Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Celsentri (maraviroc) – Rezumatul caracteristicilor produsului - J05AX09

Updated on site: 05-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiCelsentri
Cod ATCJ05AX09
Substanţămaraviroc
ProducătorViiV Healthcare UK Limited  

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

CELSENTRI 25 mg comprimate filmate

CELSENTRI 75 mg comprimate filmate

CELSENTRI 150 mg comprimate filmate

CELSENTRI 300 mg comprimate filmate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

CELSENTRI 25 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine maraviroc 25 mg.

Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat a 25 mg conţine lecitină din soia 0,14 mg.

CELSENTRI 75 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine maraviroc 75 mg.

Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat a 75 mg conţine lecitină din soia 0,42 mg.

CELSENTRI 150 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine maraviroc 150 mg.

Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat a 150 mg conţine lecitină din soia 0,84 mg.

CELSENTRI 300 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine maraviroc 300 mg.

Excipient cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat a 300 mg conţine lecitină din soia 1,68 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

CELSENTRI 25 mg comprimate filmate

Comprimatele filmate sunt de culoare albastră, ovale, biconvexe, cu dimensiuni de aproximativ 4,6 mm x 8,0 mm şi inscripţionate cu “MVC 25”.

CELSENTRI 75 mg comprimate filmate

Comprimatele filmate sunt de culoare albastră, ovale, biconvexe, cu dimensiuni de aproximativ 6,74 mm x 12,2 mm şi inscripţionate cu “MVC 75”.

CELSENTRI 150 mg comprimate filmate

Comprimatele filmate sunt de culoare albastră, ovale, biconvexe, cu dimensiuni de aproximativ 8,56 mm x 15,5 mm şi inscripţionate cu “MVC 150”.

CELSENTRI 300 mg comprimate filmate

Comprimatele filmate sunt de culoare albastră, ovale, biconvexe, cu dimensiuni de aproximativ 10,5 mm x 19,0 mm şi inscripţionate cu “MVC 300”.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

CELSENTRI este indicat, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, în tratamentul adulților, adolescenților și copiilor cu vârsta de 2 ani și peste și greutate corporală de cel puțin 10 kg, infectaţi cu virusul HIV-1, cu tropism detectabil numai pentru CCR5 şi care au urmat anterior tratament anti- retroviral (vezi pct. 4.2 și 5.1).

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat de un medic cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV.

Doze

Înainte de a lua CELSENTRI trebuie utilizată o metodă de detecţie adecvat validată şi sensibilă pe o mostră sanguină proaspăt recoltată pentru a stabili dacă numai virusul HIV-1 cu tropism CCR5 este detectabil (nu este detectabil virusul cu tropism CXCR4 sau dual/mixt). În studiile clinice cu CELSENTRI, a fost utilizat doar testul Monogram Trofile (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Tropismul viral nu poate fi prevăzut cu siguranţă pe baza tratamentului anterior şi a evaluării mostrelor păstrate.

La momentul actual nu există date referitoare la reutilizarea CELSENTRI la pacienţi care prezintă doar virus HIV-1 cu tropism pentru CCR5, dar prezintă antecedente de eşec al tratamentului cu

CELSENTRI (sau alţi antagonişti CCR5), cu virus cu tropism pentru CXCR4 sau dual/mixt. Nu există date referitoare la schimbarea tratamentului de la un medicament dintr-o clasă antiretrovirală diferită la CELSENTRI la pacienţi cu încărcătură virală redusă. Trebuie luate în considerare opţiuni alternative de tratament.

Adulţi

Doza recomandată de CELSENTRI este de 150 mg (cu inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A cu sau fără un inductor puternic al izoenzimei CYP3A), 300 mg (fără inhibitori sau inductori puternici ai izoenzimei CYP3A) sau 600 mg de două ori pe zi (cu inductor puternic al izoenzimei CYP3A fără un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A) în funcţie de interacţiunea cu terapia antiretrovirală şi cu alte medicamente administrate concomitent (vezi pct. 4.5).

Copii cu vârsta începând de la 2 ani și greutate corporală de cel puțin 10 kg

Doza recomandată de CELSENTRI trebuie să se bazeze pe greutatea corporală (kg) și nu trebuie să depășească doza recomandată la adult. Dacă un copil nu poate înghiți CELSENTRI comprimate, trebuie prescrisă soluția orală (20 mg per ml) (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru CELSENTRI soluție orală).

Doza recomandată de CELSENTRI este diferită în funcție de interacțiunea cu terapia antiretrovirală și cu alte medicamente administrate concomitent. A se citi pct. 4.5 pentru doza corespunzătoare la adulți.

Multe medicamente au efecte profunde asupra expunerii la maraviroc ca urmare a interacțiunilor medicamentoase. Înainte de a decide doza de CELSENTRI în funcție de greutate, a se vedea tabelul 2 de la pct. 4.5 pentru a determina cu atenție doza corespunzătoare pentru adult. Doza corespunzătoare pentru copii și adolescenți poate fi obținută din tabelul 1 de mai jos. În cazul în care există încă incertitudini, contactați un farmacist pentru recomandări.

Tabelul 1: Regimul de doze recomandat la copii cu vârsta de 2 ani și peste, cu greutate corporală de cel puțin 10 kg

 

 

Doza de CELSENTRI la copii și adolescenți în funcție de

Doza la

Medicație

 

greutatea corporală

 

10 până la

20 până la

30 până la

 

adult*

concomitentă

cel puțin

mai puțin de

mai puțin de

mai puțin de

 

 

40 kg

 

 

20 kg

30 kg

40 kg

 

 

 

 

CELSENTRI

 

 

 

 

 

împreună cu

 

 

 

 

 

medicamente care

 

 

 

 

 

sunt inhibitori

50 mg

75 mg

100 mg

150 mg

150 mg de

puternici ai

de două ori pe

de două ori pe

de două ori pe

de două ori pe

două ori pe zi

izoenzimei

zi

zi

zi

zi

 

CYP3A (cu sau

 

 

 

 

 

 

fără un inductor al

 

 

 

 

 

izoenzimei

 

 

 

 

 

CYP3A)

 

 

 

 

 

CELSENTRI

 

 

 

 

 

împreună cu

 

 

 

 

 

medicamente care

 

 

300 mg

300 mg

300 mg de

nu sunt inhibitori

Lipsesc datele pentru

de două ori pe

de două ori pe

două ori pe zi

sau inductori

susţinerea acestor doze

zi

zi

 

puternici ai

 

 

 

 

 

 

 

 

izoenzimei

 

 

 

 

 

CYP3A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI

 

 

 

 

 

împreună cu

 

 

 

 

 

medicamente care

Lipsesc datele pentru susţinerea acestor doze și CELSENTRI

600 mg de

sunt inductori ai

nu este recomandat la copiii aflați sub tratament concomitent

izoenzimei

cu medicamente care interacționează și care la adulți necesită

două ori pe zi

CYP3A (fără un

o doză zilnică de 600 mg de două ori pe zi.

 

 

 

 

inhibitor puternic

 

 

 

 

 

al izoenzimei

 

 

 

 

 

CYP3A)

 

 

 

 

* Pe baza interacțiunilor medicamentoase (vezi pct. 4.5)

Grupe speciale de pacienți

Vârsnici

Există experienţă limitată în utilizarea la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani (vezi pct. 5.2), astfel încât CELSENTRI trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de vârstă.

Insuficienţă renală

În cazul pacienţilor adulți cu un clearance al creatininei <80 mL/minut și cărora li se administrează, de asemenea, un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4, intervalul de doze pentru maraviroc trebuie ajustat la 150 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Exemple de medicamente/tratamente cu activitate puternic inhibitoare asupra CYP3A4:

inhibitori de protează (cu excepţia tipranavir/ritonavir) cu acţiune amplificată de ritonavir,

cobicistat,

itraconazol, voriconazol, claritromicină şi telitromicină,

telaprevir şi boceprevir.

CELSENTRI trebuie utilizat cu precautie la pacienţi adulți cu insuficienţă renală severă (Clcr < 30 mL/minut) cărora li se administrează inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4 (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Nu sunt disponibile date pentru a recomanda o doză specifică la copii și adolescenți cu insuficiență renală. Prin urmare, CELSENTRI trebuie utilizat cu precauție la această grupă de pacienţi.

Insuficienţă hepatică

Există experienţă limitată la pacienţi adulți cu insuficienţă hepatică și nu sunt disponibile date pentru a recomanda o doză specifică la copii și adolescenți. Prin urmare, CELSENTRI trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii și adolescenți (copii cu vârsta mai mică de 2 ani sau cu greutate corporală mai mică de 10 kg)

Siguranţa şi eficacitatea CELSENTRI la copii cu vârsta mai mică de 2 ani sau cu greutate corporală mai mică de 10 kg nu au fost stabilite (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Administrare orală

CELSENTRI poate fi luat cu sau fără alimente.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la arahide sau soia sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generale

Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.

Insuficienţă hepatică

Siguranţa şi eficacitatea administrării maraviroc la pacienţii cu boli hepatice subiacente semnificative nu au fost specific studiate.

Au fost raportate cazuri de hepatotoxicitate şi insuficienţă hepatică, cu caracteristici alergice, asociate cu maraviroc. În plus, a fost observată o creştere a reacţiilor adverse hepatice cu maraviroc în timpul studiilor la pacienţi cu infecţie HIV care au primit tratament antiretroviral anterior, deşi nu a fost observată o creştere globală a anomaliilor rezultatelor testelor funcţionale hepatice de Grad 3/4 (AIDS Clinical Trial Group ACTG) (vezi pct. 4.8). Tulburările hepatobiliare raportate la pacienţi netrataţi anterior au fost mai puţin frecvente şi echilibrate între grupurile de tratament (vezi pct. 4.8). Pacienţii cu boli hepatice pre-existente, incluzând hepatită cronică activă, pot avea pe durata terapiei antiretrovirale combinate o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei hepatice şi este necesar să fie monitorizaţi în conformitate cu practica clinică standard locală.

Întreruperea tratamentului cu maraviroc trebuie serios luată în considerare la orice pacient cu semne sau simptome de hepatită acută, în special dacă este suspectată hipersensibilitate la medicament sau creştere a valorilor transaminazelor hepatice asociate cu erupţii cutanate sau alte simptome sistemice de potenţială hipersensibilitate (de exemplu erupţii cutanate pruriginoase, eozinofilie sau valori crescute ale IgE).

Datele disponibile la pacienţi cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B şi/sau C sunt limitate (vezi pct. 5.1). Tratamentul acestor pacienţi se va face cu precauţie. În cazul administrării concomitente a tratamentului antiviral pentru hepatită B şi/sau C, a se citi şi informaţiile de prescriere relevante pentru aceste medicamente.

Există date limitate la pacienţi cu funcţie hepatică redusă. De aceea, se recomandă utilizarea maraviroc cu precauţie la acest grup de pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Reacţii cutanate şi de hipersensibilitate severe

La pacienţii trataţi cu maraviroc au fost raportate reacţii de hipersensibilitate, incluzând evenimente severe şi cu potenţial de a pune viaţa în pericol, în cele mai multe cazuri atunci când maraviroc a fost administat concomitent cu alte medicamente care pot provoca aceste reacţii adverse. Aceste reacţii adverse includ erupţii cutanate, febră şi, uneori, disfuncţie de organ şi insuficienţă hepatică. Dacă apar semne şi simptome ale reacţiilor cutanate sau de hipersensibilitate severe, se va întrerupe imediat administrarea de maraviroc şi altor medicamente care pot fi implicate. Starea clinică şi analizele chimice sanguine relevante trebuie monitorizate şi trebuie iniţiat un tratament simptomatic.

Siguranţa cardiovasculară

Datele referitoare la utilizarea maraviroc la pacienţi cu afectare cardiovasculară severă sunt limitate astfel încât maraviroc trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de pacienţi. În studiile pivot la pacienţi trataţi anterior, evenimentele de boală cardiacă coronariană au fost mai frecvente la pacienţii trataţi cu maraviroc decât la cei care au primit placebo (11 în timpul 609 PY faţă de 0 în timpul

111 PY al studiului de urmărire). La pacienţi netrataţi anterior, astfel de evenimente au apărut la o rată scăzută asemănătoare pentru maraviroc şi medicamentul de control (efavirenz).

Hipotensiune arterială posturală

Când maraviroc a fost administrat în studii clinice la voluntari sănătoşi cărora le-au fost administrate doze mai mari decât doza zilnică recomandată, a fost observată o frecvenţă mai mare de cazuri simptomatice de hipotensiune arterială posturală comparativ cu grupul format din voluntari sănătoşi cărora le-a fost administrat placebo. Administrarea maraviroc la pacienţii cărora li se administrează concomitent medicamente care scad tensiunea arterială trebuie efectuată cu prudenţă. De asemenea, maraviroc trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi cu factori de risc favorizanţi sau cu istoric de hipotensiune arterială posturală. Pacienţii cu co-morbiditate cardiovasculară pot avea un risc crescut de reacţii adverse cardiovasculare, declanşate de hipotensiunea arterială posturală.

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală severă care sunt trataţi cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A sau inhibitori de protează (IP) cu acţiune amplificată şi maraviroc, poate apărea un risc crescut de hipotensiune arterială posturală. Acest risc este datorat unor potenţiale creşteri ale concentraţiilor maxime de maraviroc atunci când la aceşti pacienţi maraviroc este administrat concomitent cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A sau IP cu acţiune amplificată.

Sindromul de reactivare imună

S-a observat că în cazul pacienţilor infectaţi cu virusul HIV şi care prezintă deficienţă imună severă la iniţierea tratamentului antiretroviral combinat (TARC), este posibilă apariţia unei reacţii inflamatorii la germeni patogeni asimptomatici sau oportunişti reziduali care poate determina tulburări clinice grave sau agravarea simptomelor. Tipic, aceste reacţii au fost observate în primele săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita determinată de virusul citomegalic, infecţiile generalizate şi/sau localizate cu micobacterii şi pneumonia determinată de Pneumocystis jiroveci (cunoscut iniţial sub denumirea de Pneumocystis carinii). Trebuie evaluat orice simptom de inflamaţie şi trebuie iniţiat tratamentul corespunzător atunci când este necesar. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.

Tropism

Maraviroc trebuie administrat ca parte a regimului de tratament cu o asociere de medicamente antiretrovirale. Este indicată administrarea maraviroc în asociere cu alte medicamente antirerovirale la care virusul pacientului este sensibil (vezi pct. 5.1).

Maraviroc trebuie administrat doar când este detectabil numai virusul HIV-1 cu tropism pentru CCR5 (de exemplu nu este detectabil virusul cu tropism pentru CXCR4 sau dual/mixt) printr-o metodă adecvat validată şi sensibilă de detecţie (vezi pct. 4.1, 4.2 şi 5.1). În studiile clinice efectuate cu maraviroc, a fost utilizat doar testul Monogram Trofile. Tropismul viral nu poate fi prevăzut cu siguranţă pe baza tratamentului anterior şi a analizei mostrelor păstrate.

În timp, apar modificări ale tropismului viral la pacienţii infectaţi cu virusul HIV-1. Astfel, este necesară începerea tratamentului imediat după efectuarea testului de tropism.

A fost demonstrat că rezistenţa de fond la alte clase de medicamente antiretrovirale este similară la populaţia virală minoră cu tropism pentru CXCR4 nedetectat anterior, cu cea din populaţia virală cu tropism pentru CCR5.

Maraviroc nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cărora nu li s-a administrat anterior tratament, pe baza rezultatelor unui studiu clinic efectuat la această populaţie (vezi pct. 5.1).

Ajustarea dozei zilnice

În cazul administrării asociate a maraviroc cu un inhibitor şi/sau un inductor puternic al izoenzimei CYP3A4, medicul trebuie să se asigure că doza zilnică de maraviroc este ajustată corespunzător, deoarece pot fi afectate atât concentraţia cât şi efectul terapeutic ale maravirocului (vezi pct. 4.2 şi

4.5). A se citi şi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru medicamentele utilizate în asociere.

Osteonecroză

Deşi se consideră că etiologia este multifactorială (incluzând utilizarea corticosteroizilor, consumul de alcool etilic, imunodepresie severă, indicele crescut al masei corporale), cazurile de osteonecroză au fost observate în special la pacienţi cu boală HIV avansată şi/sau expunere pe termen lung la terapia asociată antiretrovirală (TARC). Pacienţii trebuie avertizaţi să solicite sfatul medicului dacă prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Potenţiale efecte asupra imunităţii

Antagoniştii CCR5 pot afecta răspunsul imun la anumite infecţii. Aceasta trebuie luată în considerare în cazul tratamentului infecţiilor de exemplu tuberculoza activă și infecţiile fungice invazive. Incidenţa infecţiilor în contextul SIDA a fost similară între grupurile cu maraviroc şi placebo în studiile pivot.

Lecitina din soia

CELSENTRI conţine lecitină din soia.

Dacă un pacient este hipersensibil la arahide sau soia, nu trebuie să i se administreze CELSENTRI.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Maraviroc este un substrat al izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450. Administrarea maraviroc în asociere cu alte medicamente care induc activitatea izoenzimei CYP3A4 poate reduce concentraţia plasmatică de maraviroc şi efectul terapeutic al acestuia. Administrarea maraviroc în asociere cu medicamente care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 poate determina creşterea concentraţiei plasmatice de maraviroc. Este recomandată ajustarea dozei zilnice de maraviroc când acesta este administrat în asociere cu inhibitori şi/sau inductori puternici ai izoenzimei CYP3A4. Detalii suplimentare legate de administrarea în asociere cu alte medicamente sunt prezentate mai jos (vezi Tabelul 2).

Studiile efectuate cu microzomi hepatici umani şi sisteme de enzime recombinante au arătat că la concentraţii relevante clinic maraviroc nu inhibă activitatea niciuneia dintre izoenzimele importante ale citocromului P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 şi CYP3A4).

Maraviroc nu a avut un efect relevant clinic asupra farmacocineticii midazolam, contraceptivelor orale etinilestradiol şi levonorgestrel, sau a raportului urinar 6β-hidroxicortizol/cortizol, sugerând că in vivo nu este inhibată şi nici nu este indusă izoenzima CYP3A4. În cazul unei expuneri sistemice mai mari la maraviroc, nu poate fi exclusă inhibarea izoenzimei CYP2D6. Pe baza datelor in vitro şi clinice, maravirocul are un potenţial redus de modificare a farmacocineticii medicamentelor administrate în asociere.

Aproximativ 23% din clearance-ul total al maravirocul se efectuează pe cale renală în cazul administrării maraviroc fără inhibitori ai izoenzimei CYP3A4. Deoarece sunt implicate atât procese active cât şi pasive, există posibilitatea unei competiţii cu alte substanţe active pentru eliminarea renală. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a maraviroc cu tenofovir (substrat renal) sau cotrimoxazol (conţine trimetoprim, un inhibitor al transportorului cationic renal) nu a avut efect asupra farmacocineticii maravirocului. De asemenea, administrarea concomitentă a maraviroc cu lamivudină/zidovudină nu a demonstrat un efect al maraviroc asupra farmacocineticii lamivudinei (eliminată în principal renal) sau zidovudinei (clearance renal şi fără metabolizare la nivel P450). In vitro, maraviroc inhibă glicoproteina P,(CI50 este 183 µM). Cu toate acestea, in vivo, maraviroc nu influenţează semnificativ farmacocinetica digoxinei. Nu este exclus faptul ca maraviroc să crească expunerea la substratul glicoproteic-P dabigatran etexilat.

Tabelul 2: Interacţiuni cu alte medicamente şi recomandări privind doza la adulția

Medicamentul conform

Efectul asupra

Recomandări referitoare la

clasei terapeutice

concentraţiilor plasmatice

administrarea în asociere la adulți

(doza de CELSENTRI

de substanţă activă

 

utilizată în studiu)

Modificarea mediei

 

 

geometrice, dacă nu este

 

 

stabilit altfel

 

MEDICAMENTE ANTIINFECŢIOASE

 

Medicamente

 

 

antiretrovirale

 

 

Potenţiatori farmacocinetici

 

 

Cobicistat

Interacţiunea nu a fost

Doza de CELSENTRI trebuie scăzută

 

studiată

la 150 mg de două ori pe zi atunci când

 

 

se administrează concomitent cu un

 

Cobicistat este un inhibitor

tratament care conţine cobicistat.

 

puternic al izoenzimei

 

 

CYP3A.

 

Inhibitori nucleotidici/ Inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei (INRT)

Lamivudină 150 mg de două

Lamivudină ASC12: ↔ 1,13

Nu au fost observate/nu se aşteaptă

ori pe zi

Lamivudină Cmax: ↔ 1,16

interacţiuni semnificative.

(maraviroc 300 mg de două

Concentraţiile de maraviroc

CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi

ori pe zi)

nu au fost măsurate, nu este

şi INRT pot fi administraţi în asociere

 

aşteptat un efect.

fără necesitatea ajustării dozei.

Tenofovir 300 mg o dată pe

Maraviroc ASC12: ↔ 1,03

 

zi

Maraviroc Cmax: ↔ 1,03

 

(maraviroc 300 mg de două

Concentraţiile de tenofovir

 

ori pe zi)

nu au fost măsurate, nu este

 

 

aşteptat un efect.

 

Zidovudină 300 mg de două

Zidovudină ASC12: ↔ 0,98

 

ori pe zi

Zidovudină Cmax: ↔ 0,92

 

(maraviroc 300 mg de două

Concentraţiile de maraviroc

 

ori pe zi)

nu au fost măsurate, nu este

 

 

 

aşteptat un efect

Inhibitori de Integrază

Elvitegravir/ritonavir

Maraviroc ASC12: ↑ 2,86

 

Elvitegravir singur ca şi substanţă

150/100 mg o dată pe zi

(2,33-3,51)

 

activă este indicat doar în combinaţie

(maraviroc 150 mg de două

Maraviroc Cmax: ↑ 2,15

 

cu anumiţi inhibitori de protează cu

ori pe zi)

(1,71-2,69)

 

acţiune amplificată de ritonavir.

 

Maraviroc C12: ↑ 4,23

 

 

 

(3,47-5,16)

 

 

 

Elvitegravir ASC24: ↔ 1,07

 

 

 

(0,96-1,18)

 

Elvitegravirul ca atare nu se aşteaptă să

 

Elvitegravir Cmax: ↔ 1,01

 

influenţeze expunerea sistemică a

 

(0,89-1,15)

 

maraviroc-ului într-o măsură relevantă

 

Elvitegravir C24: ↔ 1,09

 

clinic. Efectul observat este atribuit

 

(0,95-1,26)

 

ritonavirului.

 

 

 

Aşadar, doza de CELSENTRI trebuie

 

 

 

modificată în linie cu recomandarea

 

 

 

pentru administrarea concomitentă de

 

 

 

combinaţie IP/ritonavir (vezi

 

 

 

“Inhibitori de protează HIV”).

Raltegravir 400 mg de două

Maraviroc ASC12: ↓ 0,86

 

Nu au fost observate interacţiuni

ori pe zi

Maraviroc Cmax: ↓ 0,79

 

semnificative. CELSENTRI 300 mg de

(maraviroc 300 mg de două

 

 

două ori pe zi şi raltegravir pot fi

ori pe zi)

Raltegravir ASC12: ↓ 0,63

 

administrate în asociere fără necesitatea

 

Raltegravir Cmax: ↓ 0,67

 

ajustării dozei.

 

Raltegravir C12: ↓ 0,72

 

 

Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei (INNRT)

 

Efavirenz 600 mg o dată pe

Maraviroc ASC12: ↓ 0,55

 

Doza de CELSENTRI trebuie crescută

zi

Maraviroc Cmax: ↓ 0,49

 

la 600 mg de două ori pe zi în cazul

(maraviroc 100 mg de două

Concentraţiile de efavirenz

 

asocierii cu efavirenz în absenţa unui

ori pe zi)

nu au fost măsurate, nu este

 

inhibitor puternic al CYP3A4. Pentru

 

aşteptat un efect

 

administrarea în asociere cu efavirenz

 

 

 

şi un IP, vezi recomandările separate

 

 

 

mai jos.

Etravirină 200 mg de două

Maraviroc ASC12: ↓ 0,47

 

Etravirina este aprobată numai pentru

ori pe zi

Maraviroc Cmax: ↓ 0,40

 

utilizare cu inhibitori de protează

(maraviroc 300 mg de două

 

 

potenţaţi. Pentru asocierea cu etravirină

ori pe zi)

Etravirină ASC12: ↔ 1,06

 

şi IP, vezi mai jos.

 

Etravirină Cmax: ↔ 1,05

 

 

 

Etravirină C12: ↔ 1,08

 

 

Nevirapină 200 mg de două

Maraviroc ASC12: ↔

 

Comparaţia cu valorile expunerii în

ori pe zi

comparativ cu valorile de

 

grupul de control în antecedente

(maraviroc 300 mg Doză

referinţă din grupul de

 

sugereaza că CELSENTRI 300 mg de

Unică)

control în antecedente

 

două ori pe zi şi nevirapină pot fi

 

Maraviroc Cmax: ↑

 

administrate în asociere fără necesitatea

 

comparativ cu valorile de

 

ajustării dozei.

 

referinţă din antecedente

 

 

 

Concentraţiile de nevirapină

 

 

 

nu au fost măsurate, nu este

 

 

 

aşteptat un efect.

 

 

Inhibitori de protează HCV

 

 

 

Boceprevir

Maraviroc ASC12 ↑ 3,02

 

Maraviroc 150 mg de două ori pe zi

800 mg de trei ori pe zi

(2,53; 3,59)

 

când este administrat concomitent cu

(maraviroc 150 mg de două

Maraviroc Cmax: ↑ 3,33

 

boceprevir

 

 

 

ori pe zi)

(2,54; 4,36)

 

 

Maraviroc C12: ↑ 2,78

 

 

(2,40-3,23)

 

 

Nu este de aşteptat ca

 

 

administrarea concomitentă

 

 

cu maraviroc să influenţeze

 

 

concentraţiile plasmatice de

 

 

boceprevir (pe baza datelor

 

 

acumulate şi a căii de

 

 

eliminare a boceprevir).

 

Telaprevir

Maraviroc ASC12 ↑ 9,49

Maraviroc 150 mg de două ori pe zi

750 mg de trei ori pe zi

(7,94; 11,34)

când este administrat concomitent cu

(maraviroc 150 mg de două

Maraviroc Cmax: ↑ 7,81

telaprevir.

ori pe zi)

(5,92; 10,32)

 

 

Maraviroc C12: ↑ 10,17

 

 

(8,73-11,85)

 

 

Nu este de aşteptat ca

 

 

administrarea concomitentă

 

 

cu maraviroc să influenţeze

 

 

concentraţiile plasmatice de

 

 

telaprevir (pe baza datelor

 

 

accumulate şi a căii de

 

 

eliminare a telaprevir).

 

Inhibitori de protează HIV (IP)

 

Atazanavir 400 mg o dată pe

Maraviroc ASC12 ↑ 3,57

Doza de CELSENTRI trebue scăzută la

zi

Maraviroc Cmax: ↑ 2,09

150 mg de două ori pe zi în cazul

(maraviroc 300 mg de două

Concentraţiile de atazanavir

administrării în asociere cu un IP;

ori pe zi)

nu au fost măsurate, nu este

excepţie asocierea cu

 

aşteptat un efect.

tipranavir/ritonavir unde doza de

Atazanavir/ritonavir

Maraviroc ASC12 ↑ 4,88

CELSENTRI trebuie să fie 300 mg de

300 mg/100 mg o dată pe zi

Maraviroc Cmax: ↑ 2,67

două ori pe zi.

(maraviroc 300 mg de două

Concentraţiile de

 

ori pe zi)

atazanavir/ritonavir nu au

 

 

fost măsurate, nu este

 

 

aşteptat un efect.

 

Lopinavir/ritonavir

Maraviroc ASC12 ↑ 3,95

 

400 mg/100 mg de două ori

Maraviroc Cmax: ↑ 1,97

 

pe zi

Concentraţiile de

 

(maraviroc 300 mg de două

lopinavir/ritonavir nu au

 

ori pe zi)

fost măsurate, nu este

 

 

aşteptat un efect.

 

Saquinavir/ritonavir

Maraviroc ASC12 ↑ 9,77

 

1000 mg/100 mg de două ori

Maraviroc Cmax: ↑ 4,78

 

pe zi

Concentraţiile de

 

(maraviroc 100 mg de două

saquinavir/ritonavir nu au

 

ori pe zi)

fost măsurate, nu este

 

 

aşteptat un efect.

 

Darunavir/ritonavir

Maraviroc ASC12 ↑ 4,05

 

600 mg/100 mg de două ori

Maraviroc Cmax: ↑ 2,29

 

pe zi

Concentraţiile de

 

(maraviroc 150 mg de două

darunavir/ritonavir au

 

ori pe zi)

corespuns cu datele

 

 

anterioare.

 

Nelfinavir

În cazul administrării în

 

 

asociere cu nelfinavir sunt

 

 

 

 

disponibile date limitate.

 

 

Nelfinavir este un inhibitor

 

 

puternic al CYP3A4 şi se

 

 

aşteaptă să crească

 

 

concentraţiile de maraviroc.

 

Indinavir

În cazul administrării în

 

 

asociere cu indinavir sunt

 

 

disponibile date limitate.

 

 

Indinavir este un inhibitor

 

 

puternic al CYP3A4

 

 

Analiza farmacocinetică

 

 

populaţională din studiile

 

 

de fază 3 sugerează că

 

 

reducerea dozelor de

 

 

maraviroc în cazul

 

 

administrării în asociere cu

 

 

indinavir, determină o

 

 

expunere sistemică corectă

 

 

la maraviroc.

 

Tipranavir/ritonavir

Maraviroc ASC12 ↔ 1,02

 

500 mg/200 mg de două ori

Maraviroc Cmax: ↔ 0,86

 

pe zi

Concentraţiile plasmatice

 

(maraviroc 150 mg de două

de tipranavir/ritonavir au

 

ori pe zi)

corespuns cu datele

 

 

anterioare.

 

Fosamprenavir/ritonavir

Maraviroc ASC12: ↑ 2,49

 

700 mg/100 mg de două ori

Maraviroc Cmax: ↑ 1,52

Nu este recomandată administrarea

pe zi

Maraviroc C12: ↑ 4,74

concomitentă. A fost observată o

(maraviroc 300 mg de două

 

reducere semnificativă a Cmin pentru

ori pe zi)

Amprenavir ASC12: ↓ 0,65

amprenavir, care poate duce la eşec

 

Amprenavir Cmax: ↓ 0,66

virusologic la pacienţi.

 

Amprenavir C12: ↓ 0,64

 

 

Ritonavir ASC12: ↓ 0,66

 

 

Ritonavir Cmax: ↓ 0,61

 

 

Ritonavir C12: ↔ 0.86

 

 

 

 

INNRT + IP

 

 

Efavirenz 600 mg o dată pe

Maraviroc ASC12: ↑ 2,53

Doza de CELSENTRI va fi scăzută la

zi + lopinavir/ritonavir

Maraviroc Cmax: ↑ 1,25

150 mg de două ori pe zi în cazul

400 mg/100 mg de două ori

Concentraţiile de

administrării în asociere cu efavirenz şi

pe zi

lopinavir/ritonavir nu au

un IP (cu excepţia tipranavir/ritonavir

(maraviroc 300 mg de două

fost măsurate, nu este

când doza trebuie să fie 600 mg de

ori pe zi)

aşteptat un efect.

două ori pe zi).

Efavirenz 600 mg o dată pe

Maraviroc ASC12: ↑ 5,00

 

zi + saquinavir/ritonavir

Maraviroc Cmax: ↑ 2,26

Administrarea concomitentă a

1000 mg/100 mg de două ori

Concentraţiile de efavirenz,

CELSENTRI cu

pe zi

saquinavir/ritonavir nu au

fosamprenavir/ritonavir nu este

(maraviroc 100 mg de două

fost măsurate, nu este

recomandată.

ori pe zi)

aşteptat un efect.

 

Efavirenz şi

Nu au fost studiate. Pe baza

 

atazanavir/ritonavir sau

dimensiunii inhibării de

 

darunavir/ritonavir

către atazanavir/ritonavir

 

 

sau darunavir/ritonavir în

 

 

absenţa efavirenz, se

 

 

 

 

aşteaptă o creştere a

 

 

expunerii.

 

Etravirină şi

Maraviroc ASC12: ↑ 3,10

Doza de CELSENTRI trebuie scăzută

darunavir/ritonavir

Maraviroc Cmax: ↑ 1,77

la 150 mg de două ori pe zi când este

(maraviroc 150 mg de două

 

administrată în asociere cu etravirină, şi

ori pe zi)

Etravirină ASC12: ↔ 1,00

un IP.

 

Etravirină Cmax: ↔ 1,08

 

 

Etravirină C12: ↓ 0,81

Administrarea concomitentă a

 

 

CELSENTRI cu

 

Darunavir ASC12: ↓ 0,86

fosamprenavir/ritonavir nu este

 

Darunavir Cmax: ↔ 0,96

recomandată.

 

Darunavir C12: ↓ 0,77

 

 

Ritonavir ASC12: ↔ 0,93

 

 

Ritonavir Cmax: ↔ 1,02

 

 

Ritonavir C12: ↓ 0,74

 

Etravirina şi

Nu a fost studiat. Pe baza

 

lopinavir/ritonavir,

gradului de inhibare a CYP

 

saquinavir/ritonavir sau

3A4 de către

 

atazanavir/ritonavir

lopinavir/ritonavir,

 

 

saquinavir/ritonavir sau

 

 

atazanavir/ritonavir în

 

 

absenţa etravirinei, este

 

 

aşteptată o creştere a

 

 

expunerii

 

ANTIBIOTICE

 

 

Sulfametoxazol/ Trimetoprim

Maraviroc ASC12: ↔ 1,11

CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi

800 mg/160 mg de două ori

Maraviroc Cmax: ↔ 1,19

şi sulfametoxazol/trimetoprim pot fi

pe zi

Concentraţiile de

administrate concomitent fără

(maraviroc 300 mg de două

sulfametoxazol/

necesitatea ajustării dozei.

ori pe zi)

trimetoprim nu au fost

 

 

măsurate, nu este aşteptat

 

 

un efect.

 

Rifampicină 600 mg o dată

Maraviroc ASC: ↓ 0,37

Doza de CELSENTRI trebuie crescută

pe zi

Maraviroc Cmax: ↓ 0,34

la 600 mg de două ori pe zi în cazul

(maraviroc 100 mg de două

Concentraţiile de

administrării concomitente cu

ori pe zi)

rifampicină nu au fost

rifampicină în absenţa unui inhibitor

 

măsurate, nu este aşteptat

puternic al CYP3A4. Această ajustare a

 

un efect.

dozei nu a fost studiată la pacienţii cu

 

 

HIV. Vezi şi pct. 4.4.

Rifampicină + efavirenz

Asocierea cu doi inductori

Utilizarea concomitentă a CELSENTRI

 

nu a fost studiată. Poate

şi rifampicină + efavirenz nu este

 

exista un risc de

recomandată.

 

concentraţii subterapeutice

 

 

cu riscul pierderii

 

 

răspunsului virusologic şi

 

 

dezvoltarea rezistenţei.

 

Rifabutină + PI

Nu au fost studiate. Se

Doza de CELSENTRI trebuie scăzută

 

consideră că rifabutina este

la 150 mg de două ori pe zi în cazul

 

un inductor mai slab decât

administrării concomitente cu

 

rifampicina. În cazul

rifabutină şi un IP (cu excepţia

 

asocierii rifabutinei cu

tipranavir/ritonavir când doza trebuie

 

inhibitori de protează care

să fie 300 mg de două ori pe zi). Vezi

 

sunt inhibitori puternici ai

de asemenea pct. 4.4.

 

CYP3A4 este aşteptat un

 

 

 

 

efect inhibitor net asupra

Administrarea concomitentă a

 

maraviroc.

CELSENTRI cu

 

 

fosamprenavir/ritonavir nu este

 

 

recomandată.

Claritromicină, Telitromicină

Nu au fost studiate dar

Doza de CELSENTRI trebuie scăzută

 

ambele sunt inhibitori

la 150 mg de două ori pe zi în cazul

 

puternici ai CYP3A4 şi se

administrării concomitente cu

 

aşteaptă creşterea

claritromicină sau telitromicină.

 

concentraţiilor de

 

 

maraviroc.

 

ANTICONVULSIVANTE

 

 

Carbamazepină,

Nu au fost studiate, dar

Doza de CELSENTRI trebuie crescută

Fenobarbital,

acestea sunt inductori

la 600 mg de două ori pe zi atunci când

Fenitoină

puternici ai izoenzimei

se administrează în asociere cu

 

CYP3A4 și se așteaptă să

carbamazepină, fenobarbital sau

 

scadă concentrațiile de

fenitoină, în absența unui inhibitor

 

maraviroc.

puternic al CYP3A4.

ANTIFUNGICE

 

 

Ketoconazol 400 mg o dată

Maraviroc ASCtau: ↑ 5,00

Doza de CELSENTRI trebuie scăzută

pe zi

Maraviroc Cmax: ↑ 3,38

la 150 mg de două ori pe zi în cazul

(maraviroc 100 mg de două

Concentraţiile de

administrării concomitentecu

ori pe zi)

ketoconazol nu au fost

ketoconazol.

 

măsurate, nu este aşteptat

 

 

un efect.

 

Itraconazol

Nu a fost studiat.

Doza de CELSENTRI trebuie scăzută

 

Itraconazol este un inhibitor

la 150 mg de două ori pe zi în cazul

 

puternic al CYP3A4 şi se

administrării concomitentecu

 

aşteaptă creşterea expunerii

itraconazol.

 

la maraviroc.

 

Fluconazol

Fluconazol este considerat

CELSENTRI 300 mg trebuie

 

un inhibitor moderat al

administrat cu precauţie în cazul

 

CYP3A4. Studiile

administrării concomitente cu

 

farmacocinetice

fluconazol.

 

populaţionale sugerează că

 

 

nu este necesară ajustarea

 

 

dozei de maraviroc.

 

ANTIVIRALE

 

 

Medicamente anti-VHC

Interferonul pegilat şi

CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi

 

ribavirina nu au fost

şi interferonul pegilat sau ribavirina pot

 

studiate, nu sunt asteptate

fi administrate concomitent fără

 

interacţiuni.

necesitatea ajustării dozei.

MEDICAMENTE CU POTENŢIAL DE ABUZ

 

Metadona

Nu a fost studiată, nu se

CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi

 

aşteaptă interacţiuni.

şi metadona pot fi administrate

 

 

concomitent fără necesiatea ajustării

 

 

dozei.

Buprenorfina

Nu a fost studiată, nu se

CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi

 

aşteaptă interacţiuni.

şi buprenorfina pot fi administrate

 

 

concomitent fără necesiatea ajustării

 

 

dozei.

MEDICAMENTE CARE REDUC LIPIDELE SANGUINE

 

Statine

Nu au fost studiate, nu se

CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi

 

aşteaptă interacţiuni.

şi statinele pot fi administrate

 

 

concomitent fără necesitatea ajustării

 

 

dozei.

 

 

ANTIARITMICE

Digoxină 0,25 mg

Digoxină. ASCt: ↔ 1,00

CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi

Doză unică

Digoxină. Cmax: ↔ 1,04

şi digoxina pot fi administrate

(maraviroc 300 mg de două

Concentraţiile plasmatice

concomitent, fără necesitatea ajustării

ori pe zi)

de maraviroc nu au fost

dozei.

 

măsurate, nu este aşteptat

 

 

un efect.

Efectul maraviroc asupra digoxinei la

 

 

doza de 600 mg administrată de două

 

 

ori pe zi nu a fost studiat.

CONTRACEPTIVE ORALE

 

 

 

 

 

Etinilestradiol 30 μg o dată

Etinilestradiol. ASCt:

CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi

pe zi

1,00

şi etinilestradiol pot fi administrate

(maraviroc 100 mg de două

Etinilestradiol. Cmax: ↔

concomitent fără necesitatea ajustării

ori pe zi)

0,99

dozei.

 

Concentraţiile de maraviroc

 

 

nu au fost măsurate, nu este

 

 

aşteptat un efect.

 

Levonorgestrel 150 μg o dată

Levonorgestrel. ASC12:

CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi

pe zi

0,98

şi levonorgestrel pot fi administrate

(maraviroc 100 mg de două

Levonorgestrel. Cmax: ↔

concomitent fără necesitatea ajustării

ori pe zi)

1,01

dozei

 

Concentraţiile de maraviroc

 

 

nu au fost măsurate, nu este

 

 

aşteptat un efect.

 

SEDATIVE

 

 

Benzodiazepine

 

 

Midazolam 7,5 mg doză

Midazolam. ASC: ↔ 1,18

CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi

unică

Midazolam. Cmax: ↔ 1,21

şi midazolam pot fi administrate

(maraviroc 300 mg de două

Concentraţiile de maraviroc

concomitent fără necesiatea ajustării

ori pe zi)

nu au fost măsurate, nu este

dozei.

 

aşteptat un efect.

 

MEDICAMENTE PE BAZĂ DE PLANTE

 

Sunătoare

Administrarea

Utilizarea concomitentă a maraviroc cu

(Hypericum Perforatum)

concomitentă de sunătoare

sunătoare sau cu preparate conţinând

 

şi maraviroc se aşteaptă să

sunătoare nu este recomandată.

 

scadă substanţial

 

 

concentraţiile de maraviroc,

 

 

putând determina

 

 

concentraţii subterapeutice

 

 

de maraviroc şi poate duce

 

 

la pierderea răspunsului

 

 

virusologic şi posibilă

 

 

rezistenţă la maraviroc.

 

a Consultați Tabelul 1 pentru recomandările privind doza de maraviroc la copii și adolescenți atunci când se administrează în asociere cu terapie antiretrovirală și alte medicamente.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea maraviroc la femeile gravide sunt limitate. Nu se cunoaște efectul maraviroc asupra sarcinii la om. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la expuneri sistemice mari. Activitatea farmacologică principală (afinitate apentru receptorul CCR5) a fost limitată la speciile studiate (vezi pct. 5.3). Maraviroc trebuie utilizat în sarcină numai dacă beneficiile așteptate justifică potenţialele riscuri la care poate fi expus fătul.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă maraviroc se excretă în laptele uman. Datele toxicologice la animale au evidențiat excreția maraviroc în principal în lapte. Activitatea farmacologică principală (afinitatea pentru receptorul CCR5) a fost limitată la speciile studiate (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.

Se recomandă ca mamele infectate cu HIV să nu îşi alăpteze copiii în niciun caz, pentru a evita transmiterea virusului HIV.

Fertilitatea

Nu există date privind efectele maraviroc asupra fertilităţii la om. La şobolani, nu s-au observat efecte adverse asupra fertilităţii masculilor sau femelelor (vezi punctul 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Maraviroc poate avea o influență redusă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienții trebuie informați că s-a raportat apariția amețelilor în timpul tratamentului cu maraviroc. Starea clinică a pacientului și profilul reacțiilor adverse la maraviroc trebuie să fie avute în vedere atunci când se analizează capacitatea pacientului de a conduce vehicule, de a merge cu bicicleta sau de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Adulți

Evaluarea reacţiilor adverse legate de tratamentul cu maraviroc se bazează pe datele globale obţinute din două studii clinice de Fază 2b/3 la pacienţi adulţi trataţi anterior (MOTIVATE-1 şi

MOTIVATE-2) şi un studiu la pacienţi adulţi netrataţi anterior (MERIT) infectaţi cu virusul HIV-1 cu tropism pentru CCR5 (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Cel mai frecvent raportate reacţii adverse pe perioada studiilor clinice de Fază 2b/3 au fost greaţa, diareea, oboseala şi cefaleea. Aceste reacţii adverse au fost frecvente (≥1/100 până la <1/10).

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse sunt prezentate conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi a frecvenţei de apariţie. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele apariţiei sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) rare (≥1/10000 şi <1/1000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Reacţiile adverse şi valorile anormale ale rezultatelor testelor de laborator prezentate mai jos nu sunt ajustate în funcţie de expunere.

Tabelul 3: Reacţii adverse observate în studiile clinice sau după punerea pe piață

Clasificarea MedDRA pe

 

Reacţia adversă

Frecvenţa

aparate, sisteme şi organe

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

Pneumonie, candidoză esofagiană

mai puţin

 

 

 

frecvente

Tumori benigne, maligne şi

 

Cancer al ductului biliar, limfom

rare

nespecificate (incluzând chisturi şi

 

difuz cu celule mari B, boala

 

polipi)

 

Hodgkin, metastaze osoase, metastaze

 

 

 

hepatice, metastaze peritoneale,

 

 

 

cancer nazofaringian, carcinom

 

 

 

esofagian

 

Tulburări hematologice şi limfatice

 

Anemie

frecvente

 

 

Pancitopenie, granulocitopenie

rare

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

Anorexie

frecvente

 

 

 

 

Tulburări psihice

 

Depresie, insomnie

frecvente

Tulburări ale sistemului nervos

 

Convulsii şi tulburări convulsive

mai puţin

 

 

 

frecvente

Tulburări cardiace

 

Angină pectorală

rare

Tulburări vasculare

 

Hipotensiune arterială posturală (vezi

mai puţin

 

 

pct. 4.4)

frecvente

Tulburări gastro-intestinale

 

Durere abdominală, flatulenţă, greaţă

frecvente

Tulburări hepatobiliare

 

Creşterea valorilor alanin

frecvente

 

 

aminotransferazei, creşterea valorilor

 

 

 

aspartat aminotransferazei

 

 

 

Hiperbilirubinemie, creşterea

mai puţin

 

 

valorilor gamma-glutamiltransferazei

frecvente

 

 

Hepatită toxică, insuficienţă hepatică,

rare

 

 

ciroză hepatică, creşterea valorilor

 

 

 

fosfatazei alkaline sanguine

 

 

 

Insuficienţă hepatică cu caracteristici

foarte rare

 

 

alergice

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

 

Erupţii cutanate

frecvente

subcutanat

 

Sindrom Stevenes-Johnson/

rare/cu

 

 

Necroliză epidermică toxică

frecvenţă

 

 

 

necunoscută

Tulburări musculo-scheletice şi ale

 

Miozită, creşterea valorilor

mai puţin

ţesutului conjunctiv

 

creatinfosfokinazei sanguine

frecvente

 

 

Atrofie musculară

rare

Tulburări renale şi ale căilor

 

Insuficienţă renală, proteinurie

mai puţin

urinare

 

 

frecvente

Tulburări generale şi la nivelul

 

Astenie

frecvente

locului de administrare

 

 

 

Descrierea reacţiilor adverse selectate

 

 

Au fost raportate reacții de hipersensibilitate de tip întârziat, care apar în mod obișnuit în decurs de 2-6 săptămâni după începerea terapiei și includ erupții cutanate, febră, eozinofilie și reacții hepatice (vezi, de asemenea, pct. 4.4). Reacțiile cutanate și hepatice pot apărea sub forma unor evenimente singulare sau în asociere.

La pacienţii infectaţi cu HIV şi care prezintă deficienţă imună severă la iniţierea tratamentului antiretroviral combinat (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie la infecţii oportuniste asimptomatice sau reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi

boala Graves); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu factori de risc dovediţi, boală HIV

în stadiu avansat sau după expunerea îndelungată la terapia antiretrovirală combinată (TARC). Frecvenţa acestora nu este cunoscută (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de sincopă cauzată de hipotensiunea arterială posturală.

Valori anormale ale rezultatelor analizelor de laborator

Tabelul 4 prezintă valorile anormale de gradul 3-4 (în conformitate cu criteriul ACTG) cu incidenţa ≥1% pe baza modificării maxime a valorilor testelor de laborator fară a lua în considerare valorile iniţiale.

Tabelul 4: Valori anormale de grad 3-4 (criteriile ACTG ) cu incidenţă ≥1% pe baza modificării maxime a valorilor rezultatelor testelor de laborator fără a lua în considerare valorile iniţiale, studiile MOTIVATE 1 şi MOTIVATE 2 (analiza globală a datelor, până la 48 de săptămâni)

 

 

Maraviroc 300 mg

Placebo + TOB

Parametrul de laborator

Limita

de două ori pe zi

 

 

 

+ TOB

 

 

 

N =421*

N =207*

 

 

(%)

(%)

Tulburări hepatobiliare

 

 

 

Aspartat aminotransferază

>5,0 x LSVN

4,8

2,9

Alanina aminotransferază

>5,0 x LSVN

2,6

3,4

Bilirubina totală

>5,0 x LSVN

5,5

5,3

Tulburări gastrointestinale

 

 

 

Amilază

>2,0 x LSVN

5,7

5,8

Lipază

>2,0 x LSVN

4,9

6,3

Tulburări hematologice şi

 

 

 

limfatice

 

 

 

Numărul absolut al

<750/mm3

4,3

1,9

neutrofilelor

 

 

 

LSVN: Limita superioară a valorilor normale TOB: Terapia optimizată de bază

* Procentajele sunt bazate pe numărul total al pacienţilor evaluaţi pentru fiecare parametru de laborator

Studiile MOTIVATE au fost extinse peste 96 de săptămâni, cu o fază observaţională extinsă la 5 ani pentru a evalua siguranţa pe termen lung a maravirocului. Siguranţa pe termen lung/Criteriile finale de evaluare (STL/CFE) au inclus decesul, evenimente definitorii SIDA, insuficienţa hepatică, infarctul miocardic/ischemia cardiacă, malignitatea, rabdomioliza şi alte evenimente grave infecţioase asociate tratamentului cu maraviroc. Incidenţa acestor criterii finale de evaluare selectate la pacienţii trataţi cu maraviroc în această fază observațională a fost în concordanţă cu incidenţa observată în momentele timpurii ale studiilor.

La pacienţii netrataţi anterior, incidenţa valorilor anormale, de grad 3 şi 4, ale testelor de laborator, utilizând criteriul ACTG, a fost asemănătoare în rândul grupurilor de tratament cu maraviroc şi efavirenz.

Copii și adolescenți

Profilul reacțiilor adverse la copii și adolescenți se bazează pe datele provenite din studiul A4001031 privind siguranța, cu durata de 48 de săptămâni, în care 103 pacienți cu infecție cu HIV-1, tratați anterior, cu vârsta cuprinsă între 2 și 18 ani, au fost tratați cu maraviroc de două ori pe zi cu terapia

optimizată de bază (TOB). În general, profilul de siguranță la copii și adolescenți a fost similar cu cel observat în studiile clinice la adulți.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Simptome

Doza zilnică maximă administrată pe durata studiilor clinice a fost de 1200 mg. Reacţia adversă care a limitat doza zilnică administrată a fost hipotensiunea arterială posturală.

În cadrul studiilor efectuate la câine şi maimuţă a fost observată prelungirea intervalului QT la concentraţii din plasmă mai mari de 6 ori şi respectiv 12 ori, faţă de concentraţiile aşteptate la om când se administrează doza zilnică maximă recomandată de 300 mg de două ori pe zi. Cu toate acestea, pe durata studiilor clinice de fază 3, nu a fost observată o prelungire semnificativă clinic a intervalului QT la grupul de pacienţi la care s-a administrat doza zilnică recomandată de maraviroc comparativ cu grupul de pacienţi la care s-a administrat placebo + TOB sau într-un studiu farmacocinetic specific condus pentru evaluarea potenţialului maraviroc de a prelungi intervalul QT.

Conduită terapeutică

Nu există un antidot specific pentru tratamentul supradozajului cu maraviroc. Tratamentul supradozajului trebuie să includă măsuri suportive generale, incluzând menţinerea pacientului în poziţie supină, evaluarea atentă a funcţiilor vitale, a tensiunii arteriale şi ECG.

Dacă este necesar, se recomandă eliminarea cantităţii active, neabsorbite de maraviroc prin lavaj gastric sau prin emeză. Se poate de asemenea administra cărbune activat pentru a favoriza eliminarea substanţei active neabsorbite. Dializa poate ajuta la eliminarea acestui medicament deoarece maraviroc se leagă moderat de proteinele plasmatice. Mai mult, trebuie urmat un protocol conform recomandărilor centrului naţional de dezintoxicare, unde este disponibil.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antivirale pentru utilizare sistemică, alte antivirale, codul ATC: J05AX09

Mecanism de acţiune

Maraviroc aparţine clasei terapeutice denumite antagonişti ai receptorului CCR5. Maraviroc se leagă selectiv de receptorul uman chemokinic CCR5, împiedicând astfel celulele virusului HIV-1 cu tropism CCR5, să pătrundă în celule.

Activitatea antivirală in vitro

Maraviroc nu prezintă activitate antivirală in vitro împotriva virusurilor care pot utiliza receptorul CXCR4 drept co-receptor de intrare (virusuri cu tropism dual sau cu tropism pentru CXCR4 denumite colectiv mai jos ”virusuri care folosesc CXCR4”). Valoarea serică ajustată a CE90 pentru 43 tulpini HIV-1 primare izolate în clinică a fost 0,57 (0,06-10,7) ng/ml fără modificări semnificative între subtipurile testate. Nu a fost evaluată activitatea antivirală a maraviroc împotriva virusului HIV-2.

Pentru detalii suplimentare vă rugăm să consultaţi secţiunea despre farmacologia CELSENTRI în Raportul Public European de Evaluare (EPAR) disponibil pe web-site-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMA).

În cazul utilizării în asociere cu alte medicamente antiretrovirale în culturi celulare, asocierea maraviroc nu a fost antagonistă cu o gamă de INRT, INNRT, IP sau faţă de inhibitorul de fuziune HIV enfuvirtid.

Rezistenţa

Evitarea maraviroc de către virus poate să se realizeze pe 2 căi: selectarea virusului care poate utiliza

CXCR4 drept co-receptor de intrare (virusuri care folosesc CXCR4) sau selectarea virusului care utilizează în continuare CCR5 (virus tropic CCR5).

In vitro

In vitro au fost selectate variante ale virusului HIV-1 cu sensibilitate redusă la maraviroc, în urma trecerii seriate a două virusuri cu tropism CCR5 (0 tulpini de laborator, 2 tulpini izolate în clinică). Tipurile de virus rezistente la maraviroc şi-au păstrat tropismul CCR5 şi nu a existat conversie de la un virus cu tropism CCR5 la un virus care foloseşte CXCR4.

Rezistenţa fenotipică

Graficele concentraţie-răspuns pentru virusurile rezistente la maraviroc au fost caracterizate fenotipic prin curbe care nu au atins o inhibare de 100% în testele care utilizează diluţii seriale de maraviroc. Variatia raportului CI50/CI90 utilizată tradiţional nu a reprezentat un parametru util pentru măsurarea rezistentei fenotipice, deoarece aceste valori au rămas câteodată nemodificate în condiţiile sensibilităţii reduse semnificativ.

Rezistenţa genotipică

Mutaţiile s-au concentrat la nivelul glicoproteinei gp120 din anvelopa virală (proteina virală care se conectează la co-receptorul CCR5). Poziţionarea acestor mutaţii nu a fost consecventă între diferite tulpini virale. Astfel, relevanţa acestor mutaţii pentru sensibilitatea virală la maraviroc, nu este cunoscută.

Rezistenţa încrucişată in vitro

Tulpinile virale HIV-1 izolate în clinică şi rezistente la inhibitori nucleozidici ai revers-transcriptazei (INRT), inhibitori non-nucleozidici ai revers-transcriptazei (INNRT), inhibitori de protează (IP) şi enfuvirtid au fost sensibile la maraviroc în culturi celulare. Virusurile rezistente la maraviroc care au apărut in vitro au rămas sensibile la inhibitorul de fuziune enfuvirtid şi la inhibitorul de protează saquinavir.

In vivo

Pacienţi cărora li s-a administrat anterior tratament

În studiile pivot (MOTIVATE 1 şi MOTIVATE 2), 7,6% dintre pacienţi au avut o modificare în rezultatul testului de tropism de la CCR5 la CXCR4 sau dual/mixt între momentul selectării pacienţilor şi iniţierea terapiei (o perioadă de 4-6 săptămâni).

Eşecul tratamentului în cazul virusurilor care folosesc CXCR4

La eşecul tratamentului, virusurile care folosesc CXCR4 au fost detectate la aproximativ 60% dintre pacienţii la care tratamentul cu maraviroc a eşuat comparativ cu 6% dintre pacienţii la care tratamentul a eşuat în braţul de studiu cu placebo + TOB. Pentru a investiga originea probabilă a virusurilor care folosesc CXCR4 apărute în timpul tratamentului, a fost realizată o analiză clonală detaliată a virusurilor recoltate de la 20 subiecţi reprezentativi (16 subiecţi din braţul cu maraviroc şi 4 subiecţi din braţul cu placebo + TOB) la care virusurile care folosesc CXCR4 au fost detectate la eşecul tratamenului. Această analiză a demonstrat că virusul CXCR4 a apărut mai curând dintr-un rezervor preexistent de virusuri care folosesc CXCR4, nedetectat iniţial decât din mutaţia virusului cu tropism pentru CCR5 prezent iniţial. O analiză a tropismului după eşecul tratamentului cu maraviroc la

pacienţi cu virus care utilizează CXCR4 şi care iniţial au avut virus CCR5, a demonstrat că populaţia virală a revenit la tropismul pentru CCR5 la 33 din 36 de pacienţi care au beneficiat de o perioadă de monitorizare de peste 35 de zile.

La momentul eşecului tratamentului în cazul virusurilor care folosesc CXCR4, caracteristicile de rezistenţă la alte medicamente antiretrovirale sunt similare cu cele ale populaţiei virale cu tropism pentru CCR5 la momentul iniţial, conform datelor disponibile. Astfel, pentru selectarea unui regim terapeutic trebuie acceptat că virusurile care sunt parte a populaţiei care utilizează CXCR4, nedetectată iniţial (adică populaţia virală minoră) prezintă aceleaşi caracteristici de rezistentă ca populaţia virală cu tropism pentru CCR5.

Eşecul tratamentului în cazul virusurilor cu tropism pentru CCR5

Rezistenţa fenotipică: la pacienţi cu virus cu tropism pentru CCR5 în timpul eşecului tratamentului cu maraviroc, 22 din 58 de pacienţi au avut virus cu sensibilitate redusă la maraviroc. La cei 36 de pacienţi rămaşi nu au fost evidenţiate tulpini virale cu sensibilitate redusă, conform identificării prin analize virusologice exploratorii pe un grup reprezentativ. Acest din urmă grup a avut markeri de complianţă redusă (concentraţii plasmatice scăzute şi variabile ale medicamentului şi deseori un scor mare al sensibilităţii reziduale la TOB). La pacienţii cu eşec terapeutic şi care prezintă numai virusul R5, maraviroc poate fi considerat încă activ, dacă valoarea procentuală a inhibării maxime (PIM) este > 95% (test Phenosense Entry). Activitatea reziduală in vivo pentru virusurile cu valori PIM < 95% nu a fost încă determinată.

Rezistenta genotipică

Din cauza variabilităţii ridicate a secvenţei V3 şi a numărului scăzut de probe analizate, nu a fost determinată până în acest moment prezenţa mutaţiilor cheie (bucla V3).

Copii și adolescenți

La analiza de la săptămâna 48 (N=103), virusul fără tropism pentru CCR5 a fost detectat la 5/23 (22%) subiecți la momentul eșecului virusologic. Încă un subiect a avut virus cu tropism pentru CCR5 cu sensibilitate redusă la maraviroc la momentul eșecului virusologic, cu toate că acesta nu a fost păstrat la finalul tratamentului. Subiecții cu eșec virusologic un au părut, în general, să aibă complianță scăzută la maraviroc și la schemele terapeutice de fond cu antiretrovirale. În general, mecanismele de rezistență la maraviroc obsevate la această grupă de copii și adolescenți tratați anterior au fost similare cu cele observate la grupele de adulți.

Rezultate clinice

Studii efectuate la pacienţi infectaţi cu virus cu tropism pentru CCR-5 şi care au fost trataţi anterior

Eficacitatea clinică a maraviroc (în asociere cu alte medicamente antiretrovirale) asupra nivelurilor plasmatice de ARN HIV şi numărului de celule CD4+ a fost studiată în cadrul a două studii clinice pivot, randomizate, de tip dublu-orb, multicentrice (MOTIVATE 1 şi MOTIVATE 2, n=1076) la pacienţi infectaţi cu virusul HIV-1 având tropism pentru CCR5 conform determinării cu Testul

Monogram Trofile.

Pacienţilor care au fost eligibili pentru aceste studii li s-au administrat anterior medicamente din cel puţin 3 clase de medicamente antiretrovirale [≥1 inhibitor nucleozidic al revers transcriptazei (INRT), ≥1 inhibitor non-nucleozidic al reverstranscriptazei (INNRT), ≥2 inhibitori de protează (IP), şi/sau enfuvirtid] sau au rezistenţă documentată la cel puţin un membru al fiecărei clase. Pacienţii au fost randomizați în raport de 2:2:1 în grupuri cărora li s-a administrat maraviroc 300 mg o dată pe zi (echivalenta dozei), de două ori pe zi sau placebo în asociere cu terapie optimizată de bază care a inclus 3 până la 6 medicamente antiretrovirale (excluzând ritonavir în doză mică). TOB a fost selectată pe baza antecedentelor de tratament ale pacientului şi determinărilor iniţiale ale rezistenţei virale fenotipice şi genotipice.

Tabelul 5: Caracteristicile demografice şi iniţiale ale pacienţilor (analiza comună a studiilor MOTIVATE-1 şi MOTIVATE-2)

 

Maraviroc

Placebo + TOB

Caracteristici Demografice şi Iniţiale

300 mg de două ori pe zi

 

 

+ TOB

 

 

N = 426

N = 209

Vârsta (ani)

46,3

45,7

(interval, ani)

21-73

29-72

Sex masculin

89,7%

88,5%

Rasa (Caucaziană/De culoare/Altele)

85,2% / 12% / 2,8%

85,2% / 12,4% / 2,4%

Media valorilor plasmatice iniţiale ARN HIV-1

4,85

4,86

(log10 copii/ml)

 

 

Valoarea mediană a numărului iniţial de celule

166,8

171,3

CD4+ (celule/mm3)

(2,0-820,0)

(1,0-675,0)

(interval, celule/mm3)

 

 

Pacienţi cu încărcătură virală la momentul

179 (42,0%)

84 (40,2%)

selectării >100 000 copii/ml

 

 

Pacienţi cu numărul iniţial al celulelor CD4+

250 (58,7%)

118 (56,5%)

≤200 celule/mm3

 

 

Numărul (Procentul) pacienţilor cu scor GSS:

 

 

102 (23,9%)

51 (24,4%)

138 (32,4%)

53 (25,4%)

80 (18,8%)

41 (19,6%)

≥3

104 (24,4%)

59 (28,2%)

Test de evaluare a rezistenţei GeneSeq

În studiile clinice pivot, a fost inclus un număr limitat de pacienţi de altă etnie decât cea caucaziană, astfel încât, la aceste grupe de pacienţi, sunt disponibile date foarte limitate.

Creşterea medie a numărului celulelor CD4+ faţă de valorile iniţiale, la pacienţi la care terapia a eşuat şi la care a apărut o modificare a rezultatelor testului de tropism către tropism dual/mixt sau CXCR4, în grupul de pacienţi care a primit maraviroc 300 mg de două ori pe zi + TOB (+56 celule/mm3) a fost mai mare decât creşterea observată la pacienţii la care terapia placebo + TOB a eşuat

(+13,8 celule/mm3), indiferent de rezultatul testului de tropism.

Tabelul 6: Rezultatele privind eficacitatea la săptămâna 48 (Date cumulate din studiile

MOTIVATE 1 şi MOTIVATE 2)

Rezultate

Maraviroc 300 mg

Placebo +

Diferenţa între

 

de două ori pe zi

TOB

tratamente1

 

+ TOB

 

(Intervalul de

 

N=426

 

Incredere2)

 

 

N=209

 

ARN HIV-1

 

 

 

Modificare medie faţă de

-1,837

-0,785

-1,055

valoarea iniţială

 

 

(-1,327; -0,783)

(log10 copii/ml)

 

 

 

Procentul de pacienţi cu ARN

56,1%

22,5%

Odds Ratio

HIV-1 <400 copii/ml)

 

 

: 4,76

 

 

 

(3,24; 7,00)

Procentul pacienţilor cu ARN

45,5%

16,7%

Odds Ratio

HIV-1 <50 copii/ml

 

 

: 4,49

 

 

 

(2,96; 6,83)

Numărul celulelor CD4+

 

 

 

Modificare medie faţa de

122,78

59,17

63,13

valoarea iniţială (celule/μl)

 

 

(44,28; 81,99)2

1valoare p<0,0001

2Pentru toate obiectivele de eficacitate intervalele de încredere au fost 95%, cu excepţia modificării faţa de valoarea iniţială a ARN HIV-1 care a fost 97,5%.

Într-o analiză retrospectivă a studiilor MOTIVATE cu o metodă de testare mult mai sensibilă de detecţie a tropismului (Trofile ES), ratele de răspuns (<50 copii/ml la săptămâna 48) în cazul pacienţilor cu tropism detectabil numai pentru CCR5 la valoarea iniţială au fost de 48,2% la cei trataţi cu maraviroc + TOB (n=328) şi de 16,3% la cei trataţi cu placebo + TOB (n=178).

Tratamentul cu maraviroc 300 mg de două ori pe zi + TOB a avut rezultate superioare tratamentului cu placebo + TOB pentru toate subgrupurile de pacienţi analizaţi (vezi Tabelul 7). Pacienţii cu un număr foarte scăzut de celule CD4+ la momentul iniţial (de exemplu <50 celule/µL) au avut un rezultat mai puţin favorabil. Acest subgroup a avut un grad mai mare de markeri de prognostic negativ, de exemplu rezistenţă crescută şi încărcătură virală mare la momentul iniţial. Totuşi, a fost şi în acest caz demonstrat un beneficiu semnificativ al tratamentului cu maraviroc comparativ cu placebo + TOB (vezi Tabelul 7):

Tabelul 7: Proporţia pacienţilor care au atins <50 copii/ml la săptămâna 48 divizaţi în sub- grupuri (date cumulate din studiile MOTIVATE-1 şi MOTIVATE -2)

 

ARN HIV-1 <50 copii/ml

 

Maraviroc 300 mg

Placebo + TOB

Subgrupuri

de două ori pe zi

 

 

+ TOB

 

 

N=426

N=209

Detecţia nivelului ARN HIV-1

 

 

(copii/ml):

 

 

< 100 000

58,4%

26,0%

≥100 000

34,7%

9,5%

Valoarea inţiala a CD4+

 

 

(celule/μl):

 

 

<50

16,5%

2,6%

50-100

36,4%

12,0%

101-200

56,7%

21,8%

201-350

57,8%

21,0%

≥ 350

72,9%

38,5%

Numărul de ARV active în TOB1:

 

 

32,7%

2,0%

44,5%

7,4%

58,2%

31,7%

≥3

62%

38,6%

 

 

 

1Bazat pe scorul GSS.

Studii efectuate la pacienţi infectaţi cu virus fără tropism pentru CCR-5 şi care au fost trataţi anterior

Studiul clinic A4001029 a fost un studiu explorator, la pacienţi infectaţi cu virusul HIV-1 cu tropism dual/mixt sau tropism pentru CXCR4, având un design similar cu studiile MOTIVATE-1 şi MOTIVATE-2. În cadrul acestui studiu, nu au fost demonstrate nici superioritatea nici non- inferioritatea comparativ cu tratamentul cu placebo + TOB deşi nu a existat o afectare negativă a încărcăturii virale sau a numărului celulelor CD4+.

Studii efectuate la pacienţi cărora nu li s-a administrat anterior tratament

Un studiu randomizat, dublu-orb (MERIT), a cercetat maraviroc comparativ cu efavirenz, ambele în asociere cu zidovudină/lamivudină (n=721, 1 :1). După 48 săptămâni de tratament, maraviroc nu a atins non-inferioritate comparativ cu evafirenz pentru criteriul final de evaluare ARN HIV-

1<50 copii/ml (65,3 comparativ cu 69,3, respectiv, interval de încredere mai mic -11,9%). Mai mulţi pacienţi trataţi cu maraviroc au întrerupt tratamentul din cauza lipsei de eficacitate (43 comparativ cu 15), iar printre pacienţii la care s-a constatat lipsa eficacităţii, proporţia celor care au atins rezistenţa INRT (în principal la lamivudină) a fost mai mare în braţul de tratament asociat cu maraviroc. Câţiva pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse (15 comparativ cu 49).

Studii efectuate la pacienţi co-infectaţi cu virusul hepatitei B şi/sau C

Siguranţa hepatică a maravirocului în asociere cu alte antiretrovirale la subiecţii infectaţi cu HIV-1 cu valoare ARN HIV-1<50 copii/ml, co-infectaţi cu virusul hepatitei B şi/sau C, a fost evaluată în cadrul unui studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat placebo. 70 de subiecţi (clasa A Child-Pugh, n=64; clasa B Child-Pugh, n=6) au fost randomizaţi în grupul maraviroc şi 67 de subiecţi (clasa A Child-Pugh, n=59; clasa B Child-Pugh, n=8) au fost randomizaţi în grupul placebo.

Criteriul principal a evaluat incidenţa valorilor anormale de grad 3 şi 4 ale ALT (5x > decât limita superioară a valorii normale (LSVN) dacă valoarea iniţială ALT LSVN; sau 3,5x > decât valoarea iniţială dacă valoarea iniţială ALT > LSVN) la Săptămâna 48. Un subiect din fiecare braţ de tratament a întrunit criteriul principal final de evaluare până în Săptămâna 48 (la Săptămâna 8 pentru braţul placebo şi la Săptămâna 36 pentru braţul maraviroc).

Studii privind tropismul CCR5 la copii și adolescenți tratați anterior

Studiul A4001031 este un studiu deschis, multicentric efectuat la copii și adolescenți (cu vârsta de la 2 ani până la mai puțin de 18 ani), infectați cu HIV-1 cu tropism pentru CCR5, determinat prin testul

Trofile cu sensibilitate crescută. Subiecții trebuiau să aibă ARN HIV-1 mai mare de 1000 copii/ml la momentul selectării.

Toți subiecții (n = 103) au fost tratați cu maraviroc de două ori pe zi si TOB. Stabilirea dozei de maraviroc a fost facută pe baza greutății corporale și dozele au fost ajustate dacă subiecții erau tratați cu inhibitori și/sau inductori puternici ai izoenzimei CYP3A.

La copiii și adolescenții cu test pozitiv de tropism, a fost detectat virusul cu tropism CXCR4 sau dual/mixt în aproximativ 40% din probele de la momentul selectării (aproximativ 30% pentru cei cu vârsta de 2-6 ani și aproximativ 45% la cei cu vârsta de 12-18 ani), subliniind importanța testării tropismului și la copii și adolescenți.

Populația a fost alcătuită din 52% subiecții de sex feminin și 69% subiecți de culoare, cu o medie de vârstă de 10 ani (interval: 2-17 ani). La momentul inițial, valoarea medie plasmatică a ARN HIV-1 a fost de 4,3 log10 copii/ml (interval 2,4-6,2 log10 copii pe ml), numărul mediu al celulelor CD4+ a fost de 551 celule/mm3 (interval 1-1654 celule/mm3) și valoarea medie procentuală a CD4+ a fost de 21% (interval 0%-42%).

La 48 de săptămâni, folosind analiza în care subiecţii cu date lipsă, care au schimbat sau care au întrerupt tratamentul au fost consideraţi eşecuri terapeutice, 48% dintre subiecții tratați cu maraviroc și

TOB au atins o valoare a ARN HIV-1 plasmatic mai mică de 48 copii/ml și 65% dintre subiecți au atins o valoare a ARN HIV-1 plasmatic sub 400 copii pe ml. Creșterea medie a numărului de celule

CD4 + (în procente) de la momentul inițial până la săptămâna 48 a fost de 247 celule/mm3 (5%).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Absorbţia maraviroc este variabilă cu concentraţii maxime multiple. La voluntarii sănătoşi valoarea mediană a concentraţiilor plasmatice maxime a fost atinsă la 2 ore (interval de 0,5-4 ore) după administrarea unei doze orale unice de 1 comprimat de 300 mg. Farmacocinetica maraviroc după administrare orală nu este proporţională cu doza în cadrul intervalului de doze. Biodisponibilitatea absolută a unei doze de 100 mg este 23% şi se prevede ca pentru o doză de 300 mg să fie 33%. Maraviroc este un substrat pentru transportorul de eflux glicoproteina-P.

Administrarea concomitentă la voluntarii adulți sănătoşi a unui comprimat de 300 mg împreună cu un mic dejun bogat în grăsimi a redus valorile Cmax şi ASC pentru maraviroc cu 33%, iar administrarea concomitentă a 75 mg soluție orală împreună cu un mic dejun bogat în grăsimi a redus valorile ASC pentru maraviroc cu 73%. Studiile cu comprimate au demonstrat un efect scăzut al alimentelor în cazul dozelor mai mari.

Pe perioada desfăşurării studiilor clinice la adulți (utilizând comprimate) sau la copii și adolescenți (utilizând atât comprimate, cât și soluție orală) nu au fost impuse restricţiile alimentare. Rezultatele nu au indicat nicio problemă semnificativă în ceea ce privește eficacitatea sau siguranța în legătură cu administrarea cu sau fără alimente. De aceea, maraviroc comprimate sau soluție orală poate fi administrat cu sau fără alimente în dozele recomandate la adulți, adolescenți sau copii cu vârsta de

2 ani și peste și cu greutatea corporală de cel puțin 10 kg (vezi pct. 4.2).

Distribuţie

La om maraviroc se leagă de proteinele plasmatice (aproximativ 76%), şi are o afinitate moderată pentru albumină şi alfa-1 glicoproteină acidă. Volumul de distribuţie al maraviroc este de aproximativ

194 l.

Metabolizare

Datele obţinute din studiile clinice şi din studiile in vitro folosind microzomi hepatici umani şi sisteme enzimatice au demonstrat că maraviroc este metabolizat în principal de către citocromul P450 la metaboliţi care sunt esenţial inactivi împotriva virusului HIV-1. Studiile in vitro indică faptul că izoenzima CYP3A4 este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea maraviroc. De asemenea, studiile in vitro indică faptul că enzimele polimorfe CYP2C9, CYP2D6 şi CYP2C19 nu au o contribuţie semnificativă la metabolizarea maraviroc.

În urma administrării pe cale orală a unei doze unice de 300 mg, maraviroc a fost principalul component aflat în circulaţie (aproximativ 42% din radioactivitate). Cel mai important metabolit aflat în circulaţie la om este o amină secundară (aproximativ 22% radioactivitate) formată prin N- dealchilare. Acest metabolit polar nu are o activitate farmacologică activă. Alţi metaboliţi sunt produşi prin mono-oxidare şi reprezintă doar componente minore ale radioactivităţii plasmatice.

Eliminare

A fost efectuat un studiu privind excreţia folosind o doză unică de 300 mg maraviroc marcat 14C. Aproximativ 20% din cantitatea marcată radioactiv a fost recuperată din urină şi aproximativ 76% a fost recuperată din fecale pe o perioadă de 168 de ore. Maraviroc a fost principala componentă prezentă în urină (o medie de 8% din doza administrată) şi fecale (o medie de 25% din doza administrată). Restul dozei administrate a fost eliminat sub formă de metaboliţi. În urma administrării intravenoase (30 mg), timpul de înjumătăţire plasmtică a maraviroc a fost de 13,2 ore, 22% din doză a fost eliminată sub formă nemodificată în urină iar valorile clearance-ului total si al clearance-ului renal au fost de 44,0 l/h respectiv 10,17 l/h.

Grupe speciale de pacienți:

Copii şi adolescenţi

Farmacocinetica intensivă a maraviroc a fost studiată la 50 de pacienți copii și adolescenți infectați cu virus HIV-1 cu tropism pentru CCR5, tratați anterior și cu vârste cuprinse între 2 și 18 ani (greutate corporală între 10,0 și 57,6 kg) în etapa de stabilire a dozei din cadrul studiului clinic A4001031.

Dozele au fost administrate împreună cu alimente în zilele de evaluare intensivă a farmacocineticii și optimizate pentru a obține o concentrație medie în cadrul intervalului de doze (Cmed) mai mare de 100 ng/ml; altfel, maraviroc a fost administrat cu sau fără alimente. Doza inițială de maraviroc a fost măsurată la copii și adolescenți în funcție de suprafața corporală (SC, exprimată în m2) pornind de la dozele administrate la adult, la care se utilizează o suprafață corporală (SC) de 1,73 m2. În plus, stabilirea dozelor a depins și dacă subiecții erau tratați cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A

(38/50), inductori puternici ai izoenzimei CYP3A (2/50) sau cu alte medicamente administrate concomitent care nu sunt inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A sau inductori puternici ai izoenzimei CYP3A (10/50) ca parte a TOB. Evaluări farmacocinetice sporadice s-au realizat la toți subiecții, incluzând în plus 47 de subiecți cărora li s-au administrat inhibitori puternici ai izoenzimei

CYP3A care nu au participat la etapa de determinare a dozei. Impactul inhibitorilor și/sau inductorilor puternici ai izoenzimei CYP3A asupra parametrilor farmacocinetici ai maraviroc la copii și adolescenți a fost similar cu cel observat la adulți.

SC (m2) a fost modificată în greutate (kg) pentru a simplifica și a reduce erorile de stabilire a dozelor (vezi pct. 4.2). Utilizarea dozelor în funcție de greutatea corporală (kg) în tratamentul copiilor și adolescenților cu infecție cu HIV-1 tratați anterior determină expuneri la maraviroc similare cu cele observate la adulții tratați anterior și care sunt tratați cu dozele recomandate de medicamente administrate concomitent. Nu au fost stabiliţi parametrii farmacocinetici ai maraviroc la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 2 ani (vezi pct. 4.2).

Pacienţi vârstnici

A fost efectuată analiza populaţională (16-65 ani) din studiile de Fază 1/2° şi Fază 3 şi nu a fost remarcat un efect al vârstei (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă renală

Un studiu clinic a comparat parametrii farmacocinetici în urma administrării unei doze unice de 300 mg maraviroc la pacienţi cu insuficienţă renală severă (Clcr < 30 mL/minut, n=6) şi nefropatii în stadiu terminal, faţă de subiecţi sănătoşi (n=6). Pentru maraviroc media geometrică pentru ASCinf

(VC%) a fost după cum urmează: 1348,4 ng•h/ml(61%) la pacienţi sănătoşi (funcţie renală normală); 4367,7 ng•h/ml (52%) la pacienţi cu insuficienţă renală severă; 2677,4 ng•h/ml (40%) la pacienţi cu nefropatii în stadiu terminal (administrare după dializă); 2805,5 ng•h/ml (45%) la pacienţi cu nefropatii în stadiu terminal (administrare înainte de dializă). Cmax (VC%) a fost 335,6 ng/ml (87%) la pacienţi sănătoşi (funcţie renală normală); 801,2 ng/ml (56%) la pacienţi cu insuficienţă renală severă;

576,7 ng/ml (51%) la pacienţi cu nefropatii în stadiu terminal (administrare după dializă) şi 478,5 ng/ml (38%) la pacienţi cu nefropatii în stadiu terminal (administrare înainte de dializă). La pacienţii cu nefroptii în stadiu terminal, dializa a prezentat un efect minim asupra expunerii. Expunerile observate la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi nefropatii în stadiu terminal au fost în intervalul valorilor observate în studii cu doză unică de 300 mg de maraviroc la pacienţi sănătoşi cu funcţie renală normală. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală cărora li se administrează maraviroc în absenţa unui inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4 (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5).

În plus, studiul clinic a comparat parametrii farmacocinetici în urma administrării de doze multiple de maraviroc în asociere cu saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi (un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4) timp de 7 zile, la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară (Clcr >50 şi

80 mL/minut, n=6) şi cu insuficienţă renală moderată (Clcr 30 şi 50 mL/minut, n=6) faţă de voluntari sănătoşi (n=6). Subiecţilor li s-a administrat maraviroc 150 mg cu frecvenţe de administrare diferite (voluntari sănătoşi – la fiecare 12 ore; pacienţi cu insuficienţă renală uşoară – la fiecare 24 ore; pacienţi cu insuficienţă renală moderată – la fiecare 48 ore). Concentraţia medie (Cmed) pentru maraviroc pe parcursul a 24 de ore a fost de 445,1 ng/ml la pacienţi cu funcţie renală normală, 338,3 ng/ml la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară şi respectiv 223,7 ng/ml la pacienţi cu insuficienţă renală moderată. Cmed pentru maraviroc în intervalul 24-48 ore a fost scăzută la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (Cmed: 32,8 ng/ml). Ca urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală, frecvenţele de administrare mai mari de 24 ore pot determina expuneri inadecvate în intervalul 24-48 ore.

Ajustarea dozei este necesară la pacienţii cu insuficienţă renală cărora li se administrează maraviroc împreună cu un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4 (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5).

Insuficienţă hepatică

Maraviroc este metabolizat şi eliminat în principal la nivel hepatic. Un studiu clinic a comparat parametrii farmacocinetici în urma administrării unei doze unice de 300 mg maraviroc la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa A Child-Pugh, n=8) şi moderată (Clasa B Child-Pugh, n=8) şi la subiecţi sănătoşi (n=8). Rapoartele mediilor geometrice pentru Cmax şi ASC au fost cu 11% respectiv 25% mai mari la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară şi cu 32% respectiv 46% mai mari la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată comparativ cu subiecţi cu funcţie hepatică normală. Efectele insuficienţei hepatice moderate pot fi subestimate la aceşti pacienţi datorită datelor limitate disponibile la pacienţi cu capacitate metabolică redusă şi clearance renal crescut. Astfel, rezultatele trebuie interpretate cu precauţie. Nu a fost studiată farmacocinetica maraviroc la subiecţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Rasa

Nu a fost observată o diferenţă relevantă între subiecţi caucazieni, asiatici și de culoare. Nu a fost evaluată farmacocinetica la alte rase.

Sexul

Nu au fost observate diferenţe relevante ale datelor farmacocinetice.

5.3Date preclinice de siguranţă

Activitatea farmacologică principală (afinitatea pentru receptorul CCR5) a fost completă la maimuţă (ocuparea receptorilor în proporţie de 100%) şi limitată la şoarece, şobolan, iepure şi câine. În situaţia lipsei receptorului CCR5 la şoarece şi om prin îndepărtare genetică, nu au fost observate consecinţe adverse semnificative.

Studiile in vitro şi in vivo au demonstrat potenţialul maraviroc de a creşte durata intervalului QTc la doze supraterapeutice, fără dovezi de apariţie a aritmiei.

În cadrul studiilor de toxicitate a dozelor repetate la şobolan, ficatul a fost principala ţintă a toxicităţii de organ (creşterea valorilor transaminazelor, hiperplazia ductului biliar şi necroză).

Potenţialul carcinogen al maraviroc a fost evaluat într-un studiu de 6 luni efectuat la şoarece transgenic şi printr-un studiu de 24 luni efectuat la şobolan.La şoarece, nu a fost raportată o creştere semnificativă statistic a incidenţei tumorilor la expuneri sistemice de 7 - 39 de ori mai mari decât expunerea sistemică la om după administrarea dozei zilnice de 300 mg de două ori pe zi (determinări ale ASC 0-24h pentru maraviroc liber). La şobolan, administrarea maraviroc a produs adenoame tiroidiene, asociate cu modificări hepatice adaptative, la o expunere sistemică de 21 de ori mai mare decât expunerea asteptată la om. Aceste date sunt considerate ca având relevanţă redusă pentru om. În plus, în studiul la şobolan, au fost raportate colangiocarcinom (2/60 masculi la doze de 900mg/kg) şi colangiom (1/60 femele la doze de 500 mg/kg) la o expunere sistemică de cel puţin 15 ori mai mare decât expunerea sistemică la maraviroc liber aşteptată la om.

Maraviroc nu a fost mutagen sau genotoxic în cadrul unei baterii de teste in vitro şi in vivo, incluzând testul mutaţilor bacteriene, testul aberaţiilor cromozomiale în limfocite umane şi testul micronuleilor în măduva osoasă de şobolan.

Maraviroc nu a afectat împerecherea sau fertilitatea şobolanilor masculi sau femele, şi nu a afectat calitatea spermatozoizilor şobolanilor cărora li s-au administrat doze până la 1000 mg/kg. Această doză corespunde cu un nivel al expunerii sistemice de 39 de ori mai mare decât ASC pentru maraviroc liber la o doză zilnică de 300 mg de două ori pe zi.

Studiile de dezvoltarea embriofetală s-au desfăşurat la şobolan şi iepure la valori ale dozei care determină o expunere sistemică de 39 de ori şi respectiv 34 de ori mai mari decât ASC pentru maraviroc liber la o doză zilnică de 300 mg de două ori pe zi. La iepure, 7 fetuşi au avut anomalii externe la doze toxice pentru mamă şi 1 fetus la doza medie de 75 mg/kg.

Studiile de dezvoltare pre şi post-natală s-au desfăşurat la şobolan la valori al dozelor care determină o expunere sistemică de 27 ori mai mare decât ASC pentru maraviroc liber la o doză zilnică de 300 mg de două ori pe zi. A fost observată o uşoară creştere a activităţii motorii la masculi înţărcaţi şi adulti, la care s-au administrat doze mari, în timp ce nu au fost observate efecte la femele. Alţi parametrii de dezvoltare a acestor pui, incluzând fertilitatea şi performanţa reproductivă, nu au fost afectaţi de administrarea maternă de maraviroc.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Nucleu

Celuloză microcristalină

Hidrogenofosfat de calciu anhidru

Amidon glicolat de sodiu

Stearat de magneziu

Film

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E171)

Macrogol (3350)

Talc

Lecitină din soia

Lac de aluminiu indigo carmin (E132)

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

5 ani.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

CELSENTRI 25 mg comprimate filmate

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), cu sistem de închidere din polietilenă securizat pentru copii şi sigilat cu o folie de aluminiu/polietilenă, conţinând 120 comprimate filmate.

CELSENTRI 75 mg comprimate filmate

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), cu sistem de închidere din polietilenă securizat pentru copii şi sigilat cu o folie de aluminiu/polietilenă, conţinând 120 comprimate filmate.

CELSENTRI 150 mg comprimate filmate

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), cu sistem de închidere din polietilenă securizat pentru copii şi sigilat cu o folie de aluminiu/polietilenă, conţinând 180 comprimate filmate.

Blistere din clorură de polivinil (PVC) sigilate cu folie de aluminiu, în cutii a câte 30, 60, 90 comprimate filmate şi ambalaje multiple conţinând 180 (2 cutii a 90) comprimate filmate.

CELSENTRI 300 mg comprimate filmate

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), cu sistem de închidere din polietilenă securizat pentru copii şi sigilat cu o folie de aluminiu/polietilenă, conţinând 180 comprimate filmate.

Blistere din clorură de polivinil (PVC) sigilate cu folie de aluminiu, în cutii a câte 30, 60, 90 comprimate filmate şi ambalaje multiple conţinând 180 (2 cutii a 90) comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

CELSENTRI 25 mg comprimate filmate

EU/1/07/418/011

CELSENTRI 75 mg comprimate filmate

EU/1/07/418/012

CELSENTRI 150 mg film-coated tablets

EU/1/07/418/001(180 comprimate)

EU/1/07/418/002 (30 comprimate)

EU/1/07/418/003 (60 comprimate)

EU/1/07/418/004 (90 comprimate)

EU/1/07/418/005 (2 x 90 comprimate – ambalaj multiplu)

CELSENTRI 300 mg comprimate filmate

EU/1/07/418/006 (180 comprimate)

EU/1/07/418/007 (30 comprimate)

EU/1/07/418/008 (60 comprimate)

EU/1/07/418/009 (90 comprimate)

EU/1/07/418/010 (2 x 90 comprimate – ambalaj multiplu)

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 18 septembrie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 iulie 2012

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

CELSENTRI 20 mg/ml soluție orală

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml de soluție orală conţine maraviroc 20 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluție orală

Soluție orală limpede, incoloră

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

CELSENTRI este indicat, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, în tratamentul adulților, adolescenților și copiilor cu vârsta de 2 ani și peste și greutate corporală de cel puțin 10 kg, infectaţi cu virusul HIV-1, cu tropism detectabil numai pentru CCR5 şi care au urmat anterior tratament anti- retroviral (vezi pct. 4.2 și 5.1).

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat de un medic cu experienţă în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV.

Doze

Înainte de a lua CELSENTRI trebuie utilizată o metodă de detecţie adecvat validată şi sensibilă pe o mostră sanguină proaspăt recoltată pentru a stabili dacă numai virusul HIV-1 cu tropism CCR5 este detectabil (nu este detectabil virusul cu tropism CXCR4 sau dual/mixt). În studiile clinice cu CELSENTRI, a fost utilizat doar testul Monogram Trofile (vezi pct. 4.4 şi 5.1). Tropismul viral nu poate fi prevăzut cu siguranţă pe baza tratamentului anterior şi a evaluării mostrelor păstrate.

La momentul actual nu există date referitoare la reutilizarea CELSENTRI la pacienţi care prezintă doar virus HIV-1 cu tropism pentru CCR5, dar prezintă antecedente de eşec al tratamentului cu CELSENTRI (sau alţi antagonişti CCR5), cu virus cu tropism pentru CXCR4 sau dual/mixt. Nu există date referitoare la schimbarea tratamentului de la un medicament dintr-o clasă antiretrovirală diferită la CELSENTRI la pacienţi cu încărcătură virală redusă. Trebuie luate în considerare opţiuni alternative de tratament.

Adulţi

Doza recomandată de CELSENTRI este de 150 mg (cu inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A cu sau fără un inductor puternic al izoenzimei CYP3A), 300 mg (fără inhibitori sau inductori puternici ai izoenzimei CYP3A) sau 600 mg de două ori pe zi (cu inductor puternic al izoenzimei CYP3A fără un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A) în funcţie de interacţiunea cu terapia antiretrovirală şi cu alte medicamente administrate concomitent (vezi pct. 4.5).

Copii cu vârsta începând de la 2 ani și greutate corporală de cel puțin 10 kg

Doza recomandată de CELSENTRI trebuie să se bazeze pe greutatea corporală (kg) și nu trebuie să depășească doza recomandată la adult. CELSENTRI soluție orală (20 mg pe ml) trebuie prescris dacă un copil nu poate înghiți CELSENTRI comprimate.

Doza recomandată de CELSENTRI este diferită în funcție de interacțiunea cu terapia antiretrovirală și cu alte medicamente administrate concomitent. A se citi pct. 4.5 pentru doza corespunzătoare la adulți.

Multe medicamente au efecte profunde asupra expunerii la maraviroc ca urmare a interacțiunilor medicamentoase. Înainte de a decide doza de CELSENTRI în funcție de greutate, a se vedea tabelul 2 de la pct. 4.5 pentru a determina cu atenție doza corespunzătoare pentru adult. Doza corespunzătoare pentru copii și adolescenți poate fi obținută din tabelul 1 de mai jos. În cazul în care există încă incertitudini, contactați un farmacist pentru recomandări.

Tabelul 1: Regimul de doze recomandat la copii cu vârsta de 2 ani și peste, cu greutate corporală de cel puțin 10 kg

 

 

Doza de CELSENTRI la copii și adolescenți în funcție de

Doza la

Medicație

 

greutatea corporală

 

10 până la

20 până la

30 până la

 

adult*

concomitentă

cel puțin

mai puțin de

mai puțin de

mai puțin de

 

 

40 kg

 

 

20 kg

30 kg

40 kg

 

 

 

 

CELSENTRI

 

 

 

 

 

împreună cu

 

 

 

 

 

medicamente care

 

 

 

 

 

sunt inhibitori

50 mg

75 mg

100 mg

150 mg

150 mg de

puternici ai

de două ori pe

de două ori pe

de două ori pe

de două ori pe

două ori pe zi

izoenzimei

zi

zi

zi

zi

 

CYP3A (cu sau

 

 

 

 

 

 

fără un inductor al

 

 

 

 

 

izoenzimei

 

 

 

 

 

CYP3A)

 

 

 

 

 

CELSENTRI

 

 

 

 

 

împreună cu

 

 

 

 

 

medicamente care

 

 

300 mg

300 mg

300 mg de

nu sunt inhibitori

Lipsesc datele pentru

de două ori pe

de două ori pe

două ori pe zi

sau inductori

susţinerea acestor doze

zi

zi

 

puternici ai

 

 

 

 

 

 

 

 

izoenzimei

 

 

 

 

 

CYP3A

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

CELSENTRI

 

 

 

 

 

împreună cu

 

 

 

 

 

medicamente care

Lipsesc datele pentru susţinerea acestor doze și CELSENTRI

600 mg de

sunt inductori ai

nu este recomandat la copiii aflați sub tratament concomitent

izoenzimei

cu medicamente care interacționează și care la adulți necesită

două ori pe zi

CYP3A (fără un

o doză zilnică de 600 mg de două ori pe zi.

 

 

 

 

inhibitor puternic

 

 

 

 

 

al izoenzimei

 

 

 

 

 

CYP3A)

 

 

 

 

* Pe baza interacțiunilor medicamentoase (vezi pct. 4.5)

Grupe speciale de pacienți

Vârsnici

Există experienţă limitată în utilizarea la pacienţi cu vârsta peste 65 de ani (vezi pct. 5.2), astfel încât CELSENTRI trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de vârstă.

Insuficienţă renală

În cazul pacienţilor adulți cu un clearance al creatininei <80 mL/minut și cărora li se administrează, de asemenea, un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4, intervalul de doze pentru maraviroc trebuie ajustat la 150 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Exemple de medicamente/tratamente cu activitate puternic inhibitoare asupra CYP3A4:

inhibitori de protează (cu excepţia tipranavir/ritonavir) cu acţiune amplificată de ritonavir,

cobicistat,

itraconazol, voriconazol, claritromicină şi telitromicină,

telaprevir şi boceprevir.

CELSENTRI trebuie utilizat cu precautie la pacienţi adulți cu insuficienţă renală severă (Clcr < 30 mL/minut) cărora li se administrează inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A4 (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Nu sunt disponibile date pentru a recomanda o doză specifică la copii și adolescenți cu insuficiență renală. Prin urmare, CELSENTRI trebuie utilizat cu precauție la această grupă de pacienţi.

Insuficienţă hepatică

Există experienţă limitată la pacienţi adulți cu insuficienţă hepatică și nu sunt disponibile date pentru a recomanda o doză specifică la copii și adolescenți. Prin urmare, CELSENTRI trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficiență hepatică (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii și adolescenți (copii cu vârsta mai mică de 2 ani sau cu greutate corporală mai mică de 10 kg)

Siguranţa şi eficacitatea CELSENTRI la copii cu vârsta mai mică de 2 ani sau cu greutate corporală mai mică de 10 kg nu au fost stabilite (vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Administrare orală

CELSENTRI poate fi luat cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumerați la pct. 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generale

Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.

Insuficienţă hepatică

Siguranţa şi eficacitatea administrării maraviroc la pacienţii cu boli hepatice subiacente semnificative nu au fost specific studiate.

Au fost raportate cazuri de hepatotoxicitate şi insuficienţă hepatică, cu caracteristici alergice, asociate cu maraviroc. În plus, a fost observată o creştere a reacţiilor adverse hepatice cu maraviroc în timpul studiilor la pacienţi cu infecţie HIV care au primit tratament antiretroviral anterior, deşi nu a fost observată o creştere globală a anomaliilor rezultatelor testelor funcţionale hepatice de Grad 3/4 (AIDS Clinical Trial Group ACTG) (vezi pct. 4.8). Tulburările hepatobiliare raportate la pacienţi netrataţi anterior au fost mai puţin frecvente şi echilibrate între grupurile de tratament (vezi pct. 4.8). Pacienţii cu boli hepatice pre-existente, incluzând hepatită cronică activă, pot avea pe durata terapiei

antiretrovirale combinate o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei hepatice şi este necesar să fie monitorizaţi în conformitate cu practica clinică standard locală.

Întreruperea tratamentului cu maraviroc trebuie serios luată în considerare la orice pacient cu semne sau simptome de hepatită acută, în special dacă este suspectată hipersensibilitate la medicament sau creştere a valorilor transaminazelor hepatice asociate cu erupţii cutanate sau alte simptome sistemice de potenţială hipersensibilitate (de exemplu erupţii cutanate pruriginoase, eozinofilie sau valori crescute ale IgE).

Datele disponibile la pacienţi cu infecţie concomitentă cu virusul hepatitei B şi/sau C sunt limitate (vezi pct. 5.1). Tratamentul acestor pacienţi se va face cu precauţie. În cazul administrării concomitente a tratamentului antiviral pentru hepatită B şi/sau C, a se citi şi informaţiile de prescriere relevante pentru aceste medicamente.

Există date limitate la pacienţi cu funcţie hepatică redusă. De aceea, se recomandă utilizarea maraviroc cu precauţie la acest grup de pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Reacţii cutanate şi de hipersensibilitate severe

La pacienţii trataţi cu maraviroc au fost raportate reacţii de hipersensibilitate, incluzând evenimente severe şi cu potenţial de a pune viaţa în pericol, în cele mai multe cazuri atunci când maraviroc a fost administat concomitent cu alte medicamente care pot provoca aceste reacţii adverse. Aceste reacţii adverse includ erupţii cutanate, febră şi, uneori, disfuncţie de organ şi insuficienţă hepatică. Dacă apar semne şi simptome ale reacţiilor cutanate sau de hipersensibilitate severe, se va întrerupe imediat administrarea de maraviroc şi altor medicamente care pot fi implicate. Starea clinică şi analizele chimice sanguine relevante trebuie monitorizate şi trebuie iniţiat un tratament simptomatic.

Siguranţa cardiovasculară

Datele referitoare la utilizarea maraviroc la pacienţi cu afectare cardiovasculară severă sunt limitate astfel încât maraviroc trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de pacienţi. În studiile pivot la pacienţi trataţi anterior, evenimentele de boală cardiacă coronariană au fost mai frecvente la pacienţii trataţi cu maraviroc decât la cei care au primit placebo (11 în timpul 609 PY faţă de 0 în timpul

111 PY al studiului de urmărire). La pacienţi netrataţi anterior, astfel de evenimente au apărut la o rată scăzută asemănătoare pentru maraviroc şi medicamentul de control (efavirenz).

Hipotensiune arterială posturală

Când maraviroc a fost administrat în studii clinice la voluntari sănătoşi cărora le-au fost administrate doze mai mari decât doza zilnică recomandată, a fost observată o frecvenţă mai mare de cazuri simptomatice de hipotensiune arterială posturală comparativ cu grupul format din voluntari sănătoşi cărora le-a fost administrat placebo. Administrarea maraviroc la pacienţii cărora li se administrează concomitent medicamente care scad tensiunea arterială trebuie efectuată cu prudenţă. De asemenea, maraviroc trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi cu factori de risc favorizanţi sau cu istoric de hipotensiune arterială posturală. Pacienţii cu co-morbiditate cardiovasculară pot avea un risc crescut de reacţii adverse cardiovasculare, declanşate de hipotensiunea arterială posturală.

Insuficienţă renală

La pacienţii cu insuficienţă renală severă care sunt trataţi cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A sau inhibitori de protează (IP) cu acţiune amplificată şi maraviroc, poate apărea un risc crescut de hipotensiune arterială posturală. Acest risc este datorat unor potenţiale creşteri ale concentraţiilor maxime de maraviroc atunci când la aceşti pacienţi maraviroc este administrat concomitent cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A sau IP cu acţiune amplificată.

Sindromul de reactivare imună

S-a observat că în cazul pacienţilor infectaţi cu virusul HIV şi care prezintă deficienţă imună severă la iniţierea tratamentului antiretroviral combinat (TARC), este posibilă apariţia unei reacţii inflamatorii la germeni patogeni asimptomatici sau oportunişti reziduali care poate determina tulburări clinice grave sau agravarea simptomelor. Tipic, aceste reacţii au fost observate în primele săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita determinată de virusul citomegalic, infecţiile generalizate şi/sau localizate cu micobacterii şi pneumonia determinată de Pneumocystis jiroveci (cunoscut iniţial sub denumirea de Pneumocystis carinii). Trebuie evaluat orice simptom de inflamaţie şi trebuie iniţiat tratamentul corespunzător atunci când este necesar. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.

Tropism

Maraviroc trebuie administrat ca parte a regimului de tratament cu o asociere de medicamente antiretrovirale. Este indicată administrarea maraviroc în asociere cu alte medicamente antirerovirale la care virusul pacientului este sensibil (vezi pct. 5.1).

Maraviroc trebuie administrat doar când este detectabil numai virusul HIV-1 cu tropism pentru CCR5 (de exemplu nu este detectabil virusul cu tropism pentru CXCR4 sau dual/mixt) printr-o metodă adecvat validată şi sensibilă de detecţie (vezi pct. 4.1, 4.2 şi 5.1). În studiile clinice efectuate cu maraviroc, a fost utilizat doar testul Monogram Trofile. Tropismul viral nu poate fi prevăzut cu siguranţă pe baza tratamentului anterior şi a analizei mostrelor păstrate.

În timp, apar modificări ale tropismului viral la pacienţii infectaţi cu virusul HIV-1. Astfel, este necesară începerea tratamentului imediat după efectuarea testului de tropism.

A fost demonstrat că rezistenţa de fond la alte clase de medicamente antiretrovirale este similară la populaţia virală minoră cu tropism pentru CXCR4 nedetectat anterior, cu cea din populaţia virală cu tropism pentru CCR5.

Maraviroc nu este recomandat pentru utilizare la pacienţii cărora nu li s-a administrat anterior tratament, pe baza rezultatelor unui studiu clinic efectuat la această populaţie (vezi pct. 5.1).

Ajustarea dozei zilnice

În cazul administrării asociate a maraviroc cu un inhibitor şi/sau un inductor puternic al izoenzimei CYP3A4, medicul trebuie să se asigure că doza zilnică de maraviroc este ajustată corespunzător, deoarece pot fi afectate atât concentraţia cât şi efectul terapeutic ale maravirocului (vezi pct. 4.2 şi

4.5). A se citi şi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru medicamentele utilizate în asociere.

Osteonecroză

Deşi se consideră că etiologia este multifactorială (incluzând utilizarea corticosteroizilor, consumul de alcool etilic, imunodepresie severă, indicele crescut al masei corporale), cazurile de osteonecroză au fost observate în special la pacienţi cu boală HIV avansată şi/sau expunere pe termen lung la terapia asociată antiretrovirală (TARC). Pacienţii trebuie avertizaţi să solicite sfatul medicului dacă prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Potenţiale efecte asupra imunităţii

Antagoniştii CCR5 pot afecta răspunsul imun la anumite infecţii. Aceasta trebuie luată în considerare în cazul tratamentului infecţiilor de exemplu tuberculoza activă și infecţiile fungice invazive. Incidenţa infecţiilor în contextul SIDA a fost similară între grupurile cu maraviroc şi placebo în studiile pivot.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Maraviroc este un substrat al izoenzimei CYP3A4 a citocromului P450. Administrarea maraviroc în asociere cu alte medicamente care induc activitatea izoenzimei CYP3A4 poate reduce concentraţia plasmatică de maraviroc şi efectul terapeutic al acestuia. Administrarea maraviroc în asociere cu medicamente care inhibă activitatea izoenzimei CYP3A4 poate determina creşterea concentraţiei plasmatice de maraviroc. Este recomandată ajustarea dozei zilnice de maraviroc când acesta este administrat în asociere cu inhibitori şi/sau inductori puternici ai izoenzimei CYP3A4. Detalii suplimentare legate de administrarea în asociere cu alte medicamente sunt prezentate mai jos (vezi Tabelul 2).

Studiile efectuate cu microzomi hepatici umani şi sisteme de enzime recombinante au arătat că la concentraţii relevante clinic maraviroc nu inhibă activitatea niciuneia dintre izoenzimele importante ale citocromului P450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 şi CYP3A4). Maraviroc nu a avut un efect relevant clinic asupra farmacocineticii midazolam, contraceptivelor orale etinilestradiol şi levonorgestrel, sau a raportului urinar 6β-hidroxicortizol/cortizol, sugerând că in vivo nu este inhibată şi nici nu este indusă izoenzima CYP3A4. În cazul unei expuneri sistemice mai mari la maraviroc, nu poate fi exclusă inhibarea izoenzimei CYP2D6. Pe baza datelor in vitro şi clinice, maravirocul are un potenţial redus de modificare a farmacocineticii medicamentelor administrate în asociere.

Aproximativ 23% din clearance-ul total al maravirocul se efectuează pe cale renală în cazul administrării maraviroc fără inhibitori ai izoenzimei CYP3A4. Deoarece sunt implicate atât procese active cât şi pasive, există posibilitatea unei competiţii cu alte substanţe active pentru eliminarea renală. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a maraviroc cu tenofovir (substrat renal) sau cotrimoxazol (conţine trimetoprim, un inhibitor al transportorului cationic renal) nu a avut efect asupra farmacocineticii maravirocului. De asemenea, administrarea concomitentă a maraviroc cu lamivudină/zidovudină nu a demonstrat un efect al maraviroc asupra farmacocineticii lamivudinei (eliminată în principal renal) sau zidovudinei (clearance renal şi fără metabolizare la nivel P450). In vitro, maraviroc inhibă glicoproteina P,(CI50 este 183 µM). Cu toate acestea, in vivo, maraviroc nu influenţează semnificativ farmacocinetica digoxinei. Nu este exclus faptul ca maraviroc să crească expunerea la substratul glicoproteic-P dabigatran etexilat.

Tabelul 2: Interacţiuni cu alte medicamente şi recomandări privind doza la adulția

Medicamentul conform

Efectul asupra

Recomandări referitoare la

clasei terapeutice

concentraţiilor plasmatice

administrarea în asociere la adulți

(doza de CELSENTRI

de substanţă activă

 

utilizată în studiu)

Modificarea mediei

 

 

geometrice, dacă nu este

 

 

stabilit altfel

 

MEDICAMENTE ANTIINFECŢIOASE

 

Medicamente

 

 

antiretrovirale

 

 

Potenţiatori farmacocinetici

 

 

Cobicistat

Interacţiunea nu a fost

Doza de CELSENTRI trebuie scăzută

 

studiată

la 150 mg de două ori pe zi atunci când

 

 

se administrează concomitent cu un

 

Cobicistat este un inhibitor

tratament care conţine cobicistat.

 

puternic al izoenzimei

 

 

CYP3A.

 

Inhibitori nucleotidici/ Inhibitori nucleozidici ai revers transcriptazei (INRT)

Lamivudină 150 mg de două

Lamivudină ASC12: ↔ 1,13

Nu au fost observate/nu se aşteaptă

ori pe zi

Lamivudină Cmax: ↔ 1,16

interacţiuni semnificative.

(maraviroc 300 mg de două

Concentraţiile de maraviroc

CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi

ori pe zi)

nu au fost măsurate, nu este

şi INRT pot fi administraţi în asociere

 

aşteptat un efect.

fără necesitatea ajustării dozei.

 

 

Tenofovir 300 mg o dată pe

Maraviroc ASC12: ↔ 1,03

 

 

zi

Maraviroc Cmax: ↔ 1,03

 

 

(maraviroc 300 mg de două

Concentraţiile de tenofovir

 

 

ori pe zi)

nu au fost măsurate, nu este

 

 

 

aşteptat un efect.

 

 

Zidovudină 300 mg de două

Zidovudină ASC12: ↔ 0,98

 

 

ori pe zi

Zidovudină Cmax: ↔ 0,92

 

 

(maraviroc 300 mg de două

Concentraţiile de maraviroc

 

 

ori pe zi)

nu au fost măsurate, nu este

 

 

 

aşteptat un efect

 

 

Inhibitori de Integrază

 

 

 

Elvitegravir/ritonavir

Maraviroc ASC12: ↑ 2,86

 

Elvitegravir singur ca şi substanţă

150/100 mg o dată pe zi

(2,33-3,51)

 

activă este indicat doar în combinaţie

(maraviroc 150 mg de două

Maraviroc Cmax: ↑ 2,15

 

cu anumiţi inhibitori de protează cu

ori pe zi)

(1,71-2,69)

 

acţiune amplificată de ritonavir.

 

Maraviroc C12: ↑ 4,23

 

 

 

(3,47-5,16)

 

 

 

Elvitegravir ASC24: ↔ 1,07

 

 

 

(0,96-1,18)

 

Elvitegravirul ca atare nu se aşteaptă să

 

Elvitegravir Cmax: ↔ 1,01

 

influenţeze expunerea sistemică a

 

(0,89-1,15)

 

maraviroc-ului într-o măsură relevantă

 

Elvitegravir C24: ↔ 1,09

 

clinic. Efectul observat este atribuit

 

(0,95-1,26)

 

ritonavirului.

 

 

 

Aşadar, doza de CELSENTRI trebuie

 

 

 

modificată în linie cu recomandarea

 

 

 

pentru administrarea concomitentă de

 

 

 

combinaţie IP/ritonavir (vezi

 

 

 

“Inhibitori de protează HIV”).

Raltegravir 400 mg de două

Maraviroc ASC12: ↓ 0,86

 

Nu au fost observate interacţiuni

ori pe zi

Maraviroc Cmax: ↓ 0,79

 

semnificative. CELSENTRI 300 mg de

(maraviroc 300 mg de două

 

 

două ori pe zi şi raltegravir pot fi

ori pe zi)

Raltegravir ASC12: ↓ 0,63

 

administrate în asociere fără necesitatea

 

Raltegravir Cmax: ↓ 0,67

 

ajustării dozei.

 

Raltegravir C12: ↓ 0,72

 

 

Inhibitori non-nucleozidici ai revers transcriptazei (INNRT)

 

Efavirenz 600 mg o dată pe

Maraviroc ASC12: ↓ 0,55

 

Doza de CELSENTRI trebuie crescută

zi

Maraviroc Cmax: ↓ 0,49

 

la 600 mg de două ori pe zi în cazul

(maraviroc 100 mg de două

Concentraţiile de efavirenz

 

asocierii cu efavirenz în absenţa unui

ori pe zi)

nu au fost măsurate, nu este

 

inhibitor puternic al CYP3A4. Pentru

 

aşteptat un efect

 

administrarea în asociere cu efavirenz

 

 

 

şi un IP, vezi recomandările separate

 

 

 

mai jos.

Etravirină 200 mg de două

Maraviroc ASC12: ↓ 0,47

 

Etravirina este aprobată numai pentru

ori pe zi

Maraviroc Cmax: ↓ 0,40

 

utilizare cu inhibitori de protează

(maraviroc 300 mg de două

 

 

potenţaţi. Pentru asocierea cu etravirină

ori pe zi)

Etravirină ASC12: ↔ 1,06

 

şi IP, vezi mai jos.

 

Etravirină Cmax: ↔ 1,05

 

 

 

Etravirină C12: ↔ 1,08

 

 

Nevirapină 200 mg de două

Maraviroc ASC12: ↔

 

Comparaţia cu valorile expunerii în

ori pe zi

comparativ cu valorile de

 

grupul de control în antecedente

(maraviroc 300 mg Doză

referinţă din grupul de

 

sugereaza că CELSENTRI 300 mg de

Unică)

control în antecedente

 

două ori pe zi şi nevirapină pot fi

 

Maraviroc Cmax: ↑

 

administrate în asociere fără necesitatea

 

 

 

 

comparativ cu valorile de

ajustării dozei.

 

referinţă din antecedente

 

 

Concentraţiile de nevirapină

 

 

nu au fost măsurate, nu este

 

 

aşteptat un efect.

 

Inhibitori de protează HCV

 

 

Boceprevir

Maraviroc ASC12 ↑ 3,02

Maraviroc 150 mg de două ori pe zi

800 mg de trei ori pe zi

(2,53; 3,59)

când este administrat concomitent cu

(maraviroc 150 mg de două

Maraviroc Cmax: ↑ 3,33

boceprevir

ori pe zi)

(2,54; 4,36)

 

 

Maraviroc C12: ↑ 2,78

 

 

(2,40-3,23)

 

 

Nu este de aşteptat ca

 

 

administrarea concomitentă

 

 

cu maraviroc să influenţeze

 

 

concentraţiile plasmatice de

 

 

boceprevir (pe baza datelor

 

 

acumulate şi a căii de

 

 

eliminare a boceprevir).

 

Telaprevir

Maraviroc ASC12 ↑ 9,49

Maraviroc 150 mg de două ori pe zi

750 mg de trei ori pe zi

(7,94; 11,34)

când este administrat concomitent cu

(maraviroc 150 mg de două

Maraviroc Cmax: ↑ 7,81

telaprevir.

ori pe zi)

(5,92; 10,32)

 

 

Maraviroc C12: ↑ 10,17

 

 

(8,73-11,85)

 

 

Nu este de aşteptat ca

 

 

administrarea concomitentă

 

 

cu maraviroc să influenţeze

 

 

concentraţiile plasmatice de

 

 

telaprevir (pe baza datelor

 

 

accumulate şi a căii de

 

 

eliminare a telaprevir).

 

Inhibitori de protează HIV (IP)

 

Atazanavir 400 mg o dată pe

Maraviroc ASC12 ↑ 3,57

Doza de CELSENTRI trebue scăzută la

zi

Maraviroc Cmax: ↑ 2,09

150 mg de două ori pe zi în cazul

(maraviroc 300 mg de două

Concentraţiile de atazanavir

administrării în asociere cu un IP;

ori pe zi)

nu au fost măsurate, nu este

excepţie asocierea cu

 

aşteptat un efect.

tipranavir/ritonavir unde doza de

Atazanavir/ritonavir

Maraviroc ASC12 ↑ 4,88

CELSENTRI trebuie să fie 300 mg de

300 mg/100 mg o dată pe zi

Maraviroc Cmax: ↑ 2,67

două ori pe zi.

(maraviroc 300 mg de două

Concentraţiile de

 

ori pe zi)

atazanavir/ritonavir nu au

 

 

fost măsurate, nu este

 

 

aşteptat un efect.

 

Lopinavir/ritonavir

Maraviroc ASC12 ↑ 3,95

 

400 mg/100 mg de două ori

Maraviroc Cmax: ↑ 1,97

 

pe zi

Concentraţiile de

 

(maraviroc 300 mg de două

lopinavir/ritonavir nu au

 

ori pe zi)

fost măsurate, nu este

 

 

aşteptat un efect.

 

Saquinavir/ritonavir

Maraviroc ASC12 ↑ 9,77

 

1000 mg/100 mg de două ori

Maraviroc Cmax: ↑ 4,78

 

pe zi

Concentraţiile de

 

(maraviroc 100 mg de două

saquinavir/ritonavir nu au

 

ori pe zi)

fost măsurate, nu este

 

 

 

 

aşteptat un efect.

 

Darunavir/ritonavir

Maraviroc ASC12 ↑ 4,05

 

600 mg/100 mg de două ori

Maraviroc Cmax: ↑ 2,29

 

pe zi

Concentraţiile de

 

(maraviroc 150 mg de două

darunavir/ritonavir au

 

ori pe zi)

corespuns cu datele

 

 

anterioare.

 

Nelfinavir

În cazul administrării în

 

 

asociere cu nelfinavir sunt

 

 

disponibile date limitate.

 

 

Nelfinavir este un inhibitor

 

 

puternic al CYP3A4 şi se

 

 

aşteaptă să crească

 

 

concentraţiile de maraviroc.

 

Indinavir

În cazul administrării în

 

 

asociere cu indinavir sunt

 

 

disponibile date limitate.

 

 

Indinavir este un inhibitor

 

 

puternic al CYP3A4

 

 

Analiza farmacocinetică

 

 

populaţională din studiile

 

 

de fază 3 sugerează că

 

 

reducerea dozelor de

 

 

maraviroc în cazul

 

 

administrării în asociere cu

 

 

indinavir, determină o

 

 

expunere sistemică corectă

 

 

la maraviroc.

 

Tipranavir/ritonavir

Maraviroc ASC12 ↔ 1,02

 

500 mg/200 mg de două ori

Maraviroc Cmax: ↔ 0,86

 

pe zi

Concentraţiile plasmatice

 

(maraviroc 150 mg de două

de tipranavir/ritonavir au

 

ori pe zi)

corespuns cu datele

 

 

anterioare.

 

Fosamprenavir/ritonavir

Maraviroc ASC12: ↑ 2,49

 

700 mg/100 mg de două ori

Maraviroc Cmax: ↑ 1,52

Nu este recomandată administrarea

pe zi

Maraviroc C12: ↑ 4,74

concomitentă. A fost observată o

(maraviroc 300 mg de două

 

reducere semnificativă a Cmin pentru

ori pe zi)

Amprenavir ASC12: ↓ 0,65

amprenavir, care poate duce la eşec

 

Amprenavir Cmax: ↓ 0,66

virusologic la pacienţi.

 

Amprenavir C12: ↓ 0,64

 

 

Ritonavir ASC12: ↓ 0,66

 

 

Ritonavir Cmax: ↓ 0,61

 

 

Ritonavir C12: ↔ 0.86

 

 

 

 

INNRT + IP

 

 

Efavirenz 600 mg o dată pe

Maraviroc ASC12: ↑ 2,53

Doza de CELSENTRI va fi scăzută la

zi + lopinavir/ritonavir

Maraviroc Cmax: ↑ 1,25

150 mg de două ori pe zi în cazul

400 mg/100 mg de două ori

Concentraţiile de

administrării în asociere cu efavirenz şi

pe zi

lopinavir/ritonavir nu au

un IP (cu excepţia tipranavir/ritonavir

(maraviroc 300 mg de două

fost măsurate, nu este

când doza trebuie să fie 600 mg de

ori pe zi)

aşteptat un efect.

două ori pe zi).

Efavirenz 600 mg o dată pe

Maraviroc ASC12: ↑ 5,00

 

 

 

zi + saquinavir/ritonavir

Maraviroc Cmax: ↑ 2,26

Administrarea concomitentă a

1000 mg/100 mg de două ori

Concentraţiile de efavirenz,

CELSENTRI cu

pe zi

saquinavir/ritonavir nu au

fosamprenavir/ritonavir nu este

(maraviroc 100 mg de două

fost măsurate, nu este

recomandată.

ori pe zi)

aşteptat un efect.

 

Efavirenz şi

Nu au fost studiate. Pe baza

 

atazanavir/ritonavir sau

dimensiunii inhibării de

 

darunavir/ritonavir

către atazanavir/ritonavir

 

 

sau darunavir/ritonavir în

 

 

absenţa efavirenz, se

 

 

aşteaptă o creştere a

 

 

expunerii.

 

Etravirină şi

Maraviroc ASC12: ↑ 3,10

Doza de CELSENTRI trebuie scăzută

darunavir/ritonavir

Maraviroc Cmax: ↑ 1,77

la 150 mg de două ori pe zi când este

(maraviroc 150 mg de două

 

administrată în asociere cu etravirină, şi

ori pe zi)

Etravirină ASC12: ↔ 1,00

un IP.

 

Etravirină Cmax: ↔ 1,08

 

 

Etravirină C12: ↓ 0,81

Administrarea concomitentă a

 

 

CELSENTRI cu

 

Darunavir ASC12: ↓ 0,86

fosamprenavir/ritonavir nu este

 

Darunavir Cmax: ↔ 0,96

recomandată.

 

Darunavir C12: ↓ 0,77

 

 

Ritonavir ASC12: ↔ 0,93

 

 

Ritonavir Cmax: ↔ 1,02

 

 

Ritonavir C12: ↓ 0,74

 

Etravirina şi

Nu a fost studiat. Pe baza

 

lopinavir/ritonavir,

gradului de inhibare a CYP

 

saquinavir/ritonavir sau

3A4 de către

 

atazanavir/ritonavir

lopinavir/ritonavir,

 

 

saquinavir/ritonavir sau

 

 

atazanavir/ritonavir în

 

 

absenţa etravirinei, este

 

 

aşteptată o creştere a

 

 

expunerii

 

ANTIBIOTICE

 

 

Sulfametoxazol/ Trimetoprim

Maraviroc ASC12: ↔ 1,11

CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi

800 mg/160 mg de două ori

Maraviroc Cmax: ↔ 1,19

şi sulfametoxazol/trimetoprim pot fi

pe zi

Concentraţiile de

administrate concomitent fără

(maraviroc 300 mg de două

sulfametoxazol/

necesitatea ajustării dozei.

ori pe zi)

trimetoprim nu au fost

 

 

măsurate, nu este aşteptat

 

 

un efect.

 

Rifampicină 600 mg o dată

Maraviroc ASC: ↓ 0,37

Doza de CELSENTRI trebuie crescută

pe zi

Maraviroc Cmax: ↓ 0,34

la 600 mg de două ori pe zi în cazul

(maraviroc 100 mg de două

Concentraţiile de

administrării concomitente cu

ori pe zi)

rifampicină nu au fost

rifampicină în absenţa unui inhibitor

 

măsurate, nu este aşteptat

puternic al CYP3A4. Această ajustare a

 

un efect.

dozei nu a fost studiată la pacienţii cu

 

 

HIV. Vezi şi pct. 4.4.

Rifampicină + efavirenz

Asocierea cu doi inductori

Utilizarea concomitentă a CELSENTRI

 

nu a fost studiată. Poate

şi rifampicină + efavirenz nu este

 

exista un risc de

recomandată.

 

concentraţii subterapeutice

 

 

cu riscul pierderii

 

 

 

 

răspunsului virusologic şi

 

 

dezvoltarea rezistenţei.

 

Rifabutină + PI

Nu au fost studiate. Se

Doza de CELSENTRI trebuie scăzută

 

consideră că rifabutina este

la 150 mg de două ori pe zi în cazul

 

un inductor mai slab decât

administrării concomitente cu

 

rifampicina. În cazul

rifabutină şi un IP (cu excepţia

 

asocierii rifabutinei cu

tipranavir/ritonavir când doza trebuie

 

inhibitori de protează care

să fie 300 mg de două ori pe zi). Vezi

 

sunt inhibitori puternici ai

de asemenea pct. 4.4.

 

CYP3A4 este aşteptat un

 

 

efect inhibitor net asupra

Administrarea concomitentă a

 

maraviroc.

CELSENTRI cu

 

 

fosamprenavir/ritonavir nu este

 

 

recomandată.

Claritromicină, Telitromicină

Nu au fost studiate dar

Doza de CELSENTRI trebuie scăzută

 

ambele sunt inhibitori

la 150 mg de două ori pe zi în cazul

 

puternici ai CYP3A4 şi se

administrării concomitente cu

 

aşteaptă creşterea

claritromicină sau telitromicină.

 

concentraţiilor de

 

 

maraviroc.

 

ANTICONVULSIVANTE

 

 

Carbamazepină,

Nu au fost studiate, dar

Doza de CELSENTRI trebuie crescută

Fenobarbital,

acestea sunt inductori

la 600 mg de două ori pe zi atunci când

Fenitoină

puternici ai izoenzimei

se administrează în asociere cu

 

CYP3A4 și se așteaptă să

carbamazepină, fenobarbital sau

 

scadă concentrațiile de

fenitoină, în absența unui inhibitor

 

maraviroc.

puternic al CYP3A4.

ANTIFUNGICE

 

 

Ketoconazol 400 mg o dată

Maraviroc ASCtau: ↑ 5,00

Doza de CELSENTRI trebuie scăzută

pe zi

Maraviroc Cmax: ↑ 3,38

la 150 mg de două ori pe zi în cazul

(maraviroc 100 mg de două

Concentraţiile de

administrării concomitentecu

ori pe zi)

ketoconazol nu au fost

ketoconazol.

 

măsurate, nu este aşteptat

 

 

un efect.

 

Itraconazol

Nu a fost studiat.

Doza de CELSENTRI trebuie scăzută

 

Itraconazol este un inhibitor

la 150 mg de două ori pe zi în cazul

 

puternic al CYP3A4 şi se

administrării concomitente cu

 

aşteaptă creşterea expunerii

itraconazol.

 

la maraviroc.

 

Fluconazol

Fluconazol este considerat

CELSENTRI 300 mg trebuie

 

un inhibitor moderat al

administrat cu precauţie în cazul

 

CYP3A4. Studiile

administrării concomitente cu

 

farmacocinetice

fluconazol.

 

populaţionale sugerează că

 

 

nu este necesară ajustarea

 

 

dozei de maraviroc.

 

ANTIVIRALE

 

 

Medicamente anti-VHC

Interferonul pegilat şi

CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi

 

ribavirina nu au fost

şi interferonul pegilat sau ribavirina pot

 

studiate, nu sunt asteptate

fi administrate concomitent fără

 

interacţiuni.

necesitatea ajustării dozei.

MEDICAMENTE CU POTENŢIAL DE ABUZ

 

Metadona

Nu a fost studiată, nu se

CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi

 

aşteaptă interacţiuni.

şi metadona pot fi administrate

 

 

concomitent fără necesiatea ajustării

 

 

 

 

dozei.

Buprenorfina

Nu a fost studiată, nu se

CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi

 

aşteaptă interacţiuni.

şi buprenorfina pot fi administrate

 

 

concomitent fără necesiatea ajustării

 

 

dozei.

MEDICAMENTE CARE REDUC LIPIDELE SANGUINE

 

Statine

Nu au fost studiate, nu se

CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi

 

aşteaptă interacţiuni.

şi statinele pot fi administrate

 

 

concomitent fără necesitatea ajustării

 

 

dozei.

ANTIARITMICE

 

 

Digoxină 0,25 mg

Digoxină. ASCt: ↔ 1,00

CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi

Doză unică

Digoxină. Cmax: ↔ 1,04

şi digoxina pot fi administrate

(maraviroc 300 mg de două

Concentraţiile plasmatice

concomitent, fără necesitatea ajustării

ori pe zi)

de maraviroc nu au fost

dozei.

 

măsurate, nu este aşteptat

 

 

un efect.

Efectul maraviroc asupra digoxinei la

 

 

doza de 600 mg administrată de două

 

 

ori pe zi nu a fost studiat.

CONTRACEPTIVE ORALE

 

 

 

 

 

Etinilestradiol 30 μg o dată

Etinilestradiol. ASCt:

CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi

pe zi

1,00

şi etinilestradiol pot fi administrate

(maraviroc 100 mg de două

Etinilestradiol. Cmax: ↔

concomitent fără necesitatea ajustării

ori pe zi)

0,99

dozei.

 

Concentraţiile de maraviroc

 

 

nu au fost măsurate, nu este

 

 

aşteptat un efect.

 

Levonorgestrel 150 μg o dată

Levonorgestrel. ASC12:

CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi

pe zi

0,98

şi levonorgestrel pot fi administrate

(maraviroc 100 mg de două

Levonorgestrel. Cmax: ↔

concomitent fără necesitatea ajustării

ori pe zi)

1,01

dozei

 

Concentraţiile de maraviroc

 

 

nu au fost măsurate, nu este

 

 

aşteptat un efect.

 

SEDATIVE

 

 

Benzodiazepine

 

 

Midazolam 7,5 mg doză

Midazolam. ASC: ↔ 1,18

CELSENTRI 300 mg de două ori pe zi

unică

Midazolam. Cmax: ↔ 1,21

şi midazolam pot fi administrate

(maraviroc 300 mg de două

Concentraţiile de maraviroc

concomitent fără necesiatea ajustării

ori pe zi)

nu au fost măsurate, nu este

dozei.

 

aşteptat un efect.

 

MEDICAMENTE PE BAZĂ DE PLANTE

 

Sunătoare

Administrarea

Utilizarea concomitentă a maraviroc cu

(Hypericum Perforatum)

concomitentă de sunătoare

sunătoare sau cu preparate conţinând

 

şi maraviroc se aşteaptă să

sunătoare nu este recomandată.

 

scadă substanţial

 

 

concentraţiile de maraviroc,

 

 

putând determina

 

 

concentraţii subterapeutice

 

 

de maraviroc şi poate duce

 

 

la pierderea răspunsului

 

 

virusologic şi posibilă

 

 

rezistenţă la maraviroc.

 

 

 

a Consultați Tabelul 1 pentru recomandările privind doza de maraviroc la copii și adolescenți atunci când se administrează în asociere cu terapie antiretrovirală și alte medicamente.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea maraviroc la femeile gravide sunt limitate. Nu se cunoaște efectul maraviroc asupra sarcinii la om. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere la expuneri sistemice mari. Activitatea farmacologică principală (afinitate apentru receptorul CCR5) a fost limitată la speciile studiate (vezi pct. 5.3). Maraviroc trebuie utilizat în sarcină numai dacă beneficiile așteptate justifică potenţialele riscuri la care poate fi expus fătul.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă maraviroc se excretă în laptele uman. Datele toxicologice la animale au evidențiat excreția maraviroc în principal în lapte. Activitatea farmacologică principală (afinitatea pentru receptorul CCR5) a fost limitată la speciile studiate (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari.

Se recomandă ca mamele infectate cu HIV să nu îşi alăpteze copiii în niciun caz, pentru a evita transmiterea virusului HIV.

Fertilitatea

Nu există date privind efectele maraviroc asupra fertilităţii la om. La şobolani, nu s-au observat efecte adverse asupra fertilităţii masculilor sau femelelor (vezi punctul 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Maraviroc poate avea o influență redusă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Pacienții trebuie informați că s-a raportat apariția amețelilor în timpul tratamentului cu maraviroc. Starea clinică a pacientului și profilul reacțiilor adverse la maraviroc trebuie să fie avute în vedere atunci când se analizează capacitatea pacientului de a conduce vehicule, de a merge cu bicicleta sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Adulți

Evaluarea reacţiilor adverse legate de tratamentul cu maraviroc se bazează pe datele globale obţinute din două studii clinice de Fază 2b/3 la pacienţi adulţi trataţi anterior (MOTIVATE-1 şi MOTIVATE-2) şi un studiu la pacienţi adulţi netrataţi anterior (MERIT) infectaţi cu virusul HIV-1 cu tropism pentru CCR5 (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Cel mai frecvent raportate reacţii adverse pe perioada studiilor clinice de Fază 2b/3 au fost greaţa, diareea, oboseala şi cefaleea. Aceste reacţii adverse au fost frecvente (≥1/100 până la <1/10).

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse sunt prezentate conform clasificării pe aparate, sisteme şi organe şi a frecvenţei de apariţie. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii. Frecvenţele apariţiei sunt definite astfel: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100) rare (≥1/10000 şi <1/1000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Reacţiile adverse şi valorile

anormale ale rezultatelor testelor de laborator prezentate mai jos nu sunt ajustate în funcţie de expunere.

Tabelul 3: Reacţii adverse observate în studiile clinice sau după punerea pe piață

Clasificarea MedDRA pe

 

Reacţia adversă

Frecvenţa

aparate, sisteme şi organe

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

Pneumonie, candidoză esofagiană

mai puţin

 

 

 

frecvente

Tumori benigne, maligne şi

 

Cancer al ductului biliar, limfom

rare

nespecificate (incluzând chisturi şi

 

difuz cu celule mari B, boala

 

polipi)

 

Hodgkin, metastaze osoase, metastaze

 

 

 

hepatice, metastaze peritoneale,

 

 

 

cancer nazofaringian, carcinom

 

 

 

esofagian

 

Tulburări hematologice şi limfatice

 

Anemie

frecvente

 

 

Pancitopenie, granulocitopenie

rare

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

Anorexie

frecvente

 

 

 

 

Tulburări psihice

 

Depresie, insomnie

frecvente

Tulburări ale sistemului nervos

 

Convulsii şi tulburări convulsive

mai puţin

 

 

 

frecvente

Tulburări cardiace

 

Angină pectorală

rare

Tulburări vasculare

 

Hipotensiune arterială posturală (vezi

mai puţin

 

 

pct. 4.4)

frecvente

Tulburări gastro-intestinale

 

Durere abdominală, flatulenţă, greaţă

frecvente

Tulburări hepatobiliare

 

Creşterea valorilor alanin

frecvente

 

 

aminotransferazei, creşterea valorilor

 

 

 

aspartat aminotransferazei

 

 

 

Hiperbilirubinemie, creşterea

mai puţin

 

 

valorilor gamma-glutamiltransferazei

frecvente

 

 

Hepatită toxică, insuficienţă hepatică,

rare

 

 

ciroză hepatică, creşterea valorilor

 

 

 

fosfatazei alkaline sanguine

 

 

 

Insuficienţă hepatică cu caracteristici

foarte rare

 

 

alergice

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

 

Erupţii cutanate

frecvente

subcutanat

 

Sindrom Stevenes-Johnson/

rare/cu

 

 

Necroliză epidermică toxică

frecvenţă

 

 

 

necunoscută

Tulburări musculo-scheletice şi ale

 

Miozită, creşterea valorilor

mai puţin

ţesutului conjunctiv

 

creatinfosfokinazei sanguine

frecvente

 

 

Atrofie musculară

rare

Tulburări renale şi ale căilor

 

Insuficienţă renală, proteinurie

mai puţin

urinare

 

 

frecvente

Tulburări generale şi la nivelul

 

Astenie

frecvente

locului de administrare

 

 

 

Descrierea reacţiilor adverse selectate

 

 

Au fost raportate reacții de hipersensibilitate de tip întârziat, care apar în mod obișnuit în decurs de 2-6 săptămâni după începerea terapiei și includ erupții cutanate, febră, eozinofilie și reacții hepatice (vezi, de asemenea, pct. 4.4). Reacțiile cutanate și hepatice pot apărea sub forma unor evenimente singulare sau în asociere.

La pacienţii infectaţi cu HIV şi care prezintă deficienţă imună severă la iniţierea tratamentului antiretroviral combinat (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie la infecţii oportuniste asimptomatice sau reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, în special la pacienţii cu factori de risc dovediţi, boală HIV

în stadiu avansat sau după expunerea îndelungată la terapia antiretrovirală combinată (TARC). Frecvenţa acestora nu este cunoscută (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de sincopă cauzată de hipotensiunea arterială posturală.

Valori anormale ale rezultatelor analizelor de laborator

Tabelul 4 prezintă valorile anormale de gradul 3-4 (în conformitate cu criteriul ACTG) cu incidenţa ≥1% pe baza modificării maxime a valorilor testelor de laborator fară a lua în considerare valorile iniţiale.

Tabelul 4: Valori anormale de grad 3-4 (criteriile ACTG ) cu incidenţă ≥1% pe baza modificării maxime a valorilor rezultatelor testelor de laborator fără a lua în considerare valorile iniţiale, studiile MOTIVATE 1 şi MOTIVATE 2 (analiza globală a datelor, până la 48 de săptămâni)

 

 

Maraviroc 300 mg

Placebo + TOB

Parametrul de laborator

Limita

de două ori pe zi

 

 

 

+ TOB

 

 

 

N =421*

N =207*

 

 

(%)

(%)

Tulburări hepatobiliare

 

 

 

Aspartat aminotransferază

>5,0 x LSVN

4,8

2,9

Alanina aminotransferază

>5,0 x LSVN

2,6

3,4

Bilirubina totală

>5,0 x LSVN

5,5

5,3

Tulburări gastrointestinale

 

 

 

Amilază

>2,0 x LSVN

5,7

5,8

Lipază

>2,0 x LSVN

4,9

6,3

Tulburări hematologice şi

 

 

 

limfatice

 

 

 

Numărul absolut al

<750/mm3

4,3

1,9

neutrofilelor

 

 

 

LSVN: Limita superioară a valorilor normale

TOB: Terapia optimizată de bază

* Procentajele sunt bazate pe numărul total al pacienţilor evaluaţi pentru fiecare parametru de laborator

Studiile MOTIVATE au fost extinse peste 96 de săptămâni, cu o fază observaţională extinsă la 5 ani pentru a evalua siguranţa pe termen lung a maravirocului. Siguranţa pe termen lung/Criteriile finale de evaluare (STL/CFE) au inclus decesul, evenimente definitorii SIDA, insuficienţa hepatică, infarctul miocardic/ischemia cardiacă, malignitatea, rabdomioliza şi alte evenimente grave infecţioase asociate tratamentului cu maraviroc. Incidenţa acestor criterii finale de evaluare selectate la pacienţii trataţi cu maraviroc în această fază observațională a fost în concordanţă cu incidenţa observată în momentele timpurii ale studiilor.

La pacienţii netrataţi anterior, incidenţa valorilor anormale, de grad 3 şi 4, ale testelor de laborator, utilizând criteriul ACTG, a fost asemănătoare în rândul grupurilor de tratament cu maraviroc şi efavirenz.

Copii și adolescenți

Profilul reacțiilor adverse la copii și adolescenți se bazează pe datele provenite din studiul A4001031 privind siguranța, cu durata de 48 de săptămâni, în care 103 pacienți cu infecție cu HIV-1, tratați anterior, cu vârsta cuprinsă între 2 și 18 ani, au fost tratați cu maraviroc de două ori pe zi cu terapia optimizată de bază (TOB). În general, profilul de siguranță la copii și adolescenți a fost similar cu cel observat în studiile clinice la adulți.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Simptome

Doza zilnică maximă administrată pe durata studiilor clinice a fost de 1200 mg. Reacţia adversă care a limitat doza zilnică administrată a fost hipotensiunea arterială posturală.

În cadrul studiilor efectuate la câine şi maimuţă a fost observată prelungirea intervalului QT la concentraţii din plasmă mai mari de 6 ori şi respectiv 12 ori, faţă de concentraţiile aşteptate la om când se administrează doza zilnică maximă recomandată de 300 mg de două ori pe zi. Cu toate acestea, pe durata studiilor clinice de fază 3, nu a fost observată o prelungire semnificativă clinic a intervalului QT la grupul de pacienţi la care s-a administrat doza zilnică recomandată de maraviroc comparativ cu grupul de pacienţi la care s-a administrat placebo + TOB sau într-un studiu farmacocinetic specific condus pentru evaluarea potenţialului maraviroc de a prelungi intervalul QT.

Conduită terapeutică

Nu există un antidot specific pentru tratamentul supradozajului cu maraviroc. Tratamentul supradozajului trebuie să includă măsuri suportive generale, incluzând menţinerea pacientului în poziţie supină, evaluarea atentă a funcţiilor vitale, a tensiunii arteriale şi ECG.

Dacă este necesar, se recomandă eliminarea cantităţii active, neabsorbite de maraviroc prin lavaj gastric sau prin emeză. Se poate de asemenea administra cărbune activat pentru a favoriza eliminarea substanţei active neabsorbite. Dializa poate ajuta la eliminarea acestui medicament deoarece maraviroc se leagă moderat de proteinele plasmatice. Mai mult, trebuie urmat un protocol conform recomandărilor centrului naţional de dezintoxicare, unde este disponibil.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antivirale pentru utilizare sistemică, alte antivirale, codul ATC: J05AX09

Mecanism de acţiune

Maraviroc aparţine clasei terapeutice denumite antagonişti ai receptorului CCR5. Maraviroc se leagă selectiv de receptorul uman chemokinic CCR5, împiedicând astfel celulele virusului HIV-1 cu tropism

CCR5, să pătrundă în celule.

Activitatea antivirală in vitro

Maraviroc nu prezintă activitate antivirală in vitro împotriva virusurilor care pot utiliza receptorul CXCR4 drept co-receptor de intrare (virusuri cu tropism dual sau cu tropism pentru CXCR4 denumite

colectiv mai jos ”virusuri care folosesc CXCR4”). Valoarea serică ajustată a CE90 pentru 43 tulpini HIV-1 primare izolate în clinică a fost 0,57 (0,06-10,7) ng/ml fără modificări semnificative între subtipurile testate. Nu a fost evaluată activitatea antivirală a maraviroc împotriva virusului HIV-2. Pentru detalii suplimentare vă rugăm să consultaţi secţiunea despre farmacologia CELSENTRI în Raportul Public European de Evaluare (EPAR) disponibil pe web-site-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMA).

În cazul utilizării în asociere cu alte medicamente antiretrovirale în culturi celulare, asocierea maraviroc nu a fost antagonistă cu o gamă de INRT, INNRT, IP sau faţă de inhibitorul de fuziune HIV enfuvirtid.

Rezistenţa

Evitarea maraviroc de către virus poate să se realizeze pe 2 căi: selectarea virusului care poate utiliza

CXCR4 drept co-receptor de intrare (virusuri care folosesc CXCR4) sau selectarea virusului care utilizează în continuare CCR5 (virus tropic CCR5).

In vitro

In vitro au fost selectate variante ale virusului HIV-1 cu sensibilitate redusă la maraviroc, în urma trecerii seriate a două virusuri cu tropism CCR5 (0 tulpini de laborator, 2 tulpini izolate în clinică). Tipurile de virus rezistente la maraviroc şi-au păstrat tropismul CCR5 şi nu a existat conversie de la un virus cu tropism CCR5 la un virus care foloseşte CXCR4.

Rezistenţa fenotipică

Graficele concentraţie-răspuns pentru virusurile rezistente la maraviroc au fost caracterizate fenotipic prin curbe care nu au atins o inhibare de 100% în testele care utilizează diluţii seriale de maraviroc. Variatia raportului CI50/CI90 utilizată tradiţional nu a reprezentat un parametru util pentru măsurarea rezistentei fenotipice, deoarece aceste valori au rămas câteodată nemodificate în condiţiile sensibilităţii reduse semnificativ.

Rezistenţa genotipică

Mutaţiile s-au concentrat la nivelul glicoproteinei gp120 din anvelopa virală (proteina virală care se conectează la co-receptorul CCR5). Poziţionarea acestor mutaţii nu a fost consecventă între diferite tulpini virale. Astfel, relevanţa acestor mutaţii pentru sensibilitatea virală la maraviroc, nu este cunoscută.

Rezistenţa încrucişată in vitro

Tulpinile virale HIV-1 izolate în clinică şi rezistente la inhibitori nucleozidici ai revers-transcriptazei (INRT), inhibitori non-nucleozidici ai revers-transcriptazei (INNRT), inhibitori de protează (IP) şi enfuvirtid au fost sensibile la maraviroc în culturi celulare. Virusurile rezistente la maraviroc care au apărut in vitro au rămas sensibile la inhibitorul de fuziune enfuvirtid şi la inhibitorul de protează saquinavir.

In vivo

Pacienţi cărora li s-a administrat anterior tratament

În studiile pivot (MOTIVATE 1 şi MOTIVATE 2), 7,6% dintre pacienţi au avut o modificare în rezultatul testului de tropism de la CCR5 la CXCR4 sau dual/mixt între momentul selectării pacienţilor şi iniţierea terapiei (o perioadă de 4-6 săptămâni).

Eşecul tratamentului în cazul virusurilor care folosesc CXCR4

La eşecul tratamentului, virusurile care folosesc CXCR4 au fost detectate la aproximativ 60% dintre pacienţii la care tratamentul cu maraviroc a eşuat comparativ cu 6% dintre pacienţii la care tratamentul a eşuat în braţul de studiu cu placebo + TOB. Pentru a investiga originea probabilă a virusurilor care folosesc CXCR4 apărute în timpul tratamentului, a fost realizată o analiză clonală detaliată a virusurilor recoltate de la 20 subiecţi reprezentativi (16 subiecţi din braţul cu maraviroc şi 4 subiecţi din braţul cu placebo + TOB) la care virusurile care folosesc CXCR4 au fost detectate la eşecul

tratamenului. Această analiză a demonstrat că virusul CXCR4 a apărut mai curând dintr-un rezervor preexistent de virusuri care folosesc CXCR4, nedetectat iniţial decât din mutaţia virusului cu tropism pentru CCR5 prezent iniţial. O analiză a tropismului după eşecul tratamentului cu maraviroc la pacienţi cu virus care utilizează CXCR4 şi care iniţial au avut virus CCR5, a demonstrat că populaţia virală a revenit la tropismul pentru CCR5 la 33 din 36 de pacienţi care au beneficiat de o perioadă de monitorizare de peste 35 de zile.

La momentul eşecului tratamentului în cazul virusurilor care folosesc CXCR4, caracteristicile de rezistenţă la alte medicamente antiretrovirale sunt similare cu cele ale populaţiei virale cu tropism pentru CCR5 la momentul iniţial, conform datelor disponibile. Astfel, pentru selectarea unui regim terapeutic trebuie acceptat că virusurile care sunt parte a populaţiei care utilizează CXCR4, nedetectată iniţial (adică populaţia virală minoră) prezintă aceleaşi caracteristici de rezistentă ca populaţia virală cu tropism pentru CCR5.

Eşecul tratamentului în cazul virusurilor cu tropism pentru CCR5

Rezistenţa fenotipică: la pacienţi cu virus cu tropism pentru CCR5 în timpul eşecului tratamentului cu maraviroc, 22 din 58 de pacienţi au avut virus cu sensibilitate redusă la maraviroc. La cei 36 de pacienţi rămaşi nu au fost evidenţiate tulpini virale cu sensibilitate redusă, conform identificării prin analize virusologice exploratorii pe un grup reprezentativ. Acest din urmă grup a avut markeri de complianţă redusă (concentraţii plasmatice scăzute şi variabile ale medicamentului şi deseori un scor mare al sensibilităţii reziduale la TOB). La pacienţii cu eşec terapeutic şi care prezintă numai virusul R5, maraviroc poate fi considerat încă activ, dacă valoarea procentuală a inhibării maxime (PIM) este > 95% (test Phenosense Entry). Activitatea reziduală in vivo pentru virusurile cu valori PIM < 95% nu a fost încă determinată.

Rezistenta genotipică

Din cauza variabilităţii ridicate a secvenţei V3 şi a numărului scăzut de probe analizate, nu a fost determinată până în acest moment prezenţa mutaţiilor cheie (bucla V3).

Copii și adolescenți

La analiza de la săptămâna 48 (N=103), virusul fără tropism pentru CCR5 a fost detectat la 5/23 (22%) subiecți la momentul eșecului virusologic. Încă un subiect a avut virus cu tropism pentru CCR5 cu sensibilitate redusă la maraviroc la momentul eșecului virusologic, cu toate că acesta nu a fost păstrat la finalul tratamentului. Subiecții cu eșec virusologic un au părut, în general, să aibă complianță scăzută la maraviroc și la schemele terapeutice de fond cu antiretrovirale. În general, mecanismele de rezistență la maraviroc obsevate la această grupă de copii și adolescenți tratați anterior au fost similare cu cele observate la grupele de adulți.

Rezultate clinice

Studii efectuate la pacienţi infectaţi cu virus cu tropism pentru CCR-5 şi care au fost trataţi anterior

Eficacitatea clinică a maraviroc (în asociere cu alte medicamente antiretrovirale) asupra nivelurilor plasmatice de ARN HIV şi numărului de celule CD4+ a fost studiată în cadrul a două studii clinice pivot, randomizate, de tip dublu-orb, multicentrice (MOTIVATE 1 şi MOTIVATE 2, n=1076) la pacienţi infectaţi cu virusul HIV-1 având tropism pentru CCR5 conform determinării cu Testul

Monogram Trofile.

Pacienţilor care au fost eligibili pentru aceste studii li s-au administrat anterior medicamente din cel puţin 3 clase de medicamente antiretrovirale [≥1 inhibitor nucleozidic al revers transcriptazei (INRT), ≥1 inhibitor non-nucleozidic al reverstranscriptazei (INNRT), ≥2 inhibitori de protează (IP), şi/sau enfuvirtid] sau au rezistenţă documentată la cel puţin un membru al fiecărei clase. Pacienţii au fost randomizați în raport de 2:2:1 în grupuri cărora li s-a administrat maraviroc 300 mg o dată pe zi (echivalenta dozei), de două ori pe zi sau placebo în asociere cu terapie optimizată de bază care a inclus 3 până la 6 medicamente antiretrovirale (excluzând ritonavir în doză mică). TOB a fost selectată

pe baza antecedentelor de tratament ale pacientului şi determinărilor iniţiale ale rezistenţei virale fenotipice şi genotipice.

Tabelul 5: Caracteristicile demografice şi iniţiale ale pacienţilor (analiza comună a studiilor MOTIVATE-1 şi MOTIVATE-2)

 

Maraviroc

Placebo + TOB

Caracteristici Demografice şi Iniţiale

300 mg de două ori pe zi

 

 

+ TOB

 

 

N = 426

N = 209

Vârsta (ani)

46,3

45,7

(interval, ani)

21-73

29-72

Sex masculin

89,7%

88,5%

Rasa (Caucaziană/De culoare/Altele)

85,2% / 12% / 2,8%

85,2% / 12,4% / 2,4%

Media valorilor plasmatice iniţiale ARN HIV-1

4,85

4,86

(log10 copii/ml)

 

 

Valoarea mediană a numărului iniţial de celule

166,8

171,3

CD4+ (celule/mm3)

(2,0-820,0)

(1,0-675,0)

(interval, celule/mm3)

 

 

Pacienţi cu încărcătură virală la momentul

179 (42,0%)

84 (40,2%)

selectării >100 000 copii/ml

 

 

Pacienţi cu numărul iniţial al celulelor CD4+

250 (58,7%)

118 (56,5%)

≤200 celule/mm3

 

 

Numărul (Procentul) pacienţilor cu scor GSS:

 

 

102 (23,9%)

51 (24,4%)

138 (32,4%)

53 (25,4%)

80 (18,8%)

41 (19,6%)

≥3

104 (24,4%)

59 (28,2%)

Test de evaluare a rezistenţei GeneSeq

În studiile clinice pivot, a fost inclus un număr limitat de pacienţi de altă etnie decât cea caucaziană, astfel încât, la aceste grupe de pacienţi, sunt disponibile date foarte limitate.

Creşterea medie a numărului celulelor CD4+ faţă de valorile iniţiale, la pacienţi la care terapia a eşuat şi la care a apărut o modificare a rezultatelor testului de tropism către tropism dual/mixt sau CXCR4, în grupul de pacienţi care a primit maraviroc 300 mg de două ori pe zi + TOB (+56 celule/mm3) a fost mai mare decât creşterea observată la pacienţii la care terapia placebo + TOB a eşuat

(+13,8 celule/mm3), indiferent de rezultatul testului de tropism.

Tabelul 6: Rezultatele privind eficacitatea la săptămâna 48 (Date cumulate din studiile

MOTIVATE 1 şi MOTIVATE 2)

Rezultate

Maraviroc 300 mg

Placebo +

Diferenţa între

 

de două ori pe zi

TOB

tratamente1

 

+ TOB

 

(Intervalul de

 

N=426

 

Incredere2)

 

 

N=209

 

ARN HIV-1

 

 

 

Modificare medie faţă de

-1,837

-0,785

-1,055

valoarea iniţială

 

 

(-1,327; -0,783)

(log10 copii/ml)

 

 

 

Procentul de pacienţi cu ARN

56,1%

22,5%

Odds Ratio

HIV-1 <400 copii/ml)

 

 

: 4,76

 

 

 

(3,24; 7,00)

Procentul pacienţilor cu ARN

45,5%

16,7%

Odds Ratio

HIV-1 <50 copii/ml

 

 

: 4,49

 

 

 

(2,96; 6,83)

Numărul celulelor CD4+

 

 

 

Modificare medie faţa de

122,78

59,17

63,13

valoarea iniţială (celule/μl)

 

 

(44,28; 81,99)2

1valoare p<0,0001

2Pentru toate obiectivele de eficacitate intervalele de încredere au fost 95%, cu excepţia modificării faţa de valoarea iniţială a ARN HIV-1 care a fost 97,5%.

Într-o analiză retrospectivă a studiilor MOTIVATE cu o metodă de testare mult mai sensibilă de detecţie a tropismului (Trofile ES), ratele de răspuns (<50 copii/ml la săptămâna 48) în cazul pacienţilor cu tropism detectabil numai pentru CCR5 la valoarea iniţială au fost de 48,2% la cei trataţi cu maraviroc + TOB (n=328) şi de 16,3% la cei trataţi cu placebo + TOB (n=178).

Tratamentul cu maraviroc 300 mg de două ori pe zi + TOB a avut rezultate superioare tratamentului cu placebo + TOB pentru toate subgrupurile de pacienţi analizaţi (vezi Tabelul 7). Pacienţii cu un număr foarte scăzut de celule CD4+ la momentul iniţial (de exemplu <50 celule/µL) au avut un rezultat mai puţin favorabil. Acest subgroup a avut un grad mai mare de markeri de prognostic negativ, de exemplu rezistenţă crescută şi încărcătură virală mare la momentul iniţial. Totuşi, a fost şi în acest caz demonstrat un beneficiu semnificativ al tratamentului cu maraviroc comparativ cu placebo + TOB (vezi Tabelul 7):

Tabelul 7: Proporţia pacienţilor care au atins <50 copii/ml la săptămâna 48 divizaţi în sub- grupuri (date cumulate din studiile MOTIVATE-1 şi MOTIVATE -2)

 

ARN HIV-1 <50 copii/ml

 

Maraviroc 300 mg

Placebo + TOB

Subgrupuri

de două ori pe zi

 

 

+ TOB

 

 

N=426

N=209

Detecţia nivelului ARN HIV-1

 

 

(copii/ml):

 

 

< 100 000

58,4%

26,0%

≥100 000

34,7%

9,5%

Valoarea inţiala a CD4+

 

 

(celule/μl):

 

 

<50

16,5%

2,6%

50-100

36,4%

12,0%

101-200

56,7%

21,8%

201-350

57,8%

21,0%

≥ 350

72,9%

38,5%

Numărul de ARV active în TOB1:

 

 

32,7%

2,0%

44,5%

7,4%

58,2%

31,7%

≥3

62%

38,6%

 

 

 

1Bazat pe scorul GSS.

Studii efectuate la pacienţi infectaţi cu virus fără tropism pentru CCR-5 şi care au fost trataţi anterior

Studiul clinic A4001029 a fost un studiu explorator, la pacienţi infectaţi cu virusul HIV-1 cu tropism dual/mixt sau tropism pentru CXCR4, având un design similar cu studiile MOTIVATE-1 şi MOTIVATE-2. În cadrul acestui studiu, nu au fost demonstrate nici superioritatea nici non- inferioritatea comparativ cu tratamentul cu placebo + TOB deşi nu a existat o afectare negativă a încărcăturii virale sau a numărului celulelor CD4+.

Studii efectuate la pacienţi cărora nu li s-a administrat anterior tratament

Un studiu randomizat, dublu-orb (MERIT), a cercetat maraviroc comparativ cu efavirenz, ambele în asociere cu zidovudină/lamivudină (n=721, 1 :1). După 48 săptămâni de tratament, maraviroc nu a atins non-inferioritate comparativ cu evafirenz pentru criteriul final de evaluare ARN HIV-

1<50 copii/ml (65,3 comparativ cu 69,3, respectiv, interval de încredere mai mic -11,9%). Mai mulţi pacienţi trataţi cu maraviroc au întrerupt tratamentul din cauza lipsei de eficacitate (43 comparativ cu 15), iar printre pacienţii la care s-a constatat lipsa eficacităţii, proporţia celor care au atins rezistenţa INRT (în principal la lamivudină) a fost mai mare în braţul de tratament asociat cu maraviroc. Câţiva pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse (15 comparativ cu 49).

Studii efectuate la pacienţi co-infectaţi cu virusul hepatitei B şi/sau C

Siguranţa hepatică a maravirocului în asociere cu alte antiretrovirale la subiecţii infectaţi cu HIV-1 cu valoare ARN HIV-1<50 copii/ml, co-infectaţi cu virusul hepatitei B şi/sau C, a fost evaluată în cadrul unui studiu multicentric, randomizat, dublu-orb, controlat placebo. 70 de subiecţi (clasa A Child-Pugh, n=64; clasa B Child-Pugh, n=6) au fost randomizaţi în grupul maraviroc şi 67 de subiecţi (clasa A Child-Pugh, n=59; clasa B Child-Pugh, n=8) au fost randomizaţi în grupul placebo.

Criteriul principal a evaluat incidenţa valorilor anormale de grad 3 şi 4 ale ALT (5x > decât limita superioară a valorii normale (LSVN) dacă valoarea iniţială ALT LSVN; sau 3,5x > decât valoarea iniţială dacă valoarea iniţială ALT > LSVN) la Săptămâna 48. Un subiect din fiecare braţ de tratament a întrunit criteriul principal final de evaluare până în Săptămâna 48 (la Săptămâna 8 pentru braţul placebo şi la Săptămâna 36 pentru braţul maraviroc).

Studii privind tropismul CCR5 la copii și adolescenți tratați anterior

Studiul A4001031 este un studiu deschis, multicentric efectuat la copii și adolescenți (cu vârsta de la

2 ani până la mai puțin de 18 ani), infectați cu HIV-1 cu tropism pentru CCR5, determinat prin testul

Trofile cu sensibilitate crescută. Subiecții trebuiau să aibă ARN HIV-1 mai mare de 1000 copii/ml la momentul selectării.

Toți subiecții (n = 103) au fost tratați cu maraviroc de două ori pe zi si TOB. Stabilirea dozei de maraviroc a fost facută pe baza greutății corporale și dozele au fost ajustate dacă subiecții erau tratați cu inhibitori și/sau inductori puternici ai izoenzimei CYP3A.

La copiii și adolescenții cu test pozitiv de tropism, a fost detectat virusul cu tropism CXCR4 sau dual/mixt în aproximativ 40% din probele de la momentul selectării (aproximativ 30% pentru cei cu vârsta de 2-6 ani și aproximativ 45% la cei cu vârsta de 12-18 ani), subliniind importanța testării tropismului și la copii și adolescenți.

Populația a fost alcătuită din 52% subiecții de sex feminin și 69% subiecți de culoare, cu o medie de vârstă de 10 ani (interval: 2-17 ani). La momentul inițial, valoarea medie plasmatică a ARN HIV-1 a fost de 4,3 log10 copii/ml (interval 2,4-6,2 log10 copii pe ml), numărul mediu al celulelor CD4+ a fost de 551 celule/mm3 (interval 1-1654 celule/mm3) și valoarea medie procentuală a CD4+ a fost de 21% (interval 0%-42%).

La 48 de săptămâni, folosind analiza în care subiecţii cu date lipsă, care au schimbat sau care au întrerupt tratamentul au fost consideraţi eşecuri terapeutice, 48% dintre subiecții tratați cu maraviroc și

TOB au atins o valoare a ARN HIV-1 plasmatic mai mică de 48 copii/ml și 65% dintre subiecți au atins o valoare a ARN HIV-1 plasmatic sub 400 copii pe ml. Creșterea medie a numărului de celule

CD4 + (în procente) de la momentul inițial până la săptămâna 48 a fost de 247 celule/mm3 (5%).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Absorbţia maraviroc este variabilă cu concentraţii maxime multiple. La voluntarii sănătoşi valoarea mediană a concentraţiilor plasmatice maxime a fost atinsă la 2 ore (interval de 0,5-4 ore) după administrarea unei doze orale unice de 1 comprimat de 300 mg. Farmacocinetica maraviroc după administrare orală nu este proporţională cu doza în cadrul intervalului de doze. Biodisponibilitatea absolută a unei doze de 100 mg este 23% şi se prevede ca pentru o doză de 300 mg să fie 33%.

Maraviroc este un substrat pentru transportorul de eflux glicoproteina-P.

Administrarea concomitentă la voluntarii adulți sănătoşi a unui comprimat de 300 mg împreună cu un mic dejun bogat în grăsimi a redus valorile Cmax şi ASC pentru maraviroc cu 33%, iar administrarea concomitentă a 75 mg soluție orală împreună cu un mic dejun bogat în grăsimi a redus valorile ASC pentru maraviroc cu 73%. Studiile cu comprimate au demonstrat un efect scăzut al alimentelor în cazul dozelor mai mari.

Pe perioada desfăşurării studiilor clinice la adulți (utilizând comprimate) sau la copii și adolescenți (utilizând atât comprimate, cât și soluție orală) nu au fost impuse restricţiile alimentare. Rezultatele nu au indicat nicio problemă semnificativă în ceea ce privește eficacitatea sau siguranța în legătură cu administrarea cu sau fără alimente. De aceea, maraviroc comprimate sau soluție orală poate fi administrat cu sau fără alimente în dozele recomandate la adulți, adolescenți sau copii cu vârsta de

2 ani și peste și cu greutatea corporală de cel puțin 10 kg (vezi pct. 4.2).

Distribuţie

La om maraviroc se leagă de proteinele plasmatice (aproximativ 76%), şi are o afinitate moderată pentru albumină şi alfa-1 glicoproteină acidă. Volumul de distribuţie al maraviroc este de aproximativ

194 l.

Metabolizare

Datele obţinute din studiile clinice şi din studiile in vitro folosind microzomi hepatici umani şi sisteme enzimatice au demonstrat că maraviroc este metabolizat în principal de către citocromul P450 la metaboliţi care sunt esenţial inactivi împotriva virusului HIV-1. Studiile in vitro indică faptul că izoenzima CYP3A4 este principala enzimă responsabilă pentru metabolizarea maraviroc. De asemenea, studiile in vitro indică faptul că enzimele polimorfe CYP2C9, CYP2D6 şi CYP2C19 nu au o contribuţie semnificativă la metabolizarea maraviroc.

În urma administrării pe cale orală a unei doze unice de 300 mg, maraviroc a fost principalul component aflat în circulaţie (aproximativ 42% din radioactivitate). Cel mai important metabolit aflat în circulaţie la om este o amină secundară (aproximativ 22% radioactivitate) formată prin N- dealchilare. Acest metabolit polar nu are o activitate farmacologică activă. Alţi metaboliţi sunt produşi prin mono-oxidare şi reprezintă doar componente minore ale radioactivităţii plasmatice.

Eliminare

A fost efectuat un studiu privind excreţia folosind o doză unică de 300 mg maraviroc marcat 14C. Aproximativ 20% din cantitatea marcată radioactiv a fost recuperată din urină şi aproximativ 76% a fost recuperată din fecale pe o perioadă de 168 de ore. Maraviroc a fost principala componentă prezentă în urină (o medie de 8% din doza administrată) şi fecale (o medie de 25% din doza administrată). Restul dozei administrate a fost eliminat sub formă de metaboliţi. În urma administrării intravenoase (30 mg), timpul de înjumătăţire plasmtică a maraviroc a fost de 13,2 ore, 22% din doză a fost eliminată sub formă nemodificată în urină iar valorile clearance-ului total si al clearance-ului renal au fost de 44,0 l/h respectiv 10,17 l/h.

Grupe speciale de pacienți

Copii şi adolescenţi

Farmacocinetica intensivă a maraviroc a fost studiată la 50 de pacienți copii și adolescenți infectați cu virus HIV-1 cu tropism pentru CCR5, tratați anterior și cu vârste cuprinse între 2 și 18 ani (greutate corporală între 10,0 și 57,6 kg) în etapa de stabilire a dozei din cadrul studiului clinic A4001031.

Dozele au fost administrate împreună cu alimente în zilele de evaluare intensivă a farmacocineticii și optimizate pentru a obține o concentrație medie în cadrul intervalului de doze (Cmed) mai mare de 100 ng/ml; altfel, maraviroc a fost administrat cu sau fără alimente. Doza inițială de maraviroc a fost măsurată la copii și adolescenți în funcție de suprafața corporală (SC, exprimată în m2) pornind de la dozele administrate la adult, la care se utilizează o suprafață corporală (SC) de 1,73 m2. În plus, stabilirea dozelor a depins și dacă subiecții erau tratați cu inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A

(38/50), inductori puternici ai izoenzimei CYP3A (2/50) sau cu alte medicamente administrate concomitent care nu sunt inhibitori puternici ai izoenzimei CYP3A sau inductori puternici ai izoenzimei CYP3A (10/50) ca parte a TOB. Evaluări farmacocinetice sporadice s-au realizat la toți subiecții, incluzând în plus 47 de subiecți cărora li s-au administrat inhibitori puternici ai izoenzimei

CYP3A care nu au participat la etapa de determinare a dozei. Impactul inhibitorilor și/sau inductorilor puternici ai izoenzimei CYP3A asupra parametrilor farmacocinetici ai maraviroc la copii și adolescenți a fost similar cu cel observat la adulți.

SC (m2) a fost modificată în greutate (kg) pentru a simplifica și a reduce erorile de stabilire a dozelor (vezi pct. 4.2). Utilizarea dozelor în funcție de greutatea corporală (kg) în tratamentul copiilor și adolescenților cu infecție cu HIV-1 tratați anterior determină expuneri la maraviroc similare cu cele observate la adulții tratați anterior și care sunt tratați cu dozele recomandate de medicamente administrate concomitent. Nu au fost stabiliţi parametrii farmacocinetici ai maraviroc la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 2 ani (vezi pct. 4.2).

Pacienţi vârstnici

A fost efectuată analiza populaţională (16-65 ani) din studiile de Fază 1/2° şi Fază 3 şi nu a fost remarcat un efect al vârstei (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă renală

Un studiu clinic a comparat parametrii farmacocinetici în urma administrării unei doze unice de 300 mg maraviroc la pacienţi cu insuficienţă renală severă (Clcr < 30 mL/minut, n=6) şi nefropatii în stadiu terminal, faţă de subiecţi sănătoşi (n=6). Pentru maraviroc media geometrică pentru ASCinf

(VC%) a fost după cum urmează: 1348,4 ng•h/ml(61%) la pacienţi sănătoşi (funcţie renală normală); 4367,7 ng•h/ml (52%) la pacienţi cu insuficienţă renală severă; 2677,4 ng•h/ml (40%) la pacienţi cu nefropatii în stadiu terminal (administrare după dializă); 2805,5 ng•h/ml (45%) la pacienţi cu nefropatii în stadiu terminal (administrare înainte de dializă). Cmax (VC%) a fost 335,6 ng/ml (87%) la pacienţi sănătoşi (funcţie renală normală); 801,2 ng/ml (56%) la pacienţi cu insuficienţă renală severă;

576,7 ng/ml (51%) la pacienţi cu nefropatii în stadiu terminal (administrare după dializă) şi 478,5 ng/ml (38%) la pacienţi cu nefropatii în stadiu terminal (administrare înainte de dializă). La pacienţii cu nefroptii în stadiu terminal, dializa a prezentat un efect minim asupra expunerii. Expunerile observate la pacienţii cu insuficienţă renală severă şi nefropatii în stadiu terminal au fost în intervalul valorilor observate în studii cu doză unică de 300 mg de maraviroc la pacienţi sănătoşi cu funcţie renală normală. Prin urmare, nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală cărora li se administrează maraviroc în absenţa unui inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4 (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5).

În plus, studiul clinic a comparat parametrii farmacocinetici în urma administrării de doze multiple de maraviroc în asociere cu saquinavir/ritonavir 1000/100 mg de două ori pe zi (un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4) timp de 7 zile, la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară (Clcr >50 şi

80 mL/minut, n=6) şi cu insuficienţă renală moderată (Clcr 30 şi 50 mL/minut, n=6) faţă de voluntari sănătoşi (n=6). Subiecţilor li s-a administrat maraviroc 150 mg cu frecvenţe de administrare diferite (voluntari sănătoşi – la fiecare 12 ore; pacienţi cu insuficienţă renală uşoară – la fiecare 24 ore; pacienţi cu insuficienţă renală moderată – la fiecare 48 ore). Concentraţia medie (Cmed) pentru maraviroc pe parcursul a 24 de ore a fost de 445,1 ng/ml la pacienţi cu funcţie renală normală, 338,3 ng/ml la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară şi respectiv 223,7 ng/ml la pacienţi cu insuficienţă renală moderată. Cmed pentru maraviroc în intervalul 24-48 ore a fost scăzută la pacienţii cu insuficienţă renală moderată (Cmed: 32,8 ng/ml). Ca urmare, la pacienţii cu insuficienţă renală, frecvenţele de administrare mai mari de 24 ore pot determina expuneri inadecvate în intervalul 24-48 ore.

Ajustarea dozei este necesară la pacienţii cu insuficienţă renală cărora li se administrează maraviroc împreună cu un inhibitor puternic al izoenzimei CYP3A4 (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.5).

Insuficienţă hepatică

Maraviroc este metabolizat şi eliminat în principal la nivel hepatic. Un studiu clinic a comparat parametrii farmacocinetici în urma administrării unei doze unice de 300 mg maraviroc la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa A Child-Pugh, n=8) şi moderată (Clasa B Child-Pugh, n=8) şi la subiecţi sănătoşi (n=8). Rapoartele mediilor geometrice pentru Cmax şi ASC au fost cu 11% respectiv 25% mai mari la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară şi cu 32% respectiv 46% mai mari la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată comparativ cu subiecţi cu funcţie hepatică normală. Efectele insuficienţei hepatice moderate pot fi subestimate la aceşti pacienţi datorită datelor limitate disponibile la pacienţi cu capacitate metabolică redusă şi clearance renal crescut. Astfel, rezultatele trebuie interpretate cu precauţie. Nu a fost studiată farmacocinetica maraviroc la subiecţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Rasa

Nu a fost observată o diferenţă relevantă între subiecţi caucazieni, asiatici și de culoare. Nu a fost evaluată farmacocinetica la alte rase.

Sexul

Nu au fost observate diferenţe relevante ale datelor farmacocinetice.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Activitatea farmacologică principală (afinitatea pentru receptorul CCR5) a fost completă la maimuţă (ocuparea receptorilor în proporţie de 100%) şi limitată la şoarece, şobolan, iepure şi câine. În situaţia lipsei receptorului CCR5 la şoarece şi om prin îndepărtare genetică, nu au fost observate consecinţe adverse semnificative.

Studiile in vitro şi in vivo au demonstrat potenţialul maraviroc de a creşte durata intervalului QTc la doze supraterapeutice, fără dovezi de apariţie a aritmiei.

În cadrul studiilor de toxicitate a dozelor repetate la şobolan, ficatul a fost principala ţintă a toxicităţii de organ (creşterea valorilor transaminazelor, hiperplazia ductului biliar şi necroză).

Potenţialul carcinogen al maraviroc a fost evaluat într-un studiu de 6 luni efectuat la şoarece transgenic şi printr-un studiu de 24 luni efectuat la şobolan.La şoarece, nu a fost raportată o creştere semnificativă statistic a incidenţei tumorilor la expuneri sistemice de 7 - 39 de ori mai mari decât expunerea sistemică la om după administrarea dozei zilnice de 300 mg de două ori pe zi (determinări ale ASC 0-24h pentru maraviroc liber). La şobolan, administrarea maraviroc a produs adenoame tiroidiene, asociate cu modificări hepatice adaptative, la o expunere sistemică de 21 de ori mai mare decât expunerea asteptată la om. Aceste date sunt considerate ca având relevanţă redusă pentru om. În plus, în studiul la şobolan, au fost raportate colangiocarcinom (2/60 masculi la doze de 900mg/kg) şi colangiom (1/60 femele la doze de 500 mg/kg) la o expunere sistemică de cel puţin 15 ori mai mare decât expunerea sistemică la maraviroc liber aşteptată la om.

Maraviroc nu a fost mutagen sau genotoxic în cadrul unei baterii de teste in vitro şi in vivo, incluzând testul mutaţilor bacteriene, testul aberaţiilor cromozomiale în limfocite umane şi testul micronuleilor în măduva osoasă de şobolan.

Maraviroc nu a afectat împerecherea sau fertilitatea şobolanilor masculi sau femele, şi nu a afectat calitatea spermatozoizilor şobolanilor cărora li s-au administrat doze până la 1000 mg/kg. Această doză corespunde cu un nivel al expunerii sistemice de 39 de ori mai mare decât ASC pentru maraviroc liber la o doză zilnică de 300 mg de două ori pe zi.

Studiile de dezvoltarea embriofetală s-au desfăşurat la şobolan şi iepure la valori ale dozei care determină o expunere sistemică de 39 de ori şi respectiv 34 de ori mai mari decât ASC pentru maraviroc liber la o doză zilnică de 300 mg de două ori pe zi. La iepure, 7 fetuşi au avut anomalii externe la doze toxice pentru mamă şi 1 fetus la doza medie de 75 mg/kg.

Studiile de dezvoltare pre şi post-natală s-au desfăşurat la şobolan la valori al dozelor care determină o expunere sistemică de 27 ori mai mare decât ASC pentru maraviroc liber la o doză zilnică de 300 mg de două ori pe zi. A fost observată o uşoară creştere a activităţii motorii la masculi înţărcaţi şi adulti, la care s-au administrat doze mari, în timp ce nu au fost observate efecte la femele. Alţi parametrii de dezvoltare a acestor pui, incluzând fertilitatea şi performanţa reproductivă, nu au fost afectaţi de administrarea maternă de maraviroc.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Acid citric (anhidru)

Citrat de sodiu dihidrat

Sucraloză

Benzoat de sodiu

Aromă de căpșuni

Apă purificată

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

După prima deschidere: 60 zile

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 30ºC. A se arunca la 60 zile după prima deschidere. A se scrie pe cutie, în spațiul destinat, data la care soluția orală trebuie aruncată. Data trebuie scrisă imediat ce flaconul a fost deschis pentru prima utilizare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD), cu sistem de închidere securizat pentru copii, conţinând maraviroc 230 ml soluție 20 mg/ml. Ambalajul include, de asemenea, o presă elastomerică termoplastică în adaptorul pentru flacon și un aplicator oral cu capacitate de 10 ml prevăzut cu o bară din polipropilenă (cu gradație în ml) și piston din polietilenă.

Aplicatorul oral este disponibil pentru măsurarea corectă a dozei prescrise de soluție orală.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

ViiV Healthcare UK Ltd

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/418/013

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 18 septembrie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 iulie 2012

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate