Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Selectaţi limba site-ului

Capecitabine SUN (capecitabine) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L01BC06

Updated on site: 05-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiCapecitabine SUN
Cod ATCL01BC06
Substanţăcapecitabine
ProducătorSun Pharmaceutical Industries Europe B.V.
Comprimate filmate.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Capecitabină SUN 150 mg comprimate filmate.
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat filmat conține capecitabină 150 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză anhidră 20.69 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimatele filmate de Capecitabină SUN 150 mg, sunt de culoareaautorizatpiers c , pală, de forma ovală, biconvexe, cu dimensiuni de 11.5 mm x 5.7 mm, marcate cu „150” pe faţă şi netede pe cealaltă faţă.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

 

este

 

mai

Capecitabina este indicată pentru tratamentul adjuvant l pacienţilor cu cancer de colon stadiul III

(Stadiul Duke C) după intervenţia chirurgicală (vezi pct. 5.1).

nu

 

 

Capecitabina este indicată pentru tratamentul ca cerului colorectal metastazat (vezi pct. 5.1)

Capecitabina este indicatăMedicamentulpentru tratamen l de primă linie al pacienţilor cu cancer gastric avansat în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină (vezi pct. 5.1)

Capecitabina este indicată în sociere cu docetaxel (vezi pct. 5.1) pentru tratamentul pacienţilor cu cancer mamar local avansat s cu cancer mamar metastazat după eşecul chimioterapiei citotoxice. Terapia anterioară trebuie să fi inclus o antraciclină. Capecitabina este, de asemenea, indicată în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor cu cancer mamar local avansat sau metastazat după eşecul terapiei cu taxani şi antraciclină sau pentru care terapia cu antraciclină nu mai este indicată.

4.2 Doze şi mod de administrare

Capecitabina trebuie prescrisă numai de către un medic specialist cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Se recomandă monitorizarea atentă a tuturor pacienţilor în timpul primului ciclu de tratament.

Tratamentul trebuie întrerupt dacă se observă progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Dozele standard şi dozele reduse, calculate în funcţie de suprafaţa corporală pentru determinarea dozelor iniţiale de capecitabină de 1250 mg/m2 şi 1000 mg/m2 sunt prezentate în tabelele 1 şi respectiv 2.

Doze

Doze recomandate (vezi pct. 5.1):

Monoterapie

Cancer de colon, colorectal şi cancer mamar

Doza iniţială recomandată de capecitabină administrată în monoterapie, pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor cu cancer de colon, pentru tratamentul cancerului colorectal metastazat sau al cancerului mamar local avansat sau metastazat, este de 1250 mg/m2 administrată de două ori pe zi (dimineaţa şi seara; echivalent cu 2500 mg/m2 doză zilnică totală) timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză.Tratamentul adjuvant la pacienţii cu cancer de colon stadiul III este recomandat pentru o perioadă de 6 luni.

Terapie asociată

Cancer de colon, colorectal şi cancer gastric

În terapia asociată, doza iniţială recomandată de capecitabină trebuie redusă la 800-1000 mg/m2 administrată de două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză sau până la 625 mg/m2 de două ori pe zi, când este administrată continuu (vezi pct. 5.1). În cazul tratamentului asociat cu irinotecan, doza iniţială recomandată este de 800 mg/m2, administrată de două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză, în asociere cu irinotecan 200 mg/m2 în ziua 1. Adăugarea de bevacizumab la schema terapeutică nu afectează doza iniţială de capecitabină. La pacienţii cărora li se administrează capecitabină în asociere cu cisplatină, premedicaţia pentru menţinerea hidratării adecvate şi premedicaţia antiemetică, conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru cisplatină, trebuie iniţiate înaintea administrării de cisplatină. La pacienţii cărora li se administrează capecitabină în asociere cu oxaliplatină este recomandată premedicaţia cu antiemetice conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru oxaliplat nă. Tratamentul adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III este recomandat pent o perioadă de 6 luni.

Cancer mamar

În asociere cu docetaxel, doza iniţială recomandată de capecitabină este de 1250 mg/m2 de 2 ori pe zi

 

 

 

 

 

 

 

 

autorizat

timp de 14 zile urmată de o pauză de 7 zile, asociată cu doce ax l în doză de 75 mg/m în perfuzie

 

 

 

 

 

 

este

 

 

intravenoasă cu durata de 1 oră, la intervale de 3 săptămâni. Medicaţia anterioară cu un glucocorticoid

oral, cum este dexametazona, conform rezumatului caract risticilor produsului pentru docetaxel,

trebuie începută înainte de administrarea docetaxel la p cienţii trataţi cu asocierea docetaxel plus

capecitabină.

 

 

nu

mai

 

 

 

 

Calcularea dozei de Capecitabină

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabelul 1

 

 

 

 

 

 

 

Calcularea dozei standard şi dozei reduse în funcţie de suprafaţa corporală pentru o

 

doză iniţială de capecitabină de 1250 mg/m2

 

 

 

 

 

 

Valoarea dozei 1250 mg/m2 (de două ori pe zi )

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doza totală

Numărul de

 

Doza redusă (75%)

Doza redusă

 

 

 

comprimate de150 mg

 

 

(50%)

 

 

1250 mg/m2

şi/sau 500 mg per

 

 

950 mg/m2

625 mg/m2

 

 

 

administrare (pentru

 

 

 

 

 

Medicamentulfiecare administrare de

 

 

 

 

 

 

dimineaţa şi seara)

 

 

 

Suprafaţa

 

Doza per

150 mg

 

500 mg

 

Doza per

Doza per

corporală (m2)

administrare

 

 

 

 

administrare

administrare

 

 

(mg)

 

 

 

 

 

(mg)

(mg)

≤1,26

 

-

 

 

 

1,27 – 1,38

 

 

 

 

1,39 – 1,52

 

 

 

 

1,53 – 1,66

 

-

 

 

 

1,67 – 1,78

 

 

 

 

1,79 – 1,92

 

 

 

 

1,93 – 2,06

 

-

 

 

 

2,07 – 2,18

 

 

 

 

≥2,19

 

 

 

 

Tabelul 2 Calcularea dozei standard şi dozei reduse în funcţie de suprafaţa corporală pentru o doză iniţială de capecitabină de 1000 mg/m2

Valoarea dozei 1000 mg/m2 (de două ori pe zi )

 

Doza totală

Numărul de

Doza redusă

Doza redusă

 

 

comprimate de150 mg

 

(75%)

(50%)

 

1000 mg/m2

şi/sau 500 mg per

750 mg/m2

500 mg/m2

 

 

administrare (pentru

 

 

 

 

 

fiecare administrare de

 

 

 

 

 

dimineaţa şi seara)

 

 

 

Suprafaţa

Doza per

150 mg

500 mg

 

Doza per

Doza per

corporală (m2)

administrare

 

 

administrare

administrare

 

(mg)

 

 

 

(mg)

(mg)

≤1,26

 

1,27 – 1,38

 

1,39 – 1,52

 

1,53 – 1,66

 

1,67 – 1,78

 

1,79 – 1,92

 

1,93 – 2,06

-

 

2,07 – 2,18

 

≥2,19

autorizat

Ajustări ale dozei în timpul tratamentului

este

 

 

Date generale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Toxicitatea datorată administrării capecitabinei poate fi controlată prin tratament simptomatic şi/sau

modificări ale dozei (întreruperea tratamentului saumaireducerea dozei). Odată doza redusă, nu trebuie crescută mai târziu. Pentru acele manifestări ale toxicităţii considerate de medicul curant ca fiind puţin probabil să devină grave sau să pună viaţa în pericol, de exemplu: alopecie, alterări ale gustului,

modificări ale unghiilor, tratamentul poate fi continuatnu cu aceeaşi doză, fără reducere sau întrerupere. Pacienţii trataţi cu capecitabină trebuie informaţi asupra necesităţii întreruperii imediate a

tratamentului dacă apare toxicitate moderată sau severă. Dozele de capecitabină omise din motive de toxicitate nu se înlocuiesc. Mai jos sunt prezentate modificările de doze, recomandate în caz de toxicitate.

Tabelul 3

Schema

reducere a dozei în cazul terapiei cu capecitabină (Ciclu de 3 săptămâni sau

 

 

tratam nt continuu)

 

 

Gradele de toxicitate

Ajustările dozei în cadrul unui ciclu

Ajustarea dozei pentru

 

 

 

de tratament

următorul ciclu/doză (% din

 

 

 

 

Medicamentul

doza iniţială)

 

 

 

 

 

 

Gradul 1

 

Se menţine valoarea dozei

Se menţine valoarea dozei

 

Gradul 2

 

 

 

 

Primă manifestare

Se întrerupe până la reducerea la

100%

 

 

 

 

 

 

A doua manifestare

 

75%

 

A treia manifestare

 

50%

 

A patra manifestare

Se întrerupe definitiv tratamentul

nu este cazul

 

Gradul 3

 

 

 

 

 

 

 

 

Prima manifestare

Se întrerupe până la reducerea la

75%

 

 

 

 

 

 

A doua manifestare

 

50%

 

A treia manifestare

Se întrerupe definitiv tratamentul

nu este cazul

 

 

 

 

 

 

Gradele de toxicitate

Ajustările dozei în cadrul unui ciclu

Ajustarea dozei pentru

de tratament

următorul ciclu/doză (% din

 

 

doza iniţială)

• Gradul 4

 

 

Prima manifestare

Se întrerupe definitiv tratamentul

50%

 

sau

 

 

Dacă medicul consideră că este în

 

 

beneficiul pacientului să continue

 

 

tratamentul, se întrerupe până la

 

 

 

A doua manifestare

Se întrerupe definitiv tratamentul

nu este cazul

În conformitate cu criteriile comune de toxicitate stabilite de Grupul pentru studiu clinic-Institutul Naţional de Cancer Canada (GSC-INCC) (versiunea 1) sau cu Criteriile de Terminologie Comună pentru evenimentele adverse (CTCEA) ale Programului de Evaluare a Terapiei pentru Cancer, Institutul Naţional de Cancer USA, versiunea 4.0. Pentru sindromul mână - picior şi hiperbilirubinemie, vezi pct. 4.4.

Toxicitate hematologică

Pacienţii cu număr iniţial de neutrofile < 1,5 x 109/l şi/sau număr de trombocite < 100 x 109/l nu

trebuie trataţi cu capecitabină. Dacă o evaluare de laborator neprogramată, în timpul unui ciclu de tratament, arată o scădere a numărului neutrofilelor sub 1,0 x 109/l sauautorizatscădere numărului trombocitelor sub 75 x 109/l, tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt.

Ajustări ale dozelor din cauza toxicităţii pentru schema terapeutică cu cicluri de 3 săptămâni, când capecitabina este administrată în asociere cu alte medicamente

În cazul apariţiei toxicităţii, atunci când capecitabina este administrată în asociere cu alte

medicamente, în schema terapeutică cu cicluri de 3 săptămâni, rebuie făcute ajustări ale dozelor pentru capecitabină, conform tabelului 3 de mai sus şi conform rezumatului caracteristicilor

 

mai

 

produsului pentru medicamentul(medicamentele) corespunzător(corespunzătoare)este

.

La începutul unui ciclu de tratament, dacă este indicată o amânare a tratamentului, fie pentru

nu

 

 

capecitabină, fie pentru medicamentele asociate, administrarea întregii terapii trebuie amânată până

când sunt îndeplinite condiţiile de reîncepere a tratamentului pentru toate medicamentele.

În timpul unui cicluMedicamentulde tratament, pe tru acele manifestări ale toxicităţii considerate de medicul curant ca nefiind legate de tratamentul cu cap citabină (de exemplu, neurotoxicitate sau ototoxicitate),

tratamentul cu capecitabină trebuie continuat iar doza celuilalt medicament trebuie ajustată conform Informaţiilor de Prescriere corespunzătoare.

Dacă tratamentul cu lălalt (celelalte) medicament(e) trebuie întrerupt definitiv, tratamentul cu capecitabină poate fi r luat când sunt îndeplinite condiţiile de reîncepere a tratamentului cu acest medicament.

Această recomandare se aplică pentru toate indicaţiile şi pentru toate grupele speciale de pacienţi.

Ajustări ale dozelor din cauza toxicităţii, când capecitabina este administrată sub formă de tratament continuu în asociere cu alte medicamente

În cazul apariţiei toxicităţii, atunci când capecitabina este administrată sub formă de tratament continuu în asociere cu alte medicamente, trebuie făcute ajustări ale dozelor, pentru capecitabină, conform tabelului 3 de mai sus şi conform rezumatului caracteristicilor produsului corespunzător pentru medicamentul (medicamentele) corespunzător (corespunzătoare).

Ajustări ale dozei pentru grupele speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică

Datele de siguranţă şi eficacitate disponibile la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt insuficiente pentru a permite recomandări de ajustare a dozei. Nu există informaţii privind insuficienţa hepatică datorată cirozei sau hepatitei.

Insuficienţă renală

Capecitabina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min [Cockroft şi Grault] la începutul tratamentului). Incidenţa evenimentelor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min la începutul tratamentului) este crescută în comparaţie cu populaţia generală. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată la începerea tratamentului se recomandă o reducere la 75% pentru o doză iniţială de

1250 mg/m2. La pacienţii care prezintă iniţial insuficienţă renală moderată, nu este necesară reducerea dozei pentru o doză iniţială de 1000 mg/m2. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 51-80 ml/min la începutul tratamentului) nu se recomandă ajustarea dozei iniţiale. Se recomandă urmărirea atentă şi întreruperea promptă a tratamentului în cazul în care pacientul manifestă evenimente adverse de gradele 2, 3 sau 4 în timpul tratamentului şi ajustări ulterioare ale dozei după cum este subliniat în tabelul 3 de mai sus. În cazul în care, în timpul tratamentului, clearance-ul calculat al creatininei scade până la o valoare sub 30 ml/min, tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt. Aceste recomandări de ajustări ale dozei pentru insuficienţa renală se aplică atât în cazul monoterapiei, cât şi în cazul utilizării în asociere (vezi şi subpunctul „Vârstnici” de mai jos).

Vârstnici

 

În timpul monoterapiei cu capecitabină, nu este necesară ajustarea dozei iniţiale. Totuşi, reacţiile

 

autorizat

adverse de gradul 3 sau 4 legate de tratament au fost mai frecvente la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani decât

la pacienţii mai tineri.

 

Pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) care urmează tratament cu capecitabină în asociere cu alte medicamente, au prezentat mai multe reacţii adverse de grad 3 şi grad 4, inclusiv acele reacţii adverse care duc la întreruperea tratamentului, comparativ cu pacienţii mai tineri. Este recomandat controlul atent al

pacienţilor cu vârsta ≥ 60 ani.

este

-

În asociere cu docetaxel: la pacienţii cu vârsta de 60 ani sau mai mare, s-a observat o incidenţa

 

crescută a reacţiilor adverse legate de tratament cu gradele 3 sau 4 şi a reacţiilor adverse grave

 

legate de administrarea tratamentului (vezi pct. 5.1). P ntru pacienţii cu vârsta de 60 ani sau

 

peste se recomandă reducerea dozei iniţiale de c pecitabină până la 75% (950 mg/m2 de două

 

ori pe zi). Dacă la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani trataţi cu doza iniţială redusă de capecitabină în

 

 

nu

 

asociere cu docetaxel nu se observă nici semnmaide toxicitate, doza de capecitabină poate fi

 

crescută cu precauţie până la 1250 mg/m2 de două ori pe zi.

 

Medicamentul

 

Copii şi adolescenţi

 

Capecitabina nu prezintă utilizare releva tă la copii şi adolescenţi în indicaţiile cancer de colon,

colorectal, gastric şi cancer mamar.

 

Mod de administrare

Comprimatele de Capecitab nă SUN trebuie înghiţite cu apă, în decurs de 30 de minute după masă.

4.3 Contraindicaţii

-Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau fluorouracil.

-Antecedente de reacţii adverse severe şi neaşteptate la tratamentul cu fluoropirimidine,.

-La pacienţii cu deficienţă cunoscută de dihidropirimidin dehidrogenază (DPD) (vezi pct. 4.4).

-În timpul sarcinii şi alăptării.

-La pacienţii cu leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie severe.

-La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

-La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min).

-Tratament asociat cu sorivudină sau analogii înrudiţi chimic, cum este brivudina (vezi pct. 4.5).

-Dacă există contraindicaţii la oricare dintre medicamentele din terapia asociată, acel medicament nu trebuie utilizat.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Toxicitatea limitativă pentru doză include diaree, dureri abdominale, greaţă, stomatită, sindromul mână - picior (reacţie cutanată mână-picior, eritrodisestezie palmo-plantară). Cele mai multe reacţii

adverse sunt reversibile şi nu necesită întreruperea definitivă a tratamentului, deşi este posibil ca unele doze să fie suspendate sau reduse.

Diaree. Pacienţii cu diaree severă trebuie supravegheaţi cu atenţie şi trebuie să li se administreze fluide şi electroliţi de substituţie dacă sunt deshidrataţi. Pot fi utilizate tratamentele antidiareice obişnuite (de exemplu, loperamidă). Diareea de gradul 2 (COT INCC) este definită ca o creştere a numărului de scaune până la 4-6 pe zi sau scaune nocturne, diareea de gradul 3 ca o creştere a numărului de scaune până la 7-9 pe zi sau incontinenţă şi malabsorbţie. Diareea de gradul 4 este caracterizată prin creşterea numărului de scaune la ≥ 10 pe zi, diaree hemoragică evidentă sau necesitatea de aport parenteral. Dacă este necesar, se va reduce doza (vezi pct. 4.2).

Deshidratarea. Deshidratarea trebuie prevenită sau corectată în momentul instalării. Pacienţii cu anorexie, astenie, greaţă, vărsături sau diaree se pot deshidrata rapid. Deshidratarea poate determina insuficienţă renală acută, în special la pacienţii cu funcţia renală compromisă preexistentă sau atunci când capecitabina este administrată concomitent cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice. Insuficienţa renală acută apărută ca o consecinţă a deshidratării poate fi potenţial letală. Dacă se produce deshidratare de gradul 2 (sau mai mare), tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt imediat

şi deshidratarea corectată. Tratamentul nu trebuie reiniţiat până când pacientul este rehidratat şi cauzele acceleratoare au fost corectate sau controlate. Ajustările dozeiautorizataplicate putea fi cele

responsabile de accelerarea apariţiei evenimentelor adverse şi se vor aplica, dacă este necesar (vezi pct. 4.2).

Sindromul mână-picior (cunoscut, de asemenea, ca reacţie cutanată mână-picior sau eritrodisestezie

şi/sau picioarelor şi/sau disconfort care nu duce la întreruperea activităţilor normale ale pacientului.

palmo-plantară sau eritem al extremităţilor produs de chimioterapie). Gradul 1 al acestui sindrom este definit prin amorţeală, disestezie/parestezie, furnicături, tumefiestere nedureroasă sau eritem al mâinilor

Gradul 2 este definit ca eritem şi tumefacţie dureroasă a mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort

care afectează activităţile zilnice ale pacientului.

Gradul 3 este definit ca descuamare umedă, ulceraţii, vezicule şi dureri marcate ale mâinilor şi/sau

picioarelor şi/sau disconfort sever care duce la incapacitateamai

pacientului de a lucra sau a efectua

activităţile zilnice.

 

Medicamentul

 

Dacă se manifestă gradul 2 sau 3, tratamentulnucu capecitabină trebuie întrerupt până la dispariţia

simptomelor sau scăderea lor în intensi a e, până la gradul 1. În caz de sindrom mână-picior de gradul 3, dozele următoare de capecitabi ă trebuie scăzute. În cazul administrării capecitabinei în asociere cu cisplatină, utilizarea vitaminei B6 (piridoxină) nu este recomandată pentru tratamentul simptomatic sau tratamentul profilactic secundar al sindromului mână-picior, deoarece rapoartele publicate au arătat că este posibilă reducerea eficacităţii cisplatinei. Există unele dovezi care arată că, dexpantenolul este eficient în profilaxia sindromului mână-picior la pacienţii trataţi cu capecitabină.

Cardiotoxicitate. Cardiotoxicitatea fost asociată cu tratamentului cu fluoropirimidine, incluzând infarct miocardic, angină pectorală, aritmii, şoc cardiogen, moarte subită şi modificări ale electrocardiogramei (incluzând cazuri foarte rare de prelungire a intervalului QT). Aceste reacţii adverse pot fi întâlnite mai frecvent la pacienţii cu antecedente de boală coronariană. La pacienţii trataţi cu capecitabină s-au raportat aritmii cardiace (fibrilaţie ventriculară, torsada vârfurilor şi bradicardie), angină pectorală, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă şi cardiomiopatie. Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de boli cardiace, aritmii şi angină pectorală semnificative (vezi pct. 4.8).

Hipo- sau hipercalcemia. În timpul tratamentului cu capecitabină s-a raportat hipo- sau hipercalcemie. Este necesară prudenţă în caz de hipo- sau hipercalcemie preexistentă (vezi pct. 4.8).

Afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic. Este necesară prudenţă la pacienţii cu afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic, de exemplu metastaze cerebrale sau neuropatie (vezi pct. 4.8).

Diabet zaharat sau tulburări electrolitice. Este necesară prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat sau tulburări electrolitice, întrucât acestea pot fi agravate în timpul tratamentului cu capecitabină.

Anticoagulante cumarinice. Într-un studiu de interacţiune cu warfarină în doză unică, s-a constatat o creştere semnificativă a valorii medii a ASC (+57%) a S-warfarinei. Aceste rezultate sugerează o interacţiune, probabil datorată unei inhibiţii a sistemului izoenzimă 2C9-citocrom P450 de către capecitabină. Pacienţilor trataţi în acelaşi timp cu capecitabină şi cu un anticoagulant cumarinic oral, trebuie să li se verifice atent răspunsul anticoagulant (INR sau timpul de protrombină) şi să li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă hepatică. În absenţa datelor de siguranţă şi de eficacitate la pacienţii cu insuficienţă hepatică, utilizarea capecitabinei trebuie monitorizată cu atenţie în cazul pacienţilor cu disfuncţii uşoare sau moderate ale ficatului, indiferent de prezenţa sau absenţa metastazelor hepatice.

Administrarea capecitabinei trebuie întreruptă în cazul în care apar creşteri legate de tratament ale bilirubinei de > 3,0 x LSVN sau ale aminotransferazelor hepatice (ALT, AST) de > 2,5 x LSVN. Tratamentul cu capecitabină în monoterapie poate fi reluat când bilirubina scade la ≤ 3,0 x LSVN sau aminotransferazele hepatice scad la ≤ 2,5 x LSVN.

Insuficienţă renală. Incidenţa reacţiilor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală

moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min) este crescută în comparaţie cu populaţia generală

letale, crescute ale 5-FU.

autorizat

(vezi pct. 4.2 şi pct. 4.3).

 

Deficienţă de DPD. Toxicitatea severă, neaşteptată, rară (de exemplu stomatită, diaree, neutropenie şi neurotoxicitate) asociată administrării de 5-FU,a fost atribuită unei deficienţe activităţii DPD. Cu toate acestea, nu poate fi exclusă o legătură între valorile scăzute ale DPD şi efectele toxice, potenţial

Pacienţii cu deficienţă cunoscută de DPD nu trebuie trataţiestecu cap citabină (vezi pct. 4.3). La pacienţii trataţi cu capecitabină la care nu a fost diagnosticată deficienţa de DPD, pot apărea fenomene toxice care se manifestă asemănător cu supradozarea acută şi care pot pune viaţa în pericol (vezi pct. 4.9). În cazul apariţiei unei toxicităţi acute de gradul 2-4, tratmaimentul trebuie întrerupt imediat, până la remiterea fenomenelor de toxicitate observate. Întreruperea definitivă a tratamentului trebuie luată în considerare în funcţie de evaluarea clinică a nudeb t lui, durata şi severitatea toxicităţii observate.

tulburări oculare. Tratamentul tulburărilor oculare trebuie iniţiat utilizând metode clinice adecvate.

Complicaţii oftalmologice.MedicamentulPacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru identificarea complicaţiilor oftalmologice, cum sunt keratita şi tulb rările corneene, în special dacă aceştia prezintă antecedente de

Reacţii adverse cutanate severe. Capecitabină poate determina apariţia de reacţii adverse cutanate severe, precum sindromul Stevens Johnson şi necroliza epidermică toxică. Administrarea de capecitabină trebuie întreruptă definitiv la pacienţii la care apar reacţii adverse cutanate severe în timpul tratamentului.

Excipienţi. Întrucât medicamentul conţine lactoză anhidră ca excipient, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză- galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Interacţiuni cu alte medicamente

Substraturi pentru izoenzima 2C9 a citocromului P-450: Cu excepţia warfarinei, nu s-au efectuat studii formale privind interacţiunile medicament-medicament între capecitabină şi alte substraturi ale CYP2C9. Trebuie acordată o atenţie deosebită atunci când capecitabina este administrată concomitent cu substraturi ale izoenzimei 2C9 (de exemplu fenitoină). Vezi, de asemenea, interacţiunile cu anticoagulantele cumarinice de mai jos şi pct. 4.4.

Anticoagulante cumarinice: la pacienţii care utilizează capecitabina concomitent cu anticoagulante derivaţi cumarinici, cum sunt warfarina şi fenprocumona s-au raportat modificări ale parametrilor de coagulare şi/sau sângerare. Aceste reacţii apar în câteva zile până la câteva luni de la iniţierea tratamentului cu capecitabină, şi, în puţine cazuri, în decurs de o lună după întreruperea tratamentului. Într-un studiu clinic de interacţiune farmacocinetică, după o doză unică de 20 mg warfarină, tratamentul cu capecitabină a crescut ASC a S-warfarinei cu 57%, cu o creştere de 91% a valorii INR. Deoarece metabolizarea R-warfarinei nu este afectată, aceste rezultate indică faptul că tratamentul cu capecitabină reduce activitatea izoenzimei 2C9, dar nu are niciun efect asupra izoenzimelor 1A2 şi 3A4. Pacienţii care sunt trataţi concomitent cu anticoagulante cumarinice şi capecitabină trebuie monitorizaţi regulat pentru observarea modificărilor parametrilor de coagulare (timp de protrombină sau INR) şi trebuie să li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant.

Fenitoină: în timpul tratamentului concomitent cu capecitabină şi fenitoină au fost raportate în cazuri izolate concentraţii plasmatice crescute de fenitoină care s-au manifestat prin simptome ale intoxicaţiei cu fenitoină. Pacienţii care utilizează fenitoină concomitent cu capecitabină trebuie monitorizaţi regulat pentru evidenţierea concentraţiilor plasmatice crescute de fenitoină.

folinic are efect asupra farmacodinamiei capecitabinei, iar toxicitatea aceste a poate fi amplificată de acidul folinic: doza maximă tolerată (DMT) de capecitabină administrată în monoterapie în cadrul schemei de tratament intermitent este de 3000 mg/m2 pe zi, în timp ce în cazul asocierii cu acid folinic (30 mg administrat oral de două ori pe zi), doza este de numai 2000 mg/m2 pe zi. Toxicitatea crescută poate fi relevantă atunci când are loc trecerea de la o schemă de tr ment cu 5-FU/LV la o schemă de

Acid folinic/acid folic: un studiu asupra asocierii capecitabinei cu acid folinic arată că acidul folinic nu are un efect major asupra farmacocineticii capecitabinei şi a metaboliţilorautorizatsăi. Cu oate acestea, acidul

tratament ce conţine capecitabină. De asemenea, aceasta poa

fi r levantă în cazul administrării

suplimentare de acid folic pentru deficienţa de folat, din cauza

imilarităţii dintre acidul folinic şi

acidul folic.

este

Sorivudină şi analogi: a fost descrisă o interacţiune

edicamentoasă semnificativă clinic între

sorivudină şi 5-FU, rezultată din inhibarea dihidropirimidinmai

dehidrogenazei de către sorivudină.

Această interacţiune, care duce la creşterea toxicităţiinu fluoropirimidinei, este potenţial fatală. De aceea,

capecitabina nu trebuieMedicamentuladministrată în asociere cu sorivudină sau analogi chimici ai acesteia, cum este brivudina (vezi pct. 4.3). Trebuie să exis e o perioadă de aşteptare de cel puţin 4 săptămâni între

sfârşitul tratamentului cu sorivudină şi a alogii săi chimici, cum este brivudina, şi începutul terapiei cu capecitabină.

Antiacide: a fost studiat efe ntiacidelor care conţin hidroxid de aluminiu şi hidroxid de magneziu

asupra farmacocineticii capecitabinei. S-a observat o mică creştere a concentraţiei plasmatice a capecitabinei şi a unuia dintre metaboliţi (5’-DFCR); nu a existat niciun efect asupra celor 3 metaboliţi majori (5’-DFUR, 5-FU şi FBAL).

Alopurinol: s-au observat interacţiuni ale 5-FU cu alopurinol, cu o posibilă descreştere a eficacităţii 5-FU. Trebuie evitată utilizarea concomitentă de capecitabină şi alopurinol.

Interferon alfa: în asociere cu interferon alfa-2a (3 milioaneUI/m2 pe zi), DMT de capecitabină a fost de 2000 mg/m2 pe zi, în comparaţie cu 3000 mg/m2 pe zi pentru capecitabină administrată în monoterapie.

Radioterapie: DMT de capecitabină în monoterapie, utilizând schema terapeutică intermitentă, este de 3000 mg/m2 pe zi, în timp ce în asociere cu radioterapia pentru cancer rectal, DMT de capecitabină este de 2000 mg/m2 pe zi, utilizând, fie schema continuă, fie administrarea zilnică, de luni până vineri, în cursul unui ciclu de 6 săptămâni de radioterapie.

Oxaliplatină: nu apar diferenţe semnificative clinic privind expunerea la capecitabină sau metaboliţii săi, la săruri de platină libere sau săruri de platină totale, atunci când capecitabina este administrată în asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină şi bevacizumab.

Bevacizumab: nu există efecte semnificative clinic ale bevacizumab asupra parametrilor farmacocinetici ai capecitabinei sau ai metaboliţilor săi în prezenţa oxaliplatinei.

Interacţiunea cu alimente

În toate studiile clinice, pacienţii au fost instruiţi să ia capecitabina într-un interval de 30 minute după masă. Pentru că datele de siguranţă şi eficacitate actuale se bazează pe administrarea cu alimente, se recomandă ca doza de capecitabină să se administreze cu alimente. Administrarea cu alimentele reduce viteza de absorbţie a capecitabinei (vezi pct. 5.2).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/ Contracepţia la bărbaţi şi femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să nu rămână gravide în timpul tratamentului cu capecitabină. Dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu capecitabină, trebuie să i se explice riscul potenţial pentru făt. Trebuie utilizată o metodă de contracepţie eficientă în timpul tratamentului.

Sarcina

Nu există studii de utilizare a capecitabinei la femeile gravide; totuşi, trebuie presupus că aceasta poate dăuna fătului dacă se administrează la femeia gravidă. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la animale, capecitabina a determinat moartea embrionului şi avut efecte teratogene.

Aceste efecte sunt cele aşteptate pentru derivaţii de fluoropirimidină. Capecitabina este contraindicată

în timpul sarcinii.

 

autorizat

Alăptarea

este

 

Nu se cunoaşte dacă capecitabina se excretează în laptele matern. La femelele de şoarece s-au găsit în lapte cantităţi mari de capecitabină şi de metaboliţi ai acest ia. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu capecitabină.

Fertilitatea

mai

Nu există date privind efectele capecitabinei asupra fertilităţii. Studiile clinice pivot cu capecitabină au

 

Medicamentul

 

inclus numai femei aflate la vârsta fertilă şi bărbaţi,nu

care au acceptat să utilizeze o metodă acceptabilă

de contracepţie, pe toată durata studiului şi o perioadă rezonabilă de timp după, pentru a evita o potenţială sarcină. În studiile efectuate la animale au fost observate efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capa tăţii de conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capecitabina are o influ nţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Capecitabina poate provoca ameţeli, oboseală şi greaţă.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Profilul general de siguranţă pentru capecitabină se bazează pe datele de la peste 3000 pacienţi trataţi cu capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme de chimioterapie din indicaţii multiple. Profilurile de siguranţă pentru capecitabină în monoterapie sunt comparabile pentru cancerul mamar metastazat, cancerul colorectal metastazat şi tratamentul adjuvant al cancerului de colon. Vezi pct. 5.1 pentru detalii privind studiile majore, inclusiv design-ul studiului şi rezultatele importante privind eficacitatea.

Cele mai frecvent raportate şi/sau relevante clinic reacţii adverse la medicament (RA), legate de tratament, au fost tulburări gastrointestinale (în special diaree, greaţă, vărsături, dureri abdominale, stomatită), sindromul mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară), fatigabilitate, astenie, anorexie, cardiotoxicitate, accentuarea disfuncţiei renale la cei cu funcţie renală compromisă preexistentă şi tromboză/embolism.

Tabelul rezumatului reacţiilor adverse

RA considerate de investigator a fi posibile, probabile, sau în mică măsură legate de administrarea de capecitabină sunt enumerate în tabelul 4, pentru capecitabină administrată în monoterapie şi în tabelul 5 pentru capecitabină în asociere cu diferite scheme de chimioterapie, din indicaţii multiple. Pentru a clasifica RA în funcţie de frecvenţă, se foloseşte următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, RA sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Capecitabina în monoterapie

Tabelul 4 enumeră RA asociate cu administrarea capecitabinei în monoterapie pe baza analizei globale a datelor de siguranţă din trei studii clinice majore care au inclus peste 1900 pacienţi (studiile M66001, SO14695 şi SO14796). Fiecare RA a fost adăugată la grupa de frecvenţă corespunzătoare conform incidenţei generale din analiza globală.

Tabelul 4

Rezumatul RA raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie

 

 

 

 

 

 

 

 

autorizat

 

 

Aparate şi

 

Foarte

 

Frecvente

 

Mai puţin frecven e

Rare/Foarte rare

 

sisteme

 

frecvente

Toate gradele

 

Severe şi/sau care pot

(din experienţa

 

 

 

 

 

ulterioară punerii

 

 

 

Toate gradele

 

 

 

 

pune viaţa în pericol

pe piaţă)

 

 

 

 

 

 

 

 

(grad 3-4) sau care

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sunt considerate

 

 

 

 

 

 

 

 

 

r levante clinic

 

 

Infecţii şi

 

-

Infecţii cu virusul

 

Sepsis, Infecţii ale

 

 

infestări

 

 

herpetic,

 

 

tractului urinar,

 

 

 

 

 

Rinofaringită,

esteCelulită, Amigdalită,

 

 

 

 

 

Infecţii ale tractului

 

Faringită, Candidoză

 

 

 

 

 

respirator inferior

 

orală, Gripă,

 

 

 

 

 

 

nu

mai

 

Gastroenterită, Infecţii

 

 

 

 

 

 

 

 

fungice, Infecţii,

 

 

 

 

 

 

 

 

Abces dentar

 

 

Tumori benigne,

Medicamentul

 

 

 

INR (International

 

 

-

-

 

 

 

Lipom

 

 

maligne şi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nespecificate

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

-

Neutropenie, Anemie

Neutropenie febrilă,

 

 

hematologice şi

 

 

 

 

 

Pancitopenie,

 

 

limfatice

 

 

 

 

 

 

Granulocitopenie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Trombocitopenie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Leucopenie, Anemie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hemolitică, Creşterea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

normalised Ratio)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

/Timp de protrombină

 

 

 

 

 

 

 

 

 

prelungit

 

 

Tulburări ale

 

-

-

 

 

 

Hipersensibilitate

 

 

sistemului

 

 

 

 

 

 

 

 

 

imunitar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Anorexie

Deshidratare,

 

 

Diabet, Hipokalemie,

 

 

metabolice şi de

 

Scădere în greutate

 

Tulburări ale apetitului,

 

 

nutriţie

 

 

 

 

 

 

Malnutriţie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hipertrigliceridemie,

 

 

Tulburări psihice

-

Insomnie, Depresie

 

Confuzie, Atac de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

panică, Dispoziţie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

depresivă, Scăderea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

libido-ului

 

Aparate şi

Foarte

 

Frecvente

 

Mai puţin frecvente

Rare/Foarte rare

sisteme

frecvente

Toate gradele

 

Severe şi/sau care pot

(din experienţa

 

 

 

ulterioară punerii

 

Toate gradele

 

 

 

 

pune viaţa în pericol

pe piaţă)

 

 

 

 

 

 

(grad 3-4) sau care

 

 

 

 

 

 

 

sunt considerate

 

 

 

 

 

 

 

relevante clinic

 

Tulburări ale

-

Cefalee, Letargie,

 

Afazie, Tulburări de

Leucoencefalopatie

sistemului nervos

 

Ameţeli, Parestezie,

 

memorie, Ataxie,

toxică (foarte rară)

 

 

Disgeuzie

 

 

Sincopă, Tulburări de

 

 

 

 

 

 

 

echilibru, Tulburări

 

 

 

 

 

 

 

senzoriale, Neuropatie

 

 

 

 

 

 

 

periferică

 

Tulburări

-

Creşterea secreţiei

 

Reducerea acuităţii

Stenoza canalului

oculare

 

lacrimale,

 

 

vizuale, Diplopie

lacrimal (rară),

 

 

Conjunctivită, Iritaţie

 

 

 

tulburări la nivelul

 

 

la nivelul ochilor

 

 

 

corneei (rare),

 

 

 

 

 

 

 

 

keratită (rară),

 

 

 

 

 

 

 

 

keratită punctată

 

 

 

 

 

 

 

 

(rară)

Tulburări

-

-

 

 

 

Vertigo, Durere l

 

acustice şi

 

 

 

 

 

nivelul urech lor

 

vestibulare

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

-

-

 

 

 

Angină ins abilă,

Fibrilaţie

cardiace

 

 

 

 

 

Angină pectorală,

ventriculară (rară),

 

 

 

 

 

 

Ischemie miocardică,

Prelungirea

 

 

 

 

 

 

 

autorizat

intervalului QT

 

 

 

 

 

 

Fibrilaţie atrială,

 

 

 

 

 

 

Aritmie, Tahicardie,

(rară), Torsada

 

 

 

 

 

 

Tahicardie sinusală,

vârfurilor (rară),

 

 

 

 

 

este

 

Bradicardie (rară),

 

 

 

 

 

 

Palpitaţii

 

 

 

 

 

 

 

 

Vasospasm (rar)

Tulburări

-

Tromboflebită

 

Tromboză venoasă

 

vasculare

 

 

nu

mai

 

profundă,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hipertensiune arterială,

 

 

 

 

 

 

Peteşii, Hipotensiune

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

arterială,

 

 

 

 

 

 

 

Bufeuri, Răcirea

 

 

 

 

 

 

 

extremităţilor

 

Tulburări

-

Dispnee, Epistaxis,

 

Embolism pulmonar,

 

respiratorii,

 

Tuse, Rinoree

 

Pneumotorax,

 

toracice şi

 

 

 

 

 

Hemoptizie, Astm,

 

mediastinale

 

 

 

 

 

Dispnee de efort

 

Tulburări

Diaree,

Hemoragie

 

 

Obstrucţie intestinală,

 

gastrointestinale

Vărsături,

gastrointestinală,

 

Ascită, Enterită,

 

 

Medicamentul

 

 

 

Gastrită, Disfagie,

 

 

Greaţă,

Constipaţie, Durere la

 

 

 

Stomatită,

nivelul abdomenului

 

Durere la nivelul

 

 

Durere

superior, Dispepsie,

 

abdomenului inferior,

 

 

abdominală

Flatulenţă, Uscăciunea

Esofagită,

 

 

 

gurii

 

 

 

Discomfort abdominal,

 

 

 

 

 

 

 

Tulburare de reflux

 

 

 

 

 

 

 

gastro-esofagian,

 

 

 

 

 

 

 

Colită, Scaune

 

 

 

 

 

 

 

hemoragice

 

Tulburări

-

Hiperbilirubinemie,

 

Icter

 

Insuficienţă

hepatobiliare

 

Valori anormale ale

 

 

 

hepatică (rară),

 

 

testelor funcţiei

 

 

 

hepatită colestatică

 

 

hepatice

 

 

 

 

(rară)

Capecitabina în terapie asociată

Tabelul 5 enumeră RA asoci te cu utilizarea capecitabinei în asociere cu diferite scheme de chimioterapie în indicaţii multiple, pe baza datelor de siguranţă de la peste 3000 de pacienţi. RA au

fost adăugate la grupa frecvenţă corespunzătoare (foarte frecvente sau frecvente), în funcţie de cea

Aparate şi

 

Foarte

Frecvente

 

Mai puţin frecvente

Rare/Foarte rare

sisteme

 

frecvente

Toate gradele

 

Severe şi/sau care pot

(din experienţa

 

 

 

 

ulterioară punerii

 

 

Toate gradele

 

 

 

 

pune viaţa în pericol

pe piaţă)

 

 

 

 

 

 

 

(grad 3-4) sau care

 

 

 

 

 

 

 

 

sunt considerate

 

 

 

 

 

 

 

 

relevante clinic

 

Afecţiuni

 

Sindrom de

Erupţie cutanată,

 

Vezicule, ulcer cutanat,

Lupus eritematos

cutanate şi ale

 

eritrodizestezie

Alopecie, Eritem

 

Erupţie cutanată

cutanat (rar),

ţesutului

 

palmo-plantară

Xerodermie, Prurit

 

tranzitorie,

Reacţii adverse

subcutanat

 

 

Hiperpigmentare

 

Urticarie, Reacţii de

cutanate severe

 

 

 

cutanată, Erupţie

 

fotosensibilitate,

precum sindromul

 

 

 

cutanată maculară,

 

Eritem palmar,

Stevens-Johnson şi

 

 

 

Descuamarea pielii,

 

Inflamaţie la nivelul

necroliza

 

 

 

Dermatită, Tulburări de

feţei, Purpură,

epidermică toxică

 

 

 

pigmentare,

 

 

Reactivarea

(foarte rare) (vezi

 

 

 

Afecţiuni ale unghiilor

sindromului post-

pct. 4.4)

 

 

 

 

 

 

 

iradiere

 

Tulburări

 

-

Durere la nivelul

 

Inflamaţie la nivelul

 

musculo-

 

 

extremităţilor,

 

articulaţiilor, Durere

 

scheletice şi ale

 

 

Dureri de spate,

 

osoasă, Dureri f ci le,

 

ţesutului

 

 

Artralgii

 

 

Rigiditate musculo-

 

conjunctiv

 

 

 

 

 

 

scheletică, Slăbiciune

 

 

 

 

 

 

 

 

musculară

 

Tulburări renale

 

-

-

 

 

 

Hidronefroză,

 

şi ale căilor

 

 

 

 

 

 

Incontinenţă urinară,

 

urinare

 

 

 

 

 

 

 

autorizat

 

 

 

 

 

 

 

H maturie, Nicturie,

 

 

 

 

 

 

 

 

Creşterea creatininei

 

 

 

 

 

 

 

 

sanguine

 

 

 

 

 

 

 

este

 

 

Tulburări ale

 

-

-

 

mai

 

Hemoragie vaginală

 

aparatului

 

 

 

 

 

 

 

 

genital şi sânului

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Fatigabilitate,

Febră, Edem periferic,

Edem, Frisoane,

 

generale şi la

 

Astenie

Stare ge erală de rău,

 

Sindrom pseudo-gripal,

 

nivelul locului de

 

 

 

nu

 

 

Rigiditate, Creşterea

 

 

 

D rere toracică non-

 

 

administrare

 

 

cardiacă

 

 

temperaturii corpului

 

 

 

Medicamentul

 

 

 

 

 

 

mai mare incidenţă obs rvată în oricare dintre studiile clinice majore, şi au fost adăugate numai în cazul în care s-au observat fi în plus faţă de cele raportate pentru capecitabină în monoterapie sau într-o grupă superioară de frecvenţă comparativ cu capecitabină în monoterapie (vezi tabelul 4). RA mai puţin frecvente raportate pentru terapia asociată cu capecitabină sunt similare cu RA raportate pentru capecitabină în monoterapie sau raportate pentru medicamentul din asociere administrat în monoterapie (în literatură şi/sau în Rezumatul caracteristicilor produsului respectiv).

Unele RA sunt reacţii observate frecvent cu medicamentul de asociat (de exemplu neuropatie senzorială periferică cu docetaxel sau oxaliplatină, hipertensiune arterială observată cu bevacizumab); cu toate acestea, nu poate fi exclusă o exacerbare în cazul terapiei cu capecitabină.

Tabelul 5 Rezumatul RA raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în asociere, în plus faţă de cele observate cu capecitabină în monoterapie sau raportate într-o grupă superioară de frecvenţă comparativ cu capecitabină în monoterapie

Aparate şi

Foarte frecvente

 

Frecvente

Rare/Foarte rare (din

sisteme

Toate gradele

 

Toate gradele

experienţa ulterioară

 

 

punerii pe piaţă)

Infecţii şi infestări

-

 

 

Herpes zoster, Infecţii ale

 

 

 

 

 

tractului urinar, Candidoză

 

 

 

 

 

orală, Infecţii ale tractului

 

 

 

 

 

respirator superior, Rinite,

 

 

 

 

 

Gripă, +Infecţii,

 

 

 

 

 

 

Herpes oral

 

 

Tulburări

+Neutropenie,

 

 

Supresie medulară,

 

 

hematologice şi

+Leucopenie, +Anemie,

 

+Neutropenie febrilă

 

limfatice

+Febră neutropenică,

 

 

 

 

 

Trombocitopenie

 

 

 

 

 

Tulburări ale

-

 

 

Hipersensibilitate

 

 

sistemului imunitar

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Scăderea apetitului

 

Hipokalemie, Hiponatremie,

 

metabolice şi de

alimentar

 

 

Hipomagnezemie,

 

 

nutriţie

 

 

 

Hipocalcemie, Hiperglicemie

 

Tulburări psihice

-

 

 

Tulburări de somn, Anxietate

 

Tulburări ale

Parestezie, Disestezie,

 

Neurotoxicitate, Tremor,

 

sistemului nervos

Neuropatie periferică,

 

Nevralgie, Reacţie de

 

 

Neuropatie periferică

 

hipersensibilitate,

autorizat

 

 

senzorială, Disgeuzie,

 

Hipoestezie

 

 

Cefalee

 

 

 

 

 

Tulburări oculare

Creşterea secreţiei

 

 

Tulburări vizuale,

 

 

 

 

 

 

mai

 

 

 

lacrimale

 

 

Xeroftalmestee, Durere la nivelul

 

 

 

 

 

ochilor, Tulburări ale vedereii,

 

 

 

 

 

Vedere înceţoşată

 

 

Tulburări acustice

-

 

 

Tinitus, Hipoacuzie

 

şi vestibulare

 

 

 

 

 

 

Tulburări cardiace

Medicamentul

nuFibrilaţie atrială, Ischemie

 

-

 

 

 

 

 

 

miocardică/infarct

 

 

Tulburări

Edemul membrelor

 

Eritem facial, Hipotensiune

 

vasculare

inferioare, Hip rt

nsiune

 

arterială, Crize hipertensive,

 

 

arterială, +E bolism şi

 

Bufeuri, Flebită

 

 

 

tromboze

 

 

 

 

 

Tulburări

Durere în gât, Disestezie

 

Singultus, Durere faringo-

 

respiratorii,

faringiană

 

 

laringiană, Disfonie

 

toracice şi

 

 

 

 

 

 

mediastinale

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Constipaţie, Dispepsie

 

Hemoragie gastrointestinală

 

gastrointestinale

 

 

 

superioară, Ulceraţie la nivelul

 

 

 

 

 

cavităţii bucale, Gastrită,

 

 

 

 

 

Meteorism abdominal, Boală

 

 

 

 

 

de reflux gastro-esofagian,

 

 

 

 

 

Durere bucală, Disfagie,

 

 

 

 

 

Hemoragie rectală, Durere la

 

 

 

 

 

nivelul abdomenului inferior,

 

 

 

 

 

Disestezie orală, Parestezie

 

 

 

 

 

orală, Hipoestezie orală,

 

 

 

 

 

Discomfort abdominal

 

Tulburări

-

 

 

Funcţie hepatică anormală

 

hepatobiliare

 

 

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate

Alopecie, Afecţiuni ale

 

Hiperhidroză, Erupţie cutanată

 

şi ale ţesutului

unghiilor

 

 

eritematoasă, Urticarie,

 

subcutanat

 

 

 

Transpiraţii nocturne

 

Tulburări

Mialgie, Artralgie, Durere

Durere la nivelul articulaţiilor,

 

musculo-scheletice

la nivelul extremităţilor

 

Spasme musculare, Trismus,

 

 

 

 

 

 

 

 

Aparate şi

Foarte frecvente

Frecvente

Rare/Foarte rare (din

 

sisteme

Toate gradele

Toate gradele

experienţa ulterioară

 

 

punerii pe piaţă)

 

şi ale ţesutului

 

Slăbiciune musculară

 

 

conjunctiv

 

 

 

 

Tulburări renale şi

-

Hematurie, Proteinurie,

Insuficienţă renală acută

 

ale căilor urinare

 

Scăderea clearance-ului renal

apărută ca o consecinţă a

 

 

 

al creatininei, Disurie

deshidratării (rară)

 

Tulburări generale

Febră, Slăbiciune,

Inflamaţia mucoaselor, Durere

 

 

şi la nivelul locului

+Letargie,

la nivelul membrelor, Durere,

 

 

de administrare

Intoleranţă la căldură

Frisoane, Durere toracică,

 

 

 

 

Boală pseudo-gripală, +Febră,

 

 

 

 

Reacţie asociată perfuziei,

 

 

 

 

Reacţie la locul de injectare,

 

 

 

 

Durere la locul perfuziei,

 

 

 

 

Durere la locul de injectare

 

 

Leziuni, intoxicaţii

-

Contuzii

 

 

şi complicaţii

 

 

 

 

legate de

 

 

 

 

procedurile

 

 

 

+

utilizate

 

 

 

Pentru fiecare termen, numărătoarea frecvenţei s-a bazat pe RA de toate g adele. Pentru termenii

marcaţi cu un “+”, numărătoarea frecvenţei s-a bazat pe RA de grad 3-4. RA

fost adăugate în

funcţie de cea mai mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore privind asocierea

terapeutică.

 

este

autorizat

Descrierea reacţiilor adverse selectate

 

 

 

Sindrom mână-picior (vezi pct. 4.4)

mai

 

 

 

Pentru doza de capecitabină de 1250 mg/m2 de două ori pe zi în zilele 1 până la 14 la intervale de

3 săptămâni, s-a observat o frecvenţă de 53% până la 60% de SMP de toate gradele în studiile cu

capecitabină în monoterapie (conţinând studiilenude terapie adjuvantă în cancerul de colon, tratamentul cancerului colorectal metastazat şi tratamentul cancerului mamar) şi o frecvenţă de 63% a fost observată în braţul capecitabină/docetaxel pentru tratamentul cancerului mamar metastazat. Pentru doza de capecitabină de 1000 mg/m2 de două ori pe zi în zilele 1 până la 14 la intervale de

O meta-analiză a 14Medicamentulstud nice cu date de la peste 4700 pacienţi trataţi cu capecitabină în monoterapie sau cap citabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate în multiple

3 săptămâni, s-a observat o frecvenţă de 22% până la 30% de SMP de toate gradele în cazul terapiei asociate cu capecitabină.

indicaţii (cancer de colon, colorectal, gastric sau mamar) a arătat că SMP (de toate gradele) a apărut la 2066 (43%) pacienţi după un timp median de 239 zile [IÎ 95% 201, 288] de la începerea tratamentului cu capecitabină. În toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc crescut de dezvoltare a SMP: doză iniţială crescută de capecitabină (gram), doză cumulativă scăzută de capecitabină (0,1*kg), intensitate crescută a dozei relative în primele şase săptămâni, durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni), vârstă crescută (cu creşteri de 10 ani), sexul feminin şi statusul bun al performanţei ECOG la momentul iniţial (0 comparativ cu ≥ 1).

Diaree (vezi pct. 4.4)

Capecitabina poate determina apariţia diareei, care a fost observată la până la 50% dintre pacienţi.

Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienţi trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc crescut de dezvoltare a diareei: doză iniţială crescută de capecitabină (gram), durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni), vârstă crescută (cu creşteri de 10 ani) şi sexul feminin. Următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc scăzut de dezvoltare a diareei: doză cumulativă scăzută de capecitabină (0,1*kg) şi intensitate crescută a dozei relative în primele şase săptămâni.

Cardiotoxicitate (vezi pct. 4.4)

Suplimentar RA descrise în tabelele 4 şi 5, următoarele RA, cu o incidenţă mai mică de 0,1%, au fost asociate cu utilizarea monoterapiei cu capecitabină, pe baza analizei globale a datelor de siguranţă clinică din 7 studii clinice care au inclus 949 pacienţi (2 studii clinice de fază III şi 5 de fază II în cancerul colorectal metastazat şi în cancerul mamar metastazat): cardiomiopatie, insuficienţă cardiacă, moarte subită şi extrasistole ventriculare.

Encefalopatie

Suplimentar RA descrise în tabelele 4 şi 5 şi pe baza analizei globale de mai sus din datele de siguranţă clinică din 7 studii clinice, encefalopatia a fost, de asemenea, asociată cu utilizarea monoterapiei cu capecitabină, cu o incidenţă mai mică de 0,1%.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici (vezi pct. 4.2)

O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii cu vârstă ≥ 60 ani trataţi cu capecitabină în monoterapie şi o analiză a pacienţilor trataţi cu terapie asociată de capecitabină plus docetaxel, a arătat o creştere în

incidenţa reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4 şi a reacţiilor adverse gr ve la tratament,

comparativ cu pacienţii cu vârstă < 60 de ani. De asemenea, pacienţii cu vârstă ≥ 60 ani trataţi cu

capecitabină plus docetaxel s-au retras mai timpuriu din tratament din causa eacţiilor adverse,

comparativ cu pacienţii cu vârstă < 60 ani.

 

Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienţi trataţi cu

 

autorizat

capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, vârstă crescută

(cu creşteri de 10 ani) a fost semnificativ statistic asociată cu un risc crescut de dezvoltare a SMP şi

diaree şi cu un risc scăzut de dezvoltare a neutropeniei.

este

 

 

Sex

nu

 

Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice cumaidate de la peste 4700 pacienţi trataţi cu

capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, sexul feminin a

Medicamentul

 

 

fost semnificativ statistic asociat cu un risc crescut de dezvoltare a SMP şi diaree şi cu un risc scăzut

de dezvoltare a neutropeniei.

 

 

Pacienţi cu insuficienţă renală (v zi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2)

O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie (cancer colorectal) cu insuficienţă renală iniţ ală rătat o creştere în incidenţa reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4 comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (36% la pacienţii fără insuficienţă renală n=268, comparativ cu 41% în uşoară n=257, respectiv 54% în moderată n=59) (vezi pct. 5.2). Pacienţii cu alterarea moderată funcţiei renale prezintă o rată crescută a scăderii dozei (44%) comparativ cu 33% şi 32% la pacienţii fără sau cu insuficienţă renală uşoară şi o creştere a retragerilor timpurii din tratament (21% retrageri în timpul primelor două cicluri) comparativ cu 5% şi 8% la pacienţii fără sau cu insuficienţă renală uşoară.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.

4.9 Supradozaj

Manifestările supradozajului acut includ greaţă, vărsături, diaree, mucozită, iritaţii şi sângerări la nivelul tractului gastrointestinal, deprimarea măduvei osoase. Tratamentul supradozajului include intervenţii terapeutice şi de susţinere obişnuite, având scopul de a corecta manifestările clinice prezente şi de a preveni posibilele complicaţii ale acestora.

Cancer colorectal şi de colon

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, antimetaboliţi, analogi de pirimidină, codul ATC: L01BC06

Capecitabina este un carbamat de fluoropirimidină necitotoxic care, administrat oral, acţionează ca un precursor al fracţiunii 5-fluorouracil (5-FU) citotoxice. Capecitabina este activată prin intermediul câtorva etape enzimatice (vezi pct. 5.2). Enzima implicată în ultima etapă de transformare în 5-FU, timidin fosforilaza (ThyPase) se găseşte în ţesuturile tumorale, dar şi în ţesuturile normale, obişnuit la o valoare scăzută. În cazul modelelor de cancer xenogrefă la om, capecitabina a demonstrat un efect sinergic în asociere cu docetaxel, care poate fi în legătură cu creşterea valorii timidin-fosforilazei de către docetaxel.

Există dovezi că metabolismul 5-FU pe cale anabolică blochează reacţia de metilare a acidului

dezoxiuridilic în acidul timidilic, interferând consecutiv sinteza acidului dezoxiribonucleic (ADN). Încorporarea 5-FU duce, de asemenea, la inhibarea sintezei de ARNautorizatşi proteine. Deoarece ADN şi ARN sunt esenţiale pentru diviziunea şi creşterea celulară, 5-FU poate determ na un deficit de

timidină, care provoacă creştere dezechilibrată şi moartea celulelor. Efectele lipsei de ADN şi ARN sunt mai evidente asupra acelor celule care proliferează mai rapid şi care metabolizează 5-FU cu viteză mai mare.

Monoterapia cu capecitabină în tratamentul adjuvant al cancesterului de colon

Datele dintr-un studiu clinic controlat, de fază III, multicentric,mai randomizat, efectuat la pacienţii cu cancer de colon stadiul III (Duke C) susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul adjuvant al pacienţilor cu cancer de colon (studiul XACT;nuM66001). În acest studiu, 1987 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratame tul cu capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de

2 săptămâni urmateMedicamentulde 1 săptămână de pauză şi administrate în cicluri de trei săptămâni, timp de

24 săptămâni) sau 5-FU şi leucovorin (schema Mayo: leucovorin 20 mg/m2 intravenos urmat de 5-FU 425 mg/m2 în bolus intravenos în zilele 1 până la 5, la intervale de 28 zile, timp de 24 săptămâni). Capecitabina a fost cel puţin echival ntă cu 5-FU/LV i.v. în ceea ce priveşte perioada de supravieţuire fără semne de boală în popul ţia din protocol (rata de risc 0,92; IÎ 95% 0,80-1,06). În toată populaţia randomizată, testele pentru ferenţele dintre capecitabină şi 5-FU/LV privind supravieţuirea fără semne de boală şi suprav eţu rea generală au arătat rate de risc de 0,88 (IÎ 95% 0,77-1,01; p=0,068), respectiv de 0,86 (IÎ 95% 0,74-1,01, p=0,060). Valoarea mediană a perioadei de urmărire la momentul analizei a fost de 6,9 ani. Într-o analiză Cox multivariabilă, pre-planificată, a fost demonstrată superioritatea capecitabinei, comparativ cu 5-FU/LV administrat în bolus. Următorii factori au fost pre-specificaţi în planul de analiză statistică pentru includerea în model: vârsta, perioada de timp de la intervenţia chirurgicală până la randomizare, sex, valorile iniţiale CEA, prezenţa iniţială a ganglionilor limfatici şi ţara. S-a demonstrat superioritatea capecitabinei faţă de 5-FU/LV în ceea ce priveşte supravieţuirea fără manifestări de boală, în toată populaţia randomizată (rata de risc 0,849; IÎ 95% 0,739 - 0,976; p=0,0212), precum şi pentru supravieţuirea generală (rata de risc 0,828; IÎ 95%

0,705 - 0,971; p=0,0203).

Terapia adjuvantă asociată în cancerul de colon

Datele rezultate în urma unui studiu clinic controlat, de fază 3, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţi cu neoplasm de colon stadiul III (Duke C) susţin utilizarea capecitabinei în asociere cu oxaliplatină (XELOX) în tratamentul adjuvant al pacienţilor cu neoplasm de colon (studiul NO16968). În cadrul acestui studiu clinic, 944 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în cicluri cu durata de 3 săptămâni, timp de 24 de săptămâni în grupul de tratament cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de o săptămână de pauză) în asociere cu oxaliplatină (130 mg/ m2 perfuzie intravenoasă cu durata de peste 2 ore, în ziua 1 a fiecărui ciclu de 3 săptămâni); 942 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de tratament cu leucovorin şi 5-FU în bolus. În

urma analizei primare a DFS (supravieţuirea fără semne de boală) în populaţia tip ITT, s-a demonstrat că XELOX este semnificativ superior faţă de 5-FU/LV (RR=0,80; IÎ 95% = [0,69; 0,93]; p=0,0045). Rata DFS la 3 ani a fost de 71% pentru XELOX comparativ cu 67% pentru 5-FU/LV. Analiza criteriului final secundar de evaluare al RFS (supravieţuirea fără progresia bolii) susţine aceste rezultate prin o RR de 0,78 (IÎ 95% = [0,67; 0,92]; p=0,0024) pentru XELOX comparativ cu 5-FU/LV. XELOX a demonstrat o tendinţă superioară a SG cu o RR de 0,87 (IÎ 95% = [0,72; 1,05]; p=0,1486) care se traduce prin scăderea cu 13% a riscului de deces. Rata SG la 5 ani a fost de 78% pentru XELOX comparativ cu 74% pentru 5-FU/LV. Datele privind eficacitatea au fost obţinute în urma monitorizării pentruoadă un timp median de observaţie de 59 de luni pentru SG şi de 57 de luni pentru DFS. Rata retragerilor din studiu datorită evenimentelor adverse a fost mai crescută în braţul de tratament cu XELOX în asociere (21%) comparativ cu braţul de tratament cu 5-FU/LV (9%) în monoterapie la populaţia tip ITT.

Monoterapia cu capecitabină în cancerul colorectal metastazat

Datele obţinute în două studii multicentrice, randomizate, controlate, de fază III, cu protocol identic

(SO14695; SO14796), susţin utilizarea capecitabinei ca tratament de primă linie al cancerului colorectal metastazat. În aceste studii, 603 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o

progresie a fost de 140 zile (capecitabină) comparativ cu 144 zile (schemaautorizatMayo). Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 392 zile (capecitabină), faţă de 391 zile (schema Mayo). În

săptămână de pauză, în cicluri de 3 săptămâni). 604 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare

pentru tratamentul cu 5-FU şi leucovorin (schema Mayo: 20 mg/m2 leucovor n intravenos, urmate de

425 mg/m2 5-FU în bolus intravenos, în zilele 1 până la 5, la intervale de 28 zile). Obiectivul general

al studiului, rata de răspuns în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 25,7%

(capecitabină) comparativ cu 16,7% ( schema Mayo); p<0,0002. Valoarea mediană a timpului până la

prezent, nu există date comparative privind monoterapia cu capecitabină în cancerul colorectal faţă de

asocierile terapeutice de primă linie.

este

 

cu 2 braţe, în care 634 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în două grupuri diferite de tratament, incluzând XELOX sau FOLFOX-4 şi, consecutiv, o parte factorială 2x2 în care

Terapie asociată de primă linie în tratamentul cancerului colorectal metastazat

Datele din studiul clinic (NO16966) de fază III, m mailticentric, randomizat, controlat, susţin utilizarea

capecitabinei în asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină şi bevacizumab pentru

 

nu

tratamentul de primă linie în cancerul colorectal metastazat. Studiul a avut două părţi: o parte iniţială

Medicamentul

 

1401 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în patru grupuri diferite de tratament, incluzând XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab şi FOLFOX-4 plus bevacizumab. Vezi tabelul 6 pentru schemele terapeutice.

injecţie în bolus i.v. imediat după leucovorin
5-Fluorouracil:

Tabelul 6 Schemele terapeutice în studiul NO 16966 (mCRC)

 

Tratament

Doza iniţială

Mod de administrare

FOLFOX-4

Oxaliplatină

85 mg/m2 i.v. 2 ore

Oxaliplatină în Ziua 1, la intervale de

sau

 

 

2 săptămâni

FOLFOX-4 +

Leucovorin

200 mg/m2 i.v. 2 ore

Leucovorin în Ziua 1 şi 2, la intervale

Bevacizumab

 

 

de 2 săptămâni

 

5-Fluorouracil

400 mg/m2 bolus i.v.,

5-fluorouracil bolus/perfuzie i.v.,

 

 

urmate de 600 mg/m2

fiecare în Ziua 1 şi 2, la intervale de

 

 

i.v. 22 ore

2 săptămâni

 

Placebo sau

5 mg/kg i.v.

Ziua 1, înainte de FOLFOX-4, la

 

Bevacizumab

30-90 minute

intervale de 2 săptămâni

 

 

 

 

XELOX

Oxaliplatină

130 mg/m2 i.v. 2 ore

Oxaliplatină în Ziua 1, la intervale de

sau

Capecitabină

1000 mg/m2

3 săptămâni

XELOX+

 

administrare orală de

Capecitabină administrată oral de

Bevacizumab

 

două ori pe zi

două ori pe zi timp de 2 săptămâni

 

 

 

(urmată de 1 săptămână pauză de

 

 

 

tratament)

comparativ cu braţul

care conţine FOLFOX-4, exprimată în term

niiautorizatsupravieţuirii fără progresie, în

 

Placebo sau

7,5 mg/kg i.v.

Ziua 1, în inte de XELOX, la

 

Bevacizumab

30-90 minute

intervale de 3 săptămâni

În cadrul comparaţiei generale a fost demonstrată non-inferioritatea br ţului care conţine XELOX, cazul populaţiei de pacienţi eligibili şi populaţiei tip intenţieestede ratament (vezi tabelul 7). Rezultatele

arată că asocierea XELOX este echivalentă cu asocierea FOLFOX-4 în ceea ce priveşte supravieţuirea

generală (vezi tabelul 7). O comparaţie a asocierii XELOXmai plus bevacizumab versus FOLFOX-4 plus

bevacizumab a fost o analiză exploratorie pre-specific tă. Această comparaţie desfăşurată în subgrupul

de tratament, a arătat că, asocierea XELOX plus bevacizumab a fost similară cu asocierea FOLFOX-4 plus bevacizumab, în ceea ce priveşte supravieţnuirea fără progresie (rata de risc 1,01; IÎ 97,5%

confirmat rezultatele analizei privind SFP generală şi SG: rata de risc pentru XELOX comparativ cu FOLFOX-4 a fost de 1,24 cu IÎ 97,5% 1,07 - 1,44. Deşi analizele de sensibilitate arată că diferenţele dintre schemele terapeutice şi dintre momentele evaluării tumorii influenţează analiza SFP în timpul tratamentului, o explicaţie ompletă pentru acest rezultat nu a fost găsită.

0,84 - 1,22). Valoarea mediană a perioadei de urmărire în momentul analizei primare în populaţia tip intenţie de tratamentMedicamentulfost de 1,5 ani; datele provenite din analiza unui an suplimentar de urmărire sunt, de asemenea, incluse în tabelul 7. Cu toate acestea, analiza SFP în timpul tratamentului nu a

În studiul clinic EORTC, pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament deschis cu FOLFIRI (n=41) sau XELIRI (n=44) şi au fost randomizaţi suplimentar pentru a li se administra tratament dublu-orb cu celecoxib sau cu placebo. Valorile mediane ale perioadelor de SFP şi de supravieţuire generală (SG) au fost mai mici în cazul XELIRI comparativ cu FOLFIRI (SFP 5,9 comparativ cu 9,6 luni şi SG 14,8 comparativ cu 19,9 luni) şi, în plus, au fost raportate incidenţe
20
*EPP= populaţia de pacienţi eligibili; **ITT= populaţie tip intenţie de tratament
EPP
ITT
600
602
594
596
1,00 (0,88; 1,13)
0,99 (0,88; 1,12)
Într-un studiu clinic de fază III, randomizat, controlat (CAIRO), a fostautorizats udiat efectul utiliz capecitabinei, la o doză iniţială de 1000 mg/m2 timp de 2 săptămâni, la interval de 3 săptămâni, în
asociere cu irinotecan, pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer colorectal metastazat. Au fost randomizaţi 820 de pacienţi pentru a li se administra,estefie tratament secvenţial (n=410), fie tratament asociat (n=410). Tratamentul secvenţial constă în tratament de primă linie cu capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi, timp de 14 zile), tratament de linia a doua cu irinotecan (350 mg/m2 în ziua 1) şi, tratament de linia a treia cu capecitabinămai(1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 14 zile ) în asociere cu oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Trata entul asociat constă în tratament de primă linie cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zinutimp de 14 zile) în asociere cu irinotecan (250 mg/m2 în
ziua 1) (XELIRI) şi tratament de linia a doua cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi, timp de 14 zile) plus oxaliplatinăMedicamentul(130 mg/m2 în zi a 1). Toate ciclurile de tratament au fost administrate la intervale de 3 săptămâni. Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresie pentru populaţia tip intenţie
de tratament, pentru tratamentul de primă linie cu capecitabină în monoterapie, a fost de 5,8 luni (IÎ 95% 5,1 - 6,2 luni) şi pentru XELIRI a fost de 7,8 luni (IÎ 95% 7,0 - 8,3 luni; p=0,0002). Totuşi, aceasta a fost asociată cu o creştere a incidenţei toxicităţii gastro-intestinale şi a neutropeniei în timpul tratamentului de primă lin u XELIRI (26% şi 11% pentru XELIRI, respectiv pentru tratamentul de primă linie cu capecitabină).
XELIRI a fost comparat cu 5-FU + irinotecan (FOLFIRI) în trei studii clinice randomizate, la pacienţi cu cancer colorectal metastazat. Schemele de tratament XELIRI au inclus capecitabină 1000 mg/m2 de două ori pe zi, în zilele 1 până la 14 dintr-un ciclu de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan 250 mg/m2 în ziua 1. În cadrul celui mai mare studiu clinic (BICC-C), pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament deschis FOLFIRI (n=144), 5-FU (mIFL) în bolus (n=145) sau XELIRI (n=141) şi au fost randomizaţi suplimentar pentru a li se administra tratament dublu-orb cu celecoxib sau cu placebo. Valoarea mediană a SFP a fost de 7,6 luni pentru FOLFIRI, 5,9 luni pentru mIFL (p=0,004 atunci când a fost comparat cu FOLFIRI) şi de 5,8 luni pentru XELIRI (p=0,015). Valoarea mediană a SG a fost de 23,1 luni pentru FOLFIRI, 17,6 luni pentru mIFL (p=0,09) şi de 18,9 luni pentru XELIRI (p=0,27). Pacienţii trataţi cu XELIRI au prezentat o toxicitate excesivă la nivel gastro-intestinal, comparativ cu FOLFIRI (diaree 48% şi 14% pentru XELIRI, respectiv pentru FOLFIRI).
Parametru: Supravieţuirea generală
242
244
259
259
1,02 (0,92; 1,14)
1,01 (0,91; 1,12)
EPP
ITT
Parametru: Supravieţuirea fără progresie
Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile)
Populaţie
RR
(IÎ 97,5%)
1 AN SUPLIMENTAR DE URMĂRIRE

Tabelul 7

Rezultatele principale privind eficacitatea din analiza non-inferiorităţii studiului clinic

 

 

NO16966

 

 

 

 

 

 

 

 

ANALIZA PRIMARĂ

 

 

 

 

XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV

 

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV

 

 

(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

 

(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)

 

Populaţie

Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile)

RR

 

 

 

 

 

 

(IÎ 97,5%)

 

Parametru: Supravieţuirea fără progresie

 

 

 

 

 

 

EPP

 

1,05 (0,94; 1,18)

 

 

 

ITT

 

1,04 (0,93; 1,16)

 

 

 

Parametru: Supravieţuirea generală

 

 

 

 

 

 

EPP

 

0,97 (0,84; 1,14)

 

 

 

ITT

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

excesiv de mari ale diareei la pacienţii cărora li s-a administrat schema terapeutică cu XELIRI (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).

În studiul publicat de Skof et al., pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra FOLFIRI sau XELIRI. Rata generală de răspuns a fost de 49% în braţul cu XELIRI şi de 48% în braţul cu FOLFIRI (p=0,76). La finalul tratamentului, 37% dintre pacienţii din braţul cu XELIRI şi 26% dintre cei din braţul cu FOLFIRI nu au prezentat nicio dovadă a prezenţei bolii (p=0,56). Toxicitatea a fost similară în cazul celor două tipuri de tratament, cu excepţia neutropeniei, care a fost raportată mai frecvent la pacienţii trataţi cu FOLFIRI.

Monatgnani et al. a utilizat rezultatele din cele trei studii clinice menţionate mai sus pentru a furniza o analiză globală a studiilor randomizate care au avut ca scop compararea schemelor de tratament FOLFIRI şi XELIRI în tratamentul CRCm. O reducere semnificativă a riscului de progresie a bolii a fost asociată tratamentului FOLFIRI (RR, 0,76; IÎ 95%, 0,62-0,95; P <0,01), datorată parţial toleranţei scăzute la schemele de tratament XELIRI utilizate.

Datele dintr-un studiu clinic randomizat (Souglakos et al., 2012) care a avut drept scop compararea FOLFIRI + bevacizumab cu XELIRI + bevacizumab, nu au arătat diferenţe semnificative între

tratamente în ceea ce priveşte SFP sau SG. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra FOLFIRI plus bevacizumab (Braţul-A, n=167) sau XELIRI plus bevacizumabautorizat(Br ţul-B, n=166).

Pentru Braţul B, schema terapeutică XELIRI a utilizat capecitabină 1000 mg/m2 de două ori pe zi,

timp de 14 zile + irinotecan 250 mg/m2 în ziua 1. Valorile mediane ale sup avieţuirii fără progresie a bolii (SFP) au fost de 10,0 şi de 8,9 luni; p=0,64, ale supravieţuirii generale de 25,7 şi 27,5 luni;

p=0,55 şi ale ratelor de răspuns de 45,5% şi 39,8%; p=0,32 pentru FOLFIRI Bev, respectiv pentru

XELIRI-Bev. La pacienţii trataţi cu XELIRI + bevacizumab a fost portată o incidenţă semnificativ mai mare de diaree, neutropenie febrilă şi de reacţii adverseestecu anate de tip mână-picior, cu întârzieri ale administrării tratamentului, reduceri ale dozelor şi întreruperi ale tratamentului semnificativ crescute comparativ cu pacienţii trataţi cu FOLFIRI + bevacizumab.

Datele provenite dintr un studiu clinic de fază II, randomizat,mai controlat, multicentric (AIO KRK 0604) susţin utilizarea capecitabinei cu o doză iniţială de 800 mg/m2 timp de 2 săptămâni, administrată la interval de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan şi bevacizumab, pentru tratamentul de primă linie al

a li se administra o schemă de tratament XELIRI modificată, cu capecitabină (800 mg/m2 de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o perioadă de 7 zile de pauză), irinotecan (200 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 30 de minute, în ziua 1, la interval de 3 săptămâni)şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 până la 90 de minute, în ziua 1 la interval de

nu pacienţilor cu cancerMedicamentulcolorectal metastazat. 120 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru

3 săptămâni); 127 de pac enţi fost randomizaţi pentru a li se administra tratament cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o perioadă de 7 zile de pauză), oxaliplatină (130 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore, în ziua 1, la interval de 3 săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 până la 90 de minute, în ziua 1, la interval de 3 săptămâni). După o perioadă medie de urmărire a populaţiei din studiul clinic de 26,2 luni, răspunsurile la tratament au fost cele prezentate în tabelul de mai jos:

Tabelul 8

Rezultatele principale privind eficacitatea din studiul clinic AIO KRK

 

XELOX + bevacizumab

 

XELIRI modificat +

Risc relativ

 

 

 

bevacizumab

IÎ 95%

 

(ITT: N=127)

 

(ITT: N= 120)

Valoare p

Supravieţuire fără progresie a bolii după 6 luni

 

 

ITT

76%

 

84%

-

IÎ 95%

69 - 84%

 

77 - 90%

 

 

Valoare mediană a supravieţuirii fără progresie a bolii

 

 

ITT

10,4 luni

 

12,1 luni

0,93

IÎ 95%

9,0 – 12,0

 

10,8 – 13,2

0,82 – 1,07

 

 

 

 

p=0,30

Valoare mediană a supravieţuirii generale

 

 

ITT

24,4 luni

 

25,5 luni

0,90

IÎ 95%

19,3 – 30,7

 

21,0 – 31,0

0,68 – 1,19

 

 

 

 

p=0,45

 

 

 

Terapie asociată în tratamentul de linia a doua în cancerul colorectal metastazat

Datele din studiul clinic (NO16967) de fază III, multicentric, randomizat, controlat, susţin utilizarea capecitabinei în asociere cu oxaliplatină pentru tratamentul de linia a doua în cancerul colorectal metastazat. În acest studiu, 627 pacienţi cu carcinom colorectal metastazat, cărora li s-a administrat anterior tratament cu irinotecan în asociere cu o schemă terapeutică cu fluoropirimidine ca terapie de primă linie, au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratament cu XELOX sau FOLFOX-4. Pentru schema de administrare pentru XELOX sau FOLFOX-4 (fără asocierea cu placebo sau bevacizumab), vezi tabelul 6. S-a demonstrat că XELOX nu este inferior faţă de FOLFOX-4, în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresie în populaţia per-protocol şi în populaţia tip intenţie de tratament (vezi tabelul 9). Rezultatele arată că pentru supravieţuirea generală, asocierea XELOX este echivalentă cu asocierea FOLFOX-4 (vezi tabelul 9). Valoarea mediană a perioadei de urmărire în momentul analizei principale în populaţia tip intenţie de tratament a fost de 2,1 ani; datele provenite din analiza a 6 luni suplimentare de urmărire sunt, de asemenea, incluse în tabelul 9.

Tabelul 9 Rezultatele principale privind eficacitatea din analiza non-inferiorităţii studiului clinic NO16967

 

 

 

ANALIZA PRIMARĂ

 

 

 

 

 

 

 

 

XELOX

 

 

 

 

autorizat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

FOLFOX-4

 

 

 

 

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

 

 

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)

 

Populaţie

Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile)

 

RR

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(IÎ 95%)

 

Parametru: Supravieţuirea fără progresie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

 

1,03 (0,87; 1,24)

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

 

Parametru: Supravieţuirea generală

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

 

1,07 (0,88; 1,31)

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

 

 

 

este

 

 

 

 

 

 

6 LUNI SUPLIMENTARE DE URMĂRIRE

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RR

 

 

Populaţie

Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile)

 

(IÎ 95%)

 

Parametru: Supravieţuirea fără progresie

nu

mai

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

 

1,04 (0,87; 1,24)

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

 

 

pentru tratamentul cuMedicamentulcapecitabină (1000 mg/m2

de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 7

zile

 

Parametru: Supravieţuirea generală

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

PPP

 

 

 

 

 

1,05 (0,88; 1,27)

 

 

 

ITT

 

 

 

 

 

1,02 (0,86; 1,21)

 

 

*PPP= populaţie per-protocol; **ITT= populaţie tip intenţie de tratament

Cancer gastric avansat

Datele dintr-un studiu clinic controlat, de fază III, randomizat, multicentric, efectuat la pacienţii cu cancer gastric avansat susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer gastric avansat (ML 17032). În acest studiu, 160 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare

de pauză) şi cisplatină (80 mg/m2 perfuzie cu durata de 2 ore, la fiecare 3 săptămâni). În total, 156 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu 5-FU (800 mg/m2 pe zi,

perfuzie continuă, în zilele 1 până la 5, la fiecare 3 săptămâni) şi cisplatină (80 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni). Capecitabina în asociere cu cisplatină nu a fost inferioară asocierii 5-FU cu cisplatină în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresie în analiza per protocol (raport de risc 0,81; IÎ 95% 0,63-1,04). Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresie a fost de 5,6 luni (capecitabină + cisplatină) versus 5,0 luni (5-FU + cisplatină). Raportul de risc pentru durata supravieţuirii (supravieţuirea generală) a fost similar cu raportul de risc pentru supravieţuirea fără progresie (raport de risc 0,85; IÎ 95% 0,64-1,13). Durata mediană a supravieţuirii a fost de

10,5 luni (capecitabină + cisplatină) versus 9,3 luni (5-FU + cisplatină).

Datele dintr-un studiu clinic de fază III, randomizat, multicentric, ce compară capecitabina cu 5-FU şi oxaliplatina cu cisplatina la pacienţii cu cancer gastric avansat susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer gastric avansat (REAL-2). În acest studiu,

1002 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare, după o schemă factorială 2x2, într-unul din următoarele 4 braţe:

Cancer mamar

-ECF: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatină (60 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare

3 săptămâni) şi 5-FU (200 mg/m2 administrată zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o linie centrală).

-ECX: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatină (60 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare

3 săptămâni) şi capecitabină (625 mg/m2, de două ori pe zi, administrată continuu).

-EOF: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), oxaliplatină (130 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare

3 săptămâni) şi 5-FU(200 mg/m2 administrat zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o linie centrală).

-EOX: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), oxaliplatină (130 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare

3 săptămâni) şi capecitabină (625 mg/m2, de două ori pe zi, administrată continuu).

Analizele de eficacitate primare ale populaţiei per protocol, au demonstrat o non-inferioritate a

supravieţuirii generale pentru schemele terapeutice cu capecitabină versus schemele terapeutice cu

pentru schemele terapeutice cu cisplatină şi de 10,4 luni pentru schemeleautorizatterapeutice cu oxaliplatină. Capecitabina a fost, de asemenea, utilizată în asociere cu oxaliplatina pentru tratamentul pacienţilor cu

5-FU (raport de risc 0,86; IÎ 95% 0,8 - 0,99) şi pentru schemele terapeutice cu oxaliplatină versus schemele terapeutice cu cisplatină (raport de risc 0,92; IÎ 95% 0,80 - 1,1). Valoarea mediană a

supravieţuirii generale a fost de 10,9 luni pentru schemele terapeutice cu capecitabină şi 9,6 luni

pentru schemele terapeutice cu 5-FU. Valoarea mediană a supravieţuirii generale fost de 10,0 luni

cancer gastric avansat. Studiile efectuate cu capecitabină în monoterapie au arătat că aceasta prezintă

activitate în cancerul gastric avansat.

este

 

Cancer de colon, colorectal şi gastric avansat: meta-analiză

 

O meta-analiză efectuată pentru şase studii clinice (studiilemai

SO14695, SO14796, M66001, NO16966,

NO16967, M17032) susţin înlocuirea 5-FU cu capecitabină în monoterapie şi terapie asociată în

Medicamentul

 

 

cancerul gastrointestinal. Analiza completă includenu

3097 pacienţi cărora li s-au administrat scheme

terapeutice care conţin capecitabină şi 3074 pacienţi cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin 5-FU. Valoarea mediană perioadei de supravieţuire generală a fost de 703 zile (IÎ 95%: 671; 745) la pacienţii cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin capecitabină şi 683 zile (IÎ 95%: 646; 715) la pacienţii cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin 5-FU. Rata de risc pentru supravieţuirea gener lă fost de 0,94 (IÎ 95%: 0,89; 1,00, p=0,0489), ceea ce arată că schemele terapeutice care conţin capecitabină sunt non-inferioare schemelor terapeutice care conţin 5-FU.

Terapia asociată cu capecitabină şi docetaxel în cancerul mamar local avansat sau metastazat

Date dintr-un studiu controlat de fază III multicentric, randomizat susţin utilizarea capecitabinei în asociere cu docetaxel pentru tratamentul pacienţilor cu cancer mamar localizat avansat sau metastazat după eşecul chimioterapiei citotoxice, incluzând o antraciclină. În acest studiu, 255 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament cu capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 1 săptămână de pauză şi docetaxel 75 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă de 1 oră la intervale de 3 săptămâni). 256 pacienţi au fost randomizaţi pe tratament cu docetaxel în monoterapie (100 mg/m2 sub forma de perfuzie intravenoasă de 1 oră la intervale de

3 săptămâni). Supravieţuirea a fost superioară în braţul de terapie asociată capecitabină + docetaxel (p=0,0126). Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 442 zile

(capecitabină + docetaxel), comparativ cu 352 zile (docetaxel în monoterapie). Obiectivul general al studiului, rata de răspuns în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 41,6% (capecitabină + docetaxel), comparativ cu 29,7% (docetaxel în monoterapie); p=0,0058. Timpul până la progresia bolii a fost mai mare în braţul de terapie asociată capecitabină + docetaxel (p <0,0001).

Valoarea mediană a timpului până la progresie a fost de 186 zile (capecitabină + docetaxel), comparativ cu 128 zile (docetaxel în monoterapie).

Monoterapia cu capecitabină după eşecul chimioterapiei care conţine taxani, antracicline şi pentru cei la care terapia cu antracicline nu este indicată

Datele din două studii multicentrice de fază II susţin utilizarea monoterapiei cu capecitabină pentru tratamentul pacienţilor, după eşecul terapiei cu taxani şi antracicline sau pentru cei la care terapia cu antracicline nu este indicată. În aceste studii, 236 pacienţi au fost trataţi cu capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 1 săptămână de pauză). Obiectivul general al studiului, rata de răspuns (evaluarea investigatorului) a fost de 20% (la primul studiu) şi 25% (la al doilea studiu). Valoarea mediană a timpului până la progresia bolii a fost de 93, respectiv 98 zile. Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 384 şi 373 zile.

Toate indicaţiile terapeutice

O meta-analiză a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienţi trataţi cu capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate în multiple indicaţii (cancer de colon, colorectal, gastric sau mamar) a arătat că pacienţii trataţi cu capecitabină la

care a apărut sindromul mână-picior (SMP) au avut o perioadă globală de supravieţuire mai lungă comparativ cu pacienţii la care nu a apărut SMP; perioadă medianăautorizatglobală de supravieţuire de

1100 zile (IÎ 95%1007; 1200), comparativ cu 691 zile (IÎ 95% 638; 754), cu rată a riscului de 0,61 (IÎ 95% 0,56; 0,66).

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referinţă care conţineestecap citabină la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în adenocarcinom de colon şi rect, adenocarcinom gastric şi carcinom mamar (vezi pct.

4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolesc nţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

 

 

mai

şi zi.

Farmacocinetica capecitabinei a fost evaluată pe tru un interval doze de 502-3514 mg/m2

Medicamentul

 

 

Parametrii capecitabinei, 5'-dezoxi-5-fluorocitidineinu

(5’-DFCR) şi ai 5’-dezoxi-5-fluorouridinei

(5’-DFUR), măsuraţi în zilele 1 şi 14, au fost similari. ASC pentru 5-FU a fost cu 30-35% mai mare în ziua a 14-a. Reducerea dozei de capecitabină determină scăderea expunerii sistemice la 5-FU mai mult decât proporţional cu doza, datorită farmacocineticii neliniare a metabolitului activ.

Absorbţie

După administrare orală, capecitabina este absorbită rapid şi în proporţie mare, după care urmează transformarea în proporţie mare în metaboliţi, 5’-DFCR şi 5’-DFUR. Administrarea cu alimente scade viteza de absorbţie capecitabinei, dar cu consecinţe minore asupra ASC a 5’-DFUR şi a metabolitului următor, 5-FU. La doza de 1250 mg/m2 în ziua a 14-a, administrată după ingerarea de alimente, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax exprimate în μg/ml) ale capecitabinei, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU şi FBAL au fost de 4,67; 3,05; 12,1; 0,95, respectiv de 5,46. Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime (Tmax exprimat în ore) a fost de 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 şi 3,34. Valorile ASC0-∞ exprimate în μg·h/ml au fost de 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 şi 36,3.

Distribuţie

Studiile in vitro asupra plasmei umane au dovedit că legarea de proteine, în special de albumină, pentru capecitabină, 5’-DFCR, 5’-DFUR şi 5-FU, se face în proporţie de 54%, 10%, 62% şi 10%.

Metabolizare

Capecitabina este mai întâi metabolizată de către carboxilesteraza hepatică la 5’-DFCR, care este apoi transformat în 5’-DFUR de către citidin dezaminază, localizată mai ales în ficat şi ţesuturile tumorale. În continuare, se produce activarea catalitică a 5’-DFUR de către timidin fosforilază (ThyPase).

Enzimele implicate în activarea catalitică sunt prezente în ţesuturile tumorale dar şi în ţesuturile normale, deşi în mod uzual în cantităţi mici. Biotransformările enzimatice secvenţiale ale capecitabinei la 5-FU realizează concentraţii mai mari ale acestuia în ţesuturilor tumorale. În cazul tumorilor

colorectale, formarea de 5-FU este localizată în mare parte în celulele stromale ale tumorii. După administrarea orală de capecitabină la pacienţii cu cancer colorectal, raportul dintre concentraţia 5-FU în tumorile colorectale, faţă de ţesuturile adiacente, a fost de 3,2 (într-un interval de la 0,9 la 8,0). Raportul dintre concentraţia 5-FU în tumoră şi plasmă este de 21,4 (într-un interval de la 3,9 la 59,9; n=8) în timp ce raportul dintre concentraţia în ţesuturile sănătoase şi plasmă este de 8,9 (într-un interval de la 3,0 - 25,8; n = 8). Activitatea măsurată a timidin fosforilazei a fost de 4 ori mai mare în tumora colorectală primară, decât în ţesutul normal adiacent. Studii imunohistochimice au arătat că timidin fosforilaza este localizată în mare parte în celulele stromale ale tumorii.

5-FU este catabolizat, în continuare, pe calea dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD), cu formarea unui metabolit mult mai puţin toxic: dihidro-5-fluorouracil (H2FU). Dihidropirimidinaza scindează inelul pirimidinic la acid 5-fluoro-ureidopropionic (FUPA). În final, β-ureido-propionaza scindează FUPA la α-fluoro-β-alanină (FBAL), care este eliminată pe cale urinară. Activitatea dihidropirimidin dehidrogenazei (DPD) este etapa limitantă a vitezei biotransformării. Deficitul de DPD poate duce la creşterea toxicităţii capecitabinei (vezi pct. 4.3 şi pct. 4.4).

Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică (t1/2 exprimat în ore) al capecitabinei, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU şi FBAL este 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 şi 3,23. Capecitabina şi metaboliţilor săi sunt excretaţi predominant în urină; 95,5% din doza de capecitabină administrată se regăseşte în urină. El minarea prin materiile fecale este minimă (2,6%). Metabolitul cel mai important excretat în urină este FBAL, care reprezintă 57% din doza administrată. Aproximativ 3% din doza administrată se excretă în urină sub formă de capecitabină netransformată.

Terapia asociată

este

autorizat

 

Studiile de fază I care evaluează efectul capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxel sau paclitaxel

şi invers nu au arătat niciun efect al capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxel sau paclitaxel

(Cmax şi ASC) şi niciun efect al docetaxel sau paclitaxel supra farmacocineticii 5’-DFUR.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi

mai

cu cancer colorectal, cu o doză de 1250 mg/mnu2 de două ori pe zi. S-a constatat că, farmacocinetica

O analiză farmacocinetică populaţională a fost realizată în urma tratării cu capecitabină a 505 pacienţi

severă. Medicamentul

5'-DFUR, 5-FU şi FBAL nu este influenţa ă semnificativ statistic de către sex, prezenţa sau absenţa metastazelor hepatice la iniţierea tratame tului, indicele de performanţă Karnofsky, bilirubina totală, albumina serică, ASAT şi ALAT.

Pacienţi cu insuficienţă hep ti ă cauzată de metastaze hepatice: Un studiu farmacocinetic la pacienţi

cu cancer care prezintă insuf cienţă hepatică uşoară până la moderată datorată metastazelor hepatice, a arătat că biodisponibilitat capecitabinei şi expunerea la 5-FU pot creşte în comparaţie cu pacienţii fără insuficienţă hepatică. Nu există date de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică

Pacienţi cu insuficienţă renală: Un studiu farmacocinetic efectuat la pacienţii cu cancer care prezintă insuficienţă renală uşoară până la severă, a arătat că, farmacocinetica capecitabinei şi 5-FU nu este influenţată de clearance-ul creatininei. Clearance-ul creatininei influenţează expunerea sistemică la 5’-DFUR (ASC creşte cu 35% la o scădere a clearance-ului creatininei cu 50%) şi la FBAL (ASC creşte cu 114% la o scădere a clearance-ului creatininei cu 50%). FBAL este un metabolit fără activitate antiproliferativă.

Vârstnici: Conform unei analize farmacocinetice asupra unei populaţii incluzând pacienţi cu un interval larg de vârstă (27 până la 86 ani), dintre care 234 (46%) având 65 ani sau mai mult, vârsta nu influenţează farmacocinetica 5’-DFUR şi 5-FU. ASC de FBAL creşte odată cu vârsta (creşterea vârstei cu 20% duce la creşterea ASC de FBAL cu 15%). Aceasta se datorează, probabil, modificării funcţiei renale.

Factori dependenţi de rasă: După administrarea orală (n=18) a 825 mg/m2 capecitabină de două ori pe zi timp de 14 zile, pacienţii japonezi au prezentat Cmax cu aproximativ 36% mai mic şi ASC cu

aproximativ 24% mai mic decât pacienţii caucazieni (n=22). În cazul FBAL, pacienţii japonezi au prezentat Cmax cu aproximativ 25% mai mică şi ASC cu aproximativ 34% mai mică decât pacienţii caucazieni. Relevanţa clinică a acestor diferenţe nu este cunoscută. Nu au apărut diferenţe semnificative între expunerile la alţi metaboliţi (5’-DFCR, 5’-DFUR şi 5-FU).

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studii de toxicitate cu doze repetate, administrarea orală zinică de capecitabină la maimuţa cynomolgus şi şoareci a produs efecte toxice tipice pentru fluoropirimidine la nivelul tractului gastrointestinal, şi ţesuturilor limfatic şi hematopoietic. Aceste fenomene toxice au fost reversibile. La admininistrarea de capecitabină s-au observat, de asemenea, o toxicitate cutanată, caracterizată prin modificări degenerative/regresive. Capecitabina nu a fost toxică pentru ficat şi SNC. În urma administrării intravenoase de capecitabină (100 mg/kg) la maimuţa cynomolgus, s-a constatat o toxicitate cardiovasculară (de exemplu prelungirea intervalelor PR şi QT); aceasta nu se manifestă la administrarea orală repetată (1379 mg/m2 şi zi).

Un studiu de carcinogenitate la şoarece, desfăşurat timp de 2 ani, nu a evidenţiat un potenţial cancerigen pentru capecitabină.

În studii standard de fertilitate, la femelele de şoarece cărora li s-a administrat capecitabină s-a observat afectarea fertilităţii; totuşi, acest efect a fost reversibil după pe ioadă fără tratament. În plus,

în timpul unui studiu de 13 săptămâni, s-au observat modificări atrofice şi degenerative ale organelor

de reproducere la şoarecii masculi; totuşi, aceste efecte au fost reversibile după perioadă fără

tratament (vezi pct 4.6).

autorizat

În studii de embriotoxicitate şi teratogenitate desfăşurate laesteşoareci s-a observat o creştere a resorbţiei fetale şi a teratogenităţii, legate de doză. La maimuţă s-au produs avorturi spontane şi moarte embrionară la doze mari, dar nu s-a manifestat teratogenitate.mai

Capecitabina nu a avut efect mutagen in vitro,nuas pra bacteriilor (test Ames) sau asupra celulelor de mamifer (test de mutagenitate pe celule de hamster chinezesc V79/HPRT). Cu toate acestea, ca şi alţi

analogi nucleozidiciMedicamentul(de exemplu, 5-FU), capecitabina a avut efect clastogen asupra limfocitelor Nucleul comprimatului:

umane (in vitro) şi o tendinţă de pozitivare în testele pe micronucleii din măduva osoasă la şoarece (in vivo).

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

talc (E553b) lactoză anhidră

croscarmeloză sodică (E468) hipromeloză (E464)

celuloză microcristalină (E460) stearat de magneziu (E572)

Filmul comprimatului: hipromeloză (E464) dioxid de titan (E171) lactoză monohidrat macrogol

oxid galben de fer (E172) şi oxid roşu de fer (E172).

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi mai mari de 25°C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blister din Alu/Alu care conţine 10 comprimate filmate. Fiecare cutie conţine 60 comprimate filmate (6 blistere a câte 10 comprimate).

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂautorizatSun Pharmaceutical Industries Europe B.V.Fără cerinţe speciale.

Polarisavenue 87

 

 

este

2132 JH Hoofddorp

 

 

 

 

Olanda

 

 

 

 

8.

NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNEREmai

PE PIAŢĂ

EU/1/13/831/001

Medicamentul

nu

 

 

 

 

9.

DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 un

 

 

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente (EMEA) http://www.ema.europa.eu.

Fiecare comprimat filmat conţine capecitabină 500 mg.
Excipient(ţi) cu efect cunoscut:
Fiecare comprimat filmat conţine lactoză anhidră 68.95 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.
Capecitabină SUN 500 mg comprimate filmate

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate filmate

Comprimatele filmate de Capecitabină SUN 500 mg, sunt de culoarea pie sicii, de forma ovală,

biconvexe, cu dimensiuni de 17.5 mm x 8.7 mm, marcate cu „500” pe faţă şi netede pe cealaltă faţă.

4.

DATE CLINICE

este

autorizat

 

4.1

Indicaţii terapeutice

 

Capecitabina este indicată pentru tratamentul adjuvantmaial pacienţilor cu cancer de colon stadiul III (Stadiul Duke C) după intervenţia chirurgicală (vezi pct. 5.1).

Medicamentul

nucancerului colorectal metastazat (vezi pct. 5.1).

Capecitabina este indicată pentru tratament

Capecitabina este indicată pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer gastric avansat în asociere cu chimioterapie pe bază de săruri de platină (vezi pct. 5.1)

Capecitabina este indicată în asociere cu docetaxel (vezi pct. 5.1) pentru tratamentul pacienţilor cu cancer mamar local avansat sau cu cancer mamar metastazat după eşecul chimioterapiei citotoxice. Terapia anterioară tr buie să fi inclus o antraciclină. Capecitabina este, de asemenea, indicată în monoterapie pentru tratamentul pacienţilor cu cancer mamar local avansat sau metastazat după eşecul terapiei cu taxani şi antraciclină sau pentru care terapia cu antraciclină nu mai este indicată.

4.2 Doze şi mod de administrare

Capecitabina trebuie prescrisă numai de către un medic specialist cu experienţă în utilizarea medicamentelor antineoplazice. Se recomandă monitorizarea atentă a tuturor pacienţilor în timpul primului ciclu de tratament.

Tratamentul trebuie întrerupt dacă se observă progresia bolii sau toxicitate inacceptabilă. Dozele standard şi dozele reduse, calculate în funcţie de suprafaţa corporală pentru determinarea dozelor iniţiale de capecitabină de 1250 mg/m2 şi 1000 mg/m2 sunt prezentate în tabelele 1 şi respectiv 2.

Doze

Doze recomandate (vezi pct. 5.1):

Monoterapie

Cancer de colon, colorectal şi cancer mamar

Doza iniţială recomandată de capecitabină, administrată în monoterapie, pentru tratamentul adjuvant al pacienţilor cu cancer de colon, pentru tratamentul cancerului colorectal metastazat sau al cancerului mamar local avansat sau metastazat, este de 1250 mg/m2 administrată de două ori pe zi (dimineaţa şi seara; echivalent cu 2500 mg/m2 doză zilnică totală) timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză.Tratamentul adjuvant la pacienţii cu cancer de colon stadiul III este recomandat pentru o perioadă de 6 luni.

Terapie asociată

Cancer de colon, colorectal şi cancer gastric

În terapia asociată, doza iniţială recomandată de capecitabină trebuie redusă la 800-1000 mg/m2 administrată de două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză sau până la 625 mg/m2 de două ori pe zi, când este administrată continuu (vezi pct.5.1). În cazul tratamentului asociat cu irinotecan, doza iniţială recomandată este de 800 mg/m2, administrată de două ori pe zi, timp de 14 zile, urmată de o perioadă de 7 zile de pauză, în asociere cu irinotecan 200 mg/m2 în ziua 1. Adăugarea de bevacizumab la schema terapeutică nu afectează doza iniţială de capecitabină. La pacienţii cărora li se administrează capecitabină în asociere cu cisplatină, premedicaţia pentru menţinerea hidratării adecvate şi premedicaţia antiemetică, conform Rezumatului caracteristicilor

produsului pentru cisplatină, trebuie iniţiate înaintea administrării de cisplatină. La pacienţii cărora li

În asociere cu docetaxel, doza iniţială recomandată de capecitabinăautorizateste de 1250 mg/m2 de 2 ori pe zi timp de 14 zile urmată de o pauză de 7 zile, asociată cu doce ax l în doză de 75 mg/m2 în perfuzie

se administrează capecitabină în asociere cu oxaliplatină este recomandată premedicaţia cu antiemetice conform Rezumatului caracteristicilor produsului pentru oxaliplat nă. Tratamentul

adjuvant la pacienţii cu neoplasm de colon stadiul III este recomandat pent o perioadă de 6 luni.

Cancer mamar

intravenoasă cu durata de 1 oră, la intervale de 3 săptămâni. Medicaţia anterioară cu un glucocorticoid

oral, cum este dexametazona, conform rezumatului caract risticilor produsului pentru docetaxel,

 

 

 

 

 

 

este

 

trebuie începută înainte de administrarea docetaxel la p cienţii trataţi cu asocierea docetaxel plus

capecitabină.

 

 

nu

mai

 

 

 

 

Calcularea dozei de capecitabină

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tabelul 1

 

 

 

 

 

 

 

Calcularea dozei standard şi dozei reduse în funcţie de suprafaţa corporală pentru o

 

doză iniţială de capecitabină de 1250 mg/m2

 

 

 

 

 

 

Valoarea dozei 1250 mg/m2 (de două ori pe zi )

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Doza totală

Numărul de

 

Doza redusă (75%)

 

Doza redusă

 

 

1250 mg/m2

comprimate de150 mg

950 mg/m2

 

(50%)

 

 

 

şi/sau 500 mg per

 

 

 

625 mg/m2

 

 

 

administrare (pentru

 

 

 

 

 

Medicamentulfiecare administrare de

 

 

 

 

 

 

dimineaţa şi seara)

 

 

 

Suprafaţa

 

Doza per

150 mg

 

500 mg

Doza per

 

Doza per

corporală (m2)

 

administrare

 

 

 

 

administrare

 

administrare

 

 

(mg)

 

 

 

 

(mg)

 

(mg)

≤1.26

 

-

 

 

 

1.27 - 1.38

 

 

 

 

1.39 - 1.52

 

 

 

 

1.53 - 1.66

 

-

 

 

 

1.67 - 1.78

 

 

 

 

1.79 - 1.92

 

 

 

 

1.93 - 2.06

 

-

 

 

 

2.07 - 2.18

 

 

 

 

≥2.19

 

 

 

 

Tabelul 2 Calcularea dozei standard şi dozei reduse în funcţie de suprafaţa corporală pentru o doză iniţială de capecitabină de 1000 mg/m2

Valoarea dozei 1000 mg/m2 (de două ori pe zi )

 

Doza totală

Numărul de

Doza redusă

Doza redusă

 

1000 mg/m2

comprimate de150 mg

(75%)

(50%)

 

 

şi/sau 500 mg per

750 mg/m2

500 mg/m2

 

 

administrare (pentru

 

 

 

 

fiecare administrare de

 

 

 

 

dimineaţa şi seara)

 

 

Suprafaţa

Doza per

150 mg

500 mg

Doza per

Doza per

corporală (m2)

administrare

 

 

administrare

administrare

 

(mg)

 

 

(mg)

(mg)

≤1.26

1.27 - 1.38

1.39 - 1.52

1.53 - 1.66

1.67 - 1.78

1.79 - 1.92

1.93 - 2.06

-

2.07 - 2.18

≥2.19

Ajustări ale dozei în timpul tratamentului

 

autorizat

 

 

 

 

 

 

Date generale

Toxicitatea datorată administrării capecitabinei poatemaifi controlatăeste prin tratament simptomatic şi/sau

modificări ale dozei (întreruperea tratamentului sau reducerea dozei). Odată doza redusă, nu trebuie

crescută mai târziu. Pentru acele manifestări ale toxicităţii considerate de medicul curant ca fiind puţin probabil să devină grave sau să pună viaţa în pericol, de exemplu: alopecie, alterări ale gustului,

modificări ale unghiilor, tratamentul poate fi co tinuat cu aceeaşi doză, fără reducere sau întrerupere.

Pacienţii trataţi cu capecitabină trebuie informaţi asupra necesităţii întreruperii imediate a

 

 

 

 

 

 

nu

 

 

tratamentului dacă apare toxicitate moderată sau severă. Dozele de capecitabină omise din motive de

toxicitate nu se înlocuiesc. Mai jos su

t prezentate modificările de doze, recomandate în caz de

toxicitate.

 

 

 

 

 

 

 

Tabelul 3

 

Schema de reducere

dozei în cazul terapiei cu capecitabină (Ciclu de 3 săptămâni sau

 

 

 

tratament continuu)

 

 

 

 

Gradele de toxicitate

Ajustările dozei în cadrul unui ciclu

Ajustarea dozei pentru

 

 

INCC

 

de tratament

următorul ciclu/doză (% din

 

 

 

 

 

 

 

 

Medicamentul

 

doza iniţială)

 

 

 

 

 

 

 

Gradul 1

 

 

Se menţine valoarea dozei

Se menţine valoarea dozei

 

Gradul 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Primă manifestare

Se întrerupe până la reducerea la

100%

 

 

 

 

 

 

 

 

A doua manifestare

 

 

 

75%

 

 

 

 

 

 

 

A treia manifestare

 

 

 

50%

 

 

 

 

 

A patra manifestare

Se întrerupe definitiv tratamentul

nu este cazul

Gradul 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Prima manifestare

Se întrerupe până la reducerea la

75%

 

 

 

 

 

 

 

 

A doua manifestare

 

 

 

50%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Gradele de toxicitate

Ajustările dozei în cadrul unui ciclu

Ajustarea dozei pentru

de tratament

următorul ciclu/doză (% din

INCC

 

doza iniţială)

 

 

A treia manifestare

Se întrerupe definitiv tratamentul

nu este cazul

• Gradul 4

 

 

Prima manifestare

Se întrerupe definitiv tratamentul

50%

 

sau

 

 

Dacă medicul consideră că este în

 

 

beneficiul pacientului să continue

 

 

tratamentul, se întrerupe până la

 

 

 

A doua manifestare

Se întrerupe definitiv tratamentul

nu este cazul

În conformitate cu criteriile comune de toxicitate stabilite de Grupul pentru studiu clinic-Institutul Naţional de Cancer Canada (GSC-INCC) (versiunea 1) sau cu Criteriile de terminologie Comună pentru evenimentele adverse (CTCEA) ale Programului de Evaluare a Terapiei pentru Cancer, Institutul Naţional de Cancer USA, versiunea 4.0. Pentru sindromul mână - picior şi hiperbilirubinemie, vezi pct. 4.4.

Toxicitate hematologică

 

Pacienţii cu număr iniţial de neutrofile < 1,5 x 109/l şi/sau număr de trombocite < 100 x 109/l nu

capecitabina este administrată în asociere cu alte medicamen

autorizat

trebuie trataţi cu capecitabină. Dacă o evaluare de laborator neprogramată, în timpul unui ciclu de

tratament, arată o scădere a numărului neutrofilelor sub 1,0 x 109/l sau scădere a numărului

trombocitelor sub 75 x 109/l, tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt.

Ajustări ale dozelor din cauza toxicităţii pentru schema terapeutică cu cicluri de 3 săptămâni, când

În cazul apariţiei toxicităţii, atunci când capecitabina este administrată în asociere cu alte

medicamente, în schema terapeutică cu cicluri de 3 săptămâni, trebuie făcute ajustări ale dozelor

 

este

pentru capecitabină, conform tabelului 3 de mai sus şi conform rezumatului caracteristicilor

produsului pentru medicamentul(medicamentele) corespunzător(corespunzătoare).

mai

 

La începutul unui ciclu de tratament, dacă este i dicată o amânare a tratamentului, fie pentru

capecitabină, fie pentru medicamentele asociate,nuadministrarea întrergii terapii trebuie amânată până când sunt îndeplinite condiţiile de reîncepere a tratamentului pentru toate medicamentele.

În timpul unui ciclu de tratament, p ntru acele manifestări ale toxicităţii considerate de medicul curant ca nefiind legate de tratamentul cu capecitabină (de exemplu, neurotoxicitate sau ototoxicitate), atunci tratamentul cu capecitabină trebuie continuat iar doza celuilalt medicament trebuie ajustată conform Informaţiilor de Prescriere orespunzătoare.

Dacă tratamentul cu celălalt(celelalte) medicament(e) trebuie întrerupt definitiv, tratamentul cu

capecitabină poate fi reluat când sunt îndeplinite condiţiile de reîncepere a tratamentului cu acest

medicament.

Medicamentul

 

Această recomandare se aplică pentru toate indicaţiile şi pentru toate grupele speciale de pacienţi.

Ajustări ale dozelor din cauza toxicităţii, când capecitabina este administrată sub formă de tratament continuu în asociere cu alte medicamente

În cazul apariţiei toxicităţii, atunci când capecitabina este administrată sub formă de tratament continuu în asociere cu alte medicamente, trebuie făcute ajustări ale dozelor pentru capecitabină, conform tabelului 3 de mai sus şi conform rezumatului caracteristicilor produsului corespunzător pentru medicamentul(medicamentele) corespunzător(corespunzătoare).

Ajustări ale dozei pentru grupele speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică

Datele de siguranţă şi eficacitate disponibile la pacienţii cu insuficienţă hepatică sunt insuficiente pentru a permite recomandări de ajustare a dozei. Nu există informaţii privind insuficienţa hepatică datorată cirozei sau hepatitei.

Insuficienţă renală

Capecitabina este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min [Cockroft şi Grault] la începutul tratamentului). Incidenţa evenimentelor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min la începutul tratamentului) este crescută în comparaţie cu populaţia generală. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată la începerea tratamentului se recomandă o reducere la 75% pentru o doză iniţială de

1250 mg/m2. La pacienţii care prezintă iniţial insuficienţă renală moderată, nu este necesară reducerea dozei pentru o doză iniţială de 1000 mg/m2. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatininei 51-80 ml/min la începutul tratamentului) nu se recomandă ajustarea dozei iniţiale. Se recomandă urmărirea atentă şi întreruperea promptă a tratamentului în cazul în care pacientul

manifestă evenimente adverse de gradele 2, 3 sau 4 în timpul tratamentului şi ajustări ulterioare ale

cazul monoterapiei, cât şi în cazul utilizării în asociere (vezi şi subpuncautorizatul „Vârstnici” de mai jos).

dozei după cum este subliniat în tabelul 3 de mai sus. În cazul în care, în timpul amentului,

clearance-ul calculat al creatininei scade până la o valoare sub 30 ml/min, tratamentul cu capecitabină

trebuie întrerupt. Aceste recomandări de ajustări ale dozei pentru insuficienţa renală se aplică atât în

Vârstnici

În timpul monoterapiei cu capecitabină, nu este necesară ajus ar a dozei iniţiale. Totuşi, reacţiile

adverse de gradul 3 sau 4 legate de tratament au fost mai fr cvente la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani decât

la pacienţii mai tineri.

este

Pacienţii vârstnici (≥ 65 ani) care urmează tratament cu c

pecitabină în asociere cu alte medicamente,

au prezentat mai multe reacţii adverse de grad 3 şi gradmai4, inclusiv acele reacţii adverse care duc la întreruperea tratamentului, comparativ cu pacienţii tineri. Este recomandat controlul atent al

pacienţilor cu vârsta ≥ 60 ani.

nu

-

 

În asociere cu docetaxel: la pacienţii cu vârsta de 60 ani sau mai mare, s-a observat o incidenţa

crescută a reacţiilorMedicamentuladverse lega de tratament cu gradele 3 sau 4 şi a reacţiilor adverse grave legate de administrarea tratam tului (vezi pct. 5.1). Pentru pacienţii cu vârsta de 60 ani sau

peste se recomandă reducerea dozei iniţiale de capecitabină până la 75% (950 mg/m2 de două ori pe zi). Dacă la pacienţii cu vârsta ≥ 60 ani trataţi cu doza iniţială redusă de capecitabină în asociere cu docetaxel nu se observă niciun semn de toxicitate, doza de capecitabină poate fi crescută cu precauţie până la 1250 mg/m2 de două ori pe zi.

Copii şi adolescenţi

Capecitabina nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi în indicaţiile de cancer de colon,

colorectal gastric şi cancer mamar.

Mod de administrare

Comprimatele de Capecitabină SUN trebuie înghiţite cu apă, în decurs de 30 de minute după masă.

4.3Contraindicaţii

-Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1 sau fluorouracil

-Antecedente de reacţii adverse severe şi neaşteptate la tratamentul cu fluoropirimidine

-La pacienţii cu deficienţă cunoscută de dihidropirimidin dehidrogenază (DPD) (vezi pct. 4.4)

-În timpul sarcinii şi alăptării

-La pacienţii cu leucopenie, neutropenie sau trombocitopenie severe

-La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă

-La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei sub 30 ml/min)

-Tratament asociat cu sorivudină sau analogii înrudiţi chimic, cum este brivudina (vezi pct. 4.5)

-Dacă există contraindicaţii la oricare dintre medicamentele din terapia asociată, acel medicament nu trebuie utilizat.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Toxicitatea limitativă pentru doză include diaree, dureri abdominale, greaţă, stomatită, sindromul mână - picior (reacţie cutanată mână-picior, eritrodisestezie palmo-plantară). Cele mai multe reacţii adverse sunt reversibile şi nu necesită întreruperea definitivă a tratamentului, deşi este posibil ca unele doze să fie suspendate sau reduse.

Diaree. Pacienţii cu diaree severă trebuie supravegheaţi cu atenţie şi trebuie să li se administreze fluide şi electroliţi de substituţie dacă sunt deshidrataţi. Pot fi utilizate tratamentele antidiareice obişnuite (de exemplu, loperamidă). Diareea de gradul 2 (COT INCC) este definită ca o creştere a numărului de scaune până la 4-6 pe zi sau scaune nocturne, diareea de gradul 3 ca o creştere a numărului de scaune până la 7-9 pe zi sau incontinenţă şi malabsorbţie. Diareea de gradul 4 este caracterizată prin creşterea numărului de scaune la ≥ 10 pe zi, diaree hemoragică evidentă sau necesitatea de aport parenteral. Dacă este necesar, se va reduce doza (vezi pct. 4.2).

Deshidratarea. Deshidratarea trebuie prevenită sau corectată în momentulautorizatinst lării. Pacienţii cu

anorexie, astenie, greaţă, vărsături sau diaree se pot deshidrata rapid. Desh dratarea poate determina

insuficienţă renală acută, în special la pacienţii cu funcţia renală compromisă preexistentă sau atunci când capecitabina este administrată concomitent cu medicamente cunoscu e fi nefrotoxice. Insuficienţa renală acută apărută ca o consecinţă a deshidratării poate fi potenţial letală. Dacă se

produce deshidratare de gradul 2 (sau mai mare), tratamentul cu c pecitabină trebuie întrerupt imediat şi deshidratarea corectată. Tratamentul nu trebuie reiniţiatestepână când pacientul este rehidratat şi cauzele acceleratoare au fost corectate sau controlate. Ajustările dozei aplicate ar putea fi cele

responsabile de accelerarea apariţiei evenimentelor adverse şi se vor aplica, dacă este necesar (vezi pct. 4.2).mai

Sindromul mână-picior (cunoscut, de asemenea, ca reacţie cutanată mână-picior sau eritrodisestezie palmo-plantară sau eritem al extremităţilor produs de chimioterapie). Gradul 1 al acestui sindrom este

3, dozele următoareMedicamentulde apecitabină trebuie scăzute. În cazul administrării capecitabinei în asociere cu

definit prin amorţeală, disestezie/parestezie, furnicături,nu

tumefiere nedureroasă sau eritem al mâinilor

şi/sau picioarelor şi/sau disconfort care nu d ce la întreruperea activităţilor normale ale pacientului. Gradul 2 este definit ca eritem şi tum facţie dureroasă a mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort care afectează activităţile zilnice ale pacientului.

Gradul 3 este definit ca descu re umedă, ulceraţii, vezicule şi dureri marcate ale mâinilor şi/sau picioarelor şi/sau disconfort sever care duce la incapacitatea pacientului de a lucra sau a efectua activităţile zilnice.

Dacă se manifestă gradul 2 sau 3, tratamentul cu capecitabină trebuie întrerupt până la dispariţia simptomelor sau scăderea lor în intensitate, până la gradul 1. În caz de sindrom mână-picior de gradul

cisplatină, utilizarea vitaminei B6 (piridoxină) nu este recomandată pentru tratamentul simptomatic sau tratamentul profilactic secundar al sindromului mână-picior, deoarece rapoartele publicate au arătat că este posibilă reducerea eficacităţii cisplatinei. Există unele dovezi care arată că, dexpantenolul este eficient în profilaxia sindromului mână-picior la pacienţii trataţi cu capecitabină.

Cardiotoxicitate. Cardiotoxicitatea a fost asociată cu tratamentului cu fluoropirimidine, incluzând infarct miocardic, angină pectorală, aritmii, şoc cardiogen, moarte subită şi modificări ale electrocardiogramei (incluzând cazuri foarte rare de prelungire a intervalului QT). Aceste reacţii adverse pot fi întâlnite mai frecvent la pacienţii cu antecedente de boală coronariană. La pacienţii

trataţi cu capecitabină s-au raportat aritmii cardiace (fibrilaţie ventriculară, torsada vârfurilor şi bradicardie), angină pectorală, infarct miocardic, insuficienţă cardiacă şi cardiomiopatie. Este necesară prudenţă la pacienţii cu antecedente de boli cardiace, aritmii şi angină pectorală semnificative (vezi pct. 4.8).

Hipo- sau hipercalcemia. În timpul tratamentului cu capecitabină s-a raportat hipo- sau hipercalcemie. Este necesară prudenţă în caz de hipo- sau hipercalcemie preexistentă (vezi pct. 4.8).

Afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic. Este necesară prudenţă la pacienţii cu afecţiuni ale sistemului nervos central sau periferic, de exemplu metastaze cerebrale sau neuropatie (vezi pct. 4.8).

Diabet zaharat sau tulburări electrolitice. Este necesară prudenţă la pacienţii cu diabet zaharat sau tulburări electrolitice, întrucât acestea pot fi agravate în timpul tratamentului cu capecitabină.

Anticoagulante cumarinice. Într-un studiu de interacţiune cu warfarină în doză unică, s-a constatat o creştere semnificativă a valorii medii a ASC (+57%) a S-warfarinei. Aceste rezultate sugerează o interacţiune, probabil datorată unei inhibiţii a sistemului izoenzimă 2C9-citocrom P450 de către

capecitabină. Pacienţilor trataţi în acelaşi timp cu capecitabină şi cu un anticoagulant cumarinic oral, trebuie să li se verifice atent răspunsul anticoagulant (INR sau timpul de protrombină) şi să li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă hepatică. În absenţa datelor de siguranţă şi de eficacitate la pacienţii cu insuficienţă

aminotransferazele hepatice scad la ≤ 2,5 x LSVN.

autorizat

hepatică, utilizarea capecitabinei trebuie monitorizată cu atenţie în cazul pacienţilor cu disfuncţii uşoare sau moderate ale ficatului, indiferent de prezenţa sau absenţa metasta elor hepatice.

Administrarea capecitabinei trebuie întreruptă în cazul în care apar creşteri legate de tratament ale bilirubinei de > 3,0 x LSVN sau ale aminotransferazelor hepatice (ALT, AST) de > 2,5 x LSVN. Tratamentul cu capecitabină în monoterapie poate fi reluat când bilirubina scade la ≤ 3,0 x LSVN sau

Insuficienţă renală. Incidenţa reacţiilor adverse de gradul 3 sau 4 la pacienţii cu insuficienţă renală

 

 

mai

moderată (clearance-ul creatininei 30-50 ml/min) este crescutăesteîn comparaţie cu populaţia generală

(vezi pct. 4.2 şi pct. 4.3).

nu

 

 

 

Deficienţă de DPD. Toxicitatea severă, neaşteptată, rară (de exemplu stomatită, diaree, neutropenie şi

neurotoxicitate) asociată administrării de 5-FU, a fost atribuită unei deficienţe a activităţii DPD. Cu toate acestea, nu poate fi exclusă o legă ră între valorile scăzute ale DPD şi efectele toxice, potenţial letale, crescute ale 5-FU.

Pacienţii cu deficienţă cunoscută de DPD nu trebuie trataţi cu capecitabină (vezi pct. 4.3). La pacienţii trataţi cu capecitabină, la care nu fost diagnosticată deficienţa de DPD, pot apărea fenomene toxice care se manifestă asemănător cu supradozarea acută şi care pot pune viaţa în pericol )vezi pct. 4.9). În cazul apariţiei unei toxicităţi a ute de gradul 2-4, tratamentul trebuie întrerupt imediat, până la

remiterea fenomenelor

toxicitate observate. Întreruperea definitivă a tratamentului trebuie luată în

considerare în funcţie de

valuarea clinică debutului, durata şi severitatea toxicităţii observate.

Medicamentul

Complicaţii oftalmologice. Pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru identificarea complicaţiilor

oftalmologice, cum sunt keratita şi tulburările corneene, în special dacă aceştia prezintă antecedente de tulburări oculare. Tratamentul tulburărilor oculare trebuie iniţiat utilizând metode clinice adecvate.

Reacţii adverse cutanate severe. Capecitabină poate determina apariţia de reacţii adverse cutanate severe, precum sindromul Stevens Johnson şi necroliza epidermică toxică. Administrarea de Capecitabină trebuie întreruptă definitiv la pacienţii la care apar reacţii adverse cutanate severe în timpul tratamentului.

Excipienţi. Întrucât medicamentul conţine lactoză anhidră ca excipient, pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză- galactoză, nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Interacţiuni cu alte medicamente

Substraturi pentru izoenzima 2C9 a citocromului P-450: Cu excepţia warfarinei, nu s-au efectuat studii formale privind interacţiunile medicament-medicament între capecitabină, şi alte substraturi ale CYP2C9. Trebuie acordată o atenţie deosebită atunci când capecitabina este administrată concomitent cu substraturi ale izoenzimei 2C9 (de exemplu fenitoină). Vezi, de asemenea, interacţiunile cu anticoagulantele cumarinice de mai jos şi pct. 4.4.

Anticoagulante cumarinice: la pacienţii care utilizează capecitabina concomitent cu anticoagulante derivaţi cumarinici, cum sunt warfarina şi fenprocumona s-au raportat modificări ale parametrilor de coagulare şi/sau sângerare. Aceste reacţii apar în câteva zile până la câteva luni de la iniţierea tratamentului cu capecitabină, şi, în puţine cazuri, în decurs de o lună după întreruperea tratamentului. Într-un studiu clinic de interacţiune farmacocinetică, după o doză unică de 20 mg warfarină, tratamentul cu capecitabină a crescut ASC a S-warfarinei cu 57%, cu o creştere de 91% a valorii INR. Deoarece metabolizarea R-warfarinei nu este afectată, aceste rezultate indică faptul că tratamentul cu capecitabină reduce activitatea izoenzimei 2C9, dar nu are niciun efect asupra izoenzimelor 1A2 şi 3A4. Pacienţii care sunt trataţi concomitent cu anticoagulante cumarinice şi capecitabină trebuie

monitorizaţi regulat pentru observarea modificărilor parametrilor de coagulare (timp de protrombină

sau INR) şi trebuie să li se ajusteze adecvat doza de anticoagulant.

autorizat

 

 

Fenitoină: în timpul tratamentului concomitent cu capecitabină şi fenitoină

fost raportate în cazuri

izolate concentraţii plasmatice crescute de fenitoină care s-au manifes at prin simptome ale intoxicaţiei cu fenitoină. Pacienţii care utilizează fenitoină concomitent cu capecitabină trebuie monitorizaţi regulat pentru evidenţierea concentraţiilor plasmatice crescute de fenitoină.

folinic are efect asupra farmacodinamiei capecitabinei r toxicitatea acesteia poate fi amplificată de

Acid folinic/acid folic: un studiu asupra asocierii capecitabineiestecu acid folinic arată că acidul folinic nu are un efect major asupra farmacocineticii capecitabineimaişi a metaboliţilor săi. Cu toate acestea, acidul

acid folinic: doza maximă tolerată (DMT) de capecitabină administrată în monoterapie în cadrul

schemei de tratament intermitent este de 3000 mg/m2 pe zi, în timp ce în cazul asocierii cu acid folinic

nu poate fi relevantă atunciMedicamentulcând are loc trecerea de la o schemă de tratament cu 5-FU/LV la o schemă de tratament ce conţine capecitabină. De asemenea, aceasta poate fi relevantă în cazul administrării

(30 mg administrat oral de două ori pe zi), doza este de numai 2000 mg/m2 pe zi. Toxicitatea crescută

suplimentare de acid folic pentru deficie ţa de folat, din cauza similarităţii dintre acidul folinic şi acidul folic.

Sorivudină şi analogi: fost descrisă o interacţiune medicamentoasă semnificativă clinic între sorivudină şi 5-FU, rezultată din inhibarea dihidropirimidin dehidrogenazei de către sorivudină. Această interacţiune, care duce la creşterea toxicităţii fluoropirimidinei, este potenţial fatală. De aceea, capecitabina nu trebuie administrată în asociere cu sorivudină sau analogi chimici ai acesteia, cum este brivudina (vezi pct. 4.3). Trebuie să existe o perioadă de aşteptare de cel puţin 4 săptămâni între sfârşitul tratamentului cu sorivudină şi analogii săi chimici cum este brivudina şi începutul terapiei cu capecitabină.

Antiacide: a fost studiat efectul antiacidelor care conţin hidroxid de aluminiu şi hidroxid de magneziu asupra farmacocineticii capecitabinei. S-a observat o mică creştere a concentraţiei plasmatice a capecitabinei şi a unuia dintre metaboliţi (5’-DFCR); nu a existat niciun efect asupra celor 3 metaboliţi majori (5’-DFUR, 5-FU şi FBAL).

Alopurinol: s-au observat interacţiuni ale 5-FU cu alopurinol, cu o posibilă descreştere a eficacităţii 5-FU. Trebuie evitată utilizarea concomitentă de capecitabină şi alopurinol.

Interferon alfa: în asociere cu interferon alfa-2a (3 milioaneUI/m2 pe zi), DMT de capecitabină a fost de 2000 mg/m2 pe zi, în comparaţie cu 3000 mg/m2 pe zi pentru capecitabină administrată în monoterapie.

Radioterapie: DMT de capecitabină în monoterapie, utilizând schema terapeutică intermitentă, este de 3000 mg/m2 pe zi, în timp ce în asociere cu radioterapia pentru cancer rectal, DMT de capecitabină este de 2000 mg/m2 pe zi, utilizând, fie schema continuă, fie administrarea zilnică, de luni până vineri, în cursul unui ciclu de 6 săptămâni de radioterapie.

Oxaliplatină: nu apar diferenţe semnificative clinic privind expunerea la capecitabină sau metaboliţii săi, la săruri de platină libere sau săruri de platină totale, atunci când capecitabina este administrată în

asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină şi bevacizumab.

Bevacizumab: nu există efecte semnificative clinic ale bevacizumab asupra parametrilor farmacocinetici ai capecitabinei sau ai metaboliţilor săi în prezenţa oxaliplatinei.

Interacţiunea cu alimente

În toate studiile clinice, pacienţii au fost instruiţi să ia capecitabina într-un interval de 30 minute după masă. Pentru că datele de siguranţă şi eficacitate actuale se bazează pe administrarea cu alimente, se recomandă ca doza de capecitabină să se administreze cu alimente. Administrarea cu alimentele reduce viteza de absorbţie a capecitabinei (vezi pct. 5.2).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă/Contracepţia la bărbaţi şi femei

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să nu rămână gravide în impul tratamentului cu

capecitabină. Dacă pacienta rămâne gravidă în timpul tratamentului cu capecitabina, trebuie să i se

explice riscul potenţial pentru făt. Trebuie utilizată o metodă de contracepţieautorizateficientă în timpul

tratamentului.

este

Sarcina

mai

Nu există studii de utilizare a capecitabinei la femeile gr vide; totuşi, trebuie presupus că aceasta poate

dăuna fătului dacă se administrează la femeia gravidă. În studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere la animale, capecitabina a determinat moartea embrionului şi a avut efecte teratogene.

Alăptarea

Aceste efecte sunt cele aşteptate pentru derivaţii de fluoropirimidină. Capecitabina este contraindicată

în timpul sarcinii.

nu

Medicamentul

 

Nu se cunoaşte dacă capecitabina se excretează în laptele matern. La femelele de şoarece s-au găsit în lapte cantităţi mari de capecit bină şi de metaboliţi ai acesteia. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu capecitab nă.

Fertilitatea

Nu există date privind efectele capecitabinei asupra fertilităţii. Studiile clinice pivot cu capecitabină au inclus numai femei aflate la vârsta fertilă şi bărbaţi, care au acceptat să utilizeze o metodă acceptabilă de contracepţie, pe toată durata studiului şi o perioadă rezonabilă de timp după, pentru a evita o potenţială sarcină. În studiile efectuate la animale au fost observate efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Capecitabina are o influenţă minoră sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Capecitabina poate provoca ameţeli, oboseală şi greaţă.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Profilul general de siguranţă pentru capecitabină se bazează pe datele de la peste 3000 pacienţi trataţi cu capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme de chimioterapie din indicaţii multiple. Profilurile de siguranţă pentru capecitabină în monoterapie sunt comparabile pentru

cancerul mamar metastazat, cancerul colorectal metastazat şi tratamentul adjuvant al cancerului de colon. Vezi pct. 5.1 pentru detalii privind studiile majore, inclusiv design-ul studiului şi rezultatele importante privind eficacitatea.

Cele mai frecvent raportate şi/sau relevante clinic reacţii adverse la medicament (RA), legate de tratament, au fost tulburări gastrointestinale (în special diaree, greaţă, vărsături, dureri abdominale, stomatită), sindromul mână-picior (eritrodisestezie palmo-plantară), fatigabilitate, astenie, anorexie, cardiotoxicitate, accentuarea disfuncţiei renale la cei cu funcţie renală compromisă preexistentă şi tromboză/embolism.

Tabelul rezumatului reacţiilor adverse

RA considerate de investigator a fi posibile, probabile, sau în mică măsură legate de administrarea de

capecitabină sunt enumerate în tabelul 4, pentru capecitabină administrată în monoterapie şi în tabelul 5 pentru capecitabină în asociere cu diferite scheme de chimioterapie, din indicaţii multiple. Pentru a clasifica RA în funcţie de frecvenţă, se foloseşte următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, RA sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.autorizat

Capecitabina în monoterapie

Tabelul 4 enumeră RA asociate cu administrarea de capecitabină în mono erapie pe baza analizei globale a datelor de siguranţă din trei studii clinice majore care au incl s peste 1900 pacienţi (studiile M66001, SO14695 şi SO14796). Fiecare RA a fost adăugată la grupa de frecvenţă corespunzătoare conform incidenţei generale din analiza globală.

 

Tabelul 4

Rezumatul RA raportate la pacienţii trataţi cuestecapecitabină în monoterapie

 

Aparate şi

Foarte frecvente

Frecvente

Mai puţin frecvente

Rare/Foarte rare

 

sisteme

Toate gradele

mai

Severe şi/sau care pot

(din experienţa

 

 

 

ulterioară punerii

 

 

 

Toate gradele

 

 

 

 

nu

pune viaţa în pericol

pe piaţă)

 

 

 

 

(grad 3-4) sau care sunt

 

 

 

 

 

 

considerate relevante

 

 

 

 

 

 

clinic

 

 

Infecţii şi

 

-

Infecţii cu virusul

Sepsis, Infecţii ale

 

 

infestări

 

Medicamentul

herpetic,

tractului urinar, Celulită,

 

 

 

 

Rinofaringită,

Amigdalită, Faringită,

 

 

 

 

Infecţii ale tractului

Candidoză orală, Gripă,

 

 

 

 

respirator inferior

Gastroenterită, Infecţii

 

 

 

 

 

fungice, Infecţii,

 

 

 

 

 

Abces dentar

 

 

Tumori benigne,

-

-

Lipom

 

 

maligne şi

 

 

 

 

 

 

nespecificate

 

 

 

 

 

Tulburări

 

-

Neutropenie,

Neutropenie febrilă,

 

 

hematologice şi

 

Anemie

Pancitopenie,

 

 

limfatice

 

 

 

Granulocitopenie,

 

 

 

 

 

 

Trombocitopenie,

 

 

 

 

 

 

Leucopenie, Anemie

 

 

 

 

 

 

hemolitică, Creşterea

 

 

 

 

 

 

INR (International

 

 

 

 

 

 

normalised Ratio) /Timp

 

 

 

 

 

 

de protrombină prelungit

 

 

Tulburări ale

-

-

Hipersensibilitate

 

 

sistemului

 

 

 

 

 

 

imunitar

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Anorexie

Deshidratare,

Diabet, Hipokalemie,

 

 

metabolice şi de

 

Scădere în greutate

Tulburări ale apetitului,

 

 

nutriţie

 

 

 

Malnutriţie,

 

 

 

 

 

 

 

Aparate şi

Foarte frecvente

 

Frecvente

 

Mai puţin frecvente

Rare/Foarte rare

sisteme

Toate gradele

Toate gradele

 

Severe şi/sau care pot

(din experienţa

 

 

ulterioară punerii

 

 

 

 

 

 

pune viaţa în pericol

pe piaţă)

 

 

 

 

 

 

(grad 3-4) sau care sunt

 

 

 

 

 

 

 

considerate relevante

 

 

 

 

 

 

 

 

clinic

 

 

 

 

 

 

 

Hipertrigliceridemie,

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări psihice

-

Insomnie, Depresie

 

Confuzie, Atac de

 

 

 

 

 

 

 

panică, Dispoziţie

 

 

 

 

 

 

 

depresivă, Scăderea

 

 

 

 

 

 

 

libido-ului

 

Tulburări ale

-

Cefalee, Letargie,

 

Afazie, Tulburări de

Leucoencefalopatie

sistemului nervos

 

Ameţeli, Parestezie,

 

memorie, Ataxie,

toxică (foare rară)

 

 

Disgeuzie

 

 

Sincopă, Tulburări de

 

 

 

 

 

 

 

echilibru, Tulburări

 

 

 

 

 

 

 

senzoriale, Neuropatie

 

 

 

 

 

 

 

periferică

 

Tulburări

-

Creşterea secreţiei

 

 

autorizat

(rară)

 

Reducerea acuităţii

Stenoza canalului

oculare

 

lacrimale,

 

 

vizuale, Diplopie

lacrimal (rară),

 

 

Conjunctivită,

 

 

 

tulburări la nivelul

 

 

Iritaţie la nivelul

 

 

 

corneei (rare),

 

 

ochilor

 

 

 

 

keratită (rară),

 

 

 

 

 

 

 

 

keratită punctată

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

este

 

 

Tulburări

-

-

 

 

 

Ver igo, Durere la

 

acustice şi

 

 

 

 

 

nivelul urechilor

 

vestibulare

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

-

-

 

mai

 

Angină instabilă, Angină

Fibrilaţie

cardiace

 

 

 

 

pectorală,

ventriculară (rară),

 

 

 

nu

 

Ischemie miocardică,

Prelungirea

 

 

 

 

 

Fibrilaţie atrială,

intervalului QT

 

 

 

 

 

 

 

Medicamentul

 

 

 

 

Aritmie, Tahicardie,

(rară), Torsada

 

 

 

 

 

extremităţilor

vârfurilor (rară),

 

 

 

 

 

 

Tahicardie sinusală,

 

 

 

 

 

 

Palpitaţii

Bradicardie (rară),

 

 

 

 

 

 

 

 

Vasospasm (rar)

Tulburări

-

Tromboflebită

 

Tromboză venoasă

 

vasculare

 

 

 

 

 

profundă,Hipertensiune

 

 

 

 

 

 

 

arterială,

 

 

 

 

 

 

 

Peteşii, Hipotensiune

 

 

 

 

 

 

 

arterială,

 

 

 

 

 

 

 

Bufeuri, Răcirea

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

-

Dispnee, Epistaxis,

 

Embolism pulmonar,

 

respiratorii,

 

Tuse, Rinoree

 

Pneumotorax,

 

toracice şi

 

 

 

 

 

Hemoptizie, Astm,

 

mediastinale

 

 

 

 

 

Dispnee de efort

 

Tulburări

Diaree, Vărsături,

Hemoragie

 

 

Obstrucţie intestinală,

 

gastrointestinale

Greaţă, Stomatită,

gastrointestinală,

 

Ascită, Enterită, Gastrită,

 

 

Durere

Constipaţie, Durere

 

Disfagie

 

 

abdominală

la nivelul

 

 

Durere la nivelul

 

 

 

abdomenului

 

abdomenului inferior,

 

 

 

superior, Dispepsie,

 

Esofagită,

 

 

 

Flatulenţă,

 

 

Discomfort abdominal,

 

 

 

Uscăciunea gurii

 

Tulburare de reflux

 

 

 

 

 

 

 

gastro-esofagian, Colită,

 

 

 

 

 

 

 

Scaune hemoragice

 

Tulburări

-

Hiperbilirubinemie,

 

Icter

 

Insuficienţă

hepatobiliare

 

Valori anomale ale

 

 

 

hepatică (rară),

 

 

testelor funcţiei

 

 

 

hepatită colestatică

 

 

hepatice

 

 

 

 

(rară)

 

 

 

 

 

 

 

 

Capecitabina în terapie aso ată

 

 

Aparate şi

Foarte frecvente

Frecvente

 

Mai puţin frecvente

 

Rare/Foarte rare

 

 

 

sisteme

Toate gradele

Toate gradele

 

Severe şi/sau care pot

 

(din experienţa

 

 

 

 

 

 

ulterioară punerii

 

 

 

 

 

 

 

 

pune viaţa în pericol

 

pe piaţă)

 

 

 

 

 

 

 

 

(grad 3-4) sau care sunt

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

considerate relevante

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

clinic

 

 

 

 

 

Afecţiuni

Sindrom de

Erupţie cutanată,

 

Vezicule, ulcer cutanat,

 

Lupus eritematos

 

 

 

cutanate şi ale

eritrodizestezie

Alopecie, Eritem

 

Erupţie cutanată

 

cutanat (rar),

 

 

 

ţesutului

palmo-plantară

Xerodermie, Prurit

 

tranzitorie,

 

Reacţii adverse

 

 

 

subcutanat

 

Hiperpigmentare

 

Urticarie, Reacţii de

 

cutanate severe

 

 

 

 

 

cutanată, Erupţie

 

fotosensibilitate,

 

precum sindromul

 

 

 

 

 

cutanată maculară,

 

Eritem palmar,

 

Stevens-Johnson şi

 

 

 

 

 

Descuamarea pielii,

 

Inflamaţie la nivelul

 

necroliza

 

 

 

 

 

Dermatită,

 

 

feţei, Purpură,

 

epidermică toxică

 

 

 

 

 

Tulburări de

 

Reactivarea sindromului

 

(foarte rare) (vezi

 

 

 

 

 

pigmentare,

 

 

post-iradiere

 

pct. 4.4)

 

 

 

 

 

Afecţiuni ale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

unghiilor

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

-

Durere la nivelul

 

Inflamaţie la nivelul

 

 

 

 

 

musculo-

 

extremităţilor,

 

articulaţiilor, Durere

 

 

 

 

 

scheletice şi ale

 

Dureri de spate,

 

osoasă, Dureri fac ale,

 

 

 

 

 

ţesutului

 

Artralgii

 

 

Rigiditate musculo-

 

 

 

 

 

conjunctiv

 

 

 

 

scheletică, Slăbiciune

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

muscul ră

 

 

 

 

 

Tulburări renale

-

-

 

 

Hidronefroză,

 

 

 

 

 

şi ale căilor

 

 

 

 

autorizat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Incontinenţă urinară,

 

 

 

 

 

urinare

 

 

 

 

Hematurie, Nicturie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Creşterea creatininei

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

este

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sanguine

 

 

 

 

 

Tulburări ale

-

-

mai

 

Hemoragie vaginală

 

 

 

 

 

aparatului

 

 

 

 

 

 

 

 

 

genital şi sânului

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Fatigabilitate,

Febră, Edem

 

Edem, Frisoane, Sindrom

 

 

 

 

 

generale şi la

Astenie

nu

 

 

pseudo-gripal,

 

 

 

 

 

periferic, Stare

 

 

 

 

 

 

nivelul locului de

 

generală de rău,

 

Rigiditate, Creşterea

 

 

 

 

 

administrare

 

Durere toracică

 

temperaturii corpului

 

 

 

 

 

 

 

non-cardiacă

 

 

 

 

 

 

 

mare incidenţă observatăMedicamentulîn oricare dintre studiile clinice majore, şi au fost adăugate

 

numai în cazul în

 

 

 

 

Tabelul 5 enumeră RA asociate cu utilizarea capecitabinei în asociere cu diferite scheme de chimioterapie în indicaţii multiple, pe baza datelor de siguranţă de la peste 1400 pacienţi. RA au fost adăugate la grupa de frecvenţă corespunzătoare (foarte frecvente sau frecvente), în funcţie de cea mai

care s-au observat a fi în plus faţă de cele raportate pentru capecitabină în monoterapie sau într-o grupă superioară de frecvenţă comparativ cu capecitabină în monoterapie (vezi tabelul 4). RA mai puţin frecvente raportate pentru terapia asociată cu capecitabină sunt similare cu RA raportate pentru capecitabină în monoterapie sau raportate pentru medicamentul de asociat în monoterapie (în literatură şi/sau în Rezumatul caracteristicilor produsului respectiv).

Unele RA sunt reacţii observate frecvent cu medicamentul de asociat (de exemplu neuropatie senzorială periferică cu docetaxel sau oxaliplatină, hipertensiune arterială observată cu bevacizumab); cu toate acestea, nu poate fi exclusă o exacerbare în cazul terapiei cu capecitabină.

Tabelul 5 Rezumatul RA raportate la pacienţii trataţi cu capecitabină în asociere, în plus faţă de cele observate cu capecitabină monoterapie sau raportate într-o grupă superioară de frecvenţă comparativ cu capecitabină monoterapie

Aparate şi

Foarte frecvente

 

Frecvente

 

Rare/Foarte rare (din

sisteme

Toate gradele

 

Toate gradele

 

experienţa ulterioară punerii

 

 

 

pe piaţă)

Infecţii şi

-

 

Herpes zoster, Infecţii ale

 

infestări

 

 

tractului urinar, Candidoză

 

 

 

 

orală, Infecţii ale tractului

 

 

 

 

respirator superior, Rinite,

 

 

 

 

Gripă, +Infecţii,

 

 

 

 

 

Herpes oral

 

 

Tulburări

+Neutropenie,

 

Supresie medulară,

 

 

hematologice şi

+Leucopenie, +Anemie,

 

+Neutropenie febrilă

 

 

limfatice

+Febră neutropenică,

 

 

 

 

 

 

Trombocitopenie

 

 

 

 

 

Tulburări ale

-

 

Hipersensibilitate

 

 

sistemului

 

 

 

 

 

 

imunitar

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Scăderea apetitului

 

Anxietate

 

autorizat

 

Hipokalemie,

 

 

metabolice şi de

alimentar

 

Hiponatremie,

 

 

nutriţie

 

 

Hipomagnezemie,

 

 

 

 

 

Hipocalcemie,

 

 

 

 

 

Hiperglicemie

 

 

Tulburări psihice

-

 

Tulburări de somn,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

este

 

 

Tulburări ale

Parestezie, Disestezie,

 

Neurotoxicitate, Tremor,

sistemului nervos

Neuropatie periferică,

 

Nevralgie, R acţie de

 

Neuropatie periferică

 

mai

 

 

 

 

hipersens b litate,

 

 

 

senzorială, Disgeuzie,

 

Hipoestezie

 

 

 

Cefalee

 

 

 

 

 

Tulburări

Creşterea secreţiei

 

T lburări vizuale,

 

 

oculare

lacrimale

 

Xeroftalmie,

 

 

 

Medicamentularterială, Embolism şi

nuDurere la nivelul ochilor,

 

 

Crize hipertensive,

 

 

 

 

 

Tulburări ale vedereii,

 

 

 

Vedere înceţoşată

 

 

Tulburări

-

 

Tinitus, Hipoacuzie

 

 

acustice şi

 

 

 

 

 

 

vestibulare

 

 

 

 

 

 

Tulburări

-

 

Fibrilaţie atrială, Ischemie

cardiace

 

 

miocardică/infarct

 

 

Tulburări

Ed mul membrelor

 

Eritem facial,

 

 

vasculare

inferioare, Hipertensiune

 

Hipotensiune arterială,

 

+

 

 

 

 

 

 

tromboze

 

Bufeuri, Flebită

 

 

Tulburări

Durere în gât, Disestezie

 

Singultus, Durere faringo-

respiratorii,

faringiană

 

laringiană, Disfonie

 

 

toracice şi

 

 

 

 

 

 

mediastinale

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Constipaţie, Dispepsie

 

Hemoragie

 

 

 

gastrointestinale

 

 

gastrointestinală

 

 

 

 

 

superioară, Ulceraţie la

 

 

 

nivelul cavităţii bucale,

 

 

 

Gastrită, Meteorism

 

 

 

 

 

abdominal, Boală de reflux

 

 

 

gastro-esofagian, Durere

 

 

 

bucală, Disfagie,

 

 

 

 

 

Hemoragie rectală, Durere

 

 

 

la nivelul abdomenului

 

 

 

inferior, Disestezie orală,

 

 

 

Parestezie orală,

 

 

 

 

 

 

 

marcaţi cu un “+”, numărătoarea frecvenţei s-a bazat pe RA de grad 3-4. RA au fost adăugate în funcţie de cea mai mare incidenţă observată în oricare dintre studiile clinice majore privind asocierea terapeutică.

 

Aparate şi

Foarte frecvente

 

Frecvente

 

Rare/Foarte rare (din

 

sisteme

Toate gradele

 

Toate gradele

 

experienţa ulterioară punerii

 

 

 

 

pe piaţă)

 

 

 

 

Hipoestezie orală,

 

 

 

 

 

 

Discomfort abdominal

 

 

Tulburări

-

 

Funcţie hepatică anormală

 

 

hepatobiliare

 

 

 

 

 

 

Afecţiuni

Alopecie, Afecţiuni ale

 

Hiperhidroză, Erupţie

 

 

cutanate şi ale

unghiilor

 

cutanată eritematoasă,

 

 

ţesutului

 

 

Urticarie, Transpiraţii

 

 

subcutanat

 

 

nocturne

 

 

 

Tulburări

Mialgie, Artralgie, Durere

 

Durere la nivelul

 

 

 

musculo-

la nivelul extremităţilor

 

articulaţiilor, Spasme

 

 

scheletice şi ale

 

 

musculare, Trismus,

 

 

 

ţesutului

 

 

Slăbiciune musculară

 

 

conjunctiv

 

 

 

 

 

 

Tulburări renale

-

 

Hematurie, Proteinurie,

Insuficienţă renală acută apărută

 

şi ale căilor

 

 

Scăderea clearance-ului

ca o consecinţă a deshidratării

 

urinare

 

 

renal al creatininei,

 

(rară)

 

 

 

 

Disurie

 

 

 

Tulburări

Febră, Slăbiciune,

 

Inflamaţia mucoaselor,

 

 

generale şi la

+Letargie,

 

Durere la nivelul

 

 

 

nivelul locului de

Intoleranţă la căldură

 

membrelor, Durere,

 

 

 

administrare

 

 

Frisoane, Durere toracică,

 

 

 

 

 

Boală pseudo-gripală,

 

 

 

 

 

+Febră, Reacţie asociată

 

 

 

 

 

 

autorizat

 

 

 

 

perfuziei, Reacţie la locul

 

 

 

 

 

de injectar , Durere la

 

 

 

 

 

locul perfuz i, Durere la

 

 

 

 

 

este

 

 

 

 

 

 

locul de injectare

 

 

 

Leziuni,

-

 

Contuzii

 

 

 

intoxicaţii şi

 

 

mai

 

 

 

complicaţii

 

nu

 

 

 

legate de

 

 

 

 

procedurile

 

 

 

 

 

 

 

 

 

+

utilizate

 

 

 

 

 

Pentru fiecare termen, numărătoar frecvenţei s-a bazat pe RA de toate gradele. Pentru termenii

 

 

Medicamentul

 

 

 

 

Descrierea reacţiilor adv rse selectate

Sindrom mână-picior (vezi pct. 4.4)

Pentru doza de capecitabină de 1250 mg/m2 de două ori pe zi în zilele 1 până la 14 la intervale de 3 săptămâni, s-a observat o frecvenţă de 53% până la 60% de SMP de toate gradele în studiile cu

capecitabină în monoterapie (conţinând studiile de terapie adjuvantă în cancerul de colon, tratamentul cancerului colorectal metastazat şi tratamentul cancerului mamar) şi o frecvenţă de 63% a fost observată în braţul capecitabină/docetaxel pentru tratamentul cancerului mamar metastazat. Pentru doza de capecitabină de 1000 mg/m2 de două ori pe zi în zilele 1 până la 14 la intervale de

3 săptămâni, s-a observat o frecvenţă de 22% până la 30% de SMP de toate gradele în cazul terapiei asociate cu capecitabină.

O meta-analiză a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienţi trataţi cu capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate în multiple indicaţii (cancer de colon, colorectal, gastric sau mamar) a arătat că SMP (de toate gradele) a apărut la 2066 (43%) pacienţi după un timp median de 239 zile [IÎ 95% 201, 288] de la începerea tratamentului cu capecitabină. În toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc crescut de dezvoltare a SMP: doză iniţială crescută de capecitabină (gram), doză cumulativă scăzută de capecitabină (0,1*kg), intensitate crescută a dozei

relative în primele şase săptămâni, durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni), vârstă crescută (cu creşteri de 10 ani), sexul feminin şi statusul bun al performanţei ECOG la momentul iniţial (0 comparativ cu ≥ 1).

Diaree (vezi pct. 4.4)

Capecitabina poate determina apariţia diareei, care a fost observată la până la 50% dintre pacienţi.

Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienţi trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc crescut de dezvoltare a diareei: doză iniţială crescută de capecitabină (gram), durată crescută a tratamentului din studiu (săptămâni), vârstă crescută (cu creşteri de 10 ani) şi sexul feminin. Următoarele covariabile au fost semnificativ statistic asociate cu un risc scăzut de dezvoltare a diareei: doză cumulativă scăzută de capecitabină (0,1*kg) şi intensitate crescută a dozei relative în primele şase săptămâni.

Cardiotoxicitate (vezi pct. 4.4)

Suplimentar RA descrise în tabelele 4 şi 5, următoarele RA cu o incidenţă mai mică de 0,1%, au fost

Encefalopatie

autorizat

Suplimentar RA descrise în tabelele 4 şi 5, şi pe baza analizei globale de mai sus din datele de

asociate cu utilizarea monoterapiei cu capecitabină, pe baza analizei globale da elor de siguranţă clinică din 7 studii clinice care au inclus 949 pacienţi (2 studii clinice de fază III şi 5 de fază II în cancerul colorectal metastazat şi în cancerul mamar metastazat): cardiomiopat e, insuficienţă cardiacă, moarte subită şi extrasistole ventriculare.

siguranţă clinică din 7 studii clinice, encefalopatia a fost, de as m nea, asociată cu utilizarea

monoterapiei cu capecitabină, cu o incidenţă mai mică de 0,1%.

Grupe speciale de pacienţi

 

mai

este

 

 

Pacienţi vârstnici (vezi pct. 4.2)

nu

 

 

 

 

 

 

comparativ cu pacienţii cu vârstă < 60 de ani. De asemenea, pacienţii cu vârstă ≥ 60 ani trataţi cu capecitabină plus docetaxel s-au retras mai timpuriu din tratament din cauza reacţiilor adverse, comparativ cu pacienţii cu vârstă < 60 ani.

O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii cu vârstă ≥ 60 ani trataţi cu capecitabină în monoterapie şi o analiză a pacienţilorMedicamentultrataţi cu terapie asociată de capecitabină plus docetaxel, a arătat o creştere în incidenţa reacţiilor adverse la tratame de grad 3 şi 4 şi a reacţiilor adverse grave la tratament,

Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienţi trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, vârstă crescută (cu creşteri de 10 ani) fost semnificativ statistic asociată cu un risc crescut de dezvoltare a SMP şi diaree şi cu un risc scăzut de dezvoltare a neutropeniei.

Sex

Rezultatele unei meta-analize a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienţi trataţi cu capecitabină au arătat că în toate studiile în care s-a administrat asocierea terapeutică, sexul feminin a fost semnificativ statistic asociat cu un risc crescut de dezvoltare a SMP şi diaree şi cu un risc scăzut de dezvoltare a neutropeniei.

Pacienţi cu insuficienţă renală (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2)

O analiză a datelor de siguranţă la pacienţii trataţi cu capecitabină în monoterapie (cancer colorectal) cu insuficienţă renală iniţială a arătat o creştere în incidenţa reacţiilor adverse la tratament de grad 3 şi 4 comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală (36% la pacienţii fără insuficienţă renală n=268, comparativ cu 41% în uşoară n=257, respectiv 54% în moderată n=59) (vezi pct. 5.2). Pacienţii cu alterarea moderată a funcţiei renale prezintă o rată crescută a scăderii dozei (44%) comparativ cu 33% şi 32% la pacienţii fără sau cu insuficienţă renală uşoară, şi o creştere a retragerilor timpurii din tratament (21% retrageri în timpul primelor două cicluri) comparativ cu 5% şi 8% la pacienţii fără sau cu insuficienţă renală uşoară.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.

4.9 Supradozaj

5.

PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

este

autorizat

 

5.1

Proprietăţi farmacodinamice

 

Manifestările supradozajului acut includ greaţă, vărsături, diaree, mucozită, irit ţii şi sângerări la nivelul tractului gastrointestinal, deprimarea măduvei osoase. Tratamentul supradozajului include intervenţii terapeutice şi de susţinere obişnuite, având scopul de a corecta manifestările clinice prezente şi de a preveni posibilele complicaţii ale acestora.

Grupa farmacoterapeutică: medicamente antineoplazice, antimetaboliţi, analogi de pirimidină, codul

ATC: L01BC06

mai

Capecitabina este un carbamat de fluoropirimidinănu necitotoxic care, administrat oral, acţionează ca un

precursor al fracţiuniiMedicamentul5-fluorouracil (5-FU) citotoxice. Capecitabina este activată prin intermediul câtorva etape enzimatice (vezi pct. 5.2). Enzima implicată în ultima etapă de transformare în 5-FU,

timidin fosforilaza (ThyPase) se găs şte în ţesuturile tumorale, dar şi în ţesuturile normale, obişnuit la o valoare scăzută. În cazul modelelor de cancer xenogrefă la om, capecitabina a demonstrat un efect sinergic în asociere cu docetaxel, care poate fi în legătură cu creşterea valorii timidin-fosforilazei de către docetaxel.

Există dovezi că metabolismul 5-FU pe cale anabolică blochează reacţia de metilare a acidului dezoxiuridilic în acidul timidilic, interferând consecutiv sinteza acidului dezoxiribonucleic (ADN). Încorporarea 5-FU duce, de asemenea, la inhibarea sintezei de ARN şi proteine. Deoarece ADN şi ARN sunt esenţiale pentru diviziunea şi creşterea celulară, 5-FU poate determina un deficit de timidină, care provoacă creştere dezechilibrată şi moartea celulelor. Efectele lipsei de ADN şi ARN sunt mai evidente asupra acelor celule care proliferează mai rapid şi care metabolizează 5-FU cu viteză mai mare.

Cancer colorectal şi de colon

Monoterapia cu capecitabină în tratamentul adjuvant al cancerului de colon

Datele dintr-un studiu clinic controlat, de fază III, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţii cu cancer de colon stadiul III (Duke C) susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul adjuvant al pacienţilor cu cancer de colon (studiul XACT; M66001). În acest studiu, 1987 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 1 săptămână de pauză şi administrate în cicluri de trei săptămâni, timp de

24 săptămâni) sau 5-FU şi leucovorin (schema Mayo: leucovorin 20 mg/m2 intravenos urmat de 5-FU 425 mg/m2 în bolus intravenos în zilele 1 până la 5, la intervale de 28 zile, timp de 24 săptămâni).

Capecitabina a fost cel puţin echivalentă cu 5-FU/LV i.v. în ceea ce priveşte perioada de supravieţuire fără semne de boală în populaţia din protocol (rata de risc 0,92; IÎ 95% 0,80-1,06). În toată populaţia randomizată, testele pentru diferenţele dintre capecitabină şi 5-FU/LV privind supravieţuirea fără semne de boală şi supravieţuirea generală au arătat rate de risc de 0,88 (IÎ 95% 0,77-1,01; p=0,068), respectiv de 0,86 (IÎ 95% 0,74-1,01, p=0,060). Valoarea mediană a perioadei de urmărire la momentul analizei a fost de 6,9 ani. Într-o analiză Cox multivariabilă, pre-planificată, a fost demonstrată superioritatea capecitabinei comparativ cu 5-FU/LV administrat în bolus. Următorii factori au fost pre- specificaţi în planul de analiză statistică pentru includerea în model: vârsta, perioada de timp de la intervenţia chirurgicală până la randomizare, sex, valorile iniţiale CEA, prezenţa iniţială a ganglionilor limfatici şi ţara. S-a demonstrat superioritatea capecitabinei faţă de 5-FU/LV în ceea ce priveşte supravieţuirea fără manifestări de boală, în toată populaţia randomizată (rata de risc 0,849; IÎ 95% 0,739 - 0,976; p=0,0212), precum şi pentru supravieţuirea generală (rata de risc 0,828; IÎ 95%

0,705 - 0,971; p=0,0203).

Terapia adjuvantă asociată în cancerul de colon

Datele rezultate în urma unui studiu clinic controlat, de fază 3, multicentric, randomizat, efectuat la pacienţi cu neoplasm de colon stadiul III (Duke C), susţin utilizarea capecitabinei în asociere cu

de 3 săptămâni, timp de 24 de săptămâni în grupul de tratament cu capecitab nă (1000 mg/m2 de două

oxaliplatină (XELOX) în tratamentul adjuvant al pacienţilor cu neoplasm de colon (studiul NO16968). În cadrul acestui studiu clinic, 944 de pacienţi au fost repartizaţi prinautorizatrandomiz re în cicluri cu durata

ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de o săptămână de pauză) în asociere cu oxaliplatină (130 mg/ m2 perfuzie intravenoasă cu durata de peste 2 ore, în ziua 1 a fiecărui ciclu de 3 săptămâni); 942 de

pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în grupul de tratament cu le covorin şi 5-FU în bolus. În

urma analizei primare a DFS (supravieţuirea fără semne de boală) în populaţia tip ITT, s-a demonstrat că XELOX este semnificativ superior faţă de 5-FU/LV (RR=0,80;este IÎ 95% = [0,69; 0,93]; p=0,0045). Rata DFS la 3 ani a fost de 71% pentru XELOX comparativ cu 67% pentru 5-FU/LV. Analiza criteriului final secundar de evaluare al RFS (supravieţumair a fără progresia bolii) susţine aceste

rezultate prin o RR de 0,78 (IÎ 95% = [0,67; 0,92]; p=0,0024) pentru XELOX comparativ cu 5-FU/LV.

XELOX a demonstrat o tendinţă superioară a SG cu o RR de 0,87 (IÎ 95% = [0,72; 1,05]; p=0,1486) care se traduce prin scăderea cu 13% a riscului de deces. Rata SG la 5 ani a fost de 78% pentru

XELOX comparativ cu 74% pentru 5-FU/LV. Datele privind eficacitatea au fost obţinute în urma

tratamentul cu capecitabinăMedicamentul(1250 mg/m de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o

monitorizării pentruoadă un timp median de observaţienu

de 59 de luni pentru SG şi de 57 de luni pentru

DFS. Rata retragerilor din studiu datori ă evenimentelor adverse a fost mai crescută în braţul de tratament cu XELOX în asociere (21%) comparativ cu braţul de tratament cu 5-FU/LV (9%) în monoterapie la populaţia tip ITT.

Monoterapia cu capecitab nă în cancerul colorectal metastazat

Datele obţinute în două stu ii multicentrice, randomizate, controlate, de fază III, cu protocol identic (SO14695; SO14796), susţin utilizarea capecitabinei ca tratament de primă linie al cancerului colorectal metastazat. În aceste studii, 603 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru

săptămână de pauză, în cicluri de 3 săptămâni). 604 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu 5-FU şi leucovorin (schema Mayo: 20 mg/m2 leucovorin intravenos, urmate de 425 mg/m2 5-FU în bolus intravenos, în zilele 1 până la 5, la intervale de 28 zile). Obiectivul general al studiului, rata de răspuns în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 25,7% (capecitabină) comparativ cu 16,7% (schema Mayo); p<0,0002. Valoarea mediană a timpului până la progresie a fost de 140 zile (capecitabină) comparativ cu 144 zile (schema Mayo). Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 392 zile (capecitabină), faţă de 391 zile (schema Mayo). În prezent, nu există date comparative privind monoterapia cu capecitabină în cancerul colorectal faţă de asocierile terapeutice de primă linie.

Terapie asociată de primă linie în tratamentul cancerului colorectal metastazat

Datele din studiul clinic (NO16966) de fază III, multicentric, randomizat, controlat, susţin utilizarea capecitabinei în asociere cu oxaliplatină sau în asociere cu oxaliplatină şi bevacizumab pentru tratamentul de primă linie în cancerul colorectal metastazat. Studiul a avut două părţi: o parte iniţială cu 2 braţe, în care 634 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în două grupuri diferite de tratament, incluzând XELOX sau FOLFOX-4 şi, consecutiv, o parte factorială 2x2 în care

1401 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare în patru grupuri diferite de tratament, incluzând XELOX plus placebo, FOLFOX-4 plus placebo, XELOX plus bevacizumab şi FOLFOX-4 plus bevacizumab. Vezi tabelul 6 pentru schemele terapeutice.

Tabelul 6 Schemele terapeutice în studiul clinic NO 16966 (mCRC)

 

 

Tratament

Doza iniţială

 

Mod de administrare

 

 

 

 

 

FOLFOX-4

 

Oxaliplatină

85 mg/m2 i.v. 2 ore

Oxaliplatină în Ziua 1, la intervale de

sau

 

Leucovorin

200 mg/m2 i.v. 2 ore

2 săptămâni

FOLFOX-4 +

 

Leucovorin în Ziua 1 şi 2, la intervale

Bevacizumab

 

5-Fluorouracil

400 mg/m2 bolus i.v.,

de 2 săptămâni

 

 

5-fluorouracil bolus/perfuzie i.v.,

 

 

 

urmate de 600 mg/m2

 

 

 

fiecare în Ziua 1 şi 2, la intervale de

 

 

 

i.v. 22 ore

 

 

 

 

 

2 săptămâni

 

 

 

 

 

 

 

Placebo sau

5 mg/kg i.v.

 

Ziua 1, înainte de FOLFOX-4, la

 

 

Bevacizumab

30-90 minute

 

intervale de 2 săptămâni

XELOX

 

Oxaliplatină

130 mg/m2 i.v. 2 ore

Oxaliplatină în Ziua 1, la intervale de

sau

 

Capecitabină

1000 mg/m2

 

3 săptămâni

XELOX+

 

 

administrare orală de

Capecitabină dministrată oral de

 

 

două ori pe zi

 

Bevacizumab

 

 

 

două

pe zi timp de 2 săptămâni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(urma ă de 1 săptămână pauză de

 

 

 

 

 

tratament)

 

 

Placebo sau

7,5 mg/kg i.v.

 

Ziua 1, înainte de XELOX, la

 

 

Bevacizumab

30-90 minute

 

autorizat

 

 

 

intervale de 3 săptămâni

5-Fluorouracil:

 

injecţie în bolus i.v. imediat după leucovorin

 

 

 

 

 

 

este

 

 

În cadrul comparaţiei generale a fost demonstrată non-inferioritatea braţului care conţine XELOX,

 

 

 

mai

 

 

 

comparativ cu braţul care conţine FOLFOX-4, expri ată în termenii supravieţuirii fără progresie, încazul populaţiei de pacienţi eligibili şi a popnulaţiei tip intenţie de tratament (vezi tabelul 7).

Rezultatele arată că asocierea XELOX este echivalentă cu asocierea FOLFOX-4 în ceea ce priveşte supravieţuirea generalăMedicamentul(vezi tabelul 7). O comparaţie a asocierii XELOX plus bevacizumab versus FOLFOX-4 plus bevacizumab a fost o a aliză exploratorie pre-specificată. Această comparaţie

desfăşurată în subgrupul de tratam nt, asocierea XELOX plus bevacizumab a fost similară cu asocierea FOLFOX-4 plus bevacizu ab, în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresie (rata de risc

1,01; IÎ 97,5% 0,84 - 1,22). V lo rea mediană a perioadei de urmărire în momentul analizei primare în populaţia tip intenţie de tratament fost de 1,5 ani; datele provenite din analiza unui an suplimentar de urmărire sunt, de asemenea, incluse în tabelul 7. Cu toate acestea, analiza SFP în timpul tratamentului nu a confirmat rezultat le analizei privind SFP generală şi SG: rata de risc pentru XELOX comparativ cu FOLFOX-4 a fost de 1,24 cu IÎ 97,5% 1,07 - 1,44. Deşi analizele de sensibilitate arată că diferenţele dintre schemele terapeutice şi dintre momentele evaluării tumorii influenţează analiza SFP în timpul tratamentului, o explicaţie completă pentru acest rezultat nu a fost găsită.

Tabelul 7 Rezultatele principale privind eficacitatea din analiza non-inferiorităţii studiului clinic NO16966

ANALIZA PRIMARĂ

Într-un studiu clinic de fază III, randomizat, controlat (CAIRO), a fost s udiat efectul utilizării

 

XELOX/XELOX+P/ XELOX+BV

FOLFOX-4/FOLFOX-4+P/ FOLFOX-4+BV

 

(EPP*: N=967; ITT**: N=1017)

(EPP*: N = 937; ITT**: N= 1017)

 

Populaţie

Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile)

 

RR

 

 

 

 

 

 

 

 

(IÎ 97,5%)

 

Parametru: Supravieţuirea fără progresie

 

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

 

1,05 (0,94; 1,18)

 

 

ITT

 

 

 

1,04 (0,93; 1,16)

 

 

Parametru: Supravieţuirea generală

 

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

 

0,97 (0,84; 1,14)

 

 

ITT

 

 

 

0,96 (0,83; 1,12)

 

 

 

1 AN SUPLIMENTAR DE URMĂRIRE

 

 

 

Populaţie

Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile)

 

RR

 

 

 

 

 

 

 

 

(IÎ 97,5%)

 

Parametru: Supravieţuirea fără progresie

 

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

 

1,02 (0,92; 1,14)

 

 

ITT

 

 

 

1,01 (0,91; 1,12)

 

 

Parametru: Supravieţuirea generală

 

 

 

 

 

 

 

EPP

 

 

 

1,00 (0,88; 1,13)

 

 

ITT

 

 

 

0,99 (0,88; 1,12)

 

*PPP= populaţie per

-protocol; **ITT= populaţie tip intenţie de tratament

 

autorizat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

capecitabinei, la o doză iniţială de 1000 mg/m2 timp de 2 săptămâni, la interval de 3 săptămâni, în

tratament asociat (n=410). Tratamentul secvenţial constă în tratament de primă linie cu capecitabină

asociere cu irinotecan, pentru tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer colorectal metastazat. Au fost randomizaţi 820 de pacienţi pentru a li se administra,estefie ratament secvenţial (n=410), fie

(1250 mg/m2 de două ori pe zi, timp de 14 zile), tratament de linia a doua cu irinotecan (350 mg/m2 în

asociere cu oxaliplatină (130 mg/m2 în ziua 1). Tratamaientul asociat constă în tratament de primă linie cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi, timp de 14 zile) în asociere cu irinotecan (250 mg/m2

ziua 1) şi tratament de linia a treia cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi, timp de 14 zile ) în

de tratament, pentru tratamentul de primă linie cu capecitabină în monoterapie, a fost de 5,8 luni (IÎ 95% 5,1 - 6,2 luni) şi pentru XELIRI a fost de 7,8 luni (IÎ 95% 7,0 - 8,3 luni; p=0,0002). Totuşi,

în ziua 1) (XELIRI) şi tratament de linia a douanucu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi, timp de 14 zile) plus oxaliplatinăMedicamentul(130 mg/m2 în ziua 1). Toate ciclurile de tratament au fost administrate la intervale de 3 săptămâni. Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresie pentru populaţia tip intenţie

aceasta a fost asociată cu o creştere a incidenţei toxicităţii gastro-intestinale şi a neutropeniei în timpul tratamentului de primă lin u XELIRI (26% şi 11% pentru XELIRI, respectiv pentru tratamentul de primă linie cu capecitabină).

XELIRI a fost comparat cu 5-FU + irinotecan (FOLFIRI) în trei studii clinice randomizate, la pacienţi cu cancer colorectal metastazat. Schemele de tratament XELIRI au inclus capecitabină 1000 mg/m2 de două ori pe zi, în zilele 1 până la 14 dintr-un ciclu de 3 săptămâni, în asociere cu irinotecan 250 mg/m2 în ziua 1. În cadrul celui mai mare studiu clinic (BICC-C), pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament deschis FOLFIRI (n=144), 5-FU (mIFL) în bolus (n=145) sau XELIRI (n=141) şi au fost randomizaţi suplimentar pentru a li se administra tratament dublu-orb cu celecoxib sau cu placebo. Valoarea mediană a SFP a fost de 7,6 luni pentru FOLFIRI, 5,9 luni pentru mIFL (p=0,004 atunci când a fost comparat cu FOLFIRI) şi de 5,8 luni pentru XELIRI (p=0,015). Valoarea mediană a SG a fost de 23,1 luni pentru FOLFIRI, 17,6 luni pentru mIFL (p=0,09) şi de 18,9 luni pentru XELIRI (p=0,27). Pacienţii trataţi cu XELIRI au prezentat o toxicitate excesivă la nivel gastro-intestinal, comparativ cu FOLFIRI (diaree 48% şi 14% pentru XELIRI, respectiv pentru FOLFIRI).

În studiul clinic EORTC, pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament deschis cu FOLFIRI (n=41) sau XELIRI (n=44) şi au fost randomizaţi suplimentar pentru a li se administra tratament dublu-orb cu celecoxib sau cu placebo. Valorile mediane ale perioadelor de SFP şi de supravieţuire generală (SG) au fost mai mici în cazul XELIRI comparativ cu FOLFIRI (SFP 5,9 comparativ cu 9,6 luni şi SG 14,8 comparativ cu 19,9 luni) şi, în plus, au fost raportate incidenţe

excesiv de mari ale diareei la pacienţii cărora li s-a administrat schema terapeutică cu XELIRI (41% XELIRI, 5,1% FOLFIRI).

În studiul publicat de Skof et al., pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra FOLFIRI sau XELIRI. Rata generală de răspuns a fost de 49% în braţul cu XELIRI şi de 48% în braţul cu FOLFIRI (p=0,76). La finalul tratamentului, 37% dintre pacienţii din braţul cu XELIRI şi 26% dintre cei din braţul cu FOLFIRI nu au prezentat nicio dovadă a prezenţei bolii (p=0,56). Toxicitatea a fost similară în cazul celor două tipuri de tratament, cu excepţia neutropeniei, care a fost raportată mai frecvent la pacienţii trataţi cu FOLFIRI.

Monatgnani et al. a utilizat rezultatele din cele trei studii clinice menţionate mai sus pentru a furniza o analiză globală a studiilor randomizate care au avut ca scop compararea schemelor de tratament FOLFIRI şi XELIRI în tratamentul CRCm. O reducere semnificativă a riscului de progresie a bolii a fost asociată tratamentului FOLFIRI (RR, 0,76; IÎ 95%, 0,62-0,95; P <0,01), datorată parţial toleranţei scăzute la schemele de tratament XELIRI utilizate.

Datele dintr-un studiu clinic randomizat (Souglakos et al., 2012) care a avut drept scop compararea FOLFIRI + bevacizumab cu XELIRI + bevacizumab, nu au arătat diferenţe semnificative între

tratamente în ceea ce priveşte SFP sau SG. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra FOLFIRI plus bevacizumab (Braţul-A, n=167) sau XELIRI plus bevacizumabautorizat(Br ţul-B, n=166).

Pentru Braţul B, schema terapeutică XELIRI a utilizat capecitabină 1000 mg/m2 de două ori pe zi,

timp de 14 zile + irinotecan 250 mg/m2 în ziua 1. Valorile mediane ale sup avieţuirii fără progresie a bolii (SFP) au fost de 10,0 şi de 8,9 luni; p=0,64, ale supravieţuirii generale de 25,7 şi 27,5 luni;

p=0,55 şi ale ratelor de răspuns de 45,5% şi 39,8%; p=0,32 pentru FOLFIRI-Bev, respectiv pentru

XELIRI-Bev. La pacienţii trataţi cu XELIRI + bevacizumab a fost portată o incidenţă semnificativ mai mare de diaree, neutropenie febrilă şi de reacţii adverseestecu anate de tip mână-picior, cu întârzieri

ale administrării tratamentului, reduceri ale dozelor şi întreruperi ale tratamentului semnificativ crescute comparativ cu pacienţii trataţi cu FOLFIRI + bevacizumab comparativ cu pacienţii trataţi cu FOLFIRI + bevacizumab.

Datele provenite dintr-un studiu clinic de fază II randomizat,mai

controlat, multicentric (AIO KRK 0604)

susţin utilizarea capecitabinei cu o doză iniţialănude 800 mg/m2 timp de 2 săptămâni, administrată la interval de 3 săptămâni,Medicamentulîn asociere cu irinotecan şi bevacizumab, pentru tratamentul de primă linie al

pacienţilor cu cancer colorectal metas azat. 120 de pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru a li se administra o schemă de tratame XELIRI modificată, cu capecitabină (800 mg/m2 de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o perioadă de 7 zile de pauză), irinotecan (200 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 30 de minute, în ziua 1, la interval de 3 săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 până la 90 de minute, în ziua 1 la interval de

3 săptămâni); 127 de pac enţi au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi, timp de două săptămâni, urmate de o perioadă de 7 zile de pauză), oxaliplatină (130 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore, în ziua 1, la interval de 3 săptămâni) şi bevacizumab (7,5 mg/kg sub formă de perfuzie cu durata de 30 până la 90 de minute, în ziua 1, la interval de 3 săptămâni). După o perioadă medie de urmărire a populaţiei din studiul clinic de 26,2 luni, răspunsurile la tratament au fost cele prezentate în tabelul de mai jos:

Tabelul 8

Rezultatele principale privind eficacitatea din studiul clinic AIO KRK

 

XELOX + bevacizumab

XELIRI modificat +

Risc relativ

 

 

bevacizumab

IÎ 95%

 

(ITT: N=127)

(ITT: N= 120)

Valoare p

Supravieţuire fără progresie a bolii după 6 luni

 

 

ITT

76%

84%

-

IÎ 95%

69 - 84%

77 - 90%

 

Valoare mediană a supravieţuirii fără progresie a bolii

 

 

ITT

10,4 luni

12,1 luni

0,93

IÎ 95%

9,0 – 12,0

10,8 – 13,2

0,82 – 1,07

 

 

 

p=0,30

Valoare mediană a supravieţuirii generale

 

 

ITT

24,4 luni

25,5 luni

0,90

IÎ 95%

19,3 – 30,7

21,0 – 31,0

0,68 – 1,19

 

 

 

p=0,45

Terapie asociată în tratamentul de linia a doua în cancerul colorectal metastazat

Datele din studiul clinic (NO16967) de fază III, randomizat, controlat, multicentric, susţin utilizarea

capecitabinei în asociere cu oxaliplatină pentru tratamentul de linia a doua în cancerul colorectal

metastazat.

autorizat

 

În acest studiu, 627 pacienţi cu carcinom colorectal metastazat, cărora li s- administrat anterior tratament cu irinotecan în asociere cu o schemă terapeutică cu fluoropirimidine ca terapie de primă linie, au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratament cu XELOX sau FOLFOX-4. Pentru schema

de administrare pentru XELOX sau FOLFOX-4 (fără asocierea cu pl cebo sau bevacizumab), vezi tabelul 6. S-a demonstrat că XELOX nu este inferior faţă de FOLFOX-4, în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresie în populaţia per-protocol şi înestepopulaţia tip intenţie de tratament (vezi

tabelul 9). Rezultatele arată că pentru supravieţuirea gen rală, a ocierea XELOX este echivalentă cu

asocierea FOLFOX-4 (vezi tabelul 9). Valoarea mediană a p rioadei de urmărire în momentul analizei principale în populaţia tip intenţie de tratament a fostmaide 2,1 ani; datele provenite din analiza a 6 luni suplimentare de urmărire sunt, de asemenea, incluse în tabelul 9.

Tabelul 9 Rezultatele principale privind eficacitatea dinentru analiza non-inferiorităţii studiului

 

clinic NO16967

 

nu

 

 

 

ANALIZA PRIMARĂ

 

 

 

XELOX

 

 

FOLFOX-4

 

 

(PPP*: N=251; ITT**: N=313)

 

 

(PPP*: N = 252; ITT**: N= 314)

 

Populaţie

Valoarea ediană

timpului până la eveniment (zile)

RR

 

 

 

 

 

 

(IÎ 95%)

 

Parametru: Supravieţuirea fără progresie

 

 

 

 

 

PPP

 

 

1,03 (0,87; 1,24)

 

ITT

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

Parametru: Supravieţuirea generală

 

 

 

 

 

 

Medicamentul

 

 

 

 

PPP

 

 

1,07 (0,88; 1,31)

 

ITT

 

 

1,03 (0,87; 1,23)

 

 

6 LUNI SUPLIMENTARE DE URMĂRIRE

 

 

Populaţie

Valoarea mediană a timpului până la eveniment (zile)

RR

 

 

 

 

 

 

(IÎ 95%)

 

Parametru: Supravieţuirea fără progresie

 

 

 

 

 

PPP

 

 

1,04 (0,87; 1,24)

 

ITT

 

 

0,97 (0,83; 1,14)

 

Parametru: Supravieţuirea generală

 

 

 

 

 

PPP

 

1,05 (0,88; 1,27)

 

ITT

 

1,02 (0,86; 1,21)

*EPP= populaţia de pacienţi eligibili; **ITT= populaţie tip intenţie de tratament

Cancer gastric avansat

Datele dintr-un studiu clinic controlat, de fază III, randomizat, multicentric, efectuat la pacienţii cu cancer gastric avansat susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer gastric avansat (ML 17032). În acest studiu, 160 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu capecitabină (1000 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 7 zile

de pauză) şi cisplatină (80 mg/m2 perfuzie cu durata de 2 ore, la fiecare 3 săptămâni). În total, 156 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare pentru tratamentul cu 5-FU (800 mg/m2 pe zi,

perfuzie continuă, în zilele 1 până la 5, la fiecare 3 săptămâni) şi cisplatină (80 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 2 ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni). Capecitabina în asociere cu cisplatină nu a fost inferioară asocierii 5-FU cu cisplatină în ceea ce priveşte supravieţuirea fără progresie în analiza per protocol (raport de risc 0,81; IÎ 95% 0,63-1,04). Valoarea mediană a supravieţuirii fără progresie a fost de 5,6 luni (capecitabină + cisplatină) versus 5,0 luni (5-FU + cisplatină). Raportul de risc pentru durata supravieţuirii (supravieţuirea generală) a fost similar cu raportul de risc pentru supravieţuirea fără progresie (raport de risc 0,85; IÎ 95% 0,64-1,13). Durata mediană a supravieţuirii a fost de

10,5 luni (capecitabină + cisplatină) versus 9,3 luni (5-FU + cisplatină).

Datele dintr-un studiu clinic de fază III, randomizat, multicentric, ce compară capecitabina cu 5-FU şi oxaliplatina cu cisplatina la pacienţii cu cancer gastric avansat susţin utilizarea capecitabinei în tratamentul de primă linie al pacienţilor cu cancer gastric avansat (REAL-2). În acest studiu,

1002 pacienţi au fost repartizaţi prin randomizare, după o schemă factorială 2x2, într-unul din următoarele 4 braţe:

-ECF: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatină (60 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de douăautorizatore, în ziua 1, la fiecare

3 săptămâni) şi 5-FU (200 mg/m2 administrată zilnic în perfuzie intravenoasă continuă, printr-o linie centrală).

-ECX: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), cisplatină (60 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de do ă ore, în ziua 1, la fiecare

3 săptămâni) şi capecitabină (625 mg/m2, de două ori pe zi, dministrată continuu).

-EOF: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), oxaliplatină

(130 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare

3 săptămâni) şi 5-FU(200 mg/m2 administratmaiziln c în p rfuzie intravenoasă continuă, printr-o linie centrală).

-EOX: epirubicină (50 mg/m2 în bolus intravenos, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni), oxaliplatină

(130 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de două ore, în ziua 1, la fiecare 3 săptămâni) şi capecitabină (625 mg/mnu2, de două ori pe zi, administrată continuu).este

Analizele de eficacitateMedicamentulprimare ale pop laţiei per protocol, au demonstrat o non-inferioritate a supravieţuirii generale pentru schemele terapeutice cu capecitabină versus schemele terapeutice cu

5-FU (raport de risc 0,86; IÎ 95% 0,8 - 0,99) şi pentru schemele terapeutice cu oxaliplatină versus schemele terapeutice cu cispl tină (raport de risc 0,92; IÎ 95% 0,80 - 1,1). Valoarea mediană a supravieţuirii generale fost de 10,9 luni pentru schemele terapeutice cu capecitabină şi 9,6 luni pentru schemele terapeut ce cu 5-FU. Valoarea mediană a supravieţuirii generale a fost de 10,0 luni pentru schemele terap utice cu cisplatină şi de 10,4 luni pentru schemele terapeutice cu oxaliplatină.

Capecitabina a fost, de asemenea, utilizată în asociere cu oxaliplatină pentru tratamentul pacienţilor cu cancer gastric avansat. Studiile efectuate cu capecitabină în monoterapie au arătat că aceasta prezintă activitate în cancerul gastric avansat.

Cancer de colon, colorectal şi gastric avansat: meta-analiză

O meta-analiză efectuată pentru şase studii clinice (studiile SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) susţin înlocuirea 5-FU cu capecitabină în monoterapie şi terapie asociată în cancerul gastrointestinal. Analiza completă include 3097 pacienţi cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin capecitabină şi 3074 pacienţi cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin 5-FU.

Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire generală a fost de 703 zile (IÎ 95%: 671; 745) la pacienţii cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin capecitabină şi 683 zile (IÎ 95%: 646; 715) la pacienţii cărora li s-au administrat scheme terapeutice care conţin 5-FU. Rata de risc pentru supravieţuirea generală a fost de 0,94 (IÎ 95%: 0,89; 1,00, p=0,0489), ceea ce arată că schemele terapeutice care conţin capecitabină sunt non-inferioare schemelor terapeutice care conţin 5-FU.

Cancer mamar

Terapia asociată cu capecitabină şi docetaxel în cancerul mamar local avansat sau metastazat

Date dintr-un studiu controlat de fază III multicentric, randomizat susţin utilizarea capecitabinei în asociere cu docetaxel pentru tratamentul pacienţilor cu cancer mamar localizat avansat sau metastazat după eşecul chimioterapiei citotoxice, incluzând o antraciclină. În acest studiu, 255 pacienţi au fost randomizaţi pentru a li se administra tratament cu capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 1 săptămână de pauză şi docetaxel 75 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă de 1 oră la intervale de 3 săptămâni). 256 pacienţi au fost randomizaţi pe tratament cu docetaxel în monoterapie (100 mg/m2 sub forma de perfuzie intravenoasă de 1 oră la intervale de

3 săptămâni). Supravieţuirea a fost superioară în braţul de terapie asociată capecitabină + docetaxel (p=0,0126). Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 442 zile (capecitabină + docetaxel), comparativ cu 352 zile (docetaxel în monoterapie). Obiectivul general al studiului, rata de răspuns în toată populaţia randomizată (evaluarea investigatorului) a fost de 41,6% (capecitabină + docetaxel), comparativ cu 29,7% (docetaxel în monoterapie); p=0,0058. Timpul până la progresia bolii a fost mai mare în braţul de terapie asociată capecitabină + docetaxel (p<0,0001). Valoarea mediană a timpului până la progresie a fost de 186 zile (capecitabină + docetaxel), comparativ cu 128 zile (docetaxel în monoterapie).

cei la care terapia cu antracicline nu este indicată

Monoterapia cu capecitabină după eşecul chimioterapiei care conţineautorizattaxani, n racicline şi pentru

Datele din două studii multicentrice de fază II susţin utilizarea monoterapiei cu capecitabină pentru

tratamentul pacienţilor, după eşecul terapiei cu taxani şi antracicline sau pentru cei la care terapia cu

antracicline nu este indicată. În aceste studii, 236 pacienţi au fost tr ţi cu capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni urmate de 1 săptămână de p uză). Obiectivul general al studiului, rata de răspuns (evaluarea investigatorului) a fostestede 20% (la primul studiu) şi 25% (la al doilea studiu). Valoarea mediană a timpului până la progr ia bolii a fost de 93, respectiv 98 zile. Valoarea mediană a perioadei de supravieţuire a fost de 384 şi 373 zile.

Toate indicaţiile terapeuticemai

nu indicaţii (cancer deMedicamentulcolon, colorectal, gastric sau mamar) a arătat că pacienţii trataţi cu capecitabină la

O meta-analiză a 14 studii clinice cu date de la peste 4700 pacienţi trataţi cu capecitabină în monoterapie sau capecitabină în asociere cu diferite scheme chimioterapice utilizate în multiple

care a apărut sindromul mână-picior (SMP) au avut o perioadă globală de supravieţuire mai lungă comparative cu pacienţii la care nu apărut SMP; perioadă mediană globală de supravieţuire de

1100 zile (IÎ 95% 1007;1200), comparativ cu 691zile (IÎ 95% 638; 754), cu o rată a riscului de 0,61 (IÎ 95% 0,56; 0,66).

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană p ntru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referinţă care conţine capecitabină la toate supgrupele de copii şi adolescenţi în adenocarcinom de colon şi rect, adenocarcinom gastric şi carcinom mamar (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica capecitabinei a fost evaluată pentru un interval doze de 502-3514 mg/m2 şi zi. Parametrii capecitabinei, 5'-dezoxi-5-fluorocitidinei (5’-DFCR) şi ai 5’-dezoxi-5-fluorouridinei (5’-DFUR), măsuraţi în zilele 1 şi 14, au fost similari. ASC pentru 5-FU a fost cu 30-35% mai mare în ziua a 14-a. Reducerea dozei de capecitabină determină scăderea expunerii sistemice la 5-FU mai mult decât proporţional cu doza, datorită farmacocineticii neliniare a metabolitului activ.

Absorbţie

După administrare orală, capecitabina este absorbită rapid şi în proporţie mare, după care urmează transformarea în proporţie mare în metaboliţi, 5’-DFCR şi 5’-DFUR. Administrarea cu alimente scade viteza de absorbţie a capecitabinei, dar cu consecinţe minore asupra ASC a 5’-DFUR şi a metabolitului următor, 5-FU. La doza de 1250 mg/m2 în ziua a 14-a, administrată după ingerarea de alimente, concentraţiile plasmatice maxime (Cmax exprimate în μg/ml) ale capecitabinei, 5’-DFCR,

5’-DFUR, 5-FU şi FBAL au fost de 4,67; 3,05; 12,1; 0,95, respectiv de 5,46. Timpul până la atingerea concentraţiilor plasmatice maxime (Tmax exprimat în ore) a fost de 1,50; 2,00; 2,00; 2,00 şi 3,34. Valorile ASC0-∞ exprimate în μg·h/ml au fost de 7,75; 7,24; 24,6; 2,03 şi 36,3.

Distribuţie

Studiile in vitro asupra plasmei umane au dovedit că legarea de proteine, în special de albumină, pentru capecitabină, 5’-DFCR, 5’-DFUR şi 5-FU, se face în proporţie de 54%, 10%, 62% şi 10%.

Metabolizare

Capecitabina este mai întâi metabolizată de către carboxilesteraza hepatică la 5’-DFCR, care este apoi transformat în 5’-DFUR de către citidin dezaminază, localizată mai ales în ficat şi ţesuturile tumorale. În continuare, se produce activarea catalitică a 5’-DFUR de către timidin fosforilază (ThyPase).

Enzimele implicate în activarea catalitică sunt prezente în ţesuturile tumorale dar şi în ţesuturile normale, deşi în mod uzual în cantităţi mici. Biotransformările enzimatice secvenţiale ale capecitabinei la 5-FU realizează concentraţii mai mari ale acestuia în ţesuturilor tumorale. În cazul tumorilor colorectale, formarea de 5-FU este localizată în mare parte în celulele stromale ale tumorii. După administrarea orală de capecitabină la pacienţii cu cancer colorectal, raportul dintre concentraţia 5-FU

în tumorile colorectale, faţă de ţesuturile adiacente, a fost de 3,2 (într-un interval de la 0,9 la 8,0).

autorizat

Raportul dintre concentraţia 5-FU în tumoră şi plasmă este de 21,4 (într-un interv l de la 3,9 la 59,9;

n=8) în timp ce raportul dintre concentraţia în ţesuturile sănătoase şi plasmă este de 8,9 (într-un

interval de la 3,0 - 25,8; n = 8). Activitatea măsurată a timidin fosforilazei fost de 4 ori mai mare în

tumora colorectală primară, decât în ţesutul normal adiacent. Studii imun

histochimice au arătat că

timidin fosforilaza este localizată în mare parte în celulele stromale ale

morii.

inelul pirimidinic la acid 5-fluoro-ureidopropionic (FUPA)este. În final, β-ureido-propionaza scindează FUPA la α-fluoro-β-alanină (FBAL), care este elimin tă pe cale urinară. Activitatea dihidropirimidin

5-FU este catabolizat, în continuare, pe calea dihidropirimidin d hidrogenazei (DPD), cu formarea

unui metabolit mult mai puţin toxic: dihidro-5-fluorouracil (H2FU). Dihidropirimidinaza scindează

dehidrogenazei (DPD) este etapa limitantă a vitezei biotransformării. Deficitul de DPD poate duce la

creşterea toxicităţii capecitabinei (vezi pct. 4.3 şi pct.mai4.4).

Eliminare

nu

Timpul de înjumătăţireMedicamentulplasmatică (t1/2 exprimat în ore) al capecitabinei, 5’-DFCR, 5’-DFUR, 5-FU şi FBAL este 0,85; 1,11; 0,66; 0,76 şi 3,23. Capecitabina şi metaboliţilor săi sunt excretaţi predominant

în urină; 95,5% din doza de capecitabină administrată se regăseşte în urină. Eliminarea prin materiile fecale este minimă (2,6%). Met bolitul cel mai important excretat în urină este FBAL, care reprezintă 57% din doza administrată. Aproximativ 3% din doza administrată se excretă în urină sub formă de capecitabină netransformată.

Terapia asociată

Studiile de fază I care evaluează efectul capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxel sau paclitaxel şi invers nu au arătat niciun efect al capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxel sau paclitaxel (Cmax şi ASC) şi niciun efect al docetaxel sau paclitaxel asupra farmacocineticii 5’-DFUR.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienţi

O analiză farmacocinetică populaţională a fost realizată în urma tratării cu capecitabină a 505 pacienţi cu cancer colorectal, cu o doză de 1250 mg/m2 de două ori pe zi. S-a constatat că, farmacocinetica 5'-DFUR, 5-FU şi FBAL nu este influenţată semnificativ statistic de către sex, prezenţa sau absenţa metastazelor hepatice la iniţierea tratamentului, indicele de performanţă Karnofsky, bilirubina totală, albumina serică, ASAT şi ALAT.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică cauzată de metastaze hepatice: Un studiu farmacocinetic la pacienţi cu cancer care prezintă insuficienţă hepatică uşoară până la moderată datorată metastazelor hepatice, a arătat că biodisponibilitatea capecitabinei şi expunerea la 5-FU pot creşte în comparaţie cu pacienţii fără insuficienţă hepatică. Nu există date de farmacocinetică la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Pacienţi cu insuficienţă renală: Un studiu farmacocinetic efectuat la pacienţii cu cancer care prezintă insuficienţă renală uşoară până la severă, a arătat că, farmacocinetica capecitabinei şi 5-FU nu este influenţată de clearance-ul creatininei. Clearance-ul creatininei influenţează expunerea sistemică la 5’-DFUR (ASC creşte cu 35% la o scădere a clearance-ului creatininei cu 50%) şi la FBAL (ASC creşte cu 114% la o scădere a clearance-ului creatininei cu 50%). FBAL este un metabolit fără activitate antiproliferativă.

Vârstnici: Conform unei analize farmacocinetice asupra unei populaţii incluzând pacienţi cu un interval larg de vârstă (27 până la 86 ani), dintre care 234 (46%) având 65 ani sau mai mult, vârsta nu influenţează farmacocinetica 5’-DFUR şi 5-FU. ASC de FBAL creşte odată cu vârsta (creşterea vârstei cu 20% duce la creşterea ASC de FBAL cu 15%). Aceasta se datorează, probabil, modificării funcţiei renale.

Factori dependenţi de rasă După administrarea orală (n=18) a 825 mg/m2 capecitabină de două ori pe zi timp de 14 zile, pacienţii japonezi au prezentat Cmax cu aproximativ 36% mai mic şi ASC cu aproximativ 24% mai mic decât pacienţii caucazieni (n=22). În cazul FBAL, pacienţii japonezi au prezentat Cmax cu aproximativ 25% mai mică şi ASC cu aproximativ 34% mai mică decât pacienţii caucazieni. Relevanţa clinică a acestor diferenţe nu este cunoscută. Nu au apărut diferenţe semnificative între expunerile la alţi metaboliţi (5’-DFCR, 5’-DFUR şi 5-FU).

5.3 Date preclinice de siguranţă

autorizat

 

În studii de toxicitate cu doze repetate, administrarea orală zinică de capecitabină la maimuţa

cynomolgus şi şoareci a produs efecte toxice tipice pentru fluoropirimidine la nivelul tractului

este

 

gastrointestinal, şi ţesuturilor limfatic şi hematopoietic. Aces f nomene toxice au fost reversibile. La admininistrarea de capecitabină s-a observat, de asemenea, o toxicitate cutanată, caracterizată prin modificări degenerative/regresive. Capecitabina nu a fost toxică pentru ficat şi SNC. În urma administrării intravenoase de capecitabină (100 mg/kg) la maimuţa cynomolgus, s-a constatat o

toxicitate cardiovasculară (de exemplu prelungirea intervalelor PR şi QT); aceasta nu se manifestă la

administrarea orală repetată (1379 mg/m2 şi zi).

mai

Un studiu de carcinogenitate la şoarece, desfăşuratnu timp de 2 ani, nu a evidenţiat un potenţial

cancerigen pentru capecitabină.

 

 

În studii standard de fertilitate, la f

lele de şoarece cărora li s-a administrat capecitabină s-a

de reproducere la şoarecii masculi; totuşi, aceste efecte au fost reversibile după o perioadă fără tratament (vezi pct. 4.6).

observat afectarea fertilităţii;Medicamentultotuşi, acest efect a fost reversibil după o perioadă fără tratament. În plus, în timpul unui studiu de 13 săptămâni, s-au observat modificări atrofice şi degenerative ale organelor

În studii de embriotoxicitate şi teratogenitate desfăşurate la şoareci s-a observat o creştere a resorbţiei fetale şi a teratogenităţii, legate de doză. La maimuţă s-au produs avorturi spontane şi moarte embrionară la doze mari, dar nu s-a manifestat teratogenitate.

Capecitabina nu a avut efect mutagen in vitro, asupra bacteriilor (test Ames) sau asupra celulelor de mamifer (test de mutagenitate pe celule de hamster chinezesc V79/HPRT). Cu toate acestea, ca şi alţi analogi nucleozidici (de exemplu, 5-FU), capecitabina a avut efect clastogen asupra limfocitelor umane (in vitro) şi o tendinţă de pozitivare în testele pe micronucleii din măduva osoasă la şoarece (in vivo).

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului: talc (E553b)

lactoză anhidră

croscarmeloză sodică (E468) hipromeloză (E464)
celuloză microcristalină (E460) stearat de magneziu (E572)
Filmul comprimatului: hipromeloză (E464) dioxid de titan (E 171) lactoză monohidrat macrogol
oxid galben de fer (E172) şi oxid roşu de fer (E172).
6.2 Incompatibilităţi
Nu este cazul.
6.3 Perioada de valabilitate

2 ani.

6.4

Precauţii speciale pentru păstrare

autorizat

A nu se păstra la temperaturi mai mari de 25°C.

6.5

Natura şi conţinutul ambalajului

 

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Blister din Alu/Alu care conţine 10 comprimate filmate. F care cutie conţine 120 comprimate filmate

(12 blistere a câte 10 comprimate).

este

mai

 

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale

nu

Medicamentul

 

Sun Pharmaceutical Industr es Europe B.V.

Polarisavenue 87

2132 JH Hoofddorp

Olanda

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/13/831/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 iunie 2013

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente (EMEA): http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate