Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Aldurazyme (laronidase) – Rezumatul caracteristicilor produsului - A16AB05

Updated on site: 05-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiAldurazyme
Cod ATCA16AB05
Substanţălaronidase
ProducătorGenzyme Europe B.V.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Aldurazyme 100 U/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

1 ml conţine laronidază 100 unităţi (aproximativ 0,58 mg). Fiecare flacon a 5 ml conţine laronidază 500 unităţi.

Unitatea activă (U) este definită ca fiind cantitatea de enzimă necesară pentru hidroliza unui micromol de substrat (4-MUI) pe minut.

Laronidaza este o formă recombinată a α-L-iduronidazei umane şi este produsă prin tehnologia ADN- ului recombinant, folosindu-se culturi de celule de mamifer provenite din ovare de hamster chinezesc (OHC).

Excipient(ţi) cu efect cunoscut:

Fiecare flacon a 5 ml conţine sodiu 1,29 mmol.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Soluţie limpede până la uşor opalescentă şi incoloră până la galben pal

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Aldurazyme este indicat în terapia de substituţie enzimatică pe termen lung la pacienţii cu diagnostic confirmat de mucopolizaharidoză de tip I (MPZ I; deficit de α-L-iduronidază) pentru tratamentul manifestărilor non-neurologice ale bolii (vezi pct. 5.1).

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Aldurazyme trebuie supravegheat de către un medic cu experienţă în tratamentul pacienţilor cu MPZ I sau cu alte boli metabolice ereditare. Administrarea Aldurazyme trebuie efectuată într-o unitate clinică adecvată, unde este imediat disponibil echipament de resuscitare pentru gestionarea urgenţelor medicale.

Doze

Schema de administrare recomandată pentru Aldurazyme este de 100 U/kg, administrate o dată pe săptămână.

Copii şi adolescenţi

Nu este necesară ajustarea dozelor la copii şi adolescenţi.

Vârstnici

Siguranţa şi eficacitatea Aldurazyme la pacienţii cu vârsta peste 65 de ani nu au fost stabilite şi pentru aceşti pacienţi nu poate fi recomandată o schemă de administrare.

Insuficienţă renală sau hepatică

Siguranţa şi eficacitatea Aldurazyme la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică nu au fost evaluate şi pentru aceşti pacienţi nu poate fi recomandată o schemă de administrare.

Mod de administrare

Aldurazyme trebuie administrat în perfuzie intravenoasă.

Viteza de perfuzie iniţială de 2 U/kg şi oră poate fi crescută treptat la interval de 15 minute, dacă acest lucru este tolerat, până la maximum 43 U/kg şi oră. Volumul total trebuie administrat în decurs de aproximativ 3-4 ore. Pentru informaţii privind premedicaţia, vezi pct. 4.4.

Pentru instrucţiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate severă (de exemplu reacţie anafilactică) la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Reacţii asociate perfuziei

Pacienţii trataţi cu Aldurazyme pot manifesta reacţii asociate perfuziei (RAP), definite ca orice eveniment advers asociat, care apare în timpul perfuziei sau înainte de sfârşitul zilei în care s-a administrat perfuzia (vezi pct. 4.8). Unele dintre aceste RAP pot fi severe (vezi mai jos).

Se recomandă monitorizarea atentă a pacienţilor trataţi cu Aldurazyme şi semnalarea tuturor cazurilor de reacţii asociate perfuziei, reacţii întârziate şi posibile reacţii imunologice. Starea anticorpilor trebuie monitorizată şi raportată în mod regulat.

La pacienţii cu afectare severă, preexistentă, a căilor respiratorii superioare au fost raportate RAP severe şi, prin urmare, la aceşti pacienţi trebuie continuată, în mod special, monitorizarea atentă şi trebuie să li se administreze perfuziile cu Aldurazyme numai într-o unitate clinică adecvată, unde este imediat disponibil echipament de resuscitare pentru gestionarea urgenţelor medicale.

Pacienţii cu o boală acută preexistentă momentului perfuziei cu Aldurazyme par să aibă un risc mai mare pentru RAP. Starea clinică a pacientului trebuie evaluată cu atenţie înainte de a i se administra

Aldurazyme.

Pe baza studiului clinic de Fază 3, este de aşteptat ca aproape toţi pacienţii să dezvolte anticorpi IgG la laronidază, mai ales în primele 3 luni de la iniţierea tratamentului.

Pacienţii care au dezvoltat anticorpi sau au manifestat simptome de RAP trebuie trataţi cu precauţie la administrarea de Aldurazyme (vezi pct. 4.3 şi 4.8).

În cadrul studiilor clinice, RAP au fost, în general, gestionate prin scăderea vitezei de perfuzie şi prin administrarea unei (pre)medicaţii cu antihistaminice şi/sau antipiretice (paracetamol sau ibuprofen), permiţându-i-se astfel pacientului să continue tratamentul.

Deoarece experienţa privind reluarea tratamentului în urma unei întreruperi prelungite este redusă, se recomandă precauţie în asemenea situaţii, din cauza riscului teoretic crescut de apariţie a unei reacţii de hipersensibilitate după întreruperea tratamentului.

La administrarea iniţială de Aldurazyme sau la readministrarea în urma unei întreruperi a tratamentului, se recomandă să li se administreze pacienţilor premedicaţii (antihistaminice şi/sau antipiretice) cu aproximativ 60 de minute înainte de iniţierea perfuziei, pentru a reduce la minimum posibila apariţie de RAP. Dacă este indicat din punct de vedere clinic, trebuie luată în considerare administrarea unei premedicaţii în cazul perfuziilor ulterioare de Aldurazyme.

În cazul unei RAP uşoare sau moderate, tratamentul cu antihistaminice şi paracetamol/ibuprofen trebuie luat în considerare şi/sau scăderea vitezei de perfuzie la jumătate din viteza de perfuzie la care a apărut reacţia.

În cazul unei singure RAP severe, trebuie oprită perfuzia până la remiterea simptomelor şi trebuie luat în considerare tratamentul cu antihistaminice şi paracetamol/ibuprofen. Perfuzia poate fi reluată cu o viteză scăzută de perfuzie la 1/2 – 1/4 din viteza de perfuzie la care a apărut reacţia.

În cazul unei RAP moderate recurente sau al reluării tratamentului după o singură RAP severă, trebuie luată în considerare administrarea premedicaţiei (antihistaminice şi paracetamol/ibuprofen şi/sau corticosteroizi) şi o scădere a vitezei de perfuzie la 1/2 – 1/4 din viteza de perfuzie la care a apărut reacţia precedentă.

Similar oricărui medicament pe bază de proteine, administrat intravenos, sunt posibile reacţii severe de hipersensibilitate de tip alergic.

În cazul în care aceste reacţii se produc, se recomandă întreruperea imediată a administrării de Aldurazyme şi iniţierea tratamentului medical adecvat. Trebuie respectate standardele actuale privind tratamentul de urgenţă.

Excipienţi

Acest medicament conţine sodiu şi se administrează în soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 0,9% (vezi pct. 6.6). Acest lucru trebuie avut în vedere la pacienţii ce urmează o dietă cu restricţie de sodiu.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. Pe baza metabolismului său, este puţin probabil ca laronidaza să determine interacţiuni mediate de citocromul P450.

Aldurazyme nu trebuie administrat simultan cu clorochina sau procaina din cauza posibilului risc de interferenţă cu captarea intracelulară a laronidazei.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Există date inadecvate privind utilizarea de Aldurazyme la gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte nocive directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii şi dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Prin urmare, Aldurazyme nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Alăptarea

Laronidaza poate fi eliminată în lapte. Deoarece nu sunt disponibile date privind nou-născuţii expuşi la laronidază prin intermediul laptelui matern, se recomandă oprirea alăptării pe durata tratamentului cu

Aldurazyme.

Fertilitatea

Nu există date clinice referitoare la efectele laronidazei asupra fertilităţii. Datele preclinice nu au evidenţiat reacţii adverse semnificative (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Majoritatea evenimentelor adverse asociate, din cadrul studiilor clinice, au fost clasificate ca reacţii asociate perfuziei (RAP), manifestate de către 53% din pacienţi în studiul de Fază 3 (trataţi timp de până la 4 ani) şi de 35% din pacienţi în studiul efectuat la pacienţii cu vârsta sub 5 ani (până la 1 an de tratament). Unele RAP au fost severe. În timp, numărul acestor reacţii a scăzut. Cele mai frecvente reacţii adverse la medicament (RA) au fost: cefalee, greaţă, durere abdominală, erupţie cutanată tranzitorie, artralgie, dorsalgie, durere la nivelul extremităţilor, eritem facial tranzitor, febră, reacţii la nivelul locului de perfuzie, creştere a tensiunii arteriale, scădere a saturaţiei de oxigen, tahicardie şi frisoane. Experienţa după punerea pe piaţă cu privire la reacţiile asociate perfuziei a evidenţiat raportări de cianoză, hipoxie, tahipnee, febră, vărsături, frisoane şi eritem, dintre care unele reacţii au fost severe.

Lista tabelară a reacţiilor adverse

RA la Aldurazyme semnalate în timpul studiului de Fază 3 şi extensia acestuia, efectuate la un număr total de 45 de pacienţi cu vârsta de 5 ani şi peste, trataţi timp de până la 4 ani, sunt enumerate mai jos utilizând următoarele categorii de frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Din cauza numărului mic de pacienţi, o RA raportată la un singur pacient este clasificată ca fiind frecventă.

Clasificarea MedDRA

Foarte frecvente

Frecvente

Cu frecvenţă

pe aparate, sisteme şi

 

 

necunoscută

organe

 

 

 

Tulburări ale sistemului

 

Reacţie anafilactică

 

imunitar

 

 

 

Tulburări psihice

 

Nelinişte

 

Tulburări ale sistemului

Cefalee

Parestezie, ameţeli

 

nervos

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări cardiace

 

Tahicardie

 

Tulburări vasculare

Eritem facial tranzitor

Hipotensiune arterială,

 

 

 

paloare, extremităţi reci

 

 

 

 

 

Tulburări respiratorii,

 

Detresă respiratorie,

Cianoză, hipoxie,

toracice şi mediastinale

 

dispnee, tuse

tahipnee, bronhospasm,

 

 

 

stop respirator

Tulburări gastro-

Greaţă, durere

Vărsături, diaree

 

intestinale

abdominală

 

 

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi

Erupţie cutanată

Angioedem, umflare a

Eritem, edem facial,

ale ţesutului subcutanat

tranzitorie

feţei, urticarie, prurit,

edem laringian, edem

 

 

transpiraţii reci,

periferic

 

 

alopecie, hiperhidroză

 

Tulburări musculo-

Artropatie, artralgie,

Dureri musculo-

 

scheletice şi ale

dorsalgie, durere la

scheletice

 

ţesutului conjunctiv

nivelul extremităţilor

 

 

Tulburări generale şi la

Febră, reacţie la nivelul

Frisoane, senzaţie de

Extravazare

nivelul locului de

locului de administrare a

cald, senzaţie de frig,

 

administrare

perfuziei

fatigabilitate, afecţiune

 

 

 

asemănătoare gripei

 

Investigaţii diagnostice

 

Temperatură corporală

 

 

 

crescută, scădere a

 

 

 

saturaţiei de oxigen

 

Un singur pacient cu afecţiuni preexistente ale căilor respiratorii a dezvoltat o reacţie severă după trei ore de la iniţierea perfuziei (în săptămâna 62 de tratament), constând în urticarie şi obstrucţia căilor respiratorii, care a necesitat traheostomie. Acest pacient a fost testat pozitiv pentru prezenţa IgE.

În plus, câţiva pacienţi care au avut în antecedente afectarea severă a căilor respiratorii superioare şi a plămânilor, asociată MPZ I, au prezentat reacţii severe, inclusiv bronchospasm, stop respirator şi edem facial (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

RA la Aldurazyme raportate în timpul unui studiu de Fază 2, care a inclus un număr total de 20 de pacienţi cu vârsta sub 5 ani şi care prezentau, majoritatea, un fenotip sever, trataţi timp de până la 12 luni, sunt enumerate mai jos. RA au fost toate de severitate uşoară până la moderată.

Clasificarea MedDRA pe aparate,

Termen preferat

Frecvenţă

sisteme şi organe

MedDRA

 

Tulburări cardiace

tahicardie

Foarte frecvente

Tulburări generale şi la nivelul locului de

febră

Foarte frecvente

administrare

frisoane

Foarte frecvente

Investigaţii diagnostice

creştere a tensiunii arteriale

Foarte frecvente

scădere a saturaţiei de

Foarte frecvente

 

oxigen

 

În cadrul unui studiu de Fază 4, 33 de pacienţi cu boala MPZ I au fost trataţi cu 1 din 4 scheme de tratament: 100 U/kg i.v. în fiecare săptămână (doza recomandată), 200 U/kg i.v. în fiecare săptămână, 200 U/kg i.v. la intervale de 2 săptămâni sau 300 U/kg i.v. la intervale de 2 săptămâni. Grupul cu doza recomandată a avut cel mai mic număr de pacienţi care au prezentat RA şi RAP. Tipul RAP a fost asemănător celor observate în cadrul altor studii clinice.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Imunogenitate

Aproape toţi pacienţii au dezvoltat anticorpi IgG la laronidază. La majoritatea pacienţilor, seroconversia s-a produs în decurs de 3 luni de la iniţierea tratamentului; cu toate acestea, seroconversia la pacienţii cu vârsta sub 5 ani cu un fenotip mai sever a apărut, în majoritatea cazurilor, în decurs de o lună (în medie la 26 zile faţă de 45 zile la pacienţii cu vârsta de 5 ani şi peste). La sfârşitul studiului de Fază 3 (sau la momentul retragerii premature din studiu), la 13 din 45 de pacienţi nu s-au detectat anticorpi prin testul de radioimunoprecipitare (RIP), inclusiv 3 pacienţi care nu au prezentat niciodată seroconversie. Pacienţii fără anticorpi sau cu titru mic de anticorpi au prezentat o reducere maractă a concentraţiei glicozaminoglicanilor în urină, în timp ce pacienţii cu titruri mari de anticorpi au prezentat reduceri variabile ale glicozaminoglicanilor din urină. Semnificaţia clinică a acestei descoperiri nu este cunoscută, deoarece nu au existat legături consecvente între titrul de anticorpi IgG şi criteriile finale de evaluare a eficacităţii clinice.

În plus, 60 de pacienţi în studiile de Fază 2 şi 3 au fost testaţi pentru efectele de neutralizare in vitro. Patru pacienţi (trei în studiul de Fază 3 şi unul în studiul de Fază 2) au prezentat un nivel la limită sau scăzut de inhibare in vitro a activităţii enzimatice a laronidazei, care nu a părut să influenţeze eficacitatea clinică şi/sau reducerea valorii glicozaminoglicanilor în urină.

Prezenţa anticorpilor nu a părut să fie legată de incidenţa RAP, deşi debutul RAP coincide, în mod obişnuit, cu formarea de anticorpi IgG. Apariţia anticorpilor IgE nu a fost complet investigată.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Enzime, codul ATC: A16AB05.

Afecţiunea MPZ I

Tulburările de depozitare a mucopolizaharidelor sunt cauzate de deficitul de enzime lizozomale specifice, necesare pentru catabolismul glicozaminoglicanilor (GAG). MPZ I este o tulburare heterogenă şi multisistemică, care se caracterizează prin deficitul de α-L-iduronidază, o hidrolază lizozomală care catalizează hidroliza reziduurilor terminale α-L-iduronice ale dermatan sulfatului şi heparan sulfatului. Activitatea redusă sau absenţa activităţii α-L-iduronidazei duce la acumularea de GAG, dermatan sulfat şi heparan sulfat în numeroase tipuri de celule şi ţesuturi.

Mecanism de acţiune

Raţiunea tratamentului de substituţie enzimatică este de a reface activitatea enzimatică la un nivel suficient pentru hidroliza substratului acumulat şi prevenirea acumulării ulterioare. După perfuzia intravenoasă, laronidaza este eliminată rapid din circulaţie şi preluată de celule în lizozomi, cel mai probabil prin intermediul receptorilor de manoz-6-fosfat.

Laronidaza purificată este o glicoproteină cu greutatea moleculară de aproximativ 83 kDa. Laronidaza este alcătuită din 628 aminoacizi după clivajul N-terminal. Molecula conţine 6 locuri de modificare a oligozaharidelor legate de N.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Au fost efectuate trei studii clinice cu Aldurazyme, în scopul evaluării eficacităţii şi siguranţei acestuia. Un studiu clinic s-a axat în principal pe evaluarea efectului Aldurazyme asupra manifestărilor sistemice ale MPZ I, precum rezistenţa slabă, boala pulmonară restrictivă, obstrucţia căilor respiratorii superioare, limitarea mişcărilor articulare, hepatomegalia şi afectarea vederii. Un studiu a evaluat în principal siguranţa şi parametri de farmacocinetică ai Aldurazyme la pacienţii cu vârsta sub 5 ani, dar acesta a inclus şi unele determinări ale eficacităţii. Al treilea studiu a fost efectuat pentru a evalua farmacodinamia şi siguranţa diferitelor scheme de tratament ale Aldurazyme.

Până în prezent nu există date clinice care să demonstreze vreun beneficiu asupra manifestărilor neurologice ale bolii.

Siguranţa şi eficacitatea Aldurazyme a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu orb, placebo controlat, de Fază 3, efectuat la 45 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 6 şi 43 de ani. Deşi au fost înrolaţi pacienţi care prezentau toate formele de boală, majoritatea acestora aveau fenotip intermediar, un singur pacient prezentând fenotipul sever. La înrolarea în studiu, pacienţii aveau o Capacitate Vitală Forţată (CVF) sub 80% din valoarea anticipată şi trebuia să fie capabili să stea în picioare timp de 6 minute şi să meargă pe o distanţă de 5 metri. Pacienţilor li s-au administrat

100 U/kg Aldurazyme sau placebo, în fiecare săptămână, pe o perioadă totală de 26 de săptămâni. Criteriile principale finale de evaluare a eficacităţii au fost modificările procentuale ale CVF normală anticipată şi distanţa absolută parcursă în cadrul testului de şase minute de mers (six-minute walk test - 6MWT). Ulterior, toţi pacienţii au fost înrolaţi într-un studiu deschis de extensie în cadrul căruia toţi au fost trataţi cu 100 U/kg Aldurazyme săptămânal, pentru o perioadă suplimentară de 3,5 ani (182 de săptămâni).

După 26 de săptămâni de tratament, pacienţii trataţi cu Aldurazyme prezentau o funcţie respiratorie şi o capacitate de deplasare îmbunătăţite în comparaţie cu grupul placebo, după cum se indică mai jos.

 

Faza 3, 26 săptămâni de tratament

 

 

comparativ cu placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoarea p

Interval de încredere

 

 

 

 

(95%)

Procent anticipat

medie

5,6

-

 

CVF

mediană

3,0

0,009

0,9-8,6

(puncte procentuale)

 

 

 

 

6MWT (metri)

medie

38,1

-

 

mediană

38,5

0,066

-2,0 – 79,0

 

Studiul deschis de extensie a arătat îmbunătăţirea şi/sau menţinerea acestor efecte până la 208 săptămâni în cazul grupului Aldurazyme/Aldurazyme şi 182 săptămâni în cazul grupului Placebo/Aldurazyme, după cum se indică în tabelul de mai jos.

 

Aldurazyme/Aldurazyme

Placebo/Aldurazyme

 

La 208 săptămâni

La 182 săptămâni

Modificare medie faţă de momentul iniţial,

 

 

înainte de tratament

 

 

Procent anticipat CVF (%)1

-1,2

-3,3

6MWT (metri)

+39,2

+19,4

Indice apnee-hipopnee (IAH)

-4,0

-4,8

Gradul de libertate pentru flexia umărului

 

 

(grade)

+13,1

+18,3

Indice de incapacitate conform chestionarelor stării de sănătate CHAQ/HAQ2 (Childhood Health Assessment Questionnaire/Health

Assessment Questionnaire)-0,43-0,26

1 Reducerea procentului anticipat CVF nu este semnificativă din punct de vedere clinic în acest interval de timp, iar volumele pulmonare absolute au continuat să crească proporţional cu modificările în înălţime ale copiilor şi adolescenţilor aflaţi în perioada de creştere.

2 Ambele grupuri au depăşit diferenţa minimă, importantă din punct de vedere clinic (-0,24)

Din cei 26 de pacienţi cu volume anormale ale ficatului la momentul iniţial, înainte de tratament, 22 (85%) au atins o mărime normală a ficatului până la sfârşitul studiului. A existat o reducere rapidă a excreţiei de GAG în urină (µg/mg creatinină) în primele 4 săptămâni, care s-a menţinut pe perioada rămasă din studiu. Valorile GAG în urină au scăzut cu 77% şi 66% în grupurile Placebo/Aldurazyme şi, respectiv, Aldurazyme/Aldurazyme; la sfârşitul studiului, o treime din pacienţi (15 din 45) au atins valori normale ale GAG în urină.

Pentru a viza heterogenitatea manifestării bolii în rândul pacienţilor, s-a utilizat un criteriu final de evaluare compus care a însumat schimbări semnificative din punct de vedere clinic în cazul a cinci variabile de eficacitate (procent anticipat normal CVF, distanţa la testul 6MWT, gradele de libertate pentru flexia umărului, IAH şi acuitatea vizuală), iar răspunsul global a fost o îmbunătăţire în cazul a 26 de pacienţi (58%), nicio modificare în cazul a 10 pacienţi (22%) şi o deteriorare în cazul a

9 pacienţi (20%).

Un studiu deschis, de Fază 2, cu durata de un an, a fost efectuat pentru a evalua, în principal, siguranţa şi farmacocinetica Aldurazyme la 20 de pacienţi cu vârsta sub 5 ani la momentul înrolării în studiu (16 pacienţi cu fenotipul sever şi 4 cu fenotipul intermediar). Pacienţii au fost programaţi să li se administreze perfuzii săptămânale de Aldurazyme 100 U/kg pe o durată totală de 52 de săptămâni. Unui număr de patru pacienţi i-a fost crescută doza la 200 U/kg în ultimele 26 de săptămâni, din cauza valorilor ridicate de GAG în urină în Săptămâna 22.

Optsprezece pacienţi au încheiat studiul. Aldurazyme a fost bine tolerat în ambele doze. Valoarea medie a GAG în urină a scăzut cu 50% în Săptămâna 13 şi s-a redus cu 61% la sfârşitul studiului. La încheierea studiului, toţi pacienţii au prezentat o reducere a dimensiunii ficatului, iar 50% (9 din 18) au avut ficatul de dimensiuni normale. Procentul de pacienţi cu hipertrofie uşoară de ventricul stâng a scăzut de la 53% (10 din 19) la 17% (3 din 18), iar media masei ventriculare stângi normalizate pentru suprafaţa corpului a scăzut cu 0,9 scorul Z (n=17). Câţiva pacienţi au prezentat o creştere în înălţime (n=7) şi în greutate (n=3) pentru scorul Z de vârstă. Pacienţii mai tineri, cu fenotipul sever (sub

2,5 ani), şi toţi cei 4 pacienţi cu fenotipul intermediar au prezentat o rată normală de dezvoltare mintală, în timp ce pacienţii mai în vârstă, cu fenotipul sever, au prezentat câştiguri cognitive limitate sau chiar deloc.

Un studiu de Fază 4 a fost efectuat pentru a evalua efectele farmacodinamice asupra valorilor GAG în urină, volumului ficatului şi 6MWT ale diferitelor scheme de tratament cu Aldurazyme. În cadrul acestui studiu deschis, cu durata de 26 de săptămâni, 33 de pacienţi cu boala MPZ I au fost trataţi cu 1 din 4 scheme de tratament cu Aldurazyme: 100 U/kg i.v. în fiecare săptămână (doza recomandată), 200 U/kg i.v. în fiecare săptămână, 200 U/kg i.v. la intervale de 2 săptămâni; sau 300 U/kg i.v. la intervale de 2 săptămâni. Dozele mai mari nu au demonstrat niciun beneficiu clar faţă de doza recomandată. Schema de tratament cu 200 U/kg i.v. la intervale de 2 săptămâni poate reprezenta o alternativă acceptabilă pentru pacienţii care au probleme în administrarea săptămânală a perfuziilor; cu toate acestea, nu există dovada faptului că eficacitatea clinică pe termen lung a acestor două scheme de tratament este echivalentă.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

După administrarea intravenoasă de laronidază cu un timp de perfuzie de 240 de minute şi la o doză de 100 U/kg, au fost măsurate proprietăţile farmacocinetice în Săptămânile 1, 12 şi 26.

Parametru

Perfuzia 1

Perfuzia 12

Perfuzia 26

 

Medie ± deviaţia

Medie ± deviaţia

Medie ± deviaţia standard

 

standard

standard

 

 

Cmax (U/ml)

0,197 ± 0,052

0,210

± 0,079

0,302

± 0,089

ASC(ore•U/ml)

0,930 ± 0,214

0,913

± 0,445

1,191

± 0,451

Cl (ml/min şi kg)

1,96 ± 0,495

2,31

± 1,13

1,68 ± 0,763

Vz (l/kg)

0,604 ± 0,172

0,307

± 0,143

0,239

± 0,128

Vss (l/kg)

0,440 ± 0,125

0,252

± 0,079

0,217

± 0,081

t1/2 (ore)

3,61 ± 0,894

2,02

± 1,26

1,94

± 1,09

Cmax a prezentat o creştere în timp. Volumul de distribuţie a scăzut odată cu continuarea tratamentului, posibil datorită dezvoltării de anticorpi şi/sau scăderii volumului hepatic.

Profilul farmacocinetic la pacienţii cu vârsta sub 5 ani a fost similar cu cel la pacienţii mai în vârstă şi mai puţin afectaţi.

Laronidaza este o proteină şi se presupune că este metabolizată prin hidroliză peptidică. Prin urmare, nu este de aşteptat ca insuficienţa hepatică să afecteze farmacocinetica laronidazei într-un mod semnificativ din punct de vedere clinic. Eliminarea renală a laronidazei este considerată o cale minoră de eliminare (vezi pct. 4.2).

5.3Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după o doză unică, toxicitatea după doze repetate şi toxicitatea asupra funcţiei de reproducere. Nu se anticipează potenţial de genotoxicitate şi de carcinogenitate.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Clorură de sodiu

Fosfat de sodiu monobazic, monohidrat

Fosfat de sodiu dibazic, heptahidrat

Polisorbat 80

Apă pentru preparate injectabile

6.2Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

6.3Perioada de valabilitate

Flacoanele sigilate: 3 ani

Soluţii diluate:

Din punct de vedere al siguranţei microbiologice, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, perioada de păstrare înainte de administrare nu trebuie să depăşească 24 de ore, la temperaturi de 2°C - 8°C, cu condiţia ca diluarea să fi fost efectuată în condiţii aseptice controlate şi validate.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C).

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

5 ml de concentrat pentru soluţie în flacon (sticlă de tip I) cu un dop (cauciuc siliconic clorobutilat) şi un sigiliu (din aluminiu) cu un capac de tip flip-off (din polipropilenă).

Mărimi de ambalaj: 1, 10 şi 25 flacoane.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Fiecare flacon de Aldurazyme este destinat numai unei singure utilizări. Concentratul pentru soluţia perfuzabilă trebuie diluat cu soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), utilizând o tehnică aseptică. Se recomandă ca soluţia de Aldurazyme diluat să fie administrată pacienţilor cu ajutorul unui set de perfuzie dotat cu un filtru de linie de 0,2 µm.

Pregătirea perfuziei cu Aldurazyme (Folosiţi tehnica aseptică)

Stabiliţi numărul de flacoane care trebuie diluate, în funcţie de greutatea fiecărui pacient. Scoateţi flacoanele necesare din frigider cu aproximativ 20 de minute în prealabil, pentru a le permite să atingă temperatura camerei (sub 30˚C).

Înainte de diluare, verificaţi vizual fiecare flacon pentru a depista orice particule şi modificări de culoare. Soluţia limpede până la uşor opalescentă şi incoloră până la galben pal nu trebuie să conţină particule vizibile. Nu folosiţi flacoane care prezintă particule sau modificări de culoare.

Stabiliţi volumul total de perfuzie în funcţie de greutatea fiecărui pacient, fie 100 ml (dacă greutatea corporală este mai mică sau egală cu 20 kg), fie 250 ml (dacă greutatea corporală este peste 20 kg) soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

Extrageţi din punga de perfuzie şi aruncaţi un volum de soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) egal cu volumul total de Aldurazyme care va fi adăugat.

Extrageţi volumul necesar din flacoanele de Aldurazyme şi combinaţi volumele extrase.

Adăugaţi volumele combinate de Aldurazyme la soluţia perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%).

Amestecaţi uşor soluţia pentru perfuzie.

Înainte de utilizare, verificaţi vizual soluţia pentru a depista particule. Trebuie utilizate numai soluţiile limpezi şi incolore, fără particule vizibile.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Genzyme Europe B.V., Gooimeer 10, NL-1411 DD Naarden, Olanda

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/03/253/001-003

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 10 iunie 2003

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 10 iunie 2008

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate