Akynzeo (netupitant / palonosetron hydrochloride) – Rezumatul caracteristicilor produsului - A04AA

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Akynzeo 300 mg / 0,5 mg capsule

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine netupitant 300 mg şi hidroclorură de palonosetron, echivalent cu palonosetron 0,5 mg.

Excipient(ţi) cu efect cunoscut:

Fiecare capsulă conţine sorbitol 7 mg şi sucroză 20 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă.

Capsulă gelatinoasă opacă, de dimensiunea „0” (lungime 21,7 mm), cu corp de culoare albă şi cap de culoare brun-roşcată, cu inscripţia „HE1” pe corp. Capsula conţine trei comprimate şi o capsulă moale.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Akynzeo este indicat la adulţi pentru:

-prevenirea senzaţiei de greaţă şi a vărsăturilor acute şi tardive induse de chimioterapia antineoplazică cu efect emetogen accentuat ce conţine cisplatină

-prevenirea senzaţiei de greaţă şi a vărsăturilor acute şi tardive induse de chimioterapia antineoplazică cu efect emetogen moderat.

4.2Doze şi mod de administrare

Doze

Adulţi

Trebuie să se administreze o capsulă de 300 mg / 0,5 mg cu aproximativ o oră înainte de începerea fiecărui ciclu de chimioterapie.

Doza recomandată de dexametazonă administrată oral trebuie redusă cu aproximativ 50% atunci când se utilizează concomitent cu Akynzeo (vezi pct. 4.5 şi programul de administrare în cadrul studiilor clinice de la pct. 5.1).

Vârstnici

Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru pacienţii vârstnici. Trebuie să se acţioneze cu prudenţă atunci când acest medicament se utilizează la pacienţii cu vârsta peste 75 de ani, din cauza timpului de înjumătăţire plasmatică prelungit al substanţelor active şi a experienţei limitate la această categorie de pacienţi.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Akynzeo la copii şi adolescenţi nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Insuficienţă renală

Nu se consideră necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la severă. Excreţia renală a netupitantului este neglijabilă. Insuficienţa renală uşoară până la moderată nu modifică în mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai palonosetronului. Expunerea sistemică totală la palonosetron administrat intravenos a crescut cu aproximativ 28% la subiecţii cu insuficienţă renală severă, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Farmacocinetica palonosetronului sau netupitantului nu a fost studiată la subiecţii cu boală renală în stadiu terminal care necesită hemodializă şi nu sunt disponibile date cu privire la eficacitatea sau siguranţa Akynzeo la aceşti pacienţi. Prin urmare, trebuie să se evite utilizarea la aceşti pacienţi.

Insuficienţă hepatică

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (scor Child-Pugh 5-8). Există date limitate cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child- Pugh ≥ 9). Întrucât utilizarea la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă a fost asociată cu creşterea expunerii la netupitant, Akynzeo trebuie să se utilizeze cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

Capsula trebuie înghiţită întreagă.

Aceasta poate fi administrată cu sau fără alimente.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Sarcină (vezi pct. 4.6).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Constipaţie

Întrucât palonosetronul poate prelungi durata tranzitului prin intestinul gros, pacienţii cu antecedente de constipaţie sau semne de obstrucţie intestinală subacută trebuie monitorizaţi după administrare. Au fost raportate cazuri de constipaţie cu impactare fecală, care au necesitat spitalizare, în asociere cu administrarea de palonosetron 0,75 mg.

Sindrom serotoninergic

Au existat rapoarte privind sindromul serotoninergic în asociere cu utilizarea antagoniştilor 5-HT3, administraţi fie ca monoterapie, fie concomitent cu alte medicamente serotoninergice (inclusiv inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS) şi inhibitori ai recaptării serotoninei şi noradrenalinei (IRSN)). Se recomandă supravegherea corespunzătoare în vederea depistării eventualelor simptome similare sindromului serotoninergic.

Prelungire a intervalului QT

A fost efectuat un studiu ECG la voluntari adulţi sănătoşi, bărbaţi şi femei, în cadrul căruia s-a administrat oral netupitant în doză de 200 mg sau 600 mg concomitent utilizarea orală de palonosetron

în doză de 0,5 mg sau, respectiv, 1,5 mg. Studiul nu a demonstrat efecte importante din punct de vedere clinic asupra parametrilor ECG: cea mai mare estimare punctuală a intervalului QTc corectat în funcţie de placebo şi valoarea iniţială a fost de 7,0 ms (limita superioară unilaterală a intervalului de

încredere 95% de 8,8 ms), observată la 16 ore după administrarea de doze mai mari decât cele terapeutice (600 mg netupitant şi 1,5 mg palonosetron). Limita superioară a intervalului de încredere 95% pentru estimările punctuale ale QTcI corectat în funcţie de placebo şi valoarea iniţială s-a încadrat constant în 10 ms la toate momentele de timp de pe parcursul celor 2 zile de după administrarea medicamentului de studiu.

Cu toate acestea, întrucât Akynzeo conţine un antagonist al receptorului 5-HT3, trebuie să se acţioneze cu prudenţă în cazul administrării concomitente cu medicamente care prelungesc intervalul QT sau la pacienţii care prezintă sau este probabil să prezinte o prelungire a intervalului QT. Aceste condiţii includ pacienţii cu antecedente personale sau familiale de prelungire a intervalului QT, dezechilibre electrolitice, insuficienţă cardiacă congestivă, bradiaritmie, tulburări de conducere şi pacienţii care utilizează medicamente antiaritmice sau alte medicamente care induc prelungirea intervalului QT sau dezechilibre electrolitice. Hipokaliemia şi hipomagneziemia trebuie corectate înainte de administrare.

Acest medicament nu trebuie utilizat pentru a preveni greaţa şi vărsăturile în zilele ulterioare chimioterapiei, dacă nu este asociat cu o altă schemă terapeutică din cadrul chimioterapiei.

Acesta nu trebuie utilizat pentru a trata greaţa şi vărsăturile după chimioterapie.

Trebuie să se acţioneze cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, întrucât sunt disponibile date limitate cu privire la aceşti pacienţi.

Acest medicament trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cărora li se administrează concomitent, pe cale orală, substanţe active care sunt metabolizate în principal prin intermediul CYP3A4 şi care au un interval terapeutic îngust, cum sunt ciclosporină, tacrolimus, sirolimus, everolimus, alfentanil, diergotamină, ergotamină, fentanil şi chinidină (vezi pct. 4.5).

Medicamente chimioterapice care sunt substraturi pentru CYP3A4

Netupitant este un inhibitor moderat al CYP3A4 şi poate creşte expunerea la medicamentele chimioterapice care sunt substraturi pentru CYP3A4, de exemplu docetaxel (vezi pct. 4.5). Prin urmare, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea eventualei creşteri a toxicităţii asociate cu administrarea de medicamente chimioterapice care sunt substraturi pentru CYP3A4, inclusiv irinotecan. În plus, netupitantul poate influenţa şi eficacitatea medicamentelor chimioterapice care necesită activare prin metabolizarea prin intermediul CYP3A4.

Excipienţi

Akynzeo conţine sorbitol şi sucroză. Pacienţii cu probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză, malabsorbţie de glucoză-galacoză sau insuficienţă de sucrază-izomaltază nu trebuie să ia acest medicament.

De asemenea, poate conţine urme de lecitină derivată din soia. Prin urmare, pacienţii cu hipersensibilitate cunoscută la arahide sau soia trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru depistarea eventualelor semne ale unei reacţii alergice.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Atunci când Akynzeo este utilizat concomitent cu un alt inhibitor CYP3A4, este posibilă creşterea concentraţiilor plasmatice ale netupitantului. Atunci când Akynzeo este utilizat concomitent cu medicamente care induc activitatea CYP3A4, este posibilă reducerea concentraţiilor plasmatice ale netupitantului, iar acest lucru poate duce la scăderea eficacităţii. Acest medicament poate creşte concentraţiile plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent care sunt metabolizate prin intermediul CYP3A4.

La oameni, netupitantul este eliminat în principal prin metabolizarea hepatică mediată de CYP3A4, cu o excreţie renală limitată. La om, în cazul utilizării unei doze de 300 mg, netupitantul este un substrat şi un inhibitor moderat al CYP3A4. Palonosetronul este eliminat din organism atât prin excreţie renală, cât şi pe căi metabolice, acestea din urmă fiind mediate de mai multe enzime CYP.

Palonosetronul este metabolizat în principal de CYP2D6, cu contribuţii minore din partea izoenzimelor CYP3A4 şi CYP1A2. Pe baza studiilor in vitro, palonosetronul nu inhibă şi nu induce izoenzimele citocromului P450 la concentraţii relevante din punct de vedere clinic.

Interacţiunea dintre netupitant administrat oral şi palonosetron utilizat oral:

Nu s-au observat interacţiuni farmacocinetice relevante din punct de vedere clinic între netupitant administrat oral şi palonosetron utilizat oral.

Interacţiunea cu substraturile CYP3A4:

Dexametazonă

Administrarea concomitentă a unei doze unice de 300 mg netupitant şi a unei scheme terapeutice care conţine dexametazonă (20 mg în Ziua 1, urmată de 8 mg de două ori pe zi din Ziua 2 până în Ziua 4) a crescut semnificativ expunerea la dexametazonă, într-o manieră dependentă de timp şi doză. Valorile

ASC0-24 (Ziua 1), ASC24-36 (Ziua 2) şi ASC84-108 şi ASC84-∞ (Ziua 4) pentru dexametazonă au crescut de 2,4 ori atunci când netupitantul a fost administrat concomitent într-o doză de 300 mg. Profilul

farmacocinetic al netupitantului a rămas neschimbat atunci când acesta a fost administrat concomitent cu dexametazona.

Prin urmare, doza de dexametazonă administrată oral trebuie redusă cu aproximativ 50% atunci când se administrează concomitent cu Akynzeo (vezi pct. 4.2).

Medicamente chimioterapice (docetaxel, etoposidă, ciclofosfamidă)

Expunerea la docetaxel şi etoposidă a crescut cu 37% şi, respectiv, 21% atunci când au fost administrate concomitent cu Akynzeo. Nu s-a observat un efect consecvent în ceea ce priveşte ciclofosfamida după administrarea concomitentă cu netupitant.

Contraceptive orale

Akynzeo, atunci când a fost administrat concomitent cu o doză unică de 60 μg etinilestradiol şi 300 μg levonorgestrel utilizată oral, nu a avut niciun efect semnificativ asupra valorii ASC a etinilestradiolului şi a crescut valoarea ASC a levonorgestrelului de 1,4 ori; efectele clinice asupra eficacităţii contracepţiei hormonale sunt improbabile. Nu s-au observat modificări relevante ale farmacocineticii netupitantului şi palonosetronului.

Eritromicină şi midazolam

Expunerea la eritromicină şi midazolam a crescut de 1,3 şi, respectiv, de 2,4 ori atunci când fiecare dintre acestea au fost administrate concomitent cu netupitant. Aceste efecte nu sunt considerate importante din punct de vedere clinic. Profilul farmacocinetic al netupitantului nu a fost modificat de administrarea concomitentă cu midazolam sau eritromicină. Potenţialele efecte de creştere a concentraţiilor plasmatice ale midazolamului sau ale altor benzodiazepine metabolizate prin intermediul CYP3A4 (alprazolam, triazolam) trebuie luate în considerare atunci când aceste substanţe active se administrează concomitent cu Akynzeo.

Medicamente serotoninergice (de exemplu, ISRS şi IRSN)

Au existat rapoarte privind sindromul serotoninergic după utilizarea concomitentă a antagoniştilor 5- HT3 şi a altor medicamente serotoninergice (inclusiv ISRS şi IRSN) (vezi pct. 4.4).

Efectul altor medicamente asupra farmacocineticii Akynzeo

Netupitantul este metabolizat în principal prin intermediul CYP3A4; prin urmare, administrarea concomitentă cu medicamente care inhibă sau induc activitatea CYP3A4 poate influenţa concentraţiile plasmatice ale netupitantului. În consecinţă, administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol) trebuie efectuată cu prudenţă, iar administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină) trebuie evitată.

Efectul ketoconazolului şi rifampicinei

Administrarea de ketoconazol, un inhibitor al CYP3A4, împreună cu Akynzeo a crescut valoarea ASC a netupitantului de 1,8 ori şi valoarea Cmax de 1,3 ori, comparativ cu administrarea de Akynzeo ca monoterapie. Administrarea concomitentă cu ketoconazol nu a modificat farmacocinetica palonosetronului.

Administrarea de rifampicină, un inductor al CYP3A4, concomitent cu Akynzeo a scăzut valoarea ASC a netupitantului de 5,2 ori şi valoarea Cmax de 2,6 ori. Administrarea concomitentă cu rifampicină nu a modificat farmacocinetica palonosetronului. În consecinţă, administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, ketoconazol) trebuie efectuată cu prudenţă, iar administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu, rifampicină) trebuie evitată.

Interacţiuni suplimentare

Este improbabil ca Akynzeo să interacţioneze cu medicamente care sunt substraturi pentru glicoproteina P (gp P). Netupitantul nu este un substrat pentru gp P. Atunci când netupitantul a fost administrat în Ziua 8 a unei scheme terapeutice cu digoxină, cu durata de 12 zile, nu s-au observat modificări ale farmacocineticii digoxinei.

Inhibarea transportorului de eflux BCRP şi a izoenzimei de glucuronoconjugare UGT2B7 de către netupitant şi metaboliţii săi este improbabilă şi, dacă ar apărea, ar avea o relevanţă clinică limitată. Datele in vitro arată că netupitantul inhibă UGT2B7; magnitudinea acestui efect în condiţii clinice nu este stabilită. Se recomandă precauţie la administrarea concomitentă de netupitant cu un substrat al acestei enzime (de exemplu, zidovudină, acid valproic, morfină) utilizat oral.

Datele in vitro sugerează că netupitantul inhibă efluxul transportorului BCRP. Relevanţa clinică a acestui efect nu este stabilită.

Datele in vitro arată că netupitantul este un inhibitor al gp P. În cadrul unui studiu efectuat la voluntari sănătoşi, netupitantul nu a modificat expunerea la digoxină, un substrat al gp P, crescând Cmax a acesteia de 1,09 ori [IÎ 90%, 0,9-1,31]. Nu este exclus ca acest efect să fie mai pronunţat şi, prin urmare, clinic relevant, la pacienţii cu neoplasm, în special la cei cu disfuncţie renală. Prin urmare, se recomandă precauţie în cazul administrării concomitente de netupitant cu digoxină sau cu alte substraturi ale gp P, cum sunt dabigatran sau colchicină.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă/contracepţie la femei

Femeile aflate la vârsta fertilă nu trebuie să fie gravide sau să rămână gravide în timpul tratamentului cu Akynzeo. Trebuie să se efectueze un test de sarcină la toate femeile aflate în premenopauză, înainte de tratament. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi până la o lună după tratamentul cu acest medicament.

Sarcina

Netupitant

Nu există date cu privire la utilizarea netupitantului la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere, inclusiv efecte teratogene, fără marjă de siguranţă, la iepure (vezi pct. 5.3).

Palonosetron

Nu există date cu privire la utilizarea palonosetronului la femeile gravide. Datele provenite de la animale nu au evidenţiat efecte toxice nocive directe sau indirecte ale palonosetronului asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Akynzeo este contraindicat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă palonosetronul sau netupitantul se excretă în laptele uman. Nu poate fi exclus un risc pentru copilul alăptat. Akynzeo nu trebuie utilizat în timpul alăptării. Alăptarea trebuie întreruptă pe perioada tratamentului cu Akynzeo şi timp de 1 lună după ultima doză.

Fertilitatea

Netupitant

Nu s-au observat efecte asupra fertilităţii în cadrul studiilor la animale.

Palonosetron

Degenerarea epiteliului seminifer a fost observată în cadrul unui studiu efectuat la şobolani (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Akynzeo are influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Întrucât poate induce ameţeală, somnolenţă sau oboseală, pacienţii trebuie avertizaţi să nu conducă vehicule sau să nu folosească utilaje în cazul apariţiei acestor simptome.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse frecvente raportate după administrarea Akynzeo au fost cefaleea (3,6%), constipaţia (3,0%) şi oboseala (1,2%). Niciunul dintre aceste evenimente nu a fost grav.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Profilul de siguranţă al Akynzeo a fost evaluat la 1169 de pacienţi cu neoplasm, cărora li s-a administrat cel puţin un ciclu de chimioterapie antineoplazică cu efect emetogen accentuat sau cu efect emetogen moderat, în cadrul a trei studii în regim orb, controlate activ. Reacţiile adverse, raportate cu o incidenţă mai mare în asociere cu administrarea de Akynzeo decât în asociere cu utilizarea orală de palonosetron 0,5 mg ca monoterapie, sunt prezentate mai jos, conform clasificării MeDRA pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.

Pentru clasificarea frecvenţei, s-a utilizat următoarea convenţie:

Foarte frecvente (≥1/10)

Frecvente (≥1/100 şi <1/10)

Mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100)

Rare (≥1/10000 şi <1/1000)

Foarte rare (<1/10000)

Cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

Reacţii adverse pe aparate, sisteme şi organe

Niciuna dintre reacţiile adverse frecvente nu poate fi atribuită netupitantului, noua componentă a combinaţiei fixe, deoarece frecvenţa acestora a fost similară cu cea înregistrată pentru monoterapia cu palonosetron administrată pe cale orală. În plus, edemul periorbital, dispneea şi mialgia au fost raportate ca reacţii adverse în asociere cu administrarea orală de palonosetron, dar nu au fost observate în cadrul etapei de dezvoltare a Akynzeo. Toate aceste reacţii adverse au fost mai puţin frecvente.

Ca urmare a experienţei de după punerea pe piaţă a palonosetronului cu administrare intravenoasă, au fost raportate cazuri foarte rare de anafilaxie, reacţii anafilactice/anafilactoide şi şoc.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Nu sunt disponibile informaţii specifice cu privire la tratamentul supradozajului cu Akynzeo. În cadrul studiilor clinice s-au utilizat doze de netupitant de până la 600 mg şi doze de palonosetron de până la 6 mg, fără motive de îngrijorare privind siguranţa. În caz de supradozaj, trebuie să se întrerupă administrarea medicamentului şi să se asigure tratament de susţinere a funcţiilor vitale şi monitorizare. Dată fiind activitatea antiemetică a netupitantului şi palonosetronului, este posibil ca emeza indusă de un medicament să nu fie eficace. Nu au fost efectuate studii cu privire la utilitatea dializei. Cu toate acestea, din cauza volumului de distribuţie mare al palonosetronului şi netupitantului, este improbabil ca dializa să constituie un tratament eficace pentru supradozaj.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiemetice şi antivomitive, antagonişti ai serotoninei (5-HT3); codul ATC: A04AA55

Mecanism de acţiune

Netupitantul este un antagonist selectiv al receptorilor substanţei P/neurokininei 1 umane (NK1). Palonosetronul este un antagonist al receptorului 5-HT3, cu o afinitate de legare puternică pentru acest receptor şi o afinitate mică sau inexistentă pentru alţi receptori. Substanţele chimioterapice produc greaţă şi vărsături prin stimularea producerii de serotonină din celulele enterocromafine ale intestinului subţire. Serotonina activează apoi receptorii 5-HT3 localizaţi pe căile aferente vagale pentru a iniţia reflexul de vomă.

Emeza tardivă a fost asociată cu activarea receptorilor neurokininei 1 (NK1) din familia tahikininelor (răspândite la scară largă în sistemul nervos central şi periferic) de către substanţa P. Aşa cum arată studiile in vitro şi in vivo, netupitantul inhibă răspunsurile mediate de substanţa P.

S-a demonstrat că netupitantul trece bariera hematoencefalică, cu o fixare la nivelul receptorului NK1 de 92,5%; 86,5%; 85,0%; 78,0% şi 76,0% în corpul striat, la 6, 24, 48, 72 şi, respectiv, 96 de ore după administrarea dozei de 300 mg netupitant.

Eficacitate şi siguranţă clinică

În cadrul a două studii-pivot separate, s-a demonstrat că administrarea orală de Akynzeo concomitent cu dexametazona previne greaţa şi vărsăturile acute şi tardive asociate cu chimioterapia antineoplazică cu efect emetogen accentuat şi moderat.

Studiul privind chimioterapia cu efect emetogen accentuat (HEC)

În cadrul unui studiu clinic multicentric, randomizat, paralel, dublu-orb, controlat, care a inclus 694 de pacienţi, eficacitatea şi siguranţa administrării orale de doze unice de netupitant în combinaţie cu palonosetron au fost comparate cu utilizarea orală a unei doze unice de palonosetron la pacienţii cu neoplasm cărora li se administra o schemă chimioterapică ce includea cisplatină (doză mediană

= 75 mg/m2). Eficacitatea Akynzeo a fost evaluată la 135 de pacienţi cărora li se administrase oral o doză unică (netupitant 300 mg şi palonosetron 0,5 mg) şi la 136 de pacienţi cărora li se administrase oral palonosetron 0,5 mg ca monoterapie.

Schemele de tratament pentru grupurile tratate cu Akynzeo şi palonosetron 0,5 mg sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Schema de tratament antiemetic cu administrare orală –– studiul HEC

Criteriul primar de evaluare a eficacităţii a fost rata de răspuns complet (RC) (definit ca absenţa episoadelor emetice, absenţa utilizării medicaţiei de salvare) în decurs de 120 de ore (faza globală) după începerea administrării chimioterapiei cu efect emetogen accentuat.

Un rezumat al rezultatelor-cheie obţinute din acest studiu este prezentat în Tabelul de mai jos.

Proporţia de pacienţi respondenţi cărora li s-a administrat chimioterapie cu cisplatină, în funcţie de grupul de tratament şi fază

‡Faza acută: 0 până la 24 de ore după tratamentul cu cisplatină.

†Faza tardivă: 25 până la 120 de ore după tratamentul cu cisplatină. §Globală: 0 până la 120 de ore după tratamentul cu cisplatină.

Studiul privind chimioterapia cu efect emetogen moderat (MEC)

În cadrul unui studiu de superioritate, multicentric, randomizat, paralel, dublu-orb, controlat activ, eficacitatea şi siguranţa administrării orale a unei doze unice de Akynzeo au fost comparate cu utilizarea orală a unei doze unice de palonosetron 0,5 mg la pacienţii cu neoplasm programaţi să li se administreze primul ciclu dintr-o schemă terapeutică cu antraciclină şi ciclofosfamidă pentru tratamentul unei tumori maligne solide. La momentul studiului, schemele chimioterapice conţinând antraciclină-ciclofosfamidă erau considerate ca având un efect emetogen moderat. Ghidurile recente au actualizat statutul acestor scheme la „cu efect emetogen accentuat”.

Tuturor pacienţilor li s-a administrat oral o doză unică de dexametazonă.

Schema de tratament antiemetic cu administrare orală – studiul MEC

După finalizarea ciclului 1, pacienţii au avut opţiunea de a participa la o extensie cu mai multe cicluri, administrându-li-se acelaşi tratament ca cel repartizat în ciclul 1. Nu a existat o limită prestabilită

pentru numărul de cicluri consecutive repetate per pacient. În total, s-a administrat medicaţia de studiu unui număr de 1450 de pacienţi (Akynzeo n=725; palonosetron n=725). Dintre aceştia, 1438 (98,8%) au finalizat ciclul 1 şi 1286 de pacienţi (88,4%) au continuat tratamentul în extensia cu mai multe cicluri. În total, 907 pacienţi (62,3%) au finalizat extensia cu mai multe cicluri, cu până la maxim opt cicluri de tratament.

În total 724 de pacienţi (99,9%) au fost trataţi cu ciclofosfamidă. Toţi pacienţii au fost trataţi suplimentar fie cu doxorubicină (68,0%), fie cu epirubicină (32,0%).

Criteriul principal de evaluare a eficacităţii a fost rata RC în faza tardivă, la 25-120 ore după începerea administrării chimioterapiei.

Un rezumat al rezultatelor-cheie obţinute din acest studiu este prezentat în Tabelul de mai jos.

Proporţia de pacienţi respondenţi cărora li s-a administrat chimioterapie cu antraciclină şi ciclofosfamidă, în funcţie de grupul de tratament şi fază – ciclul 1

* Valoarea p din testul Cochran-Mantel-Haenszel, stratificat după grupa de vârstă şi regiune. ‡Faza acută: 0 până la 24 de ore după schema cu antraciclină şi ciclofosfamidă

†Faza tardivă: 25 până la 120 de ore după schema cu antraciclină şi ciclofosfamidă §Globală: 0 până la 120 de ore după schema cu antraciclină şi ciclofosfamidă

Pacienţii au continuat participarea în extensia cu mai multe cicluri pentru până la 7 cicluri suplimentare de chimioterapie. Activitatea antiemetică a Akynzeo s-a menţinut pe parcursul ciclurilor repetate pentru acei pacienţi care au continuat participarea în fiecare dintre ciclurile multiple. Impactul senzaţiei de greaţă şi a vărsăturilor asupra vieţii cotidiene a pacienţilor a fost evaluat utilizând Indexul de viaţă funcţională–Emeză (FLIE). Proporţia de pacienţi cu răspunsul „În ansamblu,

niciun impact asupra vieţii cotidiene” a fost cu 6,3% mai mare (valoare p = 0,005) în grupul de tratament cu Akynzeo (78,5%) comparativ cu grupul de tratament cu palonosetron (72,1%).

Studiul de siguranţă cu mai multe cicluri la pacienţii cărora li s-a administrat chimioterapie cu efect emetogen accentuat sau chimioterapie cu efect emetogen moderat

În cadrul unui studiu separat, un număr total de 413 pacienţi cărora li s-au administrat cicluri iniţiale şi repetate de chimioterapie (inclusiv scheme de tratament cu carboplatină, cisplatină, oxaplatină şi doxorubicină) au fost randomizaţi pentru a li se administra fie Akynzeo (n=309), fie aprepitant şi palonosetron (n=104). Siguranţa şi eficacitatea s-au menţinut pe parcursul tuturor ciclurilor.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Akynzeo la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în prevenirea senzaţiei de greaţă şi a vărsăturilor acute şi tardive, asociate cu chimioterapia antineoplazică cu efect emetogen accentuat ce conţine cisplatină, şi cu chimioterapia antineoplazică cu efect emetogen moderat (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Netupitant

Nu sunt disponibile date cu privire la biodisponibilitatea absolută a netupitantului la om; pe baza datelor provenite din două studii efectuate cu netupitant administrat intravenos, se estimează că biodisponibilitatea la om este mai mare de 60%.

În cadrul studiilor cu doze unice administrate oral, concentraţia de netupitant a fost măsurabilă în plasmă în interval de 15 minute până la 3 ore după administrarea dozei. Concentraţiile plasmatice au urmat un proces de absorbţie de ordin prim şi au atins Cmax în aproximativ 5 ore. S-a înregistrat o creştere supraproporţională a parametrilor Cmax şi ASC pentru dozele variind între 10 mg şi 300 mg. La 82 de subiecţi sănătoşi cărora li s-a administrat oral o doză unică de netupitant 300 mg, concentraţia plasmatică maximă a netupitantului (Cmax) a fost de 486 ± 268 ng/ml (medie ± DS) şi timpul median până la obţinerea concentraţiei maxime (Tmax) a fost de 5,25 ore, în timp ce ASC a fost de 15032 ± 6858 oră.ng/ml. În cadrul unei analize grupate, femeile au înregistrat o expunere mai mare la netupitant comparativ cu bărbaţii; s-a observat o creştere de 1,31 ori a valorii Cmax, o creştere de 1,02 ori a valorii ASC şi o creştere de 1,36 ori a timpului de înjumătăţire plasmatică.

Valorile ASC0-∞ şi Cmax ale netupitantului au crescut de 1,1 ori şi, respectiv, 1,2 ori după o masă cu conţinut bogat de grăsimi.

Palonosetron

După administrarea orală, palonosetronul este bine absorbit, biodisponibilitatea absolută atingând 97%. După administrarea orală de doze unice, utilizând o soluţie tampon, concentraţiile plasmatice maxime medii ale palonosetronului (Cmax) şi aria de sub curba concentraţiei plasmatice în funcţie de timp (ASC0-∞) au fost proporţionale cu doza în cadrul unui interval de doze cuprins între 3,0 şi

80 mcg/kg, la subiecţii sănătoşi.

La 36 de subiecţi sănătoşi, bărbaţi şi femei, cărora li s-a administrat oral o doză unică de palonosetron 0,5 mg, concentraţia plasmatică maximă (Cmax) a fost de 0,81 ± 1,66 ng/ml (medie ± AS) şi timpul până la obţinerea concentraţiei plasmatice maxime (Tmax) a fost de 5,1 ± 1,7 ore. La subiecţii de sex feminin (n=18), valoarea medie a ASC a fost cu 35% mai mare, iar valoarea medie a Cmax a fost cu 26% mai mare, comparativ cu subiecţii de sex masculin (n=18). La 12 pacienţi cu neoplasm cărora li s-a administrat oral o doză unică de palonosetron 0,5 mg cu o oră înainte de chimioterapie, Cmax a fost

de 0,93 ± 0,34 ng/ml şi Tmax a fost de 5,1 ± 5,9 ore. Valoarea ASC a fost cu 30% mai mare la pacienţii cu neoplasm comparativ cu subiecţii sănătoşi. Ingerarea unei mese cu conţinut bogat de grăsimi nu a

influenţat valorile Cmax şi ASC ale palonosetronului administrat oral.

Distribuţie

Netupitant

După administrarea unei doze unice de 300 mg la pacienţii cu neoplasm, distribuţia netupitantului a fost caracterizată printr-un model cu două compartimente, cu un clearance sistemic median estimat de 20,5 l/oră şi un volum de distribuţie mare în compartimentul central (486 l). Legarea de proteinele plasmatice umane a netupitantului şi a celor doi metaboliţi majori ai acestuia, M1 şi M3, este > 99% la concentraţii plasmatice variind între 10 şi 1500 ng/ml. Cel de-al treilea metabolit major, M2, se leagă de proteinele plasmatice în proporţie > 97%.

Palonosetron

Palonosetronul are un volum de distribuţie de aproximativ 8,3 ± 2,5 l/kg. Aproximativ 62% din palonosetron se leagă de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Netupitant

În cazul administrării orale de doze de netupitant de 30 mg sau mai mari, în plasma umană au fost detectaţi trei metaboliţi (derivatul di-metil, M1; derivatul N-oxid, M2; derivatul OH-metil, M3). Studiile in vitro privind metabolizarea au sugerat că CYP3A4 şi, într-o mai mică măsură, CYP2D6 şi CYP2C9 sunt implicate în metabolizarea netupitantului. După administrarea orală a unei doze unice de 300 mg netupitant, raporturile medii netupitant plasmatic/radioactivitate plasmatică au variat de la 0,13 la 0,49 pe parcursul unei perioade de 96 de ore după administrarea dozei. Raporturile au fost dependente de timp, valorile scăzând treptat după 24 de ore de la administrarea dozei, ceea ce indică faptul că netupitantul este metabolizat rapid. Valorile medii ale Cmax pentru M1, M2 şi, respectiv, M3 au fost de aproximativ 11%, 47% şi 16% din cele ale substanţei parentale; M2 a avut cea mai mică ASC în raport cu substanţa parentală (14%), în timp ce valorile ASC pentru M1 şi M3 au fost de aproximativ 29% şi, respectiv, 33% din valoarea ASC a substanţei parentale. În cadrul unui model farmacodinamic la animale, s-a demonstrat că toţi metaboliţii, M1, M2 şi M3, sunt activi din punct de vedere farmacologic, M3 fiind cel mai potent, iar M2 fiind cel mai puţin activ.

Palonosetron

Palonosetronul este eliminat prin mai multe căi, aproximativ 50% fiind metabolizat pentru a forma doi metaboliţi primari: N-oxid-palonosetron şi 6-S­hidroxi-palonosetron. Fiecare dintre aceşti metaboliţi are mai puţin de 1% din activitatea palonosetronului de antagonist al receptorului 5-HT3. Studiile in vitro privind metabolizarea au sugerat că CYP2D6 şi, într-o mai mică măsură, CYP3A4 şi CYP1A2 sunt implicate în metabolizarea palonosetronului. Cu toate acestea, parametrii farmacocinetici clinici nu diferă în mod semnificativ între metabolizatorii lenţi şi rapizi ai substraturilor CYP2D6.

Eliminare

Netupitant

După administrarea unei doze unice de Akynzeo, netupitantul este eliminat din organism într-o manieră multiexponenţială, cu un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare mediu aparent de 88 de ore la pacienţii cu neoplasm.

Clearance-ul renal nu constituie o cale de eliminare semnificativă pentru entităţile legate de netupitant. În cazul administrării orale, procentul mediu din doza de netupitant excretat sub formă nemodificată în urină este mai mic de 1%; în total, 3,95% şi 70,7% din doza marcată radioactiv s-a recuperat în urină şi, respectiv, materiile fecale.

Aproximativ jumătate din doza administrată oral, marcată radioactiv sub formă de [14C]­netupitant a fost recuperată în urină şi materiile fecale în decurs de 120 de ore de la administrarea dozei. S-a estimat că eliminarea pe ambele căi durează până în Ziua 29-30 după administrarea dozei.

Palonosetron

După administrarea orală a unei doze unice de 0,75 mg de [14C]­palonosetron la şase subiecţi sănătoşi, între 85% şi 93% din doza totală marcată radioactiv s-a excretat în urină, iar între 5% şi 8% s-a eliminat în materiile fecale. Cantitatea de palonosetron nemodificat excretat în urină a reprezentat

aproximativ 40% din doza administrată. La subiecţii sănătoşi cărora li s-a administrat palonosetron 0,5 mg sub formă de capsule, timpul terminal de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t½) al palonosetronului a fost de 37 ± 12 ore (medie ± AS), iar la pacienţii cu neoplasm, t½ a fost de

48 ± 19 ore. După administrarea intravenoasă a unei doze unice de aproximativ 0,75 mg palonosetron, clearance-ul corporal total al palonosetronului la subiecţii sănătoşi a fost de 160 ± 35 ml/oră/kg (medie

± AS), iar clearance-ul renal a fost de 66,5 ± 18,2 ml/oră/kg.

Categorii speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică

Netupitant

Concentraţiile plasmatice maxime ale netupitantului şi expunerea totală la netupitant au crescut la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară (n=8), moderată (n=8) şi severă (n=2), comparativ cu subiecţii sănătoşi corespunzători, deşi s-a înregistrat o variabilitate individuală marcată atât la subiecţii cu insuficienţă hepatică, cât şi la subiecţii sănătoşi. Expunerea la netupitant (Cmax, ASC0-t şi ASC0-∞) comparativ cu subiecţii sănătoşi corespunzători a fost cu 11%, 28% şi 19% mai mare la subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi, respectiv, cu 70%, 88% şi 143% mai mare la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată. Prin urmare, nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Există date limitate cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (scor Child-Pugh ≥ 9).

Palonosetron

Insuficienţa hepatică nu modifică în mod semnificativ clearance-ul corporal total al palonosetronului, comparativ cu subiecţii sănătoşi. Deşi timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al palonosetronului şi expunerea sistemică medie cresc la subiecţii cu insuficienţă hepatică severă, acest lucru nu justifică o reducere a dozei.

Insuficienţă renală

Netupitant

Nu s-au efectuat studii specifice pentru evaluarea netupitantului la pacienţii cu insuficienţă renală. În cadrul studiului ADME, mai puţin de 5% din tot materialul legat de netupitant s-a excretat în urină şi mai puţin de 1% din doza de netupitant s-a eliminat nemodificată în urină; prin urmare, acumularea netupitantului sau a metaboliţilor după administrarea unei doze unice ar fi neglijabilă. În plus, studiul farmacocinetic populaţional nu a demonstrat nicio corelaţie între parametrii farmacocinetici ai netupitantului şi markerii disfuncţiei renale.

Palonosetron

Insuficienţa renală uşoară până la moderată nu modifică în mod semnificativ parametrii farmacocinetici ai palonosetronului. Expunerea sistemică totală la palonosetronul administrat intravenos a crescut cu aproximativ 28% la subiecţii cu insuficienţă renală severă, comparativ cu subiecţii sănătoşi. În cadrul unui studiu farmacocinetic populaţional, pacienţii cu un clearance al creatininei (Clcr) redus au manifestat şi un clearance redus al palonosetronului, însă această reducere nu a rezultat într-o modificare semnificativă a expunerii la palonosetron.

Prin urmare, Akynzeo poate fi administrat fără ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă renală.

Nici netupitantul, nici palonosetronul nu a fost evaluat la pacienţii cu boală renală în stadiu terminal.

5.3Date preclinice de siguranţă

Palonosetron

În studiile non-clinice au fost observate efecte numai la expuneri considerate suficient de mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic. Studiile non-clinice indică faptul că, numai la concentraţii plasmatice foarte mari, palonosetronul poate bloca canalele ionice implicate în depolarizarea şi repolarizarea ventriculară şi poate prelungi durata potenţialului de

acţiune. Degenerarea epiteliului seminifer a fost asociată cu palonosetronul în urma unui studiu de toxicitate, cu doze repetate şi durata de o lună, efectuat la şobolani. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, parturiţiei sau dezvoltării postnatale. În ceea ce priveşte traversarea placentei, sunt disponibile numai date limitate provenite din studiile la animale (vezi pct. 4.6). Palonosetronul nu este mutagen. Dozele mari de palonosetron (fiecare doză determinând o expunere de cel puţin 15 ori mai mare decât expunerea terapeutică la om), administrate zilnic timp de doi ani, au cauzat o creştere a incidenţei de tumori hepatice, neoplasme endocrine (la nivelul glandei tiroidei, glandei pituitare, pancreasului, medulosuprarenalei) şi tumori cutanate la şobolani, dar nu şi la şoareci. Mecanismele subiacente nu sunt înţelese pe deplin, dar ca urmare a dozelor mari utilizate şi întrucât medicamentul este destinat pentru administrare unică la om, aceste constatări nu sunt considerate relevante pentru uzul clinic.

Netupitant şi combinaţia cu palonosetron

În studiile non-clinice, bazate pe farmacologia siguranţei şi toxicitatea la doze unice şi repetate, au fost observate efecte numai la expuneri considerate mari faţă de expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă mică pentru uzul clinic. Fosfolipidoza (macrofage cu aspect spumos) a fost observată în asociere cu utilizarea de netupitant, după administrarea repetată la şobolani şi câini. Efectele au fost reversibile sau parţial reversibile după perioada de recuperare. Nu se cunoaşte semnificaţia acestor constatări la om.

Studiile non-clinice indică faptul că, numai la concentraţii plasmatice foarte mari, netupitantul şi metaboliţii săi precum şi netupitant în combinaţie cu palonosetronul pot bloca canalele ionice implicate în depolarizarea şi repolarizarea ventriculară şi pot prelungi durata potenţialului de acţiune. Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate cu netupitant la animale nu indică efecte nocive toxice directe sau indirecte asupra fertilităţii, parturiţiei sau dezvoltării postnatale. S-au observat o creştere a incidenţei anomaliilor de poziţionare a membrelor şi labelor la fetuşi, contopirea segmentelor sternului şi agenezia lobului pulmonar accesoriu după administrarea zilnică de netupitant la iepuri, în doze de 10 mg/kg şi zi şi mai mari, în timpul perioadei de organogeneză. În cadrul unui studiu pilot cu doze variabile, efectuat la iepuri, s-au observat cazuri de palatoschizis, microftalamie şi afakie la patru fetuşi dintr-o fătare în cadrul grupului la care s-a administrat doza de 30 mg/kg şi zi. Nu se cunoaşte relevanţa acestor constatări la om. În ceea ce priveşte traversarea placentei şi lactaţia, nu sunt disponibile date din studiile la animale. Netupitantul nu este mutagen.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei:

Comprimate de netupitant

Celuloză microcristalină (E460)

Esteri ai sucrozei cu acid lauric

Povidonă K-30

Croscarmeloză sodică

Siliciu coloidal hidratat

Stearil fumarat de sodiu

Stearat de magneziu

Capsulă moale de palonosetron

Conţinutul capsulei

Glicerol monocaprilocaproat (tipul I)

Glicerol

Oleat de poligliceril

Apă purificată

Butilhidroxianisol (E320)

Învelişul capsulei

Gelatină

Glicerol

Sorbitol

Sorbitan 1,4

Dioxid de titan (E171)

Învelişul capsulei

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172)

Cerneală de inscripţionare

Shellac (parţial esterificat)

Oxid negru de fer (E172)

Propilen glicol (E1520)

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

4 ani.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blister din Al/Al conţinând o capsulă.

Cutie cu o capsulă.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Helsinn Birex Pharmaceuticals Ltd

Damastown

Mulhuddart

Dublin 15

Irlanda.

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/15/1001/001

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 27 mai 2015

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.