Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Selectaţi limba site-ului

Clopidogrel Teva Pharma B.V. (clopidogrel hydrobromide) – Rezumatul caracteristicilor produsului - B01AC04

Updated on site: 06-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiClopidogrel Teva Pharma B.V.
Cod ATCB01AC04
Substanţăclopidogrel hydrobromide
ProducătorTeva Pharma B.V.  

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Clopidogrel Teva Pharma B.V. 75 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine clopidogrel 75 mg (sub formă de bromhidrat). Excipienţi cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat conţine lactoză monohidrat 62,16 mg şi ulei de ricin hidrogenat 10 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

autorizat

 

Comprimat filmat.

Comprimate filmate în formă de capsulă, de culoare roz deschis până la roz, marcate, cu "C75" pe o faţă şi netede pe cealaltă faţă.

4.

DATE CLINICE

 

este

 

 

4.1

Indicaţii terapeutice

mai

 

Prevenirea accidentelor aterotrombotice

 

Clopidogrelul este indicat la:

 

Pacienţi adulţi cu infarct miocardic (anteriornucu câteva zile, dar mai recent de 35 de zile), accident vascular cerebralmedicinalischemic (m i vechi de 7 zile, dar mai recent de 6 luni) sau arteriopatie obliterantă membrelor i ferioare dovedită.

Pacienţi adulţi cu sindrom coronar an acut:

-Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q), inclusiv pacienţi supuşi implantării de stent după intervenţie coronariană percutanată, în asociere cu acid acetilsalicilic (AAS).

-ProdusulInfarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST, în asociere cu AAS, la pacienţii trataţi medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic.tromboembolice, inclusiv accident vascular cerebral.

Pentru informaţii suplimentare, vă rugăm să citiţi pct. 5.1.

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

 

Adulţi şi persoane vârstnice

Clopidogrelul trebuie administrat în doză de 75 mg pe zi, în priză unică. La pacienţii cu sindrom coronarian acut:

Dacă este omisă o doză:

-

Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă

 

sau infarct miocardic non-Q): tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat cu o doză de

 

încărcare unică, de 300 mg şi apoi continuat cu o doză de 75 mg o dată pe zi (în asociere

 

cu acid acetilsalicilic (AAS) 75-325 mg pe zi). Deoarece dozele mai mari de AAS au fost

 

asociate cu un risc crescut de sângerare, se recomandă ca dozele de AAS să nu

 

depăşească 100 mg. Durata optimă a tratamentului nu a fost stabilită cu exactitate. Datele

 

din studiile clinice susţin utilizarea sa până la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost

 

observat la 3 luni (vezi pct. 5.1).

 

-

Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: clopidogrelul trebuie

 

administrat în doză unică de 75 mg pe zi, pentru început sub formă de doză de încărcare

 

de 300 mg, în asociere cu AAS şi cu sau fără trombolitice. La pacienţii cu vârsta peste

 

75 de ani, tratamentul cu clopidogrel trebuie iniţiat fără doză de încărcare. Tratamentul

 

asociat trebuie început cât de curând posibil după debutul simptomelor şi continuat pentru

 

cel puţin patru săptămâni. Beneficiul asocierii clopidogrelului cu AAS mai mult de patru

 

săptămâni nu a fost studiat în acest context (vezi pct. 5.1).

autorizat

 

 

La pacienţii cu fibrilaţie atrială, clopidogrelul trebuie administrat în doză ziln că unică de 75 mg. Tratamentul cu AAS (75-100 mg pe zi) trebuie început şi continuat în asociere cu clopidogrel (vezi pct. 5.1)

-În termen de mai puţin de 12 ore după ora stabilită: paci nţii trebuie să ia doza imediat şi apoi să ia următoarea doză la ora stabilită.

-Pentru mai mult de 12 ore: pacienţii trebuie să ia doza următoare la ora stabilită, iar doza nu trebuie dublată.

Copii şi adolescenţi

Clopidogrelul nu trebuie utilizat la copii din motive legate de probleme referitoare la eficacitate (vezi pct. 5.1).estenu

Insuficienţă renală

medicinal

 

 

Experienţa terapeutică la pacienţ u i suficienţă renală este limitată (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă hepatică

 

 

Experienţa terapeutică la paci ţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză

 

hemoragică, este limitată (vezi pct. 4.4).

 

Produsul

 

Mod de administrare

 

Pentru administrare pe cale orală

Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente.

4.3

Cont aindicaţii

 

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 2 sau la pct. 6.1.

Insuficienţă hepatică severă.

Leziune hemoragică evolutivă, cum sunt ulcerul gastro-duodenal sau hemoragia intracraniană.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Tulburări hemoragice şi hematologice

Din cauza riscului de sângerare şi de reacţii adverse hematologice, trebuie luată în considerare efectuarea promptă a hemogramei şi/sau a altor teste adecvate, ori de câte ori apar simptome clinice care sugerează apariţia sângerării în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Asemenea celorlalte antiagregante plachetare, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care pot prezenta un

risc crescut de sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor condiţii patologice şi la pacienţii trataţi cu AAS, heparină, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa sau antiinflamatoare nesteroidiene (AINS), inclusiv inhibitori ai Cox-2, sau cu inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS). Pacienţii trebuie urmăriţi atent pentru orice semne de sângerare, inclusiv hemoragii oculte, în special în primele săptămâni de tratament şi/sau după proceduri cardiologice invazive sau intervenţii chirurgicale. Administrarea concomitentă de clopidogrel şi anticoagulante orale nu este recomandată, deoarece această asociere poate creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.5).

Dacă pacientul urmează să fie supus unei intervenţii chirurgicale programate, iar efectul antiagregant plachetar este temporar nedorit, tratamentul cu clopidogrel trebuie întrerupt cu 7 zile înainte de intervenţie. Pacienţii trebuie să informeze medicii şi stomatologii că urmează tratament cu clopidogrel, înaintea programării oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de a lua orice medicament nou. Clopidogrelul prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu leziuni susceptibile de a sângera (în special gastro-intestinale şi intraoculare).

Pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu clopidogrel (în monoterapie sau în asoc ere cu AAS) poate să prelungească timpul de sângerare şi că trebuie să se adreseze medicului în cazul oricărei sângerări anormale (prin localizare sau durată).

Purpură trombotică trombocitopenică (PTT)

 

autorizat

 

 

Foarte rar, au fost raportate cazuri de purpură trombotică trombocitop nică (PTT) în timpul utilizării

 

este

 

de clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta caracterizează prin

trombocitopenie şi anemie hemolitică microangiopatică, asociate cu tulburări neurologice, afectarea funcţiei renale sau febră. PTT este o afecţiune cu evoluţie potenţ al letală, care impune tratament prompt, inclusiv plasmafereză.

Hemofilie dobândită

mai

 

După utilizarea clopidogrelului, s-a raportat hemofilie dobândită. În cazurile de prelungire izolată,

cerebral ischemic acut.

medicinal

confirmată, a timpului de tromboplastină parţial activatnu ă (aPTT), asociată sau nu cu sângerare, trebuie luată în considerare hemofilia dobândită. P cienţii cu un diagnostic confirmat de hemofilie dobândită trebuie luaţi în evidenţă şi trataţ de către specialişti, iar administrarea clopidogrelului trebuie întreruptă.

Accident vascular cerebral isch mic recent

Din lipsă de date, clopidogrelul nu este recomandat în primele 7 zile după un accident vascular

CitocromulProdusulP450 2C19 (CYP2C19)

Farmacogenetică: La pacienţii care sunt metabolizatori cu activitate lentă pe calea CYP2C19, clopidogrelul, în zele recomandate, se transformă în mai mică măsură în metabolitul său activ şi are un efect mai slab asupra funcţiei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului.

Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 în metabolitul său activ, este de aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentraţii scăzute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei intercacţiuni nu este stabilită. Ca măsură de precauţie trebuie descurajată utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderaţi ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19, vezi, de asemenea, pct. 5.2).

Reacţii încrucişate între tienopiridine

Pacienţii trebuie evaluaţi pentru antecedente personale de hipersensibilitate la tienopiridine (cum sunt clopidogrelul, ticlopidina, prasugrelul), deoarece au fost raportate reacţii încrucişate între tienopiridine (vezi pct. 4.8). Tienopiridinele pot provoca reacţii alergice uşoare până la severe, cum sunt erupţiile cutanate tranzitorii, angioedemul sau reacţii încrucişate hematologice, cum sunt trombocitopenia şi

neutropenia. Pacienţii care au dezvoltat anterior o reacţie alergică şi/sau o reacţie hematologică la o tienopiridină, pot prezenta un risc crescut de a dezvolta aceeaşi reacţie sau o reacţie diferită la o altă tienopiridină. Se recomandă supravegherea pacienţilor cu alergie cunoscută la tienopiridine pentru apariţia semnelor de hipersensibilitate.

Insuficienţă renală

Experienţa terapetică privind utilizarea clopidogrelului la pacienţii cu insuficienţă renală este limitată. De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică

Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză hemoragică, este limitată. De aceea, clopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.2).

Excipienţi

Clopidogrel Teva Pharma B.V. conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditareautorizatrare de intoleranţă la

galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine ulei de ricin hidrogenat, care poate provoca jenă gastrică ş diaree.

Anticoagulante orale: administrarea concomitentă de clopidogr estel şi anticoagulante orale nu este recomandată, deoarece poate creşte intensitatea sângerărilor (vezi pct. 4.4). Cu toate că administrarea clopidogrelului în doză de 75 mg/zi nu a modificat farmacocinetica warfarinei S sau International Normalised Ratio (INR) la pacienţii la care s-a administrat tratament cu warfarină pe termen lung,

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

administrarea concomitentă de clopidogrel şi warfarină maicreşte riscul de sângerare datorită efectelor independente asupra hemostazei.

nu

Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa:medicinalclopidogrelul trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).

Acid acetilsalicilic (AAS): AAS nu modificat efectul clopidogrelului de inhibare a agregării plachetare induse de ADP, în timp ce clopidogrelul a potenţat efectul AAS asupra agregării plachetare induse de colagen. Cu toate acestea, administrarea concomitentă a 500 mg de AAS, de 2 ori pe zi, timp de o zi, nuProdusula modificat semnificativ prelungirea timpului de sângerare determinată de administrarea de clopidogrel. Este po ibilă interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi acidul acetilsalicilic, ceea ce poate duce la o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două me icamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4). Cu toate acestea, clopidogrelul şi AAS au fost administrate în asociere pe o durată de până la un an (vezi pct. 5.1).

Heparină: într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a necesitat modificarea dozei de heparină şi nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării. Administrarea concomitentă cu heparină nu a modificat inhibarea agregării plachetare produsă de clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între clopidogrel şi heparină, care determină o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).

Trombolitice: siguranţa administrării concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrino- specifice sau nonfibrino-specifice şi heparine a fost evaluată la pacienţii cu infarct miocardic acut. Incidenţa hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării concomitente de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8).

AINS: un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că administrarea concomitentă de clopidogrel şi naproxen creşte frecvenţa hemoragiilor gastro-intestinale oculte. Cu toate acestea, în absenţa unor studii privind interacţiunile cu alte AINS, deocamdată nu este clar stabilit dacă riscul hemoragiilor gastro-intestinale este crescut pentru toate AINS. Prin urmare, administrarea concomitentă de clopidogrel şi AINS, inclusiv inhibitori ai Cox-2, trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).

ISRS: deoarece ISRS influenţează activarea plachetară şi cresc riscul de sângerare, administrarea concomitentă a ISRS cu clopidogrel trebuie efectuată cu prudenţă.

Interacţiuni cu alte medicamente: deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 în metabolitul său activ, este de aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentraţii scăzute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu este clară.. Ca măsură de precauţie, trebuie descurajată utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderaţi ai CYP2C19 (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

moclobemida, voriconazolul, fluconazolul, ticlopidina, ciprofloxacina, cimetidina, ca bamazepina, oxcarbazepina şi cloramfenicolul.

Medicamentele care inhibă CYP2C19 includ omeprazolul şi esomeprazolul,autorizatfluvoxam na, fluoxetina,

Inhibitori de pompă de protoni (IPP):

Omeprazolul, în doză de 80 mg o dată pe zi, administrat fie în acelaesteşi imp cu clopidogrelul, fie într-un interval de 12 ore între administrările celor două medicamente, a căzut expunerea la metabolitul activ

cu 45% (pentru doza de încărcare) şi 40% (pentru doza de întreţin r ). Scăderea a fost asociată cu o reducere de 39% (pentru doza de încărcare) şi 21% (pentrumaidoza de întreţinere) a inhibării agregării plachetare. Este de aşteptat ca esomeprazolul să aibă o inter cţiune similară cu clopidogrelul.

Din studiile clinice şi observaţionale au fost raportate date inconsistente cu privire la implicaţiile clinice ale acestei interacţiuni farmacocinetice (FC)/ farmacodinamice (FD), în termeni de evenimente

medicinal

 

cardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, trebuienu

descurajată utilizarea concomitentă de

omeprazol sau esomeprazol (vezi pct. 4.4).

 

O scădere mai puţin pronunţată a expuner la metabolit a fost observată în cazul administrării concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol.

Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ au fost diminuate cu 20% (pentru doza de încărcare) şi cu 14% (pentru doza de întreţ r ) în timpul tratamentului concomitent cu pantoprazol 80 mg o

dată pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o scădere a valorii medii a inhibării plachetare cu 15% şi, respectiv,Produsul11%. Aceste rezu tate au indicat faptul că clopidogrelul poate fi administrat împreună cu pantoprazol.

Nu există dovezi că alte medicamente care reduc aciditatea gastrică, cum sunt antihistaminicele H2 (cu excepţia cimetidinei care este un inhibitor al CYP2C19) sau antiacidele, influenţează activitatea antiplachetară a clopidogrelului.

Alte medicamente: Au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele interacţiuni farmacodinamice şi farmacocinetice dintre clopidogrel şi alte medicamente administrate concomitent. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când clopidogrelul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele, atenolol şi nifedipină. În plus, activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată semnificativ de administrarea concomitentă cu fenobarbital sau estrogeni.

Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau ai teofilinei. Antiacidele nu au influenţat gradul de absorbţie a clopidogrelului.

Datele din studiul CAPRIE arată că administrarea concomitentă a clopidogrelului cu fenitoina şi tolbutamida, care sunt metabolizate pe calea CYP2C9, este bine tolerată.

În afara informaţiilor despre interacţiunile medicamentoase specifice descrise mai sus, nu au fost efectuate studii privind interacţiunile dintre clopidogrel şi alte medicamente utilizate în mod curent la pacienţii cu boală aterotrombotică. Cu toate acestea, pacienţilor incluşi în studiile clinice cu clopidogrel li s-a administrat concomitent numeroase medicamente, inclusiv diuretice, beta-blocante, inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (IECA), blocante ale canalelor de calciu, hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene, antidiabetice (inclusiv insulina), antiepileptice şi inhibitori ai GP IIb/IIIa, fără manifestarea unor interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.

4.6 Fertilitarea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de precauţie, este preferabil să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3).

Alăptarea

 

Nu se cunoaşte dacă clopidogrelul se excretă în laptele uman. Studiile la

nimale evidenţiat excreţia

clopidogrelului în lapte. Ca măsură de precauţie, alăptarea nu trebuie continu tă în timpul

tratamentului cu Clopidogrel Teva Pharma B.V.

autorizat

Fertilitateaeste

În studiile la animale, clopidogrelul nu a demonstrat că afectează fertilitatea.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehiculemaiş de a folosi utilaje

Clopidogrelul nu are influenţă sau are influenţă eglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi

de a folosi utilaje.

medicinal

nu

 

4.8 Reacţii adverse

 

 

Rezumatul profilului de siguranţă

Siguranţa clopidogrelului a fost evaluată la mai mult de 44000 de pacienţi care au participat în studii

clinice, dintreProdusulcare peste 12000 de pacienţ au fost trataţi timp de 1 an sau mai mult. În general, efectul clopidogrelului 75 mg/zi a fost comparabil cu efectul AAS 325 mg/zi în cadrul studiului CAPRIE,

indiferent de vârstă, ex şi rasă. Reacţiile adverse semnificative clinic observate în studiile CAPRIE, CURE, CLARITY, COMMIT şi ACTIVE-A sunt prezentate în continuare. În plus faţă de experienţa din studiile clinice, au fost raportate spontan reacţii adverse.

Sângerarea este cea mai frecventă reacţie adversă raportată atât în studiile clinice, cât şi după punerea pe piaţă, caz în care -a raportat mai ales în decursul primei luni de tratament.

În studiul CAPRIE, la pacienţii trataţi, fie cu clopidogrel, fie cu AAS, incidenţa globală a sângerărilor de orice tip a fost de 9,3 %. Incidenţa cazurilor severe a fost similară pentru clopidogrel şi AAS.

În studiul CURE, nu s-a constatat creşterea frecvenţei sângerărilor majore în cazul tratamentului cu clopidogrel plus AAS în primele 7 zile după by-pass coronarian la pacienţii la care s-a întrerupt tratamentul cu mai mult de 5 zile înaintea intervenţiei chirurgicale . La pacienţii la care s-a continuat tratamentul pe parcursul celor 5 zile dinaintea intervenţiei de by-pass coronarian, frecvenţa evenimentelor a fost 9,6 % pentru grupul la care s-a administrat clopidogrel plus AAS şi 6,3 % pentru grupul la care s-a administrat placebo plus AAS.

Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse

În studiul CLARITY, a existat o creştere globală a sângerărilor în grupul tratat cu clopidogrel plus AAS, comparativ cu grupul tratat cu placebo plus AAS. Incidenţa sângerărilor majore a fost similară între cele două grupuri. Aceasta a fost omogenă în subgrupurile de pacienţi definiţi prin caracteristici iniţiale şi tip de tratament fibrinolitic sau cu heparină.

În studiul COMMIT, frecvenţa globală a sângerărilor non-cerebrale majore sau cerebrale a fost mică şi similară în cele două grupuri.

În studiul ACTIVE-A, frecvenţa sângerărilor majore a fost mai mare în grupul tratat cu clopidogrel + AAS faţă de grupul tratat cu placebo + AAS (6,7% faţă de 4,3%). În ambele grupuri, majoritatea sângerărilor majore au avut origine extracraniană (5,3% în grupul tratat cu clopidogrel + AAS; 3,5% în grupul tratat cu placebo +AAS), în principal la nivelul tractului gastro-intestinal (3,5% faţă de 1,8%). A existat un exces al sângerărilor intracraniene în grupul tratat cu clopidogrel + AAS comparativ cu grupul tratat cu placebo + AAS (1,4%, faţă de, respectiv, 0,8%). Nu a existat o diferenţă

semnificativă statistic între grupuri în ceea ce priveşte frecvenţele sângerării letale (1,1% în grupul autorizat

tratat cu clopidogrel + AAS şi 0,7% în grupul tratat cu placebo + AAS) şi ale accidentului vascular cerebral hemoragic (0,8% şi, respectiv, 0,6%).

Reacţiile adverse care fie au apărut în timpul studiilor clinice, fie au fost r portate spontan, sunt prezentate în tabelul de mai jos. Frecvenţa este definită prin urmesteătoar a convenţie: frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Aparate, sisteme

Frecvente

 

Mai puţin

 

Rare

Foarte rare, cu

şi organe

 

 

 

frecventemai

 

 

frecvenţă

Tulburări

 

 

 

Trombocitopenie,nu

 

Neutropenie,

necunoscută*

 

 

 

 

Purpură trombotică

hematologice şi

 

 

leucopenie,

 

inclusiv

trombocitopenică

limfatice

 

 

 

eozi

ofilie

 

neutropenie

(PTT) (vezi pct.

 

 

 

medicinal

 

severă

4.4), anemie

 

 

 

 

 

aplastică,

 

 

 

 

 

pancitopenie,

 

 

 

 

 

agranulocitoză,

 

 

 

 

 

trombocitopenie

 

 

 

 

 

 

 

 

severă, hemofilie A

 

 

 

 

 

 

 

 

dobândită,

 

 

 

 

 

 

 

 

granulocitopenie,

 

 

 

 

 

 

 

 

anemie

Tulburări ale

 

 

 

 

 

 

Boala serului,

sistemului

 

 

 

 

 

 

reacţii

imunitar

Produsul

 

 

 

 

 

anafilactoide,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipersensibilitate

 

 

 

 

 

 

 

 

încrucişată între

 

 

 

 

 

 

 

 

tienopiridine (cum

 

 

 

 

 

 

 

 

sunt ticlopidina,

 

 

 

 

 

 

 

 

prasugrelul) (vezi

 

 

 

 

 

 

 

 

pct. 4.4)*

Tulburări psihice

 

 

 

 

 

 

Halucinaţii,

 

 

 

 

 

 

 

 

confuzie

Aparate, sisteme

Frecvente

Mai puţin

 

Rare

Foarte rare, cu

şi organe

 

frecvente

 

 

 

frecvenţă

 

 

 

 

 

 

 

 

 

necunoscută*

Tulburări ale

 

Hemoragie

 

 

 

 

Tulburări ale

sistemului nervos

 

intracraniană (au

 

 

 

gustului

 

 

 

fost raportate câteva

 

 

 

 

 

 

 

cazuri cu evoluţie

 

 

 

 

 

 

 

letală), cefalee,

 

 

 

 

 

 

 

parestezii, ameţeli

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări oculare

 

Hemoragie oculară

 

 

 

 

 

 

 

(conjunctivală,

 

 

 

 

 

 

 

intraoculară,

 

 

 

 

 

 

 

 

retiniană)

 

 

 

 

 

Tulburări acustice

 

 

 

 

 

Vertij

autorizat

şi vestibulare

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Hematom

 

 

 

 

 

 

Hemoragie gravă,

vasculare

 

 

 

 

 

 

 

 

hemoragie a plăgii

 

 

 

 

 

 

 

 

 

operatorii,

 

 

 

 

 

 

 

este

 

vasculită,

 

 

 

 

 

 

 

 

hipotensiune

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

arterială

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Epistaxis

 

 

mai

 

 

 

Hemoragie la

respiratorii,

 

 

 

 

 

 

nivelul tractului

 

 

 

 

 

 

 

toracice şi

 

 

 

 

 

 

 

 

respirator

mediastinale

 

 

nu

 

 

 

 

(hemoptizie,

 

 

 

 

 

 

 

 

hemoragie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medicinal

 

 

 

 

 

pulmonară),

 

 

 

 

 

 

 

bronhospasm,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pneumonită

 

 

 

 

 

 

 

 

 

interstiţială,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pneumonie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

eozinofilică

Tulburări

 

Hemoragie

Ulcer gastric şi

 

Hemoragie

Hemoragie

gastrointestinale

gastrointestinală,

duodenal, gastrită,

 

retroperitoneală

gastrointestinală şi

 

Produsul

vărsături, greaţă,

 

 

 

retroperitoneală cu

 

 

diaree, dureri

 

 

 

 

 

abdominale,

constipaţie,

 

 

 

 

evoluţie letală,

 

 

dispepsie

flatulenţă

 

 

 

 

pancreatită, colită

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(inclusiv colită

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ulcerativă sau

 

 

 

 

 

 

 

 

 

limfocitară),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stomatită

Tulburări

 

 

 

 

 

 

 

 

Insuficienţă

hepatobiliare

 

 

 

 

 

 

 

hepatică acută,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hepatită, valori

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anormale ale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

testelor funcţiei

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hepatice

Afecţiuni cutanate

Echimoze

Erupţie cutanată,

 

 

 

Dermatită buloasă

şi ale ţesutului

 

prurit, hemoragie

 

 

 

(necroliză

subcutanat

 

cutanată (purpură)

 

 

 

epidermică toxică,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sindrom Stevens

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Johnson, eritem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

polimorf),

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aparate, sisteme

Frecvente

Mai puţin

 

Rare

Foarte rare, cu

şi organe

 

 

frecvente

 

 

 

frecvenţă

 

 

 

 

 

 

 

 

 

necunoscută*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

angioedem,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sindrom de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipersensibilitate la

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medicamente,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

erupţie cutanată la

 

 

 

 

 

 

 

 

 

medicamente, cu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

eozinofilie şi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

simptome sistemice

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(DRESS),erupţii

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cutanate

 

 

 

 

 

 

 

 

 

eritematoase sau

 

 

 

 

 

 

 

 

 

exfolia ive,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

urtic rie, eczemă,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

l chen plan

Tulburări

 

 

 

 

 

 

 

 

Hemoragii

musculoscheletice,

 

 

 

 

 

 

 

musculoscheletice

ale ţesutului

 

 

 

 

 

 

 

 

(hemartroză),

conjunctiv şi osos

 

 

 

 

 

 

autorizatartrită, artralgie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mialgie

Tulburări renale şi

 

 

Hematurie

 

 

este

 

Glomerulonefrită,

ale căilor urinare

 

 

 

mai

 

 

creşterea

 

 

 

 

 

 

 

creatininemiei

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări generale

Sângerare la

nu

 

 

 

 

Febră

şi la nivelul

 

locul injectării

 

 

 

 

 

locului de

 

 

 

 

 

 

 

 

administrare

 

 

 

 

 

 

 

 

Investigaţii

 

 

 

Prelungire a

 

 

 

 

 

diagnostice

 

 

 

timpului de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sângerare, scăderea

 

 

 

 

 

 

 

 

numărului de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

neutrofile, scăderea

 

 

 

 

 

 

 

medicinalnumărului de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trombocite

 

 

 

 

 

* Informaţii referitoare la clopidogrel, cu frecvenţă „necunoscută”.

 

 

Raportarea

eacţiil

adverse suspectate

 

 

 

 

 

 

Raportarea

eacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru

Produsul

 

 

 

 

 

 

 

permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Supradozajul după administrarea clopidogrelului poate duce la prelungirea timpului de sângerare şi, consecutiv, la complicaţii hemoragice. În caz de sângerare, trebuie să se aibă în vedere instituirea unui tratament adecvat. Nu există antidot al activităţii farmacologice a clopidogrelului. Dacă este necesară corectarea rapidă a unui timp de sângerare prelungit, transfuzia de masă trombocitară poate corecta efectele clopidogrelului.

Efecte farmacodinamice

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC04.

Mecanism de acţiune

Clopidogrelul este un pro-medicament al cărui metabolit este un inhibitor al agregării plachetare. Clopidogrelul trebuie să fie metabolizat pe calea enzimelor CYP450 pentru a produce metabolitul activ care inhibă agregarea plachetară. Metabolitul activ al clopidogrelului inhibă selectiv legarea adenozin-difosfatului (ADP) de receptorul său plachetar P2Y12 şi activarea ulterioară mediată de către ADP a complexului glicoproteină GPIIb/IIIa, inhibând astfel agregarea plachetară. Datorită legării ireversibile, funcţionalitatea trombocitelor expuse este afectată pentru tot restul duratei lor de viaţă

(aproximativ 7-10 zile), iar refacerea funcţiei trombocitare normale are loc cu o viteză corespunzătoare duratei turnoverului trombocitar. Agregarea plachetară indusă de alţi agoniautorizatşti decât ADP este, de asemenea, inhibată prin blocarea amplificării activării plachetare de către ADP elibe .

Deoarece metabolitul activ este format pe calea enzimelor CYP450, dintre care unele prezintă polimorfism sau sunt inhibate de către alte medicamente, nu toţi pacienţii vor avea un nivel adecvat al inhibării plachetare.

Administrarea repetată a unei doze de 75 mg pe zi a determinmait oesteimportantă inhibare a agregării plachetare induse de ADP, începând din prima zi de tratament; ceastă inhibare a crescut apoi progresiv şi a atins starea de echilibru între a 3-a şi a 7- zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a permis obţinerea unui nivel mediu de inhibare cuprins între 40 % şi 60 %. Agregarea

plachetară şi timpul de sângerare au revenit treptat la valorile iniţiale, în general într-un interval de

medicinal

nu

5 zile după întreruperea tratamentului.

Eficacitate şi siguranţă clinică

 

Siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 5 studii dublu-orb, care au inclus peste 88000 de pacienţi: studiul CAPRIE, care comparat clopidogrelul cu AAS şi studiile CURE, CLARITY, COMMIT şi ACTIVE-A, care au comparat clopidogrelul cu placebo, ambele medicamente

fiind administrateProdusulîn asociere cu AAS şi alte tratamente standard.

Infarct miocardic (IM) recent, accident vascular cerebral recent sau arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare dovedită

Studiul CAPRIE a inclus 19185 de pacienţi cu aterotromboză, care s-a manifestat printr-un infarct miocardic recent (<35 de zile), un accident vascular cerebral ischemic recent (între 7 zile şi 6 luni) sau printr-o arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare dovedită. Pacienţii au fost repartizaţi în mod randomizat în cele două grupuri de tratament: clopidogrel 75 mg/zi sau AAS 325 mg/zi, şi au fost urmăriţi timp de 1 până la 3 ani. În subgrupul de pacienţi înrolaţi pentru infarct miocardic, cei mai mulţi au primit AAS chiar în primele zile care au urmat fazei acute a infarctului miocardic.

Clopidogrelul a redus semnificativ incidenţa unor noi evenimente ischemice (obiectiv final care combină infarctul miocardic, accidentul vascular cerebral ischemic şi decesul de cauză vasculară) comparativ cu AAS. În analiza după intenţia de tratament, au fost observate 939 de evenimente în grupul cu clopidogrel şi 1020 de evenimente în grupul cu AAS (reducerea riscului relativ (RRR) 8,7 %, [IÎ 95 %: 0,2 - 16,4]; p=0,045). Aceasta permite ca la fiecare 1000 de pacienţi trataţi timp de 2 ani, comparativ cu AAS, clopidogrelul să evite la un număr suplimentar de 10 pacienţi (IÎ: 0 - 20) apariţia

Sindrom coronarian acut

unui nou eveniment ischemic. Analiza mortalităţii globale, ca şi criteriu secundar, nu a demonstrat o diferenţă semnificativă între clopidogrel (5,8 %) şi AAS (6,0 %).

Într-o analiză pe subgrupe după criteriul de înrolare (infarct miocardic, accident vascular cerebral ischemic, arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare), beneficiul observat a fost mai mare (atingând semnificaţie statistică pentru p=0,003) la pacienţii înrolaţi pentru arteriopatie obliterantă a membrelor inferioare (în special la cei care au avut în antecedente şi un infarct miocardic) (RRR = 23,7 %; IÎ: 8,9 - 36,2), şi mai mic (nesemnificativ diferit faţă de AAS) la pacienţii înrolaţi pentru accident vascular cerebral (RRR = 7,3 % ; IÎ: -5,7 - 18,7 [p=0,258]). La pacienţii înrolaţi în studiu având ca singur criteriu infarctul miocardic recent, rezultatul cu clopidogrel a fost numeric inferior, dar diferenţa nu a fost semnificativă statistic, faţă de cel obţinut cu AAS (RRR = -4,0 %; IÎ: -22,5 - 11,7 [p=0,639]). În plus, o analiză pe subgrupe de vârstă a sugerat că beneficiul cu clopidogrel la pacienţii cu vârsta peste 75 de ani ar fi mai mic decât cel observat la pacienţii cu vârsta sub 75 de ani.

Deoarece studiul CAPRIE nu a fost conceput cu puterea statistică pentruautorizatevalua eficaci a ea în

fiecare dintre subgrupuri, nu este clar dacă diferenţele observate între reducerile riscului rel tiv în funcţie de criteriul de înrolare sunt reale sau sunt rezultatul întâmplării.

Studiul CURE a inclus 12562 de pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q), careeste-au pr zentat în primele 24 de ore de la debutul celui mai recent episod de durere toracică sau al simp omelor de tip ischemic. A fost necesar ca pacienţii să prezinte fie modificări ECG relevante p ntru un nou episod ischemic, fie creşteri ale valorilor enzimelor cardiace sau valori ale troponmainelor I sau T de cel puţin două ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale. Pacienţilor li s-a administrat în mod randomizat clopidogrel (doza de încărcare de 300 mg, urmată de 75 g pe zi, N=6259) sau placebo (N=6303), ambele administrate în asociere cu AAS (75-325 mgnuo dată pe zi) şi alte tratamente standard. Pacienţii au fost trataţi timp de până la un an. În CURE, 823 de pacienţi (6,6 %) au fost trataţi concomitent cu

antagonişti ai receptorilor GPmedicinalIIb/IIIa. Tratamentul cu heparină a fost administrat la peste 90 % dintre pacienţi şi riscul relativ de sângerare între clopidogrel şi placebo nu a fost influenţat semnificativ de

tratamentul concomitent cu heparină.

Numărul de pacienţi care au prezentat unul dintre evenimentele componente ale obiectivului final principal al studiului [deces de cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau accident vascular cerebral] a fost de 582 (9,3 %) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 719 (11,4 %) în grupul la

care s-a administratProdusulplacebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de 20 % (IÎ 95 %: 10 % - 28 %, p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu clopidogrel [(reducerea riscului relativ de

17 % la pacienţii trataţi în mod conservator, de 29 % la pacienţii cu angioplastie coronariană transluminală perc tană (PTCA) cu sau fără stent şi de 10 % la cei cu by-pass coronarian (coronary artery bypass graft CABG)]. Apariţia de noi evenimente cardiovasculare (criteriul final principal de evaluare) a fost prevenită, cu o reducere a riscului relativ de 22 % (IÎ: 8,6 - 33,4), 32 % (IÎ: 12,8 - 46,4), 4 % (IÎ: -26,9 - 26,7), 6 % (IÎ: -33,5 - 34,3) şi 14 % (IÎ: -31,6 - 44,2) pe parcursul următoarelor intervale: 0-1 lună, 1-3 luni, 3-6 luni, 6-9 luni, respectiv 9-12 luni. Astfel, după a 3-a lună de tratament, beneficiul observat în grupul clopidogrel + AAS nu a crescut suplimentar, în timp ce riscul hemoragic a persistat (vezi pct. 4.4).

Utilizarea clopidogrelului în CURE a fost asociată cu o scădere a necesarului de tratament trombolitic (RRR = 43,3 %; IÎ: 24,3 % - 57,5 %) şi cu antagonişti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2 %; IÎ: 6,5 % -

28,3 %).

Numărul de pacienţi care au prezentat una dintre componentele obiectivului final compus de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară) a fost de 1035 (16,5 %) în grupul tratat cu clopidogrel şi de 1187 (18,8 %) în grupul la care s-a administrat placebo, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ de 14 % (IÎ 95 %: 6% - 21 %, p=0,0005), în favoarea

grupului tratat cu clopidogrel. Acest beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativă statistic a incidenţei infarctului miocardic [287 (4,6 %) în grupul tratat cu clopidogrel şi 363 (5,8 %) în grupul placebo]. Nu s-a observat niciun efect asupra frecvenţei respitalizărilor pentru angină pectorală instabilă.

Rezultatele obţinute la grupe de pacienţi cu caracteristici diferite (de exemplu angină pectorală instabilă sau IM non-Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare, vârstă, sex etc) au fost concordante cu rezultatele analizei primare. În mod special, în cadrul unei analize post-hoc la 2172 de pacienţi (17 % din populaţia totală din studiul CURE) supuşi implantării de stent (Stent-CURE), datele au arătat că, în comparaţie cu placebo, clopidogrelul a demonstrat o RRR semnificativă de 26,2 % în favoarea clopidogrelului în ceea ce priveşte criteriul final co-principal de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral) şi, de asemenea, o RRR semnificativă de 23,9 % în ceea ce priveşte al doilea criteriu final co-principal de evaluare (deces de cauză CV, IM,

accident vascular cerebral sau ischemie refractară). În plus, profilul de siguranţă al clopidogrelului la

această subpopulaţie de pacienţi nu a ridicat nicio problemă deosebită. Prin urmare, rezul a ele în acest subset sunt în acord cu rezultatele globale ale studiului.

în faza acută sau pe termen lung (cum sunt: heparină/heparină cu masă molecularautorizată mică, antagonişti ai GP IIb/IIIa, hipolipemiante, beta-blocante şi inhibitori ai enzimei de conversie angiotensinei).

Beneficiul observat cu clopidogrel a fost independent de alte tratamente cardiovasculare administrate

Eficacitatea clopidogrelului s-a observat independent de doza de AAS (75-325 mg o dată pe zi).

La pacienţii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguranesteţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 2 studii dublu orb, randomizate, controlate cu plac bo, CLARITY şi COMMIT.

Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacienţi care s-au prezentmait în primele 12 ore de la debutul unui IM cu supradenivelare de segment ST şi au fost progra ţi pentru tratament trombolitic. Pacienţilor li s-a administrat clopidogrel (doză de încărcare de 300numg, urmată de 75 mg pe zi, n=1752) sau placebo (n=1739), ambele în asociere cu AAS (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75 până la

162 mg pe zi), un medicamentmedicinalfibrinolitic şi, după caz, o heparină. Pacienţii au fost urmăriţi timp de 30 de zile. Obiectivul final principal combi t fost apariţia pe angiograma de la externare a arterei

ocluzionate, implicate în infarct sau decesul sau IM recurent înainte de angiografia coronariană. La pacienţii la care nu s-a efectuat angiografie, obiectivul final principal a fost decesul sau infarctul miocardic recurent până în ziua 8 sau până la externare. Populaţia de pacienţi a inclus 19,7 % femei şi 29,2 % pacienţi > 65 de ani. În total, 99,7 % din pacienţi au fost trataţi cu fibrinolitice (fibrino- specifice: 68,7 % şi nonfibrino-specifice 31,1 %), 89,5 % cu o heparină, 78,7 % cu beta-blocante, 54,7

% cu inhibitoriProdusulai ECA şi 63 % cu statine.

Cincisprezece procente (15,0 %) din pacienţii din grupul tratat cu clopidogrel şi 21,7 % din cei din grupul la care -a a ministrat placebo au atins obiectivul final principal de evaluare, ceea ce reprezintă o reducere a riscului absolut de 6,7 % şi o reducere a riscului relativ de 36 % în favoarea clopidogrelului (IÎ 95 %: 24 - 47 %; p < 0,001), în principal legată de o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate în infarct. Acest beneficiu a fost similar în toate subgrupurile prespecificate, inclusiv cele referitoare la vârsta şi sexul pacientului, localizarea infarctului şi tipul de fibrinolitic sau de heparină utilizat.

Studiul COMMIT, cu proiect factorial 2x2, a inclus 45852 de pacienţi care s-au prezentat în primele 24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, susţinut de modificări ECG (adică supradenivelare de segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramură stângă). Pacienţilor li s-a administrat clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) sau placebo (n=22891), în asociere cu AAS (162 mg pe zi), timp de 28 de zile sau până la externare. Obiectivele finale principale compuse de evaluare au fost decesul de orice cauză şi prima apariţie a reinfarctării, a accidentului vascular cerebral sau a decesului. Populaţia a inclus 27,8 % femei, 58,4 % pacienţi ≥ 60 de ani (26 % ≥ 70 de ani) şi 54,5 % pacienţi trataţi cu fibrinolitice.

Clopidogrelul a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauză cu 7 % (p = 0,029) şi riscul relativ al asocierii reinfarctării, accidentului vascular cerebral sau decesului cu 9 % (p = 0,002), ceea ce reprezintă o reducere a riscului absolut de 0,5 % şi, respectiv, 0,9 %. Acest beneficiu a fost similar indiferent de vârstă, sex, tratament cu sau fără fibrinolitice, iar acest beneficiu a fost observat încă din primele 24 de ore.

Fibrilaţie atrială

Studiile ACTIVE-W şi ACTIVE-A, studii clinice separate în cadrul programului ACTIVE, au inclus pacienţi cu fibrilaţie atrială (FA) care au avut cel puţin un factor de risc pentru accidente vasculare. Pe baza criteriilor de includere, medicii au înrolat pacienţi în studiul ACTIVE-W dacă aceştia erau candidaţi pentru tratamentul cu un antagonist al vitaminei K (AVK) (cum este warfarina). Studiul ACTIVE-A a inclus pacienţi care nu puteau fi trataţi cu AVK, deoarece ei nu erau eligibili sau nu au dorit să primească acest tratament.

Studiul ACTIVE-W a demonstrat că tratamentul cu un antagonist al vitamineiautorizatK a fost m i eficace comparativ cu clopidogrel şi AAS.

Studiul ACTIVE-A (N=7554) a fost multicentric, randomizat, dublu-orb, con lat cu placebo, care a

comparat clopidogrel 75 mg/zi + AAS (N=3772) cu placebo + AAS (N=3782). Doza recomandată de AAS a fost de 75 până la 100 mg/zi. Pacienţii au fost trataţi timp de până la 5 ni.

Pacienţii randomizaţi în cadrul programului ACTIVE au fost ceiestecare aveau FA documentată, de avut cel puţin unul dintre următorii factori de risc: vârsta ≥75 ni sau vârsta cuprinsă între 55 şi 74 ani

exemplu fie FA permanentă sau cel puţin 2 episoade de FA int rmit ntă în ultimele 6 luni, şi care au

şi, fie diabet zaharat care necesită tratament medicamentosmais u IM în antecedente, documentat, sau

boală coronariană documentată; trataţi pentru hipertensiune arterială; accident vascular cerebral în antecedente, accident ischemic tranzitor (AIT) sau embolus sistemic non-SNC; disfuncţie ventriculară stângă cu fracţia de ejecţie a ventriculului stâng <45%; sau arteriopatie obliterantă a membrelor

medicinal

 

inferioare dovedită. Valoarea medie a scorului CHADSnu 2

a fost 2,0 (interval 0-6).

Criteriile majore de excludere pentru pac enţi au fost ulcer gastro-duodenal documentat în ultimele

6 luni; hemoragie intracraniană în ante edente; trombocitopenie semnificativă (numărul trombocitelor < 50 x 109/l); necesitatea tratamentului cu clopidogrel sau anticoagulante orale (ACO); sau intoleranţă la oricare dintre cei doi compuş .

(international normali ed ratio), predispoziţiei pentru căderi sau traumatism cranian sau riscului specific de sângerare; în cazul a 26% dintre pacienţi, decizia medicului a avut la bază refuzul pacientului de a lua AVK.

Şapte zeciProdusulşi trei de procente (73%) dintre pacienţii înrolaţi în studiul ACTIVE-A nu au putut fi trataţi cu AVK ca urmare a evaluării medicale, incapacităţii de a urma programul privind monitorizarea INR

Populaţia de pacienţi a inclus 41,8% femei. Media de vârstă a fost de 71 ani, 41,6% dintre pacienţi având ≥75 ani. Un total de 23,0% dintre pacienţi au fost trataţi cu antiaritmice, 52,1% cu beta- blocante, 54,6% cu inhibitori ai ECA şi 25,4% cu statine.

Numărul de pacienţi care au atins criteriul final principal (timpul până la prima apariţie a accidentului vascular cerebral, IM, emboliei sistemice non-SNC sau decesului de cauză vasculară) a fost de

832 (22,1%) în grupul tratat cu clopidogrel + AAS şi 924 (24,4%) în grupul tratat cu placebo + AAS (reducerea riscului relativ de 11,1%; IÎ 95%: 2,4% - 19,1%; p=0,013), a fost în principal datorat unei scăderi semnificative a incidenţei accidentelor vasculare cerebrale. Accidentele vasculare cerebrale au survenit la 296 (7,8%) dintre pacienţii trataţi cu clopidogrel + AAS şi 408 (10,8%) dintre pacienţii trataţi cu placebo + AAS (reducerea riscului relativ 28,4%; IÎ 95%: 16,8 - 38,3%; p=0,00001).

Copii şi adolescenţi

Într-un studiu cu doze progresiv crescute, efectuat la 86 nou-născuţi sau sugari şi copii mici cu vârsta până la 24 luni, cu risc de apariţie a trombozei (PICOLO), clopidogrelul a fost evaluat pentru doze consecutive de 0,01, 0,1 şi 0,2 mg/kg la nou-născuţi, sugari şi copii mici şi 0,15 mg/kg numai la noun ăscuţi. Doza de 0,2 mg/kg a realizat o inhibiţie medie procentuală de 49,3% (inhibarea agregării plachetare ADP-induse de 5 µmoli), care a fost comparabilă cu cea realizată la adulţi trataţi cu 75 mg clopidogrel pe zi.

Într-un studiu clinic randomizat, dublu-orb, pe grupuri paralele (CLARINET), 906 copii (nou-născuţi, sugari şi copii mici) cu o boală cardiacă congenitală cianogenă, tratată paliativ prin şunt arterial sistemic-pulmonar, au fost randomizaţi pentru a fi trataţi cu clopidogrel 0,2 mg/kg (n=467) sau cu placebo (n=439) în asociere cu tratamentul de fond, până la momentul celei de a doua etape chirurgicale. Durata medie între realizarea şuntului paliativ şi prima administrare a medicamentului de studiat a fost de 20 de zile. Aproximativ 88% dintre pacienţi au fost trataţi concomitent cu AAS (doze

cuprinse între 1 şi 23 mg/kg şi zi). Nu a existat o diferenţă semnificativă între grupuri privind criteriul final principal care combină decesul, tromboza şuntului sau intervenţia la nivelautorizatcardiac, în intea

vârstei de 120 de zile, după un eveniment considerat de natură trombotică (89 [19,1%] pentru grupul la care s-a administrat clopidogrel şi 90 [20,5%] pentru grupul la care s-a administrat placebo) (vezi

pct. 4.2). Sângerarea a fost reacţia adversă cea mai frecvent raportată, atât în grupul la care s-a

administrat clopidogrel, cât şi în grupul la care s-a administrat placebo; totuşi, nu existat o diferenţă

semnificativă între grupuri privind frecvenţa de apariţie a sângerării. În c drul urmăririi pe termen lung din punct de vedere al siguranţei în acest studiu, 26 pacienţi careestemai av au şuntul prezent la vârsta de

un an au fost trataţi cu clopidogrel până la vârsta de 18 luni. În timpul acestei urmăriri pe termen lung, nu au apărut elemente îngrijorătoare noi privind siguranţa.

Studiile CLARINET şi PICOLO au fost efectuate utilizând o soluţie constituită de clopidogrel. În cadrul unui studiu de biodisponibilitate relativă efectuat la adulţi, soluţia constituită de clopidogrel a

demonstrat un grad similar şi o rată uşor crescută de absorbmaiţie a principalului metabolit (inactiv) circulant, comparativ cu comprimatul autorizat.

nu

Absobţie

Clopidogrelul este absorbit rapid upă administrarea orală unică şi repetată a dozei de 75 mg pe zi. Media concentraţiilor plasmatice ale clopidogrelului nemodificat (aproximativ 2,2-2,5 ng/ml după o

5.2 Proprietăţi farmacocineticemedicinal

Distribuţie

doză unică de 75 mg administrată pe cale orală) a fost atinsă la aproximativ 45 minute după administrare.ProdusulPe baza date or privind eliminarea urinară a metaboliţilor clopidogrelului, absorbţia acestuia este de cel puţin 50 %.

In vitro, clopid grelul şi principalul său metabolit (inactiv) circulant se leagă reversibil de proteinele plasmatice umane (în proporţie de 98% şi, respectiv, 94%). Această legare de proteine nu este saturabilă in vitro pentru un interval larg de concentraţii.

Metabolizare

Clopidogrelul este metabolizat în proporţie mare la nivelul ficatului. In vitro şi in vivo, clopidogrelul este metabolizat în funcţie de două căi metabolice principale: una mediată de către esteraze şi care duce prin hidroliză la derivatul carboxilic inactiv (85% dintre metaboliţii circulanţi), iar cealaltă mediată de enzimele citocromului P450. Clopidogrelul este mai întâi metabolizat la produsul intermediar 2-oxoclopidogrel. Metabolismul ulterior al metabolitului intermediar 2-oxo-clopidogrel duce la formarea metabolitului activ, un derivat tiolic al clopidogrelului. In vitro, această cale metabolică este mediată de către CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2 şi CYP2B6. Metabolitul tiolic activ care a fost izolat in vitro, se leagă rapid şi ireversibil de receptorii plachetari, inhibând astfel agregarea plachetară.

Cmax a metabolitului activ este de două ori mai mare după o doză unică de încărcare de 300 mg clopidogrel faţă de cea atinsă după patru zile cu doză de întreţinere de 75 mg. Cmax este atinsă după aproximativ 30 până la 60 minute după administrare.

Eliminare

La om, după administrarea orală a unei doze de clopidogrel marcat cu 14C, aproximativ 50% din doză s-a eliminat prin urină şi aproximativ 46% prin fecale, într-un interval de 120 de ore după administrare. După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 75 mg, clopidogrelul are un timp de înjumătăţire de aproximativ 6 ore.Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru principalul metabolit circulant (inactiv) a fost de 8 ore, atât după administrarea unei doze unice, cât şi după administrarea de doze repetate.

Farmacogenetică

CYP2C19 este implicat în formarea atât a metabolitului activ, cât şi a metabolitului intermediar 2-oxo- clopidogrel. Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului şi efecteleautorizatantiplache are, aşa cum

au fost determinate prin teste ex vivo de agregare plachetară, diferă în funcţie de genotipul CYP2C19.

Alela CYP2C19*1 corespunde metabolizării complete, în timp ce alelele CYP2C19*2 ş CYP2C19*3 sunt nefuncţionale. Alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3 reprezintă majoritatea alelelor cu funcţie

redusă la metabolizatorii cu activitate lentă caucazieni (85%) şi asiatici (99%). Celelalte alele asociate

cu metabolizare absentă sau redusă sunt mai puţin frecvente şi includ CYP2C19*4, *5, *6, *7 şi *8.

Un pacient cu status de metabolizator cu activitate lentă va avea două al le cu funcţie pierdută aşa cum

se defineşte mai sus. Frecvenţele publicate pentru genotipurile metabolizatorilor cu activitate lentă pe

calea CYP2C19 sunt de aproximativ 2% pentru caucazieni, 4% pestentru populaţia de culoare şi 14% pentru chinezi. Sunt disponibile teste pentru a identificamaigenot pul CYP2C19 al pacientului.

Un studiu clinic încrucişat care a inclus 40 subiecţi sănătoşi, 10 din fiecare dintre cele patru grupuri de metabolizatori CYP2C19 (cu activitate enzimatică ltrarapidă, completă, intermediară şi lentă), a evaluat răspunsurile farmacocinetic şi antiplachetar, utilizând o doză de 300 mg urmată de o doză de

nu 75 mg/zi şi o doză de 600 mgmedicinalurmată de o doză de 150 mg/zi, fiecare timp de 5 zile (starea de

echilibru). Nu au fost observate diferenţ subst nţiale între metabolizatorii cu activitate ultrarapidă, completă şi intermediară în ceea ce priveşte expunerea la metabolitul activ şi media inhibării agregării plachetare (IAP). La metabolizatorii u a tivitate lentă, expunerea la metabolitul activ a scăzut cu 63- 71% comparativ cu metabolizatorii cu activitate completă. După regimul de doze 300 mg/75 mg, răspunsurile antiplachetare s-au diminuat la metabolizatorii cu activitate lentă în medie cu 24%

(24 ore) şi 37% (ziua 5) din valoarea IAP (5 μM ADP) comparativ cu o reducere de 39% (24 ore) şi

58% (ziuaProdusul5) la metabolizatorii cu activitate completă şi comparativ cu o reducere de 37% (24 ore) şi 60% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate intermediară. Atunci când metabolizatorii cu activitate

lentă au fost trataţi cu regimul de doze 600 mg/150 mg, expunerea la metabolitul activ a fost mai mare faţă de regimul e oze 300 mg/75 mg. În plus, IAP a fost de 32% (24 ore) şi 61% (ziua 5), care a fost mai mare faţă de metabolizatorii cu activitate lentă la care s-a administrat regimul de doze

300 mg/75 mg şi au fost similare cu celelalte grupuri de metabolizatori CYP2C19 la care s-a administrat regimul de doze 300 mg/75 mg. Nu s-a stabilit pe baza rezultatelor studiilor clinice un regim adecvat de doze pentru acest grup de pacienţi.

În concordanţă cu rezultatele de mai sus, într-o meta-analiză incluzând 6 studii efectuate la

335 subiecţi trataţi cu clopidogrel la starea de echilibru, s-a arătat că expunerea la metabolitul activ a scăzut cu 28% pentru metabolizatorii cu activitate intermediară şi 72% pentru metabolizatorii cu activitate lentă, în timp ce inhibarea agregării plachetare (5 μM ADP) a scăzut cu 5,9% şi, respectiv, cu 21,4% atunci când a fost comparată cu metabolizatorii cu activitate completă.

Influenţa genotipului CYP2C19 asupra evenimentelor clinice la pacienţii trataţi cu clopidogrel nu a fost evaluată în studii clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea, au existat o serie de analize retrospective pentru a evalua acest efect la pacienţii trataţi cu clopidogrel pentru care există

rezultate ale genotipării: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) şi ACTIVE-A (n=601), precum şi o serie de studii de cohortă publicate.

În studiul clinic TRITON-TIMI 38 şi 3 studii de cohortă (Collet, Sibbing, Giusti), grupul combinat de pacienţi cu status fie de metabolizator cu activitate intermediară, fie de metabolizator cu activitate lentă a avut o rată mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic şi accident vascular cerebral) sau a trombozei de stent comparativ cu metabolizatorii cu activitate completă.

În studiul clinic CHARISMA şi unul dintre studiile clinice de cohortă (Simon), a fost observată o rată crescută a evenimentelor numai la metabolizatorii cu activitate lentă când s-a comparat cu metabolizatorii cu activitate completă.

În studiile clinice CURE, CLARITY, ACTIVE-A şi unul dintre studiile clinice de cohortă (Trenk), nu a fost observată o rată crescută a evenimentelor în funcţie de statusul metabolizatorului.

Niciuna dintre aceste analize nu a avut dimensiunile adecvate pentru a identifica diferenţe în răspunsul metabolizatorilor cu activitate lentă.

Grupuri speciale de pacienţi

autorizat

Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscută la ceste grupuri speciale de pacienţi.

Insuficienţă renală

mai

După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi la pacienţ cuesteinsuficienţă renală severă (clearance

al creatininei între 5 şi 15 ml/min), inhibarea agregării plachet re ADP-induse a fost mai mică (25 %) decât cea observată la subiecţii sănătoşi, totuşi, prelungirea timpului de sângerare a fost similară celei înregistrate la subiecţii sănătoşi cărora li s-a administrat o doză de 75 mg de clopidogrel pe zi. În plus, toleranţa clinică a fost bună la toţi pacienţii.

Insuficienţă hepatică

medicinal

nu

 

 

 

După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi timp de 10 zile la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă, inhibarea agregării plachetare ADP-induse a fost similară cu cea observată la subiecţii sănătoşi. Media prelungirii timpului de sângerare fost, de asemenea, similară în cele două grupuri.

Rasă

PrevalenţaProdusulalelelor CYP2C19 care determină o metabolizare intermediară sau lentă pe calea CYP2C19 este diferită în funcţie de rasă/etnie (vezi Farmacogenetică). În literatură, sunt disponibile date limitate

referitoare la pop laţia a iatică pentru a putea evalua implicaţiile clinice ale variabilităţii genetice a acestui CYP asupra evenimentelor clinice.

5.3 Date p eclinice de siguranţă

În timpul studiilor non-clinice efectuate la şobolan şi babuin, efectele cel mai frecvent observate au fost modificările hepatice. Acestea au apărut la doze care au reprezentat o expunere de cel puţin 25 de ori mai mare decât cea observată la subiecţii umani cărora li s-a administrat doza terapeutică de

75 mg/zi şi au fost consecinţa efectului asupra enzimelor hepatice implicate în metabolizare. La subiecţii umani cărora li s-a administrat clopidogrel în doza terapeutică nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor hepatice implicate în metabolizare.

De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mari, a fost raportată o tolerabilitate gastrică mică pentru clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice şi/sau vărsături).

Nu s-a observat niciun efect carcinogen după administrarea de clopidogrel, timp de 78 de săptămâni la şoarece şi de 104 săptămâni la şobolan, în doze de până la 77 mg/kg şi zi (reprezentând de cel puţin 25 de ori expunerea unui subiect uman căruia i se administrează doza terapeutică de 75 mg/zi).

Clopidogrelul a fost studiat într-o serie de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo şi nu a prezentat genotoxicitate.

Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele şi nu a prezentat teratogenicitate nici la şobolan, nici la iepure. Administrat la şobolan în perioada de alăptare, clopidogrelul a determinat o uşoară întârziere în dezvoltarea puilor. Studii de farmacocinetică specifice efectuate cu clopidogrel marcat radioactiv, au arătat că molecula nemodificată sau metaboliţii săi sunt excretaţi prin lapte. În consecinţă, un efect direct (toxicitate uşoară) sau un efect indirect (modificarea gustului laptelui) nu pot fi excluse.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

 

 

 

autorizat

 

 

 

 

6.1 Lista excipienţilor

 

 

 

 

 

Nucleu

 

 

 

 

 

Lactoză monohidrat

 

 

 

este

 

Celuloză microcristalină

 

 

 

 

Hidroxipropilceluloză (E463)

 

 

 

Crospovidonă (tip A)

 

 

mai

 

Film

 

 

 

Ulei de ricin hidrogenat

 

 

 

 

Laurilsulfat de sodiu

 

 

 

 

 

Lactoză monohidrat

medicinal

nu

 

 

 

Hipromeloză (E464)

 

 

 

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 4000

Oxid roşu de fer (El72)

Oxid galben de fer (El72)

Lac de aluminiu carmin indigo (E132)

6.2IncompatibilitProdusulăţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate24 luni

Pentru flacoanele din PEÎD, stabilitatea chimică şi fizică pentru utilizare a fost demonstrată la:

flacon a 30 comprimate: 30 de zile

flacone a 100 comprimate: 100 de zile

Orice comprimate rămase trebuie eliminate la sfârşitul acestei perioade.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25ºC.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din Al/Al perforate acoperite cu folie detaşabilă pentru eliberarea unei unităţi dozate, blistere din Al/Al perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate şi flacoane din PEÎD cu capac din polipropilenă sau prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii şi desicant.

-Blistere perforate acoperite cu folie detaşabilă conţinând 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 şi 100x1 comprimat filmat.

-Blistere perforate conţinând 14x1, 28x1, 30x1, 50x1, 84x1, 90x1 sau 100x1 comprimat filmat.

-Flacoane conţinând 30 sau 100 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminate în conformitate cu reglementările

locale.

autorizat

 

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Teva Pharma B.V.

 

 

este

Computerweg 10

 

 

 

 

 

3542 DR Utrecht

 

 

 

Olanda

 

mai

 

8.

 

 

 

NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/10/649/001-016

nu

 

 

 

 

 

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUImedicinal

 

 

 

9.

DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

16.06.2011

 

 

 

 

Produsul

 

 

 

{ZZ luna AAAA}

 

 

 

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului: http ://www.ema.europa.eu/.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate