul după reconstituire.

-Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Reconstituirea cu dispozitivul BAXJECT II:

-Pentru reconstituire utilizaţi numai apa pentru preparate injectabile şi dispozitivul de reconstituire disponibile în ambalaj.

-A nu se utiliza în cazul în care dispozitivul BAXJECT II, sistemul său de filtrare steril sau ambalajul acestuia sunt deteriorate sau prezintă semne de deteriorare.

-Utilizaţi o tehnică aseptică

1.Dacă produsul este încă păstrat în frigider, scoateţi ambele flacoane de ADVATE pulbere şi de solvent din frigider şi lăsaţi-le să ajungă la temperatura camerei (între 15°C şi 25°C).

2.Spălaţi-vă bine pe mâini utilizând săpun şi apă caldă.

3.Scoateţi capacele flacoanelor cu pulbere şi solvent.

4.Curăţaţi dopurile cu tampoane cu alcool. Aşezaţi flacoanele pe o suprafaţă plată.

5.Deschideţi ambalajul dispozitivului BaxJect II desfăcând capacul de hârtie, fără să atingeţi interiorul (Fig. A). Nu scoateţi dispozitivul din ambalaj. Nu utilizaţi dispozitivul BAXJECT II în cazul în care sistemul său de filtrare steril sau ambalajul acestuia sunt deteriorate sau prezintă semne de deteriorare.

6.Întoarceţi ambalajul şi introduceţi acul transparent din plastic prin dopul flaconului cu solvent. Prindeţi ambalajul de marginile sale şi scoateţi ambalajul dispozitivului BaxJect II (Fig. B). Nu scoateţi capacul albastru al dispozitivului BAXJECT II.

7.Pentru reconstituire trebuie utilizate numai apa sterilă pentru preparate injectabile şi dispozitivul de reconstituire furnizate în ambalaj.Cu Baxject II ataşat la flaconul cu solvent, răsuciţi sistemul astfel încât flaconul cu solvent să ajungă deasupra dispozitivului. Introduceţi acul alb din plastic prin dopul flaconului cu ADVATE pulbere. Vacuumul va aspira solventul în flaconul cu ADVATE pulbere (Fig. C).

8.Rotiţi usor, până la dizolvarea completă a materialului. Asiguraţi-vă că pulberea de ADVATE s-a dizolvat complet; în caz contrar, soluţia reconstituită nu va trece toată prin filtrul dispozitivului. Produsul se dizolvă rapid (de obicei, în mai puţin de 1 minut). După reconstituire soluţia trebuie să fie limpede, incoloră şi să nu prezinte particule străine.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Reconstituirea cu sistemul BAXJECT III

-A nu se utiliza în cazul în care capacul nu este sigilat complet pe blister

1.Dacă produsul este încă păstrat în frigider, scoateţi blisterul sigilat (conţine flacoanele cu pulbere şi solvent preasamblate cu sistemul pentru reconstituire) din frigider şi lăsaţi-le să ajungă la temperatura camerei (între 15°C şi 25°C).

2.Spălaţi-vă bine pe mâini utilizând săpun şi apă caldă.

3.Deschideţi ambalajul dispozitivului ADVATE trăgând de capac. Scoateţi sistemul BAXJECT III din blister.

4.Puneţi dispozitivul ADVATE pe o suprafaţă plată, cu flaconul cu solvent situat deasupra (Fig. 1). Flaconul cu solvent are o bandă albastră. Nu scoateţi capacul albastru decât atunci când sunteţi instruiţi să procedaţi astfel, într-un pas ulterior.

5.Având într-o mână ADVATE în sistemul BAXJECT III, apăsaţi ferm cu cealaltă mână pe flaconul cu solvent până când sistemul se pliază complet şi solventul curge în flaconul cu ADVATE (Fig. 2). Nu înclinaţi sistemul până când transferul nu este complet.

6.Verificaţi dacă întreaga cantitate de solvent a fost transferată. Rotiţi uşor, până la dizolvarea completă a materialului. Asiguraţi-vă că pulberea de ADVATE s-a dizolvat complet; în caz contrar, soluţia reconstituită nu va trece toată prin filtrul dispozitivului. Produsul se dizolvă rapid (de obicei, în mai puţin de 1 minut). După reconstituire soluţia trebuie să fie limpede, incoloră şi să nu prezinte particule străine.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Administrare:

Utilizaţi o tehnică aseptică:

Înainte de administrare, medicamentele care se administrează parenteral trebuie verificate, pentru a nu exista particule vizibile, ori de câte ori soluţia şi flaconul permit acest lucru. Se va utiliza numai soluţia limpede şi incoloră.

1.Scoateţi capacul albastru de la BAXJECT II / BAXJECT III. Nu trageţi aer în seringă. Conectaţi seringa la BAXJECT II / BAXJECT III.

2.Răsuciţi sistemul (cu flaconul de soluţie reconstituită deasupra). Trageţi soluţia reconstituită în seringă trăgând încet de piston.

3.Deconectaţi seringa.

4.Ataşaţi un ac fluture la seringă. Injectaţi intravenos. Soluţia trebuie dministrată încet cu o rată determinată de gradul de comfort al pacientului, care să nu depăşească 10 ml pe minut. Frecvenţa pulsului trebuie determinată înainte şi în timpul administrării ADVATE. În cazul apariţiei unei creşteri semnificative, reducerea ratei de administrare sau întreruperea temporară a injectării permite, de obicei, dispariţia rapidă a simptomatologiei (vezi pct 4.4 şi 4.8).

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Viena

Austria

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/03/271/009

EU/1/03/271/019

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 02 martie 2004

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 02 martie 2014

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ADVATE 1500 UI pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine factor VIII de coagulare uman (rADN), octocog alfa 1500 UI. După reconstituire, ADVATE conţine factor VIII de coagulare uman (rADN), octocog alfa aproximativ 750 UI pe ml.

Potenţa (Unităţi Internationale) este determinată utilizând analiza cromogenică a Farmacopeei Europene. Activitatea specifică a ADVATE este de aproximativ 4000-10000 UI/mg proteină. Octocog alfa (factor VIII de coagulare uman (rADN)) este o proteină purificată care are 2332 aminoacizi. Este produs prin tehnica ADN-ului recombinant, în celulele ovariene de hamster chinez (COH). Preparat fără adăugarea, în timpul etapelor de cultură celulară, de purificare sau de formulare finală, a niciunei alte proteine derivată umană sau animală (exogenă).

Excipienţi cu efect cunoscut: 0,45 mmol sodiu (10 mg) pe flacon.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.

Pulbere: Pulbere friabilă, de culoare albă până la aproape albă.

Solvent: Soluţie limpede şi incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul şi profilaxia hemoragiilor la pacienţi cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII). ADVATE este indicat la toate grupele de vârstă.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu ADVATE trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul hemofiliei şi având la dispoziţie echipament pentru resuscitare, disponibil imediat în cazul unei reacţii anafilactice.

Doze

Doza şi durata terapiei de substituţie depind de severitatea deficitului de factor VIII, de locul şi gradul hemoragiei şi de starea clinică a pacientului.

Numărul de unităţi de factor VIII administrate este exprimat în unităţi internaţionale (UI), care sunt în concordanţă cu standardele actuale OMS pentru produsele conţinând factor VIII. Activitatea factorului VIII în plasmă este exprimată fie procentual (raportat la activitatea normală a plasmei), fie în unităţi internaţionale (în conformitate cu standardul internaţional pentru factorul VIII din plasmă).

O unitate internatională (UI) a activităţii factorului VIII este echivalentă cu cantitatea de factor VIII dintr-un ml de plasmă umană normală.

Tratamentul la cerere

Calcularea dozei necesare de factor VIII se bazează pe următoarea observaţie empirică: 1 UI de factor VIII/kg creşte activitatea plasmatică a factorului VIII cu 2 UI/dl. Doza necesară este determinată utilizând următoarea formulă:

Unităţi (UI) necesare = greutate (kg) x creşterea dorită de factor VIII (%) x 0,5.

În cazul următoarelor evenimente hemoragice, activitatea factorului VIII nu trebuie să scadă sub nivelul recomandat de activitate plasmatică (exprimat în % faţă de normal sau în UI/dl) în perioada corespunzătoare. Tabelul 1 de mai jos poate fi folosit ca ghid de dozaj în cazul episoadele hemoragice sau intervenţiilor chirurgicale.

Tabel 1 Ghid de dozaj în cazul episoadelor hemoragice şi intervenţiilor chirurgicale

Gravitatea hemoragiei /

Nivelul plasmatic de

Frecvenţa de administrare (ore) /

tipul de intervenţie

factor VIII necesar

durata tratamentului (zile)

chirurgicală

(% din normal sau

 

 

UI/dl)

 

Hemoragii

 

 

Hemartroze precoce,

20 – 40

Se administrează injecţii repetate la

hemoragii musculare

 

fiecare 12-24 ore (de la 8 la 24 de ore,

sau orale

 

în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

 

 

timp de cel puţin o zi, până când episodul

 

 

hemoragic se remite sau se obţine

 

 

vindecarea, indicată prin lipsa durerii.

Hemartroze, hemoragii

30 – 60

Se administrează injecţii repetate la

musculare sau hematoame

 

fiecare 12-24 ore (de la 8 la 24 de ore în

extinse

 

cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

 

 

timp de 3–4 zile sau mai mult până când

 

 

durerea şi impotenţa funcţională acută

 

 

se remit.

Hemoragii care pun viaţa

60 – 100

Se administrează injecţii repetate la

în pericol

 

fiecare 8 - 24 de ore (de la 6 la 12 ore

 

 

în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

 

 

până la eliminarea pericolului.

Intervenţii chirurgicale

 

 

Minore

30 – 60

La fiecare 24 de ore (de la 12 la 24 de ore

Incluzând extracţiile

 

în cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani),

dentare

 

cel puţin o zi, până când se obţine

 

 

cicatrizarea.

Majore

80 – 100

Se administrează injecţii repetate la

 

(pre şi post operator)

fiecare 8-24 ore (de la 6 până la 24 de

 

 

ore, în cazul pacienţilor cu vârsta

 

 

sub 6 ani), până când se obţine

 

 

cicatrizarea, apoi se continuă tratamentul

 

 

timp de cel puţin 7 zile, pentru a menţine

 

 

un nivel al activităţii Factorului VIII

 

 

de 30-60% (UI/dl).

Cantitatea şi frecvenţa administrărilor trebuie adaptate în funcţie de răspunsul clinic individual. În anumite circumstanţe (de exemplu prezenţa unui titru scăzut de anticorpi anti-factor VIII) pot fi necesare doze mai mari decât cele calculate cu ajutorul formulei.

Pe parcursul tratamentului se recomandă ajustarea dozelor şi a frecvenţei de administrare a injecţiilor repetate în funcţie de nivelul plasmatic al factorului VIII. În cazul intervenţiilor chirurgicale majore, este indispensabilă monitorizarea precisă a terapiei de substituţie prin analiza activităţii plasmatice

a factorului VIII. Răspunsul individual la administrarea de factor VIII poate varia, pacienţii putând atinge niveluri diferite de recuperare in vivo şi timpi de înjumătăţire plasmatică diferiţi.

Profilaxie

Pentru profilaxia pe termen lung a hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A, forma severă, dozele uzuale sunt de 20-40 UI factor VIII/kg, la intervale de 2 - 3 zile.

Copii şi adolescenţi

Pentru tratamentul la cerere, dozele de tratament la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani) nu diferă de cele de la adulţi. În cazul pacienţilor cu vârsta sub 6 ani, pentru profilaxie se recomandă administrarea unor doze de 20-50 UI factor VIII pe kg corp, administrate de 3 - 4 ori pe săptămână.

Utilizarea formelor de prezentare de 2 ml nu a fost documentată pentru pacienţi copii cu vârsta < 2 ani.

Mod de administrare

ADVATE trebuie administrat pe cale intravenoasă. În cazul în care administrarea se face de catre o altă persoană decât personal medical calificat este necesară instruirea acesteia.

Rata de administrare trebuie stabilită la o cantitate care asigură confortul pacientului, până la maxim 10 ml/min.

După reconstituire, soluţia este limpede, incoloră, nu conţine particule străine şi are un pH cuprins între 6,7 şi 7,3.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau la proteinele de şoarece sau hamster.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Hipersensibilitate

La pacienţii la care s-a administrat ADVATE au fost raportate reacţii de hipersensibilitate de tip alergic, inclusiv şoc anafilactic. Medicamentul conţine urme de proteine de şoarece şi hamster. În cazul apariţiei simptomelor de hipersensibilitate, pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă imediat utilizarea medicamentului şi să se adreseze medicului. Pacienţii trebuie informaţi despre semnele

precoce ale reacţiilor de hipersensibilitate, aici fiind incluse erupţii cutanate, urticarie generalizată, senzaţie de presiune toracică, wheezing, hipotensiune arterială şi anafilaxie.

În caz de şoc, trebuie efectuat tratamentul medical standard pentru şoc.

Din cauza scăderii volumului de injectare pentru ADVATE reconstituit în 2 ml de apă pentru preparate injectabile, în cazul apariţiei reacţiilor de hipersensibilitate aveţi la dispoziţie mai puţin timp pentru a opri injectarea. De aceea se recomandă ca injectarea de ADVATE reconstituit în 2 ml de apă pentru preparate injectabile să fie realizată cu o grijă deosebită, mai ales în cazul copiilor.

Inhibitori

Formarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII este o complicaţie cunoscută în tratamentul pacienţilor cu hemofilie A. Aceşti inhibitori sunt, de obicei, imunoglobuline IgG direcţionate împotriva acţiunii procoagulante a factorului VIII, şi sunt măsuraţi în unităţi Bethesda (BU)/ml de plasmă, utilizând testul modificat. Pacienţii care dezvoltă inhibitori de factor VIII, vor manifesta un răspuns clinic nesatisfăcător la tratament. În aceste cazuri, se recomandă pacienţilor să se

adreseze unui centru specializat în tratamentul hemofiliei. Riscul dezvoltării inhibitorilor este corelat cu expunerea la factor VIII, riscul fiind maxim în primele 20 de zile de expunere, precum şi cu alţi factori genetici şi de mediu. Rar, inhibitorii se pot dezvolta după primele 100 de zile de expunere.

Dupǎ trecerea de la un medicament care conţine factorul VIII recombinant la altul, la pacienţii care au urmat anterior un astfel de tratament timp de peste 100 de zile şi care au dezvoltat în antecedente inhibitori de factor VIII, au fost observate cazuri de reapariţie a inhibitorilor (titruri scǎzute). De aceea, după trecerea de la un medicament care conţine factorul VIII recombinant la altul, se recomandă monitorizarea cu atenţie a tuturor pacienţilor pentru a depista dezvoltarea inhibitorilor.

În general, toţi pacienţii trataţi cu factor VIII de coagulare uman recombinant trebuie monitorizaţi cu atenţie, prin examinare clinică şi teste de laborator, pentru a decela dezvoltarea anticorpilor inhibitori. Dacă nu se atinge gradul dorit de activitate plasmatică a factorului VIII sau dacă hemoragia nu poate fi controlată după administrarea unei doze adecvate, se va efectua un test pentru a detecta prezenţa inhibitorilor de factor VIII. Este posibil ca la pacienţii cu valori crescute de inhibitori, tratamentul de substituţie a factorului VIII să nu fie eficace, în acest caz fiind necesară luarea în considerare a altor opţiuni terapeutice. Tratamentul acestor pacienţi trebuie efectuat de către medici cu experienţă în îngrijirea pacienţilor cu hemofilie şi inhibitori ai factorului VIII.

Administrarea greşită a ADVATE

În cazul ADVATE reconstituit în 2 ml de apă pentru preparate injectabile, administrarea greşită (intraarterială sau paravenoasă) poate duce la reacţii minore, pe termen scurt, la nivelul locului de perfuzare, cum ar fi echimozele şi eritemul.

Complicaţii asociate cateterului în timpul tratamentului

Dacă este necesar un dispozitiv pentru acces venos central (DAVC), trebuie ţinut cont de riscurile de apariţie a unor complicaţii asociate DAVC, care includ infecţii localizate, bacteriemie şi tromboză la nivelul locului cateterului.

Consideraţii privind excipienţii

După reconstituire acest medicament conţine 0,45 mmoli sodiu (10 mg) pe flacon. Acest lucru trebuie luat în considerare în cazul pacienţilor cu dietă hiposodată.

Se recomandă ca de fiecare dată când se administrează ADVATE unui pacient să se înregistreze numele şi seria de fabricaţie a medicamentului, pentru a se păstra o legătură între pacient şi seria de fabricaţie a medicamentului.

Copii şi adolescenţi:

Atenţionările şi precauţiile pentru utilizare enumerate se aplică atât adulţilor, cât şi copiilor şi adolescenţilor.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu au fost efectuate studii referitoare la interacţiunea ADVATE cu alte medicamente.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Nu s-au efectuat studii cu factorul VIII referitoare la reproducerea la animale. Deoarece hemofilia A apare rareori la femei, nu există dovezi experimentale cu privire la utilizarea de factor VIII în timpul sarcinii şi alăptării. De aceea, factorul VIII trebuie utilizat în timpul sarcinii şi alăptării numai dacă este absolut necesar.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

ADVATE nu are nicio influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Studiile clinice cu ADVATE au inclus 418 subiecţi cu cel puţin o expunere la ADVATE; pe parcursul acestora s-au raportat 93 de reacţii adverse la medicament (RAM). Cele mai frecvente RAM apărute au fost reprezentate de dezvoltarea anticorpilor neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII, cefalee; şi febră.

Reacţiile alergice sau de hipersensibilitate (care pot include angioedem, arsuri şi înţepături la nivelul locului de administrare, frisoane, bufeuri, urticarie generalizată, cefalee, erupţii cutanate, hipotensiune arterială, letargie, greaţă, agitaţie, tahicardie, senzaţie de presiune toracică, furnicături, vărsături, wheezing) au fost rar observate şi, în unele cazuri, pot evolua către anafilaxie severă (inclusiv şoc).

Este posibilă dezvoltarea anticorpilor faţă de proteinele de şoarece şi/sau hamster, determinând apariţia reacţiilor de hipersensibilitate.

Pacienţii cu hemofilie de tip A pot dezvolta anticorpi neutralizanţi (inhibitori) faţă de factorul VIII. În cazul apariţiei acestor inhibitori, afecţiunea se va manifesta ca un răspuns clinic insuficient.

În aceste cazuri se recomandă contactarea unui centru specializat în tratamentul hemofiliei.

Tabel cu descrierea succintă a reacţiilor adverse

Tabelul 2 următor prezintă frecvenţa reacţiilor adverse la medicament, înregistrate în studiile clinice şi din raportări spontane. Tabelul prezentat mai jos este în conformitate cu clasificarea MedDRA pe aparate, sisteme şi organe (ASO şi termenii preferaţi).

Frecvenţa reacţiilor adverse este definită pe baza următoarei convenţii: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare

a gravităţii.

Tabel 2 Frecvenţa reacţiilor adverse la medicament (RAM) înregistrate în studiile clinice şi ca urmare a raportărilor spontane

 

 

 

Standard MedDRA

Reacţia adversă

Frecvenţaa

Aparate, organe şi sisteme

 

 

Infecţii şi infestări

Gripă

Mai puţin frecvente

 

Laringită

Mai puţin frecvente

Tulburări hematologice şi

Inhibiţie a factorului VIIIc

Frecvente

limfatice

Limfangită

Mai puţin frecvente

Tulburări ale sistemului

Reacţii anafilactice

Cu frecvenţă necunoscută

imunitar

Hipersensibilitatec

Cu frecvenţă necunoscută

Tulburări ale sistemului

Cefalee

Frecvente

nervos

Ameţeală

Mai puţin frecvente

 

Tulburări de memorie

Mai puţin frecvente

 

Sincopă

Mai puţin frecvente

 

Tremor

Mai puţin frecvente

 

Migrenă

Mai puţin frecvente

 

Modificarea gustului

Mai puţin frecvente

Tulburări oculare

Inflamaţia ochilor

Mai puţin frecvente

Tulburări cardiace

Palpitaţii

Mai puţin frecvente

Tulburări vasculare

Hematom

Mai puţin frecvente

 

Bufeuri

Mai puţin frecvente

 

Paloare

Mai puţin frecvente

Tulburări respiratorii, toracice

Dispnee

Mai puţin frecvente

şi mediastinale

 

 

Tulburări gastro-intestinale

Diaree

Mai puţin frecvente

 

Dureri în etajul abdominal superior

Mai puţin frecvente

 

Greaţă

Mai puţin frecvente

 

Vărsături

Mai puţin frecvente

Tabel 2 Frecvenţa reacţiilor adverse la medicament (RAM) înregistrate în studiile clinice şi ca urmare a raportărilor spontane

Standard MedDRA

Reacţia adversă

Frecvenţaa

Aparate, organe şi sisteme

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Prurit

Mai puţin frecvente

ţesutului subcutanat

Erupţii cutanate

Mai puţin frecvente

 

Hiperhidroză

Mai puţin frecvente

 

Urticarie

Mai puţin frecvente

Tulburări generale şi la

Febră

Frecvente

nivelul locului de

Edeme periferice

Mai puţin frecvente

administrare

Dureri la nivelul toracelui anterior

Mai puţin frecvente

 

Disconfort la nivelul toracelui

Mai puţin frecvente

 

Frisoane

Mai puţin frecvente

 

Stare generală proastă

Mai puţin frecvente

 

Hematom la nivelul locului de puncţionare

Mai puţin frecvente

 

a vasului

 

 

Fatigabilitate

Cu frecvenţă necunoscută

 

Reacţii la nivelul locului de administrare

Cu frecvenţă necunoscută

 

Stare generală de rău

Cu frecvenţă necunoscută

Investigaţii diagnostice

Creştere a numărului de monocite

Mai puţin frecvente

 

Factorul VIII al coagulării scăzutb

Mai puţin frecvente

 

Hematocrit scăzut

Mai puţin frecvente

 

Teste de laborator anormale

Mai puţin frecvente

Leziuni, intoxicaţii şi

Complicaţii post-procedurale

Mai puţin frecvente

complicaţii legate de

Hemoragie post-procedurală

Mai puţin frecvente

procedurile utilizate

Reacţii la locul procedurii

Mai puţin frecvente

a)Calculat pe baza numărului total de pacienţi cărora li s-a administrat ADVATE (418).

b)La un pacient s-a observat scăderea neaşteptată a nivelului factorului VIII de coagulare în timpul perfuziei continue cu ADVATE, postoperator (zilele 10-14 postoperator). Hemostaza s-a menţinut în permanenţă în timpul acestei perioade, iar atât nivelul plasmatic de factor VIII cât şi rata de clearance au revenit la niveluri corespunzătoare până în ziua 15 postoperator. Testele pentru decelarea inhibitorului de factor VIII efectuate după terminarea perfuziei continue şi la sfârşitul studiului au fost negative.

c)RAM explicate în secţiunea de mai jos.

Descrierea reacţiilor adverse selectate Dezvoltarea de inhibitori

A fost raportată dezvoltarea inhibitorilor la pacienţii trataţi în prealabil (PTP) şi la pacienţii netrataţi în prealabil (PNP). Pentru detalii, vezi pct. 5.1 (Proprietăţi farmacologice) şi pct. 4.4 (Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare).

RAM specifice reziduurilor provenite din procesul de fabricaţie

Din cei 229 de pacienţi trataţi, testaţi pentru a detecta anticorpii faţă de proteina produsă în celulele ovariene de hamster chinez (CHO), în 3 cazuri s-a observato tendinţă semnificativ ascendentă

a titrurilor, în 4 cazuri s-au detectat valori maxime susţinute sau valori de vârf ocazionale, iar la un pacient s-au înregistrat ambele, dar nu au fost alte simptome clinice. Dintre cei 229 de pacienţi trataţi şi testaţi pentru a detecta prezenţa anticorpilor faţă de IgG murină, în 10 cazuri s-a observato tendinţă semnificativ ascendentă, în 2 cazuri s-au detectat valori maxime susţinute sau valori de vârf ocazionale, iarla un pacient s-au înregistrat ambele. Patru dintre aceşti pacienţi au raportat efecte adverse izolate incluzând urticarie, prurit, erupţii cutanate tranzitorii şi o uşoară eozinofilie pe parcursul expunerilor repetate la produsul în studiu.

Hipersensibilitate

Reacţiile de tip alergic includ şocul anafilactic şi s-au manifestat ca ameţeală, parestezii, erupţii cutanate tranzitorii, bufeuri, tumefierea feţei, urticarie şi prurit.

Copii şi adolescenţi

Cu excepţia dezvoltării anticorpilor inhibitori la copii şi adolescenţii netrataţi anterior şi

a complicaţiilor legate de cateter, în cadrul studiilor clinice nu s-au înregistrat RAM specifice vârstei.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Nu s-au raportat simptome de supradozaj cu factor VIII de coagulare uman recombinant.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antihemoragice: factorul VIII de coagulare, codul ATC: B02BD02.

Complexul factor VIII/factor von Willebrand constă din două molecule (factor VIII şi factor von Willebrand) cu funcţii fiziologice diferite. ADVATE conţine factorul VIII recombinant al coagulării (octocog alfa), o glicoproteină care este echivalentă biologic cu glicoproteina factorului VIII derivată din plasma umană.

Octocog alfa este o glicoproteină alcătuită din 2332 aminoacizi, cu o masă moleculară de aproximativ 280 kD. Atunci când este perfuzat la un pacient cu hemofilie, octocog alfa se leagă de Factorul von Willebrand endogen din circulaţia sanguină a pacientului. Factorul VIII activat are rol de cofactor pentru Factorul IX activat, accelerând conversia Factorului X în Factor X activat. Factorul X activat transformă protrombina în trombină. Apoi, trombina transformă fibrinogenul în fibrină şi se formează cheagul.

Hemofilia A este o afecţiune ereditară, legată de sex, a coagulării sanguine, datorată nivelurilor scăzute ale activităţii factorului VIII ceea ce are drept consecinţă hemoragia masivă la nivelul articulaţilor, muşchilor sau organelor interne, fie spontană, fie în urma unui traumatism accidental sau chirurgical. Nivelurile plasmatice ale factorului VIII sunt crescute prin terapie de substituţie, permiţând, astfel, o corectare temporară a deficitului de factor şi oprirea tendinţei la sângerare.

Dezvoltarea de inhibitori

Capacitatea ADVATE de a genera un răspuns imun a fost evaluată la pacienţi trataţi în prealabil.

Pe parcursul studiilor clinice cu ADVATE la 233 pacienţi copii, adolescenţi şi adulţi [pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 –16 ani) şi pacienţi adulţi (cu vârsta peste 16 ani)], diagnosticaţi cu hemofilie A severă (factor VIII ≤ 1%), trataţi anterior cu concentrate de factor VIII ≥ 150 de zile în cazul adulţilor şi copiilor mai mari şi ≥ 50 de zile în cazul copiilor cu vârsta < 6 ani, la un pacient s-a decelat un titru scăzut de inhibitor (2,4 BU în testul Bethesda modificat), după 26 zile de tratament cu ADVATE. Testele de urmărire pentru detectarea inhibitorilor, efectuate la acest pacient după retragerea din studiu au fost negative. În cadrul tuturor studiilor efectuate, expunerea mediană la ADVATE a fost de 97,0 zile de expunere pe subiect (interval de la 1 la 709) în cazul pacienţilor trataţi în prealabil. Incidenţa globală a dezvoltării unui inhibitor de factor VIII (titru scăzut sau crescut) a fost de 0,4% (1 din 233).

În cazul pacienţilor netrataţi anterior în studiul clinic necontrolat finalizat 060103, 16 din 45 (35,6 %) de pacienţi netrataţi anterior cu hemofilie A severă (factor VIII ≤ 1%) şi cu cel puţin 25 de zile de expunere la factor VIII au dezvoltat inhibitori de factor VIII: 7 (15,6%) pacienţi au dezvoltat un titru crescut de inhibitori şi 9 (20%) pacienţi au dezvoltat un titru scăzut de inhibitori, 1 dintre aceştia fiind clasificat ca inhibitor tranzitoriu.

Factorii de risc legaţi de dezvoltarea inhibitorilor în acest studiu au inclus etnia non-Caucaziană, antecedentele heredo-colaterale de dezvoltare a inhibitorilor şi tratamentul intensiv cu doze crescute în primele 20 de zile de expunere. În cazul celor 20 de pacienţi care nu au avut niciunul dintre aceşti factori de risc nu s-a constatat dezvoltarea inhbitorilor.

Au fost adunate date privind Inducerea toleranţei imune (ITI) la pacienţii cu anticorpi inhibitori.

În cadrul unui sub-studiu la pacienţi netrataţi anterior – studiul 060103, a fost documentat tratamentul ITI la 11 asemenea cazuri. S-a efectuat o revizuire retrospectivă a diagramelor pentru 30 de pacienţi privind ITI (studiul 060703), iar colectarea şi înregistrarea datelor este în desfăşurare.

În studiul 060201, au fost comparate două scheme de tratament profilactic pe termen lung

la 53 de pacienţi trataţi anterior: o schemă de tratament individualizată, ghidată farmacocinetic (cu administrarea a 20 până la 80 UI de factor VIII pe kg corp la intervale de 72 ± 6 ore, n=23),

cu o schemă de dozare profilactică standard (20 până la 40 UI/kg la fiecare 48 ±6 ore, n=30). Schema de tratament ghidată farmacocinetic (calculată cu o formulă specifică) a avut scopul de a menţine valoarea minimă a factorului VIII ≥ 1% în intervalul de 72 ore dintre administrări. Datele obţinute în acest studiu au demonstrat că cele două scheme de tratament profilactic sunt comparabile în ceea ce priveşte reducerea ratei de sângerare.

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu ADVATE la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hemofilia A (deficit congenital de factor VIII) în „ Inducerea toleranţei imune (ITI) la pacienţi cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII) care au dezvoltat inhibitori de factor VIII” şi „tratamentul şi profilaxia hemoragiilor la pacienţii cu hemofilie A (deficit congenital de factor VIII)” (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Toate studiile farmacocinetice cu ADVATE s-au realizat la pacienţi, cu hemofilie A severă spre moderat severă (valori de referinţă ale factorului VIII ≤ 2 %) trataţi anterior. Analiza eşantioanelor de plasmă a fost efectuată într-un laborator central, utilizând un test de coagulare cu o singură fază. Parametrii farmacocinetici au fost adunaţi de la 195 de pacienţi cu hemofilie A severă (valoare de referinţă a factorului VIII < 1%) şi au fost incluşi în setul de analiză a parametrilor farmacocinetici pentru fiecare protocol. Categoriile acestor analize pentru copii mici (cu vârsta cuprinsă între 1 lună şi < 2 ani), copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi < 5 ani), copii mari (cu vârsta cuprinsă între 5 şi < 12 ani), adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi < 18 ani) şi adulţi (cu vârsta de 18 ani şi peste) au fost utilizate pentru a rezuma parametrii farmacocinetici, iar vârsta a fost considerată vârsta în momentul perfuziei.

Tabel 3 Rezumatul parametrilor farmacocinetici pentru ADVATE, împărţiţi pe grupe de vârstă, la pacienţi cu hemofilie A severă (valoare de referinţă a factorului VIII < 1%)

Parametru

Copii mici

Copii

Copii mari

Adolescenţi

Adulţi

(medie

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± deviaţie

 

 

 

 

 

standard)

 

 

 

 

 

ASC totală

1362,1 ± 311,8

1180,0 ± 432,7

1506,6 ± 530,0

1317,1 ± 438,6

1538,5 ± 519,1

(UI*ore/dl)

 

 

 

 

 

Recuperare

2,2 ± 0,6

1,8 ± 0,4

2,0 ± 0,5

2,1 ± 0,6

2,2 ± 0,6

incrementală

 

 

 

 

 

corectată la

 

 

 

 

 

Cmax (UI/dl per

 

 

 

 

 

UI/kg)a

 

 

 

 

 

Timp de

9,0 ± 1,5

9,6 ± 1,7

11,8 ± 3,8

12,1 ± 3,2

12,9 ± 4,3

înjumătăţire

 

 

 

 

 

(ore)

 

 

 

 

 

Concentraţie

110,5 ± 30,2

90,8 ± 19,1

100,5 ± 25,6

107,6 ± 27,6

111,3 ± 27,1

plasmatică

 

 

 

 

 

maximă după

 

 

 

 

 

perfuzie (UI/dl)

 

 

 

 

 

Tabel 3 Rezumatul parametrilor farmacocinetici pentru ADVATE, împărţiţi pe grupe de vârstă, la pacienţi cu hemofilie A severă (valoare de referinţă a factorului VIII < 1%)

Parametru

Copii mici

Copii

Copii mari

Adolescenţi

Adulţi

(medie

(n=5)

(n=30)

(n=18)

(n=33)

(n=109)

± deviaţie

 

 

 

 

 

standard)

 

 

 

 

 

Timpul mediu

11,0 ± 2,8

12,0 ± 2,7

15,1 ± 4,7

15,0 ± 5,0

16,2 ± 6,1

de rezidenţă

 

 

 

 

 

(ore)

 

 

 

 

 

Volum de

0,4 ± 0,1

0,5 ± 0,1

0,5 ± 0,2

0,6 ± 0,2

0,5 ± 0,2

distribuţie la

 

 

 

 

 

starea de

 

 

 

 

 

echilibru (dl/kg)

 

 

 

 

 

Clearance

3,9 ± 0,9

4,8 ± 1,5

3,8 ± 1,5

4,1 ± 1,0

3,6 ± 1,2

(ml/kg*h)

 

 

 

 

 

a)Calculată ca (Cmax – valoare de referinţă factor VIII) împărţită la doza în UI/kg, unde Cmax este valoarea maximă după perfuzie a factorului VIII.

Siguranţa şi eficacitatea hemostatică a ADVATE la copii şi adolescenţi sunt similare cu cele de la adulţi. La pacienţii mai tineri (cu vârsta mai mică de 6 ani), recuperarea corectată şi timpul de înjumătăţire terminal a fost cu aproximativ 20% mai mică decât la adulţi, ceea ce poate parţial corespunde unui volum plasmatic mai mare pe kilogram.

Nu sunt disponibile alte date farmacocinetice pentru ADVATE la pacienţi care nu au beneficiat de tratament anterior.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor farmacologice privind siguranţa, toxicologia acută, toxicitatea, după doze repetate, toxicitatea locală şi genotoxicitatea.

Un studiu pe iepuri privind toleranţa locală a demonstrat că ADVATE reconstituit în 2 ml de apă pentru preparate injectabile este bine tolerat după administrarea intravenoasă. În urma administrării intraarteriale şi în urma administrării paravenoase s-a observat o uşoară înroşire tranzitorie la nivelul locului de administrare. Cu toate acestea, nu s-au observat alte reacţii adverse histopatologice asociate indicând o natură tranzitorie a acestei constatări.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Pulbere

Manitol

Clorură de sodiu

Histidină

Trehaloză

Clorură de calciu

Trometamol

Polisorbat 80

Glutation (redus)

Solvent

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente sau cu alţi solvenţi.

6.3 Perioada de valabilitate

Doi ani.

După reconstituire, din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Totuşi, stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării au demostrat că valabilitatea medicamentului după reconstituire este de 3 ore la temperaturi de 25°C.

Pe parcursul perioadei de valabilitate, medicamentul poate fi păstrat la temperatura camerei (până la 25°C) pentru o singură perioadă care nu va depăşi 6 luni. Data de sfârşit a perioadei de 6 luni de păstrare la temperatura camerei trebuie notată pe ambalajul exterior. A nu se reintroduce în frigider după păstrare la temperatura camerei.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C). A nu se congela.

ADVATE cu dispozitivul BAXJECT II: A se păstra flaconul cu produs în ambalajul secundar, pentru a fi protejat de lumină.

ADVATE cu sistemul BAXJECT III: A se păstra blisterul sigilat în ambalajul secundar, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Atât flaconul cu pulbere, cât şi flaconul ce conţine 2 ml cu solvent sunt din sticlă clasa I, închise cu dopuri de cauciuc clorobutil. Produsul este furnizat într-una dintre următoarele configuraţii:

-ADVATE cu dispozitivul BAXJECT II: Fiecare ambalaj conţine un flacon cu pulbere, un flacon ce conţine 2 ml cu solvent şi un dispozitiv pentru reconstituire (BAXJECT II).

-ADVATE cu sistemul BAXJECT III: Fiecare ambalaj conţine un sistem BAXJECT III gata de utilizare, într-un blister sigilat (flaconul cu pulbere şi flaconul ce conţine 2 ml cu solvent sunt preasamblate cu sistemul pentru reconstituire).

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

ADVATE se administrează intravenos după reconstituirea produsului.

Soluţia reconstituită trebuie examinată vizual pentru a descoperi eventualele particule străine şi/sau decolorări.

După reconstituire soluţia este limpede, incoloră şi nu conţine particule străine. A nu se utiliza soluţii tulburi sau care conţin depozite.

-Pentru administrare este necesară utilizarea unei seringi luer-lock.

-A se utiliza în primele trei ore după reconstituire.

-Nu pastraţi la frigider preparatul după reconstituire.

-Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Reconstituirea cu dispozitivul BAXJECT II:

-Pentru reconstituire utilizaţi numai apa pentru preparate injectabile şi dispozitivul de reconstituire disponibile în ambalaj.

-A nu se utiliza în cazul în care dispozitivul BAXJECT II, sistemul său de filtrare steril sau ambalajul acestuia sunt deteriorate sau prezintă semne de deteriorare.

-Utilizaţi o tehnică aseptică

1.Dacă produsul este încă păstrat în frigider, scoateţi ambele flacoane de ADVATE pulbere şi de solvent din frigider şi lăsaţi-le să ajungă la temperatura camerei (între 15°C şi 25°C).

2.Spălaţi-vă bine pe mâini utilizând săpun şi apă caldă.

3.Scoateţi capacele flacoanelor cu pulbere şi solvent.

4.Curăţaţi dopurile cu tampoane cu alcool. Aşezaţi flacoanele pe o suprafaţă plată.

5.Deschideţi ambalajul dispozitivului BaxJect II desfăcând capacul de hârtie, fără să atingeţi interiorul (Fig. A). Nu scoateţi dispozitivul din ambalaj. Nu utilizaţi dispozitivul BAXJECT II în cazul în care sistemul său de filtrare steril sau ambalajul acestuia sunt deteriorate sau prezintă semne de deteriorare.

6.Întoarceţi ambalajul şi introduceţi acul transparent din plastic prin dopul flaconului cu solvent. Prindeţi ambalajul de marginile sale şi scoateţi ambalajul dispozitivului BaxJect II (Fig. B). Nu scoateţi capacul albastru al dispozitivului BAXJECT II.

7.Pentru reconstituire trebuie utilizate numai apa sterilă pentru preparate injectabile şi dispozitivul de reconstituire furnizate în ambalaj.Cu Baxject II ataşat la flaconul cu solvent, răsuciţi sistemul astfel încât flaconul cu solvent să ajungă deasupra dispozitivului. Introduceţi acul alb din plastic prin dopul flaconului cu ADVATE pulbere. Vacuumul va aspira solventul în flaconul cu ADVATE pulbere (Fig. C).

8.Rotiţi usor, până la dizolvarea completă a materialului. Asiguraţi-vă că pulberea de ADVATE s-a dizolvat complet; în caz contrar, soluţia reconstituită nu va trece toată prin filtrul dispozitivului. Produsul se dizolvă rapid (de obicei, în mai puţin de 1 minut). După reconstituire soluţia trebuie să fie limpede, incoloră şi să nu prezinte particule străine.

Fig. a

Fig. b

Fig. c

Reconstituirea cu sistemul BAXJECT III

-A nu se utiliza în cazul în care capacul nu este sigilat complet pe blister

1.Dacă produsul este încă păstrat în frigider, scoateţi blisterul sigilat (conţine flacoanele cu pulbere şi solvent preasamblate cu sistemul pentru reconstituire) din frigider şi lăsaţi-le să ajungă la temperatura camerei (între 15°C şi 25°C).

2.Spălaţi-vă bine pe mâini utilizând săpun şi apă caldă.

3.Deschideţi ambalajul dispozitivului ADVATE trăgând de capac. Scoateţi sistemul BAXJECT III din blister.

4.Puneţi dispozitivul ADVATE pe o suprafaţă plată, cu flaconul cu solvent situat deasupra (Fig. 1). Flaconul cu solvent are o bandă albastră. Nu scoateţi capacul albastru decât atunci când sunteţi instruiţi să procedaţi astfel, într-un pas ulterior.

5.Având într-o mână ADVATE în sistemul BAXJECT III, apăsaţi ferm cu cealaltă mână pe flaconul cu solvent până când sistemul se pliază complet şi solventul curge în flaconul cu ADVATE (Fig. 2). Nu înclinaţi sistemul până când transferul nu este complet.

6.Verificaţi dacă întreaga cantitate de solvent a fost transferată. Rotiţi uşor, până la dizolvarea completă a materialului. Asiguraţi-vă că pulberea de ADVATE s-a dizolvat complet; în caz contrar, soluţia reconstituită nu va trece toată prin filtrul dispozitivului. Produsul se dizolvă rapid (de obicei, în mai puţin de 1 minut). După reconstituire soluţia trebuie să fie limpede, incoloră şi să nu prezinte particule străine.

Fig. 1

Fig. 2

Fig. 3

Administrare:

Utilizaţi o tehnică aseptică:

Înainte de administrare, medicamentele care se administrează parenteral trebuie verificate, pentru a nu exista particule vizibile, ori de câte ori soluţia şi flaconul permit acest lucru. Se va utiliza numai soluţia limpede şi incoloră.

1.Scoateţi capacul albastru de la BAXJECT II / BAXJECT III. Nu trageţi aer în seringă. Conectaţi seringa la BAXJECT II / BAXJECT III.

2.Răsuciţi sistemul (cu flaconul de soluţie reconstituită deasupra). Trageţi soluţia reconstituită în seringă trăgând încet de piston.

3.Deconectaţi seringa.

4.Ataşaţi un ac fluture la seringă. Injectaţi intravenos. Soluţia trebuie dministrată încet cu o rată determinată de gradul de comfort al pacientului, care să nu depăşească 10 ml pe minut. Frecvenţa pulsului trebuie determinată înainte şi în timpul administrării ADVATE. În cazul apariţiei unei creşteri semnificative, reducerea ratei de administrare sau întreruperea temporară a injectării permite, de obicei, dispariţia rapidă a simptomatologiei (vezi pct 4.4 şi 4.8).

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Baxter AG

Industriestrasse 67

A-1221 Viena

Austria

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/03/271/010

EU/1/03/271/020

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 02 martie 2004

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 02 martie 2014

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate