Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cabometyx (cabozantinib s-malate) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L01XE26

Updated on site: 05-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiCabometyx
Cod ATCL01XE26
Substanţăcabozantinib s-malate
ProducătorIpsen Pharma

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

CABOMETYX 20 mg comprimate filmate

CABOMETYX 40 mg comprimate filmate

CABOMETYX 60 mg comprimate filmate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

CABOMETYX 20 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține malat-(S) de cabozantinib, echivalent cu cabozantinib 20 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 15,54 mg.

CABOMETYX 40 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține malat-(S) de cabozantinib, echivalent cu cabozantinib 40 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 31,07 mg.

CABOMETYX 60 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține malat-(S) de cabozantinib, echivalent cu cabozantinib 60 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 46,61 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

CABOMETYX 20 mg comprimate filmate

Comprimatele sunt galbene, rotunde, fără linie mediană și marcate cu „XL” pe una dintre fețe și cu „20” pe cealaltă față.

CABOMETYX 40 mg comprimate filmate

Comprimatele sunt galbene, triunghiulare, fără linie mediană și marcate cu „XL” pe una dintre fețe și cu „40” pe cealaltă față.

CABOMETYX 60 mg comprimate filmate

Comprimatele sunt galbene, ovale, fără linie mediană și marcate cu „XL” pe una dintre fețe și cu „60” pe cealaltă față.

4. DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

CABOMETYX este indicat în tratamentul carcinomului celular renal (CCR) în stadiu avansat, la adulți care au urmat anterior o terapie țintită asupra factorului de creștere al endoteliului vascular (FCEV).

4.2Doze și mod de administrare

Tratamentul cu CABOMETYX trebuie inițiat de către un medic cu experiență în administrarea medicamentelor antineoplazice.

Doze

Comprimatele de CABOMETYX (cabozantinib) și capsulele de COMETRIQ (cabozantinib) nu sunt bioechivalente și nu trebuie să fie schimbate între ele (vezi pct. 5.2). În cazul în care un pacient trebuie să treacă de la administrarea de cabozantinib sub formă de capsule la tratamentul cu cabozantinib sub formă de comprimate de, pacientul trebuie să continue cu o doză de CABOMETYX care să nu depășească 60 mg sau cu doza curentă de COMETRIQ (oricare dintre ele este mai mică).

Doza recomandată de CABOMETYX este de 60 mg o dată pe zi. Tratamentul trebuie continuat până când pacientul nu mai beneficiază din punct de vedere clinic în urma terapiei sau până când toxicitatea atinge un nivel inacceptabil.

Abordarea reacțiilor adverse suspectate la medicament poate necesita întreruperea temporară și/sau reducerea dozei de CABOMETYX (vezi Tabelul 1). Atunci când este necesară reducerea dozei, se recomandă scăderea până la o doză de 40 mg pe zi, iar apoi până la 20 mg pe zi. Se recomandă întreruperea tratamentului în caz de toxicitate de grad 3 sau mai mare conform clasificării CTCAE sau în caz de toxicitate intolerabilă de

grad 2. Se recomandă scăderi ale dozelor pentru evenimente care, dacă persistă, ar putea deveni grave sau intolerabile.

În cazul în care un pacient omite o doză, doza omisă nu trebuie luată dacă au rămas mai puțin de 12 ore până la următoarea doză.

Tabelul 1: Modificări recomandate ale dozei de CABOMETYX în caz de apariţia a reacțiilor adverse

Reacția adversă și severitatea

Modificarea tratamentului

 

 

Reacții adverse de gradul 1 și gradul 2

Ajustarea dozei nu este necesară de obicei.

care sunt tolerabile și ușor de abordat

Se va avea în vedere adăugarea unui tratament de susținere,

terapeutic

după cum este indicat.

 

 

 

Reacții adverse de gradul 2 care sunt

Se întrerupe tratamentul până când reacţia adversă a fost

intolerabile și nu pot fi ameliorate printr-

redusă la Gradul ≤ 1.

o reducere a dozei sau tratament de

Se adaugă un tratament de susținere, după cum este indicat.

susținere

Se are în vedere reinițierea tratamentului cu o doză redusă.

 

 

 

Reacții adverse de gradul 3 (cu excepția

Se întrerupe tratamentul până când reacţia adversă a fost

valorilor anormale ale investigaţiilor de

redusă la Gradul ≤ 1.

laborator, fără relevanță clinică)

Se adaugă un tratament de susținere, după cum este indicat.

 

 

Se reinițiază tratamentul cu o doză redusă.

 

 

Reacții adverse de gradul 4 (cu excepția

Se întrerupe tratamentul.

valorilor anormale ale investigaţiilor de

Se instituie îngrijiri medicale adecvate.

laborator, fără relevanță clinică)

În cazul în care reacția adversă se reduce până la Gradul ≤ 1,

 

 

se reinițiază tratamentul cu o doză redusă.

 

În cazul în care reacția de toxicitate nu se reduce, se oprește

 

definitiv administrarea CABOMETYX.

 

 

Notă: Gradele de toxicitate sunt în conformitate cu Criteriile comune de terminologie pentru evenimente adverse ale Institutului Național Oncologic, versiunea 4.0 (National Cancer Institute Common Terminology

Criteria for Adverse Events, NCI-CTCAE v4)

Medicamente administrate concomitent

Medicamentele care sunt inhibitori puternici ai CYP3A4 trebuie administrate concomitent cu precauție și trebuie evitată utilizarea concomitentă pe termen lung a medicamentelor care sunt inductori puternici ai

CYP3A4 (vezi pct. 4.4 și 4.5).

Trebuie luată în considerare selectarea unui medicament alternativ, administrat concomitent, care nu are potențial sau are un potențial minim de inducere sau inhibare a CYP3A4.

Grupe speciale de pacienți

Pacienţi vârstnici

Nu este recomandată nicio ajustare specifică a dozei pentru utilizarea cabozantinibului la persoanele vârstnice (cu vârsta ≥ 65 ani).

Rasa

Experiența provenită din utilizarea cabozantinibului la pacienți de altă rasă decât cea albă este limitată.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Cabozantinibul trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Cabozantinibul nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu insuficiență renală severă, deoarece siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de pacienți.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

La pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată, doza recomandată de cabozantinib este de 40 mg o dată pe zi. Pacienții trebuie monitorizați în cazul aparițiilor reacțiilor adverse și trebuie luată în considerare ajustarea dozei sau întreruperea tratamentului, după cum este necesar (vezi pct. 4.2). Cabozantinibul nu este recomandat pentru utilizare la pacienții cu insuficiență hepatică severă, deoarece siguranța și eficacitatea nu au fost stabilite la această grupă de pacienți.

Pacienţi cu insuficienţă cardiacă

Datele provenite de la pacienţii cu insuficienţă cardiacă sunt limitate. Nu se pot face recomandări specifice privind dozele.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea cabozantinibului la copii și adolescenți cu vârsta < 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile.

Mod de administrare

CABOMETYX este pentru administrare orală. Comprimatele trebuie înghițite întregi și nu trebuie să fie zdrobite. Pacienții trebuie instruiți să nu consume alimente cu cel puțin 2 ore înainte de și timp de o oră după administrarea CABOMETYX.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Deoarece majoritatea evenimentelor se pot manifesta precoce în cursul tratamentului, medicul trebuie să monitorizeze cu atenție pacientul pe durata primelor opt săptămâni de tratament, pentru a stabili dacă sunt necesare modificări ale dozei. În general, evenimentele care au un debut precoce includ hipocalcemia, hipokaliemia, trombocitopenia, hipertensiunea arterială, sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară (SEPP), proteinuria și evenimentele gastro-intestinale (GI) (dureri abdominale, inflamații ale mucoaselor, constipație, diaree, vărsături).

Reducerea dozelor sau întreruperea administrării dozelor din cauza unei reacții adverse au fost necesare la 59,8% și respectiv 70% dintre pacienții tratați cu cabozantinib în studiul clinic pivot. Două reduceri succesive ale dozei au fost necesare la 19,3% dintre pacienți. Timpul median până la prima reducere a dozei a fost de 55 de zile, iar până la prima întrerupere a administrării dozei a fost de 38 de zile.

Perforații și fistule

La utilizarea cabozantinibului s-au observat perforații și fistule gastrointestinale (GI) grave, uneori letale.

Pacienții diagnosticaţi cu o boală inflamatorie a intestinului (de exemplu boală Crohn, colită ulcerativă, peritonită, diverticulită sau apendicită), cu infiltrate tumorale la nivelul tractului GI sau care prezintă complicații ca urmare a unei intervenții chirurgicale GI anterioare (în special în cazul în care acestea se asociază cu vindecarea tardivă sau incompletă) trebuie evaluați cu atenție înaintea începerii terapiei cu cabozantinib, iar ulterior trebuie monitorizați îndeaproape din punct de vedere al simptomelor legate de perforații și fistule, inclusiv abcese. Diareea persistentă sau recurentă în timpul tratamentului poate fi un factor de risc pentru apariția fistulelor anale. Administrarea cabozantinibului trebuie întreruptă la pacienții la care apare o perforație GI sau o fistulă care nu poate fi abordată terapeutic adecvat.

Evenimente tromboembolice

La utilizarea cabozantinibului s-au observat evenimente de tromboembolie venoasă, inclusiv embolie pulmonară, și evenimente de tromboembolie arterială. Cabozantinibul trebuie utilizat cu precauție la pacienții care prezintă risc sau au în antecedente astfel de evenimente. Administrarea cabozantinibului trebuie întreruptă la pacienții la care apare infarct miocardic acut sau orice alte complicații tromboembolice arteriale, semnificative din punct de vedere clinic.

Hemoragie

S-au observat hemoragii severe la utilizarea cabozantinibului. Pacienții cu antecedente de sângerare severă înaintea inițierii tratamentului trebuie evaluați cu atenție înaintea inițierii terapiei cu cabozantinib.

Cabozantinibul nu trebuie administrat la pacienți cu hemoragie severă sau cu risc de hemoragie severă.

Complicații la nivelul plăgii

S-au observat complicații la nivelul plăgii în cazul utilizării cabozantinibului. Tratamentul cu cabozantinib trebuie oprit cu cel puțin 28 zile înaintea unei intervenții chirurgicale programate, inclusiv a unei intervenții chirurgicale dentare, dacă este posibil. Decizia de reluare a terapiei cu cabozantinib după intervenția

chirurgicală trebuie să se bazeze pe evaluarea clinică a vindecării adecvate a plăgii. Administrarea cabozantinibului trebuie întreruptă la pacienții cu complicații legate de vindecarea plăgii, care necesită intervenție medicală.

Hipertensiune arterială

S-a observat apariția hipertensiunii arteriale în cazul utilizării cabozantinibului. Tensiunea arterială trebuie să fie bine controlată din punct de vedere terapeutic înaintea inițierii tratamentului cu cabozantinib. În timpul tratamentului cu cabozantinib, toți pacienții trebuie monitorizați pentru detectarea hipertensiunii arteriale și tratați după cum este necesar, cu terapie antihipertensivă standard. În cazul în care hipertensiunea arterială persistă, în pofida utilizării de medicamente antihipertensive, doza de cabozantinib trebuie redusă. Administrarea cabozantinibului trebuie oprită în cazul în care hipertensiunea arterială rămâne severă și persistentă, în pofida utilizării terapiei antihipertensive și a reducerii dozei de cabozantinib. În caz de criză hipertensivă, administrarea cabozantinibului trebuie oprită.

Sindrom de eritrodisestezie palmo-plantară

La utilizarea cabozantinibului s-a observat apariția sindromului de eritrodisestezie palmo-plantară (SEPP). Dacă SEPP este sever, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu cabozantinib. Administrarea cabozantinibului trebuie reluată cu o doză mai scăzută atunci când SEPP s-a redus până la gradul 1.

Proteinurie

S-a observat proteinurie în cazul utilizării cabozantinibului. În timpul tratamentului cu cabozantinib trebuie monitorizată valoarea proteinelor din urină. Administrarea cabozantinibului trebuie întreruptă la pacienţii la care apare sindrom nefrotic.

Sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă

La utilizarea cabozantinibului s-a observat apariția sindromului de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR), cunoscut și ca sindrom de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR). Acest sindrom trebuie avut în vedere la orice pacient care prezintă simptome multiple, inclusiv convulsii, cefalee, tulburări de vedere, confuzie sau funcție mentală modificată. La pacienţii cu SLPR tratamentul cu cabozantinib trebuie oprit.

Prelungirea intervalului QT

Cabozantinib trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu antecedente de prelungire a intervalului QT, la pacienții care utilizează antiaritmice, sau la pacienții cu boli cardiace, bradicardie, sau tulburări electrolitice preexistente relevante. Atunci când se utilizează cabozantinib, în timpul tratamentului trebuie avute în vedere monitorizarea periodică a EKG și a valorilor serice ale electroliților (calciu, potasiu și magneziu).

Inductori și inhibitori ai CYP3A4

Cabozantinibul este un substrat al CYP3A4. Administrarea concomitentă de cabozantinib și un inhibitor puternic al CYP3A4, ketoconazol, a determinat valori plasmatice crescute ale expunerii la cabozantinib. Este necesară precauție la administrarea cabozantinibului cu medicamente care sunt inhibitori puternici ai

CYP3A4. Administrarea concomitentă de cabozantinib cu inductorul puternic al CYP3A4 rifampicină a determinat o scădere a expunerii plasmatice la cabozantinib. Prin urmare, administrarea pe termen lung de cabozantinib concomitent cu medicamente care sunt inductori puternici ai CYP3A4 trebuie evitată (vezi pct.

4.2 și 4.5).

Substraturi ale glicoproteinei-P

În cadrul unui sistem de testare bidirecțională, cu utilizare de celule MDCK-MDR1, cabozantinibul s-a dovedit un inhibitor (IÎ50 = 7,0 μM), dar nu și un substrat al activităților de transport ale glicoproteinei-P (gp-P). Prin urmare, cabozantinibul poate avea potențialul de a determina creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale substraturilor gp-P administrate concomitent. Subiecții trebuie avertizați cu privire la administrarea concomitentă a unui substrat al gp-P (de exemplu fexofenadină, aliskiren, ambrisentan, dabigatran etexilat, digoxină, colchicină, maraviroc, posaconazol, ranolazină, saxagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan) în timpul tratamentului cu cabozantinib (vezi pct. 4.5).

Inhibitori ai MRP2

Administrarea de inhibitori ai MRP2 poate determina creșteri ale concentrațiilor plasmatice de cabozantinib. Prin urmare, utilizarea concomitentă a inhibitorilor MRP2 (de exemplu ciclosporină, efavirenz, emtricitabină) trebuie efectuată cu precauție (vezi pct. 4.5).

Atenţionări legate de excipient

Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau cu malabsorbție a glucozei-galactozei nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectul altor medicamente asupra cabozantinib

Inductori și inhibitori ai CYP3A4

Administrarea inhibitorului puternic al CYP3A4 ketoconazol (400 mg pe zi, timp de 27 zile) la voluntari sănătoși a determinat scăderea clearance-ului cabozantinibului (cu 29%) și creșterea cu 38% a valorii expunerii plasmatice la cabozantinib (ASC), după administrarea unei doze unice. Prin urmare, administrarea concomitentă de inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu ritonavir, itraconazol, eritromicină, claritromicină, suc de grepfrut) și cabozantinib trebuie efectuată cu precauție.

Administrarea inductorului puternic al CYP3A4 rifampicină (600 mg pe zi, timp de 31 zile) la voluntari sănătoși a determinat creșterea clearance-ului cabozantinibului (de 4,3 ori) și scăderea cu 77% a valorii expunerii plasmatice la cabozantinib (ASC), după administrarea unei doze unice. Prin urmare, administrarea concomitentă pe termen lung de inductori puternici ai CYP3A4 (de exemplu fenitoină, carbamazepină, rifampicină, fenobarbital sau remedii din plante care conțin sunătoare [Hypericum perforatum]) și cabozantinib trebuie evitată.

Medicamente care determină modificarea pH-ului gastric

Administrarea concomitentă a inhibitorului pompei de protoni (IPP) esomeprazol (40 mg pe zi timp de 6 zile) cu o doză unică de 100 mg de cabozantinib la voluntari sănătoși nu a avut efecte semnificative din punct de vedere clinic asupra expunerii plasmatice (ASC) la cabozantinib. Nu este indicată ajustarea dozei în cazul administrării concomitente de medicamente care determină modificarea pH-ului gastric (adică IPP, antagoniști ai receptorilor H2 și antiacide) și cabozantinib.

Inhibitori ai MRP2

Datele in vitro demonstrează că medicamentul cabozantinib este un substrat al MRP2. Prin urmare, administrarea de inhibitori ai MRP2 poate determina creșteri ale concentrațiilor plasmatice de cabozantinib.

Agenții chelatori ai sărurilor biliare

Agenții chelatori ai sărurilor biliare, cum sunt colestiramina și colestagelul, pot interacționa cu cabozantinibul și pot afecta absorbția (sau reabsorbția), determinând o expunere potențial scăzută (vezi pct. 5.2). Nu se cunoaște semnificația clinică a acestor interacțiuni potențiale.

Efectul cabozantinibului asupra altor medicamente

Efectul cabozantinibului asupra farmacocineticii steroizilor contraceptivi nu a fost investigat. Deoarece nu se poate garanta că efectul contraceptiv nu va fi modificat, se recomandă utilizarea unei metode contraceptive suplimentare, cum este o metodă de tip barieră.

Substraturi ale glicoproteinei-P

În cadrul unui sistem de testare bidirecțională, cu utilizare de celule MDCK-MDR1, cabozantinibul s-a dovedit un inhibitor (IÎ50 = 7,0 μM), dar nu și un substrat al activităților de transport ale gp-P. Prin urmare, cabozantinibul poate avea potențialul de a determina creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale substraturilor gp-P administrate concomitent. Subiecții trebuie avertizați cu privire la administrarea concomitentă a unui substrat al gp-P (de exemplu fexofenadină, aliskiren, ambrisentan, dabigatran etexilat, digoxină, colchicină, maraviroc, posaconazol, ranolazină, saxagliptin, sitagliptin, talinolol, tolvaptan) în timpul tratamentului cu cabozantinib.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţie la bărbaţi şi femei

Femeilor aflate la vârsta fertilă trebuie să li se recomande evitarea sarcinii pe perioada tratamentului cu cabozantinib. De asemenea, partenerele pacienților de sex masculin trataţi cu cabozantinib trebuie să evite să rămână gravide. Pacienții de sex masculin și feminin, precum și partenerii acestora, trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului și timp de cel puțin 4 luni după încheierea terapiei. Deoarece contraceptivele orale pot să nu fie considerate „metode contraceptive eficace”, acestea trebuie utilizate împreună cu o altă metodă, cum este o metodă de tip barieră (vezi pct. 4.5).

Sarcina

Nu s-au efectuat studii la femeile gravide care au utilizat cabozantinib. Studiile la animale au evidenţiat efecte embrio-fetale și teratogene (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut. Cabozantinibul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii impune tratament cu cabozantinib.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă cabozantinibul și/ sau metaboliţii acestuia se excretă în laptele uman. Din cauza efectelor dăunătoare potențiale asupra sugarului, mamele trebuie să întrerupă alăptarea în timpul tratamentului cu cabozantinib și timp de cel puțin 4 luni după încheierea terapiei.

Fertilitatea

Nu există date privind fertilitatea la om. Pe baza constatărilor non-clinice referitoare la siguranță, este posibil ca fertilitatea bărbaților și femeilor să fie compromisă de tratamentul cu cabozantinib (vezi pct. 5.3). Atât bărbaților cât și femeilor trebuie să li se recomande să solicite asistență de specialitate și să ia în considerare măsuri de conservare a fertilității înaintea tratamentului.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Cabozantinibul are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Reacții adverse cum sunt oboseala și slăbiciunea au fost asociate cu utilizarea cabozantinibului. Prin urmare, trebuie recomandate măsuri de precauție la conducerea vehiculelor sau folosirea utilajelor.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cele mai frecvente reacții adverse grave asociate cu cabozantinibul sunt dureri abdominale (3%), revărsare pleurală (3%), diaree (2%) și greață (2%). Cele mai frecvente reacții adverse de orice grad (manifestate de cel puțin 25% dintre pacienți) au inclus diareea (74%), oboseala (56%), greața (50%), scăderea apetitului alimentar (46%), sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară (SEPP) (42%), hipertensiunea arterială (37%), vărsăturile (32%), scăderea în greutate (31%) și constipația (25%).

Lista reacţiilor adverse

Reacţiile adverse sunt prezentate în Tabelul 2, conform clasificării MedDRA pe aparate, sisteme şi organe și în funcție de categoria de frecvență. Frecvențele se bazează pe toate gradele și sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 2: Reacții adverse raportate la utilizarea cabozantinibului

Clasificare MedDRA

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente

pe aparate, sisteme şi

 

 

 

organe

 

 

 

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

abces

 

 

 

 

 

Tulburări hematologice

anemie

 

 

şi limfatice

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări endocrine

hipotiroidism

 

 

 

 

 

 

Tulburări metabolice şi

Scădere a apetitului

deshidratare

 

de nutriţie

alimentar, hipofosfatemie,

 

 

 

hipoalbuminemie,

 

 

 

hipomagneziemie,

 

 

 

hiponatremie,

 

 

 

hipokaliemie,

 

 

 

hiperkaliemie,

 

 

 

hipocalcemie,

 

 

 

hiperbilirubinemie

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului

disgeuzie, cefalee,

 

convulsie

nervos

amețeală

 

 

 

 

 

 

Tulburări acustice şi

 

tinitus

 

vestibulare

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări vasculare

hipertensiune arterială

embolie pulmonară

 

 

 

 

 

Tulburări respiratorii,

disfonie, dispnee, tuse

 

 

toracice şi mediastinale

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări gastro-

diaree, greaţă, vărsături,

durere la nivelul

fistulă anală, pancreatită

intestinale

stomatită, constipaţie,

abdomenului superior,

 

 

durere abdominală,

boală de reflux gastro-

 

 

dispepsie

esofagian, hemoroizi

 

 

 

 

 

Tulburări hepatobiliare

 

 

hepatită colestatică

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale

sindrom de

prurit, alopecie

 

ţesutului subcutanat

eritrodisestezie palmo-

 

 

 

plantară, erupție cutanată

 

 

 

tranzitorie, xerodermie

 

 

 

 

 

 

Afecţiuni musculo-

durere la nivelul

 

osteonecroză de maxilar

scheletice şi ale

extremităților, spasme

 

 

ţesutului conjunctiv

musculare, artralgie

 

 

 

 

 

 

Tulburări renale şi ale

proteinurie

 

 

căilor urinare

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări generale şi la

oboseală, inflamație a

edem periferic

 

nivelul locului de

mucoaselor, astenie

 

 

administrare

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Clasificare MedDRA

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente

pe aparate, sisteme şi

 

 

 

organe

 

 

 

 

 

 

 

Investigaţii diagnostice

Scădere a greutății

 

 

 

corporale, valori crescute

 

 

 

ale concentraţiilor

 

 

 

plasmatice ale ALT, AST

 

 

 

și FAL, valori crescute

 

 

 

ale creatininemiei, valori

 

 

 

crescute ale

 

 

 

trigliceridemiei,

 

 

 

hiperglicemie,

 

 

 

hipoglicemie, limfopenie,

 

 

 

neutropenie,

 

 

 

trombocitopenie, valori

 

 

 

crescute ale

 

 

 

concentraţiilor plasmatice

 

 

 

ale GGT, valori crescute

 

 

 

ale amilazemiei, valori

 

 

 

crescute ale

 

 

 

colesterolemiei, valori

 

 

 

crescute ale lipazemiei

 

 

 

 

 

 

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Datele pentru următoarele reacții provin de la pacienți cărora li s-a administrat Cabometyx 60 mg, o dată pe zi, pe cale orală, în studiul pivot CCR (vezi pct. 5.1).

Perforație gastro-intestinală (GI)

Perforațiile GI au fost raportate la 0,9% dintre pacienții din studiul CCR tratați cu cabozantinib (3/331). Evenimentele au fost de gradul 2 sau 3. Timpul median până la debut a fost de 10,0 săptămâni. În programul clinic cu cabozantinib s-au produs perforații letale.

Fistule

Fistulele au fost raportate la 1,2% (4/331) dintre pacienții tratați cu cabozantinib, acest procent incluzând fistule anale la 0,6% (2/331) dintre pacienții tratați cu cabozantinib. Un eveniment a fost de gradul 3; celelalte de gradul 2. Timpul median până la debut a fost de 30,3 săptămâni.

Hemoragie

Incidența evenimentelor hemoragice severe (gradul ≥ 3) a fost de 2,1% la pacienții din studiul CCR tratați cu cabozantinib (7/331). Timpul median până la debut a fost de 20,9 săptămâni. În programul clinic cu cabozantinib s-au produs hemoragii letale.

Sindrom de leucoencefalopatie posterioară reversibilă (SLPR)

În acest studiu nu a fost raportat niciun caz de SLPR, însă SLRP a fost raportat în alte studii clinice.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Nu există niciun tratament specific în caz de supradozaj cu cabozantinib, iar simptomele posibile ale supradozajului nu au fost stabilite.

În cazul în care se suspectează supradozajul, trebuie întreruptă administrarea cabozantinibului și trebuie instituit tratament de susținere. Parametrii clinici, metabolici de laborator trebuie monitorizați cel puțin săptămânal sau de câte ori se consideră adecvat din punct de vedere clinic, pentru a fi observate orice tendințe posibile de modificare. Reacțiile adverse asociate supradozajului trebuie tratate simptomatic.

5.PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicament antineoplazic, inhibitor de protein-kinază, codul ATC: L01XE26.

Mecanism de acţiune

Cabozantinibul este o moleculă mică, care inhibă receptorii multipli ai tirozin-kinazei (RTK) implicați în creșterea tumorală și angiogeneză, remodelarea osoasă patologică, rezistența la medicament și progresia metastatică a cancerului. Cabozantinibul a fost evaluat din punct de vedere al activității sale inhibitorii față de o multitudine de kinaze și a fost identificat ca inhibitor al receptorilor MET (proteina receptoare a factorului de creștere al hepatocitelor) și al VEGF (factorul de creştere endotelial vascular). În plus, cabozantinibul inhibă și alte tirozin-kinaze, inclusiv receptorul GAS6 (AXL), RET, ROS1, TYRO3, MER, receptorul factorului celulelor stem (KIT), TRKP, tirozin-kinaza-3 similară Fms (FLT3) și TIE-2.

Efecte farmacodinamice

Cabozantinibul a demonstrat o inhibare dependentă de doză a creșterii tumorale, regresiei tumorale și/sau a inhibat metastazele într-o varietate largă de modele tumorale în experiența preclinică.

Electrofiziologie cardiacă

O creștere față de momentul de referință a intervalului QT corectat după metoda Fridericia (QTcF) de 10 – 15 ms în Ziua 29 (dar nu în Ziua 1) în urma inițierii tratamentului cu cabozantinib (la o doză de

140 mg o dată pe zi) a fost observată într-un studiu clinic controlat, efectuat la pacienți cu cancer tiroidian medular. Acest efect nu a fost asociat cu o modificare în morfologia formei undei cardiace sau noi ritmuri.

Niciunul dintre subiecții tratați cu cabozantinib în acest studiu și niciunul dintre subiecții tratați cu cabozantinib în studiul CCR (la o doză de 60 mg) nu a prezentat un QTcF confirmat > 500 ms.

Eficacitate și siguranță clinică

Date clinice în carcinomul celular renal

Siguranța și eficacitatea CABOMETYX au fost evaluate într-un studiu de faza 3 randomizat, deschis, multicentric. Pacienții (N = 658) cu CCR avansat, cu o componentă celulară netă, trataţi anterior cu cel puțin 1 inhibitor tirozin-kinazic al receptorului VEGF (VEGFR TKI) au fost randomizați (1:1) pentru a li se administra CABOMETYX (N = 330) sau everolimus (N = 328). Au fost acceptați pacienții cu alte tratamente anterioare, inclusiv citokine și anticorpi care au țintit VEGF, receptorul 1 al morții celulare programate (PD- 1) sau liganzii acestuia. Au fost acceptați pacienți cu metastaze cerebrale tratate. Supraviețuirea fără progresie (SFP) a fost evaluată de un comitet independent de evaluare radiologică în regim orb, iar analiza primară a fost efectuată în rândul primilor 375 de subiecți randomizați. Criteriile finale secundare de eficacitate au fost rata de răspuns obiectiv (RRO) și supraviețuirea globală (SG). Evaluările tumorale au fost efectuate la interval de 8 săptămâni în primele 12 luni, iar apoi la interval de 12 săptămâni.

Caracteristicile demografice și de boală la momentul de referință au fost similare între grupurile de tratament cu CABOMETYX și everolimus. Majoritatea pacienților au fost bărbați (75%), cu o medie de vârstă de

62 ani. Șaptezeci și unu la sută (71%) au utilizat anterior doar un VEGFR TKI; 41% dintre pacienți au fost tratați cu sunitinib, ca singur VEGFR TKI administrat anterior. Potrivit criteriilor Centrului oncologic Memorial Sloan Kettering (Memorial Sloan Kettering Cancer Center), pentru categoria de prognostic de risc, 46% dintre pacienţi au fost în grupul favorabil (0 factori de risc), 42% au fost în grupul intermediar (1 factor de risc) și 13% au fost în grupul nefavorabil (2 sau 3 factori de risc). Cincizeci și patru la sută (54%) dintre pacienți au avut 3 sau mai multe organe cu boală metastatică, inclusiv plămâni (63%), ganglioni limfatici (62%), ficat (29%) și os (22%). Durata mediană a tratamentului a fost de 7,6 luni (interval 0,3 – 20,5) pentru pacienții tratați cu CABOMETYX și de 4,4 luni (interval 0,21 – 18,9) pentru pacienții tratați cu everolimus.

A fost demonstrată o îmbunătățire semnificativă statistic în SFP pentru CABOMETYX, comparativ cu everolimus (Figura 1 și Tabelul 3). Odată cu analiza SFP a fost efectuată și o analiză intermediară planificată privind SG, aceasta neatingând limita intermediară pentru semnificație statistică (IR = 0,68 [0,51, 0,90], p = 0,006). În cadrul unei analize intermediare ulterioare neplanificate privind SG a fost demonstrată o îmbunătățire semnificativă statistic pentru pacienții randomizați în grupul de tratament cu CABOMETYX, comparativ cu cei din grupul tratat cu everolimus (mediană de 21,4 luni, față de 16,5 luni; IR = 0,66 [0,53, 0,83], p = 0,0003; Figura 2).

Analizele exploratorii ale SFP și SG în populația ITT au produs, de asemenea, rezultate concordante favorabile CABOMETYX, comparativ cu everolimus în diferite subgrupuri în funcție de vârstă (< 65 ani față de ≥ 65 ani), sex, grupul de risc MSKCC (favorabil, intermediar, nefavorabil), statusul ECOG (0 față de 1), timpul de la diagnosticare până la randomizare (< 1 an față de ≥ 1an), statusul MET al tumorii (crescut comparativ cu scăzut comparativ cu necunoscut), metastaze la nivelul osului (absență față de prezență), metastaze viscerale (absență față de prezență), metastaze viscerale și osoase (absență față de prezență), numărul VEGFR-TKI utilizate anterior (1 față de ≥ 2), durata primului tratament cu VEGFR-TKI (≤ 6 luni față de > 6 luni).

Constatările privind rata de răspuns obiectiv sunt rezumate în Tabelul 4.

Figura 1: Curba Kaplan Meier pentru timpul de supraviețuire fără progresia bolii, conform comitetului independent de evaluare radiologică (primii 375 pacienţi randomizați)

 

a l

1 .0

fără

 

rvuiv

0 .9

 

 

supraviețuiriiProbabilitatea

progresiefr-nosergorPfoilitybab e e S

0 .8

0 .7

 

 

 

 

0 .6

 

 

0 .5

 

 

0 .4

 

 

0 .3

 

 

0 .2

 

P r o

0 .1

 

0 .0

 

 

 

 

Număr de subiecți cu risc:

No. at Risk

 

CABOMETYXCABOMETYX

Everolimus

Everolimus

 

CABOMETYX

Everolimus

1 2

1 5

1 8

 

 

MLunio n th s

 

 

 

Tabelul 3: Rezumatul constatărilor privind SFP conform comitetului independent de evaluare radiologică

 

 

Populația analizei primare SFP

Populația în intenție de tratament

Criteriul principal

 

CABOMETYX

Everolimus

CABOMETYX

Everolimus

de evaluare

 

 

 

 

 

 

 

N = 187

N = 188

N = 330

N = 328

Mediana SFP (IÎ

 

7,4 (5,6, 9,1)

3,8 (3,7, 5,4)

7,4 (6,6, 9,1)

3,9 (3,7, 5,1)

95%), luni

 

 

 

 

 

IR (IÎ 95%),

 

0,58 (0,45, 0,74), p < 0,0001

0,51 (0,41, 0,62), p < 0,0001

valoarea p1

 

 

 

 

 

1 test stratificat log-rank

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Figura 2: Curba Kaplan-Meier a supraviețuirii globale

 

1 .0

globale

0 .9

 

iv a l

0 .8

rv

 

u

0 .7

supraviețuirii

 

raSll

0 .6

O v e

0 .5

o f

0 .4

ilityb

0 .3

Probabilitatea

 

a b o

0 .2

Pr

 

 

0 .1

 

0 .0

Număr de subiecți cu risc:

CABOMETYX 330 Everolimus 328

CABOMETYXC A B O M E T Y X

E v e ro lim u s

Everolimus

1 2

1 5

1 8

2 1

2 4

2 7

3 0

 

 

 

 

Luni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

M o n th s

 

 

 

 

 

Tabelul 4: Rezumatul constatărilor privind RRO conform evaluării comitetului radiologic independent (CRI) și a investigatorului

 

RRO la populația în intenție de

RRO la populația în intenție de

 

tratament pentru analiza primară

tratament conform evaluării

 

(CRI)

 

investigatorului

Criteriul principal

CABOMETYX

 

Everolimus

CABOMETYX

Everolimus

de evaluare

 

 

 

 

 

 

N = 330

 

N = 328

N = 330

N = 328

RRO (numai

17% (13%, 22%)

 

3% (2%, 6%)

24% (19%, 29%)

4% (2%, 7%)

răspunsuri parțiale)

 

 

 

 

 

(IÎ 95%)

 

 

 

 

 

valoarea p1

p < 0,0001

p < 0,0001

Răspuns parțial

17%

 

3%

24%

4%

Valoarea mediană a

1,91 (1,6, 11,0)

 

2,14 (1,9, 9,2)

1,91 (1,3, 9,8)

3,50 (1,8, 5,6)

timpului până la

 

 

 

 

 

primul răspuns, luni

 

 

 

 

 

(IÎ 95%)

 

 

 

 

 

Boală stabilă drept

65%

 

62%

63%

63%

cel mai bun răspuns

 

 

 

 

 

Boală progresivă

12%

 

27%

9%

27%

drept cel mai bun

 

 

 

 

 

răspuns

 

 

 

 

 

1 testul chi-pătrat

 

 

 

 

 

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu CABOMETYX la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul carcinomului renal și carcinomului bazinetului (excluzând nefroblastomul, nefroblastomatoza, sarcomul celulelor clare, nefromul mezoblastic, carcinomul medular renal și tumora rabdoidă a rinichiului) (vezi pct 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Ca urmare a administrării de cabozantinib pe cale orală, concentrațiile plasmatice maxime de cabozantinib sunt atinse la 2 până la 3 ore după administrarea dozei. Profilurile concentrație plasmatică – timp arată o a doua valoare maximă a absorbției, la aproximativ 24 ore după administrare, ceea ce sugerează o posibilă recirculare a cabozantinibului în sistemul entero-hepatic.

Administrarea repetată zilnică de doze de cabozantinib de 140 mg, timp de 19 zile a determinat o acumulare medie a cabozantinibului (pe baza ASC) de aproximativ 4-5 ori mai mare comparativ cu administrarea unei doze unice; starea de echilibru se atinge aproximativ în Ziua 15.

La voluntarii sănătoși la care s-a administrat pe cale orală o doză unică de cabozantinib de 140 mg, ingerarea unei mese cu conținut crescut de grăsimi a crescut moderat valorile Cmax și ASC (41% și respectiv 57%), față de condițiile de repaus alimentar. Nu există date cu privire la efectul exact al alimentelor consumate după o oră de la administrarea cabozantinibului.

Nu a putut fi demonstrată bioechivalența între capsula de cabozantinib și forma farmaceutică de comprimat, în urma administrării unei doze unice de 140 mg la subiecți sănătoși. A fost observată o creștere de 19% a valorilor Cmax ale cabozantinibului în cazul administrării formei farmaceutice de comprimat (CABOMETYX), comparativ cu administrarea sub formă de capsulă (COMETRIQ). A fost observată o diferență mai mică de 10% a valorilor ASC ale cabozantinibului în cazul administrării formei farmaceutice de comprimat (CABOMETYX), comparativ cu administrarea sub formă de capsulă (COMETRIQ).

Distribuţie

In vitro, în plasma umană, cabozantinibul se leagă în mare măsură de proteine plasmatice (≥ 99,7%). Pe baza modelului farmacocinetic populațional (FC), volumul de distribuție (Vz) este de aproximativ 319 l (DS:

± ± 2,7%). Legarea de proteinele plasmatice nu a fost influenţată la pacienții cu disfuncție renală sau hepatică uşoară sau moderată.

Metabolizare

Cabozantinibul a fost metabolizat in vivo. În plasmă au fost prezenți patru metaboliți, la expuneri (ASC) mai mari de 10% față de cea a medicamentului sub formă nemodificată: XL184-N-oxid, compusul de scindare XL184 amidă, XL184 mono-hidroxi-sulfat și sulfatul compus de scindare 6-desmetil amidă. Cei doi metaboliți neconjugați (XL184-N-oxid și compusul de scindare XL 184 amidă), care dețin <1% din potența de inhibare specifică a kinazei a cabozantinibului sub formă nemodificată, reprezintă fiecare <10% din expunerea plasmatică totală asociată medicamentului.

Cabozantinibul este un substrat pentru metabolizarea CYP3A4 in vitro, având în vedere că un anticorp de neutralizare pentru CYP3A4 a inhibat formarea metabolitului XL184 N-oxid cu > 80% la incubarea enzimelor microzomale hepatice umane (HLM) catalizată cu NADPH; în schimb anticorpii de neutralizare pentru CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C19, CYP2D6 și CYP2E1 nu au avut niciun efect asupra formării de metaboliți ai cabozantinibului. Un anticorp de neutralizare pentru CYP2C9 a evidențiat un efect minim asupra formării metaboliților cabozantinibului (adică o scădere de < 20%).

Eliminare

În cursul unei analize FC populaționale pentru cabozantinib, folosind date obținute de la 318 pacienți cu CCR și 63 de voluntari sănătoși, ca urmare a administrării orale a unor doze de 60 mg, 40 mg și 20 mg, timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al cabozantinibului a fost de aproximativ 99 de ore.

Valoarea medie a clearance-ului (Cl/F) la starea de echilibru a fost estimată la 2,2 l/oră. După o perioadă de colectare de date cu durata de 48 zile, după administrarea unei doze unice de cabozantinib marcat cu C14 la voluntari sănătoși, a fost recuperat un procent de aproximativ 81% din doza radioactivă totală administrată, 54% în materiile fecale şi 27% în urină.

ASC0-inf

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Rezultatele dintr-un studiu efectuat la pacienți cu insuficiență renală indică faptul că rapoartele mediei geometrice a celor mai mici pătrate pentru parametrii cabozantinibului din plasmă, Cmax și ASC0-inf au fost cu 19% și 30% mai mari la subiecții cu insuficiență renală ușoară (IÎ 90% pentru Cmax între 91,60% și 155,51%; ASC0-inf între 98,79% și 171,26%) și cu 2% și 6-7% mai mari (IÎ 90% pentru Cmax între 78,64% și 133,52%;

între 79,61% și 140,11%), pentru subiecții cu insuficiență renală moderată, față de subiecții cu funcție renală normală. Nu s-au efectuat studii la pacienți cu insuficiență renală severă.

Insuficienţă hepatică

Rezultatele dintr-un studiu efectuat la pacienți cu insuficiență hepatică indică faptul că expunerea (ASC0-inf) a crescut cu 81% la subiecții cu insuficiență hepatică ușoară, respectiv cu 63% la subiecții cu insuficiență hepatică moderată (IÎ 90% pentru ASC0-inf: între 121,44% și 270,34% pentru insuficiența hepatică ușoară și între 107,37% și 246,67% pentru insuficiența hepatică moderată). Nu s-au efectuat studii la pacienți cu insuficiență hepatică severă.

Rasa

O analiză FC populațională nu a identificat diferențe relevante clinic în parametrii farmacocinetici ai cabozantinibului în funcție de rasă.

5.3Date preclinice de siguranţă

Reacţiile adverse neobservate în studiile clinice, dar semnalate la animale, la valori de expunere similare cu cele clinice şi cu posibilă relevanţă pentru utilizarea clinică, au fost următoarele:

În studiile privind toxicitatea după doze repetate, cu durata de până la 6 luni, efectuate la șobolani și câini, organele la care s-a manifestat toxicitatea au fost tractul GI, măduva osoasă, țesuturile limfoide, rinichii, glandele suprarenale și țesuturile aparatului reproducător. Valorile fără efecte adverse observabile (no observed adverse effect level, NOAEL) pentru aceste constatări s-au situat sub valorile de expunere clinică la om, la doza terapeutică țintă.

Cabozantinibul nu a prezentat potențial mutagen sau clastogen în cadrul unei baterii standard de teste de genotoxicitate. Cabozantinibul nu a fost carcinogen în modelul rasH2 la șoarece, la o expunere puțin mai mare decât expunerea terapeutică la om.

Studiile privind fertilitatea efectuate la șobolani au evidențiat fertilitate redusă a femelelor și masculilor. Mai mult, s-a observat hipospermatogeneză la câini, la valori ale expunerii situate sub valorile de expunere clinică la om, la doza terapeutică țintă.

S-au efectuat studii privind dezvoltarea embrio-fetală la șobolani și iepuri. La șobolani, cabozantinibul a determinat pierderi post-implantare, edem fetal, palatoschizis/cheiloschizis, aplazie dermică și anomalii sau dezvoltare incompletă a cozilor. La iepuri, cabozantinibul a determinat modificări ale țesuturilor fetale moi (dimensiuni scăzute ale splinei, lob pulmonar intermediar de dimensiuni scăzute sau absent) și o incidență crescută a malformațiilor fetale totale. Valorile NOAEL pentru constatările referitoare la toxicitatea embrio- fetală și teratogenitate s-au situat sub valorile de expunere clinică la om, la doza terapeutică țintă.

La șobolanii cu vârstă mică (caracteristici comparabile cu cele ale adolescenților și copiilor cu vârsta > 2 ani) la care s-a administrat cabozantinib s-a înregistrat o creștere a valorilor parametrilor NAN, o scădere a hematopoiezei, aparat reproducător puberal/imatur la femele (fără întârziere a deschiderii vaginale), anomalii dentare, conținut și densitate minerale osoase reduse, pigmentare a ficatului și hiperplazie limfoidă a ganglionilor limfatici. Constatările privind uterul/ovarele și scăderea hematopoiezei au părut a fi tranzitorii, însă efectele asupra parametrilor osoși și pigmentarea ficatului au fost persistente. În evaluările efectuate la șobolani cu vârstă mică (caracteristici comparabile cu cele ale copiilor cu vârsta < 2 ani) s-au făcut constatări similare asociate cu tratamentul, dar aceştia au părut să aibă o sensibilitate mai pronunțată la toxicitatea asociată cu cabozantinibul, la valori de doză comparabile.

6.PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienților

Conținutul comprimatului

Celuloză microcristalină

Lactoză anhidră

Hidroxipropil celuloză

Croscarmeloză sodică

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Filmul comprimatului

Hipromeloză 2910

Dioxid de titan (E171)

Triacetină

Oxid galben de fer (E172)

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PVC/PCTFE cu folie din aluminiu pe partea posterioară, conținând 7 comprimate filmate. Fiecare cutie conține 4 blistere, cu 28 de comprimate filmate.

Flacon din PEÎD cu sistem de închidere din polipropilenă, securizat pentru copii și trei plicuri cu gel de siliciu ca şi desicant. Fiecare flacon conține 30 de comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Ipsen Pharma

65 quai Georges Gorse

92100 Boulogne-Billancourt

Franța

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

CABOMETYX 20 mg comprimate filmate

EU/1/16/1136/001

EU/1/16/1136/002

CABOMETYX 40 mg comprimate filmate

EU/1/16/1136/003

EU/1/16/1136/004

CABOMETYX 60 mg comprimate filmate

EU/1/16/1136/005

EU/1/16/1136/006

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate