Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Betaferon (interferon beta-1b) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L03AB08

Updated on site: 05-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiBetaferon
Cod ATCL03AB08
Substanţăinterferon beta-1b
ProducătorBayer AG  

Conţinutul articolelor

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Betaferon 250 micrograme/ml, pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Interferon beta-1b recombinant 250 micrograme (8,0 milioane UI) pe ml după reconstituire. Betaferon conţine interferon beta-1b recombinant 300 micrograme (9,6 milioane UI) pe flacon. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.

Pulbere sterilă albă până la alb-gălbui.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Betaferon este indicat în tratamentul

pacienţilor cu un eveniment demielinizant unic cu un proces inflamator activ, dacă acesta este suficient de sever pentru a justifica tratamentul cu corticosteroizi pe cale intravenoasă, dacă au fost excluse diagnostice alternative şi dacă se apreciază că prezintă un risc crescut de apariţie a sclerozei multiple clinic evidente (vezi pct. 5.1).

pacienţilor cu scleroză multiplă recurentă remisivă şi cu două sau mai multe recurenţe în ultimii doi ani.

pacienţilor cu scleroză multiplă secundar progresivă cu boală activă, manifestată prin recurenţe.

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Betaferon trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul acestei boli.

Doze

Adulţi

Doza recomandată de Betaferon este de 250 micrograme (8,0 milioane UI), conţinută în 1 ml de soluţie reconstituită (vezi pct. 6.6), administrată subcutanat o dată la două zile.

Copii şi adolescenţi

Nu s-au efectuat studii clinicespecifice sau studii farmacocinetice la copii şi adolescenţi. Cu toate acestea, datele limitate publicate sugerează că profilul de siguranţă la adolescenţii cu vârste între 12 şi 16 ani, cărora li s -a administrat Betaferon 8,0 milioane UI,pe cale subcutanată, o dată la două zile, este similar celui observat la adulţi.

Nu există informaţii privind utilizarea Betaferon la copiii cu vârste mai mici de 12 ani. În consecinţă, Betaferon nu trebuie utilizat la această populaţie.

produs prin inginerie genetică din tulpini de Escherichia coli.

În general, se recomandă ajustarea dozei la începutul tratamentului.

Pacienţii trebuie să înceapă tratamentul cu doza de 62,5 micrograme (0,25 ml), administrată subcutanat, o dată la două zile şi să crească apoi lent până la doza de 250 de micrograme (1,0 ml) o dată la două zile (vezi Tabelul A). Perioada de ajustare a dozei poate fi modificată, în cazul apariţiei oricăror reacţii adverse semnificative. Pentru obţinerea eficacităţii corespunzătoare, trebuie atinsă doza de 250 micrograme (1,0 ml) o dată la două zile.

Tabel A. Schema de ajustare a dozei*

zi de tratament

doză

volum

1, 3,

62,5 micrograme

0,25 ml

7, 9,

125 micrograme

0,5 ml

13, 15, 17

187,5 micrograme

0,75 ml

19, 21, 23 şi zilele următoare

250 micrograme

1,0 ml

* Perioada de ajustare a dozei poate fi modificată, în cazul apariţiei oricăror reacţii adverse semnificative.

Doza optimă nu a fost stabilită definitiv.

În prezent, nu se cunoaşte care trebuie să fie durata tratamentului. Există date de urmărire din studii

clinice controlate de la pacienţi cu SM recurentă remisivă pe o durată de până la 5 ani, iar

de la

pacienţi cu SM secundar progresivă pe o durată de până la 3 ani. În cazul SM recurent remisivă, s-a

demonstrat eficacitatea terapiei pentru primii doi ani. Datele disponibile pentru

cei trei ani

suplimentari sunt concordante cu eficacitate menţinută a tratamentului cu Betaferon pe întreaga perioadă de timp. La pacienţii cu un eveniment clinic unic, sugestiv pentru scleroză multiplă, evoluţia către scleroza multiplă clinic definită a fost întârziată semnificativ pe o perioadă de cinci ani.

Tratamentul nu este recomandat pacienţilor cu scleroză multiplă recurentă remisivă care au prezentat mai puţin de 2 recurenţe în ultimii 2 ani sau pacienţilor cu scleroză multiplă secundar progresivă care nu au prezentat semne de boală activă în ultimii 2 ani.

Dacă pacientul nu răspunde la tratament, de exemplu dacă se înregistrează o progresie constantă a scorului pe scala EDSS timp de 6 luni saucă,daîn pofida terapiei cu Betaferon, este necesar tratamentul cu cel puţin 3 cure de ACTH sau corticosteroizi pe parcursul unei perioade de un an, tratamentul cu Betaferon trebuie oprit.

Mod de administrare

Pentru injectare subcutanată.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3

Contraindicaţii

-

Iniţierea tratamentului în timpul sarcinii (vezi pct. 4.6).

-

Pacienţi cu antecedente de hipersensibilitate la interferon beta natural sau recombinant,

 

albumină umană sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

-

Pacienţi cu depresie curentă severă şi/sau ideaţie suicidară (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

-

Pacienţi cu afecţiuni hepatice decompensate (vezi pct. 4.4, 4.5 și 4.8).

4.4

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Tulburări ale sistemului imunitar

Administrarea citokinelor la pacienţii cu gamapatie monoclonală preexistentă a fost asociată cu apariţia sindromului de hiperpermeabilitate capilară sistemică cu simptome similare şocului şi cu evoluţie fatală.

Tulburări gastro-intestinale

Rareori, în cazul utilizării Betaferon a fost observată apariţia pancreatitei, deseori asociată cu hipertrigliceridemie.

Tulburări ale sistemului nervos

Betaferon trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu tulburări depresive în antecedente sau curente, mai ales la cei cu antecedente de ideaţie suicidară (vezi pct. 4.3). Se cunoaşte faptul că depresia şi ideaţia suicidară apar mai frecvent în rândul pacienţilor cu scleroză multiplă şi în asociere cu utilizarea interferonului. Pacienţii trataţi cu Betaferon trebuie sfătuiţi să raporteze imediat medicului curant orice simptom de depresie şi/sau de ideaţie suicidară. Pacienţii care prezintă depresie trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu Betaferon şi trataţi corespunzător. Trebuie luată în considerare întreruperea terapiei cu Betaferon (vezi şi pct. 4.3 şi 4.8).

Betaferon trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu un istoric de convulsii şi la cei care primesc tratament cu antiepileptice, în special dacă epilepsia nu este bine controlată cu medicaţia antiepileptică (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Acest medicament conţine albumină umană şi, de aceea, există riscul potenţial de transmitere a bolilor virale. Nu poate fi exclus riscul de transmitere a bolii Creutzfeld-Jacob (BCJ).

Analize de laborator

Se recomandă efectuarea periodică de teste ale funcţiei tiroidei la pacienţii cu antecedente de disfuncţie tiroidiană sau dacă este indicat clinic.

Pe lângă analizele de laborator necesare în mod normal pentru monitorizarea pacienţilor cu scleroză multiplă, se recomandă efectuarea unei hemograme complete şi a formulei leucocitare, numărului de trombocite şi analizelor biochimice sanguine, inclusiv teste ale funcţiei hepatice (de exemplu AST (SGOT), ALT (SGPT) şi γ-GT), înainte de începerea terapiei cu Betaferon şi la intervale regulate după iniţierea terapiei, iar apoi periodic în absenţa simptomelor clinice.

Pacienţii cu anemie, trombocitopenie, leucopenie (singure sau în asociere) este posibil să necesite o monitorizare mai intensă a hemogramei complete, cu formulă leucocitară şi numărul de trombocite. Pacienţii la care apare neutropenie trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia febrei sau infecţiilor. Au existat raportări de trombocitopenie, cu scădere marcată a numărului de trombocite.

Tulburări hepatobiliare

Creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice de transaminaze, în majoritatea cazurilor uşoare şi tranzitorii, au apărut foarte frecvent la pacienţii trataţi cu Betaferon în timpul studiilor clinice. Ca şi în cazul altor interferoni beta, la pacienţii tratați cu Betaferon, au fost raportate rareori leziuni hepatice severe, inclusiv cazuri de insuficienţă hepatică. Cele mai grave evenimente s-au produs la pacienţii expuşi la alte medicamente sau substanţe cunoscute ca asociindu-se cu hepatotoxicitate sau în prezenţa altor comorbidităţi (de exemplu neoplasme metastazante, infecţii severe şi sepsis, abuz de alcool).

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne de leziune hepatică. Apariţia creşterilor concentraţiilor serice de transaminaze trebuie să ducă la monitorizare şi investigare atentă. Întreruperea administrării Betaferon trebuie luată în considerare în cazul creşterii semnificative a concentraţiilor sau dacă acestea se asociază cu simptome clinice cum ar fi icterul. În absenţa semnelor clinice de afectare hepatică şi după normalizarea concentraţiilor enzimelor hepatice, poate fi luată în considerare reînceperea tratamentului, cu monitorizarea corespunzătoare a funcţiei hepatice.

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Este necesară precauţie şi monitorizare atentă în cazul administrării de interferon beta la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

Sindrom nefrotic

În timpul tratamentului cu inferferon beta, au fost raportate cazuri de sindrom nefroticpe fondul a diferite nefropatii preexistente, incluzând glomeruloscleroza focală şi segmentară (GSFS) varianta

colapsată, boala cu modificări minime (BMM), glomerulonefrita membranoproliferativă (GNMP) şi glomerulopatie membranoasă (GNM). Evenimentele au fost raportate în diferite momente de timp ale tratamentului şi pot să apară după mai mulţi ani de tratament cu interferon beta. Este recomandată monitorizarea periodică a semnelor sau simptomelor precoce, cum sunt: edeme, proteinurie sau deteriorare a funcţiei renale, în special la pacienţii cu risc crescut de afectare renală. Este necesar tratamentul prompt al sindromului nefrotic şi trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Betaferon.

Tulburări cardiace

De asemenea, Betaferon trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente. Pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente semnificative, cum ar fi insuficienţa cardiacă congestivă, boala coronariană sau aritmii, trebuie monitorizaţi pentru agravarea afecţiunii lor cardiace, mai ales la iniţierea tratamentului cu Betaferon.

În timp ce Betaferon nu are nici un efect toxic cardiac direct cunoscut, simptomele sindromului pseudogripal asociat cu interferoniibeta pot constitui factori de strespentru pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente semnificative. În perioadade după punerea pe piaţă s-au primit foarte rar raportări ale agravării statusului cardiac la pacienţii cu boli cardiace preexistente semnificative asociate temporar cu iniţierea tratamentului cu Betaferon.

Au fost raportate cazuri rare de cardiomiopatieÎn. cazul apariţiei acesteia şi dacă se suspectează o legătură cu administrarea Betaferon, tratamentul trebuie întrerupt.

Microangiopatie trombotică (MAT)

Au fost raportate cazuri de microangiopatie trombotică, manifestată sub formă de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) sau sindrom hemoliticuremic (SHU), incluzând cazuri letale, asociate cu utilizarea medicamentelor conţinând interferon beta. Apariţia evenimentelor a fost raportată la diferite momente pe durata tratamentului, acestea putând apărea de la câteva săptămâni până la câţiva ani după

iniţierea tratamentului cu interferon beta. Manifestările clinice precoce includ

trombocitopenie,

apariţia de novo a hipertensiunii arteriale, febră, simptome care implică sistemul

nervos central (de

exemplu confuzie, pareză) şi afectarea funcţiei renale. Rezultatele de laborator care suntsugestive pentru MAT includ scăderea numărului trombocitelor, creşterea valorii serice a lactat dehidrogenazei

(LDH) din cauza hemolizei şi prezenţa schistocitelor (fragmente eritrocitare)

pe un frotiu de sânge.

Prin urmare, dacă se observă elemente clinice sugestive pentru MAT,

se recomandă testarea

suplimentară a numărului trombocitelor, valorii serice a LDH, frotiurilor de sânge şi funcţiei renale. Dacă se stabileşte diagnosticul de MAT, este necesară instituirea promptă a tratamentului (luând în considerare efectuarea schimbului de plasmă) şi se recomandă întreruperea imediată a tratamentului cu Betaferon.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Pot apărea reacţii de hipersensibilitate grave (reacţii acute rare, dar severe, cum ar fi: bronhospasmul, reacţiile anafilactice şi urticaria). Dacă reacţiile sunt severe, trebuie întreruptă administrarea Betaferon şi trebuie instituite procedurile medicale corespunzătoare.

A fost raportată apariţia necrozei la locul injectării la pacienţii care utilizează Betaferon (vezi pct. 4.8). Aceasta poate fi extensivă şi poate interesa fasciile musculare precum şi ţesutul adipos şi, de aceea, poate duce la formarea de cicatrice. Ocazional, este necesară debridarea şi, mai puţin frecvent, grefa cutanată, iar vindecarea poate dura până la 6 luni.

Dacă pacientul prezintă soluţii de continuitate la nivelul pielii, care pot fi asociate cu edem sau scurgeri de la nivelul locului de administrare, pacientul trebuie sfătuit să se consulte cu medicul înainte

de continuarea injecţiilor cu Betaferon.

Dacă pacientul prezintă leziuni multiple, trebuie întreruptă administrarea Betaferon până la apariţia vindecării.

Pacienţii cu leziuni unice pot continua administrarea Betaferon, cu condiţia ca necroza să nu fie prea extinsă, deoarece la unii pacienţi s-a observat vindecarea necrozei de la nivelul locului de injectare fără întreruperea tratamentului cu Betaferon.

Pentru a reduce la minim riscul de necroză la nivelul locului de injectare, pacientul trebuie sfătuit să:

-utilizeze o tehnică aseptică de efectuare a injecţiei

-schimbarea locului de injectare în cazul fiecărei doze.

Incidenţa reacţiilor de la nivelul locului de injectare poate fi redusă prin utilizarea unui auto-injector. În studiul fundamental cu pacienţi cu un eveniment clinic unic sugestiv pentru scleroza multiplă, la majoritatea pacienţilor s-a utilizat un auto-injector. Reacţiile la nivelul locului de administrare, precum şi necrozele de la nivelul locului de injectare au fost observate mai puţin frecvent în cadrul acestui studiu comparativ cu alte studii importante.

Procedura de auto-administrare de către pacient trebuie controlată periodic, mai ales în cazul apariţiei reacţiilor la nivelul locului de injectare.

Imunogenitate

Ca în cazul tuturor proteinelor terapeutice, există potenţial de imunogenitate. În studiile clinice controlate au fost recoltate probe serice la fiecare 3 luni pentru monitorizarea producerii de anticorpi împotriva Betaferon.

În diferitele studii clinice controlateefectuate la pacienţi cu scleroză multiplă recurentă remisivă şi scleroză multiplă progresivă secundară, între 23% şi 41% dintre pacienţi au prezentat activitate serică neutralizantă a interferonului beta-1b, confirmată prin intermediul a cel puţin două titruri pozitive consecutive; dintre aceşti pacienţi, între 43% şi 55% s-au convertit la un status stabil de anticorpi negativi (pe baza a două titruri negative consecutive) pe parcursul perioadei observaţionale următoare a respectivului studiu.

În aceste studii, apariţia anticorpilor neutralizanţi este asociată cu o reducere a eficacităţii clinice doar în ceea ce priveşte recurenţele. Anumite analize sugerează faptul că acest efect poate fi mai important la pacienţii cu titruri mai mari de anticorpi neutralizanţi.

În studiul efectuat la pacienţi cu un eveniment clinic unic sugestiv pentru scleroza multiplă, activitatea neutralizantă măsurată la fiecare 6 luni a fost observată cel puţin o dată la 32% (89) dintre pacienţii trataţi imediat cu Betaferon; dintre aceştia, 60% (53) au revenit la statusul negativ pe baza ultimei evaluări disponibile pe parcursul unei perioade de 5 ani. Pe parcursul acestei perioade,în cadrul imagisticii prin rezonanţă magnetică, apariţia activităţii neutralizante a fost asociată cu o creştere semnificativă a volumului leziunilor active nou apărute şi al leziunii T2. Totuşi, acest lucru nu pare să fie asociat cuo reducere a eficacităţii clinice (în ceea ce priveşte durata de timp până la apariţia sclerozei multiple clinicdefinită (SMCD), respectiv, aprogresiei confirmate pe scala EDSSşi a frecvenţei recurenţelor).

Nu au fost asociate evenimente adverse noi cu apariţia activităţii neutralizante.

S-a demonstrat in vitro că Betaferon prezintă reacţie încrucişată cu interferonul beta natural. Totuşi, acest lucru nu a fost investigat in vivo şi semnificaţia sa clinică este incertă.

Datele referitoare la pacienţii care au prezentat activitate neutralizantă şi care au terminat tratamentul cu Betaferon sunt puţine şi neconcludente.

Decizia de a continua sau de a întrerupe tratamentul trebuie să se bazeze în principiu pe toate aspectele bolii pacientului şi nu numai pe statusul activităţii neutralizante.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.

 

 

Efectul administrării o dată la două zile a

micrograme (8,0 milioane UI) de Betaferon asupra

metabolizării medicamentelor la pacienţii

cu

scleroză multiplă este necunoscut. Tratamentul

 

 

recurenţelor cu corticosteroizi sau ACTH pentru perioade de până la 28 de zile a fost bine tolerat la pacienţii la care s-a administrat Betaferon.

Din cauza lipsei de experienţă clinică la pacienţii cu scleroză multiplă, nu este recomandată utilizarea Betaferon împreună cu alţi imunomodulatori în afară de corticosteroizi sau ACTH.

S-a raportat că interferonii reduc activitatea enzimelor hepatice ale citocromul P450 la om şi la animale. Este necesară precauţie în cazul administrării Betaferon în combinaţie cu medicamente care prezintă un indice terapeutic îngust şi al căror clearance depinde în mare măsură de citocromul P450 hepatic, ca de exemplu antiepilepticele. Este necesară precauţie specială în cazul oricărui medicament administrat concomitent care are efecte asupra sistemului hematopoetic.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile cu antiepileptice.

4.6Sarcina şi alăptarea

Sarcina

Informaţiile referitoare la utilizarea Betaferon în timpul sarcinii sunt limitate. Datele disponibile indică faptul că poate exista un risc crescut de avort spontan. Este contraindicată iniţierea tratamentului în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive corespunzătoare. Dacă pacienta rămâne gravidă sau plănuieşte să rămână gravidă în timpul tratamentului cu Betaferon, ea trebuie informată în legătură cu potenţialele riscuri şi trebuie luată în considerare întreruperea terapiei (vezi pct. 5.3). La pacientele cu o rată mare de recurenţe înainte de inițierea tratamentului, riscul de recurenţă severă după întreruperea administrării Betaferon, în eventualitatea unei sarcini, trebuie luat în considerare posibilul risc crescut de avort spontan.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă interferonul beta-1b se excretă în laptele uman. Din cauza potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse grave la sugarii alăptaţi, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Betaferon.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

La pacienţii predispuşi, evenimentele adverse având legătură cu sistemul nervos central asociate cu utilizarea Betaferon pot influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

La începutul tratamentului, reacţiile adverse sunt frecvente, dar în general dispar cu continuarea tratamentului. Cele mai frecvent observate reacţii adverse sunt reprezentate de un complex de simptome pseudogripale (febră, frisoane, artralgii, stare de rău, hipersudoraţie, cefalee sau mialgii) care se datorează în principal efectelor farmacologice ale medicamentului, şi reacţii la nivelul locului de injectare. Reacţiile la locul injectării apar frecvent după administrarea Betaferon. Eritemul, edemul, modificările de culoare, inflamaţia, durerea, hipersensibilitatea, necroza şi reacţiile nespecifice s-au asociat în mod semnificativ cu tratamentul cu 250 micrograme (8,0 milioane UI) de Betaferon.

În general, se recomandă creşterea treptată a dozei la începutul tratamentului pentru a creşte toleranţa la Betaferon (vezi pct. 4.2). Simptomele pseudogripale pot fi de asemenea reduse prin administrarea de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene. Incidenţa reacţiilor la nivelul locului de injectare poate fi redusă prin utilizarea unui auto-injector.

Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse

Următoarea enumerare a reacţiilor adverse se bazează pe raportări din studiile clinice (Tabelul 1, reacţii adverse şi anomalii de laborator) şi din timpul monitorizării – după punerea pe piață (Tabelul 2, frecvenţe – acolo unde se cunosc – bazate pe studiile clinice centralizate (foarte frecvente ≥1/10, frecvente ≥1/100 şi <1/10, mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100, rare ≥1/10000 şi <1/1000, foarte rare <1/10000)) a utilizării Betaferon. Experienţa cu Betaferon la pacienţii cu SM este limitată, şi, de aceea, este posibil ca acele evenimente adverse care apar foarte rar să nu fi fost încă observate.

Tabelul 1: Reacţii adverse şi anomalii de laborator cu incidenţă ≥10% şi procentajele corespondente în cazul utilizării placebo; efecte secundare semnificative asociate <10% pe baza raportărilor din studii clinice

Clasificarea pe

Eveniment unic

Scleroză

Scleroză

Scleroză

aparate, sisteme şi

sugestiv pentru

multiplă

multiplă

multiplă

organe

scleroza

secundar

secundar

recurentă

 

multiplă

progresivă

progresivă

remisivă

Reacţii adverse şi

(BENEFIT) #

(Studiul

(Studiul Nord

 

 

anomalii de

 

European)

American)

 

 

laborator

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

250 micrograme

250 micrograme

250 micrograme

250 micrograme

 

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317 (n=308)

n=124 (n=123)

Infecţii şi infestări

 

 

 

 

 

 

 

Infecţii

6% (3%)

13%

(11%)

11%

(10%)

14%

(13%)

Abcese

0% (1%)

4% (2%)

4% (5%)

1% (6%)

Tulburări hematologice

şi limfatice

 

 

 

 

 

 

Scăderea numărului

79% (45%)

53%

(28%)

88%

(68%)

82%

(67%)

de limfocite

 

 

 

 

 

 

 

(<1.500/mm3)x Λ°

 

 

 

 

 

 

 

Scăderea numărului

11% (2%)

18%

(5%)

4% (10%)

18%

(5%)

absolut de neutrofile

 

 

 

 

 

 

 

(<1.500/mm3) x Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

Scăderea numărului

11% (2%)

13%

(4%)

13%

(4%)

16%

(4%)

de leucocite

 

 

 

 

 

 

 

(<3.000/mm3) x Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

Limfadenopatie

1% (1%)

3% (1%)

11%

(5%)

14%

(11%)

Tulburări metabolice

şi de nutriţie

 

 

 

 

 

 

Scăderea glicemiei

3% (5%)

27%

(27%)

5% (3%)

15%

(13%)

(<55 mg/dl) x

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări psihice

 

 

 

 

 

 

 

Depresie

10% (11%)

24%

(31%)

44%

(41%)

25%

(24%)

Anxietate

3% (5%)

6% (5%)

10%

(11%)

15%

(13%)

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

 

 

 

 

Cefalee Λ

27% (17%)

47%

(41%)

55%

(46%)

84%

(77%)

Ameţeli

3% (4%)

14%

(14%)

28%

(26%)

35%

(28%)

Insomnie

8% (4%)

12%

(8%)

26%

(25%)

31%

(33%)

Migrenă

2% (2%)

4% (3%)

5% (4%)

12%

(7%)

Parestezii

16% (17%)

35%

(39%)

40%

(43%)

19%

(21%)

Tulburări oculare

 

 

 

 

 

 

 

Conjunctivită

1% (1%)

2% (3%)

6% (6%)

12%

(10%)

Tulburări de vedere Λ

3% (1%)

11%

(15%)

11%

(11%)

7% (4%)

Tulburări acustice şi

vestibulare

 

 

 

 

 

 

Otalgie

0% (1%)

<1% (1%)

6% (8%)

16%

(15%)

Tulburări cardiace

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Clasificarea pe

Eveniment unic

Scleroză

Scleroză

Scleroză

aparate, sisteme şi

sugestiv pentru

multiplă

multiplă

multiplă

organe

scleroza

secundar

secundar

recurentă

 

multiplă

progresivă

progresivă

remisivă

Reacţii adverse şi

(BENEFIT) #

(Studiul

(Studiul Nord

 

 

anomalii de

 

European)

American)

 

 

laborator

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

250 micrograme

250 micrograme

250 micrograme

250 micrograme

 

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317 (n=308)

n=124 (n=123)

Palpitaţii *

1% (1%)

2% (3%)

5% (2%)

8% (2%)

Tulburări vasculare

 

 

 

 

 

 

Vasodilataţie

0% (0%)

6% (4%)

13%

(8%)

18%

(17%)

Hipertensiune °

2% (0%)

4% (2%)

9% (8%)

7% (2%)

Tulburări respiratorii,

toracice şi mediastinale

 

 

 

 

Infecţii de tract

18% (19%)

3% (2%)

 

 

 

 

respirator superior

 

 

 

 

 

 

Sinuzită

4% (6%)

6% (6%)

16%

(18%)

36%

(26%)

Intensificarea tusei

2% (2%)

5% (10%)

11%

(15%)

31%

(23%)

Dispnee *

0% (0%)

3% (2%)

8% (6%)

8% (2%)

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

 

 

Diaree

4% (2%)

7% (10%)

21%

(19%)

35%

(29%)

Constipaţie

1% (1%)

12% (12%)

22%

(24%)

24%

(18%)

Greaţă

3% (4%)

13% (13%)

32%

(30%)

48%

(49%)

Vărsături Λ

5% (1%)

4% (6%)

10%

(12%)

21%

(19%)

Durere abdominală °

5% (3%)

11% (6%)

18%

(16%)

32%

(24%)

Tulburări hepatobiliare

 

 

 

 

 

 

Creşterea alanin

18% (5%)

14% (5%)

4% (2%)

19%

(6%)

aminotransferazei

 

 

 

 

 

 

(SGPT>5 ori faţă de

 

 

 

 

 

 

valoarea iniţială) x Λ

 

 

 

 

 

 

* °

 

 

 

 

 

 

Creşterea aspartat

6% (1%)

4% (1%)

2% (1%)

4% (0%)

aminotransferazei

 

 

 

 

 

 

(SGOT>5 ori faţă de

 

 

 

 

 

 

valoarea iniţială) x Λ

 

 

 

 

 

 

* °

 

 

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi

ale ţesutului subcutanat

 

 

 

 

Tulburări cutanate

1% (0%)

4% (4%)

19%

(17%)

6% (8%)

Erupţii Λ °

11% (3%)

20% (12%)

26%

(20%)

27%

(32%)

Tulburări musculo-

scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

 

 

 

Hipertonie°

2% (1%)

41% (31%)

57%

(57%)

26%

(24%)

Mialgii * °

8% (8%)

23% (9%)

19%

(29%)

44%

(28%)

Miastenie

2% (2%)

39% (40%)

57%

(60%)

13%

(10%)

Durere lombară

10% (7%)

26% (24%)

31%

(32%)

36%

(37%)

Dureri la nivelul

6% (3%)

14% (12%)

 

 

0% (0%)

extremităţilor

 

 

 

 

 

 

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

 

 

 

 

Retenţie urinară

1% (1%)

4% (6%)

15%

(13%)

 

 

Pozitivarea

25% (26%)

14% (11%)

5% (5%)

5% (3%)

proteinuriei (> 1+)x

 

 

 

 

 

 

Micţiuni frecvente

1% (1%)

6% (5%)

12%

(11%)

3% (5%)

Incontinenţă urinară

1% (1%)

8% (15%)

20%

(19%)

2% (1%)

Senzaţie imperioasă

1% (1%)

8% (7%)

21%

(17%)

4% (2%)

de micţiune

 

 

 

 

 

 

Clasificarea pe

Eveniment unic

Scleroză

Scleroză

Scleroză

aparate, sisteme şi

sugestiv pentru

multiplă

multiplă

multiplă

organe

scleroza

secundar

secundar

recurentă

 

multiplă

progresivă

progresivă

remisivă

Reacţii adverse şi

(BENEFIT) #

(Studiul

(Studiul Nord

 

 

anomalii de

 

European)

American)

 

 

laborator

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

250 micrograme

250 micrograme

250 micrograme

250 micrograme

 

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317 (n=308)

n=124 (n=123)

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

 

 

 

 

 

Dismenoree

2% (0%)

<1% (<1%)

6% (5%)

18%

(11%)

Tulburări

1% (2%)

9% (13%)

10%

(8%)

17%

(8%)

menstruale*

 

 

 

 

 

 

 

Metroragie

2% (0%)

12%

(6%)

10%

(10%)

15%

(8%)

Impotenţă

1% (0%)

7% (4%)

10%

(11%)

2% (1%)

Tulburări generale şi

la nivelul locului de administrare

 

 

 

 

(Diferite) reacţii la

52% (11%)

78%

(20%)

89%

(37%)

85%

(37%)

locul injectării Λ * ° §

 

 

 

 

 

 

 

Necroză la locul

1% (0%)

5% (0%)

6% (0%)

5% (0%)

injectării* °

 

 

 

 

 

 

 

Simptome

44% (18%)

61%

(40%)

43%

(33%)

52%

(48%)

pseudogripale & Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

Febră Λ * °

13% (5%)

40%

(13%)

29%

(24%)

59%

(41%)

Durere

4% (4%)

31%

(25%)

59%

(59%)

52%

(48%)

Durere toracică °

1% (0%)

5% (4%)

15%

(8%)

15%

(15%)

Edeme periferice

0% (0%)

7% (7%)

21%

(18%)

7% (8%)

Astenie*

22% (17%)

63%

(58%)

64%

(58%)

49%

(35%)

Frisoane Λ * °

5% (1%)

23%

(7%)

22%

(12%)

46%

(19%)

Hipersudoraţie*

2% (1%)

6% (6%)

10%

(10%)

23%

(11%)

Stare de rău*

0% (1%)

8% (5%)

6% (2%)

15%

(3%)

x Anomalii de laborator

Λ Asociere semnificativă cu tratamentul cu Betaferon la pacienţii cu un prim eveniment sugestiv de SM, p<0,05

*Asociere semnificativă cu tratamentul cu Betaferon pentru SMRR, p<0,05 ° Asociere semnificativă cu tratamentul cu Betaferon pentru SMSP, p<0,05

§ (Diferite) reacţii la locul injectării includ toate evenimentele adverse care apar la nivelul locului de injectare, adică următorii termeni: hemoragie la locul injectării, hipersensibilitate la locul injectării, inflamaţie la nivelul locului de injectare, tumefacţie la locul injectării, necroză la locul injectării, durere la locul injectării, reacţie la locul injectării, edem la locul injectării şi atrofie la locul injectării

& “Complex de simptome pseudogripale” semnifică sindrom gripal şi / sau o combinaţie de cel puţin două EA dintre febră, frisoane, mialgie, stare de rău, hipersudoraţie.

# În timpul studiului de urmărire BENEFIT, nu s-au observat modificări în profilul de risc cunoscut în cazul utilizării Betaferon.

Este utilizat cel mai adecvat termen MedDRA pentru a descrie o anumită reacţie şi sinonimele şi afecţiunile înrudite cu aceasta.

Tabelul 2: Reacţiile adverse la medicament (RAM) identificate în timpul monitorizării după punerea pe piață (frecvenţe – acolo unde se cunosc – calculate pe baza studiilor clinice centralizate N = 1093)

Clasificarea

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

Cu frecvenţă

pe aparate,

frecvente

(1/100 şi

frecvente

(≥1/10000 şi

necunoscută

sisteme şi

(≥1/10)1

<1/10)1

(1/1000 şi 1/100)1

<1/1000)1

 

organe

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Anemie

Trombocitopenie

Microangiopatie

 

Clasificarea

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

Cu frecvenţă

pe aparate,

frecvente

(1/100 şi

frecvente

(≥1/10000 şi

necunoscută

sisteme şi

(≥1/10)1

<1/10)1

(1/1000 şi 1/100)1

<1/1000)1

 

organe

 

 

 

 

 

hematologice

 

 

 

trombotică,

 

şi limfatice

 

 

 

incluzând

 

 

 

 

 

purpură

 

 

 

 

 

trombotică

 

 

 

 

 

trombocitopenică

 

 

 

 

 

/sindrom

 

 

 

 

 

hemolitic uremic3

 

Tulburări ale

 

 

 

Reacții

Sindrom de

sistemului

 

 

 

anafilactice

permeabilitate

imunitar

 

 

 

 

capilară în caz

 

 

 

 

 

de gamapatie

 

 

 

 

 

monoclonală

 

 

 

 

 

preexistentă2

Tulburări

 

Hipotiroidism

 

Hipertiroidism

 

endocrine

 

 

 

Tulburări

 

 

 

 

 

tiroidiene

 

Tulburări

 

Creştere în

Hipertrigliceridemie

Anorexie 2

 

metabolice și

 

greutate,

 

 

 

de nutriție

 

Scădere în

 

 

 

 

 

greutate

 

 

 

Tulburări

 

Stare

Tentativă de suicid

 

 

psihice

 

confuzională

(vezi şi pct. 4.4),

 

 

 

 

 

Labilitate

 

 

 

 

 

emoţională

 

 

Tulburări ale

 

 

Convulsii

 

 

sistemului

 

 

 

 

 

nervos

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Tahicardie

 

Cardiomiopatie2

 

cardiace

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

Bronhospasm 2

Hipertensiune

respiratorii,

 

 

 

 

arterială

toracice şi

 

 

 

 

pulmonară4

mediastinale

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

Pancreatită

 

gastro-

 

 

 

 

 

intestinale

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Creşterea

Creşterea

Leziuni hepatice

 

hepatobiliare

 

bilirubinemiei

concentrațiilor gama

(inclusiv

 

 

 

 

glutamiltransferazei,

hepatită),

 

 

 

 

Hepatită

Insuficienţă

 

 

 

 

 

hepatică2

 

Afecţiuni

 

Urticare,

Decolorarea pielii

 

 

cutanate şi ale

 

Prurit,

 

 

 

ţesutului

 

Alopecie

 

 

 

subcutanat

 

 

 

 

 

Tulburări

Artralgie

 

 

 

Lupus

musculo-

 

 

 

 

eritematos

scheletice şi

 

 

 

 

indus de

ale ţesutului

 

 

 

 

medicamente

conjunctiv

 

 

 

 

 

Clasificarea

Foarte

 

Frecvente

 

Mai puţin

 

Rare

 

Cu frecvenţă

pe aparate,

frecvente

 

(1/100 şi

 

frecvente

 

(≥1/10000 şi

 

necunoscută

sisteme şi

(≥1/10)1

 

<1/10)1

 

(1/1000 şi 1/100)1

 

<1/1000)1

 

 

organe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

 

Sindrom nefrotic,

 

 

 

 

renale şi ale

 

 

 

 

glomeruloscleroză

 

 

 

 

căilor urinare

 

 

 

 

(vezi pct. 4.4)2,3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale

 

 

Menoragie

 

 

 

 

 

 

 

aparatului

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

genital şi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sânului

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

1frecvenţe bazate pe studii

clinice globale

(foarte

frecvente

≥1/10, frecvente ≥1/100 şi <1/10,

mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100, rare ≥1/10000 şi <1/1000, foarte rare <1/10000).

2În cazul RAM derivate doar pe durata perioadei după punerea pe piață.

 

 

3 Efect de clasă pentru medicamentele conținând interferon beta (vezi pct 4.4).

 

 

4Efect de clasă pentru medicamentele care

conțin

interferon,

vezi mai jos

Hipertensiunarterială

pulmonară.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Este utilizat cel mai adecvat termen MedDRA pentru a descrie o anumită reacţie şi sinonimele acesteia şi afecţiunile înrudite cu aceasta.

Hipertensiune arterială pulmonară

Au fost raportate cazuri de hipertensiune arterială pulmonară (HAP) asociate cu administrarea de medicamente care conţin interferon beta. Evenimentele au fost raportate la intervalde timp diferite, inclusiv după câţiva ani de la iniţierea tratamentului cu interferon beta.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Interferonul beta-1b a fost administrat fără evenimente adverse grave care să afecteze funcţiile vitale la pacienţii adulţi cu cancer în doze individuale de până la 5500 micrograme (176 milioane UI) intravenos, de trei ori pe săptămână.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Citokine, Interferoni, codul ATC: L03 AB 08

Mecanism de acțiune

Interferonii aparţin familiei citokinelor, care sunt proteine naturale. Interferonii prezintă greutăţi moleculare variind între 15000 şi 21000 Daltoni. Au fost identificate trei clase majore de interferoni: alfa, beta şi gama. Interferonul alfa, interferonul beta şi interferonul gama prezintă activitate biologică superpozabilă şi totuşi diferită. Activitatea interferonului beta-1b este specifică fiecărei specii şi, de aceea, cele mai adecvate informaţii farmacologice referitoare la interferonul beta-1b provin din studiile celulelor umane în culturi sau din studiile in vivo la om.

S-a evidenţiat faptul că interferonul beta-1b prezintă atât activitate antivirală, cât şi imunomodulatoare. Mecanismele prin care interferonul beta-1b îşi exercită acţiunile în scleroza multiplă nu sunt pe deplin

elucidate. Totuşi, se ştie că proprietăţile interferonului beta-1b de modificare a răspunsului biologic sunt mediate prin interacţiuni cu receptori celulari specifici de la nivelul suprafeţei celulelor umane. Legarea interferonului beta-1b de aceşti receptori induce expresia mai multor produse genetice, despre care se crede că reprezintă mediatorii acţiunilor biologice ale interferonului beta-1b. Unele dintre aceste produse au fost măsurate în serul şi în fracţiunile celulare din sângele colectat de la pacienţii trataţi cu interferon beta-1b. Interferonul beta-1b scade afinitatea de legare şi determină intensificarea procesului de internalizare şi degradare a receptorului interferonului gama. De asemenea, interferonul beta-1b determină creşterea activităţii supresoare a monocitelor din sângele periferic.

Nu au fost efectuate investigaţii separate referitoare la influenţa Betaferon asupra sistemului cardiovascular, sistemului respirator şi a funcţiilor glandelor endocrine.

Eficacitate şi siguranţă clinică

SM-RR

A fost efectuat un studiu clinic controlat cu Betaferon la pacienţi cu scleroză multiplă recurentă remisivă care se pot deplasa fără ajutor (scor EDSS la momentul iniţial între 0 şi 5,5). Pacienţii la care s-a administrat Betaferon au prezentat o reducere a frecvenţei (30%) şi a severităţii recurenţelor clinice, precum şi a numărului de internări din cauza bolii. În plus, -as înregistrat o prelungire a intervalului fără recurenţe. Nu există nici o dovadă privind efectul Betaferon asupra duratei recurenţelor sau asupra simptomelor dintre recurenţe şi nu a fost observat nici un efect semnificativ în ceea ce priveşte progresia bolii în cazul sclerozei multiple recurentă remisivă.

SM-SP

Au fost efectuate două studii clinice controlate cu Betaferon, incluzând un număr total de 1657 de pacienţi cu scleroză multiplă secundar progresivă (scor EDSS la momentul iniţial între 3 şi 6,5, adică pacienţii puteau să se deplaseze). Nu au fost incluşi în studiu pacienţii cu forme uşoare de boală sau cei care nu puteau să se deplaseze. Cele două studii au avut rezultate neconcordante în ceea ce priveşte criteriul principal de evaluare, reprezentat de durata până la apariţia progresiei confirmate, adică întârzierea progresiei incapacităţii.

Unul dintre cele două studii a demonstrat că există o întârziere a apariţiei progresiei incapacităţii semnificativă statistic (Raportul Şanselor = 0,69, 95% interval de încredere (0,55, 0,86), p=0,0010, corespunzător la o reducere a riscului de 31% datorită Betaferon) şi a momentului în care pacientul devine dependent de scaunul cu rotile (Raportul Şanselor= 0,61, 95% interval de încredere (0,44, 0,85), p=0,0036, corespunzator la o reducere a riscului de 39% datorită Betaferon) la pacienţii care au primit Betaferon. Acest efect a continuat de-a lungul întregii perioade de monitorizare până la 33 de luni. Efectul tratamentului -sa înregistrat la pacienţii cu toate gradele de incapacitate investigate şi independent de numărul recurenţelor.

În cel de-al doilea studiu cu Betaferon în scleroza multiplă secundar progresivă, nu sa- înregistrat întârzierea apariţiei progresiei incapacităţii. Există dovezi că pacienţii incluşi în acest studiu au prezentat în ansamblu o boală mai puţin activă comparativ cu celălalt studiu cu scleroză multiplă secundar progresivă.

În metaanalizele retrospective, incluzând datele din ambele studii,a sobservat- un efect global al tratamentului care a fost semnificativ statistic (p=0,0076; 8 milioane UI de Betaferon comparativ cu toţi pacienţii cu placebo).

Analizele retrospective pe subgrupuri au evidenţiat faptul că efectul tratamentului asupra progresiei incapacităţii este mai probabil să apară la pacienţii cu boală activă înainte de începerea tratamentului (Raportul Şanselor 0,72, 95% interval de încredere (0,59, 0,88), p=0,0011, corespunzător la o reducere a riscului cu 28% datorită Betaferon la pacienţii cu recurenţe sau cu progresie accentuată a scorului EDSS, 8 milioane UI de Betaferon comparativ cu toţi pacienţii cu placebo). Aceste analize retrospective pe subgrupuri au sugerat că atât recurenţele, cât şi progresia accentuată a scorului EDSS (scor EDSS >1 punct sau >0,5 puncte pentru scor EDSS ≥6 în ultimii doi ani) pot ajuta la identificarea pacienţilor cu boală activă.

În ambele studii cu scleroză multiplă secundar progresivă, pacienţii care au primit Betaferon au prezentat o reducere a frecvenţei (30%) recurenţelor clinice. Nu există nici o dovadă privind efectul Betaferon asupra duratei recurenţelor.

Eveniment clinic unic sugestiv de SM

A fost efectuat un studiu clinic controlat cu Betaferon la pacienţii cu un eveniment clinic unic şi elemente RMN sugestive pentru scleroză multiplă (cel puţin două leziuni silenţioase clinic pe RMN ponderată în T2). Pacienţii cu debut monofocal sau multifocal al bolii au fost incluşi (adică pacienţi cu dovezi clinice de una sau, respectiv, cel puţin două leziuni la nivelul sistemului nervos central). A fost obligatorie excluderea oricărei alte boli în afară de scleroza multiplă, care ar fi putut să explice semnele şi simptomele pacientului. Acest studiu s-a desfăşurat în două faze: o fază controlată cu placebo, urmată de o fază de urmărire prestabilită. Faza controlată cu placebo s-a desfăşurat pe o perioadă de 2ani sau până când pacientul a prezentat scleroză multiplă clinic definită (SMCD), în funcţie de care anume dintre cele două situaţii a avut locprima. După faza controlată cu placebo, pacienţii au intrat într-o fază de urmărire prestabilită, de tratament cu Betaferon, pentru evaluarea efectelor tratamentului cu Betaferon iniţiat imediat, în comparaţie cu tratamentul iniţiat tardiv: s-au comparat efectele la pacienţii randomizaţi iniţial cu Betaferon („grupul cu tratament imediat”) sau cu placebo („grupul cu tratament întârziat”). Alocarea tratamentului iniţial a rămas în continuare necunoscută atât pentru pacienţi cât şi pentru investigatori.

Tabelul 3: Rezultate

principale privind eficacitatea obţinute

din studiul

BENEFIT

şi studiul de

urmărire BENEFIT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rezultatele din cel de-

Rezultatele din cel de-

Rezultatele din cel de-

 

 

al doilea an

al treilea an

al cincilea an

 

 

Faza controlată cu

Faza de urmărire,

Faza de urmărire,

 

 

placebo

studiu deschis

studiu deschis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Betaferon

Placebo

Betaferon

 

Betaferon

Betaferon

 

Betaferon

 

 

250 mcg

 

250 mcg

 

250 mcg

250 mcg

 

250 mcg

 

 

 

 

administr

 

administr

admini-

 

admini-

 

 

 

 

at

 

at tardiv

strat

 

strat

 

 

n=292

n=176

imediat

 

 

imediat

 

tardiv

 

 

 

 

n=292

 

n=176

n=292

 

n=176

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Numărul pacienţilor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

care au finalizat

 

271 (93%)

166 (94%)

249 (85%)

 

143 (81%)

235 (80%)

 

123 (70%)

perioada de studiu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Variabilele principale de eficacitate

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Timpul până la SMCD

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Estimări Kaplan-

28%

 

45%

37%

 

51%

46%

 

57%

 

Meier

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reducerea riscului

47% comparativ cu

41% comparativ cu

37% comparativ cu

 

 

placebo

 

 

Betaferon administrat

Betaferon administrat

 

Risc relativ,cu

 

 

 

tardiv

 

tardiv

 

 

RR = 0,53 [0,39; 0,73]

RR = 0,59 [0,42; 0,83]

RR = 0,63 [0,48; 0,83]

 

interval de încredere

 

95%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

testul log-rank

p < 0,0001

p = 0,0011

 

p = 0,0027

 

 

 

Betaferon a prelungit

 

 

 

 

 

 

 

 

timpul până la SMCD

 

 

 

 

 

 

 

 

cu 363 zile: de la 255

 

 

 

 

 

 

 

 

zile în grupul cu

 

 

 

 

 

 

 

 

placebo la 618 zile în

 

 

 

 

 

 

 

 

grupul cu Betaferon

 

 

 

 

 

 

 

 

(pe baza celei de a 25-a

 

 

 

 

 

 

 

 

percentile)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Timpul până la SM McDonald

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Estimări Kaplan-

69%

 

85%

Fără criteriu final

Fără criteriu final

 

Meier

 

 

 

principal de evaluare

principal de evaluare

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reducerea riscului

43% comparativ cu

 

 

 

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Risc relativ, cu

RR = 0,57 [0,46; 0,71]

 

 

 

 

 

 

 

interval de încredere

 

 

 

 

 

 

 

95%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

testul log-rank

p < 0,00001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Timpul până la progresia EDSS confirmată

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Estimări Kaplan-

Fără criteriu final

16%

 

24%

25%

 

29%

 

Meier

principal de evaluare

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reducerea riscului

 

 

 

40% comparativ cu

24% comparativ cu

 

 

 

 

 

Betaferon administrat

Betaferon administrat

 

Risc relativ, cu

 

 

 

tardiv

 

tardiv

 

 

 

 

 

RR = 0,60 [0,39; 0,92]

RR = 0,76 [0,52; 1,11]

 

interval de încredere

 

 

 

 

95%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

testul log-rank

 

 

 

p = 0,022

 

p=0,177

 

 

 

 

 

 

 

 

 

În faza controlată cu placebo, Betaferon a întârziat progresia de la primul eveniment clinic laSMCD

având semnificaţie statistică şi

clinică. Soliditatea efectului

tratamentului a fost

de asemenea

demonstrată prin întârzierea progresiei către scleroză multiplă conform criteriilor McDonald (Tabelul 3).

Analizele de subgrup în funcţie de factorii de la momentul iniţial au furnizat dovada eficacităţii privind progresia către SMCD în toate subgrupurile evaluate.Riscul pentru progresia către SMCD în

următorii 2 ani a fost mai mare la pacienţii cu evenimente monofocale cu cel puţin 9 leziuni T2 sau cu contrast cu Gd pe RMN cerebral la momentul iniţial. La pacienţii cu evenimente multifocale, riscul de apariţie a SMCD a fost independent de elementele RMN la momentul iniţial, indicând un risc crescut de SMCD din cauza diseminării bolii, stabilită pe baza manifestărilor clinice. În momentul actual nu există o definiţie bine stabilită a pacientului cu risc crescut, deşi o abordare mai conservatoare este aceea de a accepta cel puţin nouă leziuni hiper - intense în T2 la examinarea iniţială şi cel puţin o nouă leziune T2 sau o nouă leziune la amplificarea cu Gd la o examinare din cursul monitorizării, efectuată la cel puţin 1 lună după examinarea iniţială. În plus, tratamentul trebuie luat în considerare doar la pacienţii clasificaţi ca prezentând risc crescut.

Tratamentul cu Betaferon a fost bine tolerat, fapt indicat şi de rata crescută de finalizare a studiului (93% în lotul cu Betaferon). Pentru a creşte toleranţa Betaferon, la începutul tratamentului s-a crescut treptat doza şi au fost administrate medicamente antiinflamatoare nesteroidiene. În plus, pe parcursul studiului majoritatea pacienţilor au folosit un auto-injector.

În faza deschisă a studiului de urmărire, efectul tratamentului asupra SMCD a fost încă evident după 3 şi 5 ani (Tabelul3), cu toate că la majoritatea pacienţilor din grupul cu placebo s-a administrat Betaferon începând din al doilea an,cel puţin. Progresia EDSS (creştere confirmată a EDSS de cel puţin un punct comparativ cu momentul iniţial) a fost mai mică în grupul cu tratament imediat (Tabelul 3, efect semnificativ după 3 ani, niciun efect semnificativ după 5 ani). Majoritatea pacienţilor, din ambele grupe de tratament, nu a prezentat progresia incapacităţii pe parcursul perioadei de 5 ani.

Nu s-a putut demonstra o dovadă solidă privind beneficiul asupra acestui parametru final pentru tratamentul „imediat”. Din punct de vedere al calităţii vieţii (conform FAMS – Evaluarea Funcţională

a SM: Index al Rezultatelor Tratamentului), nu s-au observat beneficii care să poată fi atribuite tratamentului imediat cu Betaferon.

SM-RR, SM-SP şi eveniment clinic unic sugestiv de SM

Betaferon a fost eficient în toate studiile cu scleroză multiplă în ceea ce priveşte scăderea activităţii bolii (inflamaţie acută la nivelul sistemului nervos central şi modificări tisulare permanente) măsurată prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN). În cazul sclerozei multiple, legătura dintre activitatea bolii măsurată prin RMN şi evoluţia clinică nu este în prezent pe deplin înţeleasă.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Au fost monitorizate concentraţiile serice de Betaferon la pacienţi şi voluntari printr-un test biologic care nu a fost complet specific. Au fost observate concentraţii serice maxime de aproximativ 40 UI/ml la 1-8 ore după injectarea subcutanată a 500 micrograme (16,0 milioane UI) de interferon beta-1b. În urma diferitelor studii, rata medie de clearance şi timpul de înjumătăţire al fazei de distribuţie au fost estimate a fi de cel mult 30 ml·min-1·kg-1 şi, respectiv, 5 ore.

Administrarea o dată la două zile a injecţiilor cu Betaferon nu duce la creşteri ale concentraţiei serice, iar farmacocinetica nu pare să se modifice în timpul tratamentului.

Biodisponibilitatea absolută a interferonului beta-1b administrat subcutanat a fost de aproximativ 50%.

5.3Date preclinice de siguranţă

Nu s-au efectuat studii de toxicitate acută. Deoarece rozătoarele nu reacţionează la interferonul beta uman, studiile cu doze repetate au fost efectuate pe maimuţe rhesus. A fost observată hipertermie tranzitorie, precum şi o creştere semnificativă a numărului de limfocite şi o scădere semnificativă a numărului de trombocite şi de neutrofile segmentate.

Nu au fost efectuate studii pe termen lung. Studiile referitoare la funcţia de reproducere la maimuţele rhesus au evidenţiat toxicitate maternă şi o rată crescută de avort, ducând la mortalitate prenatală. La animalele care au supravieţuit nu au fost observate malformaţii.

Nu au fost efectuate studii referitoare la fertilitate. Nua sobservat- nici o influenţă asupra ciclului estral la maimuţe. Experienţa cu alţi interferoni sugerează că există posibilitatea de afectare a fertilităţii masculine şi feminine.

Într-un singur studiu de genotoxicitate (testul Ames) nu au fost observate efecte mutagene. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate. Un test de transformare celulară in vitro nu a furnizat nici o indicaţie de potenţial tumorigen.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Flacon (cu pulbere pentru soluţie injectabilă)

Albumină umană

Manitol

Solvent (soluţie de clorură de sodiu 5,4 mg/ml (0,54% m/v)

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

6.2Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia solventului furnizat menţionat la pct. 6.6.

6.3Perioada de valabilitate

2 ani.

Se recomandă utilizarea imediată după reconstituire. Totuşi, stabilitatea în timpul folosirii a fost demonstrată pentru 3 ore la 2-8 °C.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

A nu se congela.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon (cu pulbere pentru soluţie injectabilă):

Flacon transparent de 3 ml (sticlă de tipul I) cu un dop de butil cauciuc (tipul I) şi sigiliu de aluminiu şi

Solvent (cu soluţie de clorură de sodiu 5,4 mg/ml (0,54% m/v)):

Seringă preumplută de 1,2 ml (sticlă de tipul I) cu 1,2 ml solvent.

Mărimile ambalajului

-5 flacoane cu pulbere şi 5 seringi preumplute cu solvent, sau

-15 flacoane cu pulbere şi 15 seringi preumplute cu solvent.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Reconstituire

Pentru reconstituirea liofilizatului injectabil de interferon beta-1b, utilizaţi seringa preumplută cu solvent şi un ac pentru injectarea celor 1,2 ml de solvent (soluţie de clorură de sodiu, 5,4 mg/ml (0,54% m/v)) în flaconul cu Betaferon. Dizolvaţi complet pulberea, fără a agita.

După reconstituire, extrageţi 1,0 ml din flacon în seringă pentru administrarea de 250 micrograme de Betaferon.

Examinarea vizuală înainte de utilizare

Examinaţi vizual soluţia preparată înainte de utilizare. Soluţia preparată este incoloră spre gălbui deschis şi uşor opalescentă spre opalescentă.

Aruncaţi produsul înainte de utilizare dacă conţine precipitate sau prezintă modificări de culoare.

Eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Bayer AG

51368 Leverkusen

Germania

8.NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/95/003/003

EU/1/95/003/004

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 30 noiembrie 1995

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 31 ianuarie 2006

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europenepentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Betaferon 250 micrograme/ml, pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Interferon beta-1b recombinant* 250 micrograme (8,0 milioane UI) pe ml după reconstituire. Betaferon conţine 300 micrograme (9,6 milioane UI) de interferon beta-1b recombinant pe flacon. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.

Pulbere sterilă albă până la alb-gălbui.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Betaferon este indicat în tratamentul

pacienţilor cu un eveniment demielinizant unic cu un proces inflamator activ, dacă acesta este suficient de sever pentru a justifica tratamentul cu corticosteroizi pe cale intravenoasă, dacă au fost excluse diagnostice alternative şi dacă se apreciază că prezintă un risc crescut de apariţie a sclerozei multiple clinic evidente (vezi pct. 5.1).

pacienţilor cu scleroză multiplă recurentă remisivă şi cu două sau mai multe recurenţe în ultimii doi ani.

pacienţilor cu scleroză multiplă secundar progresivă cu boală activă, manifestată prin recurenţe.

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Betaferon trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul acestei boli.

Doze

Adulţi

Doza recomandată de Betaferon recomandată este de 250 micrograme (8,0 milioane UI), conţinută în 1 ml de soluţie reconstituită (vezi pct. 6.6), administrată subcutanat, o dată la două zile.

Copii şi adolescenţi

Nu s-au efectuat studii clinice specifice sau studii farmacocinetice la copii şi adolescenţi. Cu toate acestea, datele limitate publicate sugerează că profilul de siguranţă la adolescenţii cu vârste între 12 şi 16 ani, cărora li s-a administrat Betaferon 8,0 milioane UI, pe cale subcutanată, o dată la două zile, este similar celui observat la adulţi. Nu există informaţii privind utilizarea Betaferon la copiii cu vârste mai mici de 12 ani. În consecinţă, Betaferon nu trebuie utilizat la această populaţie.1

În general, se recomandă ajustarea dozei la începutul tratamentului.

produs prin inginerie genetică din tulpini de Escherichia coli.

Pacienţii trebuie să înceapă tratamentul cu doza de 62,5 micrograme (0,25 ml), administrată subcutanat, o dată la două zile şi să crească apoi lent până la doza de 250 de micrograme (1,0 ml) o dată la două zile (vezi Tabelul A). Perioada de ajustare a dozei poate fi modificată, în cazul apariţiei oricăror reacţii adverse semnificative. Pentru obţinerea eficacităţii corespunzătoare, trebuie atinsă doza de 250 micrograme (1,0 ml) o dată la două zile.

Pentru perioada de ajustare a dozei şi tratamentul iniţial al pacientului cu Betaferon, este disponibil un pachet pentru iniţierea tratamentului, format din patru ambalaje triple. Acest ambalaj corespunde necesităţilor pacientului pentru primele 12 injecţii. Ambalajele triple sunt evidenţiate în culori diferite (vezi pct. 6.5)

Tabel A. Schema de ajustare a dozei*

zi de tratament

doză

volum

1, 3,

62,5 micrograme

0,25 ml

7, 9,

125 micrograme

0,5 ml

13, 15, 17

187,5 micrograme

0,75 ml

19, 21, 23 şi zilele următoare

250 micrograme

1,0 ml

* Perioada de ajustare a dozei poate fi modificată, în cazul apariţiei oricăror reacţii adverse semnificative.

Doza optimă nu a fost stabilită definitiv.

În prezent, nu se cunoaşte care trebuie să fie durata tratamentului. Există date de urmărire din studii clinice controlate de la pacienţi cu SM recurentă remisivă pe o durată de până la 5 ani, iar de la pacienţi cu SM secundar progresivă pe o durată de până la 3 ani. În cazul SM recurent remisivă, s-a

demonstrat eficacitatea terapiei pentruprimii doi ani. Datele disponibile pentru cei trei ani suplimentari sunt concordante cu eficacitate menţinută a tratamentului cu Betaferon pe întreaga perioadă de timp.

La pacienţii cu un eveniment clinic unic, sugestiv pentru scleroză multiplă, progresia către scleroza multiplă clinic definită a fost întârziată semnificativ pe o perioadă de cinci ani.

Tratamentul nu este recomandat pacienţilor cu scleroză multiplă recurentă remisivă care au prezentat mai puţin de 2 recurenţe în ultimii 2 ani sau pacienţilor cu scleroză multiplă secundar progresivă care nu au prezentat semne de boală activă în ultimii 2 ani.

Dacă pacientul nu răspunde la tratament, de exemplu dacă se înregistrează o progresie constantă a scorului pe scala EDSS timp de 6 luni sau dacă, în pofida terapiei cu Betaferon, este necesar tratamentul cu cel puţin 3 cure de ACTH sau corticosteroizi pe parcursul unei perioade de un an, tratamentul cu Betaferon trebuie oprit.

Mod de administrare

Pentru injectare subcutanată.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3Contraindicaţii

-Iniţierea tratamentului în timpul sarcinii (vezi pct. 4.6).

-Pacienţi cu antecedente de hipersensibilitate la interferon beta natural sau recombinant, albumină umană sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

-Pacienţi cu depresie curentă severă şi / sau ideaţie suicidară (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

-Pacienţi cu afecţiuni hepatice decompensate (vezi pct. 4.4, 4.5 și 4.8).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Tulburări ale sistemului imunitar

Administrarea citokinelor la pacienţii cu gamapatie monoclonală preexistentă a fost asociată cu apariţia sindromului de hiperpermeabilitate capilară sistemică cu simptome similare şocului şi cu evoluţie fatală.

Tulburări gastro-intestinale

Rareori, în cazul utilizării Betaferon a fost observată apariţia pancreatitei, deseori asociată cu hipertrigliceridemie.

Tulburări ale sistemului nervos

Betaferon trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu tulburări depresive în antecedente sau curente, mai ales la cei cu antecedente de ideaţie suicidară (vezi pct. 4.3). Se cunoaşte faptul că depresia şi ideaţia suicidară apar mai frecvent în rândul pacienţilor cu scleroză multiplă şi în asociere cu utilizarea interferonului. Pacienţii trataţi cu Betaferon trebuie sfătuiţi să raporteze imediat medicului curant orice simptom de depresie şi / sau de ideaţie suicidară. Pacienţii care prezintă depresie trebuie monitorizaţi cu atenţie în timpul tratamentului cu Betaferon şi trataţi corespunzător. Trebuie luată în considerare întreruperea terapiei cu Betaferon (vezi și pct. 4.3 şi 4.8).

Betaferon trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu un istoric in convulsii şi la cei care primesc tratament cu antiepileptice, în special dacă epilepsia nu este bine controlată cu medicaţia antiepileptică (vezi pct. 4.5 şi pct. 4.8).

Acest medicament conţine albumină umană şi, de aceea, există riscul potenţial de transmitere a bolilor virale. Nu poate fi exclus riscul de transmitere a bolii Creutzfeld-Jacob (BCJ).

Analize de laborator

Se recomandă efectuarea periodică de teste ale funcţiei tiroidei la pacienţii cu antecedente de disfuncţie tiroidiană sau dacă este indicat clinic.

Pe lângă analizele de laborator necesare în mod normal pentru monitorizarea pacienţilor cu scleroză multiplă, se recomandă efectuarea unei hemograme complete şi a formulei leucocitare, numărului de trombocite şi analizelor biochimice sanguine, inclusiv teste ale funcţiei hepatice (de exemplu AST (SGOT), ALT (SGPT) şi γ-GT), înainte de începerea terapiei cu Betaferon şi la intervale regulate după iniţierea terapiei, iar apoi periodic în absenţa simptomelor clinice.

Pacienţii cu anemie, trombocitopenie, leucopenie (singure sau în asociere) este posibil să necesite o monitorizare mai intensă a hemogramei complete, cu formulă leucocitară şi numărul de trombocite. Pacienţii la care apare neutropenie trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru apariţia febrei sau infecţiilor. Au existat raportări de trombocitopenie, cu scădere marcată a numărului de trombocite.

Tulburări hepatobiliare

Creşteri asimptomatice ale concentraţiilor serice de transaminaze, în majoritatea cazurilor uşoare şi tranzitorii, au apărut foarte frecvent la pacienţii trataţi cu Betaferon în timpul studiilor clinice. Ca şi în cazul altor interferoni beta, la pacienţii tratați cu Betaferon, au fost raportate rareori leziuni hepatice severe, inclusiv cazuri de insuficienţă hepatică. Cele mai grave evenimente s-au produs la pacienţii expuşi la alte medicamente sau substanţe cunoscute ca asociindu-se cu hepatotoxicitate sau în prezenţa altor comorbidităţi (de exemplu neoplasme metastazante, infecţii severe şi sepsis, abuz de alcool).

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru semne de leziune hepatică. Apariţia creşterilor concentraţiilor serice de transaminaze trebuie să ducă la monitorizare şi investigare atentă. Întreruperea administrării

Betaferon trebuie luată în considerare în cazul creşterii semnificative a concentraţiilor sau dacă acestea se asociază cu simptome clinice cum ar fi icterul. În absenţa semnelor clinice de afectare hepatică şi după normalizarea concentraţiilor enzimelor hepatice, poate fi luată în considerare reînceperea tratamentului, cu monitorizarea corespunzătoare a funcţiei hepatice.

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Este necesară precauţie şi monitorizare atentă în cazul administrării de interferon beta la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

Sindrom nefrotic

În timpul tratamentului cu interferon beta, au fost raportateazuric de sindrom nefroticpe fondul a diferite nefropatii preexistente, incluzând glomeruloscleroza focală şi segmentară (GSFS) varianta colapsată, boala cu modificări minime (BMM), glomerulonefrita membranoproliferativă (GNMP) şi glomerulopatie membranoasă (GNM). Evenimentele au fost raportate în diferite momente de timp ale tratamentului şi pot să apară după mai mulţi ani de tratament cu interferon beta. Este recomandată monitorizarea periodică a semnelor sau simptomelor precoce, cum sunt: edeme, proteinurie sau deteriorarea funcţiei renale, în special la pacienţii cu risc crescut de afectare renală. Este necesar tratamentul prompt al sindromului nefrotic şi trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Betaferon.

Tulburări cardiace

De asemenea, Betaferon trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente. Pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente semnificative, cum ar fi insuficienţa cardiacă congestivă, boala coronariană sau aritmii, trebuie monitorizaţi pentru agravarea afecţiunii lor cardiace, mai ales la iniţierea tratamentului cu Betaferon.

În timp ce Betaferon nu are nici un efect toxic cardiac direct cunoscut, simptomele sindromului pseudogripal asociat cu interferoniibeta pot constitui factori de tres pentru pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente semnificative. În perioadade după punerea pe piaţă s-au primit foarte rar raportări ale agravării statusului cardiac la pacienţii cu boli cardiace preexistente semnificative asociate temporar cu iniţierea tratamentului cu Betaferon.

Au fost raportate cazuri rare de cardiomiopatieÎn. cazul apariţiei acesteia şi dacă se suspectează o legătură cu administrarea Betaferon, tratamentul trebuie întrerupt.

Microangiopatie trombotică (MAT)

Au fost raportate cazuri de microangiopatie trombotică, manifestată sub formă de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) sau sindrom hemolitic uremic (SHU), incluzând cazuri letale, asociate cu utilizarea medicamentelor conţinând interferon beta. Apariţia evenimentelor a fost raportată la diferite momente pe durata tratamentului, acestea putând apărea de la câteva săptămâni până la câţiva ani după iniţierea tratamentului cu interferon beta. Manifestările clinice precoce includ trombocitopenie, apariţia de novo a hipertensiunii arteriale, febră, simptome care implică sistemul nervos central (de exemplu confuzie, pareză) şi afectarea funcţiei renale. Rezultatele de laborator care sunt sugestive pentru MAT includ scăderea numărului trombocitelor, creşterea valorii serice a lactat dehidrogenazei (LDH) din cauza hemolizei şi prezenţa schistocitelor (fragmente eritrocitare) pe un frotiu de sânge. Prin urmare, dacă se observă elemente clinice sugestive pentru MAT, se recomandă testarea suplimentară a numărului trombocitelor, valorii serice a LDH, frotiurilor de sânge şi funcţiei renale. Dacă se stabileşte diagnosticul de MAT, este necesară instituirea promptă a tratamentului (luând în considerare efectuarea schimbului de plasmă) şi se recomandă întreruperea imediată a tratamentului cu Betaferon.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Pot apărea reacţii de hipersensibilitate grave (reacţii acute rare, dar severe, cum ar fi bronhospasmul, reacţiile anafilactice şi urticaria). Dacă reacţiile sunt severe, trebuie întreruptă administrarea Betaferon şi trebuie instituite procedurile medicale corespunzătoare.

A fost raportată apariţia necrozei la locul injectării la pacienţii care utilizează Betaferon (vezi pct. 4.8). Aceasta poate fi extensivă şi poate interesa fasciile musculare precum şi ţesutul adipos şi, de aceea,

poate duce la formarea de cicatrice. Ocazional, este necesară debridarea şi, mai puţin frecvent, grefa cutanată, iar vindecarea poate dura până la 6 luni.

Dacă pacientul prezintă soluţii de continuitate la nivelul pielii, care pot fi asociate cu edem sau scurgeri de la nivelul locului de administrare, pacientul trebuie sfătuit să se consulte cu medicul înainte

de continuarea injecţiilor cu Betaferon.

Dacă pacientul prezintă leziuni multiple, trebuie întreruptă administrarea Betaferon până la apariţia vindecării.

Pacienţii cu leziuni unice pot continua administrarea Betaferon, cu condiţia ca necroza să nu fie prea extinsă, deoarece la unii pacienţi s-a observat vindecarea necrozei de la nivelul locului denjectarei fără întreruperea tratamentului cu Betaferon.

Pentru a reduce la minim riscul de necroză la nivelul locului de injectare, pacientul trebuie sfătuit să:

-utilizeze o tehnică aseptică de efectuare a injecţiei

-schimbe locurile de injectare în cazul fiecărei doze.

Incidenţa reacţiilor de la nivelul locului de injectare poate fi redusă prin utilizarea unui auto-injector. În studiul fundamental cu pacienţi cu un eveniment clinic unic sugestiv pentru scleroza multiplă, la majoritatea pacienţilor s-a utilizat un auto-injector. Reacţiile la nivelul locului de administrare, precum şi necrozele de la nivelul locului de injectare au fost observate mai puţin frecvent în cadrul acestui studiu comparativ cu alte studii importante.

Procedura de auto-administrare de către pacient trebuie controlată periodic, mai ales în cazul apariţiei reacţiilor la nivelul locului de injectare.

Imunogenitate

Ca în cazul tuturor proteinelor terapeutice, există potenţial de imunogenitate. În studiile clinice controlate au fost recoltate probe serice la fiecare 3 luni pentru monitorizarea producerii de anticorpi împotriva Betaferon.

În diferitele studii clinice controlateefectuate la pacienţi cu scleroză multiplă recurentă remisivă şi scleroză multiplă progresivă secundară, între 23% şi 41% dintre pacienţi au prezentat activitate serică neutralizantă a interferonului beta-1b, confirmată prin intermediul a cel puţin două titruri pozitive consecutive; dintre aceşti pacienţi, între 43% şi 55% s-au convertit la un status stabil de anticorpi negativi (pe baza a două titruri negative consecutive) pe parcursul perioadei observaţionale următoare

a respectivului studiu.

În aceste studii, apariţia anticorpilor neutralizanţi este asociată cu o reducere a eficacităţii clinice doar în ceea ce priveşte recurenţele. Anumite analize sugerează faptul că acest efect poate fi mai important la pacienţii cu titruri mai mari de anticorpi neutralizanţi.

În studiul efectuat la pacienţi cu un eveniment clinic unic sugestiv pentru scleroza multiplă, activitatea neutralizantă măsurată la fiecare 6 luni a fost observată cel puţin o dată la 32% (89) dintre pacienţii trataţi imediat cu Betaferon; dintre aceştia, 60% (53) au revenit la statusul negativ pe baza ultimei evaluări disponibile pe parcursul unei perioade de 5ani. Pe parcursul acestei perioade, în cadrul imagisticii prin rezonanţă magnetică, apariţia activităţii neutralizante a fost asociată cu o creştere semnificativă a volumului leziunilor active nou apărute şi al leziunii T2. Totuşi, acest lucru nu pare să fie asociat cu o reducere a eficacităţii clinice (în ceea ce priveşte durata de timp până la apariţia sclerozei multiple clinic definită (SMCD), respectiv, a progresiei confirmate pe scala EDSS şi a frecvenţei recurenţelor).

Nu au fost asociate evenimente adverse noi cu apariţia activităţii neutralizante.

S-a demonstrat in vitro că Betaferon prezintă reacţie încrucişată cu interferonul beta natural. Totuşi, acest lucru nu a fost investigat in vivo şi semnificaţia sa clinică este incertă.

Datele referitoare la pacienţii care au prezentat activitate neutralizantă şi care au terminat tratamentul cu Betaferon sunt puţine şi neconcludente.

Decizia de a continua sau de a întrerupe tratamentul trebuie să se bazeze în principiu pe toate aspectele bolii pacientului şi nu numai pe statusul activităţii neutralizante.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.

Efectul administrării o dată la două zile a 250 micrograme (8,0 milioane UI) de Betaferon asupra metabolizării medicamentelor la pacienţii cu scleroză multiplă este necunoscut. Tratamentul recurenţelor cu corticosteroizi sau ACTH pentru perioade de până la 28 de zile a fost bine tolerat la pacienţii la care s-a administrat Betaferon.

Din cauza lipsei de experienţă clinică la pacienţii cu scleroză multiplă, nu este recomandată utilizarea Betaferon împreună cu alţi imunomodulatori în afară de corticosteroizi sau ACTH.

S-a raportat că interferonii reduc activitatea enzimelor hepatice ale citocromul P450 la om şi la animale. Este necesară precauţie în cazul administrării Betaferon în combinaţie cu medicamente care prezintă un indice terapeutic îngust şi al căror clearance depinde în mare măsură de citocromul P450 hepatic, ca de exemplu antiepilepticele. Este necesară precauţie specială în cazul oricărui medicament administrat concomitent care are efecte asupra sistemului hematopoetic.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile cu antiepileptice.

4.6Sarcina şi alăptarea

Sarcina

Informaţiile referitoare la utilizarea Betaferon în timpul sarcinii sunt limitate. Datele disponibile indică faptul că poate exista un risc crescut de avort spontan. Este contraindicată iniţierea tratamentului în timpul sarcinii (vezi pct. 4.3).

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive corespunzătoare. Dacă pacienta rămâne gravidă sau plănuieşte să rămână gravidă în timpul tratamentului cu Betaferon, ea trebuie informată în legătură cu potenţialele riscuri şi trebuie luată în considerare întreruperea terapiei (vezi pct. 5.3). La pacienţii cu o rată mare de recurenţe înainte de inițierea tratamentului, riscul de recurenţă severă după întreruperea administrării Betaferon în eventualitatea unei sarcini trebuie cântărit în raport cu posibilul risc crescut de avort spontan.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă interferonul beta-1b se excretă în laptele uman. Din cauza potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse grave la sugarii alăptaţi, trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul cu Betaferon.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii referitoare la efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

La pacienţii predispuşi, evenimentele adverse având legătură cu sistemul nervos central asociate cu utilizarea Betaferon pot influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

La începutul tratamentului, reacţiile adverse sunt frecvente, dar în general dispar cu continuarea tratamentului. Cele mai frecvent observate reacţii adverse sunt reprezentate de un complex de simptome pseudogripale (febră, frisoane, artralgii, stare de rău, hipersudoraţie, cefalee sau mialgii) care se datorează în principal efectelor farmacologice ale medicamentului, şi reacţii la nivelul locului de injectare. Reacţiile la locul injectării apar frecvent după administrarea Betaferon. Eritemul, edemul, modificările de culoare, inflamaţia, durerea, hipersensibilitatea, necroza şi reacţiile nespecifice s-au asociat în mod semnificativ cu tratamentul cu 250 micrograme (8,0 milioane UI) de Betaferon.

În general, se recomandă creşterea treptată a dozei la începutul tratamentului pentru a creşte toleranţa la Betaferon (vezi pct. 4.2). Simptomele pseudogripale pot fi de asemenea reduse prin administrarea de medicamente antiinflamatoare nesteroidiene. Incidenţa reacţiilor la nivelul locului de injectare poate fi redusă prin utilizarea unui auto-injector.

Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse

Următoarea enumerare a reacţiilor adverse se bazează pe raportări din studiile clinice (Tabelul 1, reacţii adverse şi anomalii de laborator) şi din timpul monitorizării - după punerea pe piață (Tabelul 2, frecvenţe – acolo unde se cunosc– bazate pe studiile clinice efectuate pe eşantioane (foarte frecvente ≥1/10, frecvente ≥1/100 şi <1/10, mai puţin frecvente ≥1/1000 şi <1/100, rare ≥1/10000 şi <1/1000, foarte rare <1/10000) a utilizării Betaferon. Experienţa cu Betaferon la pacienţii cu SM este limitată, şi, de aceea, este posibil ca acele evenimente adverse care apar foarte rar să nu fi fost încă observate.

Tabelul 1: Reacţii adverse şi anomalii de laborator cu incidenţă ≥10% şi procentajele corespondente în cazul utilizării placebo; efecte secundare semnificative asociate <10% pe baza raportărilor din studii clinice)

Clasificarea pe

Eveniment unic

Scleroză

Scleroză

 

Scleroză

aparate, sisteme şi

sugestiv pentru

multiplă

multiplă

 

multiplă

organe

scleroza

secundar

secundar

recurentă

 

multiplă

progresivă

progresivă

 

remisivă

Reacţii adverse şi

(BENEFIT) #

(Studiul

(Studiul Nord

 

 

anomalii de

 

European)

American)

 

 

laborator

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

250 micrograme

250 micrograme

250 micrograme

250 micrograme

 

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317 (n=308)

n=124 (n=123)

Infecţii şi infestări

 

 

 

 

 

Infecţii

6% (3%)

13% (11%)

11% (10%)

14%

(13%)

Abcese

0% (1%)

4% (2%)

4% (5%)

1% (6%)

Tulburări hematologice

şi limfatice

 

 

 

 

Scăderea numărului

79% (45%)

53% (28%)

88% (68%)

82%

(67%)

de limfocite

 

 

 

 

 

(<1.500/mm3)x Λ°

 

 

 

 

 

Scăderea numărului

11% (2%)

18% (5%)

4% (10%)

18%

(5%)

absolut de neutrofile

 

 

 

 

 

(<1.500/mm3) x Λ * °

 

 

 

 

 

Scăderea numărului

11% (2%)

13% (4%)

13% (4%)

16%

(4%)

de leucocite

 

 

 

 

 

(<3.000/mm3) x Λ * °

 

 

 

 

 

Limfadenopatie

1% (1%)

3% (1%)

11% (5%)

14%

(11%)

Tulburări metabolice

şi de nutriţie

 

 

 

 

Scăderea glicemiei

3% (5%)

27% (27%)

5% (3%)

15%

(13%)

(<55 mg/dl) x

 

 

 

 

 

Clasificarea pe

Eveniment unic

Scleroză

Scleroză

 

Scleroză

aparate, sisteme şi

sugestiv pentru

multiplă

multiplă

 

multiplă

organe

scleroza

secundar

secundar

recurentă

 

multiplă

progresivă

progresivă

 

remisivă

Reacţii adverse şi

(BENEFIT) #

(Studiul

(Studiul Nord

 

 

anomalii de

 

European)

American)

 

 

laborator

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

250 micrograme

250 micrograme

250 micrograme

250 micrograme

 

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317 (n=308)

n=124 (n=123)

Tulburări psihice

 

 

 

 

 

 

Depresie

10% (11%)

24% (31%)

44%

(41%)

25%

(24%)

Anxietate

3% (5%)

6% (5%)

10%

(11%)

15%

(13%)

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

 

 

 

Cefalee Λ

27% (17%)

47% (41%)

55%

(46%)

84%

(77%)

Ameţeli

3% (4%)

14% (14%)

28%

(26%)

35%

(28%)

Insomnie

8% (4%)

12% (8%)

26%

(25%)

31%

(33%)

Migrenă

2% (2%)

4% (3%)

5% (4%)

12%

(7%)

Parestezii

16% (17%)

35% (39%)

40%

(43%)

19%

(21%)

Tulburări oculare

 

 

 

 

 

 

Conjunctivită

1% (1%)

2% (3%)

6% (6%)

12%

(10%)

Tulburări de vedere Λ

3% (1%)

11% (15%)

11%

(11%)

7% (4%)

Tulburări acustice şi

vestibulare

 

 

 

 

 

Otalgie

0% (1%)

<1% (1%)

6% (8%)

16%

(15%)

Tulburări cardiace

 

 

 

 

 

 

Palpitaţii *

1% (1%)

2% (3%)

5% (2%)

8% (2%)

Tulburări vasculare

 

 

 

 

 

 

Vasodilataţie

0% (0%)

6% (4%)

13%

(8%)

18%

(17%)

Hipertensiune °

2% (0%)

4% (2%)

9% (8%)

7% (2%)

Tulburări respiratorii,

toracice şi mediastinale

 

 

 

 

Infecţii de tract

18% (19%)

3% (2%)

 

 

 

 

respirator superior

 

 

 

 

 

 

Sinuzită

4% (6%)

6% (6%)

16%

(18%)

36%

(26%)

Intensificarea tusei

2% (2%)

5% (10%)

11%

(15%)

31%

(23%)

Dispnee *

0% (0%)

3% (2%)

8% (6%)

8% (2%)

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

 

 

Diaree

4% (2%)

7% (10%)

21%

(19%)

35%

(29%)

Constipaţie

1% (1%)

12% (12%)

22%

(24%)

24%

(18%)

Greaţă

3% (4%)

13% (13%)

32%

(30%)

48%

(49%)

Vărsături Λ

5% (1%)

4% (6%)

10%

(12%)

21%

(19%)

Durere abdominală °

5% (3%)

11% (6%)

18%

(16%)

32%

(24%)

Tulburări hepatobiliare

 

 

 

 

 

 

Creşterea alanin

18% (5%)

14% (5%)

4% (2%)

19%

(6%)

aminotransferazei

 

 

 

 

 

 

(SGPT>5 ori faţă de

 

 

 

 

 

 

valoarea iniţială) x Λ

 

 

 

 

 

 

* °

 

 

 

 

 

 

Creşterea aspartat

6% (1%)

4% (1%)

2% (1%)

4% (0%)

aminotransferazei

 

 

 

 

 

 

(SGOT>5 ori faţă de

 

 

 

 

 

 

valoarea iniţială) x Λ

 

 

 

 

 

 

* °

 

 

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi

ale ţesutului subcutanat

 

 

 

 

Tulburări cutanate

1% (0%)

4% (4%)

19%

(17%)

6% (8%)

Erupţii Λ °

11% (3%)

20% (12%)

26%

(20%)

27%

(32%)

Clasificarea pe

Eveniment unic

Scleroză

Scleroză

 

Scleroză

aparate, sisteme şi

sugestiv pentru

multiplă

multiplă

 

multiplă

organe

 

scleroza

secundar

secundar

recurentă

 

 

multiplă

progresivă

progresivă

 

remisivă

Reacţii adverse şi

(BENEFIT) #

 

(Studiul

(Studiul Nord

 

 

anomalii de

 

 

European)

American)

 

 

laborator

 

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

250 micrograme

250 micrograme

250 micrograme

250 micrograme

 

 

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317 (n=308)

n=124 (n=123)

Tulburări musculo-

scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

 

 

 

Hipertonie°

2%

(1%)

41%

(31%)

57%

(57%)

26%

(24%)

Mialgii * °

8% (8%)

23%

(9%)

19%

(29%)

44%

(28%)

Miastenie

2% (2%)

39%

(40%)

57%

(60%)

13%

(10%)

Durere lombară

10% (7%)

26%

(24%)

31%

(32%)

36%

(37%)

Dureri la nivelul

6% (3%)

14%

(12%)

 

 

0% (0%)

extremităţilor

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

 

 

 

 

 

Retenţie urinară

1% (1%)

4% (6%)

15%

(13%)

 

 

Pozitivarea

25% (26%)

14%

(11%)

5% (5%)

5% (3%)

proteinuriei (> 1+)x

 

 

 

 

 

 

 

 

Micţiuni frecvente

1% (1%)

6% (5%)

12%

(11%)

3% (5%)

Incontinenţă urinară

1% (1%)

8% (15%)

20%

(19%)

2% (1%)

Senzaţie imperioasă

1% (1%)

8% (7%)

21%

(17%)

4% (2%)

de micţiune

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

 

 

 

 

 

Dismenoree

2% (0%)

<1% (<1%)

6% (5%)

18%

(11%)

Tulburări

1% (2%)

9% (13%)

10%

(8%)

17%

(8%)

menstruale*

 

 

 

 

 

 

 

 

Metroragie

2% (0%)

12%

(6%)

10%

(10%)

15%

(8%)

Impotenţă

1% (0%)

7% (4%)

10%

(11%)

2% (1%)

Tulburări generale şi

la nivelul locului de administrare

 

 

 

 

(Diferite) reacţii la

52% (11%)

78%

(20%)

89%

(37%)

85%

(37%)

locul injectării Λ * ° §

 

 

 

 

 

 

 

 

Necroză la locul

1% (0%)

5% (0%)

6% (0%)

5% (0%)

injectării* °

 

 

 

 

 

 

 

 

Simptome

44% (18%)

61%

(40%)

43%

(33%)

52%

(48%)

pseudogripale & Λ * °

 

 

 

 

 

 

 

 

Febră Λ * °

13% (5%)

40%

(13%)

29%

(24%)

59%

(41%)

Durere

4% (4%)

31%

(25%)

59%

(59%)

52%

(48%)

Durere toracică °

1% (0%)

5% (4%)

15%

(8%)

15%

(15%)

Edeme periferice

0% (0%)

7% (7%)

21%

(18%)

7% (8%)

Astenie*

22% (17%)

63%

(58%)

64%

(58%)

49%

(35%)

Frisoane Λ * °

5% (1%)

23%

(7%)

22%

(12%)

46%

(19%)

Hipersudoraţie*

2% (1%)

6% (6%)

10%

(10%)

23%

(11%)

Stare de rău*

0% (1%)

8% (5%)

6% (2%)

15%

(3%)

x Anomalii de laborator

 

 

 

 

 

 

 

 

Λ Asociere semnificativă cu tratamentul cu Betaferon la pacienţii cu un prim eveniment sugestiv de SM, p<0,05

*Asociere semnificativă cu tratamentul cu Betaferon pentru SMRR, p<0,05 ° Asociere semnificativă cu tratamentul cu Betaferon pentru SMSP, p<0,05

§ (Diferite) reacţii la locul injectării includ toate evenimentele adverse care apar la nivelul locului de injectare, adică următorii termeni: hemoragie la locul injectării, hipersensibilitate la locul injectării, inflamaţie la nivelul locului de injectare, tumefacţie la locul injectării, necroză la locul injectării, durere la locul injectării, reacţie la locul injectării, edem la locul injectării şi atrofie la locul injectării

& “Complex de simptome pseudogripale” semnifică sindrom gripal şi / sau o combinaţie de cel puţin

Clasificarea pe

Eveniment unic

Scleroză

Scleroză

Scleroză

aparate, sisteme şi

sugestiv pentru

multiplă

multiplă

multiplă

organe

scleroza

secundar

secundar

recurentă

 

multiplă

progresivă

progresivă

remisivă

Reacţii adverse şi

(BENEFIT) #

(Studiul

(Studiul Nord

 

anomalii de

 

European)

American)

 

laborator

Betaferon

Betaferon

Betaferon

Betaferon

 

250 micrograme

250 micrograme

250 micrograme

250 micrograme

 

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

(Placebo)

 

n=292 (n=176)

n=360 (n=358)

n=317 (n=308)

n=124 (n=123)

două EA dintre febră, frisoane, mialgie, stare de rău, hipersudoraţie.

# În timpul studiului de urmărire BENEFIT, nu s-au observat modificări în profilul de risc cunoscut în cazul utilizării Betaferon.

Este utilizat cel mai adecvat termen MedDRA pentru a descrie o anumită reacţie şi sinonimele şi afecţiunile înrudite cu aceasta.

Tabelul 2: Reacţiile adverse la medicament (RAM) identificate în timpul monitorizării post- comercializare (frecvenţe – acolo unde se cunosc– calculate pe baza studiilor clinice efectuate pe eşantioane N = 1093)

Clasificarea

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

Cu frecvenţă

pe aparate,

frecvente

(între 1/100 şi

frecvente

(între ≥1/10000

necunoscută

sisteme şi

(≥1/10)1

<1/10)1

(între 1/1000 şi

şi <1/1000)1

 

organe

 

 

1/100)1

 

 

Tulburări

 

Anemie

Trombocitopenie

Microangiopatie

 

hematologice

 

 

 

trombotică,

 

şi limfatice

 

 

 

incluzând

 

 

 

 

 

purpură

 

 

 

 

 

trombotică

 

 

 

 

 

trombocitopenică

 

 

 

 

 

/ sindrom

 

 

 

 

 

hemolitic uremic3

 

Tulburări ale

 

 

 

Reacții

Sindrom de

sistemului

 

 

 

anafilactice

permeabilitate

imunitar

 

 

 

 

capilară în

 

 

 

 

 

gamapatie

 

 

 

 

 

monoclonală

 

 

 

 

 

preexistentă2

Tulburări

 

Hipotiroidism

 

Hipertiroidism,

 

endocrine

 

 

 

Tulburări

 

 

 

 

 

tiroidiene

 

Tulburări

 

Creştere în

Hipertrigliceridemie

Anorexie 2

 

metabolice și

 

greutate,

 

 

 

de nutriție

 

Scădere în

 

 

 

 

 

greutate

 

 

 

Tulburări

 

Stare

Tentativă de suicid

 

 

psihice

 

confuzională

(vezi şi pct. 4.4),

 

 

 

 

 

Labilitate

 

 

 

 

 

emoţională

 

 

Tulburări ale

 

 

Convulsii

 

 

sistemului

 

 

 

 

 

nervos

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Tahicardie

 

Cardiomiopatie2

 

cardiace

 

 

 

 

 

Clasificarea

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

Cu frecvenţă

pe aparate,

frecvente

(între 1/100 şi

frecvente

(între ≥1/10000

necunoscută

sisteme şi

(≥1/10)1

<1/10)1

(între 1/1000 şi

şi <1/1000)1

 

organe

 

 

1/100)1

 

 

Tulburări

 

 

 

Bronhospasm 2

Hipertensiune

respiratorii,

 

 

 

 

arterială

toracice şi

 

 

 

 

pulmonară4

mediastinale

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

Pancreatită

 

gastro-intesti

 

 

 

 

 

nale

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Creşterea

Creşterea gama

Afectare hepatică

 

hepatobiliare

 

bilirubinemiei

glutamiltransferazei,

(inclusiv

 

 

 

 

Hepatită

hepatite),

 

 

 

 

 

Insuficienţă

 

 

 

 

 

hepatică2

 

Afecţiuni

 

Urticare,

Decolorarea pielii

 

 

cutanate şi

 

Prurit,

 

 

 

ale ţesutului

 

Alopecie

 

 

 

subcutanat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Artralgie

 

 

 

Lupus

musculo-

 

 

 

 

eritematos indus

scheletice şi

 

 

 

 

de medicamente

ale ţesutului

 

 

 

 

 

conjunctiv

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

Sindrom nefrotic,

 

 

renale şi ale

 

 

glomeruloscleroză

 

 

căilor urinare

 

 

(vezi pct. 4.4)2,3

 

 

Tulburări ale

 

Menoragie

 

 

 

aparatului

 

 

 

 

 

genital şi

 

 

 

 

 

sânului

 

 

 

 

 

1frecvenţe bazate pe studii clinice efectuate pe eşantioane (foarte frecvente ≥1/10, frecvente între ≥1/100 şi

<1/10, mai puţin frecvente între ≥1/1000 şi <1/100, rare între ≥1/10000 şi <1/1000, foarte rare <1/10000). 2În cazul RAM derivate doar pe durata perioadei post-comercializare.

3Efect de clasă pentru medicamentele conținând interferon beta (vezi pct 4.4).

4Efect de clasă pentru medicamentele care conțin interferon, vezi mai jos Hipertensiune arterială pulmonară.

Este utilizat cel mai adecvat termen MedDRA pentru a descrie o anumită reacţie şi sinonimele şi afecţiunile înrudite cu aceasta.

Hipertensiune arterială pulmonară

Au fost raportate cazuri de hipertensiunearterială pulmonară (HAP) asociate cu administrarea de medicamente care conţin interferon beta. Evenimentele au fost raportate la intervalde timp diferite, inclusiv după câţiva ani de la iniţierea tratamentului cu interferon beta.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Interferonul beta-1b a fost administrat fără evenimente adverse grave care să afecteze funcţiile vitale la pacienţii adulţi cu cancer în doze individuale de până la 5500 micrograme (176 milioane UI) intravenos, de trei ori pe săptămână.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Citokine, Interferoni, codul ATC: L03 AB 08

Mecanism de acțiune

Interferonii aparţin familiei citokinelor, care sunt proteine naturale. Interferonii prezintă greutăţi moleculare variind între 15000 şi 21000 Daltoni. Au fost identificate trei clase majore de interferoni: alfa, beta şi gama. Interferonul alfa, interferonul beta şi interferonul gama prezintă activitate biologică superpozabilă şi totuşi diferită. Activitatea interferonului beta-1b este specifică fiecărei specii şi, de aceea, cele mai adecvate informaţii farmacologice referitoare la interferonul beta-1b provin din studiile celulelor umane în culturi sau din studiile in vivo la om.

S-a evidenţiat faptul că interferonul beta-1b prezintă atât activitate antivirală, cât şi imunomodulatoare. Mecanismele prin care interferonul beta-1b îşi exercită acţiunile în scleroza multiplă nu sunt pe deplin elucidate. Totuşi, se ştie că proprietăţile interferonului beta-1b de modificare a răspunsului biologic sunt mediate prin interacţiuni cu receptori celulari specifici de la nivelul suprafeţei celulelor umane. Legarea interferonului beta-1b de aceşti receptori induce expresia mai multor produse genetice, despre care se crede că reprezintă mediatorii acţiunilor biologice ale interferonului beta-1b. Unele dintre aceste produse au fost măsurate în serul şi în fracţiunile celulare din sângele colectat de la pacienţii trataţi cu interferon beta-1b. Interferonul beta-1b scade afinitatea de legare şi determină intensificarea procesului de internalizare şi degradare a receptorului interferonului gama. De asemenea, interferonul beta-1b determină creşterea activităţii supresoare a monocitelor din sângele periferic.

Nu au fost efectuate investigaţii separate referitoare la influenţa Betaferon asupra sistemului cardiovascular, sistemului respirator şi a funcţiilor glandelor endocrine.

Eficacitate şi siguranţă clinică

SM-RR

A fost efectuat un studiu clinic controlat cu Betaferon la pacienţi cu scleroză multiplă recurentă remisivă care se pot deplasa fără ajutor (scor EDSS la momentul iniţial între 0 şi 5,5). Pacienţii la care s-a administrat Betaferon au prezentat o reducere a frecvenţei (30%) şi a severităţii recurenţelor clinice, precum şi a numărului de internări din cauza bolii. În plus, s-a înregistrat o prelungire a intervalului fără recurenţe. Nu există nici o dovadă privind efectul Betaferon asupra duratei recurenţelor sau asupra simptomelor dintre recurenţe şi nu a fost observat nici un efect semnificativ în ceea ce priveşte progresia bolii în cazul sclerozei multiple recurentă remisivă.

SM-SP

Au fost efectuate două studii clinice controlate cu Betaferon, incluzând un număr total de 1657 de pacienţi cu scleroză multiplă secundar progresivă (scor EDSS la momentul iniţial între 3 şi 6,5, adică pacienţii puteau să se deplaseze). Nu au fost incluşi în studiu pacienţii cu forme uşoare de boală sau cei care nu puteau să se deplaseze. Cele două studii au avut rezultate neconcordante în ceea ce priveşte criteriul principal de evaluare, reprezentat de durata până la apariţia progresiei confirmate, adică întârzierea progresiei incapacităţii.

Unul dintre cele două studii a demonstrat că există o întârziere a apariţiei progresiei incapacităţii semnificativă statistic (Raportul Şanselor = 0,69, 95% interval de încredere (0,55, 0,86), p=0,0010, corespunzător la o reducere a riscului de 31% datorită Betaferon) şi a momentului în care pacientul

devine dependent de scaunul cu rotile (Raportul Şanselor= 0,61, 95% interval de încredere (0,44, 0,85), p=0,0036, corespunzator la o reducere a riscului de 39% datorită Betaferon) la pacienţii care au primit Betaferon. Acest efect a continuat de-a lungul întregii perioade de monitorizare până la 33 de luni. Efectul tratamentului s-a înregistrat la pacienţii cu toate gradele de incapacitate investigate şi independent de numărul recurenţelor.

În cel de-al doilea studiu cu Betaferon în scleroza multiplă secundar progresivă, nu sa- înregistrat întârzierea apariţiei progresiei incapacităţii. Există dovezi că pacienţii incluşi în acest studiu au prezentat în ansamblu o boală mai puţin activă comparativ cu celălalt studiu cu scleroză multiplă secundar progresivă.

În metaanalizele retrospective, incluzând datele din ambele studii,a sobservat- un efect global al tratamentului care a fost semnificativ statistic (p=0,0076; 8,0 milioane UI de Betaferon comparativ cu toţi pacienţii cu placebo).

Analizele retrospective pe subgrupuri au evidenţiat faptul că efectul tratamentului asupra progresiei incapacităţii este mai probabil să apară la pacienţii cu boală activă înainte de începerea tratamentului (Raportul Şanselor 0,72, 95% interval de încredere (0,59; 0,88), p=0,0011, corespunzător la o reducere a riscului cu 28% datorită Betaferon la pacienţii cu recurenţe sau cu progresie accentuată a scorului EDSS, 8,0 milioane UI de Betaferon comparativ cu toţi pacienţii cu placebo). Aceste analize retrospective pe subgrupuri au sugerat că atât recurenţele, cât şi progresia accentuată a scorului EDSS (scor EDSS >1 punct sau >0,5 puncte pentru scor EDSS ≥6 în ultimii doi ani) pot ajuta la identificarea pacienţilor cu boală activă.

În ambele studii cu scleroză multiplă secundar progresivă, pacienţii care au primit Betaferon au prezentat o reducere a frecvenţei (30%) recurenţelor clinice. Nu există nici o dovadă privind efectul Betaferon asupra duratei recurenţelor.

Eveniment clinic unic sugestiv de SM

A fost efectuat un studiu clinic controlat cu Betaferon la pacienţii cu un eveniment clinic unic şi elemente RMN sugestive pentru scleroză multiplă (cel puţin două leziuni silenţioase clinic pe RMN ponderată în T2). Pacienţii cu debut monofocal sau multifocal al bolii au fost incluşi (adică pacienţi cu dovezi clinice de una sau, respectiv, cel puţin două leziuni la nivelul sistemului nervos central). A fost obligatorie excluderea oricărei alte boli în afară de scleroza multiplă, care ar fi putut să explice semnele şi simptomele pacientului. Acest studiu s-a desfăşurat în două faze: o fază controlată cu placebo, urmată de o fază de urmărire prestabilită. Faza controlată cu placebo s-a desfăşurat pe o perioadă de 2 ani sau până când pacientul a prezentat scleroză multiplă clinic definită (SMCD), în funcţie de care anume dintre cele două situaţii a avut loc prima. După faza controlată cu placebo, pacienţii au intrat într-o fază de urmărire prestabilită, de tratament cu Betaferon, pentru evaluarea efectelor tratamentului cu Betaferon iniţiat imediat, în comparaţie cu tratamentul iniţiat tardiv: s-au comparat efectele la pacienţii randomizaţi iniţial cu Betaferon („grupul cu tratament imediat”) sau cu placebo („grupul cu tratament întârziat”). Alocarea tratamentului iniţial a rămas în continuare necunoscută atât pentru pacienţi cât şi pentru investigatori.

Tabelul 3: Rezultate

principale privind eficacitatea obţinute

din studiul

BENEFIT

şi studiul de

urmărire BENEFIT

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Rezultatele din cel de-

Rezultatele din cel de-

Rezultatele din cel de-

 

 

al doilea an

al treilea an

al cincilea an

 

 

Faza controlată cu

Faza de urmărire,

Faza de urmărire,

 

 

placebo

studiu deschis

studiu deschis

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Betaferon

 

Placebo

Betaferon

 

Betaferon

Betaferon

 

Betaferon

 

 

250 mcg

 

 

250 mcg

 

250 mcg

250 mcg

 

250 mcg

 

 

 

 

 

administr

 

administr

admini-

 

admini-

 

 

 

 

 

at

 

at tardiv

strat

 

strat

 

 

n=292

 

n=176

imediat

 

 

imediat

 

tardiv

 

 

 

 

 

n=292

 

n=176

n=292

 

n=176

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Numărul pacienţilor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

care au finalizat

 

271 (93%)

 

166 (94%)

249 (85%)

 

143 (81%)

235 (80%)

 

123 (70%)

perioada de studiu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Variabilele principale de eficacitate

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Timpul până la SMCD

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Estimări Kaplan-

 

28%

 

45%

37%

 

51%

46%

 

57%

Meier

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reducerea riscului

 

47% comparativ cu

41% comparativ cu

37% comparativ cu

 

 

placebo

 

Betaferon administrat

Betaferon administrat

Risc relativ,cu

 

 

 

 

tardiv

 

tardiv

 

 

 

RR = 0,53 [0,39; 0,73]

RR = 0,59 [0,42; 0,83]

RR = 0,63 [0,48; 0,83]

interval de încredere

 

95%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

testul log-rank

 

p < 0,0001

 

p = 0,0011

 

p = 0,0027

 

 

 

 

Betaferon a prelungit

 

 

 

 

 

 

 

 

timpul până la SMCD

 

 

 

 

 

 

 

 

cu 363 zile, de la 255

 

 

 

 

 

 

 

 

zile în grupul cu

 

 

 

 

 

 

 

 

placebo la 618 zile în

 

 

 

 

 

 

 

 

grupul cu Betaferon (pe

 

 

 

 

 

 

 

 

baza celei de a 25-a

 

 

 

 

 

 

 

 

percentile)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Timpul până la SM McDonald

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Estimări Kaplan-

 

69%

 

85%

Fără criteriu final

Fără criteriu final

Meier

 

 

 

 

principal de evaluare

principal de evaluare

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reducerea riscului

 

43% comparativ cu

 

 

 

 

 

 

 

 

placebo

 

 

 

 

 

 

 

Risc relativ, cu

 

RR = 0,57 [0,46; 0,71]

 

 

 

 

 

 

interval de încredere

 

 

 

 

 

 

 

95%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

testul log-rank

 

p < 0,00001

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Timpul până la progresia EDSS confirmată

Estimări Kaplan-

Fără criteriu final

16%

24%

25%

29%

Meier

principal de evaluare

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reducerea riscului

 

40% comparativ cu

24% comparativ cu

 

 

Betaferon administrat

Betaferon administrat

Risc relativ, cu

 

tardiv

 

tardiv

 

 

RR = 0,60 [0,39; 0,92]

RR = 0,76 [0,52; 1,11]

interval de încredere

 

95%

 

 

 

 

 

testul log-rank

 

p = 0,022

 

p=0,177

 

 

 

 

 

 

 

În faza controlată cu placebo, Betaferon a întârziat progresia de la primul eveniment clinic la SMCD având semnificaţie statistică şi clinică. Soliditatea fectului tratamentului a fost de asemenea demonstrată prin întârzierea progresiei către scleroză multiplă conform criteriilor McDonald (Tabelul 3). În doi ani, riscul în lotul cu placebo a fost de 85% şi de 69% în lotul cu Betaferon (Risc Relativ = 0,57, 95% interval de încredere (0,46; 0,71), p<0,00001).

Analizele de subgrup în funcţie de factorii de la momentul iniţial au furnizat dovada eficacităţii privind progresia către SMCD în toate subgrupurile evaluate.Riscul pentru progresia către SMCD în următorii 2 ani a fost mai mare la pacienţii cu evenimente monofocale cu cel puţin 9 leziuni T2 sau cu contrast cu Gd pe RMN la momentul iniţial. La pacienţii cu evenimente multifocale, riscul de apariţie a SMCD a fost independent de elementele RMN la momentulniţial, indicând un risc crescut de SMCD din cauza diseminării bolii, stabilită pe baza manifestărilor clinice. În momentul actual nu există o definiţie bine stabilită a pacientului cu risc crescut, deşi o abordare mai conservatoare este aceea de a accepta cel puţin nouă leziuni hiper - intense în T2 la examinarea iniţială şi cel puţin o nouă leziune T2 sau o nouă leziune la amplificarea cu Gd la o examinare din cursul monitorizării, efectuată la cel puţin 1 lună după examinarea iniţială. În plus, tratamentul trebuie luat în considerare doar la pacienţii clasificaţi ca prezentând risc crescut.

Tratamentul cu Betaferon a fost bine tolerat, fapt indicat şi de rata crescută de finalizare a studiului (93% în lotul cu Betaferon). Pentru a creşte toleranţa Betaferon, la începutul tratamentului s-a crescut treptat doza şi au fost administrate medicamente antiinflamatoare nesteroidiene. În plus, pe parcursul studiului majoritatea pacienţilor au folosit un auto-injector.

În faza deschisă a studiului de urmărire, efectul tratamentului asupra SMCD a fost încă evident după 3 şi 5 ani (Tabelul3), cu toate că la majoritatea pacienţilor din grupul cu placebo s-a administrat Betaferon începând din al doilea an,cel puţin. Progresia EDSS (creştere confirmată a EDSS de cel puţin un punct comparativ cu momentul iniţial) a fost mai mică în grupul cu tratament imediat (Tabelul 3, efect semnificativ după 3 ani, niciun efect semnificativ după 5 ani). Majoritatea pacienţilor din ambele grupe de tratament nu a prezentat progresia incapacităţii pe parcursul perioadei de 5 ani. Nu s-a putut demonstra o dovadă solidă privind beneficiul asupra acestui parametru final pentru tratamentul „imediat”. Din punct de vedere al calităţii vieţii (conform FAMS – Evaluarea Funcţională a SM: Index alRezultatelor Tratamentului), nu -sau observat beneficii care să poată fi atribuite tratamentului imediat cu Betaferon.

SM-RR, SM-SP şi eveniment clinic unic sugestiv de SM

Betaferon a fost eficient în toate studiile cu scleroză multiplă în ceea ce priveşte scăderea activităţii bolii (inflamaţie acută la nivelul sistemului nervos central şi modificări tisulare permanente) măsurată prin rezonanţă magnetică nucleară (RMN). În cazul sclerozei multiple, legătura dintre activitatea bolii măsurată prin RMN şi evoluţia clinică nu este în prezent pe deplin înţeleasă.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Au fost monitorizate concentraţiile serice de Betaferon la pacienţi şi voluntari printr-un test biologic care nu a fost complet specific. Au fost observate concentraţii serice maxime de aproximativ 40 UI/ml

la 1-8 ore după injectarea subcutanată a 500 micrograme (16,0 milioane UI) de interferon beta-1b. În urma diferitelor studii, rata medie de clearance şi timpul de înjumătăţire al fazei de distribuţie au fost estimate a fi de cel mult 30 ml·min-1·kg-1 şi, respectiv, 5 ore.

Administrarea o dată la două zile a injecţiilor cu Betaferon nu duce la creşteri ale concentraţiei serice, iar farmacocinetica nu pare să se modifice în timpul tratamentului.

Biodisponibilitatea absolută a interferonului beta-1b administrat subcutanat a fost de aproximativ 50%.

5.3Date preclinice de siguranţă

Nu s-au efectuat studii de toxicitate acută. Deoarece rozătoarele nu reacţionează la interferonul beta uman, studiile cu doze repetate aufost efectuate pe maimuţe rhesus. A fost observată hipertermie tranzitorie, precum şi o creştere semnificativă a numărului de limfocite şi o scădere semnificativă a numărului de trombocite şi de neutrofile segmentate.

Nu au fost efectuate studii pe termenlung. Studiile referitoare la funcţia de reproducere la maimuţele rhesus au evidenţiat toxicitate maternă şi o rată crescută de avort, ducând la mortalitate prenatală. La animalele care au supravieţuit nu au fost observate malformaţii.

Nu au fost efectuat studii referitoare la fertilitate. Nu as-observat nici o influenţă asupra ciclului estral la maimuţe. Experienţa cu alţi interferoni sugerează că există posibilitatea de afectare a fertilităţii masculine şi feminine.

Într-un singur studiu de genotoxicitate (testul Ames) nu au fost observate efecte mutagene. Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate. Un test de transformare celulară in vitro nu a furnizat nicio indicaţie de potenţial tumorigen.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Flacon (cu pulbere pentru soluţie injectabilă)

Albumină umană

Manitol

Solvent (soluţie de clorură de sodiu 5,4 mg/ml (0,54% m/v)

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

6.2Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia solventului furnizat menţionat la pct. 6.6.

6.3Perioada de valabilitate

2 ani.

Se recomandă utilizarea imediată după reconstituire. Totuşi, stabilitatea în timpul folosirii a fost demonstrată pentru 3 ore la 2-8 °C.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

A nu se congela.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon (cu pulbere pentru soluţie injectabilă):

Flacon transparent de 3 ml (sticlă de tipul I) cu un dop de butil cauciuc (tip I) şi sigiliu de aluminiu şi

Solvent (cu soluţie de clorură de sodiu 5,4 mg/ml (0,54% m/v)):

Seringă preumplută de 2,25 ml (sticlă de tipul I) cu 1,2 ml solvent.

Mărimile ambalajului

-Ambalaj cu 5 ambalaje unice, fiecare conţinând 1 flacon cu pulbere, 1 seringă preumplută cu solvent, 1 adaptor pentru flacon prevăzut cu ac, 2 tampoane cu alcool sau

-Ambalaj cu 15 ambalaje unice, fiecare conţinând 1 flacon cu pulbere, 1 seringă preumplută cu solvent, 1 adaptor pentru flacon prevăzut cu ac, 2 tampoane cu alcool sau

-Ambalaj cu 14 ambalaje unice, fiecare conţinând 1 flacon cu pulbere, 1 seringă preumplută cu solvent, 1 adaptor pentru flacon prevăzut cu ac, 2 tampoane cu alcool sau

-Ambalaj cu 12 ambalaje unice, fiecare conţinând 1 flacon cu pulbere, 1 seringă preumplută cu solvent, 1 adaptor pentru flacon prevăzut cu ac, 2 tampoane cu alcool sau

-Ambalaj pentru 2 luni, cu 2 x 14 ambalaje unice, fiecare conţinând 1 flacon cu pulbere, 1 seringă preumplută cu solvent, 1 adaptor pentru flacon prevăzut cu ac, 2 tampoane cu alcool sau

-Ambalaj pentru 3 luni, cu 3 x 15 ambalaje unice, fiecare conţinând 1 flacon cu pulbere, 1 seringă preumplută cu solvent, 1 adaptor pentru flacon prevăzut cu ac, 2 tampoane cu alcool sau

-Ambalaj pentru 3 luni, cu 3 x 14 ambalaje unice, fiecare conţinând 1 flacon cu pulbere, 1 seringă preumplută cu solvent, 1 adaptor pentru flacon prevăzut cu ac, 2 tampoane cu alcool sau

-Pachet pentru iniţierea tratamentului, cu 4 ambalaje triple, colorate diferit şi numerotate:

-galben, cu numărul "1" (zilele de tratament 1, 3 şi 5; seringă cu reper la 0,25 ml)

-roşu, cu numărul „2” (zilele de tratament 7, 9 şi 11; seringă cu reper la 0,5 ml)

-verde, cu numărul „3” (zilele de tratament 13, 15 şi 17; seringă cu reper la 0,75 ml)

-albastru, cu numărul „4” (zilele de tratament 19, 21 şi 23; seringă cu reper la 0,25; 0,5; 0,75 şi 1 ml)

Fiecare ambalaj triplu conţine 3 flacoane cu pulbere, 3 seringi preumplute cu solvent, 3 adaptoare pentru flacon prevăzute cu ac preataşat şi 6 tampoane cu alcool pentru ştergerea pielii şi a flaconului.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Reconstituire

Pentru reconstituirea liofilizatului injectabil de interferon beta-1b, conectaţi adaptorul pentru flacon cu acul ataşat la flacon. Conectaţi seringa preumplută cu solvent şi injectaţi cei 1,2 ml de solvent (soluţie de clorură de sodiu, 5,4 mg/ml (0,54% m/v)) în flaconul cu BetaferonDizolvaţi. complet pulberea, fără a agita.

După reconstituire, extrageţi 1,0 ml din flacon în seringă pentru administrarea de 250 micrograme de Betaferon. Pentru ajustarea dozei la începutul tratamentului,extrageţi volumul respectiv aşa cum este specificat la pct. 4.2.

Înaintea injectării, îndepărtaţi flaconul şi adaptorul pentru flacon de la seringa preumplută. Betaferon poate fi administrat şi cu ajutorul unui autoinjector adecvat.

Examinarea vizuală înainte de utilizare

Examinaţi vizual soluţia preparată înainte de utilizare. Soluţia preparată este incoloră spre gălbui deschis şi uşor opalescentă spre opalescentă.

Aruncaţi produsul înainte de utilizare dacă conţine precipitate sau prezintă modificări de culoare.

Eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Bayer AG

51368 Leverkusen

Germania

8.NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/95/003/005

EU/1/95/003/006

EU/1/95/003/007

EU/1/95/003/008

EU/1/95/003/009

EU/1/95/003/010

EU/1/95/003/011

EU/1/95/003/012

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 30 noiembrie 1995

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 31 ianuarie 2006

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europenepentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate