Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Bydureon (exenatide) – Rezumatul caracteristicilor produsului - A10BX04

Updated on site: 05-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiBydureon
Cod ATCA10BX04
Substanţăexenatide
ProducătorAstraZeneca AB

Conţinutul articolelor

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Bydureon 2 mg pulbere și solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită.

2.COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conține exenatidă 2 mg.

Pentru lista excipienților, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere și solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită.

Pulbere: pulbere albă până la pulbere albă-cenușie.

Solvent: soluție limpede, incoloră, până la galben pal și maro pal.

4.DATE CLINICE

4.1Indicații terapeutice

Bydureon este indicat în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 în asociere cu

Metformin

Derivați de sulfoniluree

Tiazolidindione

Metformin și derivați de sulfoniluree

Metformin și tiazolidindione

la adulții care nu au realizat control glicemic adecvat cu dozele maxime tolerate ale acestor tratamente orale.

4.2Doze și mod de administrare

Doze

Doza recomandată este de 2 mg exenatidă o dată pe săptămână.

Pacienții care trec de la tratamentul cu exenatidă cu eliberare imediată (Byetta) la tratament cu exenatidă cu eliberare prelungită (Bydureon) pot prezenta creșteri tranzitorii ale concentrației de glucoză în sânge, care în general se îmbunătățesc în primele două săptămâni de la inițierea terapiei.

Atunci când exenatidă cu eliberare prelungită se adaugă la terapia existentă cu metformin și/sau tiazolidindione, doza curentă de metformin și/sau tiazolidindione poate fi continuată. Când exenatidă cu eliberare prelungită se adaugă la tratamentul cu sulfoniluree trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.4).

Exenatidă cu eliberare prelungită trebuie administrat o dată pe săptămână în aceeași zi a fiecărei săptămâni. Ziua administrării săptămânale poate fi schimbată dacă este necesar, atâta timp cât următoarea doză este administrată cel puțin cu o zi (24 de ore) mai târziu. Exenatidă cu eliberare prelungită poate fi administrat în orice moment al zilei indiferent de orarul meselor.

Dacă o doză este omisă, următoarea trebuie să fie administrată cât mai curând posibil. Ulterior pacienții pot reveni la ziua aleasă pentru efectuarea injecției. Doar o singură injecție ar trebui administrată într-o perioadă de 24 de ore.

Utilizarea exenatidei cu eliberare prelungită nu necesită auto-monitorizări adiționale ale glicemiei. Cu toate acestea auto-monitorizarea poate deveni necesară pentru ajustarea dozelor sulfonilureelor.

Dacă după întreruperea tratamentului cu exenatidă cu eliberare prelungită se inițiază un tratament cu un medicament ce scade glicemia diferit, trebuie luată în considerare eliberarea prelungită a produsului (vezi pct. 5.2).

Grupe specifice de pacienți

Vârstnici

Ajustarea dozelor în funcție de vârstă nu este necesară. Totuși, deoarece funcția renală scade în general cu vârsta, trebuie acordată atenție specială funcției renale a pacientului (vezi pacienții cu insuficiență renală). Experiența clinică la pacienții > 75 ani este foarte limitată (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență renală ușoară nu este necesară (clearance al creatininei 50 – 80 ml/min). Experiența clinică la pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance al creatininei 30 – 50 ml/min) este foarte limitată (vezi pct. 5.2). Exenatidă cu eliberare prelungită nu se recomandă acestor pacienți.

Exenatida cu eliberare prelungită nu se recomandă pacienților cu boală renală în stadiul terminal sau cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 30) (vezi pct. 4.4).

Insuficiență hepatică

Ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea pentru exenatidă cu eliberare prelungită la copii și adolescenți sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate indica o doză recomandată.

Mod de administrare

Exenatidă cu eliberare prelungită se autoadministrează de către pacient. Fiecare dispozitiv ar trebui utilizat de o singură persoană și este pentru o singură utilizare.

Înainte de initierea tratamentului cu exenatidă cu eliberare prelungită, este recomandat cu tărie ca pacienții și îngrijitorii acestora să fie instruiți de către profesioniștii din domeniul sănătății “Instrucțiunile pentru utilizator” care se găsesc în cutie trebuie urmate cu strictețe.

Fiecare doză trebuie administrată ca injecție subcutanată în abdomen, coapsă sau partea superioară posterioară a brațului, imediat după reconstituirea pulberii în solvent.

Pentru instrucțiunile de preparare ale medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6 și “Instrucțiuni pentru utilizator”.

4.3Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Exenatidă cu eliberare prelungită nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.

Exenatida cu eliberare prelungită nu trebuie administrat în injecție intravenoasă sau intramusculară.

Insuficiența renală

La pacienții cu boală renală în stadiul terminal care fac dializă, dozele unice de exenatidă cu eliberare imediată au crescut frecvența și severitatea reacțiilor adverse gastro-intestinale; de aceea exenatidă cu eliberare prelungită nu se recomandă pacienților cu boală renală în stadiul terminal sau insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min). Experiența clinică la pacienții cu insuficiență renală moderată este foarte limitată și de aceea utilizarea exenatidă cu eliberare prelungită nu este recomandată.

Mai puțin frecvent, au existat evenimente de alterare a funcție renale cu exenatidă, incluzând creatinină serică crescută, afectare renală, agravarea insuficienței renale cronice și insuficiență renală acută, ce uneori a necesitat dializă. Unele dintre aceste evenimente au apărut la pacienți ce prezentau evenimente ce pot afecta hidratarea, incluzând greața, vărsături și/sau diaree și/sau cărora li se administrau medicamente cu efecte cunoscute de alterare a funcției renale/ stării de hidratare. Medicamentele utilizate concomitent au inclus inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, antagoniștii angiotensinei II, medicamente antiinflamatorii nesteroidiene și diuretice. La administrarea tratamentului de susținere și întreruperea agenților potențiali de cauzalitate, incluzând exenatida, a fost observată reversibilitatea alterării funcției renale.

Boli gastro-intestinale severe

Exenatidă cu eliberare prelungită nu a fost studiat la pacienți cu boli gastro-intestinale severe, incuzând pareza gastrică. Utilizarea sa se asociază frecvent cu reacții gastro-intestinale, incluzând greața, vărsături și diaree. Prin urmare, utilizarea exenatidă cu eliberare prelungită nu este recomandată la pacienți cu boli gastro-intestinale severe.

Pancreatita acută

Utilizarea agoniștilor de receptori GLP-1 a fost asociată cu un risc de apariție a pancreatitei acute. Au existat raportări spontane de pancreatită acută la administrarea de exenatidă cu eliberare prelungită. Sub tratament de susținere s-a observat remisia pancreatitei, însă au fost raportate cazuri foarte rare de pancreatită necrozantă sau hemoragică și/sau deces. Pacienții trebuie informați asupra caracteristicilor simptomatologiei de pancreatită acută: durere abdominală severă, persistentă. În cazul în care se suspectează pancreatita, tratamentul cu exenatidă cu eliberare prelungită trebuie întrerupt; dacă pancreatita acută este confirmată, tratamentul cu exenatidă cu eliberare prelungită nu trebuie reluat. Trebuie acordată atenție sporită pacienților cu antecedente de pancreatită.

Utilizarea concomitentă a altor medicamente

Utilizarea concomitentă a exenatidă cu eliberare prelungită cu insulină, derivați de D-fenilalanină (meglitinide), inhibitori ai alfa-glucozidazei, inhibitori ai 4-dipeptidil peptidazei sau alți agoniști ai receptorilor GLP-1 nu a fost studiată. Utilizarea concomitentă de exenatidă cu eliberare prelungită și exenatidă cu eliberare imediată nu a fost studiată și nu este recomandată.

Interacțiunea cu warfarina

În cursul utilizării concomitente de warfarină și exenatidă au fost raportate spontan cazuri de creștere a INR (Raportul Internațional Normalizat) uneori asociate cu sângerare (vezi pct. 4.5).

Hipoglicemia

În studiile clinice, atunci când exenatidă cu eliberare prelungită a fost utilizat în asociere cu o sulfoniluree, riscul de hipoglicemie a fost crescut. Mai mult, în studiile clinice, pacienții cu insuficiență renală ușoară aflați în tratament asociat cu o sulfoniluree, au avut incidență crescută a hipoglicemiei comparativ cu pacienții cu funcție renală normală. Pentru reducerea riscului de hipoglicemie asociat cu utilizarea unei sulfoniluree, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree.

Scădere ponderală rapidă

Scăderi ponderale rapide de peste 1,5 kg pe săptămână au fost raportate la pacienți tratați cu exenatidă. Scăderea ponderală în acest ritm poate avea consecințe dăunătoare. Pacienții cu scăderi ponderale rapide trebuie monitorizați pentru semne și simptome de colelitiază.

Întreruperea tratamentului

După întreruperea tratamentului, efectul exenatidă cu eliberare prelungită poate să persiste, deoarece concentrația plasmatică de exenatidă scade pe parcursul a 10 săptămâni. Alegerea altor medicamente și ajustarea dozelor trebuie să fie luate în considerare în mod corespunzător, deoarece reacțiile adverse pot continua și eficacitatea poate persista, cel puțin parțial, până când valorile de exenatidă scad.

Excipienți

Conținutul în sodiu: Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) pe doză, fiind practic “fără sodiu”.

4.5Interacțiunea cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Derivați de sulfoniluree

Dozele de sulfoniluree pot necesita ajustări din cauza riscului crescut de hipoglicemie asociat cu tratamentul cu sulfoniluree (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Golirea gastrică

Rezultatul unui studiu care utilizează paracetamolul ca medicament model în evaluarea efectului golirii gastrice a arătat că efectul exenatidă cu eliberare prelungită asupra încetinirii golirii gastrice este minim și nu este de așteptat să apară reduceri relevante clinic ale ratei și gradului de absorbție a medicamentelor orale administrate concomitent. De aceea nu este necesară ajustarea dozelor de medicamente influențate de golirea gastrică întârziată.

Atunci când s-au administrat comprimate de paracetamol de 1000 mg, indiferent de orarul meselor, după 14 săptămâni de tratament cu exenatidă cu eliberare prelungită, nu s-au observant modificări semnificative ale ASC în comparație cu perioada de control. Cmax a paracetamolului a scăzut cu 16% (în condiții de repaus alimentar) și 5% (postprandial) și tmax a fost crescut de la aproximativ 1 oră în perioada de control la 1,4 ore (în condiții de repaus alimentar) și 1,3 ore (postprandial).

S-au efectuat urmatoarele studii de interacțiuni medicamentoase în care s-a utilizat exentidă 10 μg cu eliberare imediată de două ori pe zi, dar nu și exenatidă cu eliberare prelungită.

Warfarina

S-a observat întârzierea lui tmax cu aproximativ 2 ore atunci când warfarina a fost administrată la 35 de minute după exenatidă cu eliberare imediată. Nu s-au observant efecte relevante clinic asupra Cmax sau ASC. S-a raportat spontan creșterea INR-ului în cursul utilizării concomitente de warfarină și exenatidă cu eliberare prelungită. INR trebuie monitorizat în cursul inițierii tratamentului cu exenatidă cu eliberare prelungită la pacienții sub tratament cu warfarină și/sau derivați de cumarol (vezi pct. 4.4. și 4.8).

Inhibitorii de hidroxi metil glutaril coenzima A reductază

ASC și Cmax ale lovastatinei au scăzut cu aproximativ 40%, respectiv, 28% iar tmax a fost întârziat cu aproximativ 4 ore când exenatida cu eliberare imediată s-a administrat concomitent cu o doză unică de lovastatină (40 mg), comparativ cu administrarea lovastatinei în monoterapie. În studiile clinice placebo-controlate cu durata de 30 zile, utilizarea concomitentă a exenatidei și a inhibitorilor de HMG CoA reductazei nu s-a asociat cu modificări marcate ale profilelor lipidice (vezi pct. 5.1). Cu toate că nu este necesară o ajustare predeterminată a dozei, totuși monitorizarea profilelor lipidice trebuie făcută regulat.

Digoxina și lisinoprilul

În studiile de interacțiune ale efectului exenatidei cu eliberare imediată asupra digoxinei și lisinoprilului nu s-au observat efecte relevante clinic asupra Cmax sau ASC, totuși s-a observat o întârziere de 2 ore a lui tmax.

Etinil estradiolul și levonorgestrelul

Administrarea de contraceptive orale combinate (30 µg de etinil estradiol și 150 µg levonorgestrel ) cu o oră înainte de exenatidă cu eliberare imediată nu a modificat ASC, Cmax sau Cmin ale etinil

estradiolului sau levonorgestrelului. Administrarea contraceptivului oral la 35 de minute după exenatidă nu a modificat ASC, dar a determinat o scădere cu 45% a Cmax a etinil estradiolului și o scădere cu 27- 41% a Cmax a levonorgestrelului și o întârziere a tmax cu 2-4 ore datorită unei goliri gastrice întârziate. Scăderea Cmax are o relevanță clinic redusă și nu necesită ajustarea dozelor de contraceptive orale.

Copii și adolescenți

Studii de interacțiune medicamentoasă cu exenatidă au fost efectuate numai la adulți.

4.6Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârstă fertilă

Din cauza perioadei lungi de eliminare a exenatidă cu eliberare prelungită, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepție pe perioada tratamentului cu exenatidă cu eliberare prelungită. Tratamentul cu exenatidă cu eliberare prelungită trebuie întrerupt cu cel puțin 3 luni înaintea unei sarcini planificate.

Sarcina

Nu există date adecvate rezultate din utilizarea exenatidă cu eliberare prelungită la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om este necunoscut. Exenatidă cu eliberare prelungită nu trebuie utilizat în cursul sarcinii, fiind recomandată utilizarea insulinei.

Alăptarea

Nu se știe dacă exenatida se excretă în laptele uman. Exenatidă cu eliberare prelungită nu trebuie utilizat în cursul alăptării.

Fertilitatea

Nu s-au efectuat studii asupra fertilității la oameni.

4.7Efectele asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Exenatidă cu eliberare prelungită are o influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Atunci când exenatidă cu eliberare prelungită se utilizează în asociere cu o sulfoniluree, pacienților trebuie să li se recomande să ia măsuri de precauție pentru a evita hipoglicemia atunci când conduc vehicule și folosesc utilaje.

4.8Reacții adverse

Sumarul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacții adverse au fost în principal legate de funcția gastro-intestinală (greață, care a fost asociată cu inițierea tratamentului și care scade în timp, și diaree .În afară de aceasta au apărut reacții la locul injectării (prurit, noduli, eritem), hipoglicemie (cu o sulfoniluree) și cefalee. Cele mai multe reacții adverse asociate tratamentului cu exenatidă cu eliberare prelungită au fost de intensitate ușoară până la moderată.

De la punerea pe piață a exenatidei cu eliberare imediată, pancreatita acută a fost raportată cu o frecvență necunoscută iar insuficiența renală acută a fost raportată mai puțin frecvent.(vezi pct. 4.4).

Lista reacțiilor adverse prezentată sub formă de tabel

Frecvența reacțiilor adverse la exenatidă cu eliberare prelungită din studiile clinice și raportările spontane (care nu au fost observate în studiile clinice, frecvență necunoscută) sunt rezumate în Tabelul 1 de mai jos.

Datele din studiile clinice cu exenatidă cuprind 18 studii controlate placebo, 21 studii comparator active și 2 studii deschise. Terapiile de fond au inclus dietă și exerciții fizice, metformin, o sulfoniluree, o tiazolidindionă, sau o combinație de medicamente orale care scad valorile glicemiei.

Reacțiile sunt enumerate folosind termenii preferați de MedDRA, pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvențele absolute. Frecvențele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente

(≥ 1/100 și 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu pot fi estimată pe baza datelor disponibile).

Tabel 1: Frecvența reacțiilor adverse la exenatidă cu eliberare prelungită identificate în studiile clinice și raportările spontane

Clasificare pe

 

 

Frecvența apariției

 

 

aparate, sisteme și

 

 

 

 

 

 

organe/ reacțiile

 

 

 

 

 

 

adverse

 

 

 

 

 

 

 

Foarte

Frecvente

Mai puțin

Rare

Foarte

Cu frecvență

 

frecvente

 

frecvente

 

rare

necunoscută

Tulburări ale

 

 

 

 

 

 

sistemului imunitar

 

 

 

 

 

 

Reacție anafilactică

 

 

 

X1

 

 

Tulburări metabolice

 

 

 

 

 

 

și de nutriție

 

 

 

 

 

 

Hipoglicemie (cu o

X1

 

 

 

 

 

sulfoniluree)

 

 

 

 

 

 

Scăderea apetitului

 

X1

 

 

 

 

alimentar

 

 

 

 

 

 

Deshidratare

 

 

X1

 

 

 

Tulburări ale

 

 

 

 

 

 

sistemului nervos

 

 

 

 

 

 

Cefalee

 

X1

 

 

 

 

Amețeli

 

X1

 

 

 

 

Disgeuzie

 

 

X1

 

 

 

Somnolență

 

 

X1

 

 

 

Tulburări gastro-

 

 

 

 

 

 

intestinale

 

 

 

 

 

 

Obstrucție intestinală

 

 

X1

 

 

 

Pancreatită acută (vezi

 

 

 

 

 

X2

pct. 4.4)

 

 

 

 

 

 

Greață

X1

 

 

 

 

 

Vărsături

 

X1

 

 

 

 

Diaree

X1

 

 

 

 

 

Dispepsie

 

X1

 

 

 

 

Durere abdominală

 

X1

 

 

 

 

Reflux gastro-

 

X1

 

 

 

 

esofagian

 

 

 

 

 

 

Distensie abdominală

 

X1

 

 

 

 

Eructații

 

 

X1

 

 

 

Constipație

 

X1

 

 

 

 

Flatulență

X1

Afecțiuni cutanate și

 

ale țesutului

 

subcutanat

 

Erupție maculară și

X2

papulară

 

Prurit și / sau urticarie

X1

Angioedem

X2

Abcese și celulită la

X2

locul de administrare a

 

injecției

 

Hiperhidroză

X1

Alopecie

X1

Tulburări renale și

 

ale căilor urinare

 

Funcție renală alterată

X1

inclusiv insuficiență

 

renală acută, agravarea

 

insuficienței renale

 

cronice, afectare

 

renală, creșterea

 

creatininei serice (vezi

 

pct. 4.4)

 

Tulburări generale și

 

la nivelul locului de

 

administrare

 

Prurit la nivelul locului

X1

de administrare a

 

injecției

 

Fatigabilitate

X1

Eritem la nivelul

X1

locului de administrare

 

a injecției

 

Erupție cutanată

X1

tranzitorie la nivelul

 

locului de administrare

 

a injecției

 

Astenie

X1

Senzație de nervozitate

X1

Investigații

 

diagnostice

 

Raportul Internațional

X2

Normalizat crescut

 

(vezi pct. 4.4).

 

1Categorie bazată pe baza de date din studii clinice privind eficacitatea pe termen lung și studiile cu privire la siguranță cu exenatidă cu eliberare prelungită. n= 2868 total, (pacienți tratați cu sulfoniluree n= 1002).

2Categorie bazată pe datele raportate spontan pentru exenatidă cu eliberare prelungită (numitor necunoscut)

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Hipoglicemie

Incidența hipoglicemiei a fost crescută când exenatidă cu eliberare prelungită a fost utilizat în asociere cu o sulfoniluree (24,0% față de 5,4%) (vezi pct. 4.4). Pentru reducerea riscului de hipoglicemie

asociat cu utilizarea unei sulfoniluree, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Exenatidă cu eliberare prelungită a fost asociat cu o incidență semnificativ scăzută a episoadelor de hipoglicemie față de insulina bazală la pacienții care au primit și tratament cu metformin (3% versus 19%) și la pacienții tratați cu metformin și o sulfoniluree (20% față de 42%).

În cele 11 studii cu exenatidă cu eliberare prelungită, cele mai multe episoade (99,9% n= 649) de hipoglicemie au fost minore și s-au rezolvat prin administrare orală de carbohidrați. La un pacient, a fost raportat un episod sever de hipoglicemie pentru că a avut valori scăzute ale glucozei în sânge (2,2 mmol/l) și a necesitat asistență cu administrare orală de carbohidrați care a rezolvat evenimentul.

Greață

Reacția adversă cea mai frecvent raportată a fost greața. Dintre pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită în general, 20% au raportat cel puțin un episod de greață în comparație cu 34% dintre pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare imediată. Cele mai multe episoade de greață au fost ușoare până la moderate. Odată cu continuarea tratamentului, frecvența a scăzut la majoritatea pacienților care au prezentat inițial greață.

Incidența întreruperii tratamentului din cauza evenimentelor adverse în decursul unui studiu clinic controlat cu durata de 30 săptămâni a fost de 6% pentru pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită și 5% la pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare imediată. Evenimentele adverse care au dus cel mai frecvent la întreruperea tratamentului au fost greața și vărsăturile, în fiecare dintre grupurile de tratament. Întreruperea tratamentului fie din cauza grețurilor, fie a vărsăturilor a avut loc în < 1% pentru pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită și 1% pentru pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare imediată.

Reacții la locul injectării

Reacțiile la locul injectării au fost observate mai frecvent la pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită față de pacienții aflați în tratament cu un comparator (16% față de intervalul 2-7%) în faza de studiu controlat cu durata de 6 luni. Aceste reacții la locul injectării au fost în general ușoare și de obicei nu au determinat întreruperea tratamentului. Pacienții pot fi tratați pentru ameliorarea simptomelor, în timp ce-și continuă tratamentul. Injecția ulterioară trebuie să utilizeze un alt loc de injectare în fiecare săptămână. Din experiențele după punerea pe piață au fost raportate cazuri de abcese și celulită la locul de administrare a injecției

Noduli subcutanați mici au fost observați foarte frecvent la locul injecției în studiile clinice, în concordanță cu proprietățile microsferelor de poli D,L lactid co-glicolidă. Majoritatea nodulilor individuali au fost asimptomatici, nu au interferat cu participarea la studiu și s-au rezolvat în 4 până la 8 săptămâni.

Imunogenicitate

În concordanță cu proprietățile imunogene potențiale ale medicamentelor proteinice și peptidice, pacienții pot dezvolta anticorpi la exenatidă în urma tratamentului cu exenatidă cu eliberare prelungită. La cei mai mulți pacienți care dezvoltă anticorpi, titrurile diminuă cu timpul.

Prezența anticorpilor (titru mare sau mic) nu este un predictor pentru controlul glicemic al unui pacient individual.

În studiile clince cu exenatidă cu eliberare prelungită, aproximativ 45% dintre pacienți au avut titru mic al anticorpilor la exenatidă la finalul studiului. Global, procentul de pacienți pozitivi pentru anticorpi a fost concordant în studiile clinice. Global, nivelul controlului glicemic (HbA1c) a fost comparabil cu cel observat la cei fără titruri de anticorpi. În studiile clinice de fază 3, o medie 12% dintre pacienți au avut anticorpi cu titru mai mare. Într-o proporție dintre acestea răspunsul glicemic la exenatidă cu eliberare prelungită la fost absent la sfârșitul perioadei controlate a studiilor; 2,6% dintre pacienți nu au avut răspuns glicemic cu titru mai mare de anticorpi în timp ce 1,6% nu au avut răspuns glicemic fără titruri de anticorpi.

Pacienții care au dezvoltat anticorpi la exenatidă tind să prezinte mai multe reacții la locul injecției (de exemplu: roșeața pielii și prurit), dar altfel frecvențele și tipurile de reacții adverse sunt comparabile cu cele ale celor care nu au avut anticorpi anti-exenatidă.

Pentru pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită, incidența potențialului imunogenic de reacții la locul de injecție (cel mai frecvent prurit cu sau fără eritem) în timpul studiilor cu durata de 30 săptămâni și a celor două studii cu durata de 26 săptămâni a fost de 9%. Aceste reacții au fost mai puțin frecvente la pacienții fără titruri (4%) în comparație cu pacienții cu titruri pozitive (13%), cu o incidență mai mare la cei cu titruri mai mari de anticorpi anti-exenatidă.

Examinarea probelor anticorpi-pozitive nu a evidențiat reactivitate încrucișată semnificativă cu alte peptide endogene similare (glucagon sau GLP-1).

Reducerea rapidă a greutății corporale

Într-un studiu cu durata de 30 săptămâni, aproximativ 3% (n=4/148) dintre pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită au prezentat cel puțin o perioadă de timp scădere ponderală rapidă (scăderea greutății corporale înregistrată între două vizite consecutive a fost mai mare de 1,5 kg pe săptămână).

Frecvența cardiacă crescută

O creștere medie a frecvenței cardiace (frecvența cardiacă -HR) cu 2,6 bătăi pe minut (bpm) față de valorile inițiale (74 bpm) a fost observată în studiile clinice extinse cu exenatidă cu eliberare prelungită. Cincisprezece la sută dintre pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită au avut o creștere medie a HR ≥10 bpm; aproximativ 5% până la 10% dintre subiecții din celălalt grup de tratament au avut o creștere medie a HR ≥10 bpm.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Efectele supradozajului cu exenatidă (pe baza studiilor clinice cu exenatidă cu eliberare imediată) includ grețuri severe, vărsături severe și scăderi rapide ale glicemiei. În caz de supradozaj, trebuie inițiat tratamentul de susținere corespunzător, în funcție de simptomele și semnele clinice ale pacientului.

5.PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică : Medicamente utilizate în tratamentul diabetului, alte antidiabetice orale, exclusiv insuline, codul ATC: A10BX04.

Mecanism de acțiune

Exenatida este un agonist al receptorilor peptidului 1 asemănător glucagonului (GLP-1) care manifestă câteva acțiuni antihiperglicemice ale peptidului 1 asemănător glucagonului (GLP-1). Secvența de aminoacizi a exenatidei se suprapune parțial cu cea a GLP-1 uman. S-a arătat că exenatida se leagă de și activează in vitro receptorul uman GLP-1 cunoscut, mecanismul de acțiune fiind mediat de AMP ciclic și/sau de alte căi intracelulare de semnalizare.

Exenatida crește, în mod dependent de glucoză, secreția de insulină din celulele pancreatice beta. Pe măsură ce concentrațiile sanguine ale glucozei scad, secreția de insulină se reduce. Atunci când

exenatida a fost utilizată în asociere numai cu metformina și/sau cu o tiazolidindionă nu s-a observat creșterea incidenței hipoglicemiei față de asocierea placebo cu metformin și/sau cu o tiazolidindionă ceea ce s-ar putea datora acestui mecanism insulinotrop dependent de glucoză (vezi pct. 4.4).

Exenatida suprimă secreția de glucagon, despre care se știe că este inadecvat crescută în diabetul zaharat tip 2. Concentrațiile de glucagon mai mici duc la scăderea producției hepatice de glucoză. Cu toate acestea, exenatida nu alterează răspunsul glucagonic normal și alte răspunsuri hormonale la hipoglicemie.

Exenatida încetinește golirea stomacului, reducând astfel, rata cu care apare în circulație glucoza derivată din alimentele ingerate.

S-a arătat că administrarea exenatidei reduce aportul alimentar, datorită scăderii apetitului și creșterii senzației de sațietate.

Efecte farmacodinamice

Exenatida îmbunătățește controlul glicemic prin efecte imediate și susținute de reducere a concentrațiilor de glucoză atât postprandiale, cât și în condiții de repaus alimentar, la pacienții cu diabet zaharat tip 2. Spre deosebire de GLP-1 endogen, exenatidă cu eliberare prelungită are un profil farmacocinetic și farmacodinamic care îl face adecvat administrării săptămânale la subiecții umani.

Un studiu farmacodinamic cu exenatidă la pacienți cu diabet zaharat tip 2 (n=13) a demonstrat restaurarea primei faze a secreției de insulină și secreția îmbunătățită a insulinei în faza a doua, ca răspuns la un bolus intravenos de glucoză.

Eficacitate și siguranță clinică

Rezultatele studiilor clinice pe termen lung cu exenatidă cu eliberare prelungită sunt prezentate mai jos, aceste studii incluzând 1628 de subiecți (dintre care 804 tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită), 54% bărbați și 46% femei, 281 de subiecți (din care 141 tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită) fiind cu vârste ≥ de 65 de ani.

Controlul glicemic

În două studii exenatidă cu eliberare prelungită 2 mg o dată pe săptămână a fost comparat cu exenatidă cu eliberare imediată 5 μg administrată de două ori pe zi, timp de 4 săptămâni, urmată de exenatidă cu eliberare imediată 10 μg administrată de două ori pe zi. Unul din studii a avut o durată de 24 de săptămâni (n= 252) iar celălalt o durată de 30 de săptămâni (n=295), urmate de o extensie deschisă în care toți pacienții au fost tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită 2 mg o dată pe săptămână pentru alți 7 ani (n=243). În ambele studii, scăderi ale HbA1c au fost evidențiate în ambele grupuri de tratament chiar de la prima evaluare post-tratament a HbA1c (săptămânile 4 sau 6).

Exenatidă cu eliberare prelungită a determinat o reducere semnificativă statistic a HbA1c, comparativ cu pacienții care au primit exenatidă cu eliberare imediată (Tabelul 2).

Un efect clinic relevant asupra HbA1c, a fost observat atât la subiecții tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită, cât și la cei tratați cu exenatidă cu eliberare imediată, indiferent de terapia antidiabetică de bază, în ambele studii.

Clinic și semnificativ statistic mai mulți subiecți tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită, comparativ cu exenatidă cu eliberare imediată au obținut o reducere a HbA1c de 7% sau < 7% în cele două studii (p <0,05 și respectiv p0,0001).

Atât pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită, cât și cei tratați cu exenatidă cu eliberare imediată au obținut o reducere a greutății corporale față de momentul inițial, deși diferența între cele două grupuri de tratament nu a fost semnificativă.

În extensia necontrolată a studiului, pacienții evaluabili care au trecut de la exenatidă cu eliberare imediată la exenatidă cu eliberare prelungită în săptămâna 30 (n=121) au obținut aceeși îmbunătățire

în HbA1c de -2,0% în săptămână 52 comparativ cu momentul inițial, ca și pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită.

Pentru toți pacienții care au încheiat extensia necontrolată de 7 ani a studiului (n=122 din 243 pacienți incluși în faza de extensie), HbA1c a crescut treptat în timp de la săptamâna 52, dar, după 7 ani a fost tot redusă comparativ cu momentul inițial (-1,1%). Scăderea în greutate a fost prelungită pe perioada celor 7 ani la acești pacienți.

Tabelul 2: Rezultatele a două studii cu exenatidă cu eliberare prelungită comparativ cu exenatidă cu eliberare imediată în combinație cu dietă și exerciții fizice, metformin și/sau sulfoniluree și metformin și/sau tiazolidindione (pacienți în intenție de tratament)

Studiu de 24 de săptămâni

Exenatidă cu

Exenatidă

 

eliberare

cu eliberare

 

prelungită

imediată

 

2 mg

 

N

HbA1c medie (%)

 

 

Valoarea inițială

8,5

8,4

Modificarea față de valoarea inițială ( ± ES)

-1,6 (±0,1)**

-0,9 (±0,1)

Media diferenței modificării față de momentul

-0,67 (-0,94, -0,39) **

inițial între cele două grupuri de tratament

 

 

(95 %IC)

 

 

Proporția pacienților (%) care au realizat HbA1c

<7%

 

 

Modificarea concentrației plasmatice a glicemiei

-1,4 (±0,2)

-0,3 (±0,2)

bazale (mmol/l) (± ES)

 

 

Greutatea medie (kg)

 

 

Valoarea inițială

Modificarea față de valoarea inițială ( ± ES)

-2,3 (±0,4)

-1,4 (± 0,4)

Media Diferenței modificării față de momentul

-0,95 (-1,91, 0,01)

inițial între cele două grupuri de tratament.

 

 

(95 % IÎ)

 

 

Studiu de 30 de săptămâni

 

 

N

HbA1c medie (%)

 

 

Valoarea inițială

8,3

8,3

Modificarea față de valoarea inițială (± ES)

-1,9 (±0,1)*

-15 (±0,1)

Media Diferenței modificării față de momentul

-0,33 (-0,54, -0,12) *

inițial între cele două grupuri de tratament (95 %

 

 

IÎ)

 

 

Proporția pacienților (%) care au realizat HbA1c

≤7%

 

 

Modificarea concentrației plasmatice a glicemiei

-2,3 (±0,2)

-1,4( ±0,2)

bazale (mmol/l) (± ES)

 

 

Greutatea medie (kg)

 

 

Valoarea inițială

Modificarea față de valoarea inițială ( ± ES)

-3,7 (±0,5)

-3,6 (±0,5)

Media diferenței modificarii față de momentul

-0,08 (-1,29, 1,12)

inițial între cele două grupuri de tratament (95 %

 

 

IÎ)

 

 

ES= eroarea standard , IÎ= intervalul de încredere , *p< 0,05, **p< 0,0001

A fost realizat un studiu cu durata de 26 de săptămâni, în care exenatidă cu eliberare prelungită 2 mg a fost comparat cu insulina glargin cu administrare o dată pe zi. Exenatidă cu eliberare prelungită a demonstrat o reducere superioară a HbA1c comparativ cu insulina glargin. Comparativ cu tratamentul cu insulină glargin, exenatidă cu eliberare prelungită a determinat o reducere semnificativă a greutății corporale și a fost asociat cu mai puține episoade de hipoglicemie (Tabelul 3).

Tabelul 3: Rezultatele unui studiu de 26 de săptămâni cu exenatidă cu eliberare prelungită comparativ cu insulină glargin, în combinație cu metformin în monoterapie sau metformin și sulfoniluree (pacienți în intenție de tratament)

 

Exenatidă cu

Insulină

 

eliberare

glargin 1

 

prelungită 2

 

 

mg

 

N

HbA1c medie (%)

 

 

Valoarea inițială

8,3

8,3

Modificarea față de valoarea inițială (± ES)

-1,5 (± 0,1)*

-1,3 (± 0,1)*

Media diferenței modificarii față de momentul

-0,16 (-0,29, -0,03)*

inițial între cele două grupuri de tratament (95 %

 

 

IÎ)

 

 

Proporția pacienților (%) care au realizat HbA1c

≤7%

 

 

Modificarea concentrației plasmatice a glucozei în

-2,1 (± 0,2)

-2,8 (± 0,2)

condiții de repaus alimentar (mmol/l) (± ES)

 

 

Greutatea medie (kg)

 

 

Valoarea inițială

Modificarea față de valoarea inițială (± ES)

-2,6 (± 0,2)

+1,4 (±0,2)

Media diferenței modificarii față de momentul

-4,05 (-4,57, -3,52)*

inițial între cele două grupuri de tratament (95 %

 

 

IÎ)

 

 

ES= eroarea standard, IÎ= intervalul de încredere ,* p<0.05

1 Insulina glargin a fost dozată pentru o concentrație țintă a glucozei de 4,0 până la 5,5 mmol/l (72 până la 100 mg/dl). Doza medie de insulină glargin la inițierea tratamentului a fost de 10,1 UI/zi, crescând până l a 31,1 UI/zi pentru pacienții tratați cu insulină.

Rezultatele obținute la 156 săptămâni au fost în concordanță cu cele raportate anterior în raportul interimar la 26 săptămâni. Tratamentul cu exenatidă cu eliberare prelungită a îmbunătățit persistent și semnificativ controlul glicemic și al greutății, comparativ cu tratamentul cu insulină glargin. Datele de siguranță obținute la 156 săptămâni au fost concordante cu cele raportate la 26 săptămâni.

Într-un studiu dublu-orb de 26 de săptămâni, exenatidă cu eliberare prelungită a fost comparat cu dozele zilnice maxime de sitagliptină și pioglitazonă, la subiecți care erau deja tratați cu metformin. Toate grupurile de tratament au avut o reducere semnificativă a HbA1c față de momentul inițial. Exenatidă cu eliberare prelungită a demonstrat superioritate față de sitagliptină și pioglitazonă în ceea ce privește reducerea HbA1c față de momentul inițial.

Exenatidă cu eliberare prelungită a demonstrat o reducere semnificativ superioară a greutății comparativ cu sitagliptina. Pacienții tratați cu pioglitazonă au crescut în greutate (Tabelul 4).

Tabelul 4: Rezultatele unui studiu de 26 de săptămâni cu exenatidă cu eliberare prelungită comparativ cu sitagliptină și comparativ cu pioglitazonă, în combinație cu metformin (pacienți în intenție de tratament)

 

Exenatidă cu

Sitagliptină

Pioglitazonă

 

eliberare

100 mg

45 mg

 

prelungită 2

 

 

 

mg

 

 

N

HbA1c medie (%)

 

 

 

Valoarea inițială

8,6

8,5

8,5

Modificarea față de valoarea inițială (± ES)

-1,6 (± 0,1)*

-0,9 (± 0,1)*

-1,2 (± 0,1)*

Media diferenței modificariifață de

 

-0,63 (-0,89, -0,37)**

momentul inițial între cele două grupuri

 

 

 

de tratament (95 % IÎ), comparativ cu

 

 

 

sitagliptina

 

 

 

Media diferenței modificarii față de

 

-0,32 (-0,57, -0,06,)*

momentul inițial între cele două grupuri

 

 

 

de tratament (95 % IÎ), comparativ cu

 

 

 

pioglitazona

 

 

 

Proporția pacienților (%) care au realizat

HbA1c ≤7%

 

 

 

Modificarea concentrației plasmatice a

-1,8 ( ± 0,2)

-0,9 (± 0,2)

-1,5 (± 0,2)

glucozei în condiții de repaus alimentar

 

 

 

(mmol/l) (± ES)

 

 

 

Greutatea medie (kg)

 

 

 

Valoarea inițială

Modificarea față de valoarea inițială ( ± ES)

-2,3 ( ± 0,3)

-0,8 ( ± 0,3)

+2,8 ( ± 0,3)

Media diferenței modificarii față de

 

-1,54 (-2,35, -0,72)*

momentul inițial între cele două grupuri

 

 

 

de tratament (95 % IÎ), comparativ cu

 

 

 

sitagliptina

 

 

 

Media diferenței modificarii față de

 

-5,10 (-5,91 , -4,28)**

momentul inițial între cele două grupuri

 

 

 

de tratament (95 % IÎ), comparativ cu

 

 

 

pioglitazona

 

 

 

ES= eroarea standard, IÎ= intervalul de încredere, * p< 0,05, **p< 0,0001

Greutatea corporală

O reducere a greutății corporale comparativ cu momentul inițial a fost observată în toate studiile cu exenatidă cu eliberare prelungită. Această reducere a greutății corporale a fost observată la pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită, independent de apariția simptomelor de greață, deși reducerea a fost mai mare în grupul care a prezentat greață (reducerea medie -2,9 kg până la -5,2 kg la pacienții care au prezentat greață, față de -2,2 kg până la -2,9 kg la cei fără greață).

Proporția pacienților care au obținut atât reducerea greutății, cât și a HbA1c s-a situat în intervalul 70 până la 79% (proporția pacienților care au obținut reducerea HbA1c s-a situat în intervalul 88 până la 96%).

Glucoza plasmatică/serică

Tratamentul cu exenatidă cu eliberare prelungită a determinat reduceri semnificative ale concentrației glucozei plasmatice/serice în condiții de repaus alimentar, aceste reduceri fiind observate cel mai

devreme după 4 săptămâni. Reduceri suplimentare ale concentrațiilor postprandiale au fost de asemenea observate. Ameliorarea concentrațiilor plasmatice ale glucozei în condiții de repaus alimentar s-a menținut pe durata a 52 de săptămâni.

Funcția beta-celulară

Studiile clinice cu exenatidă cu eliberare prelungită au indicat o îmbunățire a funcției beta-celulare, folosind măsuri cum ar fi modelul homeostatic al evaluării funcției celulelor beta (HOMA-B). Durabilitatea efectului asupra funcției beta-celulare s-a menținut pe parcursul a 52 de săptămâni.

Tensiunea arterială

O reducere a tensiunii arteriale sistolice a fost observată în studiile cu exenatidă cu eliberare prelungită (2,9 mmHg până la 4,7 mmHg). În studiul comparativ de 30 de săptămâni cu exenatidă cu eliberare imediată, atât exenatidă cu eliberare prelungită, cît și exenatida cu eliberare imediată au redus semnificativ tensiunea arterială sistolică comparativ cu valoare inițială (4,7 ±1,1 mmHg și respectiv 3,4 ± 1,1 mmHg) diferența între grupurile de tratament nefiind semnificativă. Ameliorarea tensiunii sistolice s-a menținut pe parcursul a 52 de săptămâni.

Parametrii lipidici

Exenatidă cu eliberare prelungită nu a prezentat efecte adverse asupra parametrilor lipidici.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligația de a se depune rezultatele studiilor efectuate cu exenatidă cu eliberare prelungită la toate subgrupele de copii și adolescenți cu diabet zaharat tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2Proprietăți farmacocinetice

Proprietățile de absorbție ale exenatidei reflectă proprietățile de eliberare prelungită ale formei farmaceutice de exenatidă cu eliberare prelungită. Odată absorbită în circulație, exenatida este distribuită și eliminată conform proprietăților ei farmacocinetice cunoscute (așa cum sunt descrise în această secțiune).

Absorbție

După administrarea săptămânală a 2 mg de exenatidă cu eliberare prelungită, concentrațiile medii de exenatidă depășesc concentrațiile minime eficace ( 50 pg/ml) în 2 săptămâni, cu o creștere progresivă în concentrațiile plasmatice medii de exenatidă pe parcursul a 6 până la 7 săptămâni. Ulterior, concentrații de exenatidă de aproximativ 300 pg/ml au fost menținute, indicând că s-a obținut starea de echilibru. Concentrațiile de echilibru de exenatidă sunt menținute pe parcursul intervalului de o săptămână dintre doze, cu fluctuații minimale față de această concentrație terapeutică medie.

Distribuție

Volumul mediu aparent de distribuție al exenatidei după administrarea subcutanată a unei doze unice de exenatidă este 28 l.

Metabolizare și eliminare

Studiile nonclinice au arătat că exenatida se elimină predominant prin filtrare glomerulară, cu degradare proteolitică ulterioară. Clearance-ul aparent mediu al exenatidei este 9 l/oră. Aceste caracteristici farmacocinetice ale exenatidei sunt independente de doză. La aproximativ 10 săptămâni după întreruperea terapiei cu exenatidă cu eliberare prelungită, concentrațiile medii plasmatice de exenatidă au scăzut sub concentrațiile minime detectabile.

Grupe speciale de populație

Insuficiență renală

Analiza farmacocinetică la pacienții cu insuficiență renală care au fost tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită a indicat că poate să apară o creștere a expunerii sistemice de aproximativ 74% și 23% (predicția medie în fiecare grup) la pacienții cu insuficiență renală moderată (N=10) și ușoară (N=56), comparativ cu pacienții cu funcție renală normală (N=84).

Insuficiență hepatică

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice la pacienții cu insuficiență hepatică. Exenatida este eliminată în principal prin rinichi, ca atare nu se anticipează ca insuficiența hepatică să afecteze concentrațiile sanguine ale exenatidei.

Sexul, originea etnică și greutatea corporală

Sexul, originea etnică și greutatea corporală nu au influență relevantă clinic asupra farmacocineticii exenatidei.

Vârstnici

La vârstnici, datele obținute din studii controlate, pe termen lung sunt limitate, dar nu sugerează modificări importante ale expunerii la exenatidă odată cu înaintarea în vârstă până la aproximativ 75 ani.

Într-un studiu de farmacocinetică la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, administrarea exenatidei cu eliberare imediată (10 μg) a determinat o creștere medie a ASC pentru exenatidă cu 36% la 15 subiecți cu vârste cuprinse între 75 și 85 de ani comparativ cu ASC obținută în cazul a 15 subiecți cu vârste cuprinse între 45 și 65 de ani, posibil având legătură cu o funcție renală scăzută în grupa de vârstă mai mare (vezi pct. 4.2).

Copii și adolescenți

Într-un studiu de farmacocinetică cu doză unică efectuat la 13 pacienți cu diabet zaharat tip 2 cu vârsta între 12 și 16 ani, administrarea exenatidei (5 μg) cu eliberare imediată a determinat scăderea ușoară a mediei ASC (cu 16%) și a Cmax (cu 25%) comparativ cu valorile observate la adulți. Nu au fost efectuate studii de farmacocinetică cu exenatidă cu eliberare prelungită la copii și adolescenți.

5.3Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate sau genotoxicitatea efectuate cu exenatidă cu eliberare imediată sau cu exenatidă cu eliberare prelungită.

Într-un studiu de 104 săptămâni asupra riscului cancerigen al exenatidă cu eliberare prelungită s-a observat o creștere semnificativă statistic în incidența tumorilor tiroidiene cu celule C (adenoame și/sau carcinoame) la șobolani la toate dozele (1,4 până la 26 de ori mai mare decât expunerea clinică la om cu exenatidă cu eliberare prelungită). Relevanța la om a acestor efecte este în prezent necunoscută.

Studiile la animale cu exenatidă nu au indicat efecte dăunătoare directe în ceea ce privește fertilitatea; dozele mari de exenatidă au produs efecte scheletice și reducerea creșterii fetale și neonatale.

6.PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

6.1Lista excipienților

Pulbere

poli (D,L lactid co-glicolidă) zahăr

Solvent

carmeloză de sodiu clorură de sodiu polisorbat 20

fosfat dihidrogenat de sodiu, monohidrat fosfat disodic, heptahidrat

apă pentru preparate injectabile

6.2Incompatibilități

În lipsa studiilor de compatibilitate acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani

După suspensie

Suspensia trebuie injectată imediat, după reconstituirea pulberii în solvent.

6.4Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2ºC - 8ºC). A nu se congela.

Dispozitivul poate fi păstrat până la 4 săptămâni sub 30ºC înainte de utilizare.

A se păstra în ambalajul original pentru a se feri de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5Natura și conținutul ambalajului

Pulberea este ambalată într-un flacon de sticlă tip I de 3 ml, sigilat cu un dop de cauciuc clorobutilic și un sigiliu de Al cu un capac de plastic detașabil.

Solventul este ambalat într-o seringă de sticlă tip 1 preumplută de 1,5 ml, sigilată cu un capac de cauciuc bromobutilic și un piston de cauciuc.

Fiecare dispozitiv de administrare unică conține un flacon de 2 mg de exenatidă, o seringă preumplută cu 0,65 ml de solvent, un adaptor pentru flacon și două ace pentru injectare (unul de rezervă).

Ambalaj cu 4 dispozitive de administrare unică și ambalaj multiplu conținând 12 (3 x 4) dispozitive de administrare unică. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Pacientul trebuie instruit să arunce seringa cu acul atașat, după fiecare injecție. Nu este nevoie ca pacientul să păstreze nici una din părțile componente ale dispozitivului unic de administrare.

Solventul trebuie inspectat vizual înainte de utilizare. Solventul trebuie să fie utilizat numai dacă este limpede și fără particule în suspensie. După reconstituire, amestecul trebuie să fie administrat numai dacă este alb până la aproape alb și tulbure.

Exenatidă cu eliberare prelungită trebuie administrat imediat după reconstituirea pulberii în solvent.

Exenatidă cu eliberare prelungită care a fost congelat, nu trebuie utilizat.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suedia

8.NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/11/696/001-002

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 17 Iunie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 18 februarie 2016

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Bydureon 2 mg pulbere și solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită în stilou injector (pen) preumplut.

2.COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare stilou injector (pen) preumplut conține exenatidă 2 mg. După obținerea suspensiei, fiecare stilou injector (pen) va elibera o doză de 2 mg exenatidă în 0,65 ml suspensie.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere și solvent pentru suspensie injectabilă cu eliberare prelungită.

Pulbere: pulbere albă până la pulbere albă-cenușie.

Solvent: soluție limpede, incoloră, până la galben pal și maro pal.

4.DATE CLINICE

4.1Indicații terapeutice

Bydureon este indicat în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 în asociere cu

Metformin

Derivați de sulfoniluree

Tiazolidindione

Metformin și derivați de sulfoniluree

Metformin și tiazolidindione

la adulții care nu au realizat control glicemic adecvat cu dozele maxime tolerate ale acestor tratamente orale.

4.2Doze și mod de administrare

Doze

Doza recomandată este de 2 mg exenatidă o dată pe săptămână.

Pacienții care trec de la tratamentul cu exenatidă cu eliberare imediată (Byetta) la tratament cu exenatidă cu eliberare prelungită pot prezenta creșteri tranzitorii ale concentrației de glucoză în sânge, care în general se îmbunătățesc în primele două săptămâni de la inițierea terapiei.

Atunci când exenatidă cu eliberare prelungită se adaugă la terapia existentă cu metformin și/sau tiazolidindione, doza curentă de metformin și/sau tiazolidindione poate fi continuată. Când exenatidă cu eliberare prelungită se adaugă la tratamentul cu sulfoniluree trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.4).

Exenatidă cu eliberare prelungită trebuie administrat o dată pe săptămână în aceeași zi a fiecărei săptămâni. Ziua administrării săptămânale poate fi schimbată dacă este necesar, atâta timp cât următoarea doză este administrată cel puțin cu o zi (24 de ore) mai târziu. Exenatidă cu eliberare prelungită poate fi administrat în orice moment al zilei indiferent de orarul meselor.

Dacă o doză este omisă, următoarea trebuie să fie administrată cât mai curând posibil. Ulterior pacienții pot reveni la ziua aleasă pentru efectuarea injecției. Doar o singură injecție ar trebui administrată într-o perioadă de 24 de ore.

Utilizarea exenatidă cu eliberare prelungită nu necesită auto-monitorizări adiționale ale glicemiei. Cu toate acestea auto-monitorizarea poate deveni necesară pentru ajustarea dozelor sulfonilureelor.

Dacă după întreruperea tratamentului cu exenatidă cu eliberare prelungită se inițiază un tratament cu un medicament ce scade glicemia diferit, trebuie luată în considerare eliberarea prelungită a produsului (vezi pct. 5.2).

Grupe specifice de pacienți

Vârstnici

Ajustarea dozelor în funcție de vârstă nu este necesară. Totuși, deoarece funcția renală scade în general cu vârsta, trebuie acordată atenție specială funcției renale a pacientului (vezi pacienții cu insuficiență renală). Experiența clinică la pacienții > 75 ani este foarte limitată (vezi pct. 5.2).

Insuficiență renală

Ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență renală ușoară nu este necesară (clearance al creatininei 50 – 80 ml/min). Experiența clinică la pacienții cu insuficiență renală moderată (clearance al creatininei 30 – 50 ml/min) este foarte limitată (vezi pct. 5.2). Exenatidă cu eliberare prelungită nu se recomandă acestor pacienți.

Exenatidă cu eliberare prelungită nu se recomandă pacienților cu boală renală în stadiul terminal sau cu insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 30) (vezi pct. 4.4).

Insuficiență hepatică

Ajustarea dozelor la pacienții cu insuficiență hepatică nu este necesară (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea pentru exenatidă cu eliberare prelungită la copii și adolescenți sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate indica o doză recomandată.

Mod de administrare

Exenatidă cu eliberare prelungită se autoadministrează de către pacient. Fiecare stilou injector (pen) ar trebui utilizat de o singură persoană și este pentru o singură utilizare.

Înainte de initierea tratamentului cu exenatidă cu eliberare prelungită, este recomandat cu tărie ca pacienții și îngrijitorii acestora să fie instruiți de către profesioniștii din domeniul sănătății. “Instrucțiunile pentru utilizator” care se găsesc în cutie trebuie urmate cu strictețe.

Fiecare doză trebuie administrată ca injecție subcutanată în abdomen, coapsă sau partea superioară posterioară a brațului, imediat după reconstituirea pulberii în solvent.

Pentru instrucțiunile de preparare ale medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6 și “Instrucțiuni pentru utilizator”.

4.3Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

4.4Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Exenatidă cu eliberare prelungită nu trebuie utilizat la pacienții cu diabet zaharat tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.

Exenatidă cu eliberare prelungită nu trebuie administrat în injecție intravenoasă sau intramusculară.

Insuficiența renală

La pacienții cu boală renală în stadiul terminal care fac dializă, dozele unice de exenatidă cu eliberare imediată au crescut frecvența și severitatea reacțiilor adverse gastro-intestinale; de aceea exenatidă cu eliberare prelungită nu se recomandă pacienților cu boală renală în stadiul terminal sau insuficiență renală severă (clearance al creatininei < 30 ml/min). Experiența clinică la pacienții cu insuficiență renală moderată este foarte limitată și de aceea utilizarea exenatidă cu eliberare prelungită nu este recomandată.

Mai puțin frecvent , au existat evenimente de alterare a funcție renale cu exenatidă, incluzând creatinină serică crescută, afectare renală, agravarea insuficienței renale cronice și insuficiență renală acută, ce uneori a necesitat dializă. Unele dintre aceste evenimente au apărut la pacienți ce prezentau evenimente ce pot afecta hidratarea, incluzând greața, vărsături și/sau diaree și/sau cărora li se administrau medicamente cu efecte cunoscute de alterare a funcției renale/stării de hidratare. Medicamentele utilizate concomitent au inclus inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei, antagoniștii angiotensinei II, medicamente antiinflamatorii nesteroidiene și diuretice. La administrarea tratamentului de susținere și întreruperea agenților potențiali de cauzalitate, incluzând exenatida, a fost observată reversibilitatea alterării funcției renale.

Boli gastro-intestinale severe

Exenatidă cu eliberare prelungită nu a fost studiat la pacienți cu boli gastro-intestinale severe, incuzând pareza gastrică. Utilizarea sa se asociază frecvent cu reacții gastro-intestinale, incluzând greața, vărsături și diaree. Prin urmare, utilizarea exenatidă cu eliberare prelungită nu este recomandată la pacienți cu boli gastro-intestinale severe.

Pancreatita acută

Utilizarea agoniștilor de receptori GLP-1 a fost asociată cu un risc de apariție a pancreatitei acute. Au existat raportări spontane de pancreatită acută la administrarea de exenatidă cu eliberare prelungită. Sub tratament de susținere s-a observat remisia pancreatitei, însă au fost raportate cazuri foarte rare de pancreatită necrozantă sau hemoragică și/sau deces. Pacienții trebuie informați asupra caracteristicilor simptomatologiei de pancreatită acută: durere abdominală severă, persistentă. În cazul în care se suspectează pancreatita, tratamentul cu exenatidă cu eliberare prelungită trebuie întrerupt; dacă pancreatita acută este confirmată, tratamentul cu exenatidă cu eliberare prelungită nu trebuie reluat. Trebuie acordată atenție sporită pacienților cu antecedente de pancreatită.

Utilizarea concomitentă a altor medicamente

Utilizarea concomitentă a exenatidă cu eliberare prelungită cu insulină, derivați de D-fenilalanină (meglitinide), inhibitori ai alfa-glucozidazei, inhibitori ai 4-dipeptidil peptidazei sau alți agoniști ai receptorilor GLP-1 nu a fost studiată. Utilizarea concomitentă de exenatidă cu eliberare prelungită și exenatidă cu eliberare imediată nu a fost studiată și nu este recomandată.

Interacțiunea cu warfarina

În cursul utilizării concomitente de warfarină și exenatidă au fost raportate spontan cazuri de creștere a INR (Raportul Internațional Normalizat) uneori asociate cu sângerare (vezi pct. 4.5).

Hipoglicemia

În studiile clinice, atunci când exenatidă cu eliberare prelungită a fost utilizat în asociere cu o sulfoniluree, riscul de hipoglicemie a fost crescut. Mai mult, în studiile clinice, pacienții cu insuficiență renală ușoară aflați în tratament asociat cu o sulfoniluree, au avut incidență crescută a hipoglicemiei comparativ cu pacienții cu funcție renală normală. Pentru reducerea riscului de hipoglicemie asociat cu utilizarea unei sulfoniluree, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree.

Scădere ponderală rapidă

Scăderi ponderale rapide de peste 1,5 kg pe săptămână au fost raportate la pacienți tratați cu exenatidă. Scăderea ponderală în acest ritm poate avea consecințe dăunătoare. Pacienții cu scăderi ponderale rapide trebuie monitorizați pentru semne și simptome de colelitiază.

Întreruperea tratamentului

După întreruperea tratamentului, efectul exenatidă cu eliberare prelungită poate să persiste, deoarece concentrația plasmatică de exenatidă scade pe parcursul a 10 săptămâni. Alegerea altor medicamente și ajustarea dozelor trebuie să fie luate în considerare în mod corespunzător, deoarece reacțiile adverse mai pot continua și eficacitatea poate persista, cel puțin parțial, până când valorile de exenatidă scad.

Excipienți

Conținutul în sodiu: Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) pe doză, fiind practic “fără sodiu”.

4.5Interacțiunea cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Derivați de sulfoniluree

Dozele de sulfoniluree pot necesita ajustări din cauza riscului crescut de hipoglicemie asociat cu tratamentul cu sulfoniluree (vezi pct. 4.2 și pct. 4.4).

Golirea gastrică

Rezultatul unui studiu care utilizează paracetamolul ca medicament model în evaluarea efectului golirii gastrice a arătat că efectul exenatidă cu eliberare prelungită asupra încetinirii golirii gastrice este minim și nu este de așteptat să apară reduceri relevante clinic ale ratei și gradului de absorbție a medicamentelor orale administrate concomitent. De aceea nu este necesară ajustarea dozelor de medicamente influențate de golirea gastrică întârziată.

Atunci când s-au administrat comprimate de paracetamol de 1000 mg, indiferent de orarul meselor, după 14 săptămâni de tratament cu exenatidă cu eliberare prelungită, nu s-au observant modificări semnificative ale ASC în comparație cu perioada de control. Cmax a paracetamolului a scăzut cu 16% (în condiții de repaus alimentar) și 5% (postprandial) și tmax a fost crescut de la aproximativ 1 oră în perioada de control la 1,4 ore (în condiții de repaus alimentar) și 1,3 ore (postprandial).

S-au efectuat urmatoarele studii de interacțiuni medicamentoase în care s-a utilizat exentidă 10 μg cu eliberare imediată de două ori pe zi, dar nu și exenatidă cu eliberare prelungită.

Warfarina

S-a observat întârzierea lui tmax cu aproximativ 2 ore atunci când warfarina a fost administrată la 35 de minute după exenatidă de 2 ori pe zi. Nu s-au observant efecte relevante clinic asupra Cmax sau ASC. S-a raportat spontan creșterea INR-ului în cursul utilizării concomitente de warfarină și exenatidă cu eliberare prelungită. INR trebuie monitorizat în cursul inițierii tratamentului cu exenatidă cu eliberare prelungită la pacienții sub tratament cu warfarină și/sau derivați de cumarol (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Inhibitorii de hidroxi metil glutaril coenzima A reductază

ASC și Cmax ale lovastatinei au scăzut cu aproximativ 40%, respectiv, 28% iar tmax a fost întârziat cu aproximativ 4 ore când exenatida cu eliberare imediată s-a administrat concomitent cu o doză unică de lovastatină (40 mg), comparativ cu administrarea lovastatinei în monoterapie. În studiile clinice placebo-controlate cu durata de 30 zile, utilizarea concomitentă a exenatidei cu eliberare imediată și a inhibitorilor de HMG CoA reductazei nu s-a asociat cu modificări marcate ale profilelor lipidice (vezi pct. 5.1). Cu toate că nu este necesară o ajustare predeterminată a dozei, totuși monitorizarea profilelor lipidice trebuie făcută regulat.

Digoxina și lisinoprilul

În studiile de interacțiune ale efectului exenatidei cu eliberare imediată asupra digoxinei și lisinoprilului nu s-au observat efecte relevante clinic asupra Cmax sau ASC, totuși s-a observat o întârziere de 2 ore a lui tmax.

Etinil estradiolul și levonorgestrelul

Administrarea de contraceptive orale combinate (30 µg de etinil estradiol și 150 µg levonorgestrel ) cu o oră înainte de exenatidă cu eliberare imediată nu a modificat ASC, Cmax sau Cmin ale etinil estradiolului sau levonorgestrelului. Administrarea contraceptivului oral la 35 de minute după exenatidă nu a modificat ASC, dar a determinat o scădere cu 45% a Cmax a etinil estradiolului și o scădere cu 27- 41% a Cmax a levonorgestrelului și o întârziere a tmax cu 2-4 ore datorită unei goliri gastrice întârziate. Scăderea Cmax are o relevanță clinic redusă și nu necesită ajustarea dozelor de contraceptive orale.

Copii și adolescenți

Studii de interacțiune medicamentoasă cu exenatidă au fost efectuate numai la adulți.

4.6Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârstă fertilă

Din cauza perioadei lungi de eliminare a exenatidă cu eliberare prelungită, femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze metode de contracepție pe perioada tratamentului cu exenatidă cu eliberare prelungită. Tratamentul cu exenatidă cu eliberare prelungită trebuie întrerupt cu cel puțin 3 luni înaintea unei sarcini planificate.

Sarcina

Nu există date adecvate rezultate din utilizarea exenatidă cu eliberare prelungită la femeile gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Riscul potențial pentru om este necunoscut. exenatidă cu eliberare prelungită nu trebuie utilizat în cursul sarcinii, fiind recomandată utilizarea insulinei.

Alăptarea

Nu se știe dacă exenatida se excretă în laptele uman. Exenatidă cu eliberare prelungită nu trebuie utilizat în cursul alăptării.

Fertilitatea

Nu s-au efectuat studii asupra fertilității la oameni.

4.7Efectele asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Exenatidă cu eliberare prelungită are o influență minoră asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje. Atunci când exenatidă cu eliberare prelungită se utilizează în asociere cu o sulfoniluree, pacienților trebuie să li se recomande să ia măsuri de precauție pentru a evita hipoglicemia atunci când conduc vehicule și folosesc utilaje.

4.8Reacții adverse

Sumarul profilului de siguranță

Cele mai frecvente reacții adverse au fost în principal legate de funcția gastro-intestinală (greață, care a fost asociată cu inițierea tratamentului și care scade în timp, și diaree). În afară de aceasta au apărut reacții la locul injectării (prurit, noduli, eritem), hipoglicemie (cu o sulfoniluree) și cefalee. Cele mai multe reacții adverse asociate tratamentului cu exenatidă cu eliberare prelungită au fost de intensitate ușoară până la moderată.

De la punerea pe piață a exenatidei cu eliberare imediată, pancreatita acută a fost raportată cu o frecvență necunoscută iar insuficiența renală acută a fost raportată mai puțin frecvent. (vezi pct. 4.4).

Lista reacțiilor adverse prezentată sub formă de tabel

Frecvența reacțiilor adverse la exenatidă cu eliberare prelungită din studiile clinice și raportările spontane (care nu au fost observate în studiile clinice, frecvență necunoscută) sunt rezumate în Tabelul 1 de mai jos.

Datele din studiile clinice cu exenatidă cuprind 18 studii controlate placebo, 21 studii comparator active și 2 studii deschise.. Terapiile de fond au inclus dietă și exerciții fizice, metformin, o sulfoniluree, o tiazolidindionă, sau o combinație de medicamente medicamente orale care scad valorile glicemiei.

Reacțiile sunt enumerate folosind termenii preferați de MedDRA, pe aparate, sisteme și organe și în funcție de frecvențele absolute. Frecvențele sunt definite ca: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente

(≥ 1/100 și 1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și 1/100), rare (≥ 1/10000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10000) și cu frecvență necunoscută (care nu pot fi estimată pe baza datelor disponibile).

Tabel 1: Frecvența reacțiilor adverse la exenatidă cu eliberare prelungită identificate în studiile clinice și raportările spontane

Clasificare pe

 

 

Frecvența apariției

 

 

aparate, sisteme și

 

 

 

 

 

 

organe/ reacțiile

 

 

 

 

 

 

adverse

 

 

 

 

 

 

 

Foarte

Frecvente

Mai puțin

Rare

Foarte

Cu frecvență

 

frecvente

 

frecvente

 

rare

necunoscută

Tulburări ale

 

 

 

 

 

 

sistemului imunitar

 

 

 

 

 

 

Reacție anafilactică

 

 

 

X1

 

 

Tulburări metabolice

 

 

 

 

 

 

și de nutriție

 

 

 

 

 

 

Hipoglicemie (cu o

X1

 

 

 

 

 

sulfoniluree)

 

 

 

 

 

 

Scăderea apetitului

 

X1

 

 

 

 

alimentar

 

 

 

 

 

 

Deshidratare

 

 

X1

 

 

 

Tulburări ale

 

 

 

 

 

 

sistemului nervos

 

 

 

 

 

 

Cefalee

 

X1

 

 

 

 

Amețeli

 

X1

 

 

 

 

Disgeuzie

 

 

X1

 

 

 

Somnolență

 

 

X1

 

 

 

Tulburări gastro-

 

 

 

 

 

 

intestinale

 

 

 

 

 

 

Obstrucție intestinală

 

 

X1

 

 

 

Pancreatită acută (vezi

 

 

 

 

 

X2

pct. 4.4)

 

 

 

 

 

 

Greață

X1

 

 

 

 

 

Vărsături

 

X1

 

 

 

 

Diaree

X1

 

 

 

 

 

Dispepsie

 

X1

 

 

 

 

Durere abdominală

 

X1

 

 

 

 

Reflux gastro-

 

X1

 

 

 

 

esofagian

 

 

 

 

 

 

Distensie abdominală

 

X1

 

 

 

 

Eructații

X1

Constipație

X1

Flatulență

X1

Afecțiuni cutanate și

 

ale țesutului

 

subcutanat

 

Erupție maculară și

X2

papulară

 

Prurit și / sau urticarie

X1

Angioedem

X2

Abcese și celulită la

X2

locul de administrare a

 

injecției

 

Hiperhidroză

X1

Alopecie

X1

Tulburări renale și

 

ale căilor urinare

 

Funcție renală alterată

X1

inclusiv insuficiență

 

renală acută, agravarea

 

insuficienței renale

 

cronice, afectare

 

renală, creșterea

 

creatininei serice (vezi

 

pct. 4.4)

 

Tulburări generale și

 

la nivelul locului de

 

administrare

 

Prurit la nivelul locului

X1

de administrare a

 

injecției

 

Fatigabilitate

X1

Eritem la nivelul

X1

locului de administrare

 

a injecției

 

Erupție cutanată

X1

tranzitorie la nivelul

 

locului de administrare

 

a injecției

 

Astenie

X1

Senzație de nervozitate

X1

Investigații

 

diagnostice

 

Raportul Internațional

X2

Normalizat crescut

 

(vezi pct. 4.4).

 

1Categorie bazată pe baza de date din studii clinice privind eficacitatea pe termen lung și studiile cu privire la siguranță cu exenatidă cu eliberare prelungită . n= 2868 total, (pacienți tratați cu sulfoniluree n= 1002).

2Categorie bazată pe datele raportate spontan pentru exenatidă cu eliberare prelungită (numitor necunoscut).

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Hipoglicemie

Incidența hipoglicemiei a fost crescută când exenatidă cu eliberare prelungită a fost utilizat în asociere cu o sulfoniluree (24,0% față de 5,4%) (vezi pct. 4.4). Pentru reducerea riscului de hipoglicemie asociat cu utilizarea unei sulfoniluree, trebuie luată în considerare reducerea dozei de sulfoniluree (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Exenatidă cu eliberare prelungită a fost asociat cu o incidență semnificativ scăzută a episoadelor de hipoglicemie față de insulina bazală la pacienții care au primit și tratament cu metformin (3% versus 19%) și la pacienții tratați cu metformin și o sulfoniluree (20% față de 42%).

În cele 11 studii cu exenatidă cu eliberare prelungită, cele mai multe episoade (99,9% n= 649) de hipoglicemie au fost minore și s-au rezolvat prin administrare orală de carbohidrați. La un pacient, a fost raportat un episod sever de hipoglicemie pentru că a avut valori scăzute ale glucozei în sânge (2,2 mmol/l) și a necesitat asistență cu administrare orală de carbohidrați care a rezolvat evenimentul.

Greață

Reacția adversă cea mai frecvent raportată a fost greața. Dintre pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită în general, 20% au raportat cel puțin un episod de greață în comparație cu 34% dintre pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare imediată. Cele mai multe episoade de greață au fost ușoare până la moderate. Odată cu continuarea tratamentului, frecvența a scăzut la majoritatea pacienților care au prezentat inițial greață.

Incidența întreruperii tratamentului din cauza evenimentelor adverse în decursul unui studiu clinic controlat cu durata de 30 săptămâni a fost de 6% pentru pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită și 5% la pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare imediată. Evenimentele adverse care au dus cel mai frecvent la întreruperea tratamentului au fost greața și vărsăturile, în fiecare dintre grupurile de tratament. Întreruperea tratamentului fie din cauza grețurilor, fie a vărsăturilor a avut loc în < 1% pentru pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită și 1% pentru pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare imediată.

Reacții la locul injectării

Reacțiile la locul injectării au fost observate mai frecvent la pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită față de pacienții aflați în tratament cu un comparator (16% față de intervalul 2-7%) în faza de studiu controlat cu durata de 6 luni. Aceste reacții la locul injectării au fost în general ușoare și de obicei nu au determinat întreruperea tratamentului. Pacienții pot fi tratați pentru ameliorarea simptomelor, în timp ce-și continuă tratamentul. Injecția ulterioară trebuie să utilizeze un alt loc de injectare în fiecare săptămână. Din experiențele după punerea pe piață au fost raportate cazuri de abcese și celulită la locul de administrare a injecției

Noduli subcutanați mici au fost observați foarte frecvent la locul injecției în studiile clinice, în concordanță cu proprietățile microsferelor de poli D,L lactid co-glicolidă. Majoritatea nodulilor individuali au fost asimptomatici, nu au interferat cu participarea la studiu și s-au rezolvat în 4 până la 8 săptămâni.

Imunogenicitate

În concordanță cu proprietățile imunogene potențiale ale medicamentelor proteinice și peptidice, pacienții pot dezvolta anticorpi la exenatidă în urma tratamentului cu exenatidă cu eliberare prelungită. La cei mai mulți pacienți care dezvoltă anticorpi, titrurile diminuă cu timpul.

Prezența anticorpilor (titru mare sau mic) nu este un predictor pentru controlul glicemic al unui pacient individual.

În studiile clince cu exenatidă cu eliberare prelungită, aproximativ 45% dintre pacienți au avut titru mic al anticorpilor la exenatidă la finalul studiului. Global, procentul de pacienți pozitivi pentru anticorpi a fost concordant în studiile clinice. Global, nivelul controlului glicemic (HbA1c) a fost

comparabil cu cel observat la cei fără titruri de anticorpi. În studiile clinice de fază 3, o medie 12% dintre pacienți au avut anticorpi cu titru mai mare. Într-o proporție dintre acestea răspunsul glicemic la exenatidă cu eliberare prelungită la fost absent la sfârșitul perioadei controlate a studiilor; 2,6% dintre pacienți nu au avut răspuns glicemic cu titru mai mare de anticorpi în timp ce 1,6% nu au avut răspuns glicemic fără titruri de anticorpi.

Pacienții care au dezvoltat anticorpi la exenatidă tind să prezinte mai multe reacții la locul injecției (de exemplu: roșeața pielii și prurit), dar altfel frecvențele și tipurile de reacții adverse sunt comparabile cu cele ale celor care nu au avut anticorpi anti-exenatidă.

Pentru pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită, incidența potențialului imunogenic de reacții la locul de injecție (cel mai frecvent prurit cu sau fără eritem) în timpul studiilor cu durata de 30 săptămâni și a celor două studii cu durata de 26 săptămâni a fost de 9%. Aceste reacții au fost mai puțin frecvente la pacienții fără titruri (4%) în comparație cu pacienții cu titruri pozitive (13%), cu o incidență mai mare la cei cu titruri mai mari de anticorpi anti-exenatidă.

Examinarea probelor anticorpi-pozitive nu a evidențiat reactivitate încrucișată semnificativă cu alte peptide endogene similare (glucagon sau GLP-1).

Reducerea rapidă a greutății corporale

Într-un studiu cu durata de 30 săptămâni, aproximativ 3% (n=4/148) dintre pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită au prezentat cel puțin o perioadă de timp scădere ponderală rapidă (scăderea greutății corporale înregistrată între două vizite consecutive a fost mai mare de 1,5 kg pe săptămână).

Frecvența cardiacă crescută

O creștere medie a frecvenței cardiace (frecvența cardiacă -HR) cu 2,6 bătăi pe minut (bpm) față de valorile inițiale (74 bpm) a fost observată în studiile clinice extinse cu exenatidă cu eliberare prelungită. Cincisprezece la sută dintre pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită au avut o creștere medie a HR ≥10 bpm; aproximativ 5% până la 10% dintre subiecții din celălalt grup de tratament au avut o creștere medie a HR ≥10 bpm.

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, așa cum este menționat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Efectele supradozajului cu exenatidă (pe baza studiilor clinice cu exenatidă cu eliberare imediată) includ grețuri severe, vărsături severe și scăderi rapide ale glicemiei. În caz de supradozaj, trebuie inițiat tratamentul de susținere corespunzător, în funcție de simptomele și semnele clinice ale pacientului.

5.PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică : Medicamente utilizate în tratamentul diabetului, alte antidiabetice orale, exclusiv insuline, codul ATC: A10BX04.

Mecanism de acțiune

Exenatida este un agonist al receptorilor peptidului 1 asemănător glucagonului (GLP-1) care manifestă câteva acțiuni antihiperglicemice ale peptidului 1 asemănător glucagonului (GLP-1). Secvența de aminoacizi a exenatidei se suprapune parțial cu cea a GLP-1 uman. S-a arătat că exenatida se leagă de

și activează in vitro receptorul uman GLP-1 cunoscut, mecanismul de acțiune fiind mediat de AMP ciclic și/sau de alte căi intracelulare de semnalizare.

Exenatida crește, în mod dependent de glucoză, secreția de insulină din celulele pancreatice beta. Pe măsură ce concentrațiile sanguine ale glucozei scad, secreția de insulină se reduce. Atunci când exenatida a fost utilizată în asociere numai cu metformina și/sau cu o tiazolidindionă nu s-a observat creșterea incidenței hipoglicemiei față de asocierea placebo cu metformin și/sau cu o tiazolidindionă ceea ce s-ar putea datora acestui mecanism insulinotrop dependent de glucoză (vezi pct. 4.4).

Exenatida suprimă secreția de glucagon, despre care se știe că este inadecvat crescută în diabetul zaharat tip 2. Concentrațiile de glucagon mai mici duc la scăderea producției hepatice de glucoză. Cu toate acestea, exenatida nu alterează răspunsul glucagonic normal și alte răspunsuri hormonale la hipoglicemie.

Exenatida încetinește golirea stomacului, reducând astfel, rata cu care apare în circulație glucoza derivată din alimentele ingerate.

S-a arătat că administrarea exenatidei reduce aportul alimentar, datorită scăderii apetitului și creșterii senzației de sațietate.

Efecte farmacodinamice

Exenatida îmbunătățește controlul glicemic prin efecte imediate și susținute de reducere a concentrațiilor de glucoză atât postprandiale, cât și în condiții de repaus alimentar, la pacienții cu diabet zaharat tip 2. Spre deosebire de GLP-1 endogen, exenatidă cu eliberare prelungită are un profil farmacocinetic și farmacodinamic care îl face adecvat administrării săptămânale la subiecții umani.

Un studiu farmacodinamic cu exenatidă la pacienți cu diabet zaharat tip 2 (n=13) a demonstrat restaurarea primei faze a secreției de insulină și secreția îmbunătățită a insulinei în faza a doua, ca răspuns la un bolus intravenos de glucoză.

Eficacitate și siguranță clinică

Rezultatele studiilor clinice pe termen lung cu exenatidă cu eliberare prelungită sunt prezentate mai jos, aceste studii incluzând 1628 de subiecți (dintre care 804 tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită), 54% bărbați și 46% femei, 281 de subiecți (din care 141 tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită) fiind cu vârste ≥ de 65 de ani.

Controlul glicemic

În două studii exenatidă cu eliberare prelungită 2 mg o dată pe săptămână a fost comparat cu exenatidă cu eliberare imediată 5 μg administrată de două ori pe zi, timp de 4 săptămâni, urmată de exenatidă cu eliberare imediată 10 μg administrată de două ori pe zi. Unul din studii a avut o durată de 24 de săptămâni (n= 252) iar celălalt o durată de 30 de săptămâni (n=295), urmate de o extensie deschisă în care toți pacienții au fost tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită 2 mg o dată pe săptămână pentru alți 7 ani (n=243). În ambele studii, scăderi ale HbA1c au fost evidențiate în ambele grupuri de tratament chiar de la prima evaluare post-tratament a HbA1c (săptămânile 4 sau 6).

Exenatidă cu eliberare prelungită a determinat o reducere semnificativă statistic a HbA1c, comparativ cu pacienții care au primit exenatidă cu eliberare imediată (Tabelul 2).

Un efect clinic relevant asupra HbA1c, a fost observat atât la subiecții tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită, cât și la cei tratați cu exenatidă cu eliberare imediată, indiferent de terapia antidiabetică de bază, în ambele studii.

Clinic și semnificativ statistic mai mulți subiecți tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită, comparativ cu exenatidă cu eliberare imediată au obținut o reducere a HbA1c de 7% sau < 7% în cele două studii (p <0,05 și respectiv p0,0001).

Atât pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită, cât și cei tratați cu exenatidă cu eliberare imediată au obținut o reducere a greutății corporale față de momentul inițial, deși diferența între cele două grupuri de tratament nu a fost semnificativă.

În extensia necontrolată a studiului, pacienții evaluabili care au trecut de la exenatidă cu eliberare imediată la exenatidă cu eliberare prelungită în săptămâna 30 (n=121) au obținut aceeși îmbunătățire în HbA1c de -2,0% în săptămână 52 comparativ cu momentul inițial, ca și pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită.

Pentru toți pacienții care au încheiat extensia necontrolată de 7 ani a studiului (n=122 din 243 pacienți incluși în faza de extensie), HbA1c a crescut treptat în timp de la săptamâna 52, dar, după 7 ani a fost tot redusă comparativ cu momentul inițial (-1,1%). Scăderea în greutate a fost prelungită pe perioada celor 7 ani la acești pacienți.

Tabelul 2: Rezultatele a două studii cu exenatidă cu eliberare prelungită comparativ cu exenatidă cu eliberare imediată în combinație cu dietă și exerciții fizice, metformin și/sau sulfoniluree și metformin și/sau tiazolidindione (pacienți în intenție de tratament)

Studiu de 24 de săptămâni

Exenatidă cu

 

Exenatidă cu eliberare

 

eliberare

 

imediată 10 μg de două ori

 

prelungită

 

pe zi

 

2 mg

 

 

N

 

HbA1c medie (%)

 

 

 

Valoarea inițială

8,5

 

8,4

Modificarea față de valoarea inițială (± ES)

-1,6 (±0,1)**

 

-0,9 (±0,1)

Media diferenței modificarii față de

 

-0,67 (-0,94, -0,39) **

momentul inițial între cele două grupuri de

 

 

 

tratament (95 %IC)

 

 

 

Proporția pacienților (%) care au realizat

 

HbA1c <7%

 

 

 

Modificarea concentrației plasmatice a

-1,4 (±0,2)

 

-0,3 (±0,2)

glicemiei bazale (mmol/l) (± ES)

 

 

 

Greutatea medie (kg)

 

 

 

Valoarea inițială

 

Modificarea față de valoarea inițială (± ES)

-2,3 (±0,4)

 

-1,4 ( ± 0,4)

Media diferenței modificarii față de

 

-0,95 (-1,91, 0,01)

momentul inițial între cele două grupuri de

 

 

 

tratament. (95 % IÎ)

 

 

 

Studiu de 30 de săptămâni

 

 

 

N

 

HbA1c medie (%)

 

 

 

Valoarea inițială

8,3

 

8,3

Modificarea față de valoarea inițială ( ± ES)

-1,9 (±0,1)*

 

-15 (±0,1)

Media diferenței modificarii față de

 

-0,33 (-0,54, -0,12) *

momentul inițial între cele două grupuri de

 

 

 

tratament (95 % IÎ)

 

 

 

Proporția pacienților (%) care au realizat

 

HbA1c ≤7%

 

 

 

Modificarea concentrației plasmatice a

-2,3 (±0,2)

 

-1,4( ±0,2)

glicemiei bazale (mmol/l) (± ES)

 

 

 

Greutatea medie (kg)

 

 

 

Valoarea inițială

 

Modificarea față de valoarea inițială ( ± ES)

-3,7 (±0,5)

 

-3,6 (±0,5)

Media diferenței modificarii față de

 

-0,08 (-1,29, 1,12)

momentul inițial între cele două grupuri de

 

 

 

tratament (95 % IÎ)

 

 

 

ES= eroarea standard , IÎ= intervalul de încredere , * p< 0,05, **p< 0,0001

A fost realizat un studiu cu durata de 26 de săptămâni, în care exenatidă cu eliberare prelungită 2 mg a fost comparat cu insulina glargin cu administrare o dată pe zi. Exenatidă cu eliberare prelungită a demonstrat o reducere superioară a HbA1c comparativ cu insulina glargin. Comparativ cu tratamentul cu insulină glargin, exenatidă cu eliberare prelungită a determinat o reducere semnificativă a greutății corporale și a fost asociat cu mai puține episoade de hipoglicemie (Tabelul 3).

Tabelul 3: Rezultatele unui studiu de 26 de săptămâni cu exenatidă cu eliberare prelungită comparativ cu insulină glargin, în combinație cu metformin în monoterapie sau metformin și sulfoniluree (pacienți în intenție de tratament)

 

Exenatidă cu

Insulină

 

eliberare

glargin 1

 

prelungită 2

 

 

mg

 

N

HbA1c medie (%)

 

 

Valoarea inițială

8,3

8,3

Modificarea față de valoarea inițială (± ES)

-1,5 (± 0,1)*

-1,3 (± 0,1)*

Media diferenței modificarii față de momentul

-0,16 (-0,29, -0,03)*

inițial între cele două grupuri de tratament (95 %

 

 

IÎ)

 

 

Proporția pacienților (%) care au realizat HbA1c

≤7%

 

 

Modificarea concentrației plasmatice a glicemiei

-2,1 (± 0,2)

-2,8 ± 0,2)

bazale (mmol/l) (± ES)

 

 

Greutatea medie (kg)

 

 

Valoarea inițială

Modificarea față de valoarea inițială (± ES)

-2,6 (± 0,2)

+1,4 (±0,2)

Media diferenței modificarii față de momentul

-4,05 (-4,57, -3,52) *

inițial între cele două grupuri de tratament (95 %

 

 

IÎ)

 

 

ES= eroarea standard, IÎ= intervalul de încredere ,* p<0.05

1 Insulina glargin a fost dozată pentru o concentrație țintă a glucozei de 4,0 până la 5,5 mmol/l (72 până la 100 mg/dl). Doza medie de insulină glargin la inițierea tratamentului a fost de 10,1 UI/zi, crescând până l a 31,1 UI/zi pentru pacienții tratați cu insulină.

Rezultatele obținute la 156 săptămâni au fost în concordanță cu cele raportate anterior în raportul interimar la 26 săptămâni. Tratamentul cu exenatidă cu eliberare prelungită a îmbunătățit persistent și semnificativ controlul glicemic și al greutății, comparativ cu tratamentul cu insulină glargin. Datele de siguranță obținute la 156 săptămâni au fost concordante cu cele raportate la 26 săptămâni.

Într-un studiu dublu-orb de 26 de săptămâni, exenatidă cu eliberare prelungită a fost comparat cu dozele zilnice maxime de sitagliptină și pioglitazonă, la subiecți care erau deja tratați cu metformin. Toate grupurile de tratament au avut o reducere semnificativă a HbA1c față de momentul inițial. Exenatidă cu eliberare prelungită a demonstrat superioritate față de sitagliptină și pioglitazonă în ceea ce privește reducerea HbA1c față de momentul inițial.

Exenatidă cu eliberare prelungită a demonstrat o reducere semnificativ superioară a greutății comparativ cu sitagliptina. Pacienții tratați cu pioglitazonă au crescut în greutate (Tabelul 4).

Tabelul 4: Rezultatele unui studiu de 26 de săptămâni cu exenatidă cu eliberare prelungită comparativ cu sitagliptină și comparativ cu pioglitazonă, în combinație cu metformin (pacienți în intenție de tratament)

 

Exenatidă cu

Sitagliptină

Pioglitazonă

 

eliberare

100 mg

45 mg

 

prelungită

 

 

 

2 mg

 

 

N

HbA1c medie (%)

 

 

 

Valoarea inițială

8,6

8,5

8,5

Modificarea față de valoarea inițială (± ES)

-1,6 (± 0,1)*

-0,9 (± 0,1)*

-1,2 (± 0,1)*

Media diferenței modificarii față de

 

-0,63 (-0,89, -0,37)**

momentul inițial între cele două grupuri

 

 

 

de tratament (95 % IÎ), comparativ cu

 

 

 

sitagliptina

 

 

 

Media diferenței modificarii față de

 

-0,32 (-0,57, -0,06,)*

momentul inițial între cele două grupuri

 

 

 

de tratament (95 % IÎ), comparativ cu

 

 

 

pioglitazona

 

 

 

Proporția pacienților (%) care au realizat

HbA1c ≤7%

 

 

 

Modificarea concentrației plasmatice a

-1,8 (± 0,2)

-0,9 (± 0,2)

-1,5 (± 0,2)

glicemiei bazale (mmol/l) (± ES)

 

 

 

Greutatea medie (kg)

 

 

 

Valoarea inițială

Modificarea față de valoarea inițială (± ES)

-2,3 (± 0,3)

-0,8 (± 0,3)

+2,8 (± 0,3)

Media diferenței modificarii față de

 

-1,54 (-2,35, -0,72)*

momentul inițial între cele două grupuri

 

 

 

de tratament (95 % IÎ), comparativ cu

 

 

 

sitagliptina

 

 

 

Media diferenței modificarii față de

 

-5,10 (-5,91 , -4,28)**

momentul inițial între cele două grupuri

 

 

 

de tratament(95 % IÎ), comparativ cu

 

 

 

pioglitazona

 

 

 

ES= eroarea standard, IÎ= intervalul de încredere, * p< 0,05, **p< 0,0001

Greutatea corporală

O reducere a greutății corporale comparativ cu momentul inițial a fost observată în toate studiile cu exenatidă cu eliberare prelungită. Această reducere a greutății corporale a fost observată la pacienții tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită, independent de apariția simptomelor de greață, deși reducerea a fost mai mare în grupul care a prezentat greață (reducerea medie -2,9 kg până la -5,2 kg la pacienții care au prezentat greață, față de -2,2 kg până la -2,9 kg la cei fără greață).

Proporția pacienților care au obținut atât reducerea greutății, cât și a HbA1c s-a situat în intervalul 70 până la 79% (proporția pacienților care au obținut reducerea HbA1c s-a situat în intervalul 88 până la 96%).

Glucoza plasmatică/serică

Tratamentul cu exenatidă cu eliberare prelungită a determinat reduceri semnificative ale concentrației glucozei plasmatice/serice în condiții de repaus alimentar, aceste reduceri fiind observate cel mai devreme după 4 săptămâni. Reduceri suplimentare ale concentrațiilor postprandiale au fost de

asemenea observate. Ameliorarea concentrațiilor plasmatice ale glucozei în condiții de repaus alimentar s-a menținut pe durata a 52 de săptămâni.

Funcția beta-celulară

Studiile clinice cu exenatidă cu eliberare prelungită au indicat o îmbunățire a funcției beta-celulare, folosind măsuri cum ar fi modelul homeostatic al evaluării funcției celulelor beta (HOMA-B). Durabilitatea efectului asupra funcției beta-celulare s-a menținut pe parcursul a 52 de săptămâni.

Tensiunea arterială

O reducere a tensiunii arteriale sistolice a fost observată în studiile cu exenatidă cu eliberare prelungită (2,9 mmHg până la 4,7 mmHg). În studiul comparativ de 30 de săptămâni cu exenatidă cu eliberare imediată, atât exenatidă cu eliberare prelungită, cît și exenatida cu eliberare imediată au redus semnificativ tensiunea arterială sistolică comparativ cu valoare inițială (4,7 ±1,1 mmHg și respectiv 3,4 ± 1,1 mmHg) diferența între grupurile de tratament nefiind semnificativă. Ameliorarea tensiunii sistolice s-a menținut pe parcursul a 52 de săptămâni.

Parametrii lipidici

Exenatidă cu eliberare prelungită nu a prezentat efecte adverse asupra parametrilor lipidici.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligația de a se depune rezultatele studiilor efectuate cu exenatidă cu eliberare prelungită la toate subgrupele de copii și adolescenți cu diabet zaharat tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2Proprietăți farmacocinetice

Proprietățile de absorbție ale exenatidei reflectă proprietățile de eliberare prelungită ale formei farmaceutice de exenatidă cu eliberare prelungită. Odată absorbită în circulație, exenatida este distribuită și eliminată conform proprietăților ei farmacocinetice cunoscute (așa cum sunt descrise în această secțiune).

Absorbție

După administrarea săptămânală a 2 mg de exenatidă cu eliberare prelungită, concentrațiile medii de exenatidă depășesc concentrațiile minime eficace ( 50 pg/ml) în 2 săptămâni, cu o creștere progresivă în concentrațiile plasmatice medii de exenatidă pe parcursul a 6 până la 7 săptămâni. Ulterior, concentrații de exenatidă de aproximativ 300 pg/ml au fost menținute, indicând că s-a obținut starea de echilibru. Concentrațiile de echilibru de exenatidă sunt menținute pe parcursul intervalului de o săptămână dintre doze, cu fluctuații minimale față de această concentrație terapeutică medie.

Distribuție

Volumul mediu aparent de distribuție al exenatidei după administrarea subcutanată a unei doze unice de exenatidă este 28 l.

Metabolizare și eliminare

Studiile nonclinice au arătat că exenatida se elimină predominant prin filtrare glomerulară, cu degradare proteolitică ulterioară. Clearance-ul aparent mediu al exenatidei este 9 l/oră. Aceste caracteristici farmacocinetice ale exenatidei sunt independente de doză. La aproximativ 10 săptămâni după întreruperea terapiei cu exenatidă cu eliberare prelungită, concentrațiile medii plasmatice de exenatidă au scăzut sub concentrațiile minime detectabile.

Grupe speciale de populație

Insuficiență renală

Analiza farmacocinetică la pacienții cu insuficiență renală care au fost tratați cu exenatidă cu eliberare prelungită a indicat că poate să apară o creștere a expunerii sistemice de aproximativ 74% și 23% (predicția medie în fiecare grup) la pacienții cu insuficiență renală moderată (N=10) și ușoară (N=56), comparativ cu pacienții cu funcție renală normală (N=84).

Insuficiență hepatică

Nu s-au efectuat studii farmacocinetice la pacienții cu insuficiență hepatică. Exenatida este eliminată în principal prin rinichi, ca atare nu se anticipează ca insuficiența hepatică să afecteze concentrațiile sanguine ale exenatidei.

Sexul, originea etnică și greutatea corporală

Sexul, originea etnică și greutatea corporală nu au influență relevantă clinic asupra farmacocineticii exenatidei.

Vârstnici

La vârstnici, datele obținute din studii controlate, pe termen lung sunt limitate, dar nu sugerează modificări importante ale expunerii la exenatidă odată cu înaintarea în vârstă până la aproximativ 75 ani.

Într-un studiu de farmacocinetică la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, administrarea exenatidei cu eliberare imediată (10 μg) a determinat o creștere medie a ASC pentru exenatidă cu 36% la 15 subiecți cu vârste cuprinse între 75 și 85 de ani comparativ cu ASC obținută în cazul a 15 subiecți cu vârste cuprinse între 45 și 65 de ani, posibil având legătură cu o funcție renală scăzută în grupa de vârstă mai mare (vezi pct. 4.2).

Copii și adolescenți

Într-un studiu de farmacocinetică cu doză unică efectuat la 13 pacienți cu diabet zaharat tip 2 cu vârsta între 12 și 16 ani, administrarea exenatidei (5 μg) eliberare imediată a determinat scăderea ușoară a mediei ASC (cu 16%) și a Cmax (cu 25%) comparativ cu valorile observate la adulți. Nu au fost efectuate studii de farmacocinetică cu exenatidă cu eliberare prelungită la copii și adolescenți.

5.3Date preclinice de siguranță

Datele non-clinice nu au evidențiat nici un risc special pentru om pe baza studiilor convenționale farmacologice privind evaluarea siguranței, toxicitatea după doze repetate sau genotoxicitatea efectuate cu exenatidă cu eliberare imediată sau cu exenatidă cu eliberare prelungită.

Într-un studiu de 104 săptămâni asupra riscului cancerigen al exenatidă cu eliberare prelungită s-a observat o creștere semnificativă statistic în incidența tumorilor tiroidiene cu celule C (adenoame și/sau carcinoame) la șobolani la toate dozele (1,4 până la 26 de ori mai mare decât expunerea clinică la om cu exenatidă cu eliberare prelungită). Relevanța la om a acestor efecte este în prezent necunoscută.

Studiile la animale cu exenatidă nu au indicat efecte dăunătoare directe în ceea ce privește fertilitatea; dozele mari de exenatidă au produs efecte scheletice și reducerea creșterii fetale și neonatale.

6.PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

6.1Lista excipienților

Pulbere

poli (D,L lactid co-glicolidă) zahăr

Solvent

carmeloză de sodiu clorură de sodiu polisorbat 20

fosfat dihidrogenat de sodiu , monohidrat fosfat disodic, heptahidrat

apă pentru preparate injectabile

hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

6.2Incompatibilități

În lipsa studiilor de compatibilitate acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani

După obținerea suspensiei

Suspensia trebuie injectată imediat, după reconstiuirea pulberii în solvent.

6.4Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2ºC - 8ºC). A nu se congela.

Stiloul injector poate fi păstrat până la 4 săptămâni sub 30ºC înainte de utilizare. La sfârșitul acestei perioade,stilourile injectoare trebuie utilizate sau aruncate.

A se păstra în ambalajul original pentru a se feri de lumină.

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5Natura și conținutul ambalajului

Fiecare stilou injector (pen) cu cameră dublă conține exenatidă sub formă de pulbere și solvent într-un cartuș de sticlă de tip I închis la un capăt cu un dop de cauciuc clorobutilic și un sigiliu de Al, iar la celălalt capăt se găsește un piston de cauciuc clorobutilic. Cele două camere sunt separate de un al doilea piston de cauciuc clorobutilic. Împreună cu fiecare stilou injector (pen) este furnizat un ac. Fiecare cutie mai conține încă un ac de rezervă. Utilizați numai acele furnizate împreună cu stiloul injector (pen-ul).

Ambalaj cu 4 stilouri injectoare (pen-uri) preumplute, cu doză unică și ambalaj multiplu conținând 12 (3 ambalaje de câte 4) stilouri injectoare (pen-uri) preumplute, cu doză unică.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

Stiloul injector (pen-ul) preumplut este pentru o singură utilizare.

Pudra care se găsește în una din camerele stiloului injector (pen-ului) trebuie amestecată cu solventul din cealaltă cameră a stiloului injector (pen-ului) preumplut. Solventul trebuie inspectat vizual înainte de utilizare. Solventul trebuie să fie utilizat numai dacă este limpede și fără particule în suspensie.

După obținerea suspensiei, amestecul trebuie administrat numai dacă este alb până la aproape alb și tulbure. Pentru informații suplimentare privind suspensia și administrarea, vă rugăm să citiți Prospectul și Instrucțiunile pentru utilizator.

Utilizați numai acele distribuite în mod obișnuit cu stiloul injector (pen-ul).

Exenatidă cu eliberare prelungită trebuie administrat injectabil subcutanat imediat după reconstituirea pulberii în solvent.

Exenatidă cu eliberare prelungită care a fost congelat, nu trebuie utilizat.

Pacientul trebuie instruit să arunce stiloul injector (pen-ul) în condiții de siguranță, cu acul atașat, după fiecare injecție.

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suedia

8.NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/11/696/003-004

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 17 Iunie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 18 februarie 2016

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate