Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Selectaţi limba site-ului

Clopidogrel BMS (clopidogrel hydrogen sulphate) – Rezumatul caracteristicilor produsului - B01AC04

Updated on site: 06-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiClopidogrel BMS
Cod ATCB01AC04
Substanţăclopidogrel hydrogen sulphate
ProducătorBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Clopidogrel BMS 75 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine clopidogrel 75 mg (sub formă de hidrogensulfat). Excipienţi: fiecare comprimat conţine lactoză 3 mg şi ulei de ricin hidrogenat 3,3 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

 

autorizat

3.

FORMA FARMACEUTICĂ

 

 

 

Comprimat filmat

 

 

Roz, rotund, biconvex, inscripţionat cu «75» pe o faţă şi «1171» pe cealaltă faţă.

4.

DATE CLINICE

este

 

 

 

4.1 Indicaţii terapeutice

Clopidogrelul este indicat la adulţi pentru prevenirea accidentelor aterotrombotice la:

Pacienţi cu infarct miocardic (anterior cu câteva zile, dar mai recent de 35 de zile), accident

 

 

nu

 

vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, darmaimai recent de 6 luni) sau arteriopatie

 

obliterantă a membrelor inferioare dovedită.

medicinal

 

Pacienţi cu sindrom coronarian acut:

 

- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q), inclusiv pacienţi supuşi implantării de stent după intervenţie coronariană percutanată în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).

- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, în asociere cu AAS, la pacienţii trataţi medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic.

Pentru informaţii suplimentare, vă rugăm să citiţi pct. 5.1.

4.2 Doze şi mod de administrare

Adulţi şi vârstnici

Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg pe zi, în priză unică, cu sau fără alimente. La pacienţii cu sindrom coronarian acut:

-Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare unică, de 300 mg şi apoi continuat cu o doză de 75 mg o dată pe zi (în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS) 75-325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu un risc crescut de sângerare, se recomandă ca dozele de AAS să nu depăşească 100 mg. Durata optimă a tratamentului nu a fost stabilită cu exactitate. Datele din studiile clinice susţin utilizarea sa până la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1).

-Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie

administrat în doză unică de 75 mg pe zi, pentru început sub formă de doză de încărcare de 300 mg, în asociere cu AAS şi cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta pesteProdusul

75 de ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat fără doză de încărcare. Tratamentul asociat trebuie început cât de curând posibil după debutul simptomelor şi continuat pentru cel puţin patru săptămâni. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS mai mult de patru săptămâni nu a fost studiat în acest context (vezi pct. 5.1).

Farmacogenetică

 

 

 

Statusul de metabolizator lent pe calea CYP2C19 este asociat cu un răspuns redus la

 

clopidogrel. Regimul optim de doze pentru metabolizatorii lenţi nu a fost încă stabilit (vezi

 

pct. 5.2).

 

 

Copii şi adolescenţi

 

autorizat

 

Siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite.

Insuficienţă renală

 

 

 

Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă renală este limitată (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică

 

 

 

Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză

 

hemoragică, este limitată (vezi pct. 4.4).

este

 

4.3

Contraindicaţii

 

 

 

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Insuficienţă hepatică severă.

Leziune hemoragică evolutivă, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniană.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizaremai

Datorită riscului de sângerare şi de reacţii adversenuhematologice, trebuie determinat numărul

antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care pot prezenta un risc crescut de sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor condiţii patologice şi la pacienţii trataţi cu AAS, heparină, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori ai COX-2. Pacienţii trebuie urmăriţi atent pentru orice semne de sângerare, inclusiv hemoragii oculte, mai ales în prima săptămână de tratament şi/sau după proceduri invazive cardiologice sau intervenţii chirurgicale. Administrarea concomitentă

de clopidogrel şi anticoagulante orale nu este recomandată, deoarece această asociere poate creşte

elementelor figurate sanguine şi/sau trebuie efectuate alte teste adecvate, ori de câte ori apar semne clinice care sugerează aparimedicinalţia sângerării în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Asemenea celorlalte

Produsulintensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.5).

Dacă pacientul urmează să fie supus unei intervenţii chirurgicale programate, iar efectul antiagregant plachetar este temporar nedorit, se recomandă întreruperea clopidogrelului cu 7 zile înainte de intervenţie. Pacienţii trebuie să informeze medicul sau stomatologul că urmează tratament cu clopidogrel, înaintea programării oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de a lua orice medicament nou. Clopidogrelul prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu leziuni susceptibile de a sângera (în special gastro-intestinale şi intraoculare).

Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS) poate să prelungească timpul de sângerare şi că trebuie să se adreseze medicului în cazul oricărei sângerări anormale (prin localizare sau durată).

Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul utilizării de clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin trombocitopenie şi anemie hemolitică microangiopatică, asociate cu tulburări neurologice, afectarea funcţiei renale sau febră. PTT este o afecţiune cu evoluţie potenţial letală, care impune tratament prompt, inclusiv plasmafereză.

Din lipsă de date, clopidogrelul nu este recomandat în primele 7 zile după un accident vascular cerebral ischemic.

Farmacogenetică: Pe baza informaţiilor din literatură, pacienţii cu activitate genetic redusă a CYP2C19 au o expunere sistemică mai mică la metabolitul activ al clopidogrelului şi răspuns antiplachetar redus şi, în general, prezintă o rată mai mare a evenimentelor cardiovasculare după infarct miocardic comparativ cu pacienţii cu activitate normală a CYP2C19 (vezi pct. 5.2).

Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 în metabolitul său activ, este de aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentraţii

scăzute de metabolit activ al clopidogrelului şi o reducere a eficacităţii clinice. Trebuie descurajată autorizat

utilizarea concomitentă a medicamentelor care inhibă CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19, vezi, de asemenea, pct. 5.2).

Cu toate că dovezile privind inhibarea CYP2C19 variază în cadrul clasei inhibitorilor pompei de protoni, studiile clinice sugerează o interacţiune între clopidogrel şi, posibil, toţi membrii acestei clase. Prin urmare, utilizarea concomitentă a inhibitorilor pompei de protoni trebuie evitată, cu excepţia cazurilor în care aceasta este absolut necesară. Nu există dovezi că alte medicamente care reduc aciditatea gastrică, cum sunt antihistaminicele H2 sau antiacidele, interferă cu activitatea antiplachetară a clopidogrelului.

De asemenea, experienţa este limitată la pacienţii cu insuficienţă hepaticesteă moderată, care pot dezvolta diateză hemoragică. De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la acest grup de pacienţi (vezi pct. 4.2).

Sunt disponibile doar date limitate despre utilizarea clopidogrelului la pacienţii cu insuficienţă renală. De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).

Clopidogrel BMS conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză,

nu

mai

deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţmedicinaline ulei de ricin hidrogenat, care poate determina tulburări gastrice şi diaree.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Anticoagulante orale: nu se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante orale, deoarece poate creşte gravitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4).

Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa: clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu risc Produsulcrescut de sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor condiţii patologice, aflaţi în tratament concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).

Acid acetilsalicilic (AAS): AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregării plachetare induse de ADP, în timp ce clopidogrelul a potenţat efectul AAS asupra agregării plachetare induse de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a 500 mg de AAS, de 2 ori pe zi, timp de o zi, nu a modificat semnificativ prelungirea timpului de sângerare determinată de administrarea de clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi acidul acetilsalicilic, ceea ce poate duce la o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul şi AAS au fost administrate în asociere pe o durată de până la un an (vezi pct. 5.1).

Heparină: într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a necesitat modificarea dozei de heparină şi nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării. Administrarea concomitentă cu heparina nu a modificat inhibarea agregării plachetare produsă de clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, ceea ce poate duce la o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).

Trombolitice: siguranţa administrării concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrino- specifice sau nonfibrino-specifice şi heparine a fost studiată la pacienţii cu infarct miocardic acut. Frecvenţa hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării concomitente de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8).

AINS: un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că administrarea concomitentă de clopidogrel şi naproxen creşte frecvenţa hemoragiilor gastro-intestinale oculte. Cu toate acestea, în absenţa unor studii privind interacţiunile cu alte AINS, deocamdată nu este clar stabilit dacă riscul hemoragiilor gastro-intestinale este crescut pentru toate AINS. Prin urmare, administrarea

concomitentă de clopidogrel şi AINS, inclusiv inhibitori ai COX-2, trebuie efectuată cu prudenţă (vezi

pct. 4.4).

autorizat

 

Interacţiuni cu alte medicamente:

Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 în metabolitul său activ, este de aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentraţii scăzute de metabolit activ al clopidogrelului şi o reducere a eficacităţii clinice. Trebuie descurajată utilizarea concomitentă a medicamentelor care inhibă CYP2C19 (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Medicamentele care inhibă CYP2C19 includ omeprazolul şi esomeprazolul, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemidul, voriconazolul, fluconazolul, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxcarbazepina şi cloramfenicolul.

Inhibitorii pompei de protoni

 

este

 

 

Cu toate că dovezile privind inhibarea CYP2C19 variază în cadrul clasei inhibitorilor pompei de

 

mai

 

protoni, studiile clinice sugerează o interacţiune între clopidogrel şi, posibil, toţi membri acestei clase.

Prin urmare, utilizarea concomitentă a inhibitorilor pompei de protoni trebuie evitată, cu excepţia

 

nu

cazurilor în care aceasta este absolut necesară. Nu există dovezi că alte medicamente care reduc

aciditatea gastrică, cum sunt antihistaminicele H2 sau antiacidele, interferă cu activitatea

antiplachetară a clopidogrelului.

 

medicinal

 

Au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele interacţiuni farmacodinamice şi farmacocinetice dintre clopidogrel şi alte medicamente administrate concomitent. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când clopidogrelul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele, atenolol şi nifedipină. În plus, activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată semnificativ de administrarea concomitentă cu fenobarbital, cimetidină sau estrogeni.

Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau Produsulai teofilinei. Antiacidele nu au influenţat absorbţia clopidogrelului.

Studiile efectuate pe microzomi hepatici umani au arătat că metabolitul carboxilic al clopidogrelului poate inhiba activitatea citocromului P450 2C9. Aceasta poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale unor medicamente care sunt metabolizate de citocromul P450 2C9, cum sunt tolbutamida, fenitoina şi AINS. Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a clopidogrelului cu fenitoina şi tolbutamida este bine tolerată.

În afara informaţiilor despre interacţiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost efectuate studii privind interacţiunile dintre clopidogrel şi alte medicamente utilizate în mod curent la pacienţii cu boală aterotrombotică. Cu toate acestea, pacienţii incluşi în studiile clinice cu clopidogrel au primit concomitent numeroase medicamente, inclusiv diuretice, beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice şi inhibitori ai GP IIb/IIIa, fără manifestarea unor interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.

4.6Sarcina şi alăptarea

Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de precauţie, este preferabil să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3).

La om, nu există date despre excreţia clopidogrelului în laptele matern. Studiile la animale au arătat excreţia clopidogrelului în lapte. Ca măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie continuată în timpul tratamentului cu Clopidogrel BMS.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Clopidogrelul nu are influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Siguranţa clopidogrelului a fost evaluată la mai mult de 42000 de pacienţi care auautorizatparticipat în studii

clinice, dintre care peste 9000 de pacienţi au fost trataţi timp de 1 an sau mai mult. Reacţiile adverse

continuare. În general, efectul clopidogrelului 75 mg/zi a fost comparabil cu AAS 325 mg/zi în cadrul studiului CAPRIE, indiferent de vârstă, sex şi rasă. În plus faţă de experienţa din studiile clinice, au fost raportate spontan reacţii adverse.

semnificative clinic observate în studiile CAPRIE, CURE, CLARITYesteşi COMMIT sunt prezentate în

Sângerarea este cea mai frecventă reacţie adversă raportatmaiă atât în studiile clinice, cât şi după punerea pe piaţă, când s-a raportat mai ales pe durata primei luni de tratament.

CAPRIE: la pacienţii trataţi fie cu clopidogrel, fie cu AAS, frecvenţa globală a sângerărilor a fost de 9,3%. Frecvenţa cazurilor severe a fost de 1,4% pentru clopidogrel şi de 1,6% pentru AAS.

medicinal

+ AAS a fost dependentă de doza de AAS

CURE: frecvenţa sângerărilor majore în grupul clopidogrelnu

(<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), similar cu grupul placebo + AAS

(<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). Riscul de sângerări (care pun viaţa în pericol, majore, minore şi de alt tip) a scăzut în cursul studiului: 0−1 lună (clopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1−3 luni (clopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3−6 luni (clopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6−9 luni (clopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9−12 luni (clopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%). Nu s-a constatat creşterea frecvenţei sângerărilor majore în cazul tratamentului cu clopidogrel + AAS în primele 7 zile după by-pass coronarian la pacienţii la care s-a întrerupt tratamentul cu mai mult de 5 zile înaintea

intervenţiei chirurgicale (4,4% clopidogrel + AAS versus 5,3% placebo + AAS). La pacienţii la care s- Produsula continuat tratamentul pe parcursul acestor 5 zile, frecvenţa a fost 9,6% pentru grupul clopidogrel + AAS şi 6,3% pentru grupul placebo + AAS.

CLARITY: a existat o creştere globală a frecvenţei sângerărilor în grupul tratat cu clopidogrel + AAS (17,4%) faţă de grupul tratat cu placebo + AAS (12,9%). Incidenţa sângerărilor majore a fost similară între cele două grupuri (1,3% faţă de 1,1% pentru grupul tratat cu clopidogrel + AAS, respectiv, grupul tratat cu placebo + AAS). Aceasta a fost omogenă în subgrupurile de pacienţi definiţi prin caracteristici iniţiale şi tip de tratament fibrinolitic sau cu heparină.

COMMIT: frecvenţa globală a sângerărilor majore non-cerebrale şi cerebrale a fost mică şi similară în cele două grupuri (0,6% faţă de 0,5% în grupul tratat cu clopidogrel + AAS, respectiv, grupul tratat cu placebo + AAS).

Reacţiile adverse care fie au apărut în timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt prezentate în tabelul de mai jos. Frecvenţa este definită prin următoarea convenţie: frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Baza de date

Frecvente

Mai puţin

 

Rare

 

Foarte rare

MedDRA pe

 

 

frecvente

 

 

 

 

 

aparate, sisteme

 

 

 

 

 

 

 

 

şi organe

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

Trombocitopenie,

 

Neutropenie,

Purpură trombotică

hematologice şi

 

 

leucopenie,

 

inclusiv

 

trombocitopenică (PTT)

limfatice

 

 

eozinofilie

 

neutropenie

(vezi pct. 4.4), anemie

 

 

 

 

 

 

severă

 

aplastică, pancitopenie,

 

 

 

 

 

 

 

 

agranulocitoză,

 

 

 

câteva cazuri cu

 

 

 

trombocitopenie severă,

 

 

 

 

 

 

autorizat

 

 

 

 

 

 

 

 

granulocitopenie, anemie

Tulburări ale

 

 

 

 

 

 

 

Boala serului, reacţii

sistemului

 

 

 

 

 

 

 

anafilactoide

imunitar

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări psihice

 

 

 

 

 

 

 

Halucinaţii, confuzie

Tulburări ale

 

 

Hemoragie

 

 

 

Tulburări ale gustului

sistemului nervos

 

 

intracraniană (au

 

 

 

 

 

 

 

fost raportate

 

 

este

 

 

 

 

evoluţie letală),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cefalee,

 

 

 

 

 

 

 

 

parestezii,

 

 

 

 

 

 

 

 

ameţeli

 

 

 

 

 

Tulburări oculare

 

 

Hemoragie

 

mai

 

 

 

 

 

oftalmică

 

 

 

 

 

 

 

(conjunctivală,

 

 

 

 

 

 

 

nu

 

 

 

 

 

 

intraoculară,

 

 

 

 

 

 

retiniană)

 

 

 

 

 

Tulburări

 

medicinal

 

 

Vertij

 

 

acustice şi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vestibulare

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Hematom

 

 

 

 

 

Hemoragie gravă,

vasculare

 

 

 

 

 

 

 

hemoragia plăgii operatorii,

 

 

 

 

 

 

 

 

vasculită, hipotensiune

 

 

 

 

 

 

 

 

arterială

Tulburări

Epistaxis

 

 

 

 

 

Hemoragie la nivelul

respiratorii,

 

 

 

 

 

 

 

tractului respirator

Produsul

 

 

 

 

 

 

 

(hemoptizie, hemoragie

toracice şi

 

 

 

 

 

 

 

mediastinale

 

 

 

 

 

 

 

pulmonară), bronhospasm,

 

 

 

 

 

 

 

 

pneumopatie interstiţială

Tulburări gastro-

Hemoragie

Ulcer gastric şi

 

Hemoragie

Hemoragie gastro-

intestinale

gastro-

duodenal, gastrită,

 

retroperitoneală

intestinală şi

 

intestinală,

vărsături, greaţă,

 

 

 

retroperitoneală cu evoluţie

 

diaree, dureri

constipaţie,

 

 

 

letală, pancreatită, colită

 

abdominale,

flatulenţă

 

 

 

 

(inclusiv colită ulcerativă

 

dispepsie

 

 

 

 

 

sau limfocitară), stomatită

Tulburări

 

 

 

 

 

 

 

Insuficienţă hepatică acută,

hepatobiliare

 

 

 

 

 

 

 

hepatită, teste funcţionale

 

 

 

 

 

 

 

 

hepatice modificate

Afecţiuni

Echimoze

Erupţie cutanată,

 

 

 

Dermatită buloasă

cutanate şi ale

 

 

prurit, hemoragie

 

 

 

(necroliză epidermică

ţesutului

 

 

cutanată

 

 

 

 

toxică, sindrom Stevens

subcutanat

 

 

(purpură)

 

 

 

 

Johnson, eritem polimorf),

 

 

 

 

 

 

 

 

angioedem, erupţii cutanate

 

 

 

 

 

 

 

 

eritematoase, urticarie,

 

 

 

 

 

 

 

 

eczemă, lichen plan

 

 

 

 

 

 

 

 

Baza de date

Frecvente

Mai puţin

 

Rare

 

Foarte rare

MedDRA pe

 

 

frecvente

 

 

 

 

 

 

aparate, sisteme

 

 

 

 

 

 

 

 

 

şi organe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

 

 

 

 

Hemoragii musculo-

musculo-

 

 

 

 

 

 

 

scheletice (hemartroză),

scheletice şi ale

 

 

 

 

 

 

 

artrită, artralgie, mialgie

ţesutului

 

 

 

 

 

 

 

 

 

conjunctiv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări renale

 

 

Hematurie

 

 

 

Glomerulonefrită, creşterea

şi ale căilor

 

 

 

 

 

 

 

creatininemiei

urinare

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Sângerare la

 

 

 

 

 

Febră

generale şi la

locul injectării

 

 

 

 

 

 

 

nivelul locului de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

administrare

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Investigaţii

 

 

Creşterea

 

 

 

 

 

autorizat

diagnostice

 

 

timpului de

 

 

 

 

 

 

 

 

sângerare,

 

 

 

este

 

 

 

 

 

scăderea

 

 

 

 

 

 

 

 

numărului de

 

 

 

 

 

 

 

 

neutrofile,

 

 

 

 

 

 

 

 

scăderea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

numărului de

 

 

 

 

 

 

 

 

trombocite

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

4.9

Supradozaj

 

 

 

 

mai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Supradozajul poate duce la prelungirea timpului de sângerare şi, consecutiv, la complicaţii

hemoragice. În caz de sângerare, trebuie să se aibă în vedere instituirea unui tratament adecvat.

 

 

 

 

 

nu

 

 

 

 

 

Nu există antidot al activităţii farmacologice a clopidogrelului. Dacă este necesară corectarea rapidă a

unui timp de sângerare prelungit, transfuzia de masă trombocitară poate corecta efectele

clopidogrelului.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

5.

PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

 

 

 

 

 

 

5.1

Proprietăţi farmacodinamice

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medicinal

 

 

 

 

 

 

Grupa farmacoterapeutică: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC04.

Produsul

 

 

 

 

 

 

 

 

Clopidogrelul este un pro-medicament al cărui metabolit este un inhibitor al agregării plachetare. Clopidogrelul trebuie să fie metabolizat pe calea enzimelor CYP450 pentru a produce metabolitul activ care inhibă agregarea plachetară. Metabolitul activ al clopidogrelului inhibă selectiv legarea adenozin-difosfatului (ADP) de receptorul său plachetar P2Y12 şi activarea ulterioară mediată de către ADP a complexului glicoproteină GPIIb/IIIa, astfel inhibând agregarea plachetară. Datorită legării ireversibile, funcţionalitatea trombocitelor expuse este afectată pentru tot restul duratei lor de viaţă (aproximativ 7-10 zile), iar refacerea unei funcţii trombocitare normale corespunde duratei turnover- ului trombocitar. Agregarea plachetară indusă de alţi agonişti decât ADP este, de asemenea, inhibată prin blocarea amplificării activării plachetare de către ADP eliberat.

Deoarece metabolitul activ este format pe calea enzimelor CYP450, dintre care unele prezintă polimorfism sau sunt inhibate de către alte medicamente, nu toţi pacienţii vor avea un nivel al inhibării plachetare adecvat.

Administrarea repetată a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importantă inhibare a agregării plachetare induse de ADP, începând din prima zi de tratament; această inhibare creşte apoi progresiv

şi atinge starea de echilibru între a 3-a şi a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a permis obţinerea unui nivel mediu de inhibare a agregării plachetare cuprins între 40% şi 60%. Agregarea plachetară şi timpul de sângerare au revenit treptat la valorile iniţiale, în general într-un interval de 5 zile după întreruperea tratamentului.

Siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 4 studii dublu-orb, care au inclus peste 80000 de pacienţi: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS şi studiile CURE, CLARITY şi COMMIT, care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele medicamente fiind administrate în asociere cu AAS şi alte tratamente standard.

Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau arteriopatie obliterantă a

membrelor inferioare dovedită

autorizat

 

Studiul CAPRIE a inclus 19185 de pacienţi afectaţi de aterotromboză, care s-a manifestat printr-un infarct miocardic recent (<35 de zile), un accident vascular cerebral ischemic recent (între 7 zile şi 6 luni) sau printr-o arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare dovedită. Pacienţii au fost repartizaţi în mod randomizat în cele două grupuri de tratament: clopidogrel 75 mg/zi sau AAS 325 mg/zi, şi au fost urmăriţi timp de 1 până la 3 ani. În subgrupul de pacienţi înrolaţi pentru infarct miocardic, cei mai mulţi au primit AAS chiar în primele zile care au urmat fazei acute a infarctului

miocardic.

este

 

Clopidogrelul a redus semnificativ frecvenţa de apariţie a unor noi evenimente ischemice (obiectiv final care combină infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral ischemic şi decesul de cauză vasculară) comparativ cu AAS. În analiza după intenţia de tratament, au fost observate

939 de evenimente în grupul cu clopidogrel şi 1020 de evenimentemai în grupul cu AAS (reducerea

riscului relativ (RRR) 8,7 %, [IÎ 95%: 0,2 - 16,4%]; p=0,045). Aceasta permite ca la fiecare 1000 de pacienţi trataţi timp de 2 ani, comparativ cu AAS, clopidogrelul să evite la un număr suplimentar de 10 pacienţi (IÎ: 0 - 20) apariţia unui nou eveniment ischemic. Analiza mortalităţii globale, ca şi criteriu secundar, nu a demonstrat o diferenţă semnificativă între clopidogrel (5,8%) şi AAS (6,0%).

nu Într-o analiză pe subgrupemedicinaldupă criteriul de înrolare (infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic, arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare), beneficiul observat a fost mai mare

(atingând semnificaţie statistică pentru p=0,003) la pacienţii înrolaţi pentru arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare (în special la cei care au avut în antecedente şi un infarct miocardic) (RRR = 23,7%; IÎ: 8,9 - 36,2), şi mai mic (nesemnificativ diferit faţă de AAS) la pacienţii înrolaţi pentru accident vascular cerebral (RRR = 7,3% ; IÎ: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). La pacienţii înrolaţi în studiu având ca singur criteriu infarctul miocardic recent, rezultatul cu clopidogrel a fost numeric inferior, dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic, faţă de cel obţinut cu AAS (RRR = -4,0%; IÎ: -22,5 -

11,7 [p=0,639]). În plus, o analiză pe subgrupe de vârstă a sugerat că beneficiul cu clopidogrel la Produsulpacienţii cu vârsta peste 75 de ani ar fi mai mic decât cel observat la pacienţii cu vârsta sub 75 de ani. Deoarece studiul CAPRIE nu a fost conceput cu puterea statistică pentru a evalua eficacitatea în

fiecare dintre subgrupuri, nu este clar dacă diferenţele observate între reducerile riscului relativ în funcţie de criteriul de înrolare sunt reale sau sunt rezultatul întâmplării.

Sindrom coronarian acut

Studiul CURE a inclus 12562 de pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q), care s-au prezentat în primele 24 de ore de la debutul celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de tip ischemic. A fost necesar ca pacienţii să aibă fie modificări ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie creşteri ale enzimelor cardiace sau valori ale troponinelor I sau T de cel puţin două ori mai mari decât limita superioară a normalului. Pacienţii au primit în mod randomizat clopidogrel (doza de încărcare de

300 mg, urmată de 75 mg pe zi, N=6259) sau placebo (N=6303), ambele grupuri primind în asociere AAS (75-325 mg o dată pe zi) şi alte tratamente standard. Pacienţii au fost trataţi timp de până la un an. În CURE, 823 de pacienţi (6,6%) au fost trataţi concomitent cu antagonişti ai GP IIb/IIIa.

Tratamentul cu heparină a fost administrat la peste 90% dintre pacienţi şi riscul relativ de sângerare între clopidogrel şi placebo nu a fost influenţat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparină.

Numărul de pacienţi care au suferit unul dintre evenimentele componente ale obiectivului final principal al studiului [deces de cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau accident vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 719 (11,4%) în grupul tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de 20% (IÎ 95%: 10% - 28%, p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu clopidogrel [(reducerea riscului relativ de 17% la pacienţii trataţi în mod conservator, de 29% la pacienţii cu angioplastie coronariană transluminală percutană (PTCA) cu sau fără stent şi de 10% la cei cu by-pass coronarian (CABG)]. Apariţia de noi

respectiv 9-12 luni. Astfel, după a 3-a lună de tratament, beneficiul observat în grupul clopidogrel + AAS nu a crescut suplimentar, în timp ce riscul hemoragic a persistat (vezi pct. 4.4).

evenimente cardiovasculare (obiectiv final principal de analiză) a fost prevenită, cu o reducere a riscului relativ de 22% (IÎ: 8,6 - 33,4), 32% (IÎ: 12,8 - 46,4), 4% (IÎ: -26,9 - 26,7),autorizat6% (IÎ: -33,5 - 34,3) şi 14% (IÎ: -31,6 - 44,2) pe parcursul următoarelor intervale: 0-1 lună, 1-3 luni, 3-6 luni, 6-9 luni,

Utilizarea clopidogrelului în CURE a fost asociată cu o scădere a necesarului de tratament trombolitic (RRR = 43,3%; IÎ: 24,3% - 57,5%) şi cu antagonişti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%; IÎ: 6,5% - 28,3%).

Numărul de pacienţi care au suferit una dintre componentele obiectivuluiestefinal (deces CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară) a fost de 1035 (16,5%) în grupul tratat cu

clopidogrel şi de 1187 (18,8%) în grupul tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ de 14% (IÎ 95%: 6% - 21%, p=0,0005), în favoarea grupului tratat cu clopidogrel. Acest beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativă statistic a incidenţei infarctului miocardic [287 (4,6%) în grupul tratat cu clopidogrel şi 363mai(5,8%) în grupul placebo]. Nu s-a observat niciun efect asupra frecvenţei respitalizărilor pentru angină pectorală instabilă.

Rezultatele obţinute la grupe de pacienţi cu caracteristicinu diferite (de exemplu angină pectorală instabilă sau IM non-Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare,

vârstă, sex etc) au fost concordante cu rezultatele analizei primare. În mod special, în cadrul unei analize post-hoc la 2172medicinalde pacienţi (17% din populaţia totală din studiul CURE) supuşi implantării de stent (Stent-CURE), datele au arătat că, în comparaţie cu placebo, clopidogrelul a demonstrat o RRR

semnificativă de 26,2% în favoarea clopidogrelului în ceea ce priveşte criteriul final co-principal de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral) şi, de asemenea, o RRR semnificativă de 23,9% în ceea ce priveşte al doilea criteriu final co-principal de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară). În plus, profilul de siguranţă al clopidogrelului la această subpopulaţie de pacienţi nu a ridicat nicio problemă deosebită. Prin urmare, rezultatele în acest subset sunt în acord cu rezultatele globale ale studiului.

ProdusulBeneficiul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate în faza acută sau pe termen lung (cum sunt: heparină/heparină cu masă moleculară mică, antagonişti ai GP IIb/IIIa, hipolipemiante, beta-blocante şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei). Eficacitatea clopidogrelului s-a observat independent de doza de AAS (75-325 mg o dată pe zi).

La pacienţii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 2 studii dublu orb, randomizate, controlate cu placebo, CLARITY şi COMMIT.

Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacienţi care s-au prezentat în primele 12 ore de la debutul unui IM cu supradenivelare de segment ST şi au fost programaţi pentru tratament trombolitic. Pacienţii au primit clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo (n=1739), ambele în asociere cu AAS (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75 până la 162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic şi, după caz, o heparină. Pacienţii au fost urmăriţi timp de 30 de zile. Obiectivul final principal combinat a fost apariţia pe angiograma de la externare a arterei ocluzionate, implicate în infarct sau decesul sau IM recurent înainte de angiografia coronariană. La pacienţii la care nu s-a făcut angiografie, obiectivul final principal a fost decesul sau infarctul miocardic recurent până în ziua 8 sau până la externare. Populaţia de pacienţi a inclus 19,7% femei şi 29,2% pacienţi ≥ 65 de ani. În total, 99,7% din pacienţi au primit fibrinolitice (fibrino-specifice:

68,7% şi nonfibrino-specifice 31,1%), 89,5% au primit o heparină, 78,7% beta blocante, 54,7% inhibitori ai ECA şi 63% statine.

Cincisprezece procente (15,0%) din pacienţii din grupul tratat cu clopidogrel şi 21,7% din cei din grupul tratat cu placebo au atins obiectivul final principal, ceea ce reprezintă o reducere a riscului absolut de 6,7% şi o reducere a riscului relativ de 36% în favoarea clopidogrelului (IÎ 95%: 24,47%; p < 0,001), în principal legată de o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate în infarct. Acest beneficiu a fost similar în toate subgrupurile prespecificate, inclusiv referitoare la vârsta şi sexul pacientului, localizarea infarctului şi tipul de fibrinolitic sau de heparină utilizat.

Studiul COMMIT, cu proiect factorial 2x2, a inclus 45852 de pacienţi care s-au prezentat în primele 24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, susţinut de modificări ECGautorizat(adică

supradenivelare de segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramură stângă). Pacienţii au primit clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), în asociere cu AAS (162 mg pe zi), timp de 28 de zile sau până la externare. Obiectivele finale principale au fost decesul de orice cauză şi prima apariţie a unuia dintre evenimentele componente ale obiectivului principal, reinfarctare, accident vascular cerebral sau deces. Populaţia a inclus 27,8% femei, 58,4% pacienţi ≥ 60 de ani (26% ≥ 70 de ani) şi 54,5% pacienţi care au primit fibrinolitice.

Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauzesteă cu 7% (p = 0,029) şi riscul relativ al asocierii reinfarctare, accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p = 0,002), ceea ce

reprezintă o reducere a riscului absolut de 0,5% şi, respectiv, 0,9%. Acest beneficiu a fost similar indiferent de vârstă, sex, tratament cu sau fără fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat încă din primele 24 de ore.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

mai

Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală unică şi repetată a dozei de 75 mg pe zi.

Media concentraţiilor plasmatice maxime ale clopidogreluluinu nemodificat (aproximativ 2,2-2,5 ng/ml după o singură doză de 75 mg administrată pe cale orală) a apărut la aproximativ 45 minute după administrare. Pe baza datelor privind eliminarea urinară a metaboliţilor clopidogrelului, absorbţia acestuia este de cel puţin 50%.

Distribuţie

In vitro, clopidogrelul şi principalul său metabolit (inactiv) circulant se leagă reversibil de proteinele

plasmatice umane (în proporţie de 98% şi, respectiv, 94%). Această legare de proteine nu este

saturabilă in vitro pentru un interval larg de concentraţii.

Metabolizare

medicinal

ProdusulClopidogrelul este intens metabolizat în ficat. In vitro şi in vivo, clopidogrelul este metabolizat în funcţie de două căi metabolice principale: una mediată de către esteraze şi care conduce la hidroliză în

derivatul carboxilic inactiv (85% dintre metaboliţii circulanţi) şi cealaltă mediată de enzimele citocromului P450. Clopidogrelul este mai întâi metabolizat la produsul intermediar 2-oxo- clopidogrel. Ulterior, metabolizarea produsului intermediar 2-oxo-clopidogrel conduce la formarea metabolitului activ, un derivat tiolic al clopidogrelului. In vitro, această cale metabolică este mediată de către CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 şi CYP2B6. Metabolitul tiolic activ care a fost izolat in vitro, se leagă rapid şi ireversibil de receptorii plachetari, inhibând astfel agregarea plachetară.

Eliminare

La om, după administrarea orală a unei doze de clopidogrel marcat cu 14C, aproximativ 50% din doză s-a eliminat prin urină şi aproximativ 46% prin fecale, într-un interval de 120 de ore după administrare. După administrarea pe cale orală a unei singure doze de 75 mg, clopidogrelul are un timp de înjumătăţire de aproximativ 6 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru principalul metabolit (inactiv) circulant a fost de 8 ore, atât după administrarea unei doze unice, cât şi după administrări repetate.

Farmacogenetică

Mai multe enzime ale CYP450, care prezintă polimorfism, activează clopidogrelul. CYP2C19 este implicat în formarea atât a metabolitului activ, cât şi a produsului intermediar 2-oxo-clopidogrel. Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului şi efectele antiplachetare, aşa cum au fost determinate prin teste ex vivo de agregare plachetară, diferă în funcţie de genotipul CYP2C19. Alela CYP2C19*1 corespunde metabolizării complete, în timp ce alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3 corespund metabolizării reduse. Alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3 reprezintă 85% din alelele cu funcţie redusă la rasa albă şi 99% din acestea la asiatici. Celelalte alele asociate cu metabolizarea redusă includ CYP2C19*4, *5, *6, *7 şi *8, dar acestea sunt mai puţin întâlnite în populaţia generală. Frecvenţele publicate pentru fenotipurile şi genotipurile CYP2C19 comune sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Frecvenţa fenotipului şi genotipului CYP2C19

 

 

Frecvenţa (%)

 

 

Populaţia albă

Populaţia de

Populaţia

 

asiatică

 

(n=1356)

culoare (n=966)

(n=573)

 

 

autorizat

Metabolizare completă: CYP2C19*1/*1

Metabolizare intermediară: CYP2C19*1/*2 sau

*1/*3

 

 

 

Metabolizare lentă: CYP2C19*2/*2, *2/*3 sau

*3/*3

 

este

 

Până în prezent, impactul genotipului CYP2C19 asupra farmacocineticiimai metabolitului activ al clopidogrelului a fost evaluat la 227 de subiecţi dinnu7 studii raportate. Metabolizarea redusă pe calea

CYP2C19 la metabolizatorii intermediari şi lenţi a redus Cmax şi ASC a metabolitului activ cu 30-50%

după doze de încărcare de 300 sau 600 mg şi doze de întreţinere de 75 mg. Expunerea mai mică la metabolitul activ conducemedicinalla o inhibare plachetară mai mică sau la o reactivitate plachetară reziduală mai mare. Până în prezent, răspunsul antiplachetar redus la clopidogrel a fost descris pentru

metabolizatorii intermediari şi lenţi în 21 de studii raportate care au inclus 4520 de subiecţi. Diferenţa relativă a răspunsului antiplachetar între grupurile de genotipuri variază în studii în funcţie de metoda utilizată pentru a evalua răspunsul, dar, în mod caracteristic, este mai mare de 30%.

Asocierea între genotipul CYP2C19 şi rezultatul tratamentului cu clopidogrel a fost evaluat în analizele post-hoc a 2 studii clinice (substudii ale CLARITY [n=465] şi TRITON-TIMI 38 [n=1477])

şi 5 studii de cohortă (total n=6489). În studiul CLARITY şi într-unul dintre studiile de cohortă Produsul(Trenk; n=765), rata evenimentelor cardiovasculare în funcţie de genotip nu a fost semnificativ diferită. În studiul TRITON-TIMI 38 şi 3 dintre studiile de cohortă (Collet, Sibbing, Giusti; n= 3,516),

pacienţii cu funcţie metabolică diminuată (combinată, lentă şi intermediară) au avut o rată mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic şi accident vascular cerebral) sau tromboză de stent comparativ cu metabolizatorii compleţi. În cel de al-5-lea studiu de cohortă (Simon; n=2,208), rata crescută a evenimentelor a fost observată numai la metabolizatorii lenţi.

Testele de farmacogenetică pot identifica genotipurile asociate cu variabilitate a activităţii CYP2C19.

Pot exista variante genetice ale altor enzime ale CYP450 cu efecte asupra capacităţii de a forma metabolitul activ al clopidogrelului.

Grupuri speciale de pacienţi

Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscută la aceste grupuri speciale de pacienţi.

Insuficienţă renală

După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei între 5 şi 15 ml/min), nivelul de inhibare a agregării plachetare ADP-induse a fost mai mică (25%) decât cea observată la subiecţii sănătoşi, însă prelungirea timpului de sângerare a fost asemănătoare celei înregistrate la subiecţii sănătoşi care au primit 75 mg de clopidogrel pe zi. În plus, toleranţa clinică a fost bună la toţi pacienţii.

Insuficienţă hepatică

După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi timp de 10 zile la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă, inhibarea agregării plachetare ADP-induse a fost similară cu cea observată la subiecţii sănătoşi. Media timpului de sângerare prelungit a fost similară în cele două grupuri.

Rasă

autorizat

 

Prevalenţa alelelor care determină o metabolizare intermediară sau lentă pe calea CYP2C19 este diferită în funcţie de rasă/etnie (vezi Farmacogenetică). În literatură, sunt disponibile date limitate referitoare la populaţia asiatică pentru a putea evalua implicaţiile clinice ale variabilităţii genetice a acestui CYP asupra evenimentelor clinice.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În timpul studiilor non-clinice efectuate la şobolan şi babuin, efectele cel mai frecvent observate au fost modificările hepatice. Acestea au apărut la doze care au reprezentat o expunere de cel puţin 25 de ori mai mare decât cea observată la subiecţii umani care primesc doza terapeutică de 75 mg/zi şi au

fost consecinţa efectului asupra enzimelor hepatice metabolizante. La subiecţii umani care au primit

clopidogrel în doza terapeutică nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor hepatice

metabolizante.

mai

este

 

 

 

De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mari, a fost raportată o tolerabilitate gastrică mică

pentru clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice şi/sau vărsături).

 

Nu s-a observat niciun efect carcinogen după administrareanu de clopidogrel, timp de 78 de săptămâni, la şoarece şi de 104 săptămâni, la şobolan, în doze de până la 77 mg/kg şi zi (reprezentând de cel puţin 25 de ori expunerea unui subiect uman care primeşte doza terapeutică de 75 mg/zi).

uşoară întârziere în dezvoltareamedicinalpuilor. Studii de farmacocinetică specifice efectuate cu clopidogrel marcat Produsulradioactiv, au arătat că molecula nemodificată sau metaboliţii săi sunt excretaţi prin lapte. În consecinţă, un efect direct (toxicitate uşoară) sau un efect indirect (modificarea gustului laptelui) nu pot fi excluse.

Clopidogrelul a fost studiat într-o serie de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo şi nu a prezentat genotoxicitate.

Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele şi nu a prezentat teratogenicitate nici la şobolan, nici la iepure. Administrat la şobolan în perioada de alăptare, clopidogrelul a determinat o

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

Manitol (E421)

Macrogol 6000

Celuloză microcristalină

Ulei de ricin hidrogenat

Hidroxipropilceluloză cu substituţie redusă

Film:

Hipromeloză (E464)

Lactoză

3 ani
Triacetină (E1518) Dioxid de titan (E171) Oxid roşu de fer (E172)
Agent de polisare:
Ceară carnauba

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

În blistere din PVC/PVDC/Aluminiu, a se păstra la temperaturi sub 30°C.

În blistere din aluminiu/aluminiu, acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

autorizat

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

 

este

 

 

Blistere din PVC/PVDC/Aluminiu sau blistere din aluminiu/aluminiu, în cutii din carton, conţinând 7,

14, 28, 30, 84, 90 şi 100 de comprimate filmate.

mai

 

 

 

Blistere din PVC/PVDC/Aluminiu sau blistere din aluminiu/aluminiu perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate, în cutii din carton, conţinând 50x1 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

nu 6.6 Precauţii specialemedicinalpentru eliminarea reziduurilor

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Bristol Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Produsul8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Marea Britanie

EU/1/08/464/001 - Cutie cu 14 comprimate filmate în blistere PVC/PVDC/Al EU/1/08/464/002 - Cutie cu 14 comprimate filmate în blistere aluminiu/aluminiu EU/1/08/464/003 – Cutie cu 28 comprimate filmate în blistere PVC/PVDC/Al

EU/1/08/464/004 - Cutie cu 28 comprimate filmate în blistere aluminiu/aluminiu EU/1/08/464/005 - Cutie cu 30 comprimate filmate în blistere PVC/PVDC/Al EU/1/08/464/006 - Cutie cu 30 comprimate filmate în blistere aluminiu/aluminiu EU/1/08/464/007 - Cutie cu 50x1 comprimate filmate în blistere PVC/PVDC/Al EU/1/08/464/008 - Cutie cu 50x1 comprimate filmate în blistere aluminiu/aluminiu EU/1/08/464/009 - Cutie cu 84 comprimate filmate în blistere PVC/PVDC/Al EU/1/08/464/010 - Cutie cu 84 comprimate filmate în blistere aluminiu/aluminiu EU/1/08/464/011 - Cutie cu 90 comprimate filmate în blistere PVC/PVDC/Al

EU/1/08/464/012 - Cutie cu 90 comprimate filmate în blistere aluminiu/aluminiu EU/1/08/464/013 - Cutie cu 100 comprimate filmate în blistere PVC/PVDC/Al EU/1/08/464/014 - Cutie cu 100 comprimate filmate în blistere aluminiu/aluminiu EU/1/08/464/018 - Cutie cu 7 comprimate filmate în blistere PVC/PVDC/Al EU/1/08/464/019 - Cutie cu 7 comprimate filmate în blistere aluminiu/aluminiu

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 16 Iulie 2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

autorizat

 

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

 

 

 

mai

este

 

 

nu

 

 

medicinal

 

 

Produsul

 

 

 

 

 

 

 

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Clopidogrel BMS 300 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine clopidogrel 300 mg (sub formă de hidrogensulfat). Excipienţi: fiecare comprimat conţine lactoză 12 mg şi ulei de ricin hidrogenat 13,2 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

 

autorizat

3.

FORMA FARMACEUTICĂ

 

 

 

Comprimat filmat

 

 

Roz, oblong, inscripţionat cu «300» pe o faţă şi «1332» pe cealaltă faţă.

 

4.

DATE CLINICE

este

 

 

 

4.1 Indicaţii terapeutice

Clopidogrelul este indicat la adulţi pentru prevenirea accidentelor aterotrombotice la:

Pacienţi cu infarct miocardic (anterior cu câteva zile, dar mai recent de 35 de zile), accident

 

 

nu

 

vascular cerebral ischemic (mai vechi de 7 zile, darmaimai recent de 6 luni) sau arteriopatie

 

obliterantă a membrelor inferioare, dovedită.

medicinal

 

Pacienţi cu sindrom coronarian acut:

 

- Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q), inclusiv pacienţi supuşi implantării de stent după intervenţie coronariană percutanată, în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).

- Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, în asociere cu AAS, la pacienţii trataţi medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic.

Pentru informaţii suplimentare, vă rugăm să citiţi pct. 5.1.

4.2 Doze şi mod de administrare

Adulţi şi vârstnici

Acest comprimat de clopidogrel 300 mg este destinat utilizării ca doză de încărcare la pacienţii cu sindrom coronarian acut:

Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de încărcare unică, de 300 mg şi apoi continuat cu o doză de 75 mg o dată pe zi (în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS) 75 – 325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost asociate cu un risc crescut de sângerare, se recomandă ca dozele de AAS să nu depăşească 100 mg. Durata optimă a tratamentului nu a fost stabilită cu exactitate.

Datele din studiile clinice susţin utilizarea sa până la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1).Produsul

Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie administrat în doză unică de 75 mg pe zi, pentru început sub formă de doză de încărcare de 300 mg, în asociere cu AAS şi cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta peste 75 de ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat fără doză de încărcare. Tratamentul asociat trebuie început cât de curând posibil după debutul simptomelor şi continuat pentru cel puţin patru săptămâni. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS mai mult de patru săptămâni nu a fost studiat în acest context (vezi pct. 5.1).

Pentru tratamentul de întreţinere, clopidogrelul trebuie administrat în doză unică zilnică de 75 mg, cu sau fără alimente. Pentru această doză sunt disponibile comprimate a 75 mg.

Insuficienţă renală

 

 

autorizat

Farmacogenetică

 

 

 

 

Statusul de metabolizator lent pe calea CYP2C19 este asociat cu un răspuns redus la

 

clopidogrel. Regimul optim de doze pentru metabolizatorii lenţi nu a fost încă stabilit (vezi

 

pct. 5.2).

 

 

 

Copii şi adolescenţi

 

 

 

 

Siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului la copii şi adolescenţi nu au fost încă stabilite.

 

 

 

este

 

 

Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă renală este limitată (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică

mai

 

 

 

Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză

 

hemoragică, este limitată (vezi pct. 4.4).

 

 

 

4.3

Contraindicaţii

 

 

 

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Insuficienţă hepatică severă.

Leziune hemoragică evolutivă, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniană.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizarenu

elementelor figurate sanguine şi/sau trebuie efectuate alte teste adecvate, ori de câte ori apar semne clinice care sugerează apariţia sângerării în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Asemenea celorlalte

Datorită riscului de sângeraremedicinalşi de reacţii adverse hematologice, trebuie determinat numărul

antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care pot prezenta un

Produsulrisc crescut de sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor condiţii patologice şi la pacienţii trataţi cu AAS, heparină, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau

antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori ai COX-2. Pacienţii trebuie urmăriţi atent pentru orice semne de sângerare, inclusiv hemoragii oculte, mai ales în prima săptămână de tratament şi/sau după proceduri invazive cardiologice sau intervenţii chirurgicale. Administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante orale nu este recomandată, deoarece această asociere poate creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.5).

Dacă pacientul urmează să fie supus unei intervenţii chirurgicale programate, iar efectul antiagregant plachetar este temporar nedorit, se recomandă întreruperea clopidogrelului cu 7 zile înainte de intervenţie. Pacienţii trebuie să informeze medicul sau stomatologul că urmează tratament cu clopidogrel, înaintea programării oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de a lua orice medicament nou. Clopidogrelul prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu leziuni susceptibile de a sângera (în special gastro-intestinale şi intraoculare).

Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asociere cu AAS) poate să prelungească timpul de sângerare şi că trebuie să se adreseze medicului în cazul oricărei sângerări anormale (prin localizare sau durată).

Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul utilizării de clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin trombocitopenie şi anemie hemolitică microangiopatică, asociate cu tulburări neurologice, afectarea funcţiei renale sau febră. PTT este o afecţiune cu evoluţie potenţial letală, care impune tratament prompt, inclusiv plasmafereză.

Din lipsă de date, clopidogrelul nu este recomandat în primele 7 zile după un accident vascular cerebral ischemic.

Farmacogenetică: Pe baza informaţiilor din literatură, pacienţii cu activitate genetic redusă a CYP2C19 au o expunere sistemică mai mică la metabolitul activ al clopidogrelului şi răspuns antiplachetar redus şi, în general, prezintă o rată mai mare a evenimentelor cardiovasculare după infarct miocardic comparativ cu pacienţii cu activitate normală a CYP2C19 (vezi pct. 5.2).

Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 în metabolitul său activ, este de aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentraţii scăzute de metabolit activ al clopidogrelului şi o reducere a eficacităţii clinice. Trebuie descurajată utilizarea concomitentă a medicamentelor care inhibă CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor

CYP2C19, vezi, de asemenea, pct. 5.2).

 

 

 

Cu toate că dovezile privind inhibarea CYP2C19 variază în cadrul clasei inhibitorilor pompei de

 

 

 

autorizat

protoni, studiile clinice sugerează o interacţiune între clopidogrel şi, posibil, toţi membrii acestei clase.

Prin urmare, utilizarea concomitentă a inhibitorilor pompei de protoni trebuie evitată, cu excepţia

cazurilor în care aceasta este absolut necesară. Nu există dovezi că alte medicamente care reduc

aciditatea gastrică, cum sunt antihistaminicele H2 sau antiacidele, interferă cu activitatea

antiplachetară a clopidogrelului.

mai

este

 

 

 

 

 

 

Sunt disponibile doar date limitate despre utilizarea clopidogrelului la pacienţii cu insuficienţă renală. De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).

diateză hemoragică. De aceea, clopidogrelul trebuienuutilizat cu prudenţă la acest grup de pacienţi (vezi pct. 4.2).

Clopidogrel BMS conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine ulei de ricin hidrogenat, care poate determina tulburări gastrice şi diaree.

De asemenea, experienţa este limitată la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot dezvolta medicinal

Produsul4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Anticoagulante orale: nu se recomandă administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante orale, deoarece poate creşte gravitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4).

Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa: clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu risc crescut de sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor condiţii patologice, aflaţi în tratament concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).

Acid acetilsalicilic (AAS): AAS nu a modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregării plachetare induse de ADP, în timp ce clopidogrelul a potenţat efectul AAS asupra agregării plachetare induse de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a 500 mg de AAS, de 2 ori pe zi, timp de o zi, nu a modificat semnificativ prelungirea timpului de sângerare determinată de administrarea de clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi acidul acetilsalicilic, ceea ce poate duce la o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul şi AAS au fost administrate în asociere pe o durată de până la un an (vezi pct. 5.1).

Heparină: într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a necesitat modificarea dozei de heparină şi nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării. Administrarea concomitentă cu heparina nu a modificat inhibarea agregării plachetare produsă de clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, ceea ce poate duce la o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).

Trombolitice: siguranţa administrării concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrino- specifice sau nonfibrino-specifice şi heparine a fost studiată la pacienţii cu infarct miocardic acut. Frecvenţa hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării concomitente de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8).

AINS: un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că administrarea concomitentă de clopidogrel şi naproxen creşte frecvenţa hemoragiilor gastro-intestinale oculte. Cu toate acestea, în absenţa unor studii privind interacţiunile cu alte AINS, deocamdată nu este clar stabilit dacă riscul hemoragiilor gastro-intestinale este crescut pentru toate AINS. Prin urmare, administrarea concomitentă de clopidogrel şi AINS, inclusiv inhibitori ai COX-2, trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).

Interacţiuni cu alte medicamente:

 

autorizat

Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 în metabolitul său activ, este de

 

este

 

aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentraţii

scăzute de metabolit activ al clopidogrelului şi o reducere a eficacităţii clinice. Trebuie descurajată utilizarea concomitentă a medicamentelor care inhibă CYP2C19 (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Medicamentele care inhibă CYP2C19 includ omeprazolulmaişi esomeprazolul, fluvoxamina, fluoxetina,

moclobemidul, voriconazolul, fluconazolul, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, carbamazepina, oxcarbazepina şi cloramfenicolul.nu

Inhibitorii pompei de protoni

Cu toate că dovezile privindmedicinalinhibarea CYP2C19 variază în cadrul clasei inhibitorilor pompei de protoni, studiile clinice sugerează o interacţiune între clopidogrel şi, posibil, toţi membri acestei clase.

Prin urmare, utilizarea concomitentă a inhibitorilor pompei de protoni trebuie evitată, cu excepţia cazurilor în care aceasta este absolut necesară. Nu există dovezi că alte medicamente care reduc aciditatea gastrică, cum sunt antihistaminicele H2 sau antiacidele, interferă cu activitatea antiplachetară a clopidogrelului.

Au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele interacţiuni

farmacodinamice şi farmacocinetice dintre clopidogrel şi alte medicamente administrate concomitent. ProdusulNu au fost observate interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când clopidogrelul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele, atenolol şi nifedipină. În plus,

activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată semnificativ de administrarea concomitentă cu fenobarbital, cimetidină sau estrogeni.

Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau ai teofilinei. Antiacidele nu au influenţat absorbţia clopidogrelului.

Studiile efectuate pe microzomi hepatici umani au arătat că metabolitul carboxilic al clopidogrelului poate inhiba activitatea citocromului P450 2C9. Aceasta poate duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale unor medicamente care sunt metabolizate de citocromul P450 2C9, cum sunt tolbutamida, fenitoina şi AINS. Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a clopidogrelului cu fenitoina şi tolbutamida este bine tolerată.

În afara informaţiilor despre interacţiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost efectuate studii privind interacţiunile dintre clopidogrel şi alte medicamente utilizate în mod curent la pacienţii cu boală aterotrombotică. Cu toate acestea, pacienţii incluşi în studiile clinice cu clopidogrel au primit concomitent numeroase medicamente, inclusiv diuretice, beta-blocante, inhibitori ai enzimei

de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice şi inhibitori ai GP IIb/IIIa, fără manifestarea unor interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de precauţie, este preferabil să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3).

La om, nu există date despre excreţia clopidogrelului în laptele matern. Studiileautorizatla animale au arătat

excreţia clopidogrelului în lapte. Ca măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie continuată în timpul tratamentului cu Clopidogrel BMS.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Clopidogrelul nu are influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

este

 

Siguranţa clopidogrelului a fost evaluată la mai mult de 42000 de pacienţi care au participat în studii

mai

 

clinice, dintre care peste 9000 de pacienţi au fost trataţi timp de 1 an sau mai mult. Reacţiile adverse

semnificative clinic observate în studiile CAPRIE, CURE, CLARITY şi COMMIT sunt prezentate în continuare. În general, efectul clopidogrelului 75 mg/zi a fost comparabil cu AAS 325 mg/zi în cadrul studiului CAPRIE, indiferent de vârstă, sex şi rasă. În plus faţă de experienţa din studiile clinice, au fost raportate spontan reacţii adverse.

nu Sângerarea este cea maimedicinalfrecventă reacţie adversă raportată atât în studiile clinice, cât şi după punerea pe piaţă, când s-a raportat mai ales pe durata primei luni de tratament.

CAPRIE: la pacienţii trataţi fie cu clopidogrel, fie cu AAS, frecvenţa globală a sângerărilor a fost de 9,3%. Frecvenţa cazurilor severe a fost de 1,4% pentru clopidogrel şi de 1,6% pentru AAS.

CURE: frecvenţa sângerărilor majore în grupul clopidogrel + AAS a fost dependentă de doza de AAS (<100 mg: 2,6%; 100-200 mg: 3,5%; >200 mg: 4,9%), similar cu grupul placebo + AAS

(<100 mg: 2,0%; 100-200 mg: 2,3%; >200 mg: 4,0%). Riscul de sângerări (care pun viaţa în pericol, Produsulmajore, minore şi de alt tip) a scăzut în cursul studiului: 0−1 lună (clopidogrel: 9,6%; placebo: 6,6%), 1−3 luni (clopidogrel: 4,5%; placebo: 2,3%), 3−6 luni (clopidogrel: 3,8%; placebo: 1,6%), 6−9 luni

(clopidogrel: 3,2%; placebo: 1,5%), 9−12 luni (clopidogrel: 1,9%; placebo: 1,0%). Nu s-a constatat creşterea frecvenţei sângerărilor majore în cazul tratamentului cu clopidogrel + AAS în primele 7 zile după by-pass coronarian la pacienţii la care s-a întrerupt tratamentul cu mai mult de 5 zile înaintea intervenţiei chirurgicale (4,4% clopidogrel + AAS versus 5,3% placebo + AAS). La pacienţii la care s- a continuat tratamentul pe parcursul acestor 5 zile, frecvenţa a fost 9,6% pentru grupul clopidogrel + AAS şi 6,3% pentru grupul placebo + AAS.

CLARITY: a existat o creştere globală a frecvenţei sângerărilor în grupul tratat cu clopidogrel + AAS (17,4%) faţă de grupul tratat cu placebo + AAS (12,9%). Incidenţa sângerărilor majore a fost similară între cele două grupuri (1,3% faţă de 1,1% pentru grupul tratat cu clopidogrel + AAS, respectiv, grupul tratat cu placebo + AAS). Aceasta a fost omogenă în subgrupurile de pacienţi definiţi prin caracteristici iniţiale şi tip de tratament fibrinolitic sau cu heparină.

COMMIT: frecvenţa globală a sângerărilor majore non-cerebrale şi cerebrale a fost mică şi similară în cele două grupuri (0,6% faţă de 0,5% în grupul tratat cu clopidogrel + AAS, respectiv, grupul tratat cu placebo + AAS).

Reacţiile adverse care fie au apărut în timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt prezentate în tabelul de mai jos. Frecvenţa este definită prin următoarea convenţie: frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Baza de date

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare

MedDRA pe

 

frecvente

 

 

 

aparate, sisteme

 

 

 

 

 

 

şi organe

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Trombocitopenie,

Neutropenie,

Purpură trombotică

hematologice şi

 

leucopenie,

inclusiv

 

trombocitopenică (PTT)

limfatice

 

eozinofilie

neutropenie

(vezi pct. 4.4), anemie

 

 

 

 

severă

 

aplastică, pancitopenie,

 

 

 

 

 

 

agranulocitoză,

 

 

 

 

 

 

trombocitopenie severă,

 

 

 

 

 

 

granulocitopenie, anemie

Tulburări ale

 

 

 

 

este

Boala serului, reacţii

sistemului

 

 

 

 

anafilactoideautorizat

imunitar

 

 

 

 

 

 

Tulburări psihice

 

 

 

 

 

Halucinaţii, confuzie

Tulburări ale

 

Hemoragie

mai

 

Tulburări ale gustului

sistemului nervos

 

intracraniană (au

 

 

 

 

fost raportate

 

 

 

 

câteva cazuri cu

 

 

 

 

evoluţie letală),

 

 

 

 

cefalee,

nu

 

 

 

 

parestezii,

 

 

 

 

 

 

ameţeli

 

 

 

 

Tulburări oculare

medicinal

 

 

 

 

 

Hemoragie

 

 

 

 

 

oftalmică

 

 

 

 

 

 

(conjunctivală,

 

 

 

 

 

intraoculară,

 

 

 

 

 

retiniană)

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

Vertij

 

 

acustice şi

 

 

 

 

 

 

vestibulare

 

 

 

 

 

 

Produsul

Hematom

 

 

 

 

Hemoragie gravă,

Tulburări

 

 

 

 

vasculare

 

 

 

 

 

hemoragia plăgii operatorii,

 

 

 

 

 

 

vasculită, hipotensiune

 

 

 

 

 

 

arterială

Tulburări

Epistaxis

 

 

 

 

Hemoragie la nivelul

respiratorii,

 

 

 

 

 

tractului respirator

toracice şi

 

 

 

 

 

(hemoptizie, hemoragie

mediastinale

 

 

 

 

 

pulmonară), bronhospasm,

 

 

 

 

 

 

pneumopatie interstiţială

Tulburări gastro-

Hemoragie

Ulcer gastric şi

Hemoragie

Hemoragie gastro-

intestinale

gastro-

duodenal, gastrită,

retroperitoneală

intestinală şi

 

intestinală,

vărsături, greaţă,

 

 

retroperitoneală cu evoluţie

 

diaree, dureri

constipaţie,

 

 

letală, pancreatită, colită

 

abdominale,

flatulenţă

 

 

 

(inclusiv colită ulcerativă

 

dispepsie

 

 

 

 

sau limfocitară), stomatită

Tulburări

 

 

 

 

 

Insuficienţă hepatică acută,

hepatobiliare

 

 

 

 

 

hepatită, teste funcţionale

 

 

 

 

 

 

hepatice modificate

 

 

 

 

 

 

Baza de date

Frecvente

Mai puţin

 

Rare

Foarte rare

MedDRA pe

 

frecvente

 

 

 

 

aparate, sisteme

 

 

 

 

 

 

 

şi organe

 

 

 

 

 

 

 

Afecţiuni

Echimoze

Erupţie cutanată,

 

 

 

Dermatită buloasă

cutanate şi ale

 

prurit, hemoragie

 

 

 

(necroliză epidermică

ţesutului

 

cutanată

 

 

 

 

toxică, sindrom Stevens

subcutanat

 

(purpură)

 

 

 

 

Johnson, eritem polimorf),

 

 

 

 

 

 

 

angioedem, erupţii cutanate

 

 

 

 

 

 

 

eritematoase, urticarie,

 

 

 

 

 

 

 

eczemă, lichen plan

Tulburări

 

 

 

 

 

 

Hemoragii musculo-

musculo-

 

 

 

 

 

 

scheletice (hemartroză),

scheletice şi ale

 

 

 

 

 

 

artrită, artralgie, mialgie

ţesutului

 

 

 

 

 

 

 

conjunctiv

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări renale

 

Hematurie

 

 

 

Glomerulonefrită, creşterea

şi ale căilor

 

 

 

 

 

 

creatininemiei

urinare

 

 

 

 

 

 

autorizat

Tulburări

Sângerare la

 

 

 

 

 

Febră

generale şi la

locul injectării

 

 

 

 

 

 

nivelul locului de

 

 

 

 

 

 

 

administrare

 

 

 

 

 

 

 

Investigaţii

 

Creşterea

 

 

mai

este

 

diagnostice

 

timpului de

 

 

 

 

 

 

 

 

sângerare,

 

 

 

 

 

 

scăderea

 

 

 

 

 

 

numărului de

 

 

 

 

 

neutrofile,

 

 

 

 

 

 

scăderea

nu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

numărului de

 

 

 

 

 

 

trombocite

 

 

 

 

4.9 Supradozaj

Supradozajul poate duce la prelungirea timpului de sângerare şi, consecutiv, la complicaţii hemoragice. În caz de sângerare, trebuie să se aibă în vedere instituirea unui tratament adecvat.

Nu există antidot al activităţii farmacologice a clopidogrelului. Dacă este necesară corectarea rapidă a

unui timp de sângerare prelungit, transfuzia de masă trombocitară poate corecta efectele

clopidogrelului.

medicinal

 

5.

PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1

Proprietăţi farmacodinamice

Produsul

 

Grupa farmacoterapeutică: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC04.

Clopidogrelul este un pro-medicament al cărui metabolit este un inhibitor al agregării plachetare. Clopidogrelul trebuie să fie metabolizat pe calea enzimelor CYP450 pentru a produce metabolitul activ care inhibă agregarea plachetară. Metabolitul activ al clopidogrelului inhibă selectiv legarea adenozin-difosfatului (ADP) de receptorul său plachetar P2Y12 şi activarea ulterioară mediată de către ADP a complexului glicoproteină GPIIb/IIIa, astfel inhibând agregarea plachetară. Datorită legării ireversibile, funcţionalitatea trombocitelor expuse este afectată pentru tot restul duratei lor de viaţă (aproximativ 7-10 zile), iar refacerea unei funcţii trombocitare normale corespunde duratei turnover- ului trombocitar. Agregarea plachetară indusă de alţi agonişti decât ADP este, de asemenea, inhibată prin blocarea amplificării activării plachetare de către ADP eliberat.

Deoarece metabolitul activ este format pe calea enzimelor CYP450, dintre care unele prezintă polimorfism sau sunt inhibate de către alte medicamente, nu toţi pacienţii vor avea un nivel al inhibării plachetare adecvat.

Administrarea repetată a unei doze de 75 mg pe zi a determinat o importantă inhibare a agregării plachetare induse de ADP, începând din prima zi de tratament; această inhibare creşte apoi progresiv şi atinge starea de echilibru între a 3-a şi a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a permis obţinerea unui nivel mediu de inhibare a agregării plachetare cuprins între 40% şi 60%. Agregarea plachetară şi timpul de sângerare au revenit treptat la valorile iniţiale, în general într-un interval de 5 zile după întreruperea tratamentului.

 

 

autorizat

Siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 4 studii dublu-orb, care au inclus peste

80000 de pacienţi: studiul CAPRIE, care a comparat clopidogrelul cu AAS şi studiile CURE,

CLARITY şi COMMIT, care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele medicamente fiind

administrate în asociere cu AAS şi alte tratamente standard.

 

 

Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau arteriopatie obliterantă a

membrelor inferioare dovedită

este

 

 

 

Studiul CAPRIE a inclus 19185 de pacienţi afectaţi de aterotromboză, care s-a manifestat printr-un infarct miocardic recent (<35 de zile), un accident vascular cerebral ischemic recent (între 7 zile şi 6 luni) sau printr-o arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare dovedită. Pacienţii au fost

325 mg/zi, şi au fost urmăriţi timp de 1 până la 3 ani. În subgrupul de pacienţi înrolaţi pentru infarct

miocardic, cei mai mulţi au primit AAS chiar în primele zile care au urmat fazei acute a infarctului miocardic.

repartizaţi în mod randomizat în cele două grupuri de tratament:maiclopidogrel 75 mg/zi sau AAS

Clopidogrelul a redus semnificativ frecvenţa de aparinuţie a unor noi evenimente ischemice (obiectiv

939 de evenimente în grupul cu clopidogrel şi 1020 de evenimente în grupul cu AAS (reducerea

final care combină infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral ischemic şi decesul de cauză vasculară) comparativ cumedicinalAAS. În analiza după intenţia de tratament, au fost observate

riscului relativ (RRR) 8,7 %, [IÎ 95%: 0,2 - 16,4%]; p=0,045). Aceasta permite ca la fiecare 1000 de pacienţi trataţi timp de 2 ani, comparativ cu AAS, clopidogrelul să evite la un număr suplimentar de 10 pacienţi (IÎ: 0 - 20) apariţia unui nou eveniment ischemic. Analiza mortalităţii globale, ca şi criteriu secundar, nu a demonstrat o diferenţă semnificativă între clopidogrel (5,8%) şi AAS (6,0%).

Într-o analiză pe subgrupe după criteriul de înrolare (infarct miocardic, accident vascular cerebral

ischemic, arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare), beneficiul observat a fost mai mare Produsul(atingând semnificaţie statistică pentru p=0,003) la pacienţii înrolaţi pentru arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare (în special la cei care au avut în antecedente şi un infarct miocardic) (RRR =

23,7%; IÎ: 8,9 - 36,2), şi mai mic (nesemnificativ diferit faţă de AAS) la pacienţii înrolaţi pentru accident vascular cerebral (RRR = 7,3% ; IÎ: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). La pacienţii înrolaţi în studiu având ca singur criteriu infarctul miocardic recent, rezultatul cu clopidogrel a fost numeric inferior, dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic, faţă de cel obţinut cu AAS (RRR = −4,0%; IÎ: -22,5 - 11,7 [p=0,639]). În plus, o analiză pe subgrupe de vârstă a sugerat că beneficiul cu clopidogrel la pacienţii cu vârsta peste 75 de ani ar fi mai mic decât cel observat la pacienţii cu vârsta sub 75 de ani.

Deoarece studiul CAPRIE nu a fost conceput cu puterea statistică pentru a evalua eficacitatea în fiecare dintre subgrupuri, nu este clar dacă diferenţele observate între reducerile riscului relativ în funcţie de criteriul de înrolare sunt reale sau sunt rezultatul întâmplării.

Sindrom coronarian acut

Studiul CURE a inclus 12562 de pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q), care s-au prezentat în primele 24 de ore de la debutul celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de tip ischemic. A fost

necesar ca pacienţii să aibă fie modificări ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie creşteri ale enzimelor cardiace sau valori ale troponinelor I sau T de cel puţin două ori mai mari decât limita superioară a normalului. Pacienţii au primit în mod randomizat clopidogrel (doza de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, N=6259) sau placebo (N=6303), ambele grupuri primind în asociere AAS (75-325 mg o dată pe zi) şi alte tratamente standard. Pacienţii au fost trataţi timp de până la un an. În CURE, 823 de pacienţi (6,6%) au fost trataţi concomitent cu antagonişti ai GP IIb/IIIa. Tratamentul cu heparină a fost administrat la peste 90% dintre pacienţi şi riscul relativ de sângerare între clopidogrel şi placebo nu a fost influenţat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparină.

Numărul de pacienţi care au suferit unul dintre evenimentele componente ale obiectivului final

tratat cu placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de 20% (IÎ 95%: 10% - 28%, p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu clopidogrel [(reducerea riscului relativ de 17% la pacienţii trataţi în mod conservator, de 29% la pacienţii cu angioplastie coronariană transluminală percutană (PTCA) cu sau fără stent şi de 10% la cei cu by-pass coronarian (CABG)]. Apariţia de noi evenimente cardiovasculare (obiectiv final principal de analiză) a fost prevenită, cu o reducere a riscului relativ de 22% (IÎ: 8,6 - 33,4), 32% (IÎ: 12,8 - 46,4), 4% (IÎ: -26,9 - 26,7), 6% (IÎ: -33,5 - 34,3) şi 14% (IÎ: -31,6 - 44,2) pe parcursul următoarelor intervale: 0−1 lună, 1−3 luni, 3−6 luni, 6−9 luni,

principal al studiului [deces de cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau accident vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 719 autorizat(11,4%) în grupul

respectiv 9−12 luni. Astfel, după a 3-a lună de tratament beneficiulesteobservat în grupul clopidogrel + AAS nu a crescut suplimentar, în timp ce riscul hemoragic a persistat (vezi pct. 4.4).

Utilizarea clopidogrelului în CURE a fost asociată cu o scădere a necesarului de tratament trombolitic (RRR = 43,3%; IÎ: 24,3% - 57,5%) şi cu antagonişti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%; IÎ: 6,5% - 28,3%).

Numărul de pacienţi care au suferit una dintre componentelemaiobiectivului final (deces CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară) a fost de 1035 (16,5%) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 1187 (18,8%) în grupul tratat cunuplacebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ de 14% (IÎ 95%: 6% - 21%, p=0,0005), în favoarea grupului tratat cu clopidogrel. Acest

beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativă statistic a incidenţei infarctului miocardic [287 (4,6%) înmedicinalgrupul tratat cu clopidogrel şi 363 (5,8%) în grupul placebo]. Nu s-a observat niciun efect asupra frecvenţei respitalizărilor pentru angină pectorală instabilă.

Rezultatele obţinute la grupe de pacienţi cu caracteristici diferite (de exemplu angină pectorală instabilă sau IM non-Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare, vârstă, sex etc) au fost concordante cu rezultatele analizei primare. În mod special, în cadrul unei analize post-hoc la 2172 de pacienţi (17% din populaţia totală din studiul CURE) supuşi implantării de stent (Stent-CURE), datele au arătat că, în comparaţie cu placebo, clopidogrelul a demonstrat o RRR

semnificativă de 26,2% în favoarea clopidogrelului în ceea ce priveşte criteriul final co-principal de Produsulevaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral) şi, de asemenea, o RRR semnificativă de 23,9% în ceea ce priveşte al doilea criteriu final co-principal de evaluare (deces de cauză CV, IM,

accident vascular cerebral sau ischemie refractară). În plus, profilul de siguranţă al clopidogrelului la această subpopulaţie de pacienţi nu a ridicat nicio problemă deosebită. Prin urmare, rezultatele în acest subset sunt în acord cu rezultatele globale ale studiului.

Beneficiul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate în faza acută sau pe termen lung (cum sunt: heparină/heparină cu masă moleculară mică, antagonişti ai GP IIb/IIIa, hipolipemiante, beta-blocante şi inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei). Eficacitatea clopidogrelului s-a observat independent de doza de AAS (75-325 mg o dată pe zi).

La pacienţii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 2 studii dublu orb, randomizate, controlate cu placebo, CLARITY şi COMMIT.

Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacienţi care s-au prezentat în primele 12 ore de la debutul unui IM cu supradenivelare de segment ST şi au fost programaţi pentru tratament trombolitic. Pacienţii au primit clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo (n=1739), ambele în asociere cu AAS (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75 până la

162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic şi, după caz, o heparină. Pacienţii au fost urmăriţi timp de 30 de zile. Obiectivul final principal combinat a fost apariţia pe angiograma de la externare a arterei ocluzionate, implicate în infarct sau decesul sau IM recurent înainte de angiografia coronariană. La pacienţii la care nu s-a făcut angiografie, obiectivul final principal a fost decesul sau infarctul miocardic recurent până în ziua 8 sau până la externare. Populaţia de pacienţi a inclus 19,7% femei şi 29,2% pacienţi ≥ 65 de ani. În total, 99,7% din pacienţi au primit fibrinolitice (fibrino-specifice: 68,7% şi nonfibrino-specifice 31,1%), 89,5% au primit o heparină, 78,7% beta blocante, 54,7% inhibitori ai ECA şi 63% statine.

Cincisprezece procente (15,0%) din pacienţii din grupul tratat cu clopidogrel şi 21,7% din cei din

grupul tratat cu placebo au atins obiectivul final principal, ceea ce reprezintă o reducere a riscului

absolut de 6,7% şi o reducere a riscului relativ de 36% în favoarea clopidogrelului (IÎ 95%: 24,47%;

p < 0,001), în principal legată de o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate în infarct. Acest

beneficiu a fost similar în toate subgrupurile prespecificate, inclusiv referitoare la vârsta şi sexul pacientului, localizarea infarctului şi tipul de fibrinolitic sau de heparină utilizat.

Studiul COMMIT, cu proiect factorial 2x2, a inclus 45852 de pacienţi care s-au prezentat în primele 24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, susţinut de modificări ECG (adică

supradenivelare de segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramură stângă). Pacienţii au

primit clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), în asociere cuautorizatAAS (162 mg pe zi), timp de 28 de zile sau până la externare. Obiectivele finale principale au fost decesul de orice cauză şi

prima apariţie a unuia dintre evenimentele componente ale obiectivului principal, reinfarctare, accident vascular cerebral sau deces. Populaţia a inclus 27,8% femei, 58,4% pacienţi ≥60 de ani (26%

≥70 de ani) şi 54,5% pacienţi care au primit fibrinolitice.

este

 

Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauză cu 7% (p = 0,029) şi riscul relativ al asocierii reinfarctare, accident vascular cerebral sau deces cu 9% (p = 0,002), ceea ce

reprezintă o reducere a riscului absolut de 0,5% şi, respectiv, 0,9%. Acest beneficiu a fost similar

nu

mai

indiferent de vârstă, sex, tratament cu sau fără fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat încă din primele 24 de ore.

5.2 Proprietăţi farmacocineticemedicinal

Absorbţie

Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală unică şi repetată a dozei de 75 mg pe zi. Media concentraţiilor plasmatice maxime ale clopidogrelului nemodificat (aproximativ 2,2-2,5 ng/ml după o singură doză de 75 mg administrată pe cale orală) a apărut la aproximativ 45 minute după administrare. Pe baza datelor privind eliminarea urinară a metaboliţilor clopidogrelului, absorbţia

acestuia este de cel puţin 50%.

ProdusulDistribuţie

In vitro, clopidogrelul şi principalul său metabolit (inactiv) circulant se leagă reversibil de proteinele plasmatice umane (în proporţie de 98% şi, respectiv, 94%). Această legare de proteine nu este saturabilă in vitro pentru un interval larg de concentraţii.

Metabolizare

Clopidogrelul este intens metabolizat în ficat. In vitro şi in vivo, clopidogrelul este metabolizat în funcţie de două căi metabolice principale: una mediată de către esteraze şi care conduce la hidroliză în derivatul carboxilic inactiv (85% dintre metaboliţii circulanţi) şi cealaltă mediată de enzimele citocromului P450. Clopidogrelul este mai întâi metabolizat la produsul intermediar 2-oxo- clopidogrel. Ulterior, metabolizarea produsului intermediar 2-oxo-clopidogrel conduce la formarea metabolitului activ, un derivat tiolic al clopidogrelului. In vitro, această cale metabolică este mediată de către CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 şi CYP2B6. Metabolitul tiolic activ care a fost izolat in vitro, se leagă rapid şi ireversibil de receptorii plachetari, inhibând astfel agregarea plachetară.

Eliminare

La om, după administrarea orală a unei doze de clopidogrel marcat cu 14C, aproximativ 50% din doză s-a eliminat prin urină şi aproximativ 46% prin fecale, într-un interval de 120 de ore după administrare. După administrarea pe cale orală a unei singure doze de 75 mg, clopidogrelul are un timp de înjumătăţire de aproximativ 6 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru principalul metabolit (inactiv) circulant a fost de 8 ore, atât după administrarea unei doze unice, cât şi după administrări repetate.

Farmacogenetică

Mai multe enzime ale CYP450, care prezintă polimorfism, activează clopidogrelul. CYP2C19 este implicat în formarea atât a metabolitului activ, cât şi a produsului intermediar 2-oxo-clopidogrel.

Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului şi efectele antiplachetare, aşa cum au fost determinate prin teste ex vivo de agregare plachetară, diferă în funcţie de genotipulautorizatCYP2C19. Alela CYP2C19*1 corespunde metabolizării complete, în timp ce alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3

corespund metabolizării reduse. Alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3 reprezintă 85% din alelele cu funcţie redusă la rasa albă şi 99% din acestea la asiatici. Celelalte alele asociate cu metabolizarea redusă includ CYP2C19*4, *5, *6, *7 şi *8, dar acestea sunt mai puţin întâlnite în populaţia generală. Frecvenţele publicate pentru fenotipurile şi genotipurile CYP2C19 comune sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Frecvenţa fenotipului şi genotipului CYP2C19

 

 

 

Frecvenţa (%)

 

 

Populaţia albă

Populaţia de

Populaţia

 

asiatică

 

(n=1356)

esteculoare (n=966)

(n=573)

Metabolizare completă: CYP2C19*1/*1

 

Metabolizare intermediară: CYP2C19*1/*2 sau

nu

mai26

*1/*3

 

 

 

Metabolizare lentă: CYP2C19*2/*2, *2/*3 sau

medicinal

 

 

 

*3/*3

 

 

 

Până în prezent, impactul genotipului CYP2C19 asupra farmacocineticii metabolitului activ al clopidogrelului a fost evaluat la 227 de subiecţi din 7 studii raportate. Metabolizarea redusă pe calea CYP2C19 la metabolizatorii intermediari şi lenţi a redus Cmax şi ASC a metabolitului activ cu 30-50% după doze de încărcare de 300 sau 600 mg şi doze de întreţinere de 75 mg. Expunerea mai mică la metabolitul activ conduce la o inhibare plachetară mai mică sau la o reactivitate plachetară reziduală mai mare. Până în prezent, răspunsul antiplachetar redus la clopidogrel a fost descris pentru

metabolizatorii intermediari şi lenţi în 21 de studii raportate care au inclus 4520 de subiecţi. Diferenţa Produsulrelativă a răspunsului antiplachetar între grupurile de genotipuri variază în studii în funcţie de metoda utilizată pentru a evalua răspunsul, dar, în mod caracteristic, este mai mare de 30%.

Asocierea între genotipul CYP2C19 şi rezultatul tratamentului cu clopidogrel a fost evaluat în analizele post-hoc a 2 studii clinice (substudii ale CLARITY [n=465] şi TRITON-TIMI 38 [n=1477]) şi 5 studii de cohortă (total n=6489). În studiul CLARITY şi într-unul dintre studiile de cohortă (Trenk; n=765), rata evenimentelor cardiovasculare în funcţie de genotip nu a fost semnificativ diferită. În studiul TRITON-TIMI 38 şi 3 dintre studiile de cohortă (Collet, Sibbing, Giusti; n= 3,516), pacienţii cu funcţie metabolică diminuată (combinată, lentă şi intermediară) au avut o rată mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic şi accident vascular cerebral) sau tromboză de stent comparativ cu metabolizatorii compleţi. În cel de al-5-lea studiu de cohortă (Simon; n=2,208), rata crescută a evenimentelor a fost observată numai la metabolizatorii lenţi.

Testele de farmacogenetică pot identifica genotipurile asociate cu variabilitate a activităţii CYP2C19.

Pot exista variante genetice ale altor enzime ale CYP450 cu efecte asupra capacităţii de a forma metabolitul activ al clopidogrelului.

Grupuri speciale de pacienţi

Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscută la aceste grupuri speciale de pacienţi.

Insuficienţă renală

După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei între 5 şi 15 ml/min), nivelul de inhibare a agregării plachetare ADP-induse a fost mai mică (25%) decât cea observată la subiecţii sănătoşi, însă prelungirea timpului de sângerare a fost asemănătoare celei înregistrate la subiecţii sănătoşi care au primit 75 mg de clopidogrel pe zi. În plus, toleranţa clinică a fost bună la toţi pacienţii.

Insuficienţă hepatică

autorizat

 

După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi timp de 10 zile la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă, inhibarea agregării plachetare ADP-induse a fost similară cu cea observată la subiecţii sănătoşi. Media timpului de sângerare prelungit a fost similară în cele două grupuri.

Rasă

Prevalenţa alelelor care determină o metabolizare intermediară sau lentă pe calea CYP2C19 este

diferită în funcţie de rasă/etnie (vezi Farmacogenetică). În literaturăeste, sunt disponibile date limitate referitoare la populaţia asiatică pentru a putea evalua implicaţiile clinice ale variabilităţii genetice a acestui CYP asupra evenimentelor clinice.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În timpul studiilor non-clinice efectuate la şobolan şi babuin,maiefectele cel mai frecvent observate au fost modificările hepatice. Acestea au apărut la doze care au reprezentat o expunere de cel puţin

25 de ori mai mare decât cea observată la subiecţii umani care primesc doza terapeutică de 75 mg/zi şi

au fost consecinţa efectului asupra enzimelor hepatice metabolizante. La subiecţii umani care au primit

clopidogrel în doza terapeutică nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor hepatice

metabolizante.

medicinal

nu

 

De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mari, a fost raportată o tolerabilitate gastrică mică pentru clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice şi/sau vărsături).

Nu s-a observat niciun efect carcinogen după administrarea de clopidogrel, timp de 78 de săptămâni, la şoarece şi de 104 săptămâni, la şobolan, în doze de până la 77 mg/kg şi zi (reprezentând de cel puţin 25 de ori expunerea unui subiect uman care primeşte doza terapeutică de 75 mg/zi).

ProdusulClopidogrelul a fost studiat într-o serie de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo şi nu a prezentat genotoxicitate.

Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele şi nu a prezentat teratogenicitate nici la şobolan, nici la iepure. Administrat la şobolan în perioada de alăptare, clopidogrelul a determinat o uşoară întârziere în dezvoltarea puilor. Studii de farmacocinetică specifice efectuate cu clopidogrel marcat radioactiv, au arătat că molecula nemodificată sau metaboliţii săi sunt excretaţi prin lapte. În consecinţă, un efect direct (toxicitate uşoară) sau un efect indirect (modificarea gustului laptelui) nu pot fi excluse.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

Manitol (E421)

Macrogol 6000

Celuloză microcristalină

Ulei de ricin hidrogenat

Hidroxipropilceluloză cu substituţie redusă

Film:

Hipromeloză (E464)

Lactoză

Triacetină (E1518)

Dioxid de titan (E171)

Oxid roşu de fer (E172)

Agent de polisare:

 

Ceară carnauba

 

autorizat

6.2

Incompatibilităţi

 

Nu este cazul.

 

6.3

Perioada de valabilitate

 

3 ani

 

este

 

 

6.4

Precauţii speciale pentru păstrare

 

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

 

 

 

 

6.5

Natura şi conţinutul ambalajului

 

 

Blistere din aluminiu perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate, în cutii din carton, conţinând 4x1,

30x1 sau 100x1 comprimate filmate.

mai

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fienucomercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

medicinal

 

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

ProdusulBristol Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/464/015 - Cutie cu 4x1 comprimate filmate în blistere aluminiu/aluminiu perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate

EU/1/08/464/016 - Cutie cu 30x1 comprimate filmate în blistere aluminiu/aluminiu perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate

EU/1/08/464/017 - Cutie cu 100x1 comprimate filmate în blistere aluminiu/aluminiu perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 16 Iulie 2008

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

 

 

 

 

este

autorizat

 

 

 

mai

 

 

 

nu

 

 

 

medicinal

 

 

 

Produsul

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate