Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Caelyx (doxorubicin hydrochloride) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L01DB

Updated on site: 05-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiCaelyx
Cod ATCL01DB
Substanţădoxorubicin hydrochloride
ProducătorJanssen-Cilag International N.V.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Caelyx 2 mg/ml concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un ml Caelyx conţine clorhidrat de doxorubicină 2 mg într-o formulare lipozomală polietilenglicată.

Caelyx, o formulare lipozomală, conţine clorhidrat de doxorubicină încapsulat în lipozomi legaţi la suprafaţa lor cu metoxipolietilenglicol (MPEG). Acest proces este cunoscut ca polietilenglicare şi protejează detectarea lipozomilor de către sistemul mononuclear fagocitar (SMF), crescând astfel timpul acestora de circulaţie în sânge.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Se prezintă sub formă de suspensie sterilă, translucidă, de culoare roşie.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Caelyx este indicat:

-Ca monoterapie, în tratamentul cancerului mamar metastatic, la paciente cu risc cardiac crescut.

-În tratamentul cancerului ovarian în stadiu avansat, la paciente cu eşec terapeutic la regimul chimioterapic de primă linie, cu compuşi de platină.

-În asociere cu bortezomib pentru tratamentul mielomului multiplu progresiv, la pacienţi cărora li s-a administrat anterior cel puţin un tratament şi care au fost deja supuşi unui transplant de măduvă osoasă sau care nu au indicaţie de transplant de măduvă osoasă.

-În tratamentul sarcomului Kaposi (SK) corelat cu SIDA, la pacienţii cu un număr mic de limfocite CD4 (< 200 limfocite CD4/mm3) şi cu afectare mucocutanată sau viscerală extinsă.

Caelyx poate fi utilizat în chimioterapia sistemică de primă linie sau în chimioterapia de linia a doua la pacienţii cu SK-SIDA la care boala a avansat sau la pacienţii cu intoleranţă la tratament, la care s-a administrat anterior chimioterapie sistemică asociată, cuprinzând cel puţin două dintre următoarele chimioterapice: alcaloid de vinca, bleomicină şi doxorubicină standard (sau altă antraciclină).

4.2Doze şi mod de administrare

Caelyx trebuie administrat numai sub supravegherea unui medic oncolog, specializat în administrarea de citotoxice.

Caelyx are proprietăţi farmacocinetice unice şi nu trebuie înlocuit cu alte forme farmaceutice de clorhidrat de doxorubicină.

Doze

Cancer mamar/Cancer ovarian

Caelyx se administrează intravenos, în doză de 50 mg/m2, o dată la 4 săptămâni, atât timp cât boala nu progresează şi pacientul continuă să tolereze tratamentul.

Mielom multiplu

Caelyx se administrează în doză de 30 mg/m2 în ziua a 4-a a regimului de 3 săptămâni de bortezomib, sub forma unei perfuzii cu durată de 1 oră, administrată imediat după perfuzia cu bortezomib. Regimul cu bortezomib constă în 1,3 mg/m2 în zilele 1, 4, 8 şi 11, la fiecare 3 săptămâni. Doza se repetă atâta timp cât pacientul are un răspuns satisfăcător şi tolerează tratamentul. În ziua 4 dozarea ambelor medicamente poate fi amânată cu maximum 48 ore, dacă este necesar din punct de vedere medical. Dozele de bortezomib trebuie să fie administrate la cel puţin 72 ore distanţă între doze.

SK corelat cu SIDA

Caelyx se administrează intravenos, 20 mg/m2, o dată la două-trei săptămâni. Trebuie evitate intervalele mai scurte de 10 zile, deoarece nu pot fi excluse acumularea şi creşterea toxicităţii medicamentului. Pentru obţinerea unui răspuns terapeutic, pacienţilor li se recomandă tratamentul timp de două până la trei luni. Se continuă tratamentul atâta timp cât se consideră necesar pentru menţinerea răspunsului terapeutic.

Pentru toţi pacienţii

Dacă pacientul prezintă simptome sau semne precoce de reacţie la perfuzie (vezi pct. 4.4 şi 4.8), se întrerupe imediat perfuzia, se administrează premedicaţie adecvată (antihistaminice şi/sau glucocorticoizi cu acţiune de scurtă durată) şi se reia administrarea perfuziei cu o viteză mai mică.

Ghiduri de modificare a dozei de Caelyx

Pentru evitarea evenimentelor adverse, cum ar fi eritrodisestezia palmo-plantară (EPP),

stomatita sau toxicitatea hematologică, doza poate fi redusă sau întârziată. Tabelele de mai jos prezintă ghidurile de modificare a dozelor de Caelyx, în funcţie de aceste reacţii adverse. Clasificarea manifestărilor toxice din aceste tabele se bazează pe Criteriile privind manifestările toxice frecvente formulate de Institutul Naţional al Cancerului (NCI-CTC).

Tabelele pentru EPP (Tabel 1) şi stomatită (Tabel 2) prezintă schema de modificare a dozelor utilizate în studiile clinice, în tratamentul pacientelor cu cancer mamar sau ovarian (modificarea ciclului terapeutic recomandat de 4 săptămâni); dacă aceste manifestări toxice apar la pacienţii cu SK corelat cu SIDA, ciclul terapeutic recomandat de 2-3 săptămâni poate fi modificat într-o manieră similară.

Tabelul pentru toxicitatea hematologică (Tabel 3) prezintă schema de modificare a dozelor utilizată în studiile clinice, în tratamentul pacientelor numai cu cancer mamar sau ovarian. Modificarea dozelor la pacienţii cu SK corelat cu SIDA este prezentată la pct. 4.8.

Tabel 1.

Eritrodisestezia palmo-plantară

 

 

 

 

Săptămâni după doza anterioară de Caelyx

Gradul de toxicitate

Săptămâna 4

 

Săptămâna 5

Săptămâna 6

la estimarea curentă

 

 

 

 

Gradul 1

 

Se readministrează

 

Se readministrează

Se reduce doza cu

(eritem uşor,

doza numai dacă

 

doza numai dacă

25 %; se revine la

tumefacţie sau

pacientul nu a

 

pacientul nu a

intervalul de

descuamare care nu

prezentat anterior o

 

prezentat anterior o

4 săptămâni

afectează activităţile

manifestare toxică

 

manifestare toxică

 

zilnice)

 

cutanată de Gradul 3

 

cutanată de Gradul 3

 

 

 

sau 4; în caz contrar,

 

sau 4; în caz contrar,

 

 

 

se aşteaptă încă o

 

se aşteaptă încă o

 

 

 

săptămână

 

săptămână

 

Gradul 2

 

Se aşteaptă încă o

Se aşteaptă încă o

Se reduce doza cu

(eritem, descuamare

săptămână

săptămână

25 %; se revine la

sau tumefacţie care

 

 

intervalul de

afectează, dar nu

 

 

4 săptămâni

împiedică desfăşurarea

 

 

 

normală a activităţilor

 

 

 

fizice; prezenţa unor

 

 

 

mici vezicule sau

 

 

 

ulceraţii cu diametru

 

 

 

mai mic de 2 cm)

 

 

 

Gradul 3

 

Se aşteaptă încă o

Se aşteaptă încă o

Se întrerupe

(vezicule, ulceraţii sau

săptămână

săptămână

tratamentul

tumefacţie care

 

 

 

afectează mersul sau

 

 

 

desfăşurarea normală

 

 

 

a activităţilor zilnice;

 

 

 

pacientul nu poate

 

 

 

îmbrăca haine

 

 

 

obişnuite)

 

 

 

Gradul 4

 

Se aşteaptă încă o

Se aşteaptă încă o

Se întrerupe

(proces difuz sau local

săptămână

săptămână

tratamentul

care produce

 

 

 

complicaţii infecţioase

 

 

 

sau necesită repaus la

 

 

 

pat sau spitalizare)

 

 

 

Tabel 2.

Stomatită

 

 

 

 

Săptămâni după doza anterioară de Caelyx

Gradul de toxicitate

Săptămâna 4

Săptămâna 5

Săptămâna 6

la estimarea curentă

 

 

 

Gradul 1

 

Se readministrează

Se readministrează

Se reduce doza cu

(ulcere nedureroase,

doza numai dacă

doza numai dacă

25 %; se revine la

eritem sau durere

pacientul nu a

pacientul nu a

intervalul de

uşoară)

 

prezentat anterior

prezentat anterior

4 săptămâni sau se

 

 

stomatită de Gradul 3

stomatită de Gradul 3

întrerupe tratamentul

 

 

sau 4; în caz contrar,

sau 4; în caz contrar,

la recomandarea

 

 

se aşteaptă încă o

se aşteaptă încă o

medicului

 

 

săptămână

săptămână

 

Gradul 2

 

Se aşteaptă încă o

Se aşteaptă încă o

Se reduce doza cu

(eritem dureros, edem

săptămână

săptămână

25 %; se revine la

sau ulceraţii, dar

 

 

intervalul de

pacientul poate să se

 

 

4 săptămâni sau se

alimenteze)

 

 

întrerupe tratamentul

 

 

 

 

la recomandarea

 

 

 

 

medicului

Gradul 3

 

Se aşteaptă încă o

Se aşteaptă încă o

Se întrerupe

(eritem dureros, edem

săptămână

săptămână

tratamentul

sau ulceraţii, dar

 

 

 

pacientul nu poate să

 

 

 

se alimenteze)

 

 

 

Gradul 4

 

Se aşteaptă încă o

Se aşteaptă încă o

Se întrerupe

(necesită alimentare

săptămână

săptămână

tratamentul

parenterală sau

 

 

 

enterală)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabel 3.

Toxicitate hematologică (NAN sau trombocite) – Tratamentul pacientelor cu

 

cancer mamar sau ovarian

 

GRADUL

NAN

TROMBOCITE

MODIFICARE

Gradul 1

1.500 – 1.900

75.000 – 150.000

Se reia tratamentul fără reducerea

 

 

 

dozei.

Gradul 2

1.000 – < 1.500

50.000 – < 75.000

Se aşteaptă până când NAN ≥ 1.500,

 

 

 

iar trombocitele ≥ 75.000; se reia

 

 

 

tratamentul fără reducerea dozei.

Gradul 3

500 – < 1.000

25.000 – < 50.000

Se aşteaptă până când NAN ≥ 1.500,

 

 

 

iar trombocitele ≥ 75000; se reia

 

 

 

tratamentul fără reducerea dozei.

Gradul 4

< 500

< 25.000

Se aşteaptă până când NAN ≥ 1.500,

 

 

 

iar trombocitele ≥ 75.000; se reduce

 

 

 

doza cu 25 % sau se continuă

 

 

 

administrarea dozei complete asociat

 

 

 

cu factor de creştere.

La pacienţii cu mielom multiplu trataţi cu Caelyx în asociere cu bortezomib, care prezintă EPP sau stomatită, doza de Caelyx trebuie modificată în modul descris în Tabelul 1 şi, respectiv, în Tabelul 2 de mai sus. Tabelul 4 de mai jos furnizează programul folosit în cazul altor modificări de doze în studiile clinice în tratamentul pacienţilor cu mielom multiplu care primesc tratament combinat cu Caelyx şi bortezomib. Pentru mai multe informaţii detaliate referitoare la regimul de dozare şi la ajustarea dozelor de bortezomib, a se vedea RCP-ul pentru bortezomib.

Tabel 4. AJUSTAREA DOZELOR ÎN TRATAMENTUL COMBINAT CU CAELYX + BORTEZOMIB – PACIENŢI CU MIELOM MULTIPLU

Statusul pacienţilor

Caelyx

Bortezomib

Febră ≥ 38C şi

Nu administraţi acest ciclu dacă modificările

Reduceţi doza

Număr absolut de neutrofile

au survenit înainte de ziua 4; dacă

următoare cu

< 1000/mm3

modificările sunt înregistrate după ziua 4,

25 %.

 

reduceţi doza următoare cu 25 %.

 

În orice zi a administrării

Nu administraţi acest ciclu dacă modificările

Nu administraţi

medicamentului după ziua 1 a

au survenit înainte de ziua 4; dacă

doza; dacă într-un

fiecărui ciclu:

modificările sunt înregistrate după ziua 4,

ciclu sunt

Număr trombocite < 25000/mm3

reduceţi doza următoare cu 25 % în

administrate 2 sau

Hemoglobină < 8 g/dl

următoarele cicluri, dacă doza de bortezomib

mai multe doze, la

Număr absolut de neutrofile

este redusă datorită toxicităţii hematologice.*

următoarele cicluri

< 500/mm3

 

reduceţi doza cu

 

 

25 %.

Toxicitate non-hematologică grad

Nu administraţi doza până la recuperare la

Nu administraţi

3 sau 4 legată de medicament

grad < 2 şi reduceţi doza cu 25 % la toate

doza până la

 

administrările ulterioare.

recuperare la grad

 

 

< 2 şi reduceţi

 

 

doza cu 25 % la

 

 

toate

 

 

administrările

 

 

ulterioare.

Durere neuropată sau neuropatie

Nu este necesară ajustarea dozei.

A se vedea RCP-

periferică

 

ul pentru

 

 

bortezomib.

*pentru mai multe informaţii referitoare la modul de dozare şi ajustarea dozelor de bortezomib, a se vedea RCP-ul pentru bortezomib.

Insuficienţă hepatică

Farmacocinetica Caelyx determinată la un număr mic de pacienţi cu bilirubinemie totală crescută nu diferă de cea a pacienţilor cu bilirubinemie totală normală; cu toate acestea, până în momentul acumulării experienţei suplimentare, la pacienţii cu insuficienţă hepatică doza de Caelyx trebuie

redusă pe baza rezultatelor obţinute în studiile clinice privind cancerul mamar şi ovarian, după cum urmează: la începutul tratamentului, dacă bilirubina este cuprinsă între 1,2 - 3,0 mg/dl, prima doză se reduce cu 25 %. Dacă bilirubina este > 3,0 mg/dl, prima doză se reduce cu 50 %. Dacă pacientul tolerează prima doză, fără creşterea bilirubinemiei sau a enzimelor hepatice, doza pentru ciclul al 2- lea poate fi crescută până la nivelul dozei următoare, de exemplu dacă prima doză este redusă cu 25 %, în ciclul al 2-lea se creşte până la doza completă; dacă prima doză este redusă cu 50 %, pentru ciclul al 2-lea se creşte la 75 % din doza completă. Dacă este tolerat, dozajul poate fi crescut pentru

următoarele cicluri la doza completă. Caelyx poate fi administrat la pacienţi cu metastaze hepatice care prezintă concomitent creşteri ale bilirubinei şi enzimelor hepatice la valori de până la 4 ori mai mari decât limita superioară a valorii normale. Înaintea administrării Caelyx, trebuie evaluată funcţia hepatică utilizând teste convenţionale de laborator clinic, cum ar fi ALT/AST, fosfataza alcalină şi bilirubina.

Insuficienţă renală

Deoarece doxorubicina se metabolizează în ficat şi se excretă pe cale biliară, nu este necesară modificarea dozei. Datele de farmacocinetică la nivel populaţional (cu clearance-ul creatininei între 30 – 156 ml/min) demonstrează faptul că funcţia renală nu influenţează clearance-ul Caelyx. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică la pacienţi cu clearance al creatininei sub 30 ml/min.

Pacienţi cu SK corelat cu SIDA cu splenectomie

Deoarece nu există experienţă privind administrarea Caelyx la pacienţii cu splenectomie, la această categorie de pacienţi nu se recomandă tratamentul cu Caelyx.

Copii şi adolescenţi

Experienţa privind administrarea la copii este limitată. Caelyx nu este recomandat la pacienţii cu vârsta sub 18 ani.

Vârstnici

Analizele efectuate la grupe de populaţie la pacienţi cu vârsta între 21 – 75 ani au demonstrat că farmacocinetica Caelyx nu suferă modificări semnificative în funcţie de vârsta pacienţilor.

Mod de administrare

Caelyx se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă. Pentru instrucţiuni suplimentare referitoare la preparare şi precauţii speciale de manipulare, vezi pct. 6.6.

Caelyx nu se administrează în bolus sau sub formă de soluţie nediluată. Se recomandă ca perfuzia de Caelyx să fie conectată printr-un cateter periferic la o perfuzie cu glucoză 5% (50 mg/ml) pentru a obţine o diluţie mai mare şi pentru a diminua riscul de tromboză şi extravazare. Perfuzia poate fi administrată într-o venă periferică. Nu se vor utiliza linii perfuzoare cu filtre incluse. Caelyx nu trebuie administrat intramuscular sau subcutanat (vezi pct. 6.6).

Pentru doze < 90 mg: Caelyx se diluează în 250 ml soluţie perfuzabilă de glucoză 5 % (50 mg/ml). Pentru doze 90 mg: Caelyx se diluează în 500 ml soluţie perfuzabilă de glucoză 5 % (50 mg/ml).

Cancer mamar/Cancer ovarian/Mielom multiplu

Pentru a reduce riscul apariţiei reacţiilor la perfuzie, doza iniţială se administrează cu o viteză de cel mult 1 mg/minut. Dacă nu se observă nici o reacţie la perfuzie, perfuziile ulterioare de Caelyx pot fi administrate pe o perioadă de 60 minute.

În cazul pacienţilor care prezintă o reacţie la perfuzie, metoda de perfuzare trebuie modificată, după cum urmează:

5 % din doza totală trebuie perfuzată lent, în primele 15 minute. Dacă perfuzia este tolerată fără reacţie, viteza perfuziei se poate dubla pentru următoarele 15 minute. Dacă este tolerată, perfuzia poate fi terminată în decursul următoarei ore, cu o durată totală de perfuzare de 90 minute.

SK corelat cu SIDA

Doza de Caelyx se diluează în 250 ml soluţie perfuzabilă de glucoză 5 % (50 mg/ml) şi se administrează în perfuzie intravenoasă timp de 30 minute.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Caelyx nu trebuie administrat la pacienţii cu SK-SIDA care pot fi trataţi eficace prin administrarea locală sau sistemică de interferon alfa.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Având în vedere diferenţa între profilele farmacocinetice şi schema de tratament, Caelyx nu trebuie înlocuit cu alte forme farmaceutice de clorhidrat de doxorubicină.

Toxicitate cardiacă

Se recomandă ca toţi pacienţii care utilizează regulat Caelyx să fie monitorizaţi frecvent ECG. Modificările tranzitorii ale ECG, cum sunt aplatizarea undei T, subdenivelarea segmentului S-T şi aritmiile benigne, nu sunt considerate a reprezenta indicaţii obligatorii de întrerupere a tratamentului cu Caelyx. Cu toate acestea, se consideră că scurtarea complexului QRS este mai sugestivă pentru manifestări toxice cardiace. Dacă apar astfel de modificări, trebuie avută în vedere efectuarea testului cel mai relevant pentru o afectare miocardică provocată de antraciclină şi anume, biopsia endomiocardică.

Metodele mai specifice decât ECG-ul pentru evaluarea şi monitorizarea funcţiilor cardiace sunt măsurarea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng prin ecocardiografie sau, preferabil, prin Angiografie Multiplă (AGMU). Aceste metode trebuie aplicate înaintea iniţierii terapiei cu Caelyx şi repetate periodic în timpul tratamentului. Evaluarea funcţiei ventriculului stâng este obligatorie înaintea fiecărei administrări de Caelyx care depăşeşte doza terapeutică cumulativă de antraciclină de

450 mg/m2 pe viaţă.

Testele şi metodele de evaluare menţionate mai sus privind monitorizarea funcţiei cardiace în timpul tratamentului cu antraciclină se efectuează în următoarea ordine: monitorizarea ECG, măsurarea fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng, biopsia endomiocardică. În cazul în care rezultatul unui test indică o posibilă afectare miocardică asociată tratamentului cu Caelyx, trebuie evaluat cu atenţie raportul dintre beneficiul continuării terapiei şi riscul producerii unei leziuni miocardice.

La pacienţii cu afecţiuni cardiace care necesită tratament se va administra Caelyx numai dacă beneficiul terapeutic depăşeşte riscul potenţial.

La pacienţii cu insuficienţă cardiacă trataţi cu Caelyx sunt necesare precauţii.

În caz de suspiciune de cardiomiopatie, de exemplu fracţia de ejecţie a ventriculului stâng a scăzut semnificativ faţă de valorile înregistrate înainte de tratament şi/sau fracţia de ejecţie a ventriculului stâng este mai mică decât valoarea relevantă din punct de vedere al prognosticului (de exemplu

< 45%), se poate avea în vedere efectuarea unei biopsii endomiocardice, iar beneficiul continuării terapiei trebuie evaluat cu atenţie, comparativ cu riscul producerii unei afectări cardiace ireversibile.

Insuficienţa cardiacă congestivă provocată de cardiomiopatie poate să apară brusc, fără a se înregistra anterior modificări ECG şi, de asemenea, poate fi observată şi după câteva săptămâni de la întreruperea tratamentului.

Sunt necesare precauţii la pacienţii care au fost trataţi cu alte antracicline. La stabilirea dozei totale de clorhidrat de doxorubicină este necesar să se ia în considerare orice tratament anterior (sau concomitent) cu cardiotoxice cum sunt alte antracicline/antrachinone sau de exemplu 5-fluorouracil. Toxicitatea cardiacă poate să apară şi în cazul administrării unor doze cumulative de antraciclină mai

mici de 450 mg/m2, la pacienţii la care s-a efectuat anterior iradiere mediastinală sau care au utilizat terapie concomitentă cu ciclofosfamidă.

Profilul de siguranţă pentru cord în cazul schemei terapeutice recomandate atât pentru cancerul mamar cât şi pentru cel ovarian (50 mg/m2 ) este similar cu cel de la doza de 20 mg/m2 la pacienţii cu SK- SIDA (vezi pct. 4.8).

Mielosupresie

Mulţi pacienţi trataţi cu Caelyx prezintă o mielosupresie iniţială provocată de anumiţi factori, cum sunt infecţie preexistentă cu HIV sau administrarea concomitent sau anterior a numeroase medicamente sau tumori la nivelul măduvei hematopoietice. Într-un studiu pivot efectuat la paciente cu cancer ovarian tratate cu doze de 50 mg/m2, mielosupresia a fost, în general, uşoară până la moderată, reversibilă şi nu a fost asociată cu episoade de infecţie neutropenică sau sepsis. În plus, într- un studiu clinic controlat cu Caelyx comparativ topotecan, incidenţa sepsisului asociat tratamentului a fost semnificativ mai mică la pacientele cu cancer ovarian tratate cu Caelyx comparativ cu grupul tratat cu topotecan. În mod similar, o incidenţă mică a mielosupresiei a fost constatată într-un studiu clinic efectuat la paciente cu cancer mamar metastatic, cărora li s-a administrat Caelyx ca primă linie. În contrast cu experienţa la pacientele cu cancer mamar sau cancer ovarian, la pacienţii cu SK-SIDA, mielosupresia pare să constituie evenimentul advers care impune limitarea dozei (vezi pct. 4.8). Datorită potenţialului de a provoca supresia măduvei hematopoietice, în timpul tratamentului cu Caelyx şi, cel puţin, înaintea administrării fiecărei doze de Caelyx trebuie să se verifice frecvent hemoleucograma.

Mielosupresia severă persistentă poate provoca suprainfecţie sau hemoragie.

În cadrul unor studii clinice controlate la pacienţi cu SK-SIDA s-a constatat că, în comparaţie cu terapia cu bleomicină/vincristină, infecţiile oportuniste au fost aparent mai frecvente în timpul tratamentului cu Caelyx. Pacienţii şi medicii trebuie să fie conştienţi de existenţa acestei incidenţe mai mari şi să ia măsurile adecvate.

Malignităţi hematologice secundare

Ca şi în cazul altor antineoplazice care afectează sinteza de ADN, la pacienţi care au utilizat tratament asociat cu doxorubicină s-au raportat leucemie mieloidă acută secundară şi mielodisplazie. De aceea, pacienţii trataţi cu doxorubicină trebuie supravegheaţi hematologic.

Neoplasme orale secundare

Au fost raportate cazuri foarte rare de cancere orale secundare la pacienţii cu expunere pe o perioadă lungă de timp la Caelyx (mai mult de un an) sau la cei care au utilizat o doză cumulată de Caelyx mai mare de 720 mg/m2. Cazurile de cancere orale secundare au fost diagnosticate atât în timpul tratamentului cu Caelyx, cât şi până la 6 ani după ultima administrare. Pacienţii trebuie examinaţi la intervale regulate de timp pentru prezenţa ulceraţiilor orale sau orice alte manifestări de disconfort la nivelul cavităţii bucale care ar putea fi un indicator de cancer oral secundar.

Reacţii asociate perfuziei

În interval de câteva minute după iniţierea perfuziei cu Caelyx pot să apară uneori reacţii grave legate de perfuzie care pun viaţa în pericol, caracterizate prin reacţii de tip alergic sau anafilactoid, cu manifestări incluzând astm bronşic, înroşirea feţei, erupţie cutanată urticariană, dureri în piept, febră, hipertensiune arterială, tahicardie, prurit, transpiraţii, dispnee, edem facial, frisoane, dureri lombare, senzaţie de constricţie la nivelul toracelui şi faringelui şi/sau hipotensiune arterială. Foarte rar, s-au observat convulsii, ca şi reacţii legate de perfuzie (vezi pct. 4.8). De obicei, întreruperea temporară a perfuziei determină, remiterea acestor simptome fără a necesita alte tratamente. Cu toate acestea, trebuie să fie disponibile pentru utilizare imediată medicaţia corespunzătoare tratamentului acestor simptome (de exemplu, antihistaminice, glucocorticoizi, adrenalină şi anticonvulsivante), precum şi echipament medical pentru cazuri de urgenţă. La majoritatea pacienţilor, tratamentul poate fi reluat după remiterea simptomatologiei, fără recidiva lor. Reacţiile asociate perfuziei au reapărut rareori după primul ciclu de tratament. Pentru a reduce riscul apariţiei reacţiilor la perfuzie, doza iniţială trebuie administrată cu o viteză care să nu depăşească 1 mg/minut (vezi pct. 4.2).

Pacienţi cu diabet zaharat

A se avea în vedere faptul că fiecare flacon de Caelyx conţine zahăr şi doza se administrează în soluţie perfuzabilă de glucoză 5 % (50 mg/ml).

Pentru reacţiile adverse frecvente care impun modificarea dozelor sau întreruperea administrării, vezi pct. 4.8.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunea Caelyx cu alte medicamente, deşi s-au efectuat studii combinate de fază II privind administrarea chimioterapicelor convenţionale la paciente cu afecţiuni ginecologice maligne. Sunt necesare precauţii în cazul asocierii medicamentelor despre care se cunoaşte că interacţionează cu clorhidratul de doxorubicină standard. Caelyx, ca şi alte medicamente care conţin clorhidrat de doxorubicină, poate potenţa toxicitatea altor terapii antineoplazice. În timpul studiilor clinice efectuate la pacientele cu tumori solide (inclusiv cancer mamar şi ovarian), cărora li s- au administrat concomitent ciclofosfamidă sau taxani, nu s-au observat manifestări toxice suplimentare. La pacienţii cu SIDA care au utilizat clorhidrat de doxorubicină standard s-au raportat exacerbarea cistitei hemoragice indusă de ciclofosfamidă şi creşterea hepatotoxicităţii produse de 6- mercaptopurină. În acelaşi timp, sunt necesare precauţii în cazul administrării concomitente a oricăror altor citotoxice, în special a mielotoxicelor.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Clorhidratul de doxorubicină este suspectat că determină malformaţii congenitale grave atunci când este administrat în timpul sarcinii. De aceea, Caelyx nu trebuie utilizat în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Femeile cu potenţial fertil

Femeile aflate în perioada fertilă trebuie să evite sarcina în perioada în care ele sau partenerii lor urmează tratament cu Caelyx, precum şi timp de 6 luni după întreruperea tratamentului cu Caelyx (vezi pct. 5.3).

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă medicamentul Caelyx se excretă în laptele matern. Deoarece numeroase medicamente, incluzând antracicline, se excretă în laptele matern şi datorită potenţialului Caelyx de a provoca reacţii adverse grave la sugari, mamele trebuie să întrerupă alăptarea înaintea iniţierii tratamentului cu Caelyx. Specialiştii recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu alăpteze în nici o circumstanţă pentru a evita transmiterea HIV.

Fertilitatea

Nu a fost evaluat efectul clorhidratului de doxorubicină asupra fertilităţii umane (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Caelyx nu influenţează sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, în studiile clinice efectuate până în prezent, rareori (< 5%) administrarea Caelyx s-a asociat cu ameţeli şi somnolenţă. Pacienţii la care apar astfel de reacţii trebuie să evite conducerea vehiculelor şi utilizarea utilajelor.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cea mai frecventă reacţie adversă raportată în studiile clinice efectuate pentru cancerul mamar/ovarian (50 mg/m2 la intervale de 4 săptămâni) a fost eritrodisestesia palmo-plantară (EPP). Incidenţa globală a EPP raportată a fost cuprinsă între 44,0 %- 46,1 %. Aceste reacţii au fost în majoritatea cazurilor

uşoare, cazuri severe (gradul 3) fiind raportate la 17 %– 19,5 %. Incidenţa raportată a cazurilor care pun viaţa în pericol (gradul 4) a fost < 1 %. Rareori, EPP a determinat întreruperea permanentă a tratamentului (3,7 % – 7 %). EPP se caracterizează prin durere, erupţii cutanate eritematoase maculare. La pacienţii care prezintă un astfel de eveniment, în general acesta apare după două sau trei cicluri de tratament. Ameliorarea apare de obicei în 1 – 2 săptămâni şi în unele cazuri poate dura până la

4 săptămâni sau mai mult până la remisia completă. Piridoxina în doze de 50 – 150 mg pe zi şi glucocorticoizii au fost folosiţi pentru profilaxia şi tratamentul EPP; cu toate acestea, aceste terapii nu au fost evaluate în studii clinice de fază III. Alte strategii pentru prevenirea şi tratamentul EPP includ menţinerea mâinilor şi picioarelor la temperaturi scăzute prin expunerea la apă rece (umeziri, băi sau înot), evitarea căldurii excesive/apei fierbinţi şi evitarea menţinerii lor acoperite (fără şosete, mănuşi sau încălţăminte prea strâmtă). EPP pare a fi legată în principal de schema de dozaj şi poate fi redusă prin prelungirea cu 1 – 2 săptămâni a intervalului dintre doze (vezi pct. 4.2). Cu toate acestea, această reacţie poate fi severă şi debilitantă la unii pacienţi şi poate necesita întreruperea tratamentului. De asemenea, s-au raportat frecvent stomatită/mucozită şi greaţă la populaţiile de paciente cu cancer mamar/ovarian, în timp ce în programul SK-SIDA (20 mg/m2 la intervale de 2 săptămâni), mielosupresia (mai ales leucopenia) a fost cea mai frecventă reacţie adversă (vezi SK corelat cu SIDA). EPP a fost raportată la 16 % dintre pacienţii cu mielom multiplu care au primit tratament combinat cu Caelyx plus bortezomib. EPP de grad 3 a fost raportat la 5 % dintre pacienţi. Nu a fost raportat niciun caz de EPP de grad 4. Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate (legate de medicament) pentru tratamentul combinat (Caelyx + bortezomib) au fost reprezentate de greţuri

(40 %), diaree (35 %), neutropenie (33 %), trombocitopenie (29 %), vărsături (28 %), astenie (27 %) şi constipaţie (22 %).

Programul pentru cancer mamar

8 % comparativ cu 2 %).

Mucozita (23 % comparativ cu 13 %; gradul 3/4 4 % comparativ cu 2 %) şi stomatita (22 % comparativ cu 15 %; gradul 3/4 5 % comparativ cu 2 %) au fost raportate mai frecvent cu Caelyx decât cu doxorubicină. Durata medie pentru cele mai frecvente evenimente adverse severe

(gradul 3/4), pentru ambele grupe, a fost de 30 zile sau mai puţin. Vezi Tabelul 5 pentru lista completă a reacţiilor adverse raportate la pacientele tratate cu Caelyx.

Incidenţa reacţiilor adverse hematologice care pun viaţa în pericol (gradul 4) a fost < 1,0 % şi s-a raportat sepsis la 1 % dintre paciente. Administrarea de factori de creştere sau transfuzii pentru susţinere a fost necesară la 5,1 %, respectiv 5,5 % dintre paciente (vezi pct. 4.2).

La acest grup rezultatele anormale ale analizelor de laborator cu semnificaţie clinică (gradele 3 şi 4) au avut o incidenţă mică, bilirubina totală, AST şi ALT raportate fiind crescute la 2,4 %, 1,6 % şi respectiv < 1 % la paciente. Nu s-au raportat creşteri semnificative clinic ale creatininemiei.

Tabel 5. Reacţii adverse asociate tratamentului raportate în studiile clinice privind cancerul mamar (50 mg/m2 la intervale de 4 săptămâni) (paciente tratate cu Caelyx) în funcţie de gravitate, de denumirea conform convenţiei MedDRA pe aparate, sisteme şi organe

Foarte frecvente (≥ 1/10); Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)

CIOMS III

RA pe aparate şi

Cancer mamar

Cancer mamar

Cancer mamar

sisteme

Toate gradele

nr =404

 

nr =254

nr =254

(1-5 %)

 

( 5 %)

( 5 %)

neraportată anterior în

 

 

 

studii clinice

Infecţii şi infestări

 

 

 

Frecvente

Faringită

 

Foliculită, infecţii

 

 

 

fungice, leziuni

 

 

 

veziculare periorale

 

 

 

(nonherpetice), infecţii

 

 

 

la nivelul căilor

Mai puţin frecvente

 

Faringită

respiratorii superioare

 

 

 

 

 

 

Tulburări hematologice şi limfatice

 

 

Frecvente

Leucopenie, anemie,

Leucopenie, anemie

Trombocitemie

 

neutropenie,

 

 

 

trombocitopenie

 

 

Mai puţin frecvente

 

Neutropenie

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

 

Foarte frecvente

Anorexie

 

 

Frecvente

 

Anorexie

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

Frecvente

Parestezii

Parestezii

Neuropatie periferică

Mai puţin frecvente

Somnolenţă

 

 

Tulburări oculare

 

 

 

Frecvente

 

 

Lăcrimare, tulburări de

 

 

 

vedere

Tulburări cardiace

 

 

 

Frecvente

 

 

Aritmii ventriculare

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

 

Frecvente

 

 

Epistaxis

Tulburări gastro-intestinale

 

 

Foarte frecvente

Greaţă, stomatită,

 

 

 

vărsături

 

 

Frecvente

Durere abdominală,

Durere abdominală,

Durere la nivelul

 

constipaţie, diaree,

diaree, greaţă,

cavităţii bucale

 

dispepsie, ulceraţii bucale

stomatită

 

Mai puţin frecvente

 

Ulceraţii bucale,

 

 

 

constipaţie, vărsături

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte frecvente

EPP*, alopecie, erupţii

EPP*

 

 

cutanate tranzitorii

 

 

Frecvente

Uscăciunea pielii,

Erupţii cutanate

Erupţie buloasă,

 

modificări de culoare ale

tranzitorii

dermatită, erupţii

 

pielii, pigmentări

 

cutanate eritematoase,

 

anormale, eritem

 

afecţiuni ale unghiilor,

Mai puţin frecvente

 

Pigmentări anormale,

tegumente scuamoase

 

 

 

 

eritem

 

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

Frecvente

 

 

Crampe la nivelul

 

 

 

picioarelor, dureri

 

 

 

osoase, dureri musculo-

 

 

 

scheletice

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

 

 

Frecvente

 

 

Mastodinii

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

Foarte frecvente

Astenie, fatigabilitate,

 

 

 

mucozită nespecifică

 

 

Frecvente

Slăbiciune, febră, durere

Astenie, mucozită

Edeme, edeme ale

 

 

nespecifică

membrelor inferioare.

Mai puţin frecvente

 

Fatigabilitate,

 

 

 

slăbiciune, durere

 

 

 

 

 

*eritrodisestezia palmo-plantară (Sindromul mână-picior).

Programul pentru cancer ovarian

În studiile clinice, 512 paciente cu cancer ovarian (un subgrup dintr-un grup de 876 paciente cu tumori solide) au fost tratate cu Caelyx în doză de 50 mg/m2. Vezi Tabelul 6 pentru lista reacţiilor adverse raportate la pacientele tratate cu Caelyx.

Tabel 6 Reacţii adverse legate de tratament raportate în studiile clinice privind cancerul ovarian (50 mg/m2 la intervale de 4 săptămâni) (paciente tratate cu Caelyx) în funcţie de gravitate, de denumirea conform convenţiei MedDRA pe aparate, sisteme şi organe

Foarte frecvente (≥ 1/10); Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)

CIOMS III

RA pe aparate şi

Cancer ovarian

Cancer ovarian

Cancer ovarian

sisteme

Toate gradele

nr =512

 

nr =512

nr =512

(1-5 %)

 

( 5 %)

( 5 %)

 

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

 

 

Frecvente

Faringită

 

Infecţii, candidoză

 

 

 

orală, herpes zoster,

 

 

 

infecţii de tract urinar

Mai puţin frecvente

 

Faringită

 

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente

Leucopenie, anemie,

Neutropenie

 

 

neutropenie,

 

 

 

trombocitopenie

 

 

Frecvente

 

Leucopenie, anemie,

Anemie hipocromă

 

 

trombocitopenie

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului imunitar

 

 

Frecvente

 

 

Reacţii alergice

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

 

Foarte frecvente

Anorexie

 

 

Frecvente

 

 

Deshidratare, caşexie

Mai puţin frecvente

 

Anorexie

 

Tulburări psihice

 

 

 

Frecvente

 

 

Anxietate, depresie,

 

 

 

insomnie

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

Frecvente

Parestezii, somnolenţă

 

Cefalee, ameţeli,

Mai puţin frecvente

 

Parestezii, somnolenţă

neuropatie, hipertonie

 

 

Tulburări oculare

 

 

 

Frecvente

 

 

Conjunctivită

Tulburări cardiace

 

 

 

Frecvente

 

 

Tulburări

 

 

 

cardiovasculare

Tulburări vasculare

 

 

 

Frecvente

 

 

Vasodilataţie

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

 

Frecvente

 

 

Dispnee, tuse

 

 

 

accentuată

Tulburări gastro-intestinale

 

 

Foarte frecvente

Constipaţie, diaree,

 

 

 

greaţă, stomatită,

 

 

 

vărsături

 

 

Frecvente

Durere abdominală,

Greaţă, stomatită,

Ulceraţii ale mucoasei

 

dispepsie, ulceraţii

vărsături, durere

bucale, esofagită,

 

bucale

abdominală, diaree

greaţă şi vărsături,

 

 

 

gastrită, disfagie,

 

 

 

uscăciunea gurii,

 

 

 

flatulenţă, gingivită,

Mai puţin frecvente

 

Constipaţie, dispepsie,

alterări ale gustului

 

 

 

 

ulceraţii bucale

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte frecvente

EPP*, alopecie, erupţii

EPP*

 

 

cutanate tranzitorii

 

 

Frecvente

Uscăciunea pielii,

Alopecie, erupţii cutanate

Erupţii cutanate

 

modificări de culoare

tranzitorii

veziculo-buloase,

 

ale pielii

 

prurit, dermatită

 

 

 

exfoliativă, tulburări

 

 

 

cutanate, erupţii

 

 

 

cutanate maculo-

 

 

 

papulare, transpiraţii,

 

 

 

acnee, ulceraţii cutanate

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

Frecvente

 

 

Dureri lombare, mialgii

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

 

Frecvente

 

 

Disurie

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

 

 

Frecvente

 

 

Vaginită

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

Foarte frecvente

Astenie, afecţiuni ale

 

 

 

mucoaselor

 

 

Frecvente

Febră, durere

Astenie, afecţiuni ale

Frisoane, dureri în

 

 

mucoaselor, durere

piept, stare de rău,

Mai puţin frecvente

 

Febră

edeme periferice

 

 

Investigaţii diagnostice

 

 

 

Frecvente

 

 

Scădere în greutate

*eritrodisestezia palmo-plantară (Sindromul mână-picior).

Mielosupresia a fost în majoritatea cazurilor uşoară sau moderată şi tratabilă. Sepsisul asociat leucopeniei a fost observat rar (<1%). Administrarea de factor de creştere a fost rareori necesară (< 5 %), iar transfuziile au fost necesare la aproximativ 15 % dintre paciente (vezi pct. 4.2).

În studiile clinice cu Caelyx, în subgrupul de 410 paciente cu cancer ovarian, rezultatele anormale ale testelor de laborator semnificative din punct de vedere clinic au inclus creşteri ale bilirubinemiei totale (de obicei la paciente cu metastaze hepatice) (5 %) şi ale creatininemiei (5 %). Mai puţin frecvent s-au raportat creşteri ale AST (< 1%).

Paciente cu tumori solide: într-un mare lot – cohortă de 929 paciente cu tumori solide (incluzând cancerul mamar şi cancerul ovarian) care au fost tratate predominant cu doze de 50 mg/m2 o dată la

4 săptămâni, profilul de siguranţă şi incidenţa reacţiilor adverse au fost comparabile cu cele observate în studiile pivot la pacientele cu cancer mamar şi cu cancer ovarian.

Programul pentru mielom multiplu

Din 646 de pacienţi cu mielom multiplu care au primit cel puţin 1 tratament anterior, 318 pacienţi au primit tratament combinat cu Caelyx 30 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durată de o oră, administrată în ziua a 4- a după bortezomib, care a fost administrat în doză de 1,3 mg/m2 în zilele 1, 4, 8 şi 11, la fiecare 3 săptămâni, sau cu bortezomib în monoterapie, într-un studiu clinic de fază III. A se vedea Tabelul 7 pentru reacţiile adverse raportate la ≥ 5 % dintre pacienţii care au primit tratament combinat cu Caelyx plus bortezomib.

Neutropenia, trombocitopenia şi anemia au fost reacţiile adverse hematologice cel mai frecvent raportate după tratamentul combinat cu Caelyx plus bortezomib sau după tratamentul cu bortezomib în monoterapie. Incidenţa neutropeniei de grad 3 şi 4 a fost mai mare în grupul cu tratament combinat decât în grupul cu monoterapie (28 % versus 14 %). Incidenţa trombocitopeniei de grad 3 şi 4 a fost

mai mare în grupul cu tratament combinat decât în grupul cu monoterapie (22 % versus 14 %). Incidenţa anemiei a fost similară în ambele grupe de tratament (7 % versus 5 %).

Stomatita a fost raportată mai frecvent în grupul cu tratament combinat (16 %) decât în grupul cu monoterapie (3 %), şi în majoritatea cazurilor a avut o severitate de grad 2 sau mai mică. Stomatita de grad 3 a fost raportată la 2 % dintre pacienţii din grupul cu tratament combinat. Nu au fost raportate cazuri de stomatită grad 4.

Greţurile şi vărsăturile au fost raportate mai frecvent în grupul cu tratament combinat (40 % şi 28 %) decât în grupul cu monoterapie (32 % şi 15 %) şi au fost în principal de grad 1 şi 2 ca severitate.

Întreruperea tratamentului cu unul sau cu ambele medicamente datorită reacţiilor adverse a fost observată la 38 % dintre pacienţi. Reacţiile adverse frecvente care au dus la întreruperea tratamentului cu bortezomib şi Caelyx au inclus EPP, nevralgia, neuropatia periferică, neuropatia periferică senzitivă, trombocitopenia, reducerea fracţiei de ejecţie şi astenia.

Tabel 7. Reacţii adverse legate de tratament raportate în studiile clinice pentru mielom multiplu (Caelyx 30 mg/m2 în asociere cu bortezomib la fiecare 3 săptămâni), în funcţie de gravitate, de denumirea conform convenţiei MedDRA pe aparate, sisteme şi organe şi de termenii preferaţi

Foarte frecvente (≥ 1/10); Frecvente (≥ 1/100, < 1/10); Mai puţin frecvente (≥ 1/1000, < 1/100)

CIOMS III

RA pe aparate şi

Toate severităţile

Gradele 3/4**

Toate severităţile

sisteme

n =318

n =318

n =318

 

( 5 %)

( 5 % )

(1-5 %)

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

 

 

Frecvente

Herpes simplex, herpes

Herpes zoster

Pneumonie, rinofaringită,

 

zoster

 

infecţii ale căilor

 

 

 

respiratorii superioare,

 

 

 

candidoză orală

Tulburări hematologice şi limfatice

 

 

Foarte frecvente

Anemie, neutropenie,

Neutropenie,

 

 

trombocitopenie

trombocitopenie

 

Frecvente

Leucopenie

Anemie, leucopenie

Neutropenie febrilă,

 

 

 

limfopenie

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

 

Foarte frecvente

Anorexie

 

 

Frecvente

Scăderea apetitului

Anorexie

Deshidratare,

 

 

 

hipopotasemie,

 

 

 

hiperpotasemie,

 

 

 

hipomagneziemie,

 

 

 

hiponatremie,

 

 

 

hipocalcemie

Mai puţin frecvente

 

Scăderea apetitului

 

Tulburări psihice

 

 

 

Frecvente

Insomnie

 

Anxietate

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente

Neuropatie periferică

 

 

 

senzitivă, nevralgii,

 

 

 

cefalee

 

 

Frecvente

Neuropatie periferică,

Nevralgii,

Letargie, hipoestezie,

 

neuropatie, parestezii,

neuropatie

sincopă, disestezie

 

polineuropatie, ameţeli,

periferică,

 

 

tulburare a gustului

neuropatie

 

Mai puţin frecvente

 

Cefalee, neuropatie

 

 

 

periferică senzitivă,

 

 

 

parestezii, ameţeli

 

Tulburări oculare

 

 

 

Frecvente

 

 

Conjunctivită

 

 

 

Tulburări vasculare

 

 

 

Frecvente

 

 

Hipotensiune,

 

 

 

hipotensiune ortostatică,

 

 

 

roşeaţă, hipertensiune,

 

 

 

flebită

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

 

Frecvente

Dispnee

 

Tuse, epistaxis, dispnee de

 

 

 

efort

Mai puţin frecvente

 

Dispnee

 

Tulburări gastro-intestinale

 

 

Foarte frecvente

Greţuri, diaree,

 

 

 

vărsături, constipaţie,

 

 

 

stomatită

 

 

Frecvente

Dureri abdominale,

Greţuri, diaree,

Dureri abdominale

 

dispepsie

vărsături, stomatită

superioare, ulceraţii

 

 

 

bucale, xerostomie,

 

 

 

disfagie, stomatită aftoasă

Mai puţin frecvente

 

Constipaţie, dureri

 

 

 

abdominale,

 

 

 

dispepsie

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

Foarte frecvente

EPP*, erupţii cutanate

 

 

 

tranzitorii

 

 

Frecvente

Piele uscată

EPP*

Prurit, erupţii papulare

 

 

 

tranzitorii, dermatită

 

 

 

alergică, eritem,

 

 

 

hiperpigmentarea pielii,

 

 

 

peteşii, alopecie, erupţii

Mai puţin frecvente

 

Erupţii cutanate

cutanate tranzitorii

 

 

 

 

tranzitorii

 

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente

Dureri la nivelul

 

Artralgii, mialgii, spasme

 

extremităţilor

 

musculare, slăbiciune

 

 

 

musculară, dureri

 

 

 

musculo-scheletale, dureri

 

 

 

toracice musculo-

 

 

 

scheletale

 

 

 

 

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

 

Frecvente

 

 

Eritem scrotal

 

 

 

 

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

Foarte frecvente

Astenie, fatigabilitate,

 

 

 

febră

 

 

Frecvente

 

Astenie,

Edeme periferice, frisoane,

 

 

fatigabilitate

simptome asemănătoare

 

 

 

gripei, stare de rău,

Mai puţin frecvente

 

Febră

hipertermie

 

 

 

 

 

 

Investigaţii diagnostice

 

 

 

Frecvente

Scădere ponderală

 

Creşterea aspartat

 

 

 

aminotransferazei,

 

 

 

scăderea fracţiei de ejecţie,

 

 

 

creşterea creatininei serice,

 

 

 

creşterea alanin

 

 

 

aminotransferazei

*Eritrodisestezie palmo-plantară (Sindrom mână-picior).

**Evenimentele adverse de grad 3/4 se bazează pe termenii referitori la evenimentele adverse de orice grad de severitate cu o incidenţă globală ≥ 5 % (a se vedea evenimentele adverse enumerate în prima coloană).

Programul pentru SK corelat cu SIDA

Studiile clinice privind pacienţii cu SK-SIDA trataţi cu Caelyx 20 mg/m2 au evidenţiat că reacţia adversă cea mai frecventă considerată a fi în legătură cu Caelyx a fost mielosupresia (la aproximativ jumătate dintre pacienţi).

La această grupă populaţională, leucopenia este cea mai frecventă reacţie adversă produsă de Caelyx; s-au observat neutropenie, anemie şi trombocitopenie. Aceste reacţii pot să apară la începutul terapiei. Toxicitatea hematologică poate impune reducerea dozei, întreruperea sau amânarea terapiei.

Tratamentul cu Caelyx se întrerupe temporar la pacienţii la care NAN este < 1.000/mm3 şi/sau numărul de trombocite este < 50.000/mm3. Se pot administra concomitent G-CSF (sau GM-CSF) ca terapie de susţinere a formulei sanguine în ciclurile următoare în cazul în care NAN este < 1.000/mm3. Toxicitatea hematologică la pacientele cu cancer ovarian este mai puţin severă decât la pacienţii cu SK-SIDA (vezi paragraful de mai sus pentru pacientele cu cancer ovarian).

În studiile clinice cu Caelyx au apărut frecvent reacţiile adverse respiratorii care pot avea legătură cu infecţiile oportuniste care apar la populaţia de pacienţi cu SIDA. Infecţiile oportuniste (IO) s-au observat la pacienţii cu SK după administrarea de Caelyx şi apar frecvent la pacienţii cu imunodeficienţă indusă de HIV. Cele mai frecvente IO observate în studiile clinice au fost candidozele, infecţiile cu citomegalovirus, cu herpes simplex, pneumonia cu Pneumocystis carinii şi infecţiile cu complexul mycobacterium avium.

Tabelul 8: Reacţii adverse observate la pacienţii cu SK corelat cu SIDA conform categoriilor de frecvenţă CIOMS III

Foarte frecvente (> 1/10); Frecvente (> 1/100 şi < 1/10); Mai puţin frecvente (> 1/1000 şi < 1/100)

Infecţii şi infestări

frecvente

candidoză orală

Tulburări hematologice şi limfatice

 

foarte frecvente

neutropenie, anemie, leucopenie

frecvente

trombocitopenie

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

frecvente

anorexie

Tulburări psihice

 

mai puţin frecvente

confuzie

Tulburări ale sistemului nervos

 

frecvente

ameţeli

mai puţin frecvente

parestezii

Tulburări oculare

 

frecvente

retinită

Tulburări vasculare

 

frecvente

vasodilataţie

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

frecvente

dispnee

Tulburări gastrointestinale

 

foarte frecvente

greaţă

frecvente

diaree, stomatită, vărsături, ulceraţii bucale,

 

dureri abdominale, glosită, constipaţie, greaţă şi

 

vărsături

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

frecvente

alopecie, erupţii cutanate tranzitorii

mai puţin frecvente

eritrodisestezie palmo-plantară (EPP)

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

frecvente

astenie, febră, reacţii acute asociate cu perfuzia

Investigaţii diagnostice

 

frecvente

scădere ponderală

Alte reacţii adverse observate mai puţin frecvent (< 5%) includ reacţii de hipersensibilitate, incluzând şi reacţii anafilactice. După punerea pe piaţă, la această populaţie s-a raportat rareori apariţia de erupţii buloase.

Au apărut frecvent anomalii de laborator semnificative clinic ( 5 %), incluzând creşteri ale fosfatazei alcaline; AST şi bilirubinei considerate a fi asociate bolii propriu-zise şi nu tratamentului cu Caelyx. Scăderea numărului de trombocite şi a hemoglobinei a fost raportată mai puţin frecvent (<5 %). A fost observat rareori sepsisul legat de leucopenie (<1 %). Este posibil ca unele dintre aceste anomalii să fi fost legate de infecţia HIV subiacentă şi nu de utilizarea de Caelyx.

Toţi pacienţii

În timpul tratamentului cu Caelyx, la 100 din 929 pacienţi (10,8 %) cu tumori solide s-a descris apariţia unei reacţii asociate cu perfuzia definită conform terminologiei Costart ca: reacţie alergică, reacţie anafilactoidă, astm bronşic, edem facial, hipotensiune arterială, vasodilataţie, urticarie, dureri lombare, dureri în piept, frisoane, febră, hipertensiune arterială, tahicardie, dispepsie, greaţă, ameţeli, dispnee, faringită, erupţii cutanate, prurit, transpiraţii, reacţii la locul injectării şi interacţiuni medicamentoase. Întreruperea definitivă a tratamentului s-a raportat rar, la 2 % dintre pacienţi. O incidenţă similară a reacţiilor la perfuzie (12,4 %) şi a întreruperii tratamentului (1,5 %) s-a observat în cadrul programului pentru cancerul mamar. La pacienţii cu mielom multiplu trataţi cu Caelyx plus bortezomib, reacţiile asociate perfuziilor au fost raportate într-un procent de 3 %. La pacienţii cu

SK-SIDA, reacţiile asociate cu perfuzia s-au caracterizat prin înroşirea feţei, dispnee, edem facial, cefalee, frisoane, dureri lombare, senzaţie de constricţie toracică şi faringiană şi/sau hipotensiune arterială, acestea putând avea o frecvenţă cuprinsă între 5 % şi 10 %. Foarte rar, s-a observat apariţia de convulsii ca reacţie asociată cu perfuzia. La toţi pacienţii, reacţiile asociate cu perfuzia au apărut în principal în timpul primei perfuzii. Întreruperea temporară a perfuziei remite, de obicei, aceste simptome fără a fi necesară terapie suplimentară. La aproximativ toţi pacienţii, tratamentul cu Caelyx poate fi reluat după dispariţia tuturor simptomelor, fără reapariţia lor. Reacţiile la perfuzie reapar rareori după primul ciclu de tratament cu Caelyx (vezi pct. 4.2).

La pacienţii trataţi cu Caelyx s-a raportat apariţia mielosupresiei asociate cu anemie, trombocitopenie, leucopenie şi, rareori, cu neutropenie febrilă.

Stomatita s-a raportat la pacienţii cărora li s-au administrat perfuzii continue cu clorhidrat de doxorubicină convenţională şi s-a raportat frecvent la pacienţii trataţi cu Caelyx. Aceasta nu a afectat posibilitatea pacientului de a termina tratamentul şi nu sunt necesare, în general modificări ale dozelor, cu excepţia cazurilor în care stomatita afectează capacitatea pacientului de a se alimenta. În acest caz, intervalul dintre doze poate fi prelungit cu 1-2 săptămâni sau poate fi redusă doza (vezi pct. 4.2).

O creştere a incidenţei insuficienţei cardiace congestive este asociată cu terapia cu doxorubicină la doze cumulative pe toată durata vieţii >450 mg/m2 sau la doze mai mici în cazul pacienţilor cu factori de risc cardiac. Biopsiile endomiocardice efectuate la nouă din zece pacienţi cu SK-SIDA cărora li s- au administrat doze cumulative de Caelyx mai mari de 460 mg/m2 nu au evidenţiat prezenţa cardiomiopatiei indusă de antracicline. Doza de Caelyx recomandată la pacienţii cu SK-SIDA este de 20 mg/m2 o dată la două-trei săptămâni. Doza cumulativă (>400 mg/m2) la care cardiotoxicitatea devine o preocupare pentru pacienţii cu SK-SIDA necesită mai mult de 20 cure terapeutice cu Caelyx, într-o perioadă de timp cuprinsă între 40 şi 60 săptămâni.

În plus, s-au efectuat biopsii endomiocardice la 8 pacienţi cu tumori solide cu doze cumulative de antraciclină cuprinse între 509 mg/m2 – 1.680 mg/m2. Scorurile de cardiotoxicitate Billingham au fost cuprinse între gradele 0 - 1,5. Aceste scoruri semnifică o cardiotoxicitate uşoară sau absenţa cardiotoxicităţii.

În studiul pivot de fază III comparativ cu doxorubicină, 58/509 (11,4 %) dintre subiecţii randomizaţi (10 trataţi cu Caelyx în doză de 50 mg/m2 la intervale de 4 săptămâni comparativ cu 48 trataţi cu doxorubicină în doză de 60 mg/m2 la intervale de 3 săptămâni) au îndeplinit criteriile definite de protocolul pentru cardiotoxicitate în timpul tratamentului şi/sau al monitorizării. Cardiotoxicitatea a fost definită ca o scădere de 20 puncte sau mai mult faţă de momentul iniţial dacă FEVS de repaus s-a menţinut în limitele normale sau o scădere de 10 puncte sau mai mult dacă FEVS a scăzut (sub limita inferioară a normalului). Nici unul dintre cei 10 subiecţi trataţi cu Caelyx la care s-a înregistrat cardiotoxicitate conform criteriilor bazate pe FEVS nu a prezentat semne şi simptome de ICC. În schimb, 10 din cei 48 subiecţi trataţi cu doxorubicină la care s-a înregistrat cardiotoxicitate conform criteriilor bazate pe FEVS au prezentat şi semne şi simptome de ICC.

La pacienţii cu tumori solide, incluzând un subgrup de paciente cu cancer mamar şi ovarian, trataţi cu o doză de 50 mg/m2şi ciclu cu doze cumulative de antraciclină pe toată durata vieţii de până la

1532 mg/m2, incidenţa disfuncţiilor cardiace semnificative clinic a fost mică. Din cei 418 pacienţi trataţi cu Caelyx în doză de 50 mg/m2 şi ciclu şi având o determinare la momentul iniţial a fracţiei de ejecţie a ventriculului stâng (FEVS) şi cel puţin o determinare în perioada de monitorizare, prin Arteriografie Multiplă (MUGA), 88 pacienţi au prezentat o doză cumulativă de antraciclină

>400 mg/m2, un nivel de expunere asociat cu risc crescut de toxicitate cardiovasculară cu doxorubicina convenţională. Doar 13 dintre aceşti 88 pacienţi (15 %) au prezentat cel puţin o modificare semnificativă clinic a FEVS, definită ca o valoare a FEVS mai mică de 45 % sau o scădere de cel puţin 20 puncte faţă de momentul iniţial. În plus, doar 1 pacient (cu doza cumulativă de antraciclină de 944 mg/m2) a întrerupt tratamentul în timpul studiului din cauza simptomelor clinice de insuficienţă cardiacă congestivă.

Ca şi în cazul altor medicamente antineoplazice care afectează sinteza de ADN, s-au raportat leucemii mieloide acute şi mielodisplazii la pacienţii care au utilizat tratament asociat cu doxorubicină. De aceea, orice pacient tratat cu doxorubicină trebuie supravegheat hematologic.

Deşi necroza locală ulterioară extravazării a fost raportată foarte rar, Caelyx este considerat un medicament iritant. Studiile la animale indică faptul că administrarea de clorhidrat de doxorubicină sub formă lipozomală reduce potenţialul de leziuni prin extravazare. Dacă apare orice semn sau simptom de extravazare (de exemplu, înţepături, eritem) perfuzia trebuie oprită imediat şi reluată într- o altă venă. Aplicarea de gheaţă la nivelul locului de extravazare timp de aproximativ 30 minute poate ajuta la ameliorarea reacţiei locale. Caelyx nu trebuie administrat intramuscular sau subcutanat.

Rareori, administrarea de Caelyx a produs reactivarea unor reacţii cutanate, produse de radioterapia anterioară.

Experienţa după punerea pe piaţă

Reacţiile adverse la medicament identificate în timpul utilizării după punerea pe piaţă a Caelyx sunt descrise în Tabelul 9. Frecvenţele sunt furnizate în concordanţă cu următoarea convenţie:

Foarte frecvente

1/10

Frecvente

1/100 şi < 1/10

Mai puţin frecvente

1/1000 şi < 1/100

Rare

1/10000 şi < 1/1000

Foarte rare

< 1/10000 inclusiv rapoarte izolate

Tabelul 9. Reacţiile adverse la medicament în timpul utilizării după punerea pe piaţă a Caelyx

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

foarte rare

neoplasme orale secundare1

Tulburări vasculare

 

mai puţin frecvente

tromboembolism venos, inclusiv

 

tromboflebită, tromboză venoasă şi embolism

 

pulmonar

Tulburări cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

foarte rare

eritem multiform, sindrom Stevens Johnson şi

 

necroliză epidermală toxică

1 Cazurile de cancer oral secundar au fost raportate la pacienţii cu expunere pe termen lung (mai mult de un an) la Caelyx sau la cei care au utilizat o doză cumulată de Caelyx mai mare de 720 mg/m2 (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Supradozajul acut cu clorhidrat de doxorubicină agravează reacţiile toxice cum sunt mucozita, leucopenia şi trombocitopenia. Tratamentul supradozajului acut la pacienţii cu mielosupresie severă constă în spitalizare, administrare de antibiotice, transfuzii de masă trombocitară şi granulocitară şi tratament simptomatic al mucozitelor.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antibiotice citotoxice şi substanţe înrudite, antracicline, codul ATC: L01DB01.

Mecanism de acţiune

Substanţa activă a Caelyx este clorhidratul de doxorubicină, un antibiotic antraciclinic citotoxic, obţinut din Streptomyces peucetius var. caesius. Nu se cunoaşte cu exactitate mecanismul acţiunii antitumorale a doxorubicinei. În general, se crede că inhibarea ADN-ului, a ARN-ului şi a sintezei de proteine este responsabilă de majoritatea efectelor citotoxice. Acesta este probabil rezultatul intercalării antraciclinei între perechile de baze adiacente ale ADN-ului dublu catenar, împiedicând desfacerea acestora pentru replicare.

Eficacitate şi siguranţă clinică

S-a efectuat un studiu randomizat de fază III cu Caelyx comparat cu doxorubicină care a inclus 509 paciente cu cancer mamar metastatic. Obiectivul studiului de a demonstra că medicamentul Caelyx este non-inferior doxorubicinei a fost atins, rata de hazard (RH) pentru supravieţuire fără

progresia bolii (SFP) fiind de 1,00 (95 % IÎ pentru RH = 0,82 – 1,22). RH a tratamentului pentru SFP ajustată pentru variabilele de prognostic a fost în concordanţă la grupa de populaţie pentru intenţie de tratament (ITT).

Analiza primară a toxicităţii cardiace a arătat că riscul de apariţie a evenimentelor cardiace ca rezultat al dozei cumulative de antraciclină a fost semnificativ mai mic pentru Caelyx decât pentru doxorubicină (HR = 3,16, p < 0,001). La doze cumulative peste 450 mg/m2 nu au existat evenimente cardiace cu Caelyx.

Un studiu comparativ de fază III cu Caelyx comparat cu topotecan la paciente cu cancer epitelial ovarian după eşecul terapiei de primă linie prin chimioterapie pe bază de platină, a fost finalizat la 474 paciente. S-a observat un beneficiu al supravieţuirii totale (ST) la pacientele tratate cu Caelyx comparativ cu cele tratate cu topotecan, indicat de RH de 1,216 (95 % IÎ: 1,000 -1,478), p=0,050. Rata

supravieţuirii la 1, 2 şi 3 ani a fost de 56,3 %, 34,7 % şi respectiv, 20,2 % pentru Caelyx comparativ cu 54,0 %, 23,6 % şi respectiv, 13,2 % pentru topotecan.

Pentru subgrupul de paciente sensibile la compuşii de platină diferența a fost mai mare: RH de 1,432 (95 % IÎ: 1,066 -1,923), p=0,017. Rata supravieţuirii la 1, 2 şi 3 ani a fost

de 74,1 %, 51,2 % şi respectiv 28,4 % pentru Caelyx comparativ cu 66,2 %, 31,0 % şi respectiv, 17,5 % pentru topotecan.

Tratamentul a fost similar în subgrupul de paciente refractare la compuşii de platină: RH

de 1,069 (95 % IÎ: 0,823 % - 1,387 %), p=0,618. Rata supravieţuirii la 1, 2, şi 3 ani a fost de 41,5 %, 21,1 % şi respectiv, 13,8 % pentru Caelyx comparativ cu 43,2 %, 17,2 % şi respectiv, 9,5 % pentru topotecan.

A fost efectuat un studiu de fază III, randomizat, pe grupuri paralele, deschis, multicentric, care a comparat siguranţa şi eficacitatea tratamentului combinat cu Caelyx şi bortezomib cu monoterapia cu bortezomib la 646 pacienţi cu mielom multiplu care au primit cel puţin un tratament anterior şi care nu au avut progresie sub tratamentul pe bază de antracicline. S-a înregistrat o îmbunătăţire semnificativă a obiectivului primar – timpul până la progresia bolii (TTP), la pacienţii care au primit tratament combinat cu Caelyx plus bortezomib în comparaţie cu pacienţii trataţi cu bortezomib în monoterapie, fapt indicat de reducerea riscului (RR) cu 35 % (95 % CI: 21-47 %), p < 0,0001, pe baza a 407 evenimente TTP. Valoarea mediană a TTP a fost de 6,9 luni pentru pacienţii care au primit monoterapie cu bortezomib, comparativ cu 8,9 luni la pacienţii care au primit tratament combinat cu Caelyx plus bortezomib. O analiză interimară definită în protocol (bazată pe 249 evenimente TTP) a declanşat întreruperea precoce a studiului datorită diferenţei de eficacitate. Această analiză primară a indicat o reducere cu 45 % a riscului de TTP (95 % CI: 29-57 %), p < 0,0001. Valoarea mediană a

TTP a fost de 6,5 luni pentru pacienţii care au primit monoterapie cu bortezomib, comparativ cu 9,3 luni la pacienţii care au primit tratament combinat cu Caelyx plus bortezomib. Aceste rezultate, deşi nu au fost mature, au constituit analiza finală definită în protocol. Analiza finală referitoare la supraviețuirea totală (ST) realizată după o perioadă mediană de urmărie de 8,6 ani, nu a înregistrat diferenţe semnificative a ST între cele două brațe de tratament. Valoarea mediană a ST a fost de 30,8 luni (95% IÎ; 25,2 – 36,5 luni) pentru pacienții cărora li s-a administrat bortezomib ca monoterapie şi 33,0 luni (95% IÎ; 28,9 37.1 luni) pentru pacienţii cărora li s-a administrat tratamentul combinat cu Caelyx şi bortezomib.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Caelyx este o formulare polietilenglicată lipozomală de clorhidrat de doxorubicină. Lipozomii polietilenglicaţi conţin pe suprafaţa lor segmente ale polimerului hidrofilic metoxipolietilenglicol (MPEG). Aceste grupuri liniare de MPEG se extind de pe suprafaţa lipozomului, formând un înveliş protector care diminuă interacţiunile dintre membrana lipidică bistratificată şi componentele plasmatice. Aceasta permite lipozomilor de Caelyx să circule în sânge perioade îndelungate de timp. Lipozomii polietilenglicaţi sunt suficient de mici (având un diametru de aproximativ 100 nm) pentru a putea trece intacţi (prin extravazare) prin vasele sanguine lezate care irigă tumorile. Au existat dovezi privind extravazarea lipozomilor polietilenglicaţi din vasele sanguine, cu pătrunderea şi acumularea lor în tumori la şoarece cu carcinom de colon C-26 şi la şoarece transgenic cu leziuni asemănătoare SK. Lipozomii polietilenglicaţi au şi o matrice lipidică cu o permeabilitate mică şi un sistem tampon apos intern care se combină pentru a păstra clorhidratul de doxorubicină încapsulat pe parcursul menţinerii lipozomului în circulaţia sanguină.

La om, farmacocinetica plasmatică a Caelyx diferă semnificativ de cea raportată în literatura de specialitate pentru preparatele de clorhidrat de doxorubicină standard. La doze mai mici (10 mg/m2 – 20 mg/m2), Caelyx a prezentat o farmacocinetică lineară. La doze cuprinse între 10 mg/m2

60 mg/m2, Caelyx a prezentat o farmacocinetică nelineară. Clorhidratul de doxorubicină standard prezintă o distribuţie extinsă în ţesut (volum de distribuţie: 700 – 1100 l/m2) şi un clearance de eliminare rapid (24 – 73 l/oră şi m2). În contrast, profilul farmacocinetic al Caelyx indică faptul că acesta se limitează în special la volumul circulant vascular, iar clearance-ul plasmatic al doxorubicinei depinde de purtătorul lipozomal. Doxorubicina devine disponibilă după ce lipozomii sunt extravazaţi şi pătrund în compartimentul tisular.

La doze echivalente, concentraţiile plasmatice şi valorile ASC ale Caelyx, care reprezintă în mare parte clorhidrat de doxorubicină polietilenglicată lipozomală (conţinând 90 % - 95 % din doxorubicina măsurată), sunt semnificativ mai mari decât cele care se obţin în cazul preparatelor de clorhidrat de doxorubicină standard.

Caelyx nu trebuie înlocuit cu alte forme farmaceutice de clorhidrat de doxorubicină.

Farmacocinetica la grupe populaţionale

Farmacocinetica pentru Caelyx a fost evaluată la 120 pacienţi incluşi în 10 studii clinice diferite folosind metoda de farmacocinetică populaţională. La doze cuprinse între 10 mg/m2 şi 60 mg/m2, farmacocinetica pentru Caelyx a fost cel mai bine descrisă de un model nelinear bicompartimental, de ordin zero şi eliminare Michaelis-Menten. Clearance-ul mediu intrinsec al Caelyx a fost de

0,030 l/oră şi m2 (variind între 0,008 – 0,152 l/oră şi m2), iar volumul central mediu de distribuţie a fost de 1,93 l/m2 (variind între 0,96 – 3,85 l/m2), aproximând volumul plasmatic. Timpul de înjumătăţire plasmatică aparent a fost cuprins între 24 – 231 ore, cu o medie de 73,9 ore.

Paciente cu cancer mamar

Farmacocinetica pentru Caelyx determinată la 18 paciente cu carcinom mamar a fost similară cu farmacocinetica determinată la o populaţie mai mare de 120 pacienţi cu diferite tipuri de cancer. Clearance-ul mediu intrinsec a fost de 0,016 l/oră şi m2 (variind între 0,008 – 0,027 l/oră şi m2), volumul central mediu de distribuţie a fost de 1,46 l/m2 (variind între 1,10 – 1,64 l/m2). Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică aparent a fost de 71,5 ore (variind între 45,2 – 98,5 ore).

Paciente cu cancer ovarian

Farmacocinetica pentru Caelyx, evaluată la 11 paciente cu carcinom ovarian, a fost similară cu farmacocinetica determinată la o populaţie mai mare de 120 pacienţi cu diferite tipuri de cancer. Clearance-ul mediu intrinsec a fost de 0,021 l/oră şi m2 (variind între 0,009 – 0,041 l/oră şi m2), volumul central mediu de distribuţie a fost de 1,95 l/m2 (variind între 1,67 – 2,40 l/m2). Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică a fost de 75,0 ore (variind între 36,1 – 125 ore).

Pacienţi cu SK corelat cu SIDA

Farmacocinetica plasmatică a Caelyx a fost evaluată la un număr de 23 pacienţi cu SK, care au utilizat doze unice de 20 mg/m2 , într-o perfuzie cu o durata de 30 minute. Parametrii farmacocinetici ai Caelyx (reprezentând în principal clorhidrat de doxorubicină polietilenglicată lipozomală şi concentraţii mici de clorhidrat de doxorubicină neîncapsulată), observaţi după administrarea unor doze de 20 mg/m2, sunt prezentaţi în Tabelul 8.

Tabel 10. Parametrii farmacocinetici la pacienţii cu SK-SIDA trataţi cu Caelyx

Medie + Eroare standard

Parametru

20 mg/m2 (n=23)

 

 

 

Concentraţia plasmatică maximă* (µg/ml)

8,34

0,49

Clearance plasmatic (l/oră şi m2)

0,041

0,004

Volumul aparent de distribuţie (l/m2)

2,72 0,120

ASC (µg/ml oră)

590,00 58,7

Timp de înjumătăţire plasmatică 1 (ore)

5,2

1,4

Timp de înjumătăţire plasmatică 2 (ore)

55,0 4,8

*Măsurată după terminarea administrării perfuziei, cu o durată de 30 minute

5.3Date preclinice de siguranţă

În studiile efectuate la animale privind administrarea de doze repetate, profilul de toxicitate al Caelyx pare să fie foarte asemănător cu cel raportat la pacienţii cărora li se administrează timp îndelungat perfuzii cu clorhidrat de doxorubicină standard. În cazul Caelyx, încapsularea clorhidratului de doxorubicină în lipozomi polietilenglicaţi determină următoarele efecte de gravitate diferită.

Cardiotoxicitate

Studiile efectuate la iepure au arătat că, în comparaţie cu preparatele convenţionale de clorhidrat de doxorubicină, cardiotoxicitatea Caelyx este mai mică.

Toxicitate cutanată

În studiile efectuate după administrarea repetată a Caelyx la şobolan şi câine în doze cu relevanţă clinică s-au observat inflamaţii cutanate grave şi ulceraţii. În studiul efectuat la câine, apariţia şi severitatea acestor leziuni au fost diminuate prin scăderea dozelor şi prelungirea intervalelor dintre doze. Leziuni cutanate similare care au fost descrise ca eritrodisestezie palmo-plantară, au fost observate şi la pacienţi după administrarea îndelungată a perfuziilor (vezi pct. 4.8).

Reacţii anafilactoide

În studiile de toxicitate privind administrarea unor doze repetate la câine, după administrarea lipozomilor polietilenglicaţi (placebo) s-a observat un răspuns acut manifestat prin hipotensiune arterială, mucoase palide, salivaţie, vărsături şi perioade de hiperactivitate, urmate de hipoactivitate şi letargie. Un răspuns similar, dar mai puţin sever, s-a observat şi la câinii cărora li s-au administrat Caelyx şi doxorubicină standard.

Gravitatea răspunsului hipotensor a fost redusă printr-un pretratament cu antihistaminice. Cu toate acestea, răspunsul nu a pus în pericol viaţa câinilor, aceştia revenindu-şi rapid după întreruperea tratamentului.

Toxicitate locală

Studiile privind toleranţa subcutanată au evidenţiat că, spre deosebire de clorhidratul de doxorubicină standard, Caelyx provoacă iritaţii locale mai uşoare sau leziuni ale ţesutului după o eventuală extravazare.

Mutagenitate şi carcinogenitate

Deşi nu s-au efectuat studii cu Caelyx, clorhidratul de doxorubicină, substanţa activă farmacologic din Caelyx este mutagenă şi carcinogenă. Lipozomii polietilenglicaţi placebo nu sunt mutageni sau genotoxici.

Toxicitate asupra funcţiei de reproducere

La şoarece, după administrarea unei doze unice de 36 mg/kg, Caelyx a provocat o atrofie ovariană şi testiculară uşoară spre moderată. Scăderi ale greutăţii testiculare şi hipospermie s-au observat la şobolan după administrarea de doze repetate 0,25 mg/kg şi zi, iar la câine, după doze repetate de

1 mg/kg şi zi s-a constatat o degenerare difuză a tubilor seminiferi şi scăderea semnificativă a spermatogenezei (vezi pct. 4.6).

Nefrotoxicitate

Un studiu a arătat că, administrat într-o doză unică intravenoasă de peste două ori mai mare faţă de doza clinică, Caelyx produce toxicitate renală la maimuţe. Toxicitatea renală a fost observată la doze unice încă şi mai mici de doxorubicină HCl la şobolani şi iepuri. Ţinând cont că evaluarea bazei de date post autorizare de punere pe piaţă privind siguranţa administrării Caelyx la pacienţi nu a sugerat un risc semnificativ de nefrotoxicitate asociat Caelyx-ului, aceste rezultate obţinute pe maimuţe ar putea fi lipsite de relevanţă pentru evaluarea riscului la pacienţi.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

--(2-[1,2-distearoil-sn-glicero(3)fosfooxi]etilcarbamoil)- -metoxipoli(oxietilen)-40 sare de sodiu (MPEG-DSPE)

-fosfatidilcolină din soia hidrogenată (HSPC)

-colesterol

-sulfat de amoniu

-zahăr

-histidină

-apă pentru preparate injectabile

-acid clorhidric

-hidroxid de sodiu

6.2Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la punctul 6.6.

6.3Perioada de valabilitate

20 luni.

După diluare:

-S-a demonstrat stabilitate chimică şi fizică timp de 24 ore la 2ºC – 8ºC.

-Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu se administrează imediat, durata şi condiţiile de păstrare înaintea utilizării rămân în responsabilitatea utilizatorului şi nu trebuie să depăşească 24 ore la 2ºC – 8ºC.

-Flacoanele parţial utilizate se aruncă.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

A nu se congela.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului diluat, vezi pct. 6.3.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Flacoane din sticlă tip I, cu dop bromobutilsiliconat gri şi sigiliu de aluminiu, care eliberează un volum de 10 ml (20 mg) sau 25 ml (50 mg).

Caelyx este furnizat în cutii individuale a 1 flacon sau cutii a 10 flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

A nu se utiliza flacoanele dacă prezintă precipitat sau orice alt fel de particule.

Manipularea soluţiei de Caelyx trebuie făcută cu precauţie. Este necesară utilizarea mănuşilor. În cazul în care Caelyx vine în contact cu pielea sau mucoasele, spălaţi-vă imediat şi abundent cu apă şi săpun. Caelyx trebuie manipulat şi îndepărtat după utilizare în conformitate cu standardele locale prevăzute pentru medicamentele antineoplazice.

Se determină doza de Caelyx care urmează a fi administrată (în funcţie de doza recomandată şi suprafaţa corporală a pacientului). Într-o seringă sterilă se introduce o cantitate corespunzătoare de Caelyx. Trebuie să se aplice cu stricteţe tehnici aseptice, deoarece Caelyx nu conţine conservanţi sau substanţe bacteriostatice. Înaintea administrării, doza corespunzătoare de Caelyx trebuie diluată în soluţie perfuzabilă de glucoză 5 % (50 mg/ml). În cazul dozelor < 90 mg, Caelyx se diluează în

250 ml, iar pentru doze ≥ 90 mg, Caelyx se diluează în 500 ml. Soluţia obţinută poate fi perfuzată timp de 60 sau 90 minute aşa cum este descris la pct. 4.2.

Utilizarea oricărui alt diluant în afara soluţiei perfuzabile de glucoză 5 % (50 mg/ml) sau prezenţa oricărei substanţe bacteriostatice, cum este alcoolul benzilic, pot provoca precipitarea Caelyx.

Se recomandă ca perfuzia cu Caelyx să fie conectată, printr-un cateter periferic, la o altă perfuzie cu glucoză 5 % (50 mg/ml). Perfuzia poate fi administrată într-o venă periferică. A nu se utiliza linii perfuzoare cu filtre incluse.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Janssen Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/96/011/001

EU/1/96/011/002

EU/1/96/011/003

EU/1/96/011/004

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 Iunie 1996

Data ultimei reautorizări: 19 Mai 2006

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.ema.europa.eu/

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate