Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Bemfola (follitropin alfa) – Rezumatul caracteristicilor produsului - G03GA05

Updated on site: 05-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiBemfola
Cod ATCG03GA05
Substanţăfollitropin alfa
ProducătorGedeon Richter Plc.

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1 DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Bemfola 75 UI/0,125 ml soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml de soluţie conţine folitropină alfa* 600 UI (echivalent cu 44 micrograme). Fiecare stilou injector (pen) preumplut eliberează 75 UI (echivalent cu 5,5 micrograme) per 0,125 ml.

* hormon uman foliculostimulant recombinant (r-hFSH) produs pe celule ovariene de hamster chinezesc (COH) printr-o tehnică specială de recombinare ADN.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut (injecţie).

Soluţie incoloră şi limpede.

pH-ul soluţiei este 6,7--7,3.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Femei adulte

Anovulaţie (inclusiv boala ovariană polichistică ovariană, BOPC) la femei care nu răspund la tratamentul cu citrat de clomifen.

Stimularea dezvoltării multifoliculare la pacientele la care se urmăreşte superovulaţia pentru tehnicile de reproducere asistată (TRA), aşa cum sunt fertilizarea in vitro (FIV), transferul intrafalopian al gameţilor (TIFG) şi transferul intrafalopian al zigotului (TIFZ).

Folitropina alfa în asociere cu medicamente cu hormon luteinizant (LH) este recomandată pentru stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de LH şi FSH. În studiile clinice aceste paciente au fost definite de o concentraţie plasmatică de LH endogen < 1,2 UI/l.

Bărbaţi adulţi

Folitropina alfa este indicată concomitent cu tratamentul cu gonadotropină corionică umană (hCG) pentru stimularea spermatogenezei la bărbaţii care au hipogonadism hipogonadotropic congenital sau dobândit.

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Bemfola trebuie început inițiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în

tratamentul tulburărilor de infertilitate.

Pacienţilor trebuie să li se furnizeze numărul corect de stilouri injectoare (pen) necesar pentru ciclul de tratament şi trebuie instruiţi în ceea ce priveşte utilizarea tehnicilor de injectare corectă.

Doze

Doza recomandată de folitropină alfa este aceeaşi cu cea recomandată pentru FSH urinar. Evaluarea clinică asupra folitropinei alfa arată că dozele zilnice, protocolul de administrare şi procedeele de monitorizare a tratamentului nu trebuie să fie diferite de cele utilizate curent pentru medicamentele care conţin FSH urinar. Se recomandă utilizarea dozelor iniţiale indicate mai jos.

Studiile clinice comparative au arătat că pentru media pacienţilor a fost necesară o doză cumulativă mai mică şi o perioadă de tratament mai scurtă pentru folitropina alfa decât pentru FSH-ul urinar. Aşadar, este considerat adecvat să se administreze o doză totală mai mică de folitropină alfa decât doza de FSH urinar utilizată în mod general, nu numai pentru a optimiza dezvoltarea foliculară, dar şi pentru a diminua riscul unei hiperstimulări ovariene nedorite (vezi pct. 5.1).

Femei cu anovulaţie (inclusiv sindromul ovarului polichistic)

Bemfola poate fi administrat sub forma unor serii de injecţii zilnice. La femeile cu menstruaţie tratamentul trebuie început în primele 7 zile ale ciclului menstrual.

Un protocol utilizat frecvent începe cu 75-150 UI FSH zilnic şi se creşte preferabil cu 37,5 sau 75 UI la intervale de 7 zile sau de preferat 14 zile, dacă este necesar a se obţine un răspuns adecvat, dar nu excesiv. Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei, conform evaluării efectuate prin măsurarea foliculului prin ultrasonografie şi/sau a secreţiei de estrogeni. Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească de obicei 225 UI FSH. Dacă o pacientă nu răspunde adecvat după 4 săptămâni, ciclul trebuie abandonat şi trebuie efectuate evaluări suplimentare, după care tratamentul poate fi reînceput cu doze iniţiale mai mari decât în ciclul abandonat.

Atunci când răspunsul optim a fost obţinut, trebuie administrată o injecţie unică cu 250 micrograme de gonadotropină corionică umană recombinantă (r-hCG) sau cu 5. 000 UI până la 10. 000 UI hCG la 24-48 ore după ultima injecţie cu folitropină alfa. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă şi în ziua următoare administrării de hCG. Ca modalitate alternativă se poate efectua inseminarea intrauterină (IUI).

Dacă se obţine un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit, iar hCG va fi amânat (vezi pct. 4.4). Tratamentul trebuie reînceput în următorul ciclu cu o doză mai mică decât în ciclul anterior.

Femei cărora li se efectuează stimulare ovariană pentru dezvoltarea foliculară multiplă înainte de fertilizarea in vitro sau alte tehnici de reproducere asistată.

Un protocol utilizat frecvent pentru superovulaţie implică administrarea zilnică de 150-225 UI folitropină alfa, începând din ziua 2 sau 3 a ciclului. Tratamentul este continuat până se obţine o dezvoltare foliculară adecvată (evaluată prin monitorizarea concentraţiilor plasmatice de estrogen şi/sau examinare ultrasonografică), cu ajustarea dozei conform răspunsului pacientei, de obicei nu mai mult de 450 UI zilnic. În general, o dezvoltare foliculară adecvată se obţine în medie în a 10-a zi de tratament (între 5-20 zile).

O singură injecţie cu 250 micrograme de r-hCG sau 5 .000 UI până la 10 .000 UI hCG se administrează la 24-48 ore după ultima injecţie cu folitropină alfa pentru inducerea maturării finale.

Reglarea descendentă cu un agonist sau antagonist de hormon eliberator de gonadotropină (GnRH) este utilizată în mod obişnuit pentru a micşora vârful maxim de LH endogen şi a controla concentraţiile tonice de LH. Într-un protocol utilizat în mod obişnuit, administrarea de folitropină alfa începe la aproximativ 2 săptămâni după începutul tratamentului cu agonist, ambele tratamente fiind continuate până la obţinerea unei dezvoltări foliculare adecvate. De exemplu, după un tratament de

două săptămâni cu un agonist, se administrează 150-225 UI folitropină alfa pentru primele 7 zile. Doza este apoi ajustată în funcţie de răspunsul ovarian.

Experienţa generală în FIV indică faptul că, în general, rata de succes a tratamentului rămâne stabilă în timpul primelor patru încercări, după care scade progresiv.

Femei cu anovulaţie datorată unui deficit sever de LH şi FSH

La femeile cu deficit de LH şi FSH (hipogonadism hipogonadotropic), obiectivul tratamentului cu Bemfola în asociere cu lutropina alfa este dezvoltarea unui singur folicul de Graaf matur, din care ovulul va fi eliberat după administrarea de gonadotropină corionică umană (hCG). Folitropina alfa trebuie administrată sub forma unor injecţii zilnice simultan cu lutropina alfa. Cum aceste paciente sunt amenoreice şi au o secreţie scăzută de estrogen endogen, tratamentul poate începe oricând.

Un protocol recomandat începe cu 75 UI lutropină alfa zilnic şi cu 75-150 UI FSH. Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei, conform evaluării efectuate prin măsurarea dimensiunii foliculului prin ultrasonografie şi a secreţiei de estrogen.

Dacă se consideră adecvată creşterea dozei de FSH, adaptarea acesteia trebuie făcută preferabil după intervale de 7-14 zile şi se va mări preferabil cu 37,5-75 UI. Poate fi acceptată extinderea duratei stimulării în orice ciclu până la 5 săptămâni.

Atunci când este obţinut un răspuns optim, trebuie administrată o injecţie unică cu 250 micrograme de r-hCG sau 5. 000 UI până la 10 .000 UI hCG la 24-48 ore după ultimele injecţii cu folitropină alfa şi lutropină alfa. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă şi în ziua următoare administrării de hCG.

Ca modalitate alternativă se poate efectua IUI.

Deoarece lipsa substanţelor cu activitate luteotropă (LH/hCG) după ovulaţie poate duce la disfuncţie prematură de corp galben, se poate lua în considerare şi susţinerea fazei luteale.

Dacă se obţine un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit şi hCG se amână. Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză de FSH mai mică decât în cel anterior.

Bărbaţi cu hipogonadism hipogonadotropic

Bemfola trebuie administrat de trei ori pe săptămână în doze de câte 150 UI, concomitent cu hCG timp de minimum 4 luni. Dacă după această perioadă, pacientul nu a răspuns, tratamentul combinat trebuie continuat; experienţa clinică curentă indică faptul că poate fi necesar un tratament de cel puţin 18 luni pentru a obţine spermatogeneza.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Folitropina alfa nu prezintă utilizare relevantă la vârstnici. Siguranţa şi eficacitatea folitropinei alfa la pacienţii vârstnici nu au fost stabilite.

Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică

Siguranţa, eficacitatea şi farmacocinetica folitropinei alfa la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică nu au fost stabilite.

Copii şi adolescenţi

Folitropina alfa nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi.

Mod de administrare

Bemfola este indicat administrării subcutanate. Prima injecţie cu Bemfola trebuie administrată sub supraveghere medicală directă. Auto-administrarea Bemfola trebuie efectuată doar de pacienţii bine

motivaţi, instruiţi adecvat şi care au acces la sfaturi de specialitate.

Deoarece Bemfola stilou injector (pen) preumplut cu cartuş cu doză unică este destinat numai pentru o singură administrare, pacienţilor li se vor furniza instrucţiuni clare în scopul evitării utilizării incorecte a formei doză unică.

Pentru instrucţiuni privind administrarea cu ajutorul stiloului injector (pen) preumplut, vezi pct. 6.6 şi prospectul.

4.3Contraindicaţii

hipersensibilitate la substanţa activă, folitropină alfa, la FSH sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;

tumori ale hipotalamusului sau ale glandei hipofize;

creştere a dimensiunilor ovarului sau chist ovarian necauzat de sindromul ovarului polichistic;

hemoragii genitale de etiologie necunoscută;

carcinom ovarian, uterin sau mamar.

Folitropina alfa nu trebuie utilizată atunci când nu poate fi obţinut un răspuns efectiv aşa cum se întâmplă în caz de:

insuficienţă ovariană primară;

malformaţii ale organelor sexuale incompatibile cu sarcina;

tumori fibroase ale uterului incompatibile cu sarcina;

insuficienţă testiculară primară.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Folitropina alfa este o substanţă gonadotropică puternică capabilă să cauzeze reacţii adverse uşoare până la severe şi trebuie utilizată doar de medicii care sunt complet familiarizaţi cu problemele de infertilitate şi abordarea clinică a acestora.

Tratamentul cu gonadotropină necesită un angajament pe un anumit timp al medicilor, existenţa unui suport medical calificat, precum şi existenţa unor mijloace adecvate pentru monitorizare. La femei, administrarea sigură şi eficace a folitropinei alfa necesită monitorizarea răspunsului ovarian doar prin ultrasonografie sau, de preferat, în combinaţie cu măsurarea regulată a concentraţiilor plasmatice de estradiol. Poate exista o variabilitate interindividuală a răspunsului la tratamentul cu FSH, cu un răspuns slab la FSH la unii pacienţi şi cu un răspuns exagerat la alţii. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace în raport cu obiectivul tratamentului, atât la femei cât şi la bărbaţi.

Porfirie

Pacienţii cu porfirie sau cu antecedente familiale de porfirie trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu folitropină alfa. Agravarea sau debutul acestei afecţiuni poate necesita oprirea tratamentului.

Tratamentul la femei

Înainte de începerea tratamentului, trebuie evaluate corespunzător infertilitatea cuplului şi posibilele contraindicaţii ale sarcinii. Pacientele trebuie evaluate în special pentru hipotiroidism, insuficienţă corticosuprarenaliană, hiperprolactinemie şi tratate corespunzător.

Pacientele la care se urmăreşte stimularea creşterii foliculare, fie ca tratament pentru infertilitate anovulatorie, fie pentru TRA, pot suferi creşteri în dimensiuni ale ovarelor sau hiperstimulare. Respectarea dozei recomandate pentru folitropină alfa şi a modului de administrare ca şi monitorizarea cu atenţie a tratamentului vor reduce la minimum incidenţa acestor evenimente. Pentru interpretarea corectă a indicilor dezvoltării şi maturării foliculare, medicul trebuie să aibă experienţă în interpretarea testelor relevante.

În studiile clinice s-a observat o creştere a sensibilităţii ovariene la folitropină alfa atunci când acesta s-a administrat concomitent cu lutropină alfa. Dacă este necesară o creştere a dozei de FSH, ajustarea acesteia trebuie făcută de preferinţă la intervale de 7-14 zile cu 37,5-75 UI.

Nu s-au făcut comparaţii directe între folitropina alfa/LH şi gonadotropina umană de menopauză (hMG). Comparaţia datelor statistice a sugerat că rata ovulaţiei obţinute cu folitropină alfa/LH este similară cu cea obţinută cu hMG.

Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)

Un anumit grad de creştere a dimensiunilor ovarelor constituie un efect aşteptat al stimulării ovariene controlate. Apare mai frecvent la femeile cu sindromul ovarului polichistic şi de obicei regresează fără tratament.

Spre deosebire de creşterea ovariană necomplicată, SHSO este o afecţiune care se poate manifesta cu un grad crescut de severitate. El cuprinde creştere ovariană marcată,valoare plasmatică mare de steroizi sexuali şi o permeabilitate vasculară mărită, care poate duce la acumulare de lichid în cavitatea peritoneală, pleurală şi, rareori, pericardică.

În caz de SHSO sever se pot observa următoarele simptome: durere abdominală, distensie abdominală, mărirea semnificativă de volum a ovarelor, creştere în greutate, dispnee, oligurie şi simptome gastrointestinale cum sunt: greaţă, vărsături şi diaree. Examinarea clinică poate evidenţia hipovolemie, hemoconcentraţie, dezechilibru electrolitic, ascită, hemoperitoneu, revărsat pleural, hidrotorax sau detresă respiratorie acută. Foarte rar, SHSO sever se poate complica cu torsiune de ovar sau evenimente tromboembolice cum sunt embolie pulmonară, accident vascular cerebral ischemic sau infarct miocardic.

Factorii independenţi de risc pentru apariţia SHSO includ concentraţii plasmatice absolute crescute sau în creştere rapidă ale estradiolului în cazul sindromului ovarului polichistic (de exemplu

> 900 pg/ml sau > 3. 300 pmol/l în cazurile anovulatorii; > 3 .000 pg/ml sau > 11 .000 pmol/l în cazul TRA) şi un număr crescut de foliculi ovarieni în dezvoltare (de exemplu > 3 foliculi de ≥ 14 mm în diametru în cazurile anovulatorii; ≥ 20 foliculi de ≥ 12 mm în diametru în cazul TRA).

Respectarea recomandărilor privind doza şi modul de administrare a folitropinei alfa poate reduce la minimum riscul de hiperstimulare ovariană (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Se recomandă monitorizarea ciclurilor de stimulare prin ultrasonografie şi prin determinări ale concentraţiilor estradiolului, pentru identificarea precoce a factorilor de risc.

Există probe care sugerează că hCG deţine un rol în declanşarea SHSO şi că sindromul poate fi mai sever şi mai îndelungat în cazul apariţiei unei sarcini. De aceea, dacă apar semne de hiperstimulare ovariană, cum ar fi concentraţii plasmatice ale estradiolului > 5. 500 pg/ml sau > 20 .200 pmol/l şi/sau ≥ 40 de foliculi în total, se recomandă oprirea administrării hCG şi ca pacienta să fie sfătuită să nu aibă contact sexual sau să utilizeze metode contraceptive de barieră pentru cel puţin 4 zile. SHSO poate progresa rapid (în 24 ore) sau pe parcursul mai multor zile, devenind un eveniment medical grav. Apare cel mai frecvent după întreruperea tratamentului hormonal şi atinge intensitatea maximă la aproximativ şapte până la zece zile după tratament. De aceea, pacientele trebuie urmărite cel puţin două săptămâni după administrarea hCG.

În TRA, aspirarea tuturor foliculilor înainte de ovulaţie poate reduce riscul apariţiei hiperstimulării.

SHSO uşor sau moderat se remite adesea spontan. Dacă apare SHSO sever, se recomandă ca tratamentul cu gonadotropină să fie oprit dacă este în desfăşurare, şi ca pacienta să fie spitalizată şi să se înceapă tratamentul adecvat pentru SHSO.

Sarcina multiplă

La pacientele cărora li se induce ovulaţia, incidenţa sarcinii multiple este crescută comparativ cu

concepţia naturală. Majoritatea sarcinilor multiple sunt gemelare. Sarcinile multiple, mai ales de ordin mare, cresc incidenţa riscurilor mamei dar şi a evenimentelor perinatale.

Se recomandă monitorizarea cu atenţie a răspunsului ovarian pentru a reduce la minimum riscul sarcinilor multiple.

La pacientele cărora li se efectuează TRA riscul sarcinilor multiple are legătură cu numărul de embrioni implantaţi, calitatea lor şi vârsta pacientei.

Pacientele trebuie să fie prevenite înaintea tratamentului cu privire la riscul potenţial al sarcinilor multiple.

Pierderea sarcinii

Incidenţa sarcinilor pierdute prin avort este mai mare la pacientele cărora li se efectuează stimularea creşterii foliculare pentru inducerea ovulaţiei sau TRA decât în cazul concepţiei naturale.

Sarcina ectopică

La femeile cu afecţiuni ale trompelor uterine în antecedente, există riscul sarcinii ectopice dacă sarcina apare prin concepţie spontană sau în urma tratamentelor de fertilitate. A fost raportată o incidenţă crescută a sarcinii ectopice după TRA în comparaţie cu populaţia generală.

Neoplasmele aparatului genital

Au fost raportate neoplasme ovariene sau alte neoplasme ale aparatului genital, benigne şi maligne, la femei care au urmat tratamente multiple pentru infertilitate. Nu este stabilit încă dacă tratamentul cu gonadotropine a mărit riscul apariţiei acestor tumori la femeile infertile.

Malformaţii congenitale

Incidenţa malformaţiilor congenitale după TRA poate fi uşor crescută faţă de incidenţa după concepţia spontană. Aceasta este cauzată de diferenţele dintre caracteristicile parentale (de exemplu: vârsta mamei, caracteristicile spermei) şi sarcinilor multiple.

Evenimente tromboembolice

La femeile cu boală tromboembolică recentă sau în curs sau la femeile cu factori de risc în general recunoscuţi pentru evenimente tromboembolice, cum sunt antecedentele personale sau heredocolaterale, tratamentul cu gonadotropine poate mări şi mai mult riscul agravării sau apariţiei acestor evenimente. La aceste femei, beneficiile administrării de gonadotropine trebuie puse în balanţă cu riscurile. Totuşi, trebuie menţionat că şi sarcina, precum şi SHSO prezintă, de asemenea, un risc crescut de evenimente tromboembolice.

Tratamentul la bărbaţi

Concentraţiile mari de FSH endogen sunt elocvente pentru disfuncţia testiculară primară. Astfel de pacienţi nu răspund la tratamentul cu folitropină alfa/hCG. Folitropina alfa nu trebuie utilizată când nu poate fi obţinut un răspuns efectiv.

Analiza spermei este recomandată la 4-6 luni după începerea tratamentului, ca parte a evaluării răspunsului.

Conţinutul de sodiu

Folitropina alfa conţine sodiu, <mai puţin de 1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic „nu conţine sodiu”.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Utilizarea concomitentă a folitropinei alfa cu alte medicamente pentru stimularea ovulaţiei (de exemplu hCG, citrat de clomifen) poate potenţa răspunsul folicular, în timp ce utilizarea concomitentă a unui agonist sau antagonist GnRH care induce desensibilizarea hipofizară poate necesita mărirea

dozei de folitropină alfa necesară obţinerii unui răspuns ovarian adecvat. Nu au fost raportate interacţiuni semnificative cu alte medicamente pentru folitropina alfa.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există indicaţii privind administrarea Bemfola în timpul sarcinii. Datele provenind de la un număr limitat de sarcini expuse (mai puţin de 300 de rezultate obţinute din sarcini) nu au evidenţiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neonatale ale folitropinei alfa.

În studiile la animale nu s-a observat niciun efect teratogen (vezi pct. 5.3). În cazul expunerii în timpul sarcinii, nu există suficiente date clinice pentru a exclude orice efect teratogen al folitropinei alfa.

Alăptarea

Bemfola nu este indicat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Bemfola este indicat pentru utilizare în tratamentul infertilităţii (vezi pct. 4.1).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Se preconizează că Bemfola nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent sunt cefaleea, chisturile ovariene şi reacţiile la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem şi/sau iritaţie la locul injectării).

S-a raportat frecvent sindrom de hiperstimulare ovariană (SHSO) uşor sau moderat, iar acesta trebuie luat în considerare drept un risc intrinsec al procedurii de stimulare. SHSO sever este mai puţin frecvent (vezi pct. 4.4).

Foarte rar poate apărea tromboembolie, asociată de obicei cu SHSO sever (vezi pct. 4.4).

Terminologia cu privire la frecvenţă utilizată în continuare se defineşte după cum urmează:

Foarte frecvente (≥ 1/10)

Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)

Mai puţin frecvente (≥ 1/1. 000 şi < 1/100)

Rare (≥ 1/10. 000 şi < 1/1. 000)

Foarte rare (< 1/10 .000)

Tratamentul la femei

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare:

Reacţii de hipersensibilitate uşoare până la severe, incluzând reacţii anafilactice

 

şi şoc anafilactic

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente:

Cefalee

Tulburări vasculare

 

Foarte rare:

Tromboembolie, asociată de obicei cu SHSO sever (vezi pct. 4.4)

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Foarte rare:

Exacerbare sau înrăutăţire a astmului bronşic

Tulburări gastrointestinale

Frecvente:

Durere abdominală, distensie abdominală, disconfort abdominal, greaţă,

 

vărsături, diaree

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Foarte frecvente:

Chisturi ovariene

Frecvente:

SHSO uşor sau moderat (incluzând simptomatologia asociată)

Mai puţin frecvente:

SHSO sever (incluzând simptomatologia asociată) (vezi pct. 4.4)

Rare:

Complicaţii ale SHSO sever

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente:

Reacţii la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem şi/sau

 

iritaţie la locul injectării)

Tratamentul la bărbaţi

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare:

Reacţii de hipersensibilitate uşoare până la severe, incluzând reacţii anafilactice

 

şi şoc anafilactic

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Foarte rare:

Exacerbare sau înrăutăţire a astmului bronşic

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente:

Acnee

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Frecvente:

Ginecomastie, varicocel

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente:

Reacţii la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem şi/sau

 

iritaţie la locul injectării)

Investigaţii diagnostice

Frecvente:

Creştere în greutate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Efectele unei supradoze de folitropină alfa sunt necunoscute, totuşi există posibilitatea apariţiei SHSO (vezi pct. 4.4).

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Hormoni sexuali şi modulatorii sistemului genital, gonadotropine, codul ATC: G03GA05

Bemfola este un medicament biosimilar, adică un medicament despre care s-a demonstrat că este similar din punct de vedere al calităţii, siguranţei şi eficacităţii cu medicamentul de referinţă GONAL-f. Informații detaliate sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Efecte farmacodinamice

La femei, cel mai important efect rezultat după administrarea parenterală a FSH este dezvoltarea foliculilor de Graaf maturi. La femeile cu anovulaţie, scopul tratamentului cu folitropină alfa este de a dezvolta un singur folicul de Graaf matur, din care ovulul va fi eliberat după administrarea de hCG.

Eficacitate şi siguranţă clinică la femei

În studiile clinice, pacientele cu deficit sever de FSH şi LH au fost definite ca având o concentraţie plasmatică de LH endogen < 1,2 UI/l măsurată într-un laborator central. Totuşi, trebuie avut în vedere că există variaţii între determinările LH efectuate în diferite laboratoare.

În studiile clinice, compararea r-hFSH (folitropină alfa) şi FSH urinar utilizate în TRA (vezi tabelul 1 de mai jos) şi în inducerea ovulaţiei, a arătat că folitropina alfa a fost mai potentă decât FSH-ul urinar, acest lucru fiind exprimat prin doze totale mai mici şi printr-o perioadă de tratament mai scurtă necesară pentru iniţierea maturării foliculare.

În TRA, folitropina alfa administrată într-o doză totală mai mică şi pe o perioadă mai scurtă de tratament faţă de FSH-ul urinar, a dus la un număr mai mare de ovocite recuperate comparativ cu FSH-ul urinar.

Tabelul 1: Rezultatele studiului GF 8407 (studiu randomizat pe grupuri paralele ce compară eficacitatea şi siguranţa folitropinei alfa cu FSH-ul urinar în tehnicile de reproducere asistată)

 

folitropină alfa

FSH urinar

 

(n = 130)

(n = 116)

Număr de ovocite recuperate

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Număr de zile necesare de stimulare cu FSH

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Doza totală de FSH necesară (număr de fiole de 75 UI FSH)

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

Necesar să se crească doza (%)

56,2

 

85,3

 

Diferenţele între cele 2 grupuri au fost semnificative statistic (p< 0,05) pentru toate criteriile enumerate.

Eficacitate şi siguranţă clinică la bărbaţi

La bărbaţii cu deficit de FSH, folitropina alfa administrată concomitent cu hCG timp de cel puţin 4 luni induce spermatogeneza.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

După administrare intravenoasă, folitropina alfa este distribuită în lichidul din spaţiul extracelular cu un timp de înjumătăţire plasmatică iniţial de aproximativ 2 ore şi eliminată din corp cu un timp de înjumătăţire terminal de aproximativ o zi. Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru şi clearance-ul total sunt de 10 l, respectiv de 0,6 l/oră. O optime din doza de folitropină alfa se excretă prin urină.

După administrarea subcutanată, biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 70%. După administrarea repetată, folitropina alfa se acumulează de 3 ori atingând starea de echilibru în decurs de 3-4 zile. La femeile la care secreţia endogenă de gonadotropine este diminuată, folitropina alfa a avut totuşi un efect de stimulare foliculară şi de steroidogeneză, chiar dacă concentraţiile de LH nu pot fi determinate.

5.3Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind toxicitatea după doze unice şi repetate şi genotoxicitatea în plus faţă de cele menţionate la alte puncte din acest RCP.

S-a observat fertilitate scăzută la şobolani expuşi la doze farmacologice de folitropină alfa (≥ 40 UI/kg/zi) pe perioade lungi, prin scăderea fecundităţii.

Administrată în doze mari (≥ 5 UI/kg/zi), folitropina alfa determină scăderea numărului de fetuşi viabili fără a fi teratogenă, iar distocia a fost similară celei observate în cazul administrării de gonadotropină umană de menopauză (hMG) urinară. Totuşi, deoarece Bemfola este contraindicat în sarcină, aceste date au o relevanţă clinică limitată.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Poloxamer 188

Zahăr

Metionină

Hidrogenofosfat de disodiu dihidrat

Dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat

Acid fosforic

Apă pentru preparate injectabile

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C-8°C). A nu se congela.

Înainte de prima deschidere şi pe perioada de valabilitate, medicamentul poate fi îndepărtat din frigider, fără a mai fi refrigerat, pentru o perioadă de până la 3 luni, fiind păstrat la cel mult 25 °C. Medicamentul trebuie aruncat dacă nu a fost utilizat în 3 luni.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

0,125 ml soluţie injectabilă într-un cartuş de 1,5 ml (sticlă tip I), cu un dop (cauciuc halobutilic) al pistonului şi un capac fără filet, sertizat, din aluminiu, cu inserţie din cauciuc.

Ambalaje de 1, 5 sau 10 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Un ac şi un tampon cu alcool pentru a fi utilizate împreună cu stiloul injector pentru administrare.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

A se vedea prospectul.

Soluţia nu trebuie administrată dacă conţine particule sau nu este limpede.

Bemfola 75 UI/0,125 ml (5,5 micrograme/0,125 ml) este astfel fabricat încât să nu permită înlăturarea cartuşului.

Stiloul injector şi acul utilizat trebuie aruncate imediat după injectare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapesta Ungaria

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/13/909/001

EU/1/13/909/006

EU/1/13/909/007

9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 27/03/2014

10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI

21/11/2016

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1 DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Bemfola 150 UI/0,25 ml soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml de soluţie conţine folitropină alfa* 600 UI (echivalent cu 44 micrograme). Fiecare stilou injector (pen) preumplut eliberează 150 UI (echivalent cu 11 micrograme) per 0,25 ml.

* hormon uman foliculostimulant recombinant (r-hFSH) produs pe celule ovariene de hamster chinezesc (COH) printr-o tehnică specială de recombinare ADN.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut (injecţie).

Soluţie incoloră şi limpede.

pH-ul soluţiei este 6,7--7,3.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Femei adulte

Anovulaţie (inclusiv boala ovariană polichistică ovariană, BOPC) la femei care nu răspund la tratamentul cu citrat de clomifen.

Stimularea dezvoltării multifoliculare la pacientele la care se urmăreşte superovulaţia pentru tehnicile de reproducere asistată (TRA), aşa cum sunt fertilizarea in vitro (FIV), transferul intrafalopian al gameţilor (TIFG) şi transferul intrafalopian al zigotului (TIFZ).

Folitropina alfa în asociere cu medicamente cu hormon luteinizant (LH) este recomandată pentru stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de LH şi FSH. În studiile clinice aceste paciente au fost definite de o concentraţie plasmatică de LH endogen < 1,2 UI/l.

Bărbaţi adulţi

Folitropina alfa este indicată concomitent cu tratamentul cu gonadotropină corionică umană (hCG) pentru stimularea spermatogenezei la bărbaţii care au hipogonadism hipogonadotropic congenital sau dobândit.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Bemfola trebuie inițiat început sub supravegherea unui medic cu experienţă în

tratamentul tulburărilor de infertilitate.

Pacienţilor trebuie să li se furnizeze numărul corect de stilouri injectoare (pen) necesar pentru ciclul de tratament şi trebuie instruiţi în ceea ce priveşte utilizarea tehnicilor de injectare corectă.

Doze

Doza recomandată de folitropină alfa este aceeaşi cu cea recomandată pentru FSH urinar. Evaluarea clinică asupra folitropinei alfa arată că dozele zilnice, protocolul de administrare şi procedeele de monitorizare a tratamentului nu trebuie să fie diferite de cele utilizate curent pentru medicamentele care conţin FSH urinar. Se recomandă utilizarea dozelor iniţiale indicate mai jos.

Studiile clinice comparative au arătat că pentru media pacienţilor a fost necesară o doză cumulativă mai mică şi o perioadă de tratament mai scurtă pentru folitropina alfa decât pentru FSH-ul urinar. Aşadar, este considerat adecvat să se administreze o doză totală mai mică de folitropină alfa decât doza de FSH urinar utilizată în mod general, nu numai pentru a optimiza dezvoltarea foliculară, dar şi pentru a diminua riscul unei hiperstimulări ovariene nedorite (vezi pct. 5.1).

Femei cu anovulaţie (inclusiv sindromul ovarului polichistic)

Bemfola poate fi administrat sub forma unor serii de injecţii zilnice. La femeile cu menstruaţie tratamentul trebuie început în primele 7 zile ale ciclului menstrual.

Un protocol utilizat frecvent începe cu 75-150 UI FSH zilnic şi se creşte preferabil cu 37,5 sau 75 UI la intervale de 7 zile sau de preferat 14 zile, dacă este necesar a se obţine un răspuns adecvat, dar nu excesiv. Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei, conform evaluării efectuate prin măsurarea foliculului prin ultrasonografie şi/sau a secreţiei de estrogeni. Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească de obicei 225 UI FSH. Dacă o pacientă nu răspunde adecvat după 4 săptămâni, ciclul trebuie abandonat şi trebuie efectuate evaluări suplimentare, după care tratamentul poate fi reînceput cu doze iniţiale mai mari decât în ciclul abandonat.

Atunci când răspunsul optim a fost obţinut, trebuie administrată o injecţie unică cu 250 micrograme de gonadotropină corionică umană recombinantă (r-hCG) sau cu 5 .000 UI până la 10. 000 UI hCG la 24-48 ore după ultima injecţie cu folitropină alfa. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă şi în ziua următoare administrării de hCG. Ca modalitate alternativă se poate efectua inseminarea intrauterină (IUI).

Dacă se obţine un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit, iar hCG va fi amânat (vezi pct. 4.4). Tratamentul trebuie reînceput în următorul ciclu cu o doză mai mică decât în ciclul anterior.

Femei cărora li se efectuează stimulare ovariană pentru dezvoltarea foliculară multiplă înainte de fertilizarea in vitro sau alte tehnici de reproducere asistată.

Un protocol utilizat frecvent pentru superovulaţie implică administrarea zilnică de 150-225 UI folitropină alfa, începând din ziua 2 sau 3 a ciclului. Tratamentul este continuat până se obţine o dezvoltare foliculară adecvată (evaluată prin monitorizarea concentraţiilor plasmatice de estrogen şi/sau examinare ultrasonografică), cu ajustarea dozei conform răspunsului pacientei, de obicei nu mai mult de 450 UI zilnic. În general, o dezvoltare foliculară adecvată se obţine în medie în a 10-a zi de tratament (între 5-20 zile).

O singură injecţie cu 250 micrograme de r-hCG sau 5 .000 UI până la 10 .000 UI hCG se administrează la 24-48 ore după ultima injecţie cu folitropină alfa pentru inducerea maturării finale.

Reglarea descendentă cu un agonist sau antagonist de hormon eliberator de gonadotropină (GnRH) este utilizată în mod obişnuit pentru a micşora vârful maxim de LH endogen şi a controla concentraţiile tonice de LH. Într-un protocol utilizat în mod obişnuit, administrarea de folitropină alfa începe la aproximativ 2 săptămâni după începutul tratamentului cu agonist, ambele tratamente fiind continuate până la obţinerea unei dezvoltări foliculare adecvate. De exemplu, după un tratament de

două săptămâni cu un agonist, se administrează 150-225 UI folitropină alfa pentru primele 7 zile. Doza este apoi ajustată în funcţie de răspunsul ovarian.

Experienţa generală în FIV indică faptul că, în general, rata de succes a tratamentului rămâne stabilă în timpul primelor patru încercări, după care scade progresiv.

Femei cu anovulaţie datorată unui deficit sever de LH şi FSH

La femeile cu deficit de LH şi FSH (hipogonadism hipogonadotropic), obiectivul tratamentului cu Bemfola în asociere cu lutropina alfa este dezvoltarea unui singur folicul de Graaf matur, din care ovulul va fi eliberat după administrarea de gonadotropină corionică umană (hCG). Folitropina alfa trebuie administrată sub forma unor injecţii zilnice simultan cu lutropina alfa. Cum aceste paciente sunt amenoreice şi au o secreţie scăzută de estrogen endogen, tratamentul poate începe oricând.

Un protocol recomandat începe cu 75 UI lutropină alfa zilnic şi cu 75-150 UI FSH. Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei, conform evaluării efectuate prin măsurarea dimensiunii foliculului prin ultrasonografie şi a secreţiei de estrogen.

Dacă se consideră adecvată creşterea dozei de FSH, adaptarea acesteia trebuie făcută preferabil după intervale de 7-14 zile şi se va mări preferabil cu 37,5-75 UI. Poate fi acceptată extinderea duratei stimulării în orice ciclu până la 5 săptămâni.

Atunci când este obţinut un răspuns optim, trebuie administrată o injecţie unică cu 250 micrograme de r-hCG sau 5 .000 UI până la 10 .000 UI hCG la 24-48 ore după ultimele injecţii cu folitropină alfa şi lutropină alfa. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă şi în ziua următoare administrării de hCG.

Ca modalitate alternativă se poate efectua IUI.

Deoarece lipsa substanţelor cu activitate luteotropă (LH/hCG) după ovulaţie poate duce la disfuncţie prematură de corp galben, se poate lua în considerare şi susţinerea fazei luteale.

Dacă se obţine un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit şi hCG se amână. Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză de FSH mai mică decât în cel anterior.

Bărbaţi cu hipogonadism hipogonadotropic

Bemfola trebuie administrat de trei ori pe săptămână în doze de câte 150 UI, concomitent cu hCG timp de minimum 4 luni. Dacă după această perioadă, pacientul nu a răspuns, tratamentul combinat trebuie continuat; experienţa clinică curentă indică faptul că poate fi necesar un tratament de cel puţin 18 luni pentru a obţine spermatogeneza.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Folitropina alfa nu prezintă utilizare relevantă la vârstnici. Siguranţa şi eficacitatea folitropinei alfa la pacienţii vârstnici nu au fost stabilite.

Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică

Siguranţa, eficacitatea şi farmacocinetica folitropinei alfa la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică nu au fost stabilite.

Copii şi adolescenţi

Folitropina alfa nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi.

Mod de administrare

Bemfola este indicat administrării subcutanate. Prima injecţie cu Bemfola trebuie administrată sub supraveghere medicală directă. Auto-administrarea Bemfola trebuie efectuată doar de pacienţii bine

motivaţi, instruiţi adecvat şi care au acces la sfaturi de specialitate.

Deoarece Bemfola stilou injector (pen) preumplut cu cartuş cu doză unică este destinat numai pentru o singură administrare, pacienţilor li se vor furniza instrucţiuni clare în scopul evitării utilizării incorecte a formei doză unică.

Pentru instrucţiuni privind administrarea cu ajutorul stiloului injector (pen) preumplut, vezi pct. 6.6 şi prospectul.

4.3 Contraindicaţii

hipersensibilitate la substanţa activă, folitropină alfa, la FSH sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;

tumori ale hipotalamusului sau ale glandei hipofize;

creştere a dimensiunilor ovarului sau chist ovarian necauzat de sindromul ovarului polichistic;

hemoragii genitale de etiologie necunoscută;

carcinom ovarian, uterin sau mamar.

Folitropina alfa nu trebuie utilizată atunci când nu poate fi obţinut un răspuns efectiv aşa cum se întâmplă în caz de:

insuficienţă ovariană primară;

malformaţii ale organelor sexuale incompatibile cu sarcina;

tumori fibroase ale uterului incompatibile cu sarcina;

insuficienţă testiculară primară.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Folitropina alfa este o substanţă gonadotropică puternică capabilă să cauzeze reacţii adverse uşoare până la severe şi trebuie utilizată doar de medicii care sunt complet familiarizaţi cu problemele de infertilitate şi abordarea clinică a acestora.

Tratamentul cu gonadotropină necesită un angajament pe un anumit timp al medicilor, existenţa unui suport medical calificat, precum şi existenţa unor mijloace adecvate pentru monitorizare. La femei, administrarea sigură şi eficace a folitropinei alfa necesită monitorizarea răspunsului ovarian doar prin ultrasonografie sau, de preferat, în combinaţie cu măsurarea regulată a concentraţiilor plasmatice de estradiol. Poate exista o variabilitate interindividuală a răspunsului la tratamentul cu FSH, cu un răspuns slab la FSH la unii pacienţi şi cu un răspuns exagerat la alţii. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace în raport cu obiectivul tratamentului, atât la femei cât şi la bărbaţi.

Porfirie

Pacienţii cu porfirie sau cu antecedente familiale de porfirie trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu folitropină alfa. Agravarea sau debutul acestei afecţiuni poate necesita oprirea tratamentului.

Tratamentul la femei

Înainte de începerea tratamentului, trebuie evaluate corespunzător infertilitatea cuplului şi posibilele contraindicaţii ale sarcinii. Pacientele trebuie evaluate în special pentru hipotiroidism, insuficienţă corticosuprarenaliană, hiperprolactinemie şi tratate corespunzător.

Pacientele la care se urmăreşte stimularea creşterii foliculare, fie ca tratament pentru infertilitate anovulatorie, fie pentru TRA, pot suferi creşteri în dimensiuni ale ovarelor sau hiperstimulare. Respectarea dozei recomandate pentru folitropină alfa şi a modului de administrare ca şi monitorizarea cu atenţie a tratamentului vor reduce la minimum incidenţa acestor evenimente. Pentru interpretarea corectă a indicilor dezvoltării şi maturării foliculare, medicul trebuie să aibă experienţă în interpretarea testelor relevante.

În studiile clinice s-a observat o creştere a sensibilităţii ovariene la folitropină alfa atunci când acesta s-a administrat concomitent cu lutropină alfa. Dacă este necesară o creştere a dozei de FSH, ajustarea acesteia trebuie făcută de preferinţă la intervale de 7-14 zile cu 37,5-75 UI.

Nu s-au făcut comparaţii directe între folitropina alfa/LH şi gonadotropina umană de menopauză (hMG). Comparaţia datelor statistice a sugerat că rata ovulaţiei obţinute cu folitropină alfa/LH este similară cu cea obţinută cu hMG.

Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)

Un anumit grad de creştere a dimensiunilor ovarelor constituie un efect aşteptat al stimulării ovariene controlate. Apare mai frecvent la femeile cu sindromul ovarului polichistic şi de obicei regresează fără tratament.

Spre deosebire de creşterea ovariană necomplicată, SHSO este o afecţiune care se poate manifesta cu un grad crescut de severitate. El cuprinde creştere ovariană marcată,valoare plasmatică mare de steroizi sexuali şi o permeabilitate vasculară mărită, care poate duce la acumulare de lichid în cavitatea peritoneală, pleurală şi, rareori, pericardică.

În caz de SHSO sever se pot observa următoarele simptome: durere abdominală, distensie abdominală, mărirea semnificativă de volum a ovarelor, creştere în greutate, dispnee, oligurie şi simptome gastrointestinale cum sunt: greaţă, vărsături şi diaree. Examinarea clinică poate evidenţia hipovolemie, hemoconcentraţie, dezechilibru electrolitic, ascită, hemoperitoneu, revărsat pleural, hidrotorax sau detresă respiratorie acută. Foarte rar, SHSO sever se poate complica cu torsiune de ovar sau evenimente tromboembolice cum sunt embolie pulmonară, accident vascular cerebral ischemic sau infarct miocardic.

Factorii independenţi de risc pentru apariţia SHSO includ concentraţii plasmatice absolute crescute sau în creştere rapidă ale estradiolului în cazul sindromului ovarului polichistic (de exemplu

> 900 pg/ml sau > 3. 300 pmol/l în cazurile anovulatorii; > 3. 000 pg/ml sau > 11 .000 pmol/l în cazul TRA) şi un număr crescut de foliculi ovarieni în dezvoltare (de exemplu > 3 foliculi de ≥ 14 mm în diametru în cazurile anovulatorii; ≥ 20 foliculi de ≥ 12 mm în diametru în cazul TRA).

Respectarea recomandărilor privind doza şi modul de administrare a folitropinei alfa poate reduce la minimum riscul de hiperstimulare ovariană (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Se recomandă monitorizarea ciclurilor de stimulare prin ultrasonografie şi prin determinări ale concentraţiilor estradiolului, pentru identificarea precoce a factorilor de risc.

Există probe care sugerează că hCG deţine un rol în declanşarea SHSO şi că sindromul poate fi mai sever şi mai îndelungat în cazul apariţiei unei sarcini. De aceea, dacă apar semne de hiperstimulare ovariană, cum ar fi concentraţii plasmatice ale estradiolului > 5 .500 pg/ml sau > 20. 200 pmol/l şi/sau ≥ 40 de foliculi în total, se recomandă oprirea administrării hCG şi ca pacienta să fie sfătuită să nu aibă contact sexual sau să utilizeze metode contraceptive de barieră pentru cel puţin 4 zile. SHSO poate progresa rapid (în 24 ore) sau pe parcursul mai multor zile, devenind un eveniment medical grav. Apare cel mai frecvent după întreruperea tratamentului hormonal şi atinge intensitatea maximă la aproximativ şapte până la zece zile după tratament. De aceea, pacientele trebuie urmărite cel puţin două săptămâni după administrarea hCG.

În TRA, aspirarea tuturor foliculilor înainte de ovulaţie poate reduce riscul apariţiei hiperstimulării.

SHSO uşor sau moderat se remite adesea spontan. Dacă apare SHSO sever, se recomandă ca tratamentul cu gonadotropină să fie oprit dacă este în desfăşurare, şi ca pacienta să fie spitalizată şi să se înceapă tratamentul adecvat pentru SHSO.

Sarcina multiplă

La pacientele cărora li se induce ovulaţia, incidenţa sarcinii multiple este crescută comparativ cu

concepţia naturală. Majoritatea sarcinilor multiple sunt gemelare. Sarcinile multiple, mai ales de ordin mare, cresc incidenţa riscurilor mamei dar şi a evenimentelor perinatale.

Se recomandă monitorizarea cu atenţie a răspunsului ovarian pentru a reduce la minimum riscul sarcinilor multiple.

La pacientele cărora li se efectuează TRA riscul sarcinilor multiple are legătură cu numărul de embrioni implantaţi, calitatea lor şi vârsta pacientei.

Pacientele trebuie să fie prevenite înaintea tratamentului cu privire la riscul potenţial al sarcinilor multiple.

Pierderea sarcinii

Incidenţa sarcinilor pierdute prin avort este mai mare la pacientele cărora li se efectuează stimularea creşterii foliculare pentru inducerea ovulaţiei sau TRA decât în cazul concepţiei naturale.

Sarcina ectopică

La femeile cu afecţiuni ale trompelor uterine în antecedente, există riscul sarcinii ectopice dacă sarcina apare prin concepţie spontană sau în urma tratamentelor de fertilitate. A fost raportată o incidenţă crescută a sarcinii ectopice după TRA în comparaţie cu populaţia generală.

Neoplasmele aparatului genital

Au fost raportate neoplasme ovariene sau alte neoplasme ale aparatului genital, benigne şi maligne, la femei care au urmat tratamente multiple pentru infertilitate. Nu este stabilit încă dacă tratamentul cu gonadotropine a mărit riscul apariţiei acestor tumori la femeile infertile.

Malformaţii congenitale

Incidenţa malformaţiilor congenitale după TRA poate fi uşor crescută faţă de incidenţa după concepţia spontană. Aceasta este cauzată de diferenţele dintre caracteristicile parentale (de exemplu: vârsta mamei, caracteristicile spermei) şi sarcinilor multiple.

Evenimente tromboembolice

La femeile cu boală tromboembolică recentă sau în curs sau la femeile cu factori de risc în general recunoscuţi pentru evenimente tromboembolice, cum sunt antecedentele personale sau heredocolaterale, tratamentul cu gonadotropine poate mări şi mai mult riscul agravării sau apariţiei acestor evenimente. La aceste femei, beneficiile administrării de gonadotropine trebuie puse în balanţă cu riscurile. Totuşi, trebuie menţionat că şi sarcina, precum şi SHSO prezintă, de asemenea, un risc crescut de evenimente tromboembolice.

Tratamentul la bărbaţi

Concentraţiile mari de FSH endogen sunt elocvente pentru disfuncţia testiculară primară. Astfel de pacienţi nu răspund la tratamentul cu folitropină alfa/hCG. Folitropina alfa nu trebuie utilizată când nu poate fi obţinut un răspuns efectiv.

Analiza spermei este recomandată la 4-6 luni după începerea tratamentului, ca parte a evaluării răspunsului.

Conţinutul de sodiu

Folitropina alfa conţine sodiu, <mai puţin de 1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic „nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Utilizarea concomitentă a folitropinei alfa cu alte medicamente pentru stimularea ovulaţiei (de exemplu hCG, citrat de clomifen) poate potenţa răspunsul folicular, în timp ce utilizarea concomitentă a unui agonist sau antagonist GnRH care induce desensibilizarea hipofizară poate necesita mărirea

dozei de folitropină alfa necesară obţinerii unui răspuns ovarian adecvat. Nu au fost raportate interacţiuni semnificative cu alte medicamente pentru folitropina alfa.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există indicaţii privind administrarea Bemfola în timpul sarcinii. Datele provenind de la un număr limitat de sarcini expuse (mai puţin de 300 de rezultate obţinute din sarcini) nu au evidenţiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neonatale ale folitropinei alfa.

În studiile la animale nu s-a observat niciun efect teratogen (vezi pct. 5.3). În cazul expunerii în timpul sarcinii, nu există suficiente date clinice pentru a exclude orice efect teratogen al folitropinei alfa.

Alăptarea

Bemfola nu este indicat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Bemfola este indicat pentru utilizare în tratamentul infertilităţii (vezi pct. 4.1).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Se preconizează că Bemfola nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent sunt cefaleea, chisturile ovariene şi reacţiile la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem şi/sau iritaţie la locul injectării).

S-a raportat frecvent sindrom de hiperstimulare ovariană (SHSO) uşor sau moderat, iar acesta trebuie luat în considerare drept un risc intrinsec al procedurii de stimulare. SHSO sever este mai puţin frecvent (vezi pct. 4.4).

Foarte rar poate apărea tromboembolie, asociată de obicei cu SHSO sever (vezi pct. 4.4).

Terminologia cu privire la frecvenţă utilizată în continuare se defineşte după cum urmează:

Foarte frecvente (≥ 1/10)

Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)

Mai puţin frecvente (≥ 1/1 .000 şi < 1/100)

Rare (≥ 1/10. 000 şi < 1/1. 000)

Foarte rare (< 1/10. 000)

Tratamentul la femei

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare:

Reacţii de hipersensibilitate uşoare până la severe, incluzând reacţii anafilactice

 

şi şoc anafilactic

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente:

Cefalee

Tulburări vasculare

 

Foarte rare:

Tromboembolie, asociată de obicei cu SHSO sever (vezi pct. 4.4)

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Foarte rare:

Exacerbare sau înrăutăţire a astmului bronşic

Tulburări gastrointestinale

Frecvente:

Durere abdominală, distensie abdominală, disconfort abdominal, greaţă,

 

vărsături, diaree

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Foarte frecvente:

Chisturi ovariene

Frecvente:

SHSO uşor sau moderat (incluzând simptomatologia asociată)

Mai puţin frecvente:

SHSO sever (incluzând simptomatologia asociată) (vezi pct. 4.4)

Rare:

Complicaţii ale SHSO sever

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente:

Reacţii la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem şi/sau

 

iritaţie la locul injectării)

Tratamentul la bărbaţi

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare:

Reacţii de hipersensibilitate uşoare până la severe, incluzând reacţii anafilactice

 

şi şoc anafilactic

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Foarte rare:

Exacerbare sau înrăutăţire a astmului bronşic

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente:

Acnee

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Frecvente:

Ginecomastie, varicocel

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente:

Reacţii la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem şi/sau

 

iritaţie la locul injectării)

Investigaţii diagnostice

Frecvente:

Creştere în greutate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Efectele unei supradoze de folitropină alfa sunt necunoscute, totuşi există posibilitatea apariţiei SHSO (vezi pct. 4.4).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Hormoni sexuali şi modulatorii sistemului genital, gonadotropine, codul ATC: G03GA05

Bemfola este un medicament biosimilar, adică un medicament despre care s-a demonstrat că este similar din punct de vedere al calităţii, siguranţei şi eficacităţii cu medicamentul de referinţă GONAL-f. Informații detaliate sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Efecte farmacodinamice

La femei, cel mai important efect rezultat după administrarea parenterală a FSH este dezvoltarea foliculilor de Graaf maturi. La femeile cu anovulaţie, scopul tratamentului cu folitropină alfa este de a dezvolta un singur folicul de Graaf matur, din care ovulul va fi eliberat după administrarea de hCG.

Eficacitate şi siguranţă clinică la femei

În studiile clinice, pacientele cu deficit sever de FSH şi LH au fost definite ca având o concentraţie plasmatică de LH endogen < 1,2 UI/l măsurată într-un laborator central. Totuşi, trebuie avut în vedere că există variaţii între determinările LH efectuate în diferite laboratoare.

În studiile clinice, compararea r-hFSH (folitropină alfa) şi FSH urinar utilizate în TRA (vezi tabelul 1 de mai jos) şi în inducerea ovulaţiei, a arătat că folitropina alfa a fost mai potentă decât FSH-ul urinar, acest lucru fiind exprimat prin doze totale mai mici şi printr-o perioadă de tratament mai scurtă necesară pentru iniţierea maturării foliculare.

În TRA, folitropina alfa administrată într-o doză totală mai mică şi pe o perioadă mai scurtă de tratament faţă de FSH-ul urinar, a dus la un număr mai mare de ovocite recuperate comparativ cu FSH-ul urinar.

Tabelul 1: Rezultatele studiului GF 8407 (studiu randomizat pe grupuri paralele ce compară eficacitatea şi siguranţa folitropinei alfa cu FSH-ul urinar în tehnicile de reproducere asistată)

 

folitropină alfa

FSH urinar

 

(n = 130)

(n = 116)

Număr de ovocite recuperate

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Număr de zile necesare de stimulare cu FSH

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Doza totală de FSH necesară (număr de fiole de 75 UI FSH)

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

Necesar să se crească doza (%)

56,2

 

85,3

 

Diferenţele între cele 2 grupuri au fost semnificative statistic (p< 0,05) pentru toate criteriile enumerate.

Eficacitate şi siguranţă clinică la bărbaţi

La bărbaţii cu deficit de FSH, folitropina alfa administrată concomitent cu hCG timp de cel puţin 4 luni induce spermatogeneza.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

După administrare intravenoasă, folitropina alfa este distribuită în lichidul din spaţiul extracelular cu un timp de înjumătăţire plasmatică iniţial de aproximativ 2 ore şi eliminată din corp cu un timp de înjumătăţire terminal de aproximativ o zi. Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru şi clearance-ul total sunt de 10 l, respectiv de 0,6 l/oră. O optime din doza de folitropină alfa se excretă prin urină.

După administrarea subcutanată, biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 70%. După administrarea repetată, folitropina alfa se acumulează de 3 ori atingând starea de echilibru în decurs de 3-4 zile. La femeile la care secreţia endogenă de gonadotropine este diminuată, folitropina alfa a avut totuşi un efect de stimulare foliculară şi de steroidogeneză, chiar dacă concentraţiile de LH nu pot fi determinate.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind toxicitatea după doze unice şi repetate şi genotoxicitatea în plus faţă de cele menţionate la alte puncte din acest RCP.

S-a observat fertilitate scăzută la şobolani expuşi la doze farmacologice de folitropină alfa (≥ 40 UI/kg/zi) pe perioade lungi, prin scăderea fecundităţii.

Administrată în doze mari (≥ 5 UI/kg/zi), folitropina alfa determină scăderea numărului de fetuşi viabili fără a fi teratogenă, iar distocia a fost similară celei observate în cazul administrării de gonadotropină umană de menopauză (hMG) urinară. Totuşi, deoarece Bemfola este contraindicat în sarcină, aceste date au o relevanţă clinică limitată.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Poloxamer 188

Zahăr

Metionină

Hidrogenofosfat de disodiu dihidrat

Dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat

Acid fosforic

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C-8°C). A nu se congela.

Înainte de prima deschidere şi pe perioada de valabilitate, medicamentul poate fi îndepărtat din frigider, fără a mai fi refrigerat, pentru o perioadă de până la 3 luni, fiind păstrat la cel mult 25 °C. Medicamentul trebuie aruncat dacă nu a fost utilizat în 3 luni.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

0,25 ml soluţie injectabilă într-un cartuş de 1,5 ml (sticlă tip I), cu un dop (cauciuc halobutilic) al pistonului şi un capac fără filet, sertizat, din aluminiu, cu inserţie din cauciuc.

Ambalaje de 1, 5 sau 10 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Un ac şi un tampon cu alcool pentru a fi utilizate împreună cu stiloul injector pentru administrare.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

A se vedea prospectul.

Soluţia nu trebuie administrată dacă conţine particule sau nu este limpede.

Bemfola 150 UI/0,25 ml (11 micrograme/0,25 ml) este astfel fabricat încât să nu permită înlăturarea cartuşului.

Stiloul injector şi acul utilizat trebuie aruncate imediat după injectare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapesta Ungaria

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/13/909/002

EU/1/13/909/008

EU/1/13/909/009

9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 27/03/2014

10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI

21/11/2016

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1 DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Bemfola 225 UI/0,375 ml soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml de soluţie conţine folitropină alfa* 600 UI (echivalent cu 44 micrograme). Fiecare stilou injector (pen) preumplut eliberează 225 UI (echivalent cu 16,5 micrograme) per 0,375 ml.

* hormon uman foliculostimulant recombinant (r-hFSH) produs pe celule ovariene de hamster chinezesc (COH) printr-o tehnică specială de recombinare ADN.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut (injecţie).

Soluţie incoloră şi limpede.

pH-ul soluţiei este 6,7--7,3.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Femei adulte

Anovulaţie (inclusiv boala ovariană polichistică ovariană, BOPC) la femei care nu răspund la tratamentul cu citrat de clomifen.

Stimularea dezvoltării multifoliculare la pacientele la care se urmăreşte superovulaţia pentru tehnicile de reproducere asistată (TRA), aşa cum sunt fertilizarea in vitro (FIV), transferul intrafalopian al gameţilor (TIFG) şi transferul intrafalopian al zigotului (TIFZ).

Folitropina alfa în asociere cu medicamente cu hormon luteinizant (LH) este recomandată pentru stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de LH şi FSH. În studiile clinice aceste paciente au fost definite de o concentraţie plasmatică de LH endogen < 1,2 UI/l.

Bărbaţi adulţi

Folitropina alfa este indicată concomitent cu tratamentul cu gonadotropină corionică umană (hCG) pentru stimularea spermatogenezei la bărbaţii care au hipogonadism hipogonadotropic congenital sau dobândit.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Bemfola trebuie inițiat început sub supravegherea unui medic cu experienţă în

tratamentul tulburărilor de infertilitate.

Pacienţilor trebuie să li se furnizeze numărul corect de stilouri injectoare (pen) necesar pentru ciclul de tratament şi trebuie instruiţi în ceea ce priveşte utilizarea tehnicilor de injectare corectă.

Doze

Doza recomandată de folitropină alfa este aceeaşi cu cea recomandată pentru FSH urinar. Evaluarea clinică asupra folitropinei alfa arată că dozele zilnice, protocolul de administrare şi procedeele de monitorizare a tratamentului nu trebuie să fie diferite de cele utilizate curent pentru medicamentele care conţin FSH urinar. Se recomandă utilizarea dozelor iniţiale indicate mai jos.

Studiile clinice comparative au arătat că pentru media pacienţilor a fost necesară o doză cumulativă mai mică şi o perioadă de tratament mai scurtă pentru folitropina alfa decât pentru FSH-ul urinar. Aşadar, este considerat adecvat să se administreze o doză totală mai mică de folitropină alfa decât doza de FSH urinar utilizată în mod general, nu numai pentru a optimiza dezvoltarea foliculară, dar şi pentru a diminua riscul unei hiperstimulări ovariene nedorite (vezi pct. 5.1).

Femei cu anovulaţie (inclusiv sindromul ovarului polichistic)

Bemfola poate fi administrat sub forma unor serii de injecţii zilnice. La femeile cu menstruaţie tratamentul trebuie început în primele 7 zile ale ciclului menstrual.

Un protocol utilizat frecvent începe cu 75-150 UI FSH zilnic şi se creşte preferabil cu 37,5 sau 75 UI la intervale de 7 zile sau de preferat 14 zile, dacă este necesar a se obţine un răspuns adecvat, dar nu excesiv. Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei, conform evaluării efectuate prin măsurarea foliculului prin ultrasonografie şi/sau a secreţiei de estrogeni. Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească de obicei 225 UI FSH. Dacă o pacientă nu răspunde adecvat după 4 săptămâni, ciclul trebuie abandonat şi trebuie efectuate evaluări suplimentare, după care tratamentul poate fi reînceput cu doze iniţiale mai mari decât în ciclul abandonat.

Atunci când răspunsul optim a fost obţinut, trebuie administrată o injecţie unică cu 250 micrograme de gonadotropină corionică umană recombinantă (r-hCG) sau cu 5 .000 UI până la 10 .000 UI hCG la 24-48 ore după ultima injecţie cu folitropină alfa. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă şi în ziua următoare administrării de hCG. Ca modalitate alternativă se poate efectua inseminarea intrauterină (IUI).

Dacă se obţine un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit, iar hCG va fi amânat (vezi pct. 4.4). Tratamentul trebuie reînceput în următorul ciclu cu o doză mai mică decât în ciclul anterior.

Femei cărora li se efectuează stimulare ovariană pentru dezvoltarea foliculară multiplă înainte de fertilizarea in vitro sau alte tehnici de reproducere asistată.

Un protocol utilizat frecvent pentru superovulaţie implică administrarea zilnică de 150-225 UI folitropină alfa, începând din ziua 2 sau 3 a ciclului. Tratamentul este continuat până se obţine o dezvoltare foliculară adecvată (evaluată prin monitorizarea concentraţiilor plasmatice de estrogen şi/sau examinare ultrasonografică), cu ajustarea dozei conform răspunsului pacientei, de obicei nu mai mult de 450 UI zilnic. În general, o dezvoltare foliculară adecvată se obţine în medie în a 10-a zi de tratament (între 5-20 zile).

O singură injecţie cu 250 micrograme de r-hCG sau 5 .000 UI până la 10. 000 UI hCG se administrează la 24-48 ore după ultima injecţie cu folitropină alfa pentru inducerea maturării finale.

Reglarea descendentă cu un agonist sau antagonist de hormon eliberator de gonadotropină (GnRH) este utilizată în mod obişnuit pentru a micşora vârful maxim de LH endogen şi a controla concentraţiile tonice de LH. Într-un protocol utilizat în mod obişnuit, administrarea de folitropină alfa începe la aproximativ 2 săptămâni după începutul tratamentului cu agonist, ambele tratamente fiind continuate până la obţinerea unei dezvoltări foliculare adecvate. De exemplu, după un tratament de

două săptămâni cu un agonist, se administrează 150-225 UI folitropină alfa pentru primele 7 zile. Doza este apoi ajustată în funcţie de răspunsul ovarian.

Experienţa generală în FIV indică faptul că, în general, rata de succes a tratamentului rămâne stabilă în timpul primelor patru încercări, după care scade progresiv.

Femei cu anovulaţie datorată unui deficit sever de LH şi FSH

La femeile cu deficit de LH şi FSH (hipogonadism hipogonadotropic), obiectivul tratamentului cu Bemfola în asociere cu lutropina alfa este dezvoltarea unui singur folicul de Graaf matur, din care ovulul va fi eliberat după administrarea de gonadotropină corionică umană (hCG). Folitropina alfa trebuie administrată sub forma unor injecţii zilnice simultan cu lutropina alfa. Cum aceste paciente sunt amenoreice şi au o secreţie scăzută de estrogen endogen, tratamentul poate începe oricând.

Un protocol recomandat începe cu 75 UI lutropină alfa zilnic şi cu 75-150 UI FSH. Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei, conform evaluării efectuate prin măsurarea dimensiunii foliculului prin ultrasonografie şi a secreţiei de estrogen.

Dacă se consideră adecvată creşterea dozei de FSH, adaptarea acesteia trebuie făcută preferabil după intervale de 7-14 zile şi se va mări preferabil cu 37,5-75 UI. Poate fi acceptată extinderea duratei stimulării în orice ciclu până la 5 săptămâni.

Atunci când este obţinut un răspuns optim, trebuie administrată o injecţie unică cu 250 micrograme de r-hCG sau 5 .000 UI până la 10 .000 UI hCG la 24-48 ore după ultimele injecţii cu folitropină alfa şi lutropină alfa. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă şi în ziua următoare administrării de hCG.

Ca modalitate alternativă se poate efectua IUI.

Deoarece lipsa substanţelor cu activitate luteotropă (LH/hCG) după ovulaţie poate duce la disfuncţie prematură de corp galben, se poate lua în considerare şi susţinerea fazei luteale.

Dacă se obţine un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit şi hCG se amână. Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză de FSH mai mică decât în cel anterior.

Bărbaţi cu hipogonadism hipogonadotropic

Bemfola trebuie administrat de trei ori pe săptămână în doze de câte 150 UI, concomitent cu hCG timp de minimum 4 luni. Dacă după această perioadă, pacientul nu a răspuns, tratamentul combinat trebuie continuat; experienţa clinică curentă indică faptul că poate fi necesar un tratament de cel puţin 18 luni pentru a obţine spermatogeneza.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Folitropina alfa nu prezintă utilizare relevantă la vârstnici. Siguranţa şi eficacitatea folitropinei alfa la pacienţii vârstnici nu au fost stabilite.

Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică

Siguranţa, eficacitatea şi farmacocinetica folitropinei alfa la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică nu au fost stabilite.

Copii şi adolescenţi

Folitropina alfa nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi.

Mod de administrare

Bemfola este indicat administrării subcutanate. Prima injecţie cu Bemfola trebuie administrată sub supraveghere medicală directă. Auto-administrarea Bemfola trebuie efectuată doar de pacienţii bine

motivaţi, instruiţi adecvat şi care au acces la sfaturi de specialitate.

Deoarece Bemfola stilou injector (pen) preumplut cu cartuş cu doză unică este destinat numai pentru o singură administrare, pacienţilor li se vor furniza instrucţiuni clare în scopul evitării utilizării incorecte a formei doză unică.

Pentru instrucţiuni privind administrarea cu ajutorul stiloului injector (pen) preumplut, vezi pct. 6.6 şi prospectul.

4.3 Contraindicaţii

hipersensibilitate la substanţa activă, folitropină alfa, la FSH sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;

tumori ale hipotalamusului sau ale glandei hipofize;

creştere a dimensiunilor ovarului sau chist ovarian necauzat de sindromul ovarului polichistic;

hemoragii genitale de etiologie necunoscută;

carcinom ovarian, uterin sau mamar.

Folitropina alfa nu trebuie utilizată atunci când nu poate fi obţinut un răspuns efectiv aşa cum se întâmplă în caz de:

insuficienţă ovariană primară;

malformaţii ale organelor sexuale incompatibile cu sarcina;

tumori fibroase ale uterului incompatibile cu sarcina;

insuficienţă testiculară primară.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Folitropina alfa este o substanţă gonadotropică puternică capabilă să cauzeze reacţii adverse uşoare până la severe şi trebuie utilizată doar de medicii care sunt complet familiarizaţi cu problemele de infertilitate şi abordarea clinică a acestora.

Tratamentul cu gonadotropină necesită un angajament pe un anumit timp al medicilor, existenţa unui suport medical calificat, precum şi existenţa unor mijloace adecvate pentru monitorizare. La femei, administrarea sigură şi eficace a folitropinei alfa necesită monitorizarea răspunsului ovarian doar prin ultrasonografie sau, de preferat, în combinaţie cu măsurarea regulată a concentraţiilor plasmatice de estradiol. Poate exista o variabilitate interindividuală a răspunsului la tratamentul cu FSH, cu un răspuns slab la FSH la unii pacienţi şi cu un răspuns exagerat la alţii. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace în raport cu obiectivul tratamentului, atât la femei cât şi la bărbaţi.

Porfirie

Pacienţii cu porfirie sau cu antecedente familiale de porfirie trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu folitropină alfa. Agravarea sau debutul acestei afecţiuni poate necesita oprirea tratamentului.

Tratamentul la femei

Înainte de începerea tratamentului, trebuie evaluate corespunzător infertilitatea cuplului şi posibilele contraindicaţii ale sarcinii. Pacientele trebuie evaluate în special pentru hipotiroidism, insuficienţă corticosuprarenaliană, hiperprolactinemie şi tratate corespunzător.

Pacientele la care se urmăreşte stimularea creşterii foliculare, fie ca tratament pentru infertilitate anovulatorie, fie pentru TRA, pot suferi creşteri în dimensiuni ale ovarelor sau hiperstimulare. Respectarea dozei recomandate pentru folitropină alfa şi a modului de administrare ca şi monitorizarea cu atenţie a tratamentului vor reduce la minimum incidenţa acestor evenimente. Pentru interpretarea corectă a indicilor dezvoltării şi maturării foliculare, medicul trebuie să aibă experienţă în interpretarea testelor relevante.

În studiile clinice s-a observat o creştere a sensibilităţii ovariene la folitropină alfa atunci când acesta s-a administrat concomitent cu lutropină alfa. Dacă este necesară o creştere a dozei de FSH, ajustarea acesteia trebuie făcută de preferinţă la intervale de 7-14 zile cu 37,5-75 UI.

Nu s-au făcut comparaţii directe între folitropina alfa/LH şi gonadotropina umană de menopauză (hMG). Comparaţia datelor statistice a sugerat că rata ovulaţiei obţinute cu folitropină alfa/LH este similară cu cea obţinută cu hMG.

Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)

Un anumit grad de creştere a dimensiunilor ovarelor constituie un efect aşteptat al stimulării ovariene controlate. Apare mai frecvent la femeile cu sindromul ovarului polichistic şi de obicei regresează fără tratament.

Spre deosebire de creşterea ovariană necomplicată, SHSO este o afecţiune care se poate manifesta cu un grad crescut de severitate. El cuprinde creştere ovariană marcată,valoare plasmatică mare de steroizi sexuali şi o permeabilitate vasculară mărită, care poate duce la acumulare de lichid în cavitatea peritoneală, pleurală şi, rareori, pericardică.

În caz de SHSO sever se pot observa următoarele simptome: durere abdominală, distensie abdominală, mărirea semnificativă de volum a ovarelor, creştere în greutate, dispnee, oligurie şi simptome gastrointestinale cum sunt: greaţă, vărsături şi diaree. Examinarea clinică poate evidenţia hipovolemie, hemoconcentraţie, dezechilibru electrolitic, ascită, hemoperitoneu, revărsat pleural, hidrotorax sau detresă respiratorie acută. Foarte rar, SHSO sever se poate complica cu torsiune de ovar sau evenimente tromboembolice cum sunt embolie pulmonară, accident vascular cerebral ischemic sau infarct miocardic.

Factorii independenţi de risc pentru apariţia SHSO includ concentraţii plasmatice absolute crescute sau în creştere rapidă ale estradiolului în cazul sindromului ovarului polichistic (de exemplu

> 900 pg/ml sau > 3 .300 pmol/l în cazurile anovulatorii; > 3. 000 pg/ml sau > 11. 000 pmol/l în cazul TRA) şi un număr crescut de foliculi ovarieni în dezvoltare (de exemplu > 3 foliculi de ≥ 14 mm în diametru în cazurile anovulatorii; ≥ 20 foliculi de ≥ 12 mm în diametru în cazul TRA).

Respectarea recomandărilor privind doza şi modul de administrare a folitropinei alfa poate reduce la minimum riscul de hiperstimulare ovariană (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Se recomandă monitorizarea ciclurilor de stimulare prin ultrasonografie şi prin determinări ale concentraţiilor estradiolului, pentru identificarea precoce a factorilor de risc.

Există probe care sugerează că hCG deţine un rol în declanşarea SHSO şi că sindromul poate fi mai sever şi mai îndelungat în cazul apariţiei unei sarcini. De aceea, dacă apar semne de hiperstimulare ovariană, cum ar fi concentraţii plasmatice ale estradiolului > 5 .500 pg/ml sau > 20 .200 pmol/l şi/sau ≥ 40 de foliculi în total, se recomandă oprirea administrării hCG şi ca pacienta să fie sfătuită să nu aibă contact sexual sau să utilizeze metode contraceptive de barieră pentru cel puţin 4 zile. SHSO poate progresa rapid (în 24 ore) sau pe parcursul mai multor zile, devenind un eveniment medical grav. Apare cel mai frecvent după întreruperea tratamentului hormonal şi atinge intensitatea maximă la aproximativ şapte până la zece zile după tratament. De aceea, pacientele trebuie urmărite cel puţin două săptămâni după administrarea hCG.

În TRA, aspirarea tuturor foliculilor înainte de ovulaţie poate reduce riscul apariţiei hiperstimulării.

SHSO uşor sau moderat se remite adesea spontan. Dacă apare SHSO sever, se recomandă ca tratamentul cu gonadotropină să fie oprit dacă este în desfăşurare, şi ca pacienta să fie spitalizată şi să se înceapă tratamentul adecvat pentru SHSO.

Sarcina multiplă

La pacientele cărora li se induce ovulaţia, incidenţa sarcinii multiple este crescută comparativ cu

concepţia naturală. Majoritatea sarcinilor multiple sunt gemelare. Sarcinile multiple, mai ales de ordin mare, cresc incidenţa riscurilor mamei dar şi a evenimentelor perinatale.

Se recomandă monitorizarea cu atenţie a răspunsului ovarian pentru a reduce la minimum riscul sarcinilor multiple.

La pacientele cărora li se efectuează TRA riscul sarcinilor multiple are legătură cu numărul de embrioni implantaţi, calitatea lor şi vârsta pacientei.

Pacientele trebuie să fie prevenite înaintea tratamentului cu privire la riscul potenţial al sarcinilor multiple.

Pierderea sarcinii

Incidenţa sarcinilor pierdute prin avort este mai mare la pacientele cărora li se efectuează stimularea creşterii foliculare pentru inducerea ovulaţiei sau TRA decât în cazul concepţiei naturale.

Sarcina ectopică

La femeile cu afecţiuni ale trompelor uterine în antecedente, există riscul sarcinii ectopice dacă sarcina apare prin concepţie spontană sau în urma tratamentelor de fertilitate. A fost raportată o incidenţă crescută a sarcinii ectopice după TRA în comparaţie cu populaţia generală.

Neoplasmele aparatului genital

Au fost raportate neoplasme ovariene sau alte neoplasme ale aparatului genital, benigne şi maligne, la femei care au urmat tratamente multiple pentru infertilitate. Nu este stabilit încă dacă tratamentul cu gonadotropine a mărit riscul apariţiei acestor tumori la femeile infertile.

Malformaţii congenitale

Incidenţa malformaţiilor congenitale după TRA poate fi uşor crescută faţă de incidenţa după concepţia spontană. Aceasta este cauzată de diferenţele dintre caracteristicile parentale (de exemplu: vârsta mamei, caracteristicile spermei) şi sarcinilor multiple.

Evenimente tromboembolice

La femeile cu boală tromboembolică recentă sau în curs sau la femeile cu factori de risc în general recunoscuţi pentru evenimente tromboembolice, cum sunt antecedentele personale sau heredocolaterale, tratamentul cu gonadotropine poate mări şi mai mult riscul agravării sau apariţiei acestor evenimente. La aceste femei, beneficiile administrării de gonadotropine trebuie puse în balanţă cu riscurile. Totuşi, trebuie menţionat că şi sarcina, precum şi SHSO prezintă, de asemenea, un risc crescut de evenimente tromboembolice.

Tratamentul la bărbaţi

Concentraţiile mari de FSH endogen sunt elocvente pentru disfuncţia testiculară primară. Astfel de pacienţi nu răspund la tratamentul cu folitropină alfa/hCG. Folitropina alfa nu trebuie utilizată când nu poate fi obţinut un răspuns efectiv.

Analiza spermei este recomandată la 4-6 luni după începerea tratamentului, ca parte a evaluării răspunsului.

Conţinutul de sodiu

Folitropina alfa conţine sodiu, <mai puţin de 1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic „nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Utilizarea concomitentă a folitropinei alfa cu alte medicamente pentru stimularea ovulaţiei (de exemplu hCG, citrat de clomifen) poate potenţa răspunsul folicular, în timp ce utilizarea concomitentă a unui agonist sau antagonist GnRH care induce desensibilizarea hipofizară poate necesita mărirea

dozei de folitropină alfa necesară obţinerii unui răspuns ovarian adecvat. Nu au fost raportate interacţiuni semnificative cu alte medicamente pentru folitropina alfa.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există indicaţii privind administrarea Bemfola în timpul sarcinii. Datele provenind de la un număr limitat de sarcini expuse (mai puţin de 300 de rezultate obţinute din sarcini) nu au evidenţiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neonatale ale folitropinei alfa.

În studiile la animale nu s-a observat niciun efect teratogen (vezi pct. 5.3). În cazul expunerii în timpul sarcinii, nu există suficiente date clinice pentru a exclude orice efect teratogen al folitropinei alfa.

Alăptarea

Bemfola nu este indicat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Bemfola este indicat pentru utilizare în tratamentul infertilităţii (vezi pct. 4.1).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Se preconizează că Bemfola nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent sunt cefaleea, chisturile ovariene şi reacţiile la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem şi/sau iritaţie la locul injectării).

S-a raportat frecvent sindrom de hiperstimulare ovariană (SHSO) uşor sau moderat, iar acesta trebuie luat în considerare drept un risc intrinsec al procedurii de stimulare. SHSO sever este mai puţin frecvent (vezi pct. 4.4).

Foarte rar poate apărea tromboembolie, asociată de obicei cu SHSO sever (vezi pct. 4.4).

Terminologia cu privire la frecvenţă utilizată în continuare se defineşte după cum urmează:

Foarte frecvente (≥ 1/10)

Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)

Mai puţin frecvente (≥ 1/1. 000 şi < 1/100)

Rare (≥ 1/10 .000 şi < 1/1. 000)

Foarte rare (< 1/10. 000)

Tratamentul la femei

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare:

Reacţii de hipersensibilitate uşoare până la severe, incluzând reacţii anafilactice

 

şi şoc anafilactic

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente:

Cefalee

Tulburări vasculare

 

Foarte rare:

Tromboembolie, asociată de obicei cu SHSO sever (vezi pct. 4.4)

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Foarte rare:

Exacerbare sau înrăutăţire a astmului bronşic

Tulburări gastrointestinale

Frecvente:

Durere abdominală, distensie abdominală, disconfort abdominal, greaţă,

 

vărsături, diaree

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Foarte frecvente:

Chisturi ovariene

Frecvente:

SHSO uşor sau moderat (incluzând simptomatologia asociată)

Mai puţin frecvente:

SHSO sever (incluzând simptomatologia asociată) (vezi pct. 4.4)

Rare:

Complicaţii ale SHSO sever

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente:

Reacţii la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem şi/sau

 

iritaţie la locul injectării)

Tratamentul la bărbaţi

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare:

Reacţii de hipersensibilitate uşoare până la severe, incluzând reacţii anafilactice

 

şi şoc anafilactic

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Foarte rare:

Exacerbare sau înrăutăţire a astmului bronşic

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente:

Acnee

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Frecvente:

Ginecomastie, varicocel

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente:

Reacţii la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem şi/sau

 

iritaţie la locul injectării)

Investigaţii diagnostice

Frecvente:

Creştere în greutate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Efectele unei supradoze de folitropină alfa sunt necunoscute, totuşi există posibilitatea apariţiei SHSO (vezi pct. 4.4).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Hormoni sexuali şi modulatorii sistemului genital, gonadotropine, codul ATC: G03GA05

Bemfola este un medicament biosimilar, adică un medicament despre care s-a demonstrat că este similar din punct de vedere al calităţii, siguranţei şi eficacităţii cu medicamentul de referinţă GONAL-f. Informații detaliate sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Efecte farmacodinamice

La femei, cel mai important efect rezultat după administrarea parenterală a FSH este dezvoltarea foliculilor de Graaf maturi. La femeile cu anovulaţie, scopul tratamentului cu folitropină alfa este de a dezvolta un singur folicul de Graaf matur, din care ovulul va fi eliberat după administrarea de hCG.

Eficacitate şi siguranţă clinică la femei

În studiile clinice, pacientele cu deficit sever de FSH şi LH au fost definite ca având o concentraţie plasmatică de LH endogen < 1,2 UI/l măsurată într-un laborator central. Totuşi, trebuie avut în vedere că există variaţii între determinările LH efectuate în diferite laboratoare.

În studiile clinice, compararea r-hFSH (folitropină alfa) şi FSH urinar utilizate în TRA (vezi tabelul 1 de mai jos) şi în inducerea ovulaţiei, a arătat că folitropina alfa a fost mai potentă decât FSH-ul urinar, acest lucru fiind exprimat prin doze totale mai mici şi printr-o perioadă de tratament mai scurtă necesară pentru iniţierea maturării foliculare.

În TRA, folitropina alfa administrată într-o doză totală mai mică şi pe o perioadă mai scurtă de tratament faţă de FSH-ul urinar, a dus la un număr mai mare de ovocite recuperate comparativ cu FSH-ul urinar.

Tabelul 1: Rezultatele studiului GF 8407 (studiu randomizat pe grupuri paralele ce compară eficacitatea şi siguranţa folitropinei alfa cu FSH-ul urinar în tehnicile de reproducere asistată)

 

folitropină alfa

FSH urinar

 

(n = 130)

(n = 116)

Număr de ovocite recuperate

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Număr de zile necesare de stimulare cu FSH

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Doza totală de FSH necesară (număr de fiole de 75 UI FSH)

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

Necesar să se crească doza (%)

56,2

 

85,3

 

Diferenţele între cele 2 grupuri au fost semnificative statistic (p< 0,05) pentru toate criteriile enumerate.

Eficacitate şi siguranţă clinică la bărbaţi

La bărbaţii cu deficit de FSH, folitropina alfa administrată concomitent cu hCG timp de cel puţin 4 luni induce spermatogeneza.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

După administrare intravenoasă, folitropina alfa este distribuită în lichidul din spaţiul extracelular cu un timp de înjumătăţire plasmatică iniţial de aproximativ 2 ore şi eliminată din corp cu un timp de înjumătăţire terminal de aproximativ o zi. Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru şi clearance-ul total sunt de 10 l, respectiv de 0,6 l/oră. O optime din doza de folitropină alfa se excretă prin urină.

După administrarea subcutanată, biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 70%. După administrarea repetată, folitropina alfa se acumulează de 3 ori atingând starea de echilibru în decurs de 3-4 zile. La femeile la care secreţia endogenă de gonadotropine este diminuată, folitropina alfa a avut totuşi un efect de stimulare foliculară şi de steroidogeneză, chiar dacă concentraţiile de LH nu pot fi determinate.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind toxicitatea după doze unice şi repetate şi genotoxicitatea în plus faţă de cele menţionate la alte puncte din acest RCP.

S-a observat fertilitate scăzută la şobolani expuşi la doze farmacologice de folitropină alfa (≥ 40 UI/kg/zi) pe perioade lungi, prin scăderea fecundităţii.

Administrată în doze mari (≥ 5 UI/kg/zi), folitropina alfa determină scăderea numărului de fetuşi viabili fără a fi teratogenă, iar distocia a fost similară celei observate în cazul administrării de gonadotropină umană de menopauză (hMG) urinară. Totuşi, deoarece Bemfola este contraindicat în sarcină, aceste date au o relevanţă clinică limitată.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Poloxamer 188

Zahăr

Metionină

Hidrogenofosfat de disodiu dihidrat

Dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat

Acid fosforic

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C-8°C). A nu se congela.

Înainte de prima deschidere şi pe perioada de valabilitate, medicamentul poate fi îndepărtat din frigider, fără a mai fi refrigerat, pentru o perioadă de până la 3 luni, fiind păstrat la cel mult 25 °C. Medicamentul trebuie aruncat dacă nu a fost utilizat în 3 luni.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

0,375 ml soluţie injectabilă într-un cartuş de 1,5 ml (sticlă tip I), cu un dop (cauciuc halobutilic) al pistonului şi un capac fără filet, sertizat, din aluminiu, cu inserţie din cauciuc.

Ambalaje de 1, 5 sau 10 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Un ac şi un tampon cu alcool pentru a fi utilizate împreună cu stiloul injector pentru administrare.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

A se vedea prospectul.

Soluţia nu trebuie administrată dacă conţine particule sau nu este limpede.

Bemfola 225 UI/0,375 ml (16,5 micrograme/0,375 ml) este astfel fabricat încât să nu permită înlăturarea cartuşului.

Stiloul injector şi acul utilizat trebuie aruncate imediat după injectare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapesta Ungaria

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/13/909/003

EU/1/13/909/010

EU/1/13/909/011

9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 27/03/2014

10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI

21/11/2016

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1 DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Bemfola 300 UI/0,50 ml soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml de soluţie conţine folitropină alfa* 600 UI (echivalent cu 44 micrograme). Fiecare stilou injector (pen) preumplut eliberează 300 UI (echivalent cu 22 micrograme) per 0,5 ml.

* hormon uman foliculostimulant recombinant (r-hFSH) produs pe celule ovariene de hamster chinezesc (COH) printr-o tehnică specială de recombinare ADN.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut (injecţie).

Soluţie incoloră şi limpede.

pH-ul soluţiei este 6,7--7,3.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Femei adulte

Anovulaţie (inclusiv boala ovariană polichistică ovariană, BOPC) la femei care nu răspund la tratamentul cu citrat de clomifen.

Stimularea dezvoltării multifoliculare la pacientele la care se urmăreşte superovulaţia pentru tehnicile de reproducere asistată (TRA), aşa cum sunt fertilizarea in vitro (FIV), transferul intrafalopian al gameţilor (TIFG) şi transferul intrafalopian al zigotului (TIFZ).

Folitropina alfa în asociere cu medicamente cu hormon luteinizant (LH) este recomandată pentru stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de LH şi FSH. În studiile clinice aceste paciente au fost definite de o concentraţie plasmatică de LH endogen < 1,2 UI/l.

Bărbaţi adulţi

Folitropina alfa este indicată concomitent cu tratamentul cu gonadotropină corionică umană (hCG) pentru stimularea spermatogenezei la bărbaţii care au hipogonadism hipogonadotropic congenital sau dobândit.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Bemfola trebuie inițiat început sub supravegherea unui medic cu experienţă în

tratamentul tulburărilor de infertilitate.

Pacienţilor trebuie să li se furnizeze numărul corect de stilouri injectoare (pen) necesar pentru ciclul de tratament şi trebuie instruiţi în ceea ce priveşte utilizarea tehnicilor de injectare corectă.

Doze

Doza recomandată de folitropină alfa este aceeaşi cu cea recomandată pentru FSH urinar. Evaluarea clinică asupra folitropinei alfa arată că dozele zilnice, protocolul de administrare şi procedeele de monitorizare a tratamentului nu trebuie să fie diferite de cele utilizate curent pentru medicamentele care conţin FSH urinar. Se recomandă utilizarea dozelor iniţiale indicate mai jos.

Studiile clinice comparative au arătat că pentru media pacienţilor a fost necesară o doză cumulativă mai mică şi o perioadă de tratament mai scurtă pentru folitropina alfa decât pentru FSH-ul urinar. Aşadar, este considerat adecvat să se administreze o doză totală mai mică de folitropină alfa decât doza de FSH urinar utilizată în mod general, nu numai pentru a optimiza dezvoltarea foliculară, dar şi pentru a diminua riscul unei hiperstimulări ovariene nedorite (vezi pct. 5.1).

Femei cu anovulaţie (inclusiv sindromul ovarului polichistic)

Bemfola poate fi administrat sub forma unor serii de injecţii zilnice. La femeile cu menstruaţie tratamentul trebuie început în primele 7 zile ale ciclului menstrual.

Un protocol utilizat frecvent începe cu 75-150 UI FSH zilnic şi se creşte preferabil cu 37,5 sau 75 UI la intervale de 7 zile sau de preferat 14 zile, dacă este necesar a se obţine un răspuns adecvat, dar nu excesiv. Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei, conform evaluării efectuate prin măsurarea foliculului prin ultrasonografie şi/sau a secreţiei de estrogeni. Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească de obicei 225 UI FSH. Dacă o pacientă nu răspunde adecvat după 4 săptămâni, ciclul trebuie abandonat şi trebuie efectuate evaluări suplimentare, după care tratamentul poate fi reînceput cu doze iniţiale mai mari decât în ciclul abandonat.

Atunci când răspunsul optim a fost obţinut, trebuie administrată o injecţie unică cu 250 micrograme de gonadotropină corionică umană recombinantă (r-hCG) sau cu 5. 000 UI până la 10. 000 UI hCG la 24-48 ore după ultima injecţie cu folitropină alfa. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă şi în ziua următoare administrării de hCG. Ca modalitate alternativă se poate efectua inseminarea intrauterină (IUI).

Dacă se obţine un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit, iar hCG va fi amânat (vezi pct. 4.4). Tratamentul trebuie reînceput în următorul ciclu cu o doză mai mică decât în ciclul anterior.

Femei cărora li se efectuează stimulare ovariană pentru dezvoltarea foliculară multiplă înainte de fertilizarea in vitro sau alte tehnici de reproducere asistată.

Un protocol utilizat frecvent pentru superovulaţie implică administrarea zilnică de 150-225 UI folitropină alfa, începând din ziua 2 sau 3 a ciclului. Tratamentul este continuat până se obţine o dezvoltare foliculară adecvată (evaluată prin monitorizarea concentraţiilor plasmatice de estrogen şi/sau examinare ultrasonografică), cu ajustarea dozei conform răspunsului pacientei, de obicei nu mai mult de 450 UI zilnic. În general, o dezvoltare foliculară adecvată se obţine în medie în a 10-a zi de tratament (între 5-20 zile).

O singură injecţie cu 250 micrograme de r-hCG sau 5. 000 UI până la 10. 000 UI hCG se administrează la 24-48 ore după ultima injecţie cu folitropină alfa pentru inducerea maturării finale.

Reglarea descendentă cu un agonist sau antagonist de hormon eliberator de gonadotropină (GnRH) este utilizată în mod obişnuit pentru a micşora vârful maxim de LH endogen şi a controla concentraţiile tonice de LH. Într-un protocol utilizat în mod obişnuit, administrarea de folitropină alfa începe la aproximativ 2 săptămâni după începutul tratamentului cu agonist, ambele tratamente fiind continuate până la obţinerea unei dezvoltări foliculare adecvate. De exemplu, după un tratament de

două săptămâni cu un agonist, se administrează 150-225 UI folitropină alfa pentru primele 7 zile. Doza este apoi ajustată în funcţie de răspunsul ovarian.

Experienţa generală în FIV indică faptul că, în general, rata de succes a tratamentului rămâne stabilă în timpul primelor patru încercări, după care scade progresiv.

Femei cu anovulaţie datorată unui deficit sever de LH şi FSH

La femeile cu deficit de LH şi FSH (hipogonadism hipogonadotropic), obiectivul tratamentului cu Bemfola în asociere cu lutropina alfa este dezvoltarea unui singur folicul de Graaf matur, din care ovulul va fi eliberat după administrarea de gonadotropină corionică umană (hCG). Folitropina alfa trebuie administrată sub forma unor injecţii zilnice simultan cu lutropina alfa. Cum aceste paciente sunt amenoreice şi au o secreţie scăzută de estrogen endogen, tratamentul poate începe oricând.

Un protocol recomandat începe cu 75 UI lutropină alfa zilnic şi cu 75-150 UI FSH. Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei, conform evaluării efectuate prin măsurarea dimensiunii foliculului prin ultrasonografie şi a secreţiei de estrogen.

Dacă se consideră adecvată creşterea dozei de FSH, adaptarea acesteia trebuie făcută preferabil după intervale de 7-14 zile şi se va mări preferabil cu 37,5-75 UI. Poate fi acceptată extinderea duratei stimulării în orice ciclu până la 5 săptămâni.

Atunci când este obţinut un răspuns optim, trebuie administrată o injecţie unică cu 250 micrograme de r-hCG sau 5 .000 UI până la 10 .000 UI hCG la 24-48 ore după ultimele injecţii cu folitropină alfa şi lutropină alfa. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă şi în ziua următoare administrării de hCG.

Ca modalitate alternativă se poate efectua IUI.

Deoarece lipsa substanţelor cu activitate luteotropă (LH/hCG) după ovulaţie poate duce la disfuncţie prematură de corp galben, se poate lua în considerare şi susţinerea fazei luteale.

Dacă se obţine un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit şi hCG se amână. Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză de FSH mai mică decât în cel anterior.

Bărbaţi cu hipogonadism hipogonadotropic

Bemfola trebuie administrat de trei ori pe săptămână în doze de câte 150 UI, concomitent cu hCG timp de minimum 4 luni. Dacă după această perioadă, pacientul nu a răspuns, tratamentul combinat trebuie continuat; experienţa clinică curentă indică faptul că poate fi necesar un tratament de cel puţin 18 luni pentru a obţine spermatogeneza.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Folitropina alfa nu prezintă utilizare relevantă la vârstnici. Siguranţa şi eficacitatea folitropinei alfa la pacienţii vârstnici nu au fost stabilite.

Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică

Siguranţa, eficacitatea şi farmacocinetica folitropinei alfa la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică nu au fost stabilite.

Copii şi adolescenţi

Folitropina alfa nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi.

Mod de administrare

Bemfola este indicat administrării subcutanate. Prima injecţie cu Bemfola trebuie administrată sub supraveghere medicală directă. Auto-administrarea Bemfola trebuie efectuată doar de pacienţii bine

motivaţi, instruiţi adecvat şi care au acces la sfaturi de specialitate.

Deoarece Bemfola stilou injector (pen) preumplut cu cartuş cu doză unică este destinat numai pentru o singură administrare, pacienţilor li se vor furniza instrucţiuni clare în scopul evitării utilizării incorecte a formei doză unică.

Pentru instrucţiuni privind administrarea cu ajutorul stiloului injector (pen) preumplut, vezi pct. 6.6 şi prospectul.

4.3 Contraindicaţii

hipersensibilitate la substanţa activă, folitropină alfa, la FSH sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;

tumori ale hipotalamusului sau ale glandei hipofize;

creştere a dimensiunilor ovarului sau chist ovarian necauzat de sindromul ovarului polichistic;

hemoragii genitale de etiologie necunoscută;

carcinom ovarian, uterin sau mamar.

Folitropina alfa nu trebuie utilizată atunci când nu poate fi obţinut un răspuns efectiv aşa cum se întâmplă în caz de:

insuficienţă ovariană primară;

malformaţii ale organelor sexuale incompatibile cu sarcina;

tumori fibroase ale uterului incompatibile cu sarcina;

insuficienţă testiculară primară.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Folitropina alfa este o substanţă gonadotropică puternică capabilă să cauzeze reacţii adverse uşoare până la severe şi trebuie utilizată doar de medicii care sunt complet familiarizaţi cu problemele de infertilitate şi abordarea clinică a acestora.

Tratamentul cu gonadotropină necesită un angajament pe un anumit timp al medicilor, existenţa unui suport medical calificat, precum şi existenţa unor mijloace adecvate pentru monitorizare. La femei, administrarea sigură şi eficace a folitropinei alfa necesită monitorizarea răspunsului ovarian doar prin ultrasonografie sau, de preferat, în combinaţie cu măsurarea regulată a concentraţiilor plasmatice de estradiol. Poate exista o variabilitate interindividuală a răspunsului la tratamentul cu FSH, cu un răspuns slab la FSH la unii pacienţi şi cu un răspuns exagerat la alţii. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace în raport cu obiectivul tratamentului, atât la femei cât şi la bărbaţi.

Porfirie

Pacienţii cu porfirie sau cu antecedente familiale de porfirie trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu folitropină alfa. Agravarea sau debutul acestei afecţiuni poate necesita oprirea tratamentului.

Tratamentul la femei

Înainte de începerea tratamentului, trebuie evaluate corespunzător infertilitatea cuplului şi posibilele contraindicaţii ale sarcinii. Pacientele trebuie evaluate în special pentru hipotiroidism, insuficienţă corticosuprarenaliană, hiperprolactinemie şi tratate corespunzător.

Pacientele la care se urmăreşte stimularea creşterii foliculare, fie ca tratament pentru infertilitate anovulatorie, fie pentru TRA, pot suferi creşteri în dimensiuni ale ovarelor sau hiperstimulare. Respectarea dozei recomandate pentru folitropină alfa şi a modului de administrare ca şi monitorizarea cu atenţie a tratamentului vor reduce la minimum incidenţa acestor evenimente. Pentru interpretarea corectă a indicilor dezvoltării şi maturării foliculare, medicul trebuie să aibă experienţă în interpretarea testelor relevante.

În studiile clinice s-a observat o creştere a sensibilităţii ovariene la folitropină alfa atunci când acesta s-a administrat concomitent cu lutropină alfa. Dacă este necesară o creştere a dozei de FSH, ajustarea acesteia trebuie făcută de preferinţă la intervale de 7-14 zile cu 37,5-75 UI.

Nu s-au făcut comparaţii directe între folitropina alfa/LH şi gonadotropina umană de menopauză (hMG). Comparaţia datelor statistice a sugerat că rata ovulaţiei obţinute cu folitropină alfa/LH este similară cu cea obţinută cu hMG.

Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)

Un anumit grad de creştere a dimensiunilor ovarelor constituie un efect aşteptat al stimulării ovariene controlate. Apare mai frecvent la femeile cu sindromul ovarului polichistic şi de obicei regresează fără tratament.

Spre deosebire de creşterea ovariană necomplicată, SHSO este o afecţiune care se poate manifesta cu un grad crescut de severitate. El cuprinde creştere ovariană marcată,valoare plasmatică mare de steroizi sexuali şi o permeabilitate vasculară mărită, care poate duce la acumulare de lichid în cavitatea peritoneală, pleurală şi, rareori, pericardică.

În caz de SHSO sever se pot observa următoarele simptome: durere abdominală, distensie abdominală, mărirea semnificativă de volum a ovarelor, creştere în greutate, dispnee, oligurie şi simptome gastrointestinale cum sunt: greaţă, vărsături şi diaree. Examinarea clinică poate evidenţia hipovolemie, hemoconcentraţie, dezechilibru electrolitic, ascită, hemoperitoneu, revărsat pleural, hidrotorax sau detresă respiratorie acută. Foarte rar, SHSO sever se poate complica cu torsiune de ovar sau evenimente tromboembolice cum sunt embolie pulmonară, accident vascular cerebral ischemic sau infarct miocardic.

Factorii independenţi de risc pentru apariţia SHSO includ concentraţii plasmatice absolute crescute sau în creştere rapidă ale estradiolului în cazul sindromului ovarului polichistic (de exemplu

> 900 pg/ml sau > 3. 300 pmol/l în cazurile anovulatorii; > 3. 000 pg/ml sau > 11. 000 pmol/l în cazul TRA) şi un număr crescut de foliculi ovarieni în dezvoltare (de exemplu > 3 foliculi de ≥ 14 mm în diametru în cazurile anovulatorii; ≥ 20 foliculi de ≥ 12 mm în diametru în cazul TRA).

Respectarea recomandărilor privind doza şi modul de administrare a folitropinei alfa poate reduce la minimum riscul de hiperstimulare ovariană (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Se recomandă monitorizarea ciclurilor de stimulare prin ultrasonografie şi prin determinări ale concentraţiilor estradiolului, pentru identificarea precoce a factorilor de risc.

Există probe care sugerează că hCG deţine un rol în declanşarea SHSO şi că sindromul poate fi mai sever şi mai îndelungat în cazul apariţiei unei sarcini. De aceea, dacă apar semne de hiperstimulare ovariană, cum ar fi concentraţii plasmatice ale estradiolului > 5 .500 pg/ml sau > 20 .200 pmol/l şi/sau ≥ 40 de foliculi în total, se recomandă oprirea administrării hCG şi ca pacienta să fie sfătuită să nu aibă contact sexual sau să utilizeze metode contraceptive de barieră pentru cel puţin 4 zile. SHSO poate progresa rapid (în 24 ore) sau pe parcursul mai multor zile, devenind un eveniment medical grav. Apare cel mai frecvent după întreruperea tratamentului hormonal şi atinge intensitatea maximă la aproximativ şapte până la zece zile după tratament. De aceea, pacientele trebuie urmărite cel puţin două săptămâni după administrarea hCG.

În TRA, aspirarea tuturor foliculilor înainte de ovulaţie poate reduce riscul apariţiei hiperstimulării.

SHSO uşor sau moderat se remite adesea spontan. Dacă apare SHSO sever, se recomandă ca tratamentul cu gonadotropină să fie oprit dacă este în desfăşurare, şi ca pacienta să fie spitalizată şi să se înceapă tratamentul adecvat pentru SHSO.

Sarcina multiplă

La pacientele cărora li se induce ovulaţia, incidenţa sarcinii multiple este crescută comparativ cu

concepţia naturală. Majoritatea sarcinilor multiple sunt gemelare. Sarcinile multiple, mai ales de ordin mare, cresc incidenţa riscurilor mamei dar şi a evenimentelor perinatale.

Se recomandă monitorizarea cu atenţie a răspunsului ovarian pentru a reduce la minimum riscul sarcinilor multiple.

La pacientele cărora li se efectuează TRA riscul sarcinilor multiple are legătură cu numărul de embrioni implantaţi, calitatea lor şi vârsta pacientei.

Pacientele trebuie să fie prevenite înaintea tratamentului cu privire la riscul potenţial al sarcinilor multiple.

Pierderea sarcinii

Incidenţa sarcinilor pierdute prin avort este mai mare la pacientele cărora li se efectuează stimularea creşterii foliculare pentru inducerea ovulaţiei sau TRA decât în cazul concepţiei naturale.

Sarcina ectopică

La femeile cu afecţiuni ale trompelor uterine în antecedente, există riscul sarcinii ectopice dacă sarcina apare prin concepţie spontană sau în urma tratamentelor de fertilitate. A fost raportată o incidenţă crescută a sarcinii ectopice după TRA în comparaţie cu populaţia generală.

Neoplasmele aparatului genital

Au fost raportate neoplasme ovariene sau alte neoplasme ale aparatului genital, benigne şi maligne, la femei care au urmat tratamente multiple pentru infertilitate. Nu este stabilit încă dacă tratamentul cu gonadotropine a mărit riscul apariţiei acestor tumori la femeile infertile.

Malformaţii congenitale

Incidenţa malformaţiilor congenitale după TRA poate fi uşor crescută faţă de incidenţa după concepţia spontană. Aceasta este cauzată de diferenţele dintre caracteristicile parentale (de exemplu: vârsta mamei, caracteristicile spermei) şi sarcinilor multiple.

Evenimente tromboembolice

La femeile cu boală tromboembolică recentă sau în curs sau la femeile cu factori de risc în general recunoscuţi pentru evenimente tromboembolice, cum sunt antecedentele personale sau heredocolaterale, tratamentul cu gonadotropine poate mări şi mai mult riscul agravării sau apariţiei acestor evenimente. La aceste femei, beneficiile administrării de gonadotropine trebuie puse în balanţă cu riscurile. Totuşi, trebuie menţionat că şi sarcina, precum şi SHSO prezintă, de asemenea, un risc crescut de evenimente tromboembolice.

Tratamentul la bărbaţi

Concentraţiile mari de FSH endogen sunt elocvente pentru disfuncţia testiculară primară. Astfel de pacienţi nu răspund la tratamentul cu folitropină alfa/hCG. Folitropina alfa nu trebuie utilizată când nu poate fi obţinut un răspuns efectiv.

Analiza spermei este recomandată la 4-6 luni după începerea tratamentului, ca parte a evaluării răspunsului.

Conţinutul de sodiu

Folitropina alfa conţine sodiu, <mai puţin de 1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic „nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Utilizarea concomitentă a folitropinei alfa cu alte medicamente pentru stimularea ovulaţiei (de exemplu hCG, citrat de clomifen) poate potenţa răspunsul folicular, în timp ce utilizarea concomitentă a unui agonist sau antagonist GnRH care induce desensibilizarea hipofizară poate necesita mărirea

dozei de folitropină alfa necesară obţinerii unui răspuns ovarian adecvat. Nu au fost raportate interacţiuni semnificative cu alte medicamente pentru folitropina alfa.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există indicaţii privind administrarea Bemfola în timpul sarcinii. Datele provenind de la un număr limitat de sarcini expuse (mai puţin de 300 de rezultate obţinute din sarcini) nu au evidenţiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neonatale ale folitropinei alfa.

În studiile la animale nu s-a observat niciun efect teratogen (vezi pct. 5.3). În cazul expunerii în timpul sarcinii, nu există suficiente date clinice pentru a exclude orice efect teratogen al folitropinei alfa.

Alăptarea

Bemfola nu este indicat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Bemfola este indicat pentru utilizare în tratamentul infertilităţii (vezi pct. 4.1).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Se preconizează că Bemfola nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent sunt cefaleea, chisturile ovariene şi reacţiile la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem şi/sau iritaţie la locul injectării).

S-a raportat frecvent sindrom de hiperstimulare ovariană (SHSO) uşor sau moderat, iar acesta trebuie luat în considerare drept un risc intrinsec al procedurii de stimulare. SHSO sever este mai puţin frecvent (vezi pct. 4.4).

Foarte rar poate apărea tromboembolie, asociată de obicei cu SHSO sever (vezi pct. 4.4).

Terminologia cu privire la frecvenţă utilizată în continuare se defineşte după cum urmează:

Foarte frecvente (≥ 1/10)

Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)

Mai puţin frecvente (≥ 1/1 .000 şi < 1/100)

Rare (≥ 1/10 .000 şi < 1/1. 000)

Foarte rare (< 1/10 .000)

Tratamentul la femei

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare:

Reacţii de hipersensibilitate uşoare până la severe, incluzând reacţii anafilactice

 

şi şoc anafilactic

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente:

Cefalee

Tulburări vasculare

 

Foarte rare:

Tromboembolie, asociată de obicei cu SHSO sever (vezi pct. 4.4)

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Foarte rare:

Exacerbare sau înrăutăţire a astmului bronşic

Tulburări gastrointestinale

Frecvente:

Durere abdominală, distensie abdominală, disconfort abdominal, greaţă,

 

vărsături, diaree

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Foarte frecvente:

Chisturi ovariene

Frecvente:

SHSO uşor sau moderat (incluzând simptomatologia asociată)

Mai puţin frecvente:

SHSO sever (incluzând simptomatologia asociată) (vezi pct. 4.4)

Rare:

Complicaţii ale SHSO sever

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente:

Reacţii la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem şi/sau

 

iritaţie la locul injectării)

Tratamentul la bărbaţi

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare:

Reacţii de hipersensibilitate uşoare până la severe, incluzând reacţii anafilactice

 

şi şoc anafilactic

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Foarte rare:

Exacerbare sau înrăutăţire a astmului bronşic

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente:

Acnee

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Frecvente:

Ginecomastie, varicocel

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente:

Reacţii la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem şi/sau

 

iritaţie la locul injectării)

Investigaţii diagnostice

Frecvente:

Creştere în greutate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Efectele unei supradoze de folitropină alfa sunt necunoscute, totuşi există posibilitatea apariţiei SHSO (vezi pct. 4.4).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Hormoni sexuali şi modulatorii sistemului genital, gonadotropine, codul ATC: G03GA05

Bemfola este un medicament biosimilar, adică un medicament despre care s-a demonstrat că este similar din punct de vedere al calităţii, siguranţei şi eficacităţii cu medicamentul de referinţă GONAL-f. Informații detaliate sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Efecte farmacodinamice

La femei, cel mai important efect rezultat după administrarea parenterală a FSH este dezvoltarea foliculilor de Graaf maturi. La femeile cu anovulaţie, scopul tratamentului cu folitropină alfa este de a dezvolta un singur folicul de Graaf matur, din care ovulul va fi eliberat după administrarea de hCG.

Eficacitate şi siguranţă clinică la femei

În studiile clinice, pacientele cu deficit sever de FSH şi LH au fost definite ca având o concentraţie plasmatică de LH endogen < 1,2 UI/l măsurată într-un laborator central. Totuşi, trebuie avut în vedere că există variaţii între determinările LH efectuate în diferite laboratoare.

În studiile clinice, compararea r-hFSH (folitropină alfa) şi FSH urinar utilizate în TRA (vezi tabelul 1 de mai jos) şi în inducerea ovulaţiei, a arătat că folitropina alfa a fost mai potentă decât FSH-ul urinar, acest lucru fiind exprimat prin doze totale mai mici şi printr-o perioadă de tratament mai scurtă necesară pentru iniţierea maturării foliculare.

În TRA, folitropina alfa administrată într-o doză totală mai mică şi pe o perioadă mai scurtă de tratament faţă de FSH-ul urinar, a dus la un număr mai mare de ovocite recuperate comparativ cu FSH-ul urinar.

Tabelul 1: Rezultatele studiului GF 8407 (studiu randomizat pe grupuri paralele ce compară eficacitatea şi siguranţa folitropinei alfa cu FSH-ul urinar în tehnicile de reproducere asistată)

 

folitropină alfa

FSH urinar

 

(n = 130)

(n = 116)

Număr de ovocite recuperate

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Număr de zile necesare de stimulare cu FSH

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Doza totală de FSH necesară (număr de fiole de 75 UI FSH)

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

Necesar să se crească doza (%)

56,2

 

85,3

 

Diferenţele între cele 2 grupuri au fost semnificative statistic (p< 0,05) pentru toate criteriile enumerate.

Eficacitate şi siguranţă clinică la bărbaţi

La bărbaţii cu deficit de FSH, folitropina alfa administrată concomitent cu hCG timp de cel puţin 4 luni induce spermatogeneza.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

După administrare intravenoasă, folitropina alfa este distribuită în lichidul din spaţiul extracelular cu un timp de înjumătăţire plasmatică iniţial de aproximativ 2 ore şi eliminată din corp cu un timp de înjumătăţire terminal de aproximativ o zi. Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru şi clearance-ul total sunt de 10 l, respectiv de 0,6 l/oră. O optime din doza de folitropină alfa se excretă prin urină.

După administrarea subcutanată, biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 70%. După administrarea repetată, folitropina alfa se acumulează de 3 ori atingând starea de echilibru în decurs de 3-4 zile. La femeile la care secreţia endogenă de gonadotropine este diminuată, folitropina alfa a avut totuşi un efect de stimulare foliculară şi de steroidogeneză, chiar dacă concentraţiile de LH nu pot fi determinate.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind toxicitatea după doze unice şi repetate şi genotoxicitatea în plus faţă de cele menţionate la alte puncte din acest RCP.

S-a observat fertilitate scăzută la şobolani expuşi la doze farmacologice de folitropină alfa (≥ 40 UI/kg/zi) pe perioade lungi, prin scăderea fecundităţii.

Administrată în doze mari (≥ 5 UI/kg/zi), folitropina alfa determină scăderea numărului de fetuşi viabili fără a fi teratogenă, iar distocia a fost similară celei observate în cazul administrării de gonadotropină umană de menopauză (hMG) urinară. Totuşi, deoarece Bemfola este contraindicat în sarcină, aceste date au o relevanţă clinică limitată.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Poloxamer 188

Zahăr

Metionină

Hidrogenofosfat de disodiu dihidrat

Dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat

Acid fosforic

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C-8°C). A nu se congela.

Înainte de prima deschidere şi pe perioada de valabilitate, medicamentul poate fi îndepărtat din frigider, fără a mai fi refrigerat, pentru o perioadă de până la 3 luni, fiind păstrat la cel mult 25 °C. Medicamentul trebuie aruncat dacă nu a fost utilizat în 3 luni.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

0,5 ml soluţie injectabilă într-un cartuş de 1,5 ml (sticlă tip I), cu un dop (cauciuc halobutilic) al pistonului şi un capac fără filet, sertizat, din aluminiu, cu inserţie din cauciuc.

Ambalaje de 1, 5 sau 10 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Un ac şi un tampon cu alcool pentru a fi utilizate împreună cu stiloul injector pentru administrare.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

A se vedea prospectul.

Soluţia nu trebuie administrată dacă conţine particule sau nu este limpede.

Bemfola 300 UI/0,50 ml (22 micrograme/0,5 ml) este astfel fabricat încât să nu permită înlăturarea cartuşului.

Stiloul injector şi acul utilizat trebuie aruncate imediat după injectare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapesta Ungaria

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/13/909/004

EU/1/13/909/012

EU/1/13/909/013

9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 27/03/2014

10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI

21/11/2016

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1 DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Bemfola 450 UI/0,75 ml soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml de soluţie conţine folitropină alfa* 600 UI (echivalent cu 44 micrograme). Fiecare stilou injector (pen) preumplut eliberează 450 UI (echivalent cu 33 micrograme) per 0,75 ml.

* hormon uman foliculostimulant recombinant (r-hFSH) produs pe celule ovariene de hamster chinezesc (COH) printr-o tehnică specială de recombinare ADN.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie injectabilă în stilou injector (pen) preumplut (injecţie).

Soluţie incoloră şi limpede.

pH-ul soluţiei este 6,7--7,3.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Femei adulte

Anovulaţie (inclusiv boala ovariană polichistică ovariană, BOPC) la femei care nu răspund la tratamentul cu citrat de clomifen.

Stimularea dezvoltării multifoliculare la pacientele la care se urmăreşte superovulaţia pentru tehnicile de reproducere asistată (TRA), aşa cum sunt fertilizarea in vitro (FIV), transferul intrafalopian al gameţilor (TIFG) şi transferul intrafalopian al zigotului (TIFZ).

Folitropina alfa în asociere cu medicamente cu hormon luteinizant (LH) este recomandată pentru stimularea dezvoltării foliculare la femei cu deficit sever de LH şi FSH. În studiile clinice aceste paciente au fost definite de o concentraţie plasmatică de LH endogen < 1,2 UI/l.

Bărbaţi adulţi

Folitropina alfa este indicată concomitent cu tratamentul cu gonadotropină corionică umană (hCG) pentru stimularea spermatogenezei la bărbaţii care au hipogonadism hipogonadotropic congenital sau dobândit.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Bemfola trebuie inițiat început sub supravegherea unui medic cu experienţă în

tratamentul tulburărilor de infertilitate.

Pacienţilor trebuie să li se furnizeze numărul corect de stilouri injectoare (pen) necesar pentru ciclul de tratament şi trebuie instruiţi în ceea ce priveşte utilizarea tehnicilor de injectare corectă.

Doze

Doza recomandată de folitropină alfa este aceeaşi cu cea recomandată pentru FSH urinar. Evaluarea clinică asupra folitropinei alfa arată că dozele zilnice, protocolul de administrare şi procedeele de monitorizare a tratamentului nu trebuie să fie diferite de cele utilizate curent pentru medicamentele care conţin FSH urinar. Se recomandă utilizarea dozelor iniţiale indicate mai jos.

Studiile clinice comparative au arătat că pentru media pacienţilor a fost necesară o doză cumulativă mai mică şi o perioadă de tratament mai scurtă pentru folitropina alfa decât pentru FSH-ul urinar. Aşadar, este considerat adecvat să se administreze o doză totală mai mică de folitropină alfa decât doza de FSH urinar utilizată în mod general, nu numai pentru a optimiza dezvoltarea foliculară, dar şi pentru a diminua riscul unei hiperstimulări ovariene nedorite (vezi pct. 5.1).

Femei cu anovulaţie (inclusiv sindromul ovarului polichistic)

Bemfola poate fi administrat sub forma unor serii de injecţii zilnice. La femeile cu menstruaţie tratamentul trebuie început în primele 7 zile ale ciclului menstrual.

Un protocol utilizat frecvent începe cu 75-150 UI FSH zilnic şi se creşte preferabil cu 37,5 sau 75 UI la intervale de 7 zile sau de preferat 14 zile, dacă este necesar a se obţine un răspuns adecvat, dar nu excesiv. Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei, conform evaluării efectuate prin măsurarea foliculului prin ultrasonografie şi/sau a secreţiei de estrogeni. Doza maximă zilnică nu trebuie să depăşească de obicei 225 UI FSH. Dacă o pacientă nu răspunde adecvat după 4 săptămâni, ciclul trebuie abandonat şi trebuie efectuate evaluări suplimentare, după care tratamentul poate fi reînceput cu doze iniţiale mai mari decât în ciclul abandonat.

Atunci când răspunsul optim a fost obţinut, trebuie administrată o injecţie unică cu 250 micrograme de gonadotropină corionică umană recombinantă (r-hCG) sau cu 5 .000 UI până la 10 .000 UI hCG la 24-48 ore după ultima injecţie cu folitropină alfa. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă şi în ziua următoare administrării de hCG. Ca modalitate alternativă se poate efectua inseminarea intrauterină (IUI).

Dacă se obţine un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit, iar hCG va fi amânat (vezi pct. 4.4). Tratamentul trebuie reînceput în următorul ciclu cu o doză mai mică decât în ciclul anterior.

Femei cărora li se efectuează stimulare ovariană pentru dezvoltarea foliculară multiplă înainte de fertilizarea in vitro sau alte tehnici de reproducere asistată..

Un protocol utilizat frecvent pentru superovulaţie implică administrarea zilnică de 150-225 UI folitropină alfa, începând din ziua 2 sau 3 a ciclului. Tratamentul este continuat până se obţine o dezvoltare foliculară adecvată (evaluată prin monitorizarea concentraţiilor plasmatice de estrogen şi/sau examinare ultrasonografică), cu ajustarea dozei conform răspunsului pacientei, de obicei nu mai mult de 450 UI zilnic. În general, o dezvoltare foliculară adecvată se obţine în medie în a 10-a zi de tratament (între 5-20 zile).

O singură injecţie cu 250 micrograme de r-hCG sau 5 .000 UI până la 10 .000 UI hCG se administrează la 24-48 ore după ultima injecţie cu folitropină alfa pentru inducerea maturării finale.

Reglarea descendentă cu un agonist sau antagonist de hormon eliberator de gonadotropină (GnRH) este utilizată în mod obişnuit pentru a micşora vârful maxim de LH endogen şi a controla concentraţiile tonice de LH. Într-un protocol utilizat în mod obişnuit, administrarea de folitropină alfa începe la aproximativ 2 săptămâni după începutul tratamentului cu agonist, ambele tratamente fiind continuate până la obţinerea unei dezvoltări foliculare adecvate. De exemplu, după un tratament de

două săptămâni cu un agonist, se administrează 150-225 UI folitropină alfa pentru primele 7 zile. Doza este apoi ajustată în funcţie de răspunsul ovarian.

Experienţa generală în FIV indică faptul că, în general, rata de succes a tratamentului rămâne stabilă în timpul primelor patru încercări, după care scade progresiv.

Femei cu anovulaţie datorată unui deficit sever de LH şi FSH

La femeile cu deficit de LH şi FSH (hipogonadism hipogonadotropic), obiectivul tratamentului cu Bemfola în asociere cu lutropina alfa este dezvoltarea unui singur folicul de Graaf matur, din care ovulul va fi eliberat după administrarea de gonadotropină corionică umană (hCG). Folitropina alfa trebuie administrată sub forma unor injecţii zilnice simultan cu lutropina alfa. Cum aceste paciente sunt amenoreice şi au o secreţie scăzută de estrogen endogen, tratamentul poate începe oricând.

Un protocol recomandat începe cu 75 UI lutropină alfa zilnic şi cu 75-150 UI FSH. Tratamentul trebuie adaptat la răspunsul individual al pacientei, conform evaluării efectuate prin măsurarea dimensiunii foliculului prin ultrasonografie şi a secreţiei de estrogen.

Dacă se consideră adecvată creşterea dozei de FSH, adaptarea acesteia trebuie făcută preferabil după intervale de 7-14 zile şi se va mări preferabil cu 37,5-75 UI. Poate fi acceptată extinderea duratei stimulării în orice ciclu până la 5 săptămâni.

Atunci când este obţinut un răspuns optim, trebuie administrată o injecţie unică cu 250 micrograme de r-hCG sau 5 .000 UI până la 10 .000 UI hCG la 24-48 ore după ultimele injecţii cu folitropină alfa şi lutropină alfa. Se recomandă ca pacienta să aibă contact sexual în ziua respectivă şi în ziua următoare administrării de hCG.

Ca modalitate alternativă se poate efectua IUI.

Deoarece lipsa substanţelor cu activitate luteotropă (LH/hCG) după ovulaţie poate duce la disfuncţie prematură de corp galben, se poate lua în considerare şi susţinerea fazei luteale.

Dacă se obţine un răspuns excesiv, tratamentul trebuie oprit şi hCG se amână. Tratamentul trebuie reînceput în ciclul următor cu o doză de FSH mai mică decât în cel anterior.

Bărbaţi cu hipogonadism hipogonadotropic

Bemfola trebuie administrat de trei ori pe săptămână în doze de câte 150 UI, concomitent cu hCG timp de minimum 4 luni. Dacă după această perioadă, pacientul nu a răspuns, tratamentul combinat trebuie continuat; experienţa clinică curentă indică faptul că poate fi necesar un tratament de cel puţin 18 luni pentru a obţine spermatogeneza.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Folitropina alfa nu prezintă utilizare relevantă la vârstnici. Siguranţa şi eficacitatea folitropinei alfa la pacienţii vârstnici nu au fost stabilite.

Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică

Siguranţa, eficacitatea şi farmacocinetica folitropinei alfa la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică nu au fost stabilite.

Copii şi adolescenţi

Folitropina alfa nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi.

Mod de administrare

Bemfola este indicat administrării subcutanate. Prima injecţie cu Bemfola trebuie administrată sub supraveghere medicală directă. Auto-administrarea Bemfola trebuie efectuată doar de pacienţii bine

motivaţi, instruiţi adecvat şi care au acces la sfaturi de specialitate.

Deoarece Bemfola stilou injector (pen) preumplut cu cartuş cu doză unică este destinat numai pentru o singură administrare, pacienţilor li se vor furniza instrucţiuni clare în scopul evitării utilizării incorecte a formei doză unică.

Pentru instrucţiuni privind administrarea cu ajutorul stiloului injector (pen) preumplut, vezi pct. 6.6 şi prospectul.

4.3 Contraindicaţii

hipersensibilitate la substanţa activă, folitropină alfa, la FSH sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;

tumori ale hipotalamusului sau ale glandei hipofize;

creştere a dimensiunilor ovarului sau chist ovarian necauzat de sindromul ovarului polichistic;

hemoragii genitale de etiologie necunoscută;

carcinom ovarian, uterin sau mamar.

Folitropina alfa nu trebuie utilizată atunci când nu poate fi obţinut un răspuns efectiv aşa cum se întâmplă în caz de:

insuficienţă ovariană primară;

malformaţii ale organelor sexuale incompatibile cu sarcina;

tumori fibroase ale uterului incompatibile cu sarcina;

insuficienţă testiculară primară.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Folitropina alfa este o substanţă gonadotropică puternică capabilă să cauzeze reacţii adverse uşoare până la severe şi trebuie utilizată doar de medicii care sunt complet familiarizaţi cu problemele de infertilitate şi abordarea clinică a acestora.

Tratamentul cu gonadotropină necesită un angajament pe un anumit timp al medicilor, existenţa unui suport medical calificat, precum şi existenţa unor mijloace adecvate pentru monitorizare. La femei, administrarea sigură şi eficace a folitropinei alfa necesită monitorizarea răspunsului ovarian doar prin ultrasonografie sau, de preferat, în combinaţie cu măsurarea regulată a concentraţiilor plasmatice de estradiol. Poate exista o variabilitate interindividuală a răspunsului la tratamentul cu FSH, cu un răspuns slab la FSH la unii pacienţi şi cu un răspuns exagerat la alţii. Trebuie utilizată cea mai mică doză eficace în raport cu obiectivul tratamentului, atât la femei cât şi la bărbaţi.

Porfirie

Pacienţii cu porfirie sau cu antecedente familiale de porfirie trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu folitropină alfa. Agravarea sau debutul acestei afecţiuni poate necesita oprirea tratamentului.

Tratamentul la femei

Înainte de începerea tratamentului, trebuie evaluate corespunzător infertilitatea cuplului şi posibilele contraindicaţii ale sarcinii. Pacientele trebuie evaluate în special pentru hipotiroidism, insuficienţă corticosuprarenaliană, hiperprolactinemie şi tratate corespunzător.

Pacientele la care se urmăreşte stimularea creşterii foliculare, fie ca tratament pentru infertilitate anovulatorie, fie pentru TRA, pot suferi creşteri în dimensiuni ale ovarelor sau hiperstimulare. Respectarea dozei recomandate pentru folitropină alfa şi a modului de administrare ca şi monitorizarea cu atenţie a tratamentului vor reduce la minimum incidenţa acestor evenimente. Pentru interpretarea corectă a indicilor dezvoltării şi maturării foliculare, medicul trebuie să aibă experienţă în interpretarea testelor relevante.

În studiile clinice s-a observat o creştere a sensibilităţii ovariene la folitropină alfa atunci când acesta s-a administrat concomitent cu lutropină alfa. Dacă este necesară o creştere a dozei de FSH, ajustarea acesteia trebuie făcută de preferinţă la intervale de 7-14 zile cu 37,5-75 UI.

Nu s-au făcut comparaţii directe între folitropina alfa/LH şi gonadotropina umană de menopauză (hMG). Comparaţia datelor statistice a sugerat că rata ovulaţiei obţinute cu folitropină alfa/LH este similară cu cea obţinută cu hMG.

Sindromul hiperstimulării ovariene (SHSO)

Un anumit grad de creştere a dimensiunilor ovarelor constituie un efect aşteptat al stimulării ovariene controlate. Apare mai frecvent la femeile cu sindromul ovarului polichistic şi de obicei regresează fără tratament.

Spre deosebire de creşterea ovariană necomplicată, SHSO este o afecţiune care se poate manifesta cu un grad crescut de severitate. El cuprinde creştere ovariană marcată,valoare plasmatică mare de steroizi sexuali şi o permeabilitate vasculară mărită, care poate duce la acumulare de lichid în cavitatea peritoneală, pleurală şi, rareori, pericardică.

În caz de SHSO sever se pot observa următoarele simptome: durere abdominală, distensie abdominală, mărirea semnificativă de volum a ovarelor, creştere în greutate, dispnee, oligurie şi simptome gastrointestinale cum sunt: greaţă, vărsături şi diaree. Examinarea clinică poate evidenţia hipovolemie, hemoconcentraţie, dezechilibru electrolitic, ascită, hemoperitoneu, revărsat pleural, hidrotorax sau detresă respiratorie acută. Foarte rar, SHSO sever se poate complica cu torsiune de ovar sau evenimente tromboembolice cum sunt embolie pulmonară, accident vascular cerebral ischemic sau infarct miocardic.

Factorii independenţi de risc pentru apariţia SHSO includ concentraţii plasmatice absolute crescute sau în creştere rapidă ale estradiolului în cazul sindromului ovarului polichistic (de exemplu

> 900 pg/ml sau > 3. 300 pmol/l în cazurile anovulatorii; > 3 .000 pg/ml sau > 11 .000 pmol/l în cazul TRA) şi un număr crescut de foliculi ovarieni în dezvoltare (de exemplu > 3 foliculi de ≥ 14 mm în diametru în cazurile anovulatorii; ≥ 20 foliculi de ≥ 12 mm în diametru în cazul TRA).

Respectarea recomandărilor privind doza şi modul de administrare a folitropinei alfa poate reduce la minimum riscul de hiperstimulare ovariană (vezi pct. 4.2 şi 4.8). Se recomandă monitorizarea ciclurilor de stimulare prin ultrasonografie şi prin determinări ale concentraţiilor estradiolului, pentru identificarea precoce a factorilor de risc.

Există probe care sugerează că hCG deţine un rol în declanşarea SHSO şi că sindromul poate fi mai sever şi mai îndelungat în cazul apariţiei unei sarcini. De aceea, dacă apar semne de hiperstimulare ovariană, cum ar fi concentraţii plasmatice ale estradiolului > 5 .500 pg/ml sau > 20 .200 pmol/l şi/sau ≥ 40 de foliculi în total, se recomandă oprirea administrării hCG şi ca pacienta să fie sfătuită să nu aibă contact sexual sau să utilizeze metode contraceptive de barieră pentru cel puţin 4 zile. SHSO poate progresa rapid (în 24 ore) sau pe parcursul mai multor zile, devenind un eveniment medical grav. Apare cel mai frecvent după întreruperea tratamentului hormonal şi atinge intensitatea maximă la aproximativ şapte până la zece zile după tratament. De aceea, pacientele trebuie urmărite cel puţin două săptămâni după administrarea hCG.

În TRA, aspirarea tuturor foliculilor înainte de ovulaţie poate reduce riscul apariţiei hiperstimulării.

SHSO uşor sau moderat se remite adesea spontan. Dacă apare SHSO sever, se recomandă ca tratamentul cu gonadotropină să fie oprit dacă este în desfăşurare, şi ca pacienta să fie spitalizată şi să se înceapă tratamentul adecvat pentru SHSO.

Sarcina multiplă

La pacientele cărora li se induce ovulaţia, incidenţa sarcinii multiple este crescută comparativ cu

concepţia naturală. Majoritatea sarcinilor multiple sunt gemelare. Sarcinile multiple, mai ales de ordin mare, cresc incidenţa riscurilor mamei dar şi a evenimentelor perinatale.

Se recomandă monitorizarea cu atenţie a răspunsului ovarian pentru a reduce la minimum riscul sarcinilor multiple.

La pacientele cărora li se efectuează TRA riscul sarcinilor multiple are legătură cu numărul de embrioni implantaţi, calitatea lor şi vârsta pacientei.

Pacientele trebuie să fie prevenite înaintea tratamentului cu privire la riscul potenţial al sarcinilor multiple.

Pierderea sarcinii

Incidenţa sarcinilor pierdute prin avort este mai mare la pacientele cărora li se efectuează stimularea creşterii foliculare pentru inducerea ovulaţiei sau TRA decât în cazul concepţiei naturale.

Sarcina ectopică

La femeile cu afecţiuni ale trompelor uterine în antecedente, există riscul sarcinii ectopice dacă sarcina apare prin concepţie spontană sau în urma tratamentelor de fertilitate. A fost raportată o incidenţă crescută a sarcinii ectopice după TRA în comparaţie cu populaţia generală.

Neoplasmele aparatului genital

Au fost raportate neoplasme ovariene sau alte neoplasme ale aparatului genital, benigne şi maligne, la femei care au urmat tratamente multiple pentru infertilitate. Nu este stabilit încă dacă tratamentul cu gonadotropine a mărit riscul apariţiei acestor tumori la femeile infertile.

Malformaţii congenitale

Incidenţa malformaţiilor congenitale după TRA poate fi uşor crescută faţă de incidenţa după concepţia spontană. Aceasta este cauzată de diferenţele dintre caracteristicile parentale (de exemplu: vârsta mamei, caracteristicile spermei) şi sarcinilor multiple.

Evenimente tromboembolice

La femeile cu boală tromboembolică recentă sau în curs sau la femeile cu factori de risc în general recunoscuţi pentru evenimente tromboembolice, cum sunt antecedentele personale sau heredocolaterale, tratamentul cu gonadotropine poate mări şi mai mult riscul agravării sau apariţiei acestor evenimente. La aceste femei, beneficiile administrării de gonadotropine trebuie puse în balanţă cu riscurile. Totuşi, trebuie menţionat că şi sarcina, precum şi SHSO prezintă, de asemenea, un risc crescut de evenimente tromboembolice.

Tratamentul la bărbaţi

Concentraţiile mari de FSH endogen sunt elocvente pentru disfuncţia testiculară primară. Astfel de pacienţi nu răspund la tratamentul cu folitropină alfa/hCG. Folitropina alfa nu trebuie utilizată când nu poate fi obţinut un răspuns efectiv.

Analiza spermei este recomandată la 4-6 luni după începerea tratamentului, ca parte a evaluării răspunsului.

Conţinutul de sodiu

Folitropina alfa conţine sodiu, <mai puţin de 1 mmol (23 mg) pe doză, adică practic „nu conţine sodiu”.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Utilizarea concomitentă a folitropinei alfa cu alte medicamente pentru stimularea ovulaţiei (de exemplu hCG, citrat de clomifen) poate potenţa răspunsul folicular, în timp ce utilizarea concomitentă a unui agonist sau antagonist GnRH care induce desensibilizarea hipofizară poate necesita mărirea

dozei de folitropină alfa necesară obţinerii unui răspuns ovarian adecvat. Nu au fost raportate interacţiuni semnificative cu alte medicamente pentru folitropina alfa.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există indicaţii privind administrarea Bemfola în timpul sarcinii. Datele provenind de la un număr limitat de sarcini expuse (mai puţin de 300 de rezultate obţinute din sarcini) nu au evidenţiat efecte malformative sau efecte toxice feto/neonatale ale folitropinei alfa.

În studiile la animale nu s-a observat niciun efect teratogen (vezi pct. 5.3). În cazul expunerii în timpul sarcinii, nu există suficiente date clinice pentru a exclude orice efect teratogen al folitropinei alfa.

Alăptarea

Bemfola nu este indicat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Bemfola este indicat pentru utilizare în tratamentul infertilităţii (vezi pct. 4.1).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Se preconizează că Bemfola nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent sunt cefaleea, chisturile ovariene şi reacţiile la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem şi/sau iritaţie la locul injectării).

S-a raportat frecvent sindrom de hiperstimulare ovariană (SHSO) uşor sau moderat, iar acesta trebuie luat în considerare drept un risc intrinsec al procedurii de stimulare. SHSO sever este mai puţin frecvent (vezi pct. 4.4).

Foarte rar poate apărea tromboembolie, asociată de obicei cu SHSO sever (vezi pct. 4.4).

Terminologia cu privire la frecvenţă utilizată în continuare se defineşte după cum urmează:

Foarte frecvente (≥ 1/10)

Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)

Mai puţin frecvente (≥ 1/1 .000 şi < 1/100)

Rare (≥ 1/10 .000 şi < 1/1 .000)

Foarte rare (< 1/10 .000)

Tratamentul la femei

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare:

Reacţii de hipersensibilitate uşoare până la severe, incluzând reacţii anafilactice

 

şi şoc anafilactic

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente:

Cefalee

Tulburări vasculare

 

Foarte rare:

Tromboembolie, asociată de obicei cu SHSO sever (vezi pct. 4.4)

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Foarte rare:

Exacerbare sau înrăutăţire a astmului bronşic

Tulburări gastrointestinale

Frecvente:

Durere abdominală, distensie abdominală, disconfort abdominal, greaţă,

 

vărsături, diaree

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Foarte frecvente:

Chisturi ovariene

Frecvente:

SHSO uşor sau moderat (incluzând simptomatologia asociată)

Mai puţin frecvente:

SHSO sever (incluzând simptomatologia asociată) (vezi pct. 4.4)

Rare:

Complicaţii ale SHSO sever

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente:

Reacţii la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem şi/sau

 

iritaţie la locul injectării)

Tratamentul la bărbaţi

Tulburări ale sistemului imunitar

Foarte rare:

Reacţii de hipersensibilitate uşoare până la severe, incluzând reacţii anafilactice

 

şi şoc anafilactic

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Foarte rare:

Exacerbare sau înrăutăţire a astmului bronşic

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente:

Acnee

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

Frecvente:

Ginecomastie, varicocel

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente:

Reacţii la locul injectării (de exemplu durere, eritem, hematom, edem şi/sau

 

iritaţie la locul injectării)

Investigaţii diagnostice

Frecvente:

Creştere în greutate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Efectele unei supradoze de folitropină alfa sunt necunoscute, totuşi există posibilitatea apariţiei SHSO (vezi pct. 4.4).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Hormoni sexuali şi modulatorii sistemului genital, gonadotropine, codul ATC: G03GA05

Bemfola este un medicament biosimilar, adică un medicament despre care s-a demonstrat că este similar din punct de vedere al calităţii, siguranţei şi eficacităţii cu medicamentul de referinţă GONAL-f. Informații detaliate sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Efecte farmacodinamice

La femei, cel mai important efect rezultat după administrarea parenterală a FSH este dezvoltarea foliculilor de Graaf maturi. La femeile cu anovulaţie, scopul tratamentului cu folitropină alfa este de a dezvolta un singur folicul de Graaf matur, din care ovulul va fi eliberat după administrarea de hCG.

Eficacitate şi siguranţă clinică la femei

În studiile clinice, pacientele cu deficit sever de FSH şi LH au fost definite ca având o concentraţie plasmatică de LH endogen < 1,2 UI/l măsurată într-un laborator central. Totuşi, trebuie avut în vedere că există variaţii între determinările LH efectuate în diferite laboratoare.

În studiile clinice, compararea r-hFSH (folitropină alfa) şi FSH urinar utilizate în TRA (vezi tabelul 1 de mai jos) şi în inducerea ovulaţiei, a arătat că folitropina alfa a fost mai potentă decât FSH-ul urinar, acest lucru fiind exprimat prin doze totale mai mici şi printr-o perioadă de tratament mai scurtă necesară pentru iniţierea maturării foliculare.

În TRA, folitropina alfa administrată într-o doză totală mai mică şi pe o perioadă mai scurtă de tratament faţă de FSH-ul urinar, a dus la un număr mai mare de ovocite recuperate comparativ cu FSH-ul urinar.

Tabelul 1: Rezultatele studiului GF 8407 (studiu randomizat pe grupuri paralele ce compară eficacitatea şi siguranţa folitropinei alfa cu FSH-ul urinar în tehnicile de reproducere asistată)

 

folitropină alfa

FSH urinar

 

(n = 130)

(n = 116)

Număr de ovocite recuperate

11,0

± 5,9

8,8 ± 4,8

Număr de zile necesare de stimulare cu FSH

11,7

± 1,9

14,5

± 3,3

Doza totală de FSH necesară (număr de fiole de 75 UI FSH)

27,6

± 10,2

40,7

± 13,6

Necesar să se crească doza (%)

56,2

 

85,3

 

Diferenţele între cele 2 grupuri au fost semnificative statistic (p< 0,05) pentru toate criteriile enumerate.

Eficacitate şi siguranţă clinică la bărbaţi

La bărbaţii cu deficit de FSH, folitropina alfa administrată concomitent cu hCG timp de cel puţin 4 luni induce spermatogeneza.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

După administrare intravenoasă, folitropina alfa este distribuită în lichidul din spaţiul extracelular cu un timp de înjumătăţire plasmatică iniţial de aproximativ 2 ore şi eliminată din corp cu un timp de înjumătăţire terminal de aproximativ o zi. Volumul aparent de distribuţie la starea de echilibru şi clearance-ul total sunt de 10 l, respectiv de 0,6 l/oră. O optime din doza de folitropină alfa se excretă prin urină.

După administrarea subcutanată, biodisponibilitatea absolută este de aproximativ 70%. După administrarea repetată, folitropina alfa se acumulează de 3 ori atingând starea de echilibru în decurs de 3-4 zile. La femeile la care secreţia endogenă de gonadotropine este diminuată, folitropina alfa a avut totuşi un efect de stimulare foliculară şi de steroidogeneză, chiar dacă concentraţiile de LH nu pot fi determinate.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind toxicitatea după doze unice şi repetate şi genotoxicitatea în plus faţă de cele menţionate la alte puncte din acest RCP.

S-a observat fertilitate scăzută la şobolani expuşi la doze farmacologice de folitropină alfa (≥ 40 UI/kg/zi) pe perioade lungi, prin scăderea fecundităţii.

Administrată în doze mari (≥ 5 UI/kg/zi), folitropina alfa determină scăderea numărului de fetuşi viabili fără a fi teratogenă, iar distocia a fost similară celei observate în cazul administrării de gonadotropină umană de menopauză (hMG) urinară. Totuşi, deoarece Bemfola este contraindicat în sarcină, aceste date au o relevanţă clinică limitată.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Poloxamer 188

Zahăr

Metionină

Hidrogenofosfat de disodiu dihidrat

Dihidrogenofosfat de sodiu dihidrat

Acid fosforic

Apă pentru preparate injectabile

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C-8°C). A nu se congela.

Înainte de prima deschidere şi pe perioada de valabilitate, medicamentul poate fi îndepărtat din frigider, fără a mai fi refrigerat, pentru o perioadă de până la 3 luni, fiind păstrat la cel mult 25 °C. Medicamentul trebuie aruncat dacă nu a fost utilizat în 3 luni.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

0,75 ml soluţie injectabilă într-un cartuş de 1,5 ml (sticlă tip I), cu un dop (cauciuc halobutilic) al pistonului şi un capac fără filet, sertizat, din aluminiu, cu inserţie din cauciuc.

Ambalaje de 1, 5 sau 10 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate. Un ac şi un tampon cu alcool pentru a fi utilizate împreună cu stiloul injector pentru administrare.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

A se vedea prospectul.

Soluţia nu trebuie administrată dacă conţine particule sau nu este limpede.

Bemfola 450 UI/0,75 ml (33 micrograme/0,75 ml) este astfel fabricat încât să nu permită înlăturarea cartuşului.

Stiloul injector şi acul utilizat trebuie aruncate imediat după injectare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Gedeon Richter Plc. Gyömrői út 19-21. 1103 Budapesta Ungaria

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/13/909/005

EU/1/13/909/014

EU/1/13/909/015

9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 27/03/2014

10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI

21/11/2016

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate