Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Busilvex (busulfan) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L01AB01

Updated on site: 05-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiBusilvex
Cod ATCL01AB01
Substanţăbusulfan
ProducătorPierre Fabre Médicament

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Busilvex 6 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un ml concentrat conţine 6 mg busulfan (60 mg în 10 ml).

După diluare: 1 ml soluţie conţine 0,5 mg busulfan

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă (concentrat steril).

Soluţie limpede, incoloră.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Busilvex urmat de ciclofosfamidă (BuCy2) este indicat ca tratament pregătitor înaintea transplantului convenţional de celule precursoare hematopoietice (TCPH) la pacienţi adulţi, atunci când asocierea se consideră a fi cea mai bună opţiune disponibilă.

Busilvex după administrarea de Fludarabină (FB) este indicat ca tratament pregătitor înaintea transplantului de celule precursoare hematopoietice (TCPH) la pacienţi adulţi care au indicaţie de schemă de tratament pregătitor de intensitate redusă (PIR).

Busilvex urmat de ciclofosfamidă (BuCy4) sau melfalan (BuMel) este indicat ca tratament pregătitor înaintea transplantului convenţional de celule precursoare hematopoietice la copii.

4.2 Doze şi mod de administrare

Administrarea de Busilvex trebuie să se facă sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul pregătitor dinaintea transplantului de celule precursoare hematopoietice.

Busilvex se administrează înainte de transplantul de celule precursoare hematopoietice (TCPH)

Doze

Busilvex în asociere cu ciclofosfamidă sau melfalan

Adulţi

Doza şi orarul de administrare recomandate sunt:

-0,8 mg busulfan/kg sub formă de perfuzie cu durata de două ore, din 6 în 6 ore, timp de 4 zile consecutive, 16 doze în total.

-urmate de ciclofosfamidă în doză de 60 mg/kg şi zi, pe o perioadă de 2 zile, la cel puţin 24 de ore de la administrarea celei de-a 16-a doze de Busilvex (vezi pct. 4.5).

Copii şi adolescenţi (între 0 şi 17 ani)

Doza recomandată de Busilvex este după cum urmează:

Greutatea corporală reală (kg)

Doza de Busilvex (mg/kg)

< 9

1,0

9 până la < 16

1,2

între 16 şi 23

1,1

> 23 până la 34

0,95

> 34

0,8

urmată de:

-4 cicluri de 50 mg ciclofosfamidă/kg (BuCy4) sau

-o singură administrare a 140 mg melfalan/m² (BuMel)

iniţiată cu cel puţin 24 de ore de la administrarea celei de-a 16-a doze de Busilvex (vezi pct. 4.5)

Busilvex se administrează în perfuzie cu durata de două ore, din 6 în 6 ore, timp de 4 zile consecutive, în total 16 doze, anterior ciclofosfamidei sau melfalanului şi transplantului de celule precursoare hematopoietice (TCPH).

Pacienţi vârstnici

Pacienţii cu vârsta peste 50 de ani (n=23) au fost trataţi cu succes cu Busilvex fără ajustarea dozei. Cu toate acestea, datele disponibile privind folosirea în siguranţă a Busilvex la pacienţi cu vârsta peste 60 de ani sunt limitate. La persoanele vârstnice trebuie folosită aceeaşi doză (vezi pct. 5.2) ca şi la adulţi (<50 ani).

Busilvex în asociere cu fludarabină (FB)

Adulţi

Doza recomandată şi schema de administrare este:

-fludarabină administrată în perfuzie unică zilnică cu durata de o oră în doză de 30 mg/m² timp de 5 zile consecutive sau 40 mg/m² timp de 4 zile consecutive.

-Busilvex va fi administrat în doză de 3,2 mg/kg în perfuzie unică zilnică cu durata de trei ore, imediat după administrarea fludarabinei, pentru 2 sau 3 zile consecutive.

Copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 17 ani)

Siguranţa şi eficacitatea FB la copii şi adolescenţi nu a fost stabilită.

Pacienţi vârstnici

Administrarea schemei de tratament cu FB nu a fost investigată în mod special la pacienţii vârstnici. Cu toate acestea, peste 500 de pacienţi cu vârsta de 55 de ani şi peste au fost raportaţi în cadrul unor publicaţii cu scheme de tratament pregătitor cu FB, obţinându-se rezultate cu o eficacitate similară cu a pacienţilor mai tineri. Nu s-a considerat necesară ajustarea dozei.

Pacienţi obezi La adulţi

Pentru aceşti pacienţi trebuie luată în considerare o dozare bazată pe greutatea corporală ideală ajustată (GCIA).

Greutatea corporală ideală (GCI) se calculează după cum urmează:

GCI bărbaţi (kg)=50 + 0,91x (înălţime în cm-152);

GCI femei (kg)= 45 + 0,91x (înălţime în cm-152).

Greutatea corporală ideală ajustată (GCIA) se calculează după cum urmează:

GCIA= GCI+0,25x (greutatea corporală reală - GCI).

La copii şi adolescenţi

Medicamentul nu este recomandat pentru copii şi adolescenţi obezi, cu indicele de masă corporală (kg)/(m²) > 30 kg/m², până când vor fi disponibile noi informaţii în acest sens.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu au fost efectuate studii referitoare la pacienţi cu insuficienţă renală. Totuşi, deoarece busulfan este excretat în urină în mod moderat, nu se recomandă modificarea dozei la aceşti pacienţi.

Cu toate acestea, se recomandă prudenţă (vezi pct. 4.8 şi 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Busilvex, la fel ca şi busulfan, nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică.

Se recomandă precauţie, în special la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Măsuri de precauţie necesare înainte de a manipula sau administra medicamentul

Busilvex trebuie diluat înainte de administrare. Trebuie să se ajungă la o concentraţie finală de aproximativ 0,5 mg/ml busulfan. Busilvex trebuie administrat în perfuzie intravenoasă printr-un cateter venos central.

Pentru instrucţiuni cu privire la diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi punctul 6.6.

Busilvex nu trebuie administrat intravenos rapid, în bolus sau intramuscular.

Tuturor pacienţilor trebuie să li se administreze în prealabil medicamente anticonvulsivante pentru a preveni crizele convulsive raportate ca urmare a folosirii de doze mari de busulfan.

Se recomandă administrarea de anticonvulsivante cu 12 ore înainte de începerea tratamentului cu Busilvex şi până la 24 de ore după ultima doză de Busilvex.

În cadrul studiilor la adulţi şi copii, pacienţilor li s-a administrat fenitoină sau benzodiazepine, ca tratament profilactic al crizelor convulsive (vezi pct. 4.4 şi 4.5)

Trebuie administrate antiemetice înaintea primei doze de Busilvex, şi în continuare potrivit unui orar fix, conform cu practicile locale, pe toată durata administrării acestuia.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1. Sarcină şi alăptare (vezi pct. 4.6)

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Tratamentul cu Busilvex în doza şi cu frecvenţa recomandate are drept consecinţă apariţia, la toţi pacienţii, a mielodepresiei grave. Pot apărea forme severe de granulocitopenie, trombocitopenie, anemie sau orice combinaţii ale acestora. Hemograma completă, incluzând numărătoarea diferenţiată a leucocitelor şi numărul de plachete, trebuie monitorizată pe durata tratamentului şi până la obţinerea remisiunii.

Trebuie avută în vedere folosirea profilactică sau empirică a tratamentului antiinfecţios (bactericid, antifungic, antiviral) pentru prevenirea şi abordarea terapeutică a infecţiilor pe perioada neutropenică. Hematiile şi plachetele, precum şi factorii de creştere, cum ar fi factorul de stimulare a coloniilor de granulocite (G- CSF), trebuie utilizaţi potrivit recomandărilor medicale.

La adulţi, atingerea unei valori < 0,5x109/l a numărului absolut de neutrofile a avut loc, la 100% dintre pacienţi, după o perioadă cu o valoare mediană de 4 zile post-transplant, iar recuperarea a intervenit după o perioadă cu valoarea mediană de 10 zile şi 13 zile după un transplant autolog, respectiv, alogen (valoarea mediană a perioadei de neutropenie a fost de 6, respectiv, 9 zile).

Trombocitopenia (< 25x109/l sau care necesită transfuzie de plachete) a survenit după o perioadă cu o valoare mediană de 5-6 zile, la 98% dintre pacienţi. Anemia (hemoglobina < 8,0 g/dl) a survenit la 69% dintre pacienţi.

La copii şi adolescenţi, atingerea unei valori < 0,5x109/l a numărului absolut de neutrofile a avut loc, la 100% dintre pacienţi, după o perioadă cu o valoare mediană de 3 zile post-transplant şi a durat 5 zile

la pacienţii cu transplant autolog şi 18,5 zile la cei cu transplant alogen. La copii, trombocitopenia (< 25x109/l sau care necesită transfuzie de plachete) a apărut la 100% din pacienţi. Anemia (hemoglobina < 8,0 g/dl) a survenit la 100% dintre pacienţi.

La copii cu greutatea < 9 kg, poate fi justificată o monitorizare terapeutică a medicamentului, de la caz la caz, în special la copiii de vârstă extrem de mică şi nou-născuţi (vezi pct. 5.2).

Celulele din anemia Fanconi prezintă hipersensibilitate încrucişată. Există experienţă clinică limitată privind folosirea busulfan ca o componentă a regimului pregătitor anterior TCPH la copii cu anemie Fanconi. Ca atare, Busilvex trebuie folosit cu precauţie la acest tip de pacienţi.

Insuficienţă hepatică

Busilvex, ca şi busulfan, nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Deoarece busulfan se metabolizează în principal în ficat, este necesară prudenţă atunci când se foloseşte Busilvex la pacienţi cu afectare preexistentă a funcţiei hepatice, în special la cei cu insuficienţă hepatică severă. Se recomandă ca în tratamentul acestor pacienţi să se monitorizeze în mod regulat transaminazele serice, fosfataza alcalină şi bilirubina timp de 28 de zile după transplant, pentru detectarea precoce a hepatotoxicităţii.

Boala veno-ocluzivă hepatică este o complicaţie majoră, care poate apare în timpul tratamentului cu Busilvex. Pacienţii care în prealabil au fost iradiaţi într-un grad echivalent cu minimum trei cicluri de chimioterapie sau au primit un transplant de celule precursoare pot prezenta un risc crescut (vezi pct. 4.8).

Este necesară prudenţă în cazul folosirii paracetamolului anterior (mai puţin de 72 de ore) sau simultan cu Busilvex, datorită unei posibile scăderi a metabolizării busulfanului (vezi pct. 4.5).

Potrivit datelor obţinute în urma studiilor clinice, nici un pacient tratat nu a prezentat tamponadă cardiacă sau alte toxicităţi specific cardiace legate de Busilvex. Cu toate acestea, funcţia cardiacă a pacienţilor trataţi cu Busilvex trebuie monitorizată în mod regulat (vezi pct. 4.8).

Apariţia unui sindrom de detresă respiratorie acută urmat de insuficienţă respiratorie asociată cu fibroză pulmonară interstiţială a fost raportat în cadrul studiilor cu Busilvex la un pacient care a decedat, deşi nu s-a identificat o etiologie clară. În plus, este posibil ca busulfan să producă toxicitate pulmonară, care se poate adăuga efectelor produse de alte medicamente citotoxice. De aceea, trebuie să se acorde atenţie acestui aspect pulmonar la pacienţii cu antecedente de iradiere mediastinală sau pulmonară (vezi pct. 4.8).

Pe durata tratamentului cu Busilvex trebuie avută în vedere monitorizarea periodică a funcţiei renale. (vezi pct. 4.8).

La tratamentul cu doze mari de busulfan s-a semnalat apariţia convulsiilor. Se impune o prudenţă deosebită la administrarea dozei recomandate de Busilvex la pacienţii cu convulsii în antecedente. Pacienţilor trebuie să li se administreze tratament profilactic anticonvulsivant adecvat. La adulţi şi copii, informaţiile referitoare la Busilvex au fost obţinute în condiţiile administrării concomitente de fenitoină sau benzodiazepine pentru profilaxia crizelor convulsive. Efectul acelor agenţi anticonvulsivanţi în farmacocinetica busulfanului a fost investigat în cadrul unui studiu de fază II. (vezi pct. 4.5 ).

Trebuie să se explice pacientului riscul apariţiei unei a doua afecţiuni maligne. Pe baza datelor obţinute la om, busulfan a fost clasificat de Agenţia Internaţională pentru Cercetare în domeniul Cancerului (AICC) drept carcinogen uman. Organizaţia Mondială a Sănătăţii a concluzionat că există o relaţie cauzală între expunerea la busulfan şi cancer. La pacienţii cu leucemie trataţi cu busulfan a apărut o multitudine de anomalii celulare şi la unii dintre aceştia s-au dezvoltat carcinoame. Busulfan se consideră a fi leucemogen.

Fertilitate

Busulfan poate afecta fertilitatea. Ca atare, bărbaţii trataţi cu Busilvex sunt sfătuiţi să nu procreeze în timpul tratamentului şi până la 6 luni după acesta şi să solicite consiliere privind crio-conservarea spermei înaintea tratamentului, datorită posibilităţii apariţiei unei infertilităţi ireversibile datorate terapiei cu Busilvex. La pacientele în pre-menopauză apar frecvent supresie ovariană şi amenoree însoţită de simptome de menopauză. Tratamentul cu Busulfan la o persoană de sex feminin aflată în perioada dinaintea adolescenţei a împiedicat instalarea pubertăţii din cauza insuficienţei ovariene. La pacienţii de sex masculin au apărut impotenţă, sterilitate, azoospermie şi atrofie testiculară. Solventul dimetilacetamidă (DMA) poate afecta, de asemenea, fertilitatea. DMA scade fertilitatea la rozătoarele de sex masculin şi feminin (vezi pct. 4.6 şi 5.3)

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu a fost efectuat nici un studiu clinic specific pentru evaluarea interacţiunii intermedicamentoase dintre busulfan administrat intravenos şi itraconazol. Potrivit studiilor publicate, administrarea de itraconazol la pacienţi adulţi trataţi cu doze mari de busulfan poate duce la un clearance redus al busulfanului. În cazul în care se foloseşte itraconazol ca antifungic profilactic împreună cu busulfan administrat intravenos, pacienţii trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor de toxicitate la busulfan.

Studiile publicate referitoare la adulţi arată că ketobemidonă (analgezic) se poate asocia cu concentraţii plasmatice mari de busulfan. Ca atare, se recomandă prudenţă deosebită la asocierea acestor două substanţe.

La adulţi, în cazul regimului BuCy2, s-a raportat că intervalul de timp dintre ultima administrare orală de busulfan şi prima administrare de ciclofosfamidă poate influenţa apariţia toxicităţii. S-a observat o incidenţă redusă a afecţiunilor veno-ocluzive hepatice (AVOH) şi a altor toxicităţi legate de tratament la pacienţii la care intervalul de timp dintre ultima doză de busulfan oral şi prima doză de ciclofosfamidă este > 24 ore.

Nu există o cale comună de metabolism între busulfan şi fludarabină.

La adulţi, pentru schema de tratament cu FB, studiile publicate nu au raportat nicio interacţiune reciprocă intermedicamentoasă între fludarabină şi busulfan administrate intravenos.

La copii şi adolescenţi, pentru regimul BuMel s-a raportat că administrarea de melfalan la mai puţin de 24 de ore după ultima administrare orală de busulfan poate influenţa apariţia toxicităţii.

Pentru paracetamol s-a descris ca efect scăderea valorii sanguine şi tisulare de glutation, ca urmare putând scădea clearance-ul busulfanului când este folosit în asociere cu acesta (vezi pct. 4.4).

Fenitoina sau benzodiazepinele au fost administrate în profilaxia convulsiilor la pacienţii incluşi în studiile clinice în care s-a folosit busulfan administrat intravenos (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

S-a raportat că administrarea sistemică, concomitentă de fenitoină pacienţilor cărora li s-au administrat doze mari de busulfan oral a dus la creşterea clearance-ului busulfanului, datorită inducţiei glutation- S-transferazei, cu toate acestea, nu s-a semnalat nici o interacţiune atunci când s-au folosit benzodiazepine, cum sunt diazepam, clonazepam sau lorazepam, pentru prevenirea convulsiilor în tratamentul cu doze mari de busulfan.

Nu există dovezi privind efectul de inducţie al fenitoinei în informaţiile referitoare la Busilvex. S-a efectuat un studiu de fază II pentru a evalua influenţa tratamentului profilactic al crizelor convulsive asupra farmacocineticii busulfanului administrat intravenos. În acest studiu, 24 de pacienţi adulţi au primit clonazepam (0.025-0.03 mg/kg/zi în perfuzie intravenoasă continuă) ca tratament anticonvulsiv, iar datele de farmacocinetică ale acestor pacienţi au fost comparate cu datele anterioare ale pacienţilor trataţi cu fenitoină. Analiza datelor prin intermediul unei metode farmacocinetice a populaţiei nu a indicat nici o diferenţă la nivelul clearance-ului busulfanului administrat intravenos între fenitoină şi clonazepam şi, astfel, s-au obţinut expuneri plasmatice similare ale busulfanului indiferent de tipul de profilaxie al crizelor convulsive.

Nu s-a observat nici o interacţiune atunci când busulfan a fost folosit în asociere cu fluconazol (un antifungic) sau cu antiemetice 5 -HT3, cum sunt ondansetron sau granisetron.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

TCPH este contraindicat la femeile gravide; de aceea, Busilvex este contraindicat în timpul sarcinii. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (efecte letale embrio- fetale şi malformaţii) (vezi secţiunea 5.3)

Datele provenite din utilizarea busulfanului sau a DMA, la femeile gravide sunt inexistente sau limitate. Au fost raportate câteva cazuri de anomalii congenitale la doze orale mici de busulfan, care nu pot fi atribuite neapărat substanţei active, iar expunerea în trimestrul al treilea poate fi asociată cu afectarea creşterii intrauterine.

Femei aflate în perioada fertilă

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului şi până la 6 luni după încetarea acestuia.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă busulfan şi DMA se excretă în laptele uman. Datorită potenţialului carcinogen evidenţiat la om şi animale în timpul studiilor cu busulfan, alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu Busulfan.

Fertilitatea

Busulfanul şi DMA pot să afecteze fertilitatea atât la bărbaţi cât şi la femei. Prin urmare, este recomandată evitarea conceperii de copii în timpul tratamentului şi pe parcursul unei perioade de până la 6 luni după încheierea acestuia şi solicitarea de consultanţă referitoare la crioconservarea spermei înainte de tratament, datorită riscului de infertilitate ireversibilă (vezi pct. 4.4).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu sunt relevante

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Busilvex în asociere cu ciclofosfamidă sau melfalan

Adulţi

Informaţiile privind evenimentele adverse provin din două studii clinice (n=103) cu Busilvex. Toxicităţile severe implicând sistemele hematologic, hepatic şi respirator au fost considerate ca fiind consecinţe anticipate ale regimului pregătitor şi ale transplantului. Acestea includ infecţii şi maladia grefă contra gazdă (MGCG), care deşi nu au fost legate direct una de alta, au constituit cauzele principale de morbiditate şi mortalitate, în special la TCPH alogen.

Tulburări hematologice şi limfatice:

Mielodepresia şi imunodepresia au fost efectele terapeutice aşteptate ale regimului pregătitor. Ca atare, toţi pacienţii au prezentat citopenie marcată: leucopenie 96%, trombocitopenie 94% şi anemie 88%. Valoarea mediană până la apariţia neutropeniei a fost de 4 zile, atât la pacienţii cu transplant autogen, cât şi la cei cu transplant alogen. Durata mediană a neutropeniei a fost de 6 zile la pacienţi cu transplant autolog şi de 9 zile la cei cu transplant alogen.

Tulburări ale sistemului imunitar:

Datele privind incidenţa formei acute a bolii grefă contra gazdă (a-MGCG) au fost strânse în cadrul studiului OMC-BUS-4 (transplant alogen)(n=61). În total, 11 pacienţi (18%) au prezentat a-MGCG. Incidenţa bolii a-MGCG de gradele I-II a fost de 13% (8/61), în timp ce incidenţa bolii de gradele III- IV a fost de 5% (3/61). Forma gravă acută a MGCG s-a înregistrat la 3 pacienţi. Forma cronică a

MGCG (c-MGCG) a fost raportată numai în cazul în care a fost gravă sau cauzatoare de moarte şi a fost semnalată ca reprezentând cauza decesului a 3 pacienţi.

Infecţii şi infestării:

39% dintre pacienţi (40/103) au prezentat unul sau mai multe episoade de infecţie, dintre care 83% (33/40) au fost clasificate drept uşoare sau moderate. Pneumonia a fost fatală la 1% (1/103) şi ameninţătoare de viaţă la 3% dintre pacienţi. Alte infecţii au fost considerate severe la 3% dintre pacienţi. S-a raportat febră la 87% dintre pacienţi, aceasta fiind clasificată drept uşoară/moderată la 84% şi severă la 3%. 47% dintre pacienţi au prezentat frisoane, care au fost uşoare/moderate la 46% şi severe la 1%.

Tulburări hepatobiliare:

La 15% dintre pacienţi s-a semnalat hepatotoxicitate. Afecţiunea veno-obstructivă hepatică (AVOH) este o complicaţie potenţială recunoscută a terapiei post-transplant. Şase din 103 pacienţi (6%) au prezentat AVOH. AVOH a apărut la: 8,2% (5/61) dintre pacienţii cu transplant alogen (fatală la 2 pacienţi) şi 2,5% (1/42) dintre pacienţii cu transplant autolog. S-au observat, de asemenea, valori crescute ale bilirubinei (n=3) şi ale AST (n=1). Doi dintre cei patru pacienţi de mai sus prezentând hepatotoxicitate serică gravă s-au numărat printre pacienţii diagnosticaţi cu AVOH.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale :

În cadrul studiilor cu Busilvex, un pacient a prezentat un caz fatal de detresă respiratorie acută, urmată de insuficienţă respiratorie asociată cu fibroză interstiţială pulmonară.

Copii şi adolescenţi

Informaţiile privind evenimentele adverse provin din studiile clinice efectuate la copii (n=55). Toxicităţile grave implicând ficatul şi aparatul respirator au fost considerate drept consecinţe anticipate ale regimului pregătitor şi ale transplantului.

Afecţiuni ale sistemului imunitar:

Datele privind incidenţa formei acute a bolii grefă contra gazdă (a-MGCG) au fost obţinute de la pacienţii cu transplant alogen (n=28). Un număr total de 14 pacienţi (50%) a prezentat a-MGCG. Incidenţa a-MGCG de gradul I-II a fost de 46,4% (13/28), în timp ce incidenţa bolii de gradul III-IV a fost de 3,6% (1/28). MGCG cronică a fost raportată numai dacă a fost cauzatoare de moarte: un pacient a decedat la 13 luni după transplant.

Infecţii şi infestări:

La 89% dintre pacienţi (49/55) au apărut infecţii (neutropenie febrilă diagnosticată şi nediagnosticată). La 76% dintre pacienţi s-a înregistrat febră uşoară/moderată.

Tulburări hepatobiliare :

La 24% dintre pacienţi s-a semnalat creşterea valorii serice a transaminazelor (gradul 3).

La 15% (4/27) dintre transplanturile autologe şi la 7% (2/28) dintre cele alogene s-a raportat boală veno-ocluzivă hepatică (BVOH). BVOH observate nu au fost nici fatale, nici severe şi au fost rezolvate în toate cazurile.

Busilvex în asociere cu fludarabină (FB)

Adulţi

Profilul de siguranţă al Busilvex în asociere cu fludarabina (FB) a fost examinat printr-o analiză a reacţiilor adverse raportate în datele publicate în studiile clinice cu schema de tratament PIR. În aceste studii, la un număr de 1574 pacienţi s-a administrat FB ca schemă de tratament pregătitor de intensitate redusă (PIR) înaintea transplantului de celule precursoare hematopoietice.

Efectele terapeutice dorite în aceste scheme de tratament pregătitoare au fost mielosupresia şi imunosupresia, aşadar acestea nu au fost considerate reacţii adverse.

Infecţii şi infestări:

Apariţia episoadelor infecţioase sau reactivarea agenţilor infecţioşi oportunişti reflectă în principal starea imună a pacientului la care se administrează o schemă de tratament pregătitor.

Cele mai frecvente reacţii adverse infecţioase au fost reactivarea Citomegalovirusului (CMV) [între 30,7% şi 80,0%], reactivarea virusului Epstein-Barr (EBV) [între 2,3% şi 61%], infecţii bacteriene [între 32,0% şi 38,9%] şi infecţii virale [între 1,3% şi 17,2%].

Tulburări gastro-intestinale:

Cea mai mare frecvenţă a greţurilor şi vărsăturilor a fost de 59,1% şi cea mai mare frecvenţă a stomatitei a fost de 11%.

Tulburări renale şi ale căilor urinare:

S-a sugerat faptul că schemele de tratament pregătitoare cu fludarabină au fost asociate cu o incidenţă mai mare a infecţiilor oportuniste după transplant, din cauza efectului imunosupresor al fludarabinei. Cistitele hemoragice tardive, apărute la 2 săptămâni post-transplant sunt mai curând legate de infecţiilor/reactivările virale. Cistita hemoragică, inclusiv cistita hemoragică indusă prin infecţii virale, a fost raportată cu o frecvenţă cuprinsă între 16% şi 18,1%.

Tulburări hepatobiliare:

BVOH a fost raportată cu o frecvenţă cuprinsă între 3,9% şi 15,4%.

Mortalitatea asociată cu tratamentul/mortalitatea fără recădere (MAT/MFR) raportate până în ziua +100 post-transplant au fost, de asemenea, examinate printr-o analiză a datelor publicate în studiile clinice. Aici au fost incluse decesele ce pot fi atribuite reacţiilor adverse secundare după TCPH şi care nu au legătură cu recăderea/progresia afecţiunilor hematologice maligne de fond.

Cele mai frecvente cauze ale MAT/MFR raportate au fost infecţiile/sepsisul, MGCG, afecţiunile pulmonare şi insuficienţa de organ.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Frecvenţa a fost definită ca: foarte frecventă (> 1/10), frecventă (> 1/100,< 1/10), mai puţin frecventă (> 1/1000, < 1/100) sau necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). Reacţiile adverse raportate în studiile după punerea pe piaţă au fost introduse în tabel la incidenţa „necunoscută”.

Busilvex în asociere cu ciclofosfamidă sau melfalan

Reacţiile adverse raportate atât la pacienţii adulţi, cât şi la pacienţii pediatrici ca fiind mai mult decât cazuri izolate sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravităţii.

.

Aparate, sisteme şi

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin

Necunoscută

organe

 

 

frecvente

 

Infecţii şi infestări

Rinită

 

 

 

 

Faringită

 

 

 

Tulburări

Neutropenie

 

 

 

hematologice şi

Trombocitopenie

 

 

 

limfatice

Neutropenie febrilă

 

 

 

 

Anemie

 

 

 

 

Pancitopenie

 

 

 

Tulburări ale

Reacţii alergice

 

 

 

sistemului imunitar

 

 

 

 

Tulburări endocrine

 

 

 

Hipogonadism **

Tulburări

Anorexie

Hiponatremie

 

 

metabolice şi de

Hiperglicemie

 

 

 

nutriţie

Hipocalcemie

 

 

 

 

Hipopotasiemie

 

 

 

 

Hipomagnezemie

 

 

 

 

Hipofosfatemie

 

 

 

Tulburări psihice

Anxietate

Confuzie

Delir

 

 

Depresie

 

Nervozitate

 

 

Insomnie

 

Halucinaţii

 

 

 

 

Agitaţie

 

Tulburări ale

Cefalee

 

Convulsii

 

sistemului nervos

Ameţeală

 

Encefalopatie

 

 

 

 

Hemoragie

 

 

 

 

cerebrală

 

Tulburări oculare

 

 

 

Cataractă

 

 

 

 

Subţiere a corneei

 

 

 

 

Modificări ale

 

 

 

 

cristalinului***

Tulburări cardiace

Tahicardie

Aritmie

Extrasistole

 

 

 

Filbrilaţie atrială

ventriculare

 

 

 

Cardiomegalie

Bradicardie

 

 

 

Epanşament

 

 

 

 

pericardic

 

 

 

 

Pericardită

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări vasculare

Hipertensiune arterială

 

Tromboza

 

 

Hipotensiune arterială

 

arterei femurale

 

 

Tromboză

 

Sindrom

 

 

Vasodilataţie

 

exsudativ

 

 

 

 

capilar

 

Tulburări

Dispnee

Hiperventilaţie

Hipoxie

Boală pulmonară

respiratorii,

Epistaxis

Insuficienţă

 

interstiţială**

toracice şi

Tuse

respiratorie

 

 

mediastinale

Sughiţ

Hemoragii

 

 

 

 

alveolare

 

 

 

 

Astm

 

 

 

 

Atelectazie

 

 

 

 

Epanşament

 

 

 

 

pleural

 

 

Tulburări gastro-

Stomatită

Hematemeză

Hemoragie

 

intestinale

Diaree

Ileus

gastro-

 

 

Dureri abdominale

Esofagită

intestinală

 

 

Greaţă

 

 

 

 

Vărsături

 

 

 

 

Dispepsie

 

 

 

 

Ascită

 

 

 

 

Constipaţie

 

 

 

 

Disconfort anal

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Hepatomegalie

Boală veno-

 

 

hepatobiliare

Icter

ocluzivă

 

 

 

 

hepatică*

 

 

Afecţiuni cutanate

Erupţie cutanată

Descuamare

 

 

şi ale ţesutului

tranzitorie

tegumentară

 

 

subcutanat

Prurit

Eritem

 

 

 

Alopecie

Tulburări de

 

 

 

 

pigmentare

 

 

Tulburări musculo-

Mialgii

 

 

 

scheletice şi ale

Dureri de spate

 

 

 

ţesutului conjunctiv

Artralgii

 

 

 

Tulburări renale şi

Disurie

Hematurie

 

 

ale căilor urinare

Oligurie

Insuficienţă

 

 

 

 

renală moderată

 

 

Tulburări ale

 

 

 

Menopauză

aparatului genital şi

 

 

 

precoce

sânului

 

 

 

Insuficienţa

 

 

 

 

ovariană**

Tulburări generale

Astenie

 

 

 

şi la nivelul locului

Frisoane

 

 

 

de administrare

Febră

 

 

 

 

Dureri toracice Edeme

 

 

 

 

Edeme generalizate

 

 

 

 

Cefalee

 

 

 

 

Durere

 

 

 

 

Durere sau inflamaţie

 

 

 

 

la locul injectării

 

 

 

 

Mucozităţi

 

 

 

Investigaţii

Valori crescute ale

Creşterea

 

 

diagnostice

transaminazelor

azotului ureic

 

 

 

Valori crescute ale

sanguin

 

 

 

bilirubinei

Scăderea fracţiei

 

 

 

Valori crescute ale

de ejecţie

 

 

 

GGT

 

 

 

 

Valori crescute ale

 

 

 

 

fosfatazei alcaline

 

 

 

 

Creştere în greutate

 

 

 

 

Zgomote respiratorii

 

 

 

 

anormale

 

 

 

 

Creşterea creatininei

 

 

 

*boala veno-ocluzivă hepatică este mai frecventă în rândul populaţiei pediatrice.

**raportată din experienţa de după punerea pe piaţă a busulfan administrat intravenos

***raportată din experienţa de după punerea pe piaţă a busulfan administrat oral

Busilvex în asociere cu fludarabina (FB)

Incidenţa fiecărei reacţii adverse prezentate în tabelul de mai jos a fost definită în conformitate cu cea mai mare incidenţă observată în studiile clinice publicate cu schema de tratament PIR, în care populaţia tratată cu FB a fost clar identificată, indiferent de schemele de administrare ale busulfanului şi punctele finale. Reacţiile adverse raportate mai frecvent decât la un caz izolat sunt enumerate mai jos, clasificate pe aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă.

Aparate, sisteme şi

Foarte frecvente

 

Frecvente

Necunoscută*

organe

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

Infecţii virale

 

Infecţii fungice

Abces cerebral

 

Reactivarea CMV

 

invazive

Celulită

 

Reactivarea EBV

 

Infecţii pulmonare

Sepsis

 

Infecţii bacteriene

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

Neutropenie febrilă

hematologice şi

 

 

 

limfatice

 

 

 

Tulburări

Hipoalbuminemie

 

Anorexie

metabolice şi de

Tulburări electrolitice

 

 

nutriţie

Hiperglicemia

 

 

Tulburări psihice

 

 

Agitaţie

 

 

 

Stare confuză

 

 

 

Halucinaţii

Tulburări ale

 

Cefalee

Hemoragie

sistemului nervos

 

Tulburări ale

cerebrală

 

 

sistemului nervos

Encefalopatie

 

 

(neclasificate în altă

 

 

 

parte)

 

 

 

 

 

Tulburări cardiace

 

 

Fibrilaţie atrială

 

 

 

 

Tulburări vasculare

 

Hipertensiune

 

 

 

arterială

 

Tulburări

 

Hemoragie

Insuficienţă

respiratorii,

 

pulmonară

respiratorie

toracice şi

 

 

 

mediastinale

 

 

 

Tulburări gastro-

Greaţă

 

Hemoragie gastro-

intestinale

Vărsături

 

intestinală

 

Diaree

 

 

 

Stomatită

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Boală veno-ocluzivă hepatică

 

Icter

hepatobiliare

 

 

Afecţiuni hepatice

Afecţiuni cutanate

 

Erupţii cutanate

 

şi ale ţesutului

 

tranzitorii

 

subcutanat

 

 

 

Tulburări renale şi

Cistită hemoragică**

Tulburări renale

Oligurie

ale căilor urinare

 

 

 

Tulburări generale

 

 

Astenie

şi la nivelul locului

Mucozită

 

Edem

de administrare

 

 

Durere

Investigaţii

Valori crescute ale transaminazelor

Valori crescute ale

Valori crescute ale

diagnostice

Valori crescute ale bilirubinei

creatininei

lactat

 

Valori crescute ale fosfatazei alcaline

 

dehidrogenazei

 

 

 

serice

 

 

 

Valori crescute ale

 

 

 

acidului uric seric

 

 

 

Valori crescute ale

 

 

 

ureei serice

 

 

 

Valori crescute ale

 

 

 

GGT

 

 

 

Greutate crescută

*raportată din experienţa de după punerea pe piaţă

**include cistita hemoragică indusă de infecţiile virale

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Principalul efect toxic este reprezentat de mieloablaţie severă şi de pancitopenie, dar pot fi afectate şi sistemul nervos central, ficatul, plămânii şi tractul gastro-intestinal.

Nu se cunoaşte un alt antidot la Busilvex în afară de transplantul de celule precursoare hematopoietice. În absenţa transplantului de celule precursoare haematopoietice, doza recomandată de Busilvex ar constitui o supradoză de busulfan. Statusul hematologic trebuie monitorizat îndeaproape şi este necesară instituirea de măsuri energice de susţinere conform recomandărilor medicale.

Există două rapoarte potrivit cărora busulfan este dializabil, astfel încât în caz de supradoză trebuie avută în vedere dializa. Deoarece busulfan se metabolizează prin conjugarea cu glutation, trebuie avută în vedere administrarea de glutation.

Trebuie avut în vedere că supradozajul Busilvex duce şi la creşterea expunerii la DMA. La om, principalele efecte toxice au fost hepatotoxicitatea şi efectele asupra sistemului nervos central (SNC). Modificările SNC preced oricare dintre reacţiile adverse mai severe. Nu se cunoaşte nici un antidot specific pentru supradozajul DMA. În caz de supradozaj, abordarea terapeutică include măsuri generale de susţinere.

5 PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Sulfonaţi alchilici. Cod ATC: L01AB01

Mecanism de acţiune

Busulfan este un citotoxic puternic şi un agent alchilat bifuncţional. În mediu apos, eliberarea grupărilor metansulfonat produce ioni de carbon, care pot alchila ADN-ul, ceea ce se consideră a fi un important mecanism biologic pentru efectul său citotoxic.

Siguranţa şi eficacitatea clinică

Busilvex în asociere cu ciclofosfamida Adulţi

Documentaţia privind siguranţa şi eficacitatea Busilvex în asociere cu ciclofosfamidă în regim BuCy2 anterior HPCT convenţional alogen şi/sau autolog provine din două studii clinice (OMC-BUS-4 şi OMC-BUS-3).

Au fost efectuate două studii prospective, cu un singur braţ, deschise, necontrolate, de fază II, la pacienţi cu boli hematologice, dintre care majoritatea prezentau forme avansate de boală.

Bolile incluse au fost leucemia acută trecută de prima remisiune, la prima sau următoarea recădere, la prima remisiune (risc crescut) sau insuficienţa inducţiei; leucemia cronică mielogenă în fază cronică sau avansată; boală Hodgkin primar refractară sau recădere rezistentă la tratament sau limfom non- Hodgkin şi sindrom mielodisplazic.

Pacienţii au primit doze de 0,8 mg/kg busulfan administrate în perfuzie la 6 ore, în total 16 doze urmate de ciclofosfamidă în cantitate de 60 mg/kg o dată pe zi, timp de două zile (regim BuCy2). Parametrii principali de eficacitate în aceste studii au fost mieloablaţia, acceptarea grefei, recăderea şi supravieţuirea.

În ambele studii, tuturor pacienţilor li s-a administrat o schemă de tratament de 16/16 doze de Busilvex. Nici un pacient nu a întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse legate de Busilvex.

Toţi pacienţii au prezentat mielodepresie marcată. Valoarea absolută a numărului neutrofilelor ANC a crescut la peste 0,5 x 109 /l în decurs de 13 zile (cu variaţii între 9-29 zile) la pacienţii cu transplant alogen (OMC-BUS 4) şi în decurs de 10 zile (cu variaţii între 8-19 zile) la pacienţii cu transplant autogen (OMC-BUS 3). Toţi pacienţii care au putut fi evaluaţi au suferit transplantul. Nu s-a raportat nici rejet primar de grefă, nici rejet secundar de grefă. Mortalitatea generală şi mortalitatea fără recădere la peste 100 de zile post-transplant a fost 13% (8/61), respectiv 10% (6/61) la pacienţii cu transplant alogen. În aceeaşi perioadă nu s-a înregistrat nici un deces la pacienţii cu transplant autogen.

Copii şi adolescenţi

Documentaţia privind siguranţa şi eficacitatea Busilvex în asociere cu ciclofosfamidă în schema de tratament BuCy4 sau cu melfalan în schema de tratament BuMel, înaintea TCPH convenţional alogen şi/sau autolog provine din studiul clinic F60002 IN 101 G0.

Pacienţilor li s-au administrat dozele menţionate la pct. 4.2.

Toţi pacienţii au prezentat mielodepresie marcată. Valoarea absolută a numărului neutrofilelor ANC a crescut la peste 0,5 x 109/l în decurs de 21 de zile (cu variaţii între 12-47 zile) la pacienţii cu transplant alogen şi în decurs de 11 zile (cu variaţii între 10-15 zile) la pacienţii cu transplant autogen. Toţi copiii şi adolescenţii care au putut fi evaluaţi li s-a efectuat transplantul. Nu s-a raportat nici reject primar de grefă, nici reject secundar de grefă. 93% dintre pacienţii cu transplant alogen au prezentat chimerism complet. Nu s-a semnalat nici un deces din cauza tratamentului pe durata primelor 100 de zile post- transplant şi până la un an post-transplant.

Busilvex în asociere cu fludarabina (FB) Adulţi

Documentaţia privind siguranţa şi eficacitatea Busilvex în asociere cu fludarabina (FB) înaintea TCPH alogen derivă din analiza din literatură a 7 studii publicate implicând 731 pacienţi cu afecţiuni maligne mieloide şi limfoide, care au raportat utilizarea busulfan administrat intravenos în perfuzie zilnică unică şi nu în patru doze pe zi.

Pacienţilor li s-a administrat o schemă de tratament pregătitor bazat pe administrarea fludarabinei, urmată imediat de o doză zilnică unică de 3,2 mg/kg busulfan în 2 sau 3 zile consecutive. Doza totală de busulfan la fiecare pacient a fost cuprinsă între 6,4 mg/kg şi 9,6 mg/kg.

Asocierea FB a a permis o mieloablaţie suficientă, modulată de intensitatea schemei de tratament pregătitor prin variaţia numărului de zile de administrare perfuzabilă a busulfanului. În majoritatea studiilor au fost raportate rate de implantare rapide şi complete la 80-100% dintre pacienţi. Majoritatea publicaţiilor au raportat un chimerism complet al donatorului în ziua +30 pentru 90-100% dintre pacienţi. Rezultatele pe termen lung au confirmat că eficacitatea a fost menţinută fără reacţii neaşteptate.

Sunt disponibile datele provenite dintr-un studiu prospectiv multicentric de fază 2 recent încheiat care a inclus 80 de pacienţi cu vârsta cuprinsă între 18 şi 65 de ani, diagnosticaţi cu diverse afecţiuni hematologice maligne, la care s-a efectuat TCH alogen cu schemă de tratament pregătitor de intensitate redusă cu FB (3 zile de Busilvex). În acest studiu, toţi pacienţii cu excepţia unuia singur au acceptat grefa, la un interval mediu de 15 zile (între 10 şi 23 zile) după TCH alogen. Incidenţa cumulată a restabilirii numărului de neutrofile în ziua 28 a fost de 98,8% (IÎ 95%, 85,7-99,9%). Restabilirea numărului de trombocite s-a realizat după in interval mediu de 9 zile (între 1 şi 16 zile) după TCH alogen.

Rata de SG la 2 ani a fost de 61,9% (IÎ 95%, 51,1-72,7%)]. La 2 ani, incidenţa cumulată a MFR a fost de 11,3% (IÎ 95%, 5,5-19,3%) şi cea a recăderii sau progresiei după TCH alogen a fost de 43,8% (IÎ 95, 31,1-55,7%). Estimarea Kaplan-Meier a SFB la 2 ani a fost de 49,9% (IÎ 95%, 32,6-72,7).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

A fost investigată farmacocinetica Busilvex. Informaţiile prezentate privind metabolizarea şi eliminarea s-au bazat pe administrarea orală de busulfan.

Farmacocinetica la adulţi

Absorbţie

Farmacocinetica busulfanului administrat intravenos a fost studiată la 124 de pacienţi evaluabili, la care s-au administrat perfuzii intravenoase cu durata de 2 ore, în total 16 doze administrate timp de patru zile. Doza de busulfan administrată prin perfuzie intravenoasă a devenit disponibilă imediat şi complet. S-a observat o expunere sanguină similară atunci când s-au comparat concentraţia plasmatică la pacienţii adulţi trataţi cu busulfan oral şi intravenos în cantitate de 1 mg/kg, respectiv 0,8 mg/kg. Intervariabilitatea (VC=21%) şi intravariabilitatea (VC=12%) mică a pacienţilor la expunerea la busulfan au fost demonstrate prin analiza farmacocinetică realizată la 102 pacienţi.

Distribuţie

Volumul final al distribuţiei Vz s-a încadrat între 0,62 şi 0,85 l/kg.

Concentraţiile de busulfan în lichidul cefalorahidian sunt comparabile cu cele din plasmă, deşi probabil că acestea sunt insuficiente pentru activitatea anti-neoplazică.

Legarea reversibilă de proteinele plasmatice a fost de aproximativ 7%, în timp ce legarea ireversibilă, în principal de albumină, a fost de aproximativ 32%.

Metabolizare

Busulfan este metabolizat prin conjugare cu glutation (spontan şi mediat de glutation-S-transferază). Compusul rezultat este metabolizat în continuare de ficat prin oxidare. Nici unul dintre metaboliţi nu se consideră a contribui semnificativ la eficacitate sau la toxicitate.

Eliminare

Clearance-ul total în plasmă s-a încadrat între 2,25 – 2,74 ml/minut/kg. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal a fost între 2,8 şi 3,9 ore.

Aproximativ 30% din doza administrată se excretă în urină în decurs de 48 de ore, 1% reprezentând busulfan nemodificat. Eliminarea prin materiile fecale este neglijabilă. Legarea ireversibilă de proteine poate explica remisia incompletă. Nu este exclusă contribuţia de durată a metaboliţilor.

Liniaritate

Creşterea proporţională a dozei odată cu expunerea la busulfan a fost demonstrată după administrarea de busulfan intravenos în doză de până la 1 mg/kg.

În comparaţie cu schema de administrare de patru ori pe zi, schema de administrare într-o doză zilnică unică este caracterizată de o concentraţie maximă mai mare, absenţa acumulării medicamentului şi o perioadă liberă (fără busulfan circulant) între două administrări consecutive. Analiza datelor din literatură au permis o comparaţie a seriilor farmacocinetice efectuate fie în cadrul aceluiaşi studiu, fie între studii şi au demonstrat că parametrii farmacocinetici nu se modifică, indiferent de doză sau de schema de administrare. Se pare că doza de busulfan recomandată, administrată intravenos, fie sub forma unei singure perfuzii (3,2 mg/kg), fie fracţionată în 4 perfuzii (0,8 mg/kg) a determinat o expunere plasmatică zilnică echivalentă, cu o variabilitate similară între pacienţi şi în cadrul aceluiaşi pacient. Ca rezultat, controlul ASC a busulfanului administrat intravenos în fereastra terapeutică nu este modificat, demonstrându-se o performanţă ţintă similară între cele două scheme de administrare.

Relaţiile dintre farmacocinetică/farmacodinamie

Literatura de specialitate referitoare la busulfan sugerează o fereastră terapeutică ASC între 900 şi 1500 µmol/l.minut per administrare (echivalent cu o expunere zilnică între 3600 şi 6000 µmol/l.minut). Pe durata studiilor clinice cu busulfan administrat intravenos în doze fracţionate de 0,80 mg/kg de patru ori pe zi, la 90% dintre pacienţi valorile ASC s-au situat sub limita superioară a ASC (1500 µmol/l.minut) şi la cel puţin 80% s-au situat în cadrul ferestrei terapeutice dorite (900- 1500 µmol/l.minut). O rată ţintă similară este obţinută la o expunere zilnică de 3600 - 6000 µmol/l.minut cu busulfan administrat intravenos în doză unică zilnică de 3,2 mg/kg.

Grupuri populaţionale speciale

Insuficienţă hepatică sau renală

Nu au fost evaluate efectele disfuncţiei renale asupra distribuţiei busulfanului administrat intravenos.

Nu au fost evaluate efectele disfuncţiei hepatice asupra distribuţiei busulfanului administrat intravenos. Cu toate acestea, acest grup populaţional poate prezenta un risc crescut de toxicitate hepatică.

Nu s-a evidenţiat nici un efect al vârstei asupra clearance-ului busulfanului la administrarea de busulfan pe cale intravenoasă la pacienţi cu vârste peste 60 de ani.

Copii şi adolescenţi

La copii cu vârste cuprinse între < 6 luni până la 17 ani s-a evidenţiat o variaţie continuă a clearance- ului, cuprinsă între 2,49 şi 3,92 ml/minut/kg. Timpul de înjumătăţire plasmatică terminal s-a situat între 2,26 şi 2,52 ore.Variabilitatea inter- şi intra-pacienţi privind expunerea plasmei au fost mai mici de 20%, respectiv 10%.

A fost efectuată o analiză farmacocinetică a populaţiei la o cohortă ce a inclus 205 copii distribuiţi în mod adecvat în funcţie de greutatea corporală (între 3,5 şi 62,5 kg), caracteristicile biologice şi caracteristicile afec iunilor (maligne sau benigne), astfel acesta fiind reprezentativ pentru eterogenitatea ridicată a copiilor cărora urmează să li se efectueze un transplant convenţional de celule precursoare hematopoietice (HPTC). Acest studiu a demonstrat că greutatea corporală este covariabila predominantă în explicarea variabilităţii farmacocinetice a busulfanului la copii, în raport cu suprafaţa corporală sau vârsta. Doza recomandată pentru copii, conform detalierii de la punctul 4.2, a permis unei proporţii de 70 până la 90% dintre copiii ≥ 9 kg să atingă fereastra terapeutică (900-1500 µmol/l.minut). Cu toate acestea, o mai mare variabilitate a fost observată la copii < 9 kg, ceea ce a determinat ca 60% dintre copii să atingă fereastra terapeutică (900-1500 µmol/l.minut). Pentru cei 40% dintre copiii < 9 kg din afara valorii urmărite, valoarea ASC a fost distribuită uniform sub sau peste limitele urmărite, ca urmare 20% fiecare < 900 şi > 1500 µmol/l.minut după 1 mg/kg. În această privinţă, pentru copiii < 9 kg, o monitorizare a concentraţiilor plasmatice de busulfan (monitorizare terapeutică a medicamentului) pentru ajustarea dozelor poate îmbunătăţi performanţa de atingere a valorii urmărite a busulfanului, în special la copiii de vârstă extrem de mică şi nou-născuţi.

Relaţiile dintre farmacocinetică/farmacodinamie

Implanturile reuşite la toţi pacienţii pe parcursul studiilor de fază II sugerează că valorile ASC urmărite sunt adecvate. Apariţia AVOH nu a fost legată de supraexpunere. S-a observat o relaţie farmacocinetică/farmacodinamie între stomatite şi ASC la pacienţii cu transplant autolog şi între creşterea valorii bilirubinei şi ASC atât la pacienţii cu transplant autolog, cât şi la cei cu transplant alogen.

5.3Date preclinice de siguranţă

Busulfan este mutagen şi clastogen. Busulfan a fost mutagen în testele pe Salmonella typhimurium, Drosophila melanogaster şi orz. Busulfan a indus aberaţii cromozomiale in vitro (pe celula umană şi la rozătoare) şi in vivo (la rozătoare şi la om). S-au observat diverse aberaţii cromozomiale la celule prelevate de la pacienţi trataţi cu busulfan pe cale orală.

Busulfan face parte dintr-o clasă de substanţe potenţial carcinogene prin mecanismul lor de acţiune. Pe baza informaţiilor obţinute la om, busulfanul a fost clasificat de IARC drept carcinogen uman. OMS a ajuns la concluzia că există o relaţie cauzală între expunerea la busulfan şi cancer. Datele disponibile obţinute la animale vin în sprijinul potenţialului carcinogen al busulfanului. Administrarea intravenoasă de busulfan la şoareci a dus la o creştere semnificativă a apariţiei de tumori timice şi ovariene.

Busulfan este teratogen la şoareci, şobolani şi iepuri. Malformaţiile şi anomaliile au inclus modificări semnificative musculo-scheletice, creşterea în greutate şi în dimensiune. La femelele de şoarece gestante, busulfan a produs sterilitate la nou născuţi, atât la cei de sex masculin cât şi la cei de sex feminin, datorită absenţei celulelor germinale din testicule şi ovare. S-a dovedit că busulfan produce sterilitate la rozătoare. Busulfan a distrus ovocitele la femelele de şobolan şi a produs sterilitate la şoarecii şi hamsterii de sex masculin.

Administrări repetate de DMA au dus la apariţia unor semne de toxicitate a ficatului, prima dintre acestea fiind creşterea valorii serice a enzimelor, urmată de modificări histopatologice ale hepatocitelor. Dozele mai mari pot produce necroză hepatică şi după o singură expunere mare se pot constata leziuni ale ficatului.

DMA este teratogen la şobolani. Doze de 400 mg/kg şi zi de DMA administrate în timpul organogenezei au dus la importante anomalii de dezvoltare. Malformaţiile au inclus anomalii grave ale inimii şi/sau ale vaselor mari de sânge: trunchi comun arterial şi lipsa ductului arterial, coarctaţie a trunchiului pulmonar şi a arterelor pulmonare, defecte intraventriculare. Alte anomalii frecvente au fost palatoschizis, anasarcă şi anomalii scheletice ale vertebrelor şi coastelor. DMA scade fertilitatea la rozătoarele de sex feminin şi masculin. O singură doză s.c. de 2,2 g/kg administrată în ziua a 4-a de gestaţie a întrerupt sarcina la 100% dintre hamsterii testaţi. La şobolani, o doză zilnică de 450 mg/kg administrată timp de nouă zile a dus la inactivarea spermatogenezei.

6 PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Dimetilacetamidă

Macrogol 400.

6.2Incompatibilităţi

În absenţa studiilor privind compatibilitatea, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

A nu se folosi seringi din policarbonat cu Busilvex.

6.3Perioada de valabilitate

Flacoane: 3 ani

Soluţia diluată

Stabilitatea chimică şi fizică după diluare în soluţie perfuzabilă de glucoză 5% sau în soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) a fost demonstrată pentru:

-8 ore (inclusiv durata perfuziei) după diluare, atunci când este păstrată la 20°C 5 °C

-12 ore după diluare, atunci când este păstrată la 2 °C - 8 °C, urmată de 3 ore la 20°C 5 °C (inclusiv durata perfuziei).

Din punct de vedere microbiologic, produsul trebuie utilizat imediat după diluare. Dacă nu este utilizat imediat, intervalele de păstrare în perioada de utilizare şi condiţiile înainte de utilizare reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească, în mod normal, condiţiile menţionate mai sus atunci când diluarea a fost făcută în condiţii aseptice controlate şi validate.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela soluţia diluată.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

10 ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă în flacoane din sticlă transparentă (tip I), prevăzute cu capac din cauciuc butilic, acoperit de un capac detaşabil din aluminiu, de culoare roşie.

Ambalaj colectiv cu 8 (2 ambalaje de câte 4) flacoane.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Prepararea Busilvex

Trebuie avute în vedere procedurile pentru manipularea şi eliminarea corectă a medicamentelor anticanceroase.

Toate procedurile de transfer trebuie să se facă cu respectarea strictă a tehnicilor aseptice, de preferinţă cu folosirea unei hote filtrante cu flux laminar vertical.

Ca şi în cazul altor compuşi citotoxici, este necesară prudenţă la manipularea şi prepararea soluţiei de Busilvex:

-Se recomandă folosirea de mănuşi şi îmbrăcăminte de protecţie.

-Dacă Busilvex sau soluţia diluată de Busilvex intră în contact cu pielea sau mucoasele, spălaţi-le imediat cu apă din abundenţă.

Calcularea cantităţii de Busilvex de diluat şi a solventului

Înainte de utilizare, Busilvex trebuie diluat fie în soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), fie în soluţie injectabilă de glucoză 5%.

Cantitatea de solvent trebuie să fie de 10 ori mai mare decât volumul de Busilvex asigurându-se astfel păstrarea concentraţiei finale de busulfan de aproximativ 0,5 mg/ml. De exemplu:

Cantitatea de Busilvex şi de solvent de administrat se calculează după cum urmează: Pentru un pacient cu greutatea corporală Y kg:

Cantitatea de Busilvex:

Y (kg) x D (mg/kg)

= A ml de Busilvex de diluat

6 (mg/ml)

Y: greutatea corporală a pacientului în kg

D:doza de Busilvex (vezi pct. 4.2)

Cantitatea de solvent:

(A ml Busilvex) x (10) = B ml de solvent

Pentru a prepara soluţia finală perfuzabilă, adăugaţi (A) ml de Busilvex la (B) ml de solvent (soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie injectabilă de glucoză 5%).

Prepararea soluţiei perfuzabile

Busilvex trebuie preparat de către un profesionist în domeniul medical, folosind tehnici sterile de transfer. Folosind o seringă care nu este din policarbonat, prevăzută cu un ac:

-trebuie extras volumul calculat de Busilvex din flacon.

-conţinutul seringii trebuie introdus într-o pungă de perfuzie intravenoasă (sau seringă) în care se află deja cantitatea calculată din solventul ales. Trebuie întotdeauna adăugat Busilvex peste solvent şi nu solvent peste Busilvex. Busilvex nu trebuie introdus într-o pungă de perfuzie intravenoasă care nu conţine soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie injectabilă de glucoză 5%.

Soluţia diluată trebuie amestecată bine prin răsturnare de mai multe ori

După diluare, 1 ml soluţie perfuzabilă conţine 0,5 mg busulfan

Busilvex diluat este o soluţie limpede, incoloră

Instrucţiuni de utilizare

Înaintea fiecărei perfuzii, spălaţi cu un jet cateterul folosind aproximativ 5 ml soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie injectabilă de glucoză (5%).

Medicamentul rezidual nu trebuie introdus cu viteză în tubulatură, deoarece perfuzia rapidă cu Busilvex nu a fost testată şi nu este recomandată.

Întreaga doză prescrisă de Busilvex trebuie administrată în decurs de două sau trei ore, în funcţie de schema de tratament pregătitor.

Cantităţi mici pot fi administrate în decurs de 2 ore folosind seringi electrice. În acest caz, trebuie să se folosească seturi de perfuzie cu capacitate minimă adecvată (adică 0,3-0,6 ml), umplute cu soluţie de medicament înainte de începerea perfuziei propriu-zise cu Busilvex şi apoi spălate cu jet de soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie injectabilă de glucoză (5%).

Busilvex nu trebuie administrat în perfuzie concomitent cu o altă soluţie intravenoasă.

Nu trebuie folosite seringi din policarbonat pentru manipularea Busilvex.

Medicamentul este destinat unei singure utilizări. A se folosi numai soluţia limpede, fără nici un fel de particule.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale privind medicamentele citotoxice.

7 DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Pierre Fabre Médicament

45, Place Abel Gance

F-92654 Boulogne Billancourt Cedex

Franţa

8 NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/03/254/002

9 DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 9 Iulie 2003

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 8 Iulie 2008

10 DATA REVIZUIRII TEXTULUI

LL/AAAA

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului: http://www.ema.europa.eu

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate