Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Selectaţi limba site-ului

Capecitabine Medac (capecitabine) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L01BC06

Updated on site: 05-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiCapecitabine Medac
Cod ATCL01BC06
Substanţăcapecitabine
Producătormedac Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Capecitabine medac 150 mg comprimate filmate

Capecitabine medac 300 mg comprimate filmate

Capecitabine medac 500 mg comprimate filmate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Capecitabine medac 150 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine capecitabină 150 mg.

Capecitabine medac 300 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine capecitabină 300 mg.

Capecitabine medac 500 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine capecitabină 500 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut

Capecitabine medac 150 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat de 150 mg conţine lactoză anhidră 7 mg.

Capecitabine medac 300 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat de 300 mg conţine lactoză anhidră 15 mg.

Capecitabine medac 500 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat de 500 mg conţine lactoză anhidră 25 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Capecitabine medac 150 mg comprimate filmate

Comprimatele filmate sunt de culoarea piersicii, nuanţă deschisă, de formă alungită, biconvexă, cu lungimea de 11,4 mm şi lăţimea de 5,3 mm, marcate cu „150” pe o faţă şi plane pe cealaltă faţă.

Capecitabine medac 300 mg comprimate filmate

Comprimatele filmate sunt de culoare albă până la aproape albă, de formă alungită, biconvexă, cu lungimea de 14,6 mm şi lăţimea de 6,7 mm, marcate cu „300” pe o faţă şi plane pe cealaltă faţă.

Capecitabine medac 500 mg comprimate filmate

Comprimatele filmate sunt de culoarea piersicii, de formă alungită, biconvexă, cu lungimea de 15,9 mm şi lăţimea de 8,4 mm, marcate cu „500” pe o faţă şi plane pe cealaltă faţă.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Capecitabine medac este indicat:

pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor cu cancer de colon stadiul III (Stadiul Duke C) după intervenţia chirurgicală (vezi pct. 5.1).

pentru tratamentul cancerului colorectal metastazat (vezi pct. 5.1)

pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer gastric avansat în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină (vezi pct. 5.1)

în asociere cu docetaxel (vezi pct. 5.1) pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm mamar local avansat sau cu neoplasm mamar metastazat după eşecul chimioterapiei citotoxice. Terapia anterioară trebuie să fi inclus o antraciclină.

în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm mamar local avansat sau metastazat după eşecul terapiei cu taxani şi antraciclină sau pentru care terapia cu antraciclină nu mai este indicată.

4.2Doze şi mod de administrare

Capecitabine medac trebuie prescris numai de către un medic specialist cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Se recomandă monitorizarea atentă a tuturor pacienţilor în timpul primului ciclu de tratament.

Tratamentul trebuie întrerupt dacă se observă progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Dozele standard şi dozele scăzute, calculate în funcţie de suprafaţa corporală pentru determinarea dozelor iniţiale de Capecitabine medac de 1.250 mg/m² şi 1.000 mg/m² sunt prezentate în tabelele 1 şi respectiv 2.

Doze

Doze recomandate (vezi pct. 5.1):

Monoterapie

Cancer de colon, colorectal şi neoplasm mamar

Doza iniţială recomandată de capecitabină, administrată în monoterapie, pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor cu cancer de colon, pentru tratamentul cancerului colorectal metastazat sau al neoplasmului mamar local avansat sau metastazat, este de 1.250 mg/m² administrată de două ori pe zi (dimineaţa şi seara; echivalent cu 2.500 mg/m² doză zilnică totală) timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză. Tratamentul adjuvant la pacienţii cu cancer de colon stadiul III este recomandat pentru o perioadă de 6 luni.

Terapie asociată

Cancer de colon, colorectal şi cancer gastric

În terapia asociată, doza iniţială recomandată de capecitabină trebuie scăzută la 800 - 1.000 mg/m² administrată de două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză sau până la 625 mg/m² de două ori pe zi, când este administrată continuu (vezi pct. 5.1). În cazul tratamentului asociat cu irinotecan, doza iniţială recomandată este de 800 mg/m², administrată de două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză, în asociere cu irinotecan 200 mg/m² în ziua 1. Adăugarea de bevacizumab la schema terapeutică nu afectează doza iniţială de capecitabină. La pacienţii cărora li se administrează capecitabină în asociere cu cisplatină, medicaţia administrată anterior pentru menţinerea hidratării adecvate şi medicaţia antiemetică administrată anterior, conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru cisplatină, trebuie iniţiate înaintea administrării de cisplatină. La pacienţii cărora li se administrează capecitabină în asociere cu oxaliplatină este recomandată medicaţia cu antiemetice administrată anterior conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru oxaliplatină.

Tratamentul adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III este recomandat pentru o perioadă de 6 luni.

Neoplasm mamar

În asociere cu docetaxel, doza iniţială recomandată de capecitabină este de 1.250 mg/m² de 2 ori pe zi timp de 14 zile urmată de o pauză de 7 zile, asociată cu docetaxel în doză de 75 mg/m² în perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, la intervale de 3 săptămâni. Medicaţia anterioară cu un glucocorticoid oral, cum este dexametazona, conform rezumatului caracteristicilor produsului pentru docetaxel, trebuie începută înainte de administrarea docetaxel la pacienţii trataţi cu asocierea docetaxel plus capecitabină.

Calcularea dozei de Capecitabine medac

Tabelul 1 Calcularea dozei standard şi dozei scăzute în funcţie de suprafaţa corporală pentru o doză iniţială de capecitabină de 1.250 mg/m²

 

 

Valoarea dozei 1.250 mg/m² (de două ori pe zi )

 

 

Doza totală

Numărul de comprimate

Doza scăzută

 

Doza scăzută

 

 

de150 mg, comprimate de

(75 %)

 

(50 %)

 

 

300 mg şi/sau 500 mg per

 

 

 

 

1.250 mg/m²

administrare (pentru fiecare

950 mg/m²

 

625 mg/m²

 

 

administrare de dimineaţa

 

 

 

 

 

 

şi seara)

 

 

 

 

Suprafaţa

Doza per

150 mg

300 mg

500 mg

Doza per

 

Doza per

corporală (m²)

administrare

 

 

 

administrare

 

administrare

 

(mg)

 

 

 

(mg)

 

(mg)

≤ 1,26

1.500

-

-

1.150

 

1,27 - 1,38

1.650

-

1.300

 

1,39 - 1,52

1.800

-

1.450

 

1,53 - 1,66

2.000

-

-

1.500

 

1.000

1,67 - 1,78

2.150

-

1.650

 

1.000

1,79 - 1,92

2.300

-

1.800

 

1.150

1,93 - 2,06

2.500

-

-

1.950

 

1.300

2,07 - 2,18

2.650

-

2.000

 

1.300

≥ 2,19

2.800

-

2.150

 

1.450

Tabelul 2 Calcularea dozei standard şi dozei scăzute în funcţie de suprafaţa corporală pentru o doză iniţială de capecitabină de 1.000 mg/m²

 

 

Valoarea dozei 1.000 mg/m² (de două ori pe zi )

 

 

Doza totală

 

Numărul de comprimate

Doza scăzută

 

Doza scăzută

 

 

 

de150 mg, comprimate de

(75 %)

 

(50 %)

 

1.000 mg/m²

 

300 mg şi/sau 500 mg per

 

 

 

 

 

 

administrare (pentru fiecare

750 mg/m²

 

500 mg/m²

 

 

 

administrare de dimineaţa

 

 

 

 

 

 

 

şi seara)

 

 

 

 

Suprafaţa

Doza per

 

150 mg

300 mg

500 mg

Doza per

 

Doza per

corporală (m²)

administrare(m

 

 

 

 

administrare

 

administrare

 

g)

 

 

 

 

(mg)

 

(mg)

≤ 1,26

1.150

 

-

 

1,27 - 1,38

1.300

 

-

1.000

 

1,39 - 1,52

1.450

 

1.100

 

1,53 - 1,66

1.600

 

-

1.200

 

1,67 - 1,78

1.750

 

1.300

 

1,79 - 1,92

1.800

 

-

1.400

 

1,93 - 2,06

2.000

 

-

-

1.500

 

1.000

2,07 - 2,18

2.150

 

-

1.600

 

1.050

≥ 2,19

2.300

 

-

1.750

 

1.100

Ajustări ale dozei în timpul tratamentului

Date generale

Toxicitatea datorată administrării capecitabinei poate fi controlată prin tratament simptomatic şi/sau modificări ale dozei (întreruperea tratamentului sau scăderea dozei). Odată doza scăzută, nu trebuie crescută mai târziu. Pentru acele manifestări ale toxicităţii considerate de medicul curant ca fiind puţin probabil să devină grave sau să pună viaţa în pericol, de exemplu: alopecie, alterări ale gustului, modificări ale unghiilor, tratamentul poate fi continuat cu aceeaşi doză, fără scădere sau întrerupere. Pacienţii trataţi cu capecitabină trebuie informaţi asupra necesităţii întreruperii imediate a tratamentului dacă apare toxicitate moderată sau severă. Dozele de capecitabină omise din motive de toxicitate nu se înlocuiesc. Mai jos sunt prezentate modificările de doze, recomandate în caz de toxicitate.

Tabelul 3 Schema de scădere a dozei în cazul terapiei cu capecitabină (Ciclu de 3 săptămâni sau tratament continuu)

Gradele de toxicitate

Ajustările dozei în cadrul unui ciclu de

Ajustarea dozei pentru

 

tratament

următorul ciclu/doză

 

 

(% din doza iniţială)

Gradul 1

Se menţine valoarea dozei

Se menţine valoarea

 

 

dozei

Gradul 2

 

 

- Primă manifestare

100 %

- A doua manifestare

 

75 %

- A treia manifestare

 

50 %

- A patra manifestare

Se întrerupe definitiv tratamentul

nu este cazul

Gradul 3

 

 

- Prima manifestare

75 %

- A doua manifestare

 

50 %

- A treia manifestare

Se întrerupe definitiv tratamentul

nu este cazul

Gradul 4

 

 

- Prima manifestare

Se întrerupe definitiv tratamentul

50 %

 

sau

 

 

Dacă medicul consideră că este în beneficiul

 

 

pacientului să continue tratamentul, se

 

 

 

- A doua manifestare

Se întrerupe definitiv tratamentul

nu este cazul

În conformitate cu criteriile comune de toxicitate stabilite de Grupul pentru studiu clinic-Institutul Naţional de Cancer Canada (GSC-INCC) (versiunea 1) sau cu Criteriile Terminologie Comună pentru evenimentele adverse (CTCEA) ale Programului de Evaluare a Terapiei pentru Cancer, Institutul Naţional de Cancer USA, versiunea 4.0. Pentru sindromul mână – picior (SMP) şi hiperbilirubinemie, vezi pct. 4.4.

Toxicitate hematologică

Pacienţii cu număr iniţial de neutrofile < 1,5 x 109/L şi/sau număr de trombocite < 100 x 109/L nu trebuie trataţi cu capecitabină. Dacă o evaluare de laborator neprogramată, în timpul unui ciclu de tratament, arată o scădere a numărului neutrofilelor sub 1,0 x 109/L sau o scădere a numărului trombocitelor sub 75 x 109/L, tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt.

Ajustări ale dozelor din cauza toxicităţii pentru schema terapeutică cu cicluri de 3 săptămâni, când capecitabina este administrată în asociere cu alte medicamente

În cazul apariţiei toxicităţii, atunci când capecitabina este administrată în asociere cu alte medicamente, în schema terapeutică cu cicluri de 3 săptămâni, trebuie făcute ajustări ale dozelor pentru capecitabină, conform tabelului 3 de mai sus şi conform rezumatului caracteristicilor produsului pentru medicamentul(ele) corespunzător (corespunzătoare).

La începutul unui ciclu de tratament, dacă este indicată o amânare a tratamentului, fie pentru capecitabină, fie pentru medicamentele asociate, administrarea întregii terapii trebuie amânată până când sunt îndeplinite condiţiile de reîncepere a tratamentului pentru toate medicamentele.

În timpul unui ciclu de tratament, pentru acele manifestări ale toxicităţii considerate de medicul curant ca nefiind legate de tratamentul cu capecitabină (de exemplu neurotoxicitate sau ototoxicitate), tratamentul cu capecitabină trebuie continuat iar doza celuilalt medicament trebuie ajustată conform Informaţiilor de Prescriere corespunzătoare.

Dacă tratamentul cu celălalt (celelalte) medicament(e) trebuie întrerupt definitiv, tratamentul cu capecitabină poate fi reluat când sunt îndeplinite condiţiile de reîncepere a tratamentului cu acest medicament.

Această recomandare se aplică pentru toate indicaţiile şi pentru toate grupele speciale de pacienţi.

Ajustări ale dozelor din cauza toxicităţii, când capecitabina este administrată sub formă de tratament continuu în asociere cu alte medicamente

În cazul apariţiei toxicităţii, atunci când capecitabina este administrată sub formă de tratament continuu în asociere cu alte medicamente, trebuie făcute ajustări ale dozelor, pentru capecitabină, conform tabelului 3 de mai sus şi conform rezumatului caracteristicilor produsului corespunzător pentru medicamentul (medicamentele) corespunzător (corespunzătoare).

Ajustări ale dozei pentru grupele speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică

Datele de siguranţă şi eficacitate disponibile la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt insuficiente pentru a permite recomandări de ajustare a dozei. Nu există informaţii privind insuficienţa hepatică datorată cirozei sau hepatitei.

Insuficienţă renală

Capecitabina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min [Cockroft şi Grault] la începutul tratamentului). Incidenţa evenimentelor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30 - 50 ml/min la începutul tratamentului) este crescută în comparaţie cu populaţia generală. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată la începerea tratamentului se recomandă o scădere la 75 % pentru o doză iniţială de 1.250 mg/m². La pacienţii care prezintă iniţial insuficienţă renală moderată, nu este necesară scăderea dozei pentru o doză iniţială de 1.000 mg/m². La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 51-80 ml/min la începutul tratamentului) nu se recomandă ajustarea dozei iniţiale. Se recomandă urmărirea atentă şi întreruperea promptă a tratamentului în cazul în care pacientul manifestă evenimente adverse de gradele 2, 3 sau 4 în timpul tratamentului şi ajustări ulterioare ale dozei după cum este subliniat în tabelul 3 de mai sus. În cazul în care, în timpul tratamentului, clearance-ul calculat al creatininei scade până la o valoare sub 30 ml/min, tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt. Aceste recomandări de ajustări ale dozei pentru insuficienţa renală se aplica atât în cazul monoterapiei, cât şi în cazul utilizării în asociere (vezi şi subpunctul „Vârstnici” de mai jos).

Vârstnici

În timpul monoterapiei cu capecitabină, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Totuşi, reacţiile adverse de gradul 3 sau 4 legate de tratament au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani decât la pacienţii mai tineri.

Pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) care urmează tratament cu capecitabină în asociere cu alte medicamente, au prezentat mai multe reacţii adverse (RA) de grad 3 şi grad 4, inclusiv acele reacţii adverse care duc la întreruperea tratamentului, comparativ cu pacienţii mai tineri. Este recomandat controlul atent al pacienţilor cu vârsta ≥ 60 ani.

-În asociere cu docetaxel: la pacienţii cu vârsta de 60 ani sau mai mare, s-a observat o incidenţa crescută a reacţiilor adverse legate de tratament cu gradele 3 sau 4 şi a reacţiilor adverse grave legate de administrarea tratamentului (vezi pct. 5.1). Pentru pacienţii cu vârsta de 60 ani sau peste se recomandă scăderea dozei iniţiale de capecitabină până la 75 % (950 mg/m² de două ori pe zi). Dacă la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani trataţi cu doza iniţială scăzută de capecitabină în

asociere cu docetaxel nu se observă niciun semn de toxicitate, doza de capecitabină poate fi crescută cu precauţie până la 1.250 mg/m² de două ori pe zi.

Copii şi adolescenţi

Nu există experienţă relevantă privind utilizarea capecitabinei la copii şi adolescenţi cu cancer de colon, colorectal şi neoplasm mamar.

Mod de administrare

Capecitabine medac comprimate trebuie înghiţite cu apă în decurs de 30 de minute după masă.

4.3Contraindicaţii

Antecedente de reacţii adverse severe şi neaşteptate la tratamentul cu fluoropirimidine,

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau fluorouracil,

La pacienţii care prezintă absenţa completă a activităţii dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD) (vezi pct. 4.4),

În timpul sarcinii şi alăptării,

La pacienţii cu leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie severe,

La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă,

La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min),

Tratament asociat cu sorivudină sau analogii înrudiţi chimic, cum este brivudina (vezi pct. 4.5),

Dacă există contraindicaţii la oricare dintre medicamentele din terapia asociată acel medicament nu trebuie utilizat.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Toxicitatea limitativă pentru doză

Toxicitatea limitativă pentru doză include diaree, dureri abdominale, greaţă, stomatită, sindromul mână - picior (SMP, reacţie cutanată mână-picior, eritrodisestezie palmo-plantară). Cele mai multe reacţii adverse sunt reversibile şi nu necesită întreruperea definitivă a tratamentului, deşi este posibil ca unele doze să fie suspendate sau scăzute.

Diaree

Pacienţii cu diaree severă trebuie supravegheaţi cu atenţie şi trebuie să li se administreze fluide şi electroliţi de substituţie dacă sunt deshidrataţi. Pot fi utilizate tratamentele antidiareice obişnuite (de exemplu loperamidă). Diareea de gradul 2 (COT INCC) este definită ca o creştere a numărului de scaune până la 4 - 6 pe zi sau scaune nocturne, diareea de gradul 3 ca o creştere a numărului de scaune până la 7 - 9 pe zi sau incontinenţă şi malabsorbţie. Diareea de gradul 4 este caracterizată prin creşterea numărului de scaune la ≥ 10 pe zi, diaree hemoragică evidentă sau necesitatea de aport parenteral. Dacă este necesar, se va scădea doza (vezi pct. 4.2).

Deshidratare

Deshidratarea trebuie prevenită sau corectată în momentul instalării. Pacienţii cu anorexie, astenie, greaţă, vărsături sau diaree se pot deshidrata rapid. Deshidratarea poate determina insuficienţă renală acută, în special la pacienţii cu funcţia renală compromisă preexistentă sau atunci când capecitabina este administrată concomitent cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice. Insuficienţa renală acută apărută ca o consecinţă a deshidratării poate fi potenţial letală. Dacă se produce deshidratare de gradul 2 (sau mai mare), tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt imediat şi deshidratarea corectată. Tratamentul nu trebuie reiniţiat până când pacientul este rehidratat şi cauzele acceleratoare au fost corectate sau controlate. Ajustările dozei aplicate ar putea fi cele responsabile de accelerarea apariţiei evenimentelor adverse şi se vor aplica, dacă este necesar (vezi pct. 4.2).

Sindromul mână-picior

SMP este cunoscut, de asemenea, ca reacţie cutanată mână-picior sau eritrodisestezie palmo-plantară sau eritem al extremităţilor produs de chimioterapie. Gradul 1 al SMP este definit prin amorţeală,

disestezie/parestezie, furnicături, tumefiere nedureroasă sau eritem al mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort care nu duce la întreruperea activităţilor normale ale pacientului.

Gradul 2 al SMP este definit ca eritem şi tumefacţie dureroasă a mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort care afectează activităţile zilnice ale pacientului.

Gradul 3 al SMP este definit ca descuamare umedă, ulceraţii, vezicule şi dureri marcate ale mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort sever care duce la incapacitatea pacientului de a lucra sau a efectua activităţile zilnice. SMP persistent sau sever (Grad 2 şi mai mare) poate conduce la pierderea amprentelor, ceea ce poate avea un impact asupra identificării pacientului. Dacă se manifestă SMP de gradul 2 sau 3, tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt până la dispariţia simptomelor sau scăderea lor în intensitate, până la gradul 1. În caz de SMP de gradul 3, dozele următoare de capecitabină trebuie scăzute. În cazul administrării capecitabinei în asociere cu cisplatină, utilizarea vitaminei B6 (piridoxină) nu este recomandată pentru tratamentul simptomatic sau tratamentul profilactic secundar al SMP, deoarece rapoartele publicate au arătat că este posibilă scăderea eficacităţii cisplatinei. Există unele dovezi care arată că, dexpantenolul este eficient în profilaxia SMP la pacienţii trataţi cu capecitabină.

Cardiotoxicitate

Cardiotoxicitatea a fost asociată cu tratamentului cu fluoropirimidine, incluzând infarct miocardic, angină pectorală, aritmii, şoc cardiogen, moarte subită şi modificări ale electrocardiogramei (incluzând cazuri foarte rare de prelungire a intervalului QT). Aceste reacţii adverse pot fi întâlnite mai frecvent la pacienţii cu antecedente de boală coronariană. La pacienţii trataţi cu capecitabină s-au raportat aritmii cardiace (fibrilaţie ventriculară, torsada vârfurilor şi bradicardie), angină pectorală, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă şi cardiomiopatie. Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de boli cardiace, aritmii şi angină pectorală semnificative (vezi pct. 4.8).

Hipo- sau hipercalcemia

În timpul tratamentului cu capecitabină s-a raportat hipo- sau hipercalcemie. Este necesară prudenţă în caz de hipo- sau hipercalcemie preexistentă (vezi pct. 4.8).

Afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic

Este necesară prudenţă la pacienţii cu afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic, de exemplu metastaze cerebrale sau neuropatie (vezi pct. 4.8).

Diabet zaharat sau tulburări electrolitice

Este necesară prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat sau tulburări electrolitice, întrucât acestea pot fi agravate în timpul tratamentului cu capecitabină.

Anticoagulante cumarinice

Într-un studiu de interacţiune cu warfarină în doză unică, s-a constatat o creştere semnificativă a valorii medii a ASC (+ 57 %) a S-warfarinei. Aceste rezultate sugerează o interacţiune, probabil datorată unei inhibiţii a sistemului izoenzimei citocromului P450 2C9 de către capecitabină.

Pacienţilor trataţi în acelaşi timp cu capecitabină şi cu un anticoagulant cumarinic oral, trebuie să li se verifice atent răspunsul anticoagulant (Raportul internațional normalizat [INR] sau timpul de protrombină) şi să li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă hepatică

În absenţa datelor de siguranţă şi de eficacitate la pacienţii cu insuficienţă hepatică, utilizarea capecitabinei trebuie monitorizată cu atenţie în cazul pacienţilor cu disfuncţii uşoare sau moderate ale ficatului, indiferent de prezenţa sau absenţa metastazelor hepatice. Administrarea capecitabinei trebuie întreruptă în cazul în care apar creşteri legate de tratament ale bilirubinei de > 3,0 x LSVN sau ale aminotransferazelor hepatice (ALT, AST) de > 2,5 x LSVN. Tratamentul cu capecitabină în monoterapie poate fi reluat când bilirubina scade la ≤ 3,0 x LSVN sau aminotransferazele hepatice scad la ≤ 2,5 x LSVN.

Insuficienţă renală

Incidenţa reacţiilor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min) este crescută în comparaţie cu populaţia generală (vezi pct. 4.2 şi pct. 4.3).

Deficienţă de dihidropirimidin dehidrogenază

Toxicitatea severă, neaşteptată, rară (de exemplu stomatită, diaree, inflamaţie a mucoaselor, neutropenie şi neurotoxicitate) asociată administrării de 5-fluorouracil (5-FU), a fost atribuită unei deficienţe a activităţii DPD.

Pacienţii cu activitate redusă sau absentă a DPD, o enzimă implicată în degradarea fluorouracilului, prezintă un risc crescut de apariţie a reacţiilor adverse severe, care pun viaţa în pericol sau letale, cauzate de fluorouracil. Cu toate că deficienţa de DPD nu poate fi definită exact, se cunoaşte faptul că pacienţii cu anumite mutaţii homozigote sau anumite mutaţii heterozigote compuse ale locusului genei DPYD, care poate determina absenţa completă sau aproape completă a activităţii enzimatice a DPD (determinată prin teste de laborator), au cel mai mare risc de toxicitate care poate pune în pericol viaţa sau care conduce la deces şi nu trebuie trataţi cu capecitabina (vezi pct. 4.3). Nicio doză nu s-a dovedit sigură la pacienţii cu absenţă completă a activităţii DPD.

Pacienţii cu deficienţă parţială de DPD (cum sunt cei cu mutaţii heterozigote ale genei DPYD) şi la care se consideră că beneficiile capecitabina depăşesc riscurile (luând în considerare posibilitatea administrării unui regim chimioterapic non-fluoropirimidinic alternativ), trebuie trataţi cu extremă prudenţă şi monitorizaţi frecvent, luând în considerare ajustarea dozei în funcţie de toxicitate. Nu sunt date suficiente pentru a recomanda o doză specifică la pacienţii cu activitate parţială a DPD, determinată în urma unui test caracteristic.

La pacienţii trataţi cu capecitabină la care nu a fost diagnosticată deficienţa de DPD, pot apărea fenomene toxice care se manifestă asemănător cu supradozarea acută şi care pot pune viaţa în pericol (vezi pct. 4.9). În cazul apariţiei unei toxicităţi acute de gradul 2-4, tratamentul trebuie întrerupt imediat. Întreruperea definitivă a tratamentului trebuie luată în considerare în funcţie de evaluarea clinică a debutului, durata şi severitatea toxicităţii observate.

Complicaţii oftalmologice

Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru identificarea complicaţiilor oftalmologice, cum sunt keratita şi tulburările corneene, în special dacă aceştia prezintă antecedente de tulburări oculare. Tratamentul tulburărilor oculare trebuie iniţiat utilizând metode clinice adecvate.

Reacţii adverse cutanate severe

Capecitabina poate determina apariţia de reacţii adverse cutanate severe, precum sindromul Stevens-Johnson şi necroliza epidermică toxică. Administrarea de capecitabină trebuie întreruptă definitiv la pacienţii la care apar reacţii adverse cutanate severe în timpul tratamentului.

Excipienți

Întrucât medicamentul conţine lactoză anhidră ca excipient, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Interacţiuni cu alte medicamente

Substraturi pentru izoenzima 2C9 a citocromului P-450 (CYP2C9)

Cu excepţia warfarinei, nu s-au efectuat studii formale privind interacţiunile între capecitabină şi alte substraturi ale CYP2C9. Trebuie acordată o atenţie deosebită atunci când capecitabina este administrată concomitent cu substraturi ale izoenzimei 2C9 (de exemplu fenitoină). Vezi, de asemenea, interacţiunile cu anticoagulantele cumarinice de mai jos şi pct. 4.4.

Anticoagulante cumarinice

La pacienţii care utilizează capecitabină concomitent cu anticoagulante cumarinici, cum sunt warfarina şi fenprocumona s-au raportat modificări ale parametrilor de coagulare şi/sau sângerare. Aceste reacţii apar în câteva zile până la câteva luni de la iniţierea tratamentului cu capecitabină, şi, în puţine cazuri, în decurs de o lună după întreruperea tratamentului. Într-un studiu clinic de interacţiune farmacocinetică, după administratrea unei doze unice de 20 mg warfarină, tratamentul cu capecitabină a crescut ASC a S-warfarinei cu 57 % şi o creştere de 91 % a valorii INR. Deoarece metabolizarea R-warfarinei nu este afectată, aceste rezultate indică faptul că tratamentul cu capecitabină scade activitatea izoenzimei 2C9, dar nu are niciun efect asupra izoenzimelor 1A2 şi 3A4. Pacienţii care sunt trataţi concomitent cu anticoagulante cumarinice şi capecitabină trebuie monitorizaţi regulat pentru observarea modificărilor parametrilor de coagulare (timp de protrombină sau INR) şi trebuie să li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant.

Fenitoină

În timpul tratamentului concomitent cu capecitabină şi fenitoină au fost raportate în cazuri izolate concentraţii plasmatice crescute de fenitoină care s-au manifestat prin simptome ale intoxicaţiei cu fenitoină. Pacienţii care utilizează fenitoină concomitent cu capecitabină trebuie monitorizaţi regulat pentru evidenţierea concentraţiilor plasmatice crescute de fenitoină.

Acid folinic/acid folic

Un studiu asupra asocierii capecitabinei cu acid folinic arată că acidul folinic nu are un efect major asupra farmacocineticii capecitabinei şi a metaboliţilor săi. Cu toate acestea, acidul folinic are efect asupra farmacodinamiei capecitabinei, iar toxicitatea acesteia poate fi amplificată de acid folinic: doza maximă tolerată (DMT) de capecitabină administrată în monoterapie în cadrul schemei de tratament intermitent este de 3.000 mg/m² pe zi, în timp ce în cazul asocierii cu acid folinic (30 mg administrat oral de două ori pe zi), doza este de numai 2.000 mg/m² pe zi. Toxicitatea crescută poate fi relevantă atunci când are loc trecerea de la o schemă de tratament cu 5-FU/LV la o schemă de tratament ce conţine capecitabină. De asemenea, aceasta poate fi relevantă în cazul administrării suplimentare de acid folic pentru deficienţa de folat, din cauza similarităţii dintre acidul folinic şi acidul folic.

Sorivudină şi analogi

A fost descrisă o interacţiune medicamentoasă semnificativă clinic între sorivudină şi 5-FU, rezultată din inhibarea DPD de către sorivudină. Această interacţiune, care duce la creşterea toxicităţii fluoropirimidinei, este potenţial letală. De aceea, capecitabina nu trebuie administrată în asociere cu sorivudină sau analogi chimici ai acesteia, cum este brivudina (vezi pct. 4.3). Trebuie să existe o perioadă de aşteptare de cel puţin 4 săptămâni între sfârşitul tratamentului cu sorivudină şi analogii săi chimici cum este brivudina şi începutul terapiei cu capecitabină.

Antiacide

A fost studiat efectul antiacidelor care conţin hidroxid de aluminiu şi hidroxid de magneziu asupra farmacocineticii capecitabinei. S-a observat o mică creştere a concentraţiei plasmatice a capecitabinei şi a unuia dintre metaboliţi 5’-dezoxi-5-fluorocitidină (5’-DFCR); nu a existat nici un efect asupra celor 3 metaboliţi majori 5’-dezoxi-5-fluorouridină (5’-DFUR), 5-FU şi α-fluoro-β-alanină (FBAL).

Alopurinol

S-au observat interacţiuni ale 5-FU cu alopurinol, cu o posibilă scădere a eficacităţii 5-FU. Trebuie evitată utilizarea concomitentă de capecitabină şi alopurinol.

Interferon alfa

În asociere cu interferon alfa-2a (3 milioaneUI/m² pe zi), DMT de capecitabină a fost de 2.000 mg/m² pe zi, în comparaţie cu 3.000 mg/m² pe zi pentru capecitabină administrată în monoterapie.

Radioterapie

DMT de capecitabină în monoterapie, utilizând schema terapeutică intermitentă, este de

3.000 mg/m² pe zi, în timp ce în asociere cu radioterapia pentru cancer rectal, DMT de capecitabină este de 2.000 mg/m² pe zi, utilizând, fie schema continuă, fie administrarea zilnică, de luni până vineri, în cursul unui ciclu de 6 săptămâni de radioterapie.

Oxaliplatină

Nu apar diferenţe semnificative clinic privind expunerea la capecitabină sau metaboliţii săi, la săruri de platină libere sau săruri de platină totale, atunci când capecitabina este administrată în asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină şi bevacizumab.

Bevacizumab

Nu există efecte semnificative clinic ale bevacizumab asupra parametrilor farmacocinetici ai capecitabinei sau ai metaboliţilor săi în prezenţa oxaliplatinei.

Interacţiunea cu alimente

În toate studiile clinice, pacienţii au fost instruiţi să utilizeze capecitabina într-un interval de 30 minute după masă. Pentru că datele de siguranţă şi eficacitate actuale se bazează pe administrarea cu alimente, se recomandă ca doza de capecitabină să se administreze cu alimente. Administrarea cu alimentele scade viteza de absorbţie a capecitabinei (vezi pct. 5.2).

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femeile aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu capecitabină. Dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu capecitabină, trebuie să i se explice riscul potenţial pentru făt. Trebuie utilizată o metodă de contracepţie eficientă în timpul tratamentului.

Sarcina

Nu există studii referitoare la utilizarea capecitabinei la femeile gravide; totuşi, trebuie admis că acest medicament poate dăuna fătului dacă se administrează la femeia gravidă. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la animale, capecitabina a determinat moartea embrionului şi a avut efecte teratogene. Aceste efecte sunt cele aşteptate pentru derivaţii de fluoropirimidină. Capecitabina este contraindicată în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă capecitabina se excretează în laptele matern. La femelele de şoarece s-au găsit în lapte cantităţi mari de capecitabină şi de metaboliţi ai acesteia. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu capecitabină.

Fertilitatea

Nu există date privind efectele capecitabina asupra fertilităţii. Studiile clinice pivot cu capecitabină au inclus numai femei aflate la vârsta fertilă şi bărbaţi, care au acceptat să utilizeze o metodă acceptabilă de contracepţie, pe toată durata studiului şi o perioadă rezonabilă de timp după studiu, pentru a evita o potenţială sarcină. În studiile efectuate la animale au fost observate efecte asupra fertilităţii (vezi

pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capecitabina are influenţa mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Capecitabina poate provoca ameţeli, oboseală şi greaţă.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Profilul general de siguranţă pentru capecitabină se bazează pe datele obţinute de la peste

3.000 pacienţi trataţi cu capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme de chimioterapie din indicaţii multiple. Profilurile de siguranţă pentru capecitabină în monoterapie sunt comparabile pentru neoplasmul mamar metastazat, cancerul colorectal metastazat şi tratamentul adjuvant al cancerului de colon. Vezi pct. 5.1 pentru detalii privind studiile majore, inclusiv design-ul studiului şi rezultatele importante privind eficacitatea.

Cele mai frecvent raportate şi/sau relevante clinic RA, legate de tratament, au fost tulburări gastro- intestinale (în special diaree, greaţă, vărsături, dureri abdominale, stomatită), SMP (eritrodisestezie palmo-plantară), fatigabilitate, astenie, anorexie, cardiotoxicitate, accentuarea disfuncţiei renale la cei cu funcţie renală compromisă preexistentă şi tromboză/embolism.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

RA considerate de investigator a fi posibile, probabile, sau în mică măsură legate de administrarea de capecitabină sunt enumerate în tabelul 4 pentru capecitabină administrată în monoterapie şi în tabelul 5 pentru capecitabină în asociere cu diferite scheme de chimioterapie, din indicaţii multiple. Pentru a clasifica RA în funcţie de frecvenţă, se foloseşte următoarea convenţie: foarte frecvente

(≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1.000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10.000 şi < 1/1.000) şi foarte rare (< 1/10.000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, RA sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Capecitabina în monoterapie

Tabelul 4 enumeră RA asociate cu administrarea capecitabinei în monoterapie pe baza analizei globale a datelor de siguranţă din trei studii clinice majore care au inclus peste 1.900 pacienţi (studiile M66001, SO14695 şi SO14796). Fiecare RA a fost adăugată la grupa de frecvenţă corespunzătoare conform incidenţei generale din analiza globală.

Tabelul 4 Rezumatul RAM raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie

Aparate şi

Foarte

Frecvente

Mai puţin frecvente

Rare/Foarte rare

sisteme

frecvente

Toate gradele

Severe şi/sau care pot

(din experienţa

 

 

ulterioară punerii

 

Toate gradele

 

pune viaţa în pericol

pe piaţă)

 

 

 

(grad 3 - 4) sau care

 

 

 

 

sunt considerate

 

 

 

 

relevante clinic

 

Infecţii şi

-

Infecţii cu

Sepsis, infecţii ale

-

infestări

 

virusul herpetic,

tractului urinar,

 

 

 

rinofaringită,

celulită, amigdalită,

 

 

 

infecţii ale

faringită, candidoză

 

 

 

tractului

orală, gripă,

 

 

 

respirator

gastroenterită, infecţii

 

 

 

inferior

fungice, infecţii,

 

 

 

 

abces dentar

 

Tumori

-

-

Lipom

-

benigne,

 

 

 

 

maligne şi

 

 

 

 

nespecificate

 

 

 

 

Aparate şi

Foarte

Frecvente

Mai puţin frecvente

Rare/Foarte rare

sisteme

frecvente

Toate gradele

Severe şi/sau care pot

(din experienţa

 

 

ulterioară punerii

 

Toate gradele

 

pune viaţa în pericol

pe piaţă)

 

 

 

(grad 3 - 4) sau care

 

 

 

 

sunt considerate

 

 

 

 

relevante clinic

 

Tulburări

-

Neutropenie,

Neutropenie febrilă,

-

hematologice şi

 

anemie

pancitopenie,

 

limfatice

 

 

granulocitopenie,

 

 

 

 

trombocitopenie,

 

 

 

 

leucopenie, anemie

 

 

 

 

hemolitică, creşterea

 

 

 

 

INR/Timp de

 

 

 

 

protrombină prelungit

 

Tulburări ale

-

-

Hipersensibilitate

-

sistemului

 

 

 

 

imunitar

 

 

 

 

Tulburări

Anorexie

Deshidratare,

Diabet, hipokalemie,

-

metabolice şi de

 

scădere

tulburări ale apetitului,

 

nutriţie

 

ponderală

malnutriţie,

 

 

 

 

hipertrigliceridemie,

 

Tulburări

-

Insomnie,

Confuzie, atac de

-

psihice

 

depresie

panică, dispoziţie

 

 

 

 

depresivă, scăderea

 

 

 

 

libido-ului

 

Tulburări ale

-

Cefalee,

Afazie, tulburări de

Leucoencefalopatie

sistemului

 

letargie, ameţeli,

memorie, ataxie,

toxică (foarte rară)

nervos

 

parestezie,

sincopă, tulburări de

 

 

 

disgeuzie

echilibru, tulburări

 

 

 

 

senzoriale, neuropatie

 

 

 

 

periferică

 

Tulburări

-

Creşterea

Scăderea acuităţii

Stenoza canalului

oculare

 

secreţiei

vizuale, diplopie

lacrimal (rară),

 

 

lacrimale,

 

tulburări la nivelul

 

 

conjunctivită,

 

corneei (rare),

 

 

iritaţie la nivelul

 

keratită (rară),

 

 

ochilor

 

keratită punctată

 

 

 

 

(rară)

Tulburări

-

-

Vertigo, durere la

-

acustice şi

 

 

nivelul urechilor

 

vestibulare

 

 

 

 

Tulburări

-

-

Angină instabilă,

Fibrilaţie

cardiace

 

 

angină pectorală,

ventriculară (rară),

 

 

 

ischemie miocardică,

prelungirea

 

 

 

fibrilaţie atrială,

intervalului QT

 

 

 

aritmie, tahicardie,

(rară), torsada

 

 

 

tahicardie sinusală,

vârfurilor (rară),

 

 

 

palpitaţii

bradicardie (rară),

 

 

 

 

vasospasm (rar)

Tulburări

-

Tromboflebită

Tromboză venoasă

-

vasculare

 

 

profundă,hipertensiune

 

 

 

 

arterială,

 

 

 

 

peteşii, hipotensiune

 

 

 

 

arterială,

 

 

 

 

bufeuri, răcirea

 

 

 

 

extremităţilor

 

 

 

 

 

Aparate şi

Foarte

Frecvente

Mai puţin frecvente

Rare/Foarte rare

sisteme

frecvente

Toate gradele

Severe şi/sau care pot

(din experienţa

 

 

ulterioară punerii

 

Toate gradele

 

pune viaţa în pericol

pe piaţă)

 

 

 

(grad 3 - 4) sau care

 

 

 

 

sunt considerate

 

 

 

 

relevante clinic

 

Tulburări

-

Dispnee,

Embolism pulmonar,

-

respiratorii,

 

epistaxis,

pneumotorax,

 

toracice şi

 

tuse, rinoree

hemoptizie, astm,

 

mediastinale

 

 

dispnee de efort

 

Tulburări

Diaree,

Hemoragie

Obstrucţie intestinală,

-

gastro-

vărsături,

gastro-

ascită, enterită,

 

intestinale

greaţă,

intestinală,

gastrită, disfagie,

 

 

stomatită,

constipaţie,

durere la nivelul

 

 

durere

durere la nivelul

abdomenului inferior,

 

 

abdominală

abdomenului

esofagită,

 

 

 

superior,

disconfort abdominal,

 

 

 

dispepsie,

tulburare de reflux

 

 

 

flatulenţă,

gastro-esofagian,

 

 

 

xerostomie

colită, scaune

 

 

 

 

hemoragice

 

Tulburări

-

Hiperbili-

Icter

Insuficienţă

hepatobiliare

 

rubinemie,

 

hepatică (rară),

 

 

valori anomale

 

hepatită colestatică

 

 

ale testelor

 

(rară)

 

 

funcţiei hepatice

 

 

Afecţiuni

Sindrom de

Erupţie

Vezicule, ulcer

Lupus eritematos

cutanate şi ale

eritrodisestezie

cutanată,

cutanat,

cutanat (rar), reacţii

ţesutului

palmo-

alopecie, eritem

Erupţie cutanată

adverse cutanate

subcutanat

plantară**

xerodermie,

tranzitorie,

severe precum

 

 

prurit

urticarie, reacţii de

sindromul

 

 

hiperpigmentare

fotosensibilitate,

Stevens-Johnson şi

 

 

cutanată, erupţie

eritem palmar,

necroliza

 

 

cutanată

inflamaţie la nivelul

epidermică toxică

 

 

maculară,

feţei, purpură,

(foarte rare) (vezi

 

 

descuamarea

reactivarea

pct. 4.4)

 

 

pielii,

sindromului post-

 

 

 

dermatită,

iradiere

 

 

 

tulburări de

 

 

 

 

pigmentare,

 

 

 

 

afecţiuni ale

 

 

 

 

unghiilor

 

 

Tulburări

-

Durere la

Inflamaţie la nivelul

-

musculo-

 

nivelul

articulaţiilor, durere

 

scheletice şi ale

 

extremităţilor,

osoasă, dureri faciale,

 

ţesutului

 

dureri de spate,

rigiditate musculo-

 

conjunctiv

 

artralgii

scheletică, slăbiciune

 

 

 

 

musculară

 

Tulburări

-

-

Hidronefroză,

-

renale şi ale

 

 

incontinenţă urinară,

 

căilor urinare

 

 

hematurie, nicturie,

 

 

 

 

creşterea creatinemiei

 

Tulburări ale

-

-

Hemoragie vaginală

-

aparatului

 

 

 

 

genital şi

 

 

 

 

sânului

 

 

 

 

 

 

 

 

Aparate şi

Foarte

Frecvente

Mai puţin frecvente

Rare/Foarte rare

sisteme

frecvente

Toate gradele

Severe şi/sau care pot

(din experienţa

 

 

ulterioară punerii

 

Toate gradele

 

pune viaţa în pericol

pe piaţă)

 

 

 

(grad 3 - 4) sau care

 

 

 

 

sunt considerate

 

 

 

 

relevante clinic

 

Tulburări

Fatigabilitate,

Febră, edeme

Edem, frisoane,

-

generale şi la

astenie

periferice, stare

sindrom pseudo-gripal,

 

nivelul locului

 

generală de rău,

rigiditate, creşterea

 

de administrare

 

durere toracică

temperaturii corpului

 

 

 

non-cardiacă

 

 

** Luând în considerare experienţa ulterioară punerii pe piaţă, sindromul de eritrodisestezie palmo-plantară persistent sau sever poate determina pierderea amprentelor (vezi pct. 4.4)

Capecitabina în terapie asociată

Tabelul 5 enumeră RA asociate cu utilizarea capecitabinei în asociere cu diferite scheme de chimioterapie în indicaţii multiple, pe baza datelor de siguranţă de la peste 3.000 pacienţi. RA au fost adăugate la grupa de frecvenţă corespunzătoare (foarte frecvente sau frecvente), în funcţie de cea mai mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore, şi au fost adăugate numai în cazul în care s-au observat a fi în plus faţă de cele raportate pentru capecitabină în monoterapie sau într-o grupă superioară de frecvenţă comparativ cu capecitabina în monoterapie (vezi tabelul 4). RA mai puţin frecvente raportate pentru terapia asociată cu capecitabină sunt similare cu RA raportate pentru capecitabină în monoterapie sau raportate pentru medicamentul de asociat în monoterapie (în literatură şi/sau în Rezumatul caracteristicilor produsului respectiv).

Unele RA sunt reacţii observate frecvent cu medicamentul de asociat (de exemplu neuropatie senzorială periferică cu docetaxel sau oxaliplatină, hipertensiune arterială observată cu bevacizumab); cu toate acestea, nu poate fi exclusă o exacerbare în cazul terapiei cu capecitabină.

Tabelul 5 Rezumatul RA raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în asociere, în plus faţă de cele observate cu capecitabină în monoterapie sau raportate într-o grupă superioară de frecvenţă comparativ cu capecitabină monoterapie

Aparate şi

Foarte frecvente

Frecvente

Rare/Foarte rare (din

sisteme

Toate gradele

Toate gradele

experienţa ulterioară

 

punerii pe piaţă)

Infecţii şi infestări

-

Herpes zoster, infecţii ale

-

 

 

tractului urinar, candidoză

 

 

 

orală, infecţii ale tractului

 

 

 

respirator superior, rinite,

 

 

 

gripă, +infecţii,

 

 

 

herpes oral

 

Tulburări

+Neutropenie,

Supresie medulară,

-

hematologice şi

+leucopenie,

+neutropenie febrilă

 

limfatice

+anemie, +febră

 

 

 

neutropenică,

 

 

 

trombocitopenie

 

 

Tulburări ale

-

Hipersensibilitate

-

sistemului

 

 

 

imunitar

 

 

 

Tulburări

Scăderea apetitului

Hipokalemie, hiponatremie,

-

metabolice şi de

alimentar

hipomagnezemie,

 

nutriţie

 

hipocalcemie, hiperglicemie

 

Tulburări psihice

-

Tulburări de somn, anxietate

-

 

 

 

Aparate şi

Foarte frecvente

Frecvente

Rare/Foarte rare (din

sisteme

Toate gradele

Toate gradele

experienţa ulterioară

 

punerii pe piaţă)

Tulburări ale

Parestezie,

Neurotoxicitate, tremor,

-

sistemului nervos

dizestezie,

nevralgie, reacţie de

 

 

neuropatie

hipersensibilitate,

 

 

periferică,

hipoestezie

 

 

neuropatie

 

 

 

periferică

 

 

 

senzorială,

 

 

 

disgeuzie, cefalee

 

 

Tulburări oculare

Creşterea secreţiei

Tulburări vizuale,

-

 

lacrimale

xeroftalmie,

 

 

 

durere la nivelul ochilor,

 

 

 

tulburări ale vederii, vedere

 

 

 

înceţoşată

 

Tulburări acustice

-

Tinitus, hipoacuzie

-

şi vestibulare

 

 

 

Tulburări

-

Fibrilaţie atrială, ischemie

-

cardiace

 

miocardică/infarct

 

Tulburări

Edemul membrelor

Eritem facial, hipotensiune

-

vasculare

inferioare,

arterială, crize hipertensive,

 

 

hipertensiune

bufeuri, flebită

 

 

arterială,

 

 

 

+embolism şi

 

 

 

tromboze

 

 

Tulburări

Durere faringiană,

Singultus, durere faringo-

-

respiratorii,

disestezie

laringiană, disfonie

 

toracice şi

faringiană

 

 

mediastinale

 

 

 

Tulburări gastro-

Constipaţie,

Hemoragie gastro-intestinală

-

intestinale

dispepsie

superioară, ulceraţie la

 

 

 

nivelul cavităţii bucale,

 

 

 

gastrită, meteorism

 

 

 

abdominal, boală de reflux

 

 

 

gastro-esofagian, durere

 

 

 

bucală, disfagie, hemoragie

 

 

 

rectală, durere la nivelul

 

 

 

abdomenului inferior,

 

 

 

disestezie orală, parestezie

 

 

 

orală, hipoestezie orală,

 

 

 

discomfort abdominal

 

Tulburări

-

Funcţie hepatică anormală

-

hepatobiliare

 

 

 

Afecţiuni cutanate

Alopecie, afecţiuni

Hiperhidroză, erupţie

-

şi ale ţesutului

ale unghiilor

cutanată eritematoasă,

 

subcutanat

 

urticarie, transpiraţii

 

 

 

nocturne

 

Aparate şi

Foarte frecvente

Frecvente

Rare/Foarte rare (din

sisteme

Toate gradele

Toate gradele

experienţa ulterioară

 

punerii pe piaţă)

Tulburări

Mialgie, artralgie,

Durere la nivelul

-

musculo-scheletice

durere la nivelul

articulaţiilor, spasme

 

şi ale ţesutului

extremităţilor

musculare, trismus,

 

conjunctiv

 

slăbiciune musculară

 

Tulburări renale şi

-

Hematurie, proteinurie,

Insuficienţă renală acută

ale căilor urinare

 

scăderea clearance-ului renal

apărută ca o consecinţă a

 

 

al creatininei,

deshidratării (rară)

 

 

disurie

 

Tulburări

Febră, slăbiciune,

Inflamaţia mucoaselor,

-

generale şi la

+letargie,

durere la nivelul membrelor,

 

nivelul locului de

Intoleranţă la

durere, frisoane, durere

 

administrare

căldură

toracică, boală pseudo-

 

 

 

gripală, +febră, reacţie

 

 

 

asociată perfuziei, reacţie la

 

 

 

locul de injectare, durere la

 

 

 

locul perfuziei, durere la

 

 

 

locul de injectare

 

Leziuni, intoxicaţii

-

Contuzii

-

şi complicaţii

 

 

 

legate de

 

 

 

procedurile

 

 

 

utilizate

 

 

 

+Pentru fiecare termen, numărătoarea frecvenţei s-a bazat pe RA de toate gradele. Pentru termenii marcaţi cu un „+”, numărătoarea frecvenţei s-a bazat pe RA de grad 3-4. RA au fost adăugate în funcţie de cea mai mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore privind asocierea terapeutică.

Descrierea anumitor reacţii adverse

SMP (vezi pct. 4.4)

Pentru doza de capecitabină de 1.250 mg/m² de două ori pe zi în zilele 1 până la 14 la intervale de 3 săptămâni, s-a observat o frecvenţă de 53 % până la 60 % de SMP de toate gradele în studiile cu

capecitabină în monoterapie (conţinând studiile de terapie adjuvantă în cancerul de colon, tratamentul cancerului colorectal metastazat şi tratamentul neoplasmului mamar) şi o frecvenţă de 63 % a fost observată în braţul capecitabină/docetaxel pentru tratamentul neoplasmului mamar metastazat. Pentru doza de capecitabină de 1.000 mg/m² de două ori pe zi în zilele 1 până la 14 la intervale de

3 săptămâni, s-a observat o frecvenţă de 22 % până la 30 % de SMP de toate gradele în cazul terapiei asociate cu capecitabină.

O meta-analiză a 14 studii clinice cu date de la peste 4.700 pacienţi trataţi cu capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate în multiple indicaţii (cancer de colon, colorectal, gastric sau mamar) a arătat că SMP (de toate gradele) a apărut la 2.066 (43 %) pacienţi după un timp median de 239 zile [IÎ 95 % 201, 288] de la începerea tratamentului cu capecitabină. În toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, următoarele covariabile au fost asociate într-o măsură semnificativă statistic cu un risc crescut de dezvoltare a SMP: doză iniţială crescută de capecitabină (gram), doză cumulativă scăzută de capecitabină (0,1*kg), intensitate crescută a dozei relative în primele şase săptămâni, durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni), vârstă crescută (cu creşteri de 10 ani), sexul feminin şi statusul bun al performanţei conform Grupului Estic de Cooperare în domeniul Oncologiei (ECOG) la momentul iniţial (0 comparativ cu ≥ 1).

Diaree (vezi pct. 4.4)

Capecitabina poate determina apariţia diareei, care a fost observată la până la 50 % dintre pacienţi.

Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice cu date de la peste 4.700 pacienţi trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, următoarele covariabile au fost asociate într-o măsură semnificativă statistic asociate cu un risc crescut de dezvoltare a diareei: doză iniţială crescută de capecitabină (gram), durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni), vârstă crescută (cu creşteri de 10 ani) şi sexul feminin. Următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc scăzut de dezvoltare a diareei: doză cumulativă scăzută de capecitabină (0,1*kg) şi intensitate crescută a dozei relative în primele şase săptămâni.

Cardiotoxicitate (vezi pct. 4.4)

Suplimentar RA descrise în tabelele 4 şi 5, următoarele RA cu o incidenţă mai mică de 0, 1 %, au fost asociate cu utilizarea monoterapiei cu capecitabină, pe baza analizei globale a datelor de siguranţă clinică din 7 studii clinice care au inclus 949 pacienţi (2 studii clinice de fază III şi 5 de fază II în cancerul colorectal metastazat şi în neoplasmul mamar metastazat): cardiomiopatie, insuficienţă cardiacă, moarte subită şi extrasistole ventriculare.

Encefalopatie

Suplimentar RA descrise în tabelele 4 şi 5, şi pe baza analizei globale de mai sus din datele de siguranţă clinică din 7 studii clinice, encefalopatia a fost, de asemenea, asociată cu utilizarea monoterapiei cu capecitabină, cu o incidenţă mai mică de 0, 1 %.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici (vezi pct. 4.2)

O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii cu vârstă ≥ 60 ani trataţi cu capecitabină în monoterapie şi o analiză a pacienţilor trataţi cu terapie asociată de capecitabină plus docetaxel, a arătat o creştere în incidenţa reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4 şi a reacţiilor adverse grave la tratament,

comparativ cu pacienţii cu vârstă < 60 de ani. De asemenea, pacienţii cu vârstă ≥60 ani trataţi cu capecitabină plus docetaxel s-au retras mai timpuriu din tratament din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu pacienţii cu vârstă < 60 ani.

Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice cu date de la peste 4.700 pacienţi trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, vârstă crescută (cu creşteri de 10 ani) a fost asociate într-o măsură semnificativă statistic asociată cu un risc crescut de dezvoltare a SMP şi diaree şi cu un risc scăzut de dezvoltare a neutropeniei.

Sex

Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice cu date de la peste 4.700 pacienţi trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, sexul feminin a fost asociat într-o măsură semnificativă statistic cu un risc crescut de dezvoltare a SMP şi diaree şi cu un risc scăzut de dezvoltare a neutropeniei.

Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2)

O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie (cancer colorectal) cu insuficienţă renală iniţială a arătat o creştere în incidenţa reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4 comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (36 % la pacienţii fără insuficienţă renală n = 268, comparativ cu 41 % în uşoară n = 257, respectiv 54 % în moderată n = 59) (vezi pct. 5.2). Pacienţii cu alterarea moderată a funcţiei renale prezintă o rată crescută a scăderii dozei (44 %) comparativ cu

33 % şi 32 % la pacienţii fără sau cu insuficienţă renală uşoară, şi o creştere a retragerilor timpurii din tratament (21 % retrageri în timpul primelor două cicluri) comparativ cu 5 % şi 8 % la pacienţii fără sau cu insuficienţă renală uşoară.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Manifestările supradozajului acut includ greaţă, vărsături, diaree, mucozită, iritaţii şi sângerări la nivelul tractului gastro-intestinal, deprimarea măduvei osoase. Tratamentul supradozajului include intervenţii terapeutice şi de susţinere obişnuite, având scopul de a corecta manifestările clinice prezente şi de a preveni posibilele complicaţii ale acestora.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: analogi de pirimidină, medicamente antineoplazice, codul ATC: L01BC06

Capecitabina este un carbamat de fluoropirimidină necitotoxic care, administrat oral, acţionează similar unui precursor al fracţiunii 5-FU citotoxice. Capecitabina este activată prin intermediul câtorva etape enzimatice (vezi pct. 5.2). Enzima implicată în ultima etapă de transformare în 5-FU, timidin fosforilaza (ThyPase) se găseşte în ţesuturile tumorale, dar şi în ţesuturile normale, obişnuit la o valoare scăzută. În cazul modelelor de cancer xenogrefă la om, capecitabina a demonstrat un efect sinergic în asociere cu docetaxel, care poate fi în legătură cu creşterea valorii ThyPase de către docetaxel.

Există dovezi că metabolismul 5-FU pe cale anabolică blochează reacţia de metilare a acidului dezoxiuridilic în acidul timidilic, interferând consecutiv sinteza acidului dezoxiribonucleic (ADN). Încorporarea 5-FU duce, de asemenea, la inhibarea sintezei de acid ribonucleic (ARN) şi a proteinelor. Deoarece ADN şi ARN sunt esenţiale pentru diviziunea şi creşterea celulară, 5-FU poate determina o deficienţă de timidină, care provoacă creştere dezechilibrată şi moartea celulelor. Efectele lipsei de ADN şi ARN sunt mai evidente asupra acelor celule care proliferează mai rapid şi care metabolizează 5-FU cu viteză mai mare.

Cancer colorectal şi de colon

Monoterapia cu capecitabină în tratamentul adjuvant al cancerului de colon

Datele dintr-un studiu clinic controlat, de fază III, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţii cu cancer de colon stadiul III (Duke C) susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul adjuvant al pacienţilor cu cancer de colon (studiul XACT; M66001). În acest studiu, 1.987 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu capecitabină (1.250 mg/m² de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 1 săptămână de pauză şi administrate în cicluri de trei săptămâni, timp de

24 săptămâni) sau 5-FU şi leucovorin (schema Mayo: leucovorin 20 mg/m² intravenos urmat de 5-FU 425 mg/m² în bolus intravenos în zilele 1 până la 5 la intervale de 28 zile, timp de 24 săptămâni). Capecitabina a fost cel puţin echivalentă cu 5-FU/LV administrat intravenos în ceea ce priveşte perioada de supravieţuire fără semne de boală în populaţia din studiu (rata de risc 0,92; IÎ 95 % 0,80-1,06). În toată populaţia randomizată, testele pentru diferenţele dintre capecitabină şi 5-FU/LV privind supravieţuirea fără semne de boală şi supravieţuirea generală au arătat rate de risc de 0,88 (IÎ 95 % 0,77-1,01; p = 0,068), respectiv de 0,86 (IÎ 95 % 0,74-1,01, p = 0,060) . Valoarea mediană a perioadei de urmărire la momentul analizei a fost de 6,9 ani. Într-o analiză Cox multivariabilă, pre- planificată, a fost demonstrată superioritatea capecitabinei comparativ cu 5-FU/LV administrat în bolus. Următorii factori au fost stabiliţi anterior în planul de analiză statistică pentru includerea în model: vârsta, perioada de timp de la intervenţia chirurgicală până la randomizare, sex, valorile iniţiale ale antigenului carcinoembrionar (CEA), prezenţa iniţială a ganglionilor limfatici şi ţara. S-a demonstrat superioritatea capecitabinei faţă de 5-FU/LV în ceea ce priveşte supravieţuirea fără manifestări de boală, în toată populaţia randomizată (rata de risc 0,849; IÎ 95 % 0,739 - 0,976;

p = 0,0212), precum şi pentru supravieţuirea generală (rata de risc 0,828; IÎ 95 % 0,705 - 0,971; p = 0,0203).

Terapia adjuvantă asociată în cancerul de colon

Datele rezultate în urma unui studiu clinic controlat, de fază 3, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţi cu neoplasm de colon stadiul III (Duke C) susţin utilizarea capecitabinei în asociere cu oxaliplatină (XELOX) în tratamentul adjuvant al pacienţilor cu neoplasm de colon (studiul NO16968). În acest cadrul acestui studiu clinic, 944 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în cicluri cu durata de 3 săptămâni, timp de 24 de săptămâni în grupul de tratament cu capecitabină (1.000 mg/m² de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de o săptămână de pauză) în asociere cu oxaliplatină (130 mg/m² perfuzie intravenoasă cu durata de peste 2 ore, în ziua 1 a fiecărui ciclu de 3 săptămâni); 942 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de tratament cu leucovorin şi 5-FU în bolus. În urma analizei primare a DFS (supravieţuirea fără semne de boală) în populaţia tip ITT, s-a demonstrat că XELOX este semnificativ superior faţă de 5-FU/LV (RR= 0,80; IÎ 95 % = [0,69; 0,93]; p = 0,0045). Rata DFS la 3 ani a fost de 71 % pentru XELOX comparativ cu 67 % pentru 5-FU/LV. Analiza criteriului final secundar de evaluare al RFS (supravieţuirea fără progresia bolii) susţine aceste rezultate prin o RR de 0,78 (IÎ 95 % =[0,67; 0,92]; p = 0,0024) pentru XELOX comparativ cu 5-FU/LV. XELOX a demonstrat o tendinţă superioară a SG cu o RR de 0,87 (IÎ 95 % =[0,72; 1,05];

p = 0,1486) care se traduce prin scăderea cu 13 % a riscului de deces.

Rata SG la 5 ani a fost de 78 % pentru XELOX comparativ cu 74 % pentru 5-FU/LV. Datele privind eficacitatea au fost obţinute în urma monitorizării pentruoadă un timp median de observaţie de 59 de luni pentru SG şi de 57 de luni pentru DFS. Rata retragerilor din studiu datorită evenimentelor adverse a fost mai crescută în braţul de tratament cu XELOX în asociere (21 %) comparativ cu braţul de tratament cu 5-FU/LV (9 %) în monoterapie la populaţia tip ITT.

Monoterapia cu capecitabină în cancerul colorectal metastazat

Datele obţinute în două studii multicentrice, randomizate, controlate, de fază III, cu protocol identic (SO14695; SO14796), susţin utilizarea capecitabinei ca tratament de primă linie al cancerului colorectal metastazat. În aceste studii 603 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu capecitabină (1.250 mg/m² de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o săptămână de pauză, în cicluri de 3 săptămâni). 604 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu 5-FU şi leucovorin (schema Mayo: 20 mg/m² leucovorin intravenos, urmate de 425 mg/m² 5-FU în bolus intravenos, în zilele 1 până la 5, la intervale de 28 zile). Obiectivul general al studiului, rata de răspuns în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 25,7 % (capecitabină) comparativ cu 16,7 % ( schema Mayo); p < 0,0002. Valoarea mediană a

timpului până la progresie a fost de 140 zile (capecitabină) comparativ cu 144 zile (schema Mayo). Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 392 zile (capecitabină), faţă de 391 zile (schema Mayo). În prezent, nu există date comparative privind monoterapia cu capecitabină în cancerul colorectal faţă de asocierile terapeutice de primă linie.

Terapie asociată de primă linie în tratamentul cancerului colorectal metastazat

Datele din studiul clinic (NO16966) de fază III, multicentric, randomizat, controlat, susţin utilizarea capecitabinei în asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină şi bevacizumab pentru tratamentul de primă linie în cancerul colorectal metastazat. Studiul a avut două părţi: o parte iniţială cu 2 braţe, în care 634 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în două grupuri diferite de tratament, incluzând XELOX sau FOLFOX-4 şi, consecutiv, o parte factorială 2 x 2 în care

1.401 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în patru grupuri diferite de tratament, incluzând XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab şi FOLFOX-4 plus bevacizumab. Vezi tabelul 6 pentru schemele terapeutice.

Tabelul 6 Schemele terapeutice în studiul NO 16.966 (mCRC)

 

Tratament

Doza iniţială

Mod de administrare

 

 

 

 

FOLFOX-4

Oxaliplatină

85 mg/m² administrat

Oxaliplatină în Ziua 1, la intervale de

sau

 

intravenos în 2 ore

2 săptămâni

FOLFOX-4 +

Leucovorin

200 mg/m² administrat

Leucovorin în Ziua 1 şi 2, la intervale de

Bevacizumab

 

intravenos în 2 ore

2 săptămâni

 

5-Fluorouracil

400 mg/m² administrat

5-fluorouracil administrat intravenos în

 

bolus/perfuzie, fiecare în Ziua 1 şi 2, la

 

 

intravenos în bolus,

 

 

intervale de 2 săptămâni

 

 

urmate de 600 mg/m²

 

 

 

 

 

administrat intravenos în

 

 

 

22 ore

 

 

Placebo sau

5 mg/kg administrat

Ziua 1, înainte de FOLFOX-4, la

 

Bevacizumab

intravenos în

intervale de 2 săptămâni

 

 

30-90 minute

 

XELOX

Oxaliplatină

130 mg/m² administrat

Oxaliplatină în Ziua 1, la intervale de

sau

 

intravenos în 2 ore

3 săptămâni

XELOX+

Capecitabină

1.000 mg/m²

Capecitabină administrată oral de două

Bevacizumab

 

administrare orală de

ori pe zi timp de 2 săptămâni (urmată de

 

 

două ori pe zi

1 săptămână pauză de tratament)

 

 

 

 

 

Placebo sau

7,5 mg/kg administrat

Ziua 1, înainte de XELOX, la intervale

 

Bevacizumab

intravenos în

de 3 săptămâni

 

 

30-90 minute

 

5-Fluorouracil: injecţie administrată intravenos în bolus, imediat după leucovorin

În cadrul comparaţiei generale a fost demonstrată non-inferioritatea braţului care conţine XELOX, comparativ cu braţul care conţine FOLFOX-4, exprimată în termenii supravieţuirii fără progresie (SFP), în cazul populaţiei de pacienţi eligibili şi populaţiei tip intenţie de tratament (vezi tabelul 7). Rezultatele arată că asocierea XELOX este echivalentă cu asocierea FOLFOX-4 în ceea ce priveşte supravieţuirea generală (vezi tabelul 7). O comparaţie a asocierii XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab a fost o analiză exploratorie pre-specificată. Această comparaţie desfăşurată în subgrupul de tratament, a arătat că asocierea XELOX plus bevacizumab a fost similară cu asocierea FOLFOX-4 plus bevacizumab, în ceea ce priveşte SFP (rata de risc 1,01; IÎ 97,5 % 0,84 - 1,22). Valoarea mediană a perioadei de urmărire în momentul analizei primare în populaţia tip intenţie de tratament a fost de 1,5 ani; datele provenite din analiza unui an suplimentar de urmărire sunt, de asemenea, incluse în tabelul 7. Cu toate acestea, analiza SFP în timpul tratamentului nu a confirmat rezultatele analizei privind SFP generală şi SG: rata de risc pentru XELOX comparativ cu FOLFOX-4 a fost de 1,24 cu IÎ 97,5 % 1,07 - 1,44. Deşi analizele de sensibilitate arată că diferenţele dintre schemele terapeutice şi dintre momentele evaluării tumorii influenţează analiza SFP în timpul tratamentului, o explicaţie completă pentru acest rezultat nu a fost găsită.

Tabelul 7 Rezultatele principale privind eficacitatea din analiza non-inferiorităţii studiului clinic NO16966

ANALIZA PRIMARĂ

 

 

 

 

FOLFOX-4/FOLFOX-4

 

 

 

XELOX/XELOX+P/

+P/

 

 

 

XELOX+BV

FOLFOX-4 +BV

 

 

 

(EPP*: N = 967; ITT**:

(EPP*: N = 937; ITT**:

 

 

 

N = 1.017)

N = 1.017)

 

 

Populaţie

Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile)

RR

 

(IÎ 97,5 %)

 

 

 

 

 

 

Parametru:

Supravieţuirea fără progresie

 

 

 

EPP

 

1,05 (0,94; 1,18)

 

ITT

 

1,04 (0,93; 1,16)

 

Parametru:

Supravieţuirea generală

 

 

 

 

EPP

 

0,97 (0,84; 1,14)

 

ITT

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

1 AN SUPLIMENTAR

DE URMĂRIRE

 

 

Populaţie

Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile)

RR

 

(IÎ 97,5 %)

 

 

 

 

 

 

Parametru:

Supravieţuirea fără progresie

 

 

 

EPP

 

1,02 (0,92; 1,14)

 

ITT

 

1,01 (0,91; 1,12)

 

Parametru:

Supravieţuirea generală

 

 

 

 

EPP

 

1,00 (0,88; 1,13)

 

ITT

 

0,99 (0,88; 1,12)

*EPP= populaţia de pacienţi eligibili; **ITT= populaţie tip intenţie de tratament

Într-un studiu clinic de fază III, randomizat, controlat (CAIRO), a fost studiat efectul utilizării capecitabinei, la o doză iniţială de 1.000 mg/m² timp de 2 săptămâni, la interval de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan, pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer colorectal metastazat. Au fost randomizaţi 820 de pacienţi pentru a li se administra, fie tratament secvenţial (n = 410), fie tratament asociat (n = 410). Tratamentul secvenţial constă în tratament de primă linie cu capecitabină (1.250 mg/m² de două ori pe zi, timp de 14 zile), tratament de linia a doua cu irinotecan (350 mg/m² în ziua 1) şi tratament de linia a treia cu capecitabină (1.000 mg/m² de două ori pe zi, timp de 14 zile) în asociere cu oxaliplatină (130 mg/m² în ziua 1). Tratamentul asociat constă în tratament de primă linie cu capecitabină (1.000 mg/m² de două ori pe zi, timp de 14 zile) în asocierecu irinotecan (250 mg/m² în ziua 1) (XELIRI) şi tratament de linia a doua cu capecitabină (1.000 mg/m² de două ori pe zi, timp de 14 zile) plus oxaliplatină (130 mg/m² în ziua 1). Toate ciclurile de tratament au fost administrate la intervale de 3 săptămâni. Valoarea mediană a SFP pentru populaţia tip intenţie de tratament, pentru tratamentul de primă linie cu capecitabină în monoterapie, a fost de 5,8 luni (IÎ 95 % 5,1 - 6,2 luni) şi pentru XELIRI a fost de 7,8 luni (IÎ 95 % 7,0 - 8,3 luni; p = 0,0002). Totuşi, aceasta a fost asociată cu o creştere a incidenţei toxicităţii gastro-intestinale şi a neutropeniei în timpul tratamentului de primă linie cu XELIRI (26 % şi 11 % pentru XELIRI, respectiv pentru tratamentul de primă linie cu capecitabină).

XELIRI a fost comparat cu 5-FU + irinotecan (FOLFIRI) în trei studii clinice randomizate, la pacienţi cu cancer colorectal metastazat. Schemele de tratament XELIRI au inclus capecitabină 1.000 mg/m² de două ori pe zi, în zilele 1 până la 14 dintr-un ciclu de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan

250 mg/m² în ziua 1. În cadrul celui mai mare studiu clinic (BICC-C), pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament deschis FOLFIRI (n = 144), 5-FU (mIFL) în bolus (n = 145) sau XELIRI (n = 141) şi au fost randomizaţi suplimentar pentru a li se administra tratament dublu-orb cu celecoxib sau cu placebo. Valoarea mediană a SFP a fost de 7,6 luni pentru FOLFIRI, 5,9 luni pentru mIFL (p = 0,004 atunci când a fost comparat cu FOLFIRI) şi de 5,8 luni pentru XELIRI (p = 0,015). Valoarea mediană a SG a fost de 23,1 luni pentru FOLFIRI, 17,6 luni pentru mIFL (p = 0,09) şi de 18,9 luni pentru XELIRI (p = 0,27). Pacienţii trataţi cu XELIRI au prezentat o toxicitate excesivă la

nivel gastro-intestinal, comparativ cu FOLFIRI (diaree 48% şi 14% pentru XELIRI, respectiv pentru FOLFIRI).

În studiul clinic EORTC, pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament deschis cu FOLFIRI (n = 41) sau XELIRI (n = 44) şi au fost randomizaţi suplimentar pentru a li se administra tratament dublu-orb cu celecoxib sau cu placebo. Valorile mediane ale perioadelor de SFP şi de supravieţuire generală (SG) au fost mai mici în cazul XELIRI comparativ cu FOLFIRI (SFP

5,9 comparativ cu 9,6 luni şi SG 14,8 comparativ cu 19,9 luni) şi, în plus, au fost raportate incidenţe excesiv de mari ale diareei la pacienţii cărora li s-a administrat schema terapeutică cu XELIRI (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).

În studiul publicat de Skof et al., pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra FOLFIRI sau XELIRI. Rata generală de răspuns a fost de 49% în braţul cu XELIRI şi de 48% în braţul cu FOLFIRI (p = 0,76). La finalul tratamentului, 37% dintre pacienţii din braţul cu XELIRI şi 26% dintre cei din braţul cu FOLFIRI nu au prezentat nicio dovadă a prezenţei bolii (p = 0,56). Toxicitatea a fost similară în cazul celor două tipuri de tratament, cu excepţia neutropeniei, care a fost raportată mai frecvent la pacienţii trataţi cu FOLFIRI.

Monatgnani et al. a utilizat rezultatele din cele trei studii clinice menţionate mai sus pentru a furniza o analiză globală a studiilor randomizate care au avut ca scop compararea schemelor de tratament FOLFIRI şi XELIRI în tratamentul CRCm. O reducere semnificativă a riscului de progresie a bolii a fost asociată tratamentului FOLFIRI (RR, 0,76; IÎ 95%, 0,62-0,95; P < 0,01), datorată parţial toleranţei scăzute la schemele de tratament XELIRI utilizate.

Datele dintr-un studiu clinic randomizat (Souglakos et al., 2012) care a avut drept scop compararea FOLFIRI + bevacizumab cu XELIRI + bevacizumab, nu au arătat diferenţe semnificative între tratamente în ceea ce priveşte SFP sau SG. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra FOLFIRI plus bevacizumab (Braţul-A, n = 167) sau XELIRI plus bevacizumab (Braţul-B, n = 166). Pentru Braţul B, schema terapeutică XELIRI a utilizat capecitabină 1.000 mg/m² de două ori pe zi, timp de 14 zile + irinotecan 250 mg/m² în ziua 1. Valorile mediane ale SFP au fost de 10,0 şi de 8,9 luni; p = 0,64, ale supravieţuirii generale de 25,7 şi 27,5 luni; p = 0,55 şi ale ratelor de răspuns de 45,5% şi 39,8%; p = 0,32 pentru FOLFIRI Bev, respectiv pentru XELIRI-Bev. La pacienţii trataţi cu XELIRI + bevacizumab a fost raportată o incidenţă semnificativ mai mare de diaree, neutropenie febrilă şi de reacţii adverse cutanate de tip mână-picior, cu întârzieri ale administrării tratamentului, reduceri ale dozelor şi întreruperi ale tratamentului semnificativ crescute comparativ cu pacienţii trataţi cu FOLFIRI + bevacizumab.

Datele provenite dintr-un studiu clinic de fază II, randomizat, controlat, multicentric (AIO KRK 0604) susţin utilizarea capecitabinei cu o doză iniţială de 800 mg/m² timp de 2 săptămâni, administrată la interval de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan şi bevacizumab, pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer colorectal metastazat. 120 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru a li se administra o schemă de tratament XELIRI modificată, cu capecitabină (800 mg/m² de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o perioadă de 7 zile de pauză), irinotecan (200 mg/m² sub formă de perfuzie cu durata de 30 de minute, în ziua 1, la interval de 3 săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 până la 90 de minute, în ziua 1 la interval de

3 săptămâni); un număr total de 118 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru a li se administra tratament cu capecitabină în asociere cu oxaliplatină plus bevacizumab: capecitabină (1.000 mg/m² de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o perioadă de 7 zile de pauză), oxaliplatină (130 mg/m² sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore, în ziua 1, la intervale de

3 săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 până la 90 minute, în ziua 1 la intervale de 3 săptămâni); 127 de pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament cu capecitabină (1.000 mg/m² de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o perioadă de 7 zile de pauză), oxaliplatină (130 mg/m² sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore, în ziua 1, la interval de 3 săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 până la 90 de minute, în ziua 1, la interval de 3 săptămâni). După o perioadă medie de urmărire a

populaţiei din studiul clinic de 26,2 luni, răspunsurile la tratament au fost cele prezentate în tabelul de mai jos:

Tabelul 8

Rezultatele principale privind eficacitatea din studiul clinic AIO KRK

 

XELOX + bevacizumab

XELIRI modificat +

Risc relativ

 

 

bevacizumab

IÎ 95 %

 

(ITT: N = 127)

(ITT: N = 120)

Valoare p

Supravieţuire fără progresie a bolii după 6 luni

 

 

ITT

76 %

84 %

 

IÎ 95 %

69 – 84 %

77 – 90 %

 

Valoare mediană a supravieţuirii fără progresie a bolii

 

ITT

10,4 luni

12,1 luni

0,93

IÎ 95 %

9,0 - 12,0

10,8 - 13,2

0,82 - 1,07

 

 

 

p = 0,30

Valoare mediană a supravieţuirii generale

 

 

ITT

24,4 luni

25,5 luni

0,90

IÎ 95 %

19,3 - 30,7

21,0 - 31,0

0,68 - 1,19

 

 

 

p = 0,45

Terapie asociată în tratamentul de linia a doua în cancerul colorectal metastazat

Datele din studiul clinic (NO16967) de fază III, multicentric, randomizat, controlat, susţin utilizarea capecitabinei în asociere cu oxaliplatină pentru tratamentul de linia a doua în cancerul colorectal metastazat. În acest studiu, 627 pacienţi cu carcinom colorectal metastazat, cărora li s-a administrat anterior tratament cu irinotecan în asociere cu o schemă terapeutică cu fluoropirimidine ca terapie de primă linie, au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratament cu XELOX sau FOLFOX-4. Pentru schema de administrare pentru XELOX sau FOLFOX-4 (fără asocierea cu placebo sau bevacizumab), vezi tabelul 6. S-a demonstrat că XELOX nu este inferior faţă de FOLFOX-4, în ceea ce priveşte SFP în populaţia per-protocol şi în populaţia tip intenţie de tratament (vezi tabelul 9). Rezultatele arată că pentru supravieţuirea generală, asocierea XELOX este echivalentă cu asocierea FOLFOX-4 (vezi tabelul 9). Valoarea mediană a perioadei de urmărire în momentul analizei principale în populaţia tip intenţie de tratament a fost de 2,1 ani; datele provenite din analiza a 6 luni suplimentare de urmărire sunt, de asemenea, incluse în tabelul 9.

Tabelul 9 Rezultatele principale privind eficacitatea din analiza non-inferiorităţii studiului clinic NO16967

ANALIZA PRIMARĂ

 

 

XELOX

FOLFOX-4

 

 

 

(PPP*: N = 251; ITT**:

(PPP*: N = 252; ITT**:

 

 

 

N = 313)

N = 314)

 

 

Populaţie

Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile)

RR

 

(IÎ 95 %)

 

 

 

 

 

 

Parametru:

Supravieţuirea fără progresie

 

 

 

PPP

 

1,03 (0,87; 1,24)

 

ITT

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

Parametru:

Supravieţuirea generală

 

 

 

 

PPP

 

1,07 (0,88; 1,31)

 

ITT

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

6 LUNI SUPLIMENTARE DE URMĂRIRE

 

 

Populaţie

Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile)

RR

 

(IÎ 95 %)

 

 

 

 

 

 

Parametru:

Supravieţuirea fără progresie

 

 

 

PPP

 

1,04 (0,87; 1,24)

 

ITT

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

Parametru:

Supravieţuirea generală

 

 

 

 

PPP

 

1,05 (0,88; 1,27)

 

ITT

 

1,02 (0,86; 1,21)

*PPP= populaţie per-protocol; **ITT= populaţie tip intenţie de tratament

Cancer gastric avansat

Datele dintr-un studiu clinic controlat, de fază III, randomizat, multicentric, efectuat la pacienţii cu cancer gastric avansat susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer gastric avansat (ML 17.032). În acest studiu, 160 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu capecitabină (1.000 mg/m² de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de

7 zile de pauză) şi cisplatină (80 mg/m² perfuzie cu durata de 2 ore, la fiecare 3 săptămâni). În total, 156 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu 5-FU (800 mg/m² pe zi, perfuzie continuă, în zilele 1 până la 5, la fiecare 3 săptămâni) şi cisplatină (80 mg/m² sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni). Capecitabina în asociere cu cisplatină nu a fost inferioară asocierii 5-FU cu cisplatină în ceea ce priveşte SFP în analiza per protocol (raport de risc 0,81; IÎ 95 % 0,63-1,04). Valoarea mediană a SFP a fost de 5,6 luni (capecitabină + cisplatină) versus 5,0 luni (5-FU + cisplatină). Raportul de risc pentru durata supravieţuirii (supravieţuirea generală) a fost similar cu raportul de risc pentru SFP (raport de risc 0,85; IÎ 95 % 0,64-1,13). Durata mediană a supravieţuirii a fost de 10,5 luni (capecitabină + cisplatină) versus 9,3 luni

(5-FU + cisplatină).

Datele dintr-un studiu clinic de fază III, randomizat, multicentric, ce compară capecitabina cu 5-FU şi oxaliplatina cu cisplatina la pacienţii cu cancer gastric avansat susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer gastric avansat (REAL-2). În acest studiu,

1.002 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare, după o schemă factorială 2 x 2, într-unul din următoarele 4 braţe:

-ECF: epirubicină (50 mg/m² în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatină (60 mg/m² sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare

3 săptămâni) şi 5-FU (200 mg/m² administrată zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o linie centrală).

-ECX: epirubicină (50 mg/m² în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatină (60 mg/m² sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare

3 săptămâni) şi capecitabină (625 mg/m², de două ori pe zi, administrată continuu).

-EOF: epirubicină (50 mg/m² în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), oxaliplatină (130 mg/m² sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare

3 săptămâni) şi 5-FU(200 mg/m² administrat zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o linie centrală).

-EOX: epirubicină (50 mg/m² în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), oxaliplatină (130 mg/m² sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare

3 săptămâni) şi capecitabină (625 mg/m², de două ori pe zi, administrată continuu).

Analizele de eficacitate primare ale populaţiei per protocol, au demonstrat o non-inferioritate a supravieţuirii generale pentru schemele terapeutice cu capecitabină versus schemele terapeutice cu 5-FU (raport de risc 0,86; IÎ 95 % 0,8 - 0,99) şi pentru schemele terapeutice cu oxaliplatină versus schemele terapeutice cu cisplatină (raport de risc 0,92; IÎ 95 % 0,80 - 1,1). Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 10,9 luni pentru schemele terapeutice cu capecitabină şi 9,6 luni pentru schemele terapeutice cu 5-FU. Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 10,0 luni pentru schemele terapeutice cu cisplatină şi de 10,4 luni pentru schemele terapeutice cu oxaliplatină.

Capecitabina a fost, de asemenea, utilizată în asociere cu oxaliplatina pentru tratamentul pacienţilor cu cancer gastric avansat. Studiile efectuate cu capecitabină în monoterapie au arătat că aceasta prezintă activitate în cancerul gastric avansat.

Cancer de colon, colorectal şi gastric avansat: meta-analiză

O meta-analiză efectuată pentru şase studii clinice (studiile SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) susţin înlocuirea 5-FU cu capecitabină în monoterapie şi terapie asociată în cancerul gastro-intestinal. Analiza completă include 3.097 pacienţi cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin capecitabină şi 3.074 pacienţi cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin 5-FU. Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire generală a fost de 703 zile (IÎ 95 %: 671;

745) la pacienţii cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin capecitabină şi 683 zile

(IÎ 95 %: 646; 715) la pacienţii cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin 5-FU. Rata de risc pentru supravieţuirea generală a fost de 0,94 (IÎ 95 %: 0,89; 1,00, p = 0,0489), ceea ce arată că schemele terapeutice care conţin capecitabină sunt non-inferioare schemelor terapeutice care conţin 5-FU.

Neoplasm mamar

Terapia asociată cu capecitabină şi docetaxel în neoplasmul mamar local avansat sau metastazat

Date dintr-un studiu controlat de fază III multicentric, randomizat susţin utilizarea capecitabinei în asociere cu docetaxel pentru tratamentul pacienţilor cu neoplasm mamar localizat avansat sau metastazat după eşecul chimioterapiei citotoxice, incluzând o antraciclină. În acest studiu, 255 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament cu capecitabină (1.250 mg/m² de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 1 săptămână de pauză şi docetaxel 75 mg/m² sub formă de perfuzie intravenoasă de 1 oră la intervale de 3 săptămâni). 256 pacienţi au fost randomizaţi pe tratament cu docetaxel în monoterapie (100 mg/m² sub forma de perfuzie intravenoasă de 1 oră la intervale de

3 săptămâni). Supravieţuirea a fost superioară în braţul de terapie asociată capecitabină + docetaxel (p = 0,0126). Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 442 zile (capecitabină + docetaxel), comparativ cu 352 zile (docetaxel în monoterapie). Obiectivul general al studiului, rata de răspuns în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 41,6 % (capecitabină + docetaxel), comparativ cu 29,7 % (docetaxel în monoterapie); p = 0,0058. Timpul până la progresia bolii a fost mai mare în braţul de terapie asociată capecitabină+docetaxel (p < 0,0001). Valoarea mediană a timpului până la progresie a fost de 186 zile (capecitabină + docetaxel), comparativ cu 128 zile (docetaxel în monoterapie).

Monoterapia cu capecitabină după eşecul chimioterapiei care conţine taxani, antracicline şi pentru cei la care terapia cu antracicline nu este indicată

Datele din două studii multicentrice de fază II susţin utilizarea monoterapiei cu capecitabină pentru tratamentul pacienţilor, după eşecul terapiei cu taxani şi antracicline sau pentru cei la care terapia cu antracicline nu este indicată. În aceste studii, 236 pacienţi au fost trataţi cu capecitabină (1.250 mg/m² de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 1 săptămână de pauză). Obiectivul general al studiului, rata de răspuns (evaluarea investigatorului) a fost de 20 % (la primul studiu) şi 25 % (la al doilea studiu). Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 93, respectiv 98 zile. Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 384 şi 373 zile.

Toate indicaţiile terapeutice

O meta-analiză a 14 studii clinice cu date de la peste 4.700 pacienţi trataţi cu capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate în multiple indicaţii (cancer de colon, colorectal, gastric sau mamar) a arătat că pacienţii trataţi cu capecitabină la care a apărut SMP au avut o perioadă globală de supravieţuire mai lungă comparative cu pacienţii la care nu a apărut SMP; perioadă mediană globală de supravieţuire de 1.100 zile (IÎ 95 % 1.007;1.200), comparativ cu 691 zile (IÎ 95 % 638; 754), cu o rată a riscului de 0,61 (IÎ 95 % 0,56; 0,66).

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu capecitabina la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în adenocarcinom de colon şi rect, adenocarcinom gastric şi carcinom mamar (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica capecitabinei a fost evaluată pentru un interval de doze de 502-3.514 mg/m² şi zi. Parametrii capecitabinei 5’-DFCR şi ai 5’-DFUR, măsuraţi în zilele 1 şi 14, au fost similari. ASC pentru 5-FU a fost cu 30-35 % mai mare în ziua a 14-a. Scăderea dozei de capecitabină determină

scăderea expunerii sistemice la 5-FU mai mult decât proporţional cu doza, datorită farmacocineticii neliniare a metabolitului activ.

Absorbţie

După administrare orală, capecitabina este absorbită rapid şi în proporţie mare, după care urmează transformarea în proporţie mare în metaboliţi, 5’-DFCR şi 5’-DFUR. Administrarea cu alimente scade viteza de absorbţie a capecitabinei, dar cu consecinţe minore asupra ASC a 5’-DFUR şi a metabolitului următor, 5-FU. La doza de 1.250 mg/m² în ziua a 14-a, administrată după ingerarea de alimente, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax exprimate în µg/ml) ale capecitabinei, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU şi FBAL au fost de 4,67; 3,05; 12,1; 0,95, respectiv de 5,46. Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime (Tmax exprimat în ore) a fost de 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 şi 3,34.

Valorile ASC0-∞ exprimate în g·h/ml au fost de 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 şi 36,3.

Distribuţie

Studiile in vitro asupra plasmei umane au dovedit că legarea de proteine, în special de albumină, pentru capecitabină, 5’-DFCR, 5’-DFUR şi 5-FU, se face în proporţie de 54 %, 10 %, 62 % şi 10 %.

Metabolizare

Capecitabina este mai întâi metabolizată de către carboxilesteraza hepatică la 5’-DFCR, care este apoi transformat în 5’-DFUR de către citidin dezaminază, localizată mai ales în ficat şi ţesuturile tumorale. În continuare, se produce activarea catalitică a 5’-DFUR de către ThyPase. Enzimele implicate în activarea catalitică sunt prezente în ţesuturile tumorale dar şi în ţesuturile normale, deşi în mod uzual în cantităţi mici. Biotransformările enzimatice secvenţiale ale capecitabinei la 5-FU realizează concentraţii mai mari ale acestuia în ţesuturilor tumorale. În cazul tumorilor colorectale, formarea de 5-FU este localizată în mare parte în celulele stromale ale tumorii. După administrarea orală de capecitabină la pacienţii cu cancer colorectal, raportul dintre concentraţia 5-FU în tumorile colorectale, faţă de ţesuturile adiacente, a fost de 3,2 (într-un interval de la 0,9 la 8,0). Raportul dintre concentraţia 5-FU în tumoră şi plasmă este de 21,4 (într-un interval de la 3,9 la 59,9; n = 8) în timp ce raportul dintre concentraţia în ţesuturile sănătoase şi plasmă este de 8,9 (într-un interval de la 3,0 – 25,8;

n = 8). Activitatea măsurată a ThyPase a fost de 4 ori mai mare în tumora colorectală primară, decât în ţesutul normal adiacent. Studii imunohistochimice au arătat că ThyPase este localizată în mare parte în celulele stromale ale tumorii.

5-FU este catabolizat, în continuare, pe calea DPD, cu formarea unui metabolit mult mai puţin toxic: dihidro-5-fluorouracil (H2FU). Dihidropirimidinaza scindează inelul pirimidinic la acid 5-fluoro-ureidopropionic (FUPA). În final, β-ureido-propionaza scindează FUPA la FBAL, care este eliminată pe cale urinară. Activitatea DPD este etapa limitantă a vitezei biotransformării. Deficienţa de DPD poate duce la creşterea toxicităţii capecitabinei (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).

Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare(t1/2 exprimat în ore) al capecitabinei, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU şi FBAL este 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 şi 3,23. Capecitabina şi metaboliţilor săi sunt excretaţi predominant în urină; 95,5 % din doza de capecitabină administrată se regăseşte în urină.

Eliminarea prin materiile fecale este minimă (2,6 %). Metabolitul cel mai important excretat în urină este FBAL, care reprezintă 57 % din doza administrată. Aproximativ 3 % din doza administrată se excretă în urină în formă netransformată.

Terapia asociată

Studiile de fază I care evaluează efectul capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxel sau paclitaxel şi invers nu au arătat nici un efect al capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxel sau paclitaxel (Cmax şi ASC) şi nici un efect al docetaxel sau paclitaxel asupra farmacocineticii 5’-DFUR.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi

O analiză farmacocinetică populaţională a fost realizată în urma tratării cu capecitabină a 505 pacienţi cu cancer colorectal, cu o doză de 1.250 mg/m² de două ori pe zi. S-a constatat că, farmacocinetica 5'-DFUR, 5-FU şi FBAL nu este influenţată semnificativ statistic de către sex, prezenţa sau absenţa

metastazelor hepatice la iniţierea tratamentului, indicele de performanţă Karnofsky, bilirubina totală, albumina serică, aspartat-aminotransferaza (ASAT) şi alanin-aminotransferaza (ALAT).

Pacienţi cu insuficienţă hepaticăcauzată de metastaze hepatice

Un studiu farmacocinetic la pacienţi neoplazici care prezintă insuficienţă hepatică uşoară până la moderată datorată metastazelor hepatice, a arătat că biodisponibilitatea capecitabinei şi expunerea la 5-FU pot creşte în comparaţie cu pacienţii fără insuficienţă hepatică. Nu există date de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Un studiu farmacocinetic efectuat la pacienţii neoplazici care prezintă insuficienţă renală uşoară până la severă, a arătat că, farmacocinetica capecitabinei şi 5-FU nu este influenţată de clearance-ul creatininei. Clearance-ul creatininei influenţează expunerea sistemică la 5’-DFUR (ASC creşte cu

35 % la o scădere a clearance-ului creatininei cu 50 %) şi la FBAL (ASC creşte cu 114 % la o scădere a clearance-ului creatininei cu 50 %). FBAL este un metabolit fără activitate antiproliferativă.

Vârstnici

Conform unei analize farmacocinetice asupra unei populaţii incluzând pacienţi cu un interval larg de vârstă (27 până la 86 ani), dintre care 234 (46 %) având 65 ani sau mai mult, vârsta nu influenţează farmacocinetica 5’-DFUR şi 5-FU. ASC de FBAL creşte odată cu vârsta (creşterea vârstei cu 20 % duce la creşterea ASC de FBAL cu 15 %). Aceasta se datorează, probabil, modificării funcţiei renale.

Factori dependenţi de rasă

După administrarea orală (n = 18) a 825 mg/m² capecitabină de două ori pe zi timp de 14 zile,

pacienţii japonezi au prezentat Cmax cu aproximativ 36 % mai mic şi ASC cu aproximativ 24 % mai mic decât pacienţii aparţinând rasei albe (n = 22). În cazul FBAL, pacienţii japonezi au prezentat Cmax

cu aproximativ 25 % mai mică şi ASC cu aproximativ 34 % mai mică decât pacienţii aparţinând rasei albe. Relevanţa clinică a acestor diferenţe nu este cunoscută. Nu au apărut diferenţe semnificative între expunerile la alţi metaboliţi (5’-DFCR, 5’-DFUR şi 5-FU).

5.3Date preclinice de siguranţă

În studii de toxicitate cu doze repetate, administrarea orală zilnică de capecitabină la maimuţa cynomolgus şi şoareci a produs efecte toxice tipice pentru fluoropirimidine la nivelul tractului gastrointestinal şi ţesuturilor limfatic şi hematopoietic. Aceste fenomene toxice au fost reversibile. La administrarea de capecitabină s-au observat, de asemenea, o toxicitate cutanată, caracterizată prin modificări degenerative/regresive. Capecitabina nu a fost toxică pentru ficat şi SNC. În urma administrării intravenoase de capecitabină (100 mg/kg) la maimuţa cynomolgus, s-a constatat o toxicitate cardiovasculară (de exemplu prelungirea intervalelor PR şi QT); aceasta nu se manifestă la administrarea orală repetată (1.379 mg/m² şi zi).

Un studiu de carcinogenitate la şoarece, desfăşurat timp de 2 ani, nu a evidenţiat un potenţial carcinogen pentru capecitabină.

În studii standard de fertilitate, la femelele de şoarece cărora li s-a administrat capecitabină s-a observat afectarea fertilităţii; totuşi, acest efect a fost reversibil după o perioadă fără tratament. În plus, în timpul unui studiu de 13 săptămâni, s-au observat modificări atrofice şi degenerative ale organelor de reproducere la şoarecii masculi; totuşi, aceste efecte au fost reversibile după o perioadă fără tratament (vezi pct 4.6).

În studii de embriotoxicitate şi teratogenitate desfăşurate la şoareci s-a observat o creştere a resorbţiei fetaleşi a teratogenităţii, legate de doză. La maimuţă s-au produs avorturi spontane şi moarte embrionară la doze mari, dar nu s-a manifestat teratogenitate.

Capecitabina nu a avut efect mutagen in vitro, asupra bacteriilor (test Ames) sau asupra celulelor de mamifer (test de mutagenitate pe celule de hamster chinezesc V79/HPRT). Cu toate acestea, similar altor analogi nucleozidici (de exemplu 5-FU), capecitabina a avut efect clastogen asupra limfocitelor

umane (in vitro) şi o tendinţă de pozitivare în testele pe micronucleii din măduva osoasă la şoarece (in vivo).

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Nucleu

Lactoză anhidră

Celuloză microcristalină (E 460)

Croscarmeloză sodică (E468)

Hipromeloză (E464)

Stearat de magneziu (E572)

Film

Capecitabine medac 150 mg comprimate filmate

Hipromeloză (E464)

Talc

Dioxid de titan (E171)

Oxid roșu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Capecitabine medac 300 mg comprimate filmate

Hipromeloză (E464)

Talc

Dioxid de titan (E171)

Capecitabine medac 500 mg comprimate filmate

Hipromeloză (E464)

Talc

Dioxid de titan (E171)

Oxid roşu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

Blistere din aluminiu/aluminiu 3 ani

Blistere din PVC/PVdC/aluminiu 3 ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Blistere din aluminiu/aluminiu

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

Blistere din PVC/PVdC/aluminiu

A nu se păstra la temperaturi peste 30 ºC.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din aluminiu/aluminiu sau PVC/PVDC/Al.

Mărimi de ambalaj: 28, 30, 56, 60, 84, 112 sau 120 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

medac

Gesellschaft für klinische Spezialpräparate mbH Theaterstr. 6

22880 Wedel Germania

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/12/802/001-014

EU/1/12/802/015-028

EU/1/12/802/029-042

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 19 noiembrie 2012

Data ultimei reînnoiri a autorizației:

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate