Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Constella (linaclotide) – Rezumatul caracteristicilor produsului - A06AX04

Updated on site: 06-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiConstella
Cod ATCA06AX04
Substanţălinaclotide
ProducătorAllergan Pharmaceuticals International Ltd

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Constella 290 micrograme capsule tari.

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine linaclotidă 290 micrograme.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă tare.

Capsulă opacă de culoare albă până la aproape albă, alb-portocalie (18 mm x 6,35 mm) inscripţionată cu „290” cu cerneală gri.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Constella este indicat pentru tratamentul simptomatic al sindromului colonului iritabil cu constipaţie moderat până la sever (SCI-C) la adulţi.

4.2Doze şi mod de administrare

Doze

Doza recomandată este de o capsulă (290 micrograme) o dată pe zi. Medicii trebuie să evalueze periodic necesitatea continuării tratamentului.

Eficacitatea linaclotidei a fost stabilită în studii dublu-orb, controlate cu placebo, pe durate de până la 6 luni. Dacă pacienţii nu prezintă ameliorări ale simptomelor după 4 săptămâni de tratament, aceştia trebuie reexaminaţi, iar beneficiile şi riscurile continuării tratamentului trebuie reconsiderate.

Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală sau hepatică

Nu este necesară modificarea dozei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sau renală (vezi pct. 5.2).

Vârstnici

Cu toate că nu este necesară modificarea dozei la vârstnici, se recomandă monitorizarea cu atenţie a tratamentului şi reevaluarea periodică (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea linaclotidei la copii cu vârste cuprinse între 0 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Constella nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Mod de administrare

Administrare orală. Capsula trebuie luată la cel puţin 30 minute înainte de masă (vezi pct. 4.5).

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la linaclotidă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Pacienţi cu obstrucţie mecanică a tractului gastro-intestinal cunoscută sau suspectată.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Constella trebuie utilizat după ce a fost eliminată posibilitatea existenţei unor boli organice şi a fost stabilit diagnosticul de SCI-C moderat până la sever (vezi pct. 5.1).

Pacienţii trebuie să ia în considerare posibilitatea apariţiei diareei şi hemoragiei la nivelul tractului digestiv inferior în timpul tratamentului. Aceştia trebuie instruiţi să îşi informeze medicul dacă prezintă diaree severă sau prelungită ori hemoragie la nivelul tractului digestiv inferior (vezi pct. 4.8).

În cazul apariţiei diareii prelungite (de exemplu mai mult de 1 săptămână) sau severe, trebuie luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului cu linaclotidă până la rezolvarea episodului diareic şi trebuie cerut sfatul medicului. Se recomandă prudenţă suplimentară la pacienţii care sunt predispuşi la perturbări ale echilibrului hidric sau electrolitic (de exemplu vârstnici, pacienţi cu afecţiuni cardiovasculare, diabet zaharat, hipertensiune arterială) şi trebuie luat în considerare controlul electrolitic.

Linaclotida nu a fost studiată la pacienţi cu afecţiuni inflamatorii cronice ale tractului intestinal, precum boala Crohn şi colita ulcerativă; prin urmare, nu se recomandă utilizarea Constella la aceşti pacienţi.

Vârstnici

Pentru pacienţii vârstnici există date limitate (vezi pct. 5.1). Din cauza riscului diareic ridicat observat în studiile clinice (vezi pct. 4.8), trebuie acordată o atenţie specială acestor pacienţi şi trebuie evaluat cu grijă şi periodic raportul beneficiu-risc al tratamentului.

Copii şi adolescenţi

Constella nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi, deoarece nu s-au efectuat studii pentru acest segment de pacienţi. Deoarece receptorul GC-C este cunoscut ca fiind supraexprimat la vârste fragede, copiii sub 2 ani ar putea fi sensibili, în mod particular, la efectele linaclotidei.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile. Linaclotida este rar detectată în plasmă în urma administrării dozelor clinice recomandate, iar studiile in vitro au demonstrat că linaclotida nu este nici substrat, nici inhibitor/inductor al sistemului de enzime al citocromului P450 şi nu interacţionează cu o serie de efluxuri comune şi transportori de absorbţie (vezi pct. 5.2).

Un studiu clinic privind interacţiunea cu alimente la subiecţi sănătoşi a evidenţiat faptul că linaclotida nu poate fi detectată în plasmă nici după consumul de alimente, nici pe nemâncate, la doze terapeutice. Administrarea Constella după consumul de alimente a determinat scaune mai frecvente şi mai moi, dar

şi evenimente adverse la nivel gastro-intestinal în comparaţie cu administrarea pe stomacul gol (vezi pct. 5.1). Capsula trebuie luată la 30 minute după masă (vezi pct. 4.2).

Tratamentul concomitent cu inhibitori ai pompei de protoni, laxative sau antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) poate creşte riscul de diaree.

În cazuri de diaree severă sau prelungită, poate fi afectată absorbţia altor medicamente administrate pe cale orală. Eficienţa contraceptivelor orale poate fi redusă şi se recomandă utilizarea unei metode contraceptive suplimentare în vederea prevenirii eşecului contracepţiei orale (vezi prescripţiile contraceptivelor orale). Se recomandă prudenţă la prescrierea medicamentelor cu absorbţie la nivelul tractului intestinal, cu un index terapeutic îngust, precum levotiroxina, deoarece este posibil ca eficienţa acestora să fie redusă.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu exista suficiente date cu privire la utilizarea linaclotidei la gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Ca măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea pe perioada sarcinii.

Alăptarea

Având în vedere că expunerea sistemică la linaclotidă este minimă, nu este probabilă excreţia în laptele uman, cu toate că aceasta nu a fost evaluată. Cu toate că la doze terapeutice nu se anticipează apariţia de efecte asupra nou-născuţilor/sugarilor alăptaţi, în absenţa datelor la om, utilizarea în timpul alăptării nu este recomandată.

Fertilitatea

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte asupra funcţiei de reproducere la bărbaţi sau la femei.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Constella nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Linaclotida a fost administrată pe cale orală la 1166 pacienţi cu SCI-C, în cadrul unor studii clinice controlate. Dintre aceşti pacienţi, 892 au primit linaclotidă în doza recomandată de 290 micrograme pe zi. Expunerea totală în planul de dezvoltare clinică a depăşit 1500 de pacient-an. Cea mai des raportată reacţie adversă asociată cu tratamentul cu Constella a fost diareea, în special uşoară până la moderată în intensitate, care a apărut la mai puţin de 20% din pacienţi. În cazuri rare şi mai grave, aceasta poate, drept consecinţă, să conducă la apariţia deshidratării, hipopotasemiei, scăderii bicarbonatului din sânge, ameţelilor şi hipotensiunii arteriale ortostatice.

Alte reacţii adverse frecvente (>1%) au fost durere abdominală, distensie abdominală şi flatulenţă.

Listă tabelară a reacţiilor adverse

Următoarele reacţii adverse au fost raportate în studii clinice controlate la doza recomandată de 290 micrograme pe zi, cu frecvenţe definite după cum urmează: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Clasificare

 

 

 

 

Cu

MedDRa

Foarte

 

Mai puţin

 

Frecvente

Rare

frecvenţă

pe aparate, sisteme

frecvente

frecvente

şi organe

 

 

 

 

necunoscută

 

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

Gastroenterită

 

 

 

 

virală

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Incontinenţă

 

 

 

 

 

fecală

 

 

 

 

 

Defecaţie de

 

 

 

 

 

urgenţă

 

 

 

 

 

Hemoragie la

 

 

 

 

Dureri

nivelul

 

 

Tulburări

 

abdominale

tractului

 

 

Diaree

Flatulenţă

digestiv

 

 

gastro-intestinale

 

 

 

Distensie

inferior,

 

 

 

 

 

 

 

 

abdominală

inclusiv

 

 

 

 

 

hemoragie

 

 

 

 

 

hemoroidală şi

 

 

 

 

 

rectală

 

 

 

 

 

Greaţă

 

 

 

 

 

Vărsături

 

 

Afecţiuni cutanate

 

 

 

 

Erupţii

şi ale ţesutului

 

 

 

 

 

 

 

 

cutanate

subcutanat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

Hipopotasemie

 

 

 

 

Deshidratare

 

 

metabolice şi de

 

 

 

 

 

 

Scăderea

 

 

nutriţie

 

 

 

 

 

 

apetitului

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale

 

Ameţeală

 

 

 

sistemului nervos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hipotensiune

 

 

Tulburări vasculare

 

 

arterială

 

 

 

 

 

ortostatică

 

 

Investigaţii

 

 

 

Scădere a

 

 

 

 

bicarbonatului

 

diagnostice

 

 

 

 

 

 

 

din sânge

 

 

 

 

 

 

Descrierea altor reacţii adverse selectate

Diareea este cea mai frecventă reacţie adversă şi este cauzată de acţiunea farmacologică a substanţei active. În cadrul unor studii clinice, 2% din pacienţii trataţi au experimentat diaree severă, iar 5% din pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza diareii.

Majoritatea cazurilor raportate de diaree au fost uşoare (43%) până la moderate (47%); 2% din pacienţii trataţi au prezentat diaree severă. Aproximativ jumătate din episoadele diareice au început în prima săptămână de tratament.

Diareea s-a rezolvat în termen de şapte zile la aproximativ o treime dintre pacienţi; totuşi, un număr de 80 de pacienţi (50%) au prezentat diaree cu o durată mai mare de 28 de zile (reprezentând 9,9% din totalul pacienţilor trataţi cu linaclotidă).

Cinci procente din pacienţi au întrerupt tratamentul din cauza diareii în cadrul studiilor clinice. La pacienţii la care diareea a dus la întreruperea tratamentului, problema s-a rezolvat după câteva zile de la întreruperea tratamentului.

Pacienţii vârstnici (>65 ani), hipertensivi şi diabetici au raportat diaree mai frecvent comparativ cu populaţia de pacienţi cu SCI-C globală inclusă în studiile clinice.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Supradozajul poate determina simptome cauzate de o exagerare a efectelor farmacodinamice cunoscute ale medicamentului, în principal diareea. Într-un studiu pe voluntari sănătoşi care au primit o singură doză de 2897 micrograme (până la 10 ori x doza terapeutică recomandată) profilul de siguranţă la aceşti subiecţi a fost în concordanţă cu cel general al grupelor de pacienţi, diareea fiind cea mai frecvent raportată reacţie adversă. O supradoză poate duce la simptome rezultate din exagerarea efectelor farmacodinamice cunoscute ale medicamentului, în special diaree.

În cazul unei supradoze, pacientul trebuie tratat simptomatic şi este necesară luarea unor măsuri de precauţie.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Alte medicamente pentru tratamentul constipaţiei, codul ATC: A06AX04

Mecanism de acţiune

Linaclotida este un agonist al receptorilor guanilat-ciclazei-C (GC-C) cu activităţi analgezice viscerale şi secretorii.

Linaclotida este o peptidă sintetică amino-14 asociată structural cu familia peptidei guanilin endogenă. Atât linaclotida, cât şi metabolitul său activ se fixează de receptorul GC-C, pe suprafaţa luminală a epiteliului intestinal. Prin acţiunea sa la nivelul GC-C, s-a demonstrat că linaclotida reduce durerea viscerală şi creşte tranzitul GI la animale şi tranzitul la nivelul colonului la om. Activarea GC-C determină o concentraţie mărită de guanozin monofosfat ciclic (cGMP), atât extracelular, cât şi intracelular. cGMP extracelular scade activitatea durere-fibră, reducând durerea viscerală la animale. cGMP intracelular determină secreţia de clor şi bicarbonat în lumenul intestinal, prin activarea regulatorului transmembranar al fibrozei chistice (CFTR), fapt ce conduce la creşterea cantităţii de fluid intestinal şi tranzit accelerat.

Efecte farmacodinamice

În cadrul unui studiu încrucişat privind interacţiunea alimentelor, 18 subiecţi sănătoşi au primit Constella 290 micrograme timp de 7 zile, după ce au consumat mâncare sau pe nemâncate. Administrarea Constella imediat după un mic dejun bogat în grăsimi a avut ca rezultat scaune mai dese şi mai moi, dar şi reacţii adverse la nivel gastro-intestinal, comparativ cu administrarea pe stomacul gol.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Eficacitatea linaclotideia fost stabilită în două studii randomizate, dublu-oarbe, controlate cu placebo, de fază 3, la pacienţi cu SCI-C. În cadrul unui studiu clinic (studiul 1), 802 pacienţi au fost trataţi cu Constella 290 micrograme sau placebo, o dată pe zi, timp de 26 săptămâni. În cel de-al doilea studiu clinic (studiul 2), 800 pacienţi au fost trataţi timp de 12 săptămâni, iar apoi re-randomizaţi pentru o perioadă suplimentară de 4 săptămâni. În timpul perioadei iniţiale pre-tratament de 2 săptămâni, pacienţii au prezentat o valoare medie de durere abdominală de 5,6 (pe o scală de la 0 la 10), cu 2,2% zile fără dureri abdominale, o valoare medie de balonare de 6,6 (pe o scală de la 0 la 10) şi o medie de 1,8 mişcări intestinale spontane (MIS)/săptămână.

Caracteristicile grupelor de pacienţi incluse în studiile clinice de Fază 3 au fost următoarele: vârsta medie de 43,9 ani [interval 18-87 ani cu 5,3% ≥ 65 ani], 90,1% femei. Toţi pacienţii au îndeplinit

criteriul Roma II pentru SCI-C şi au trebuit să raporteze o valoare medie a durerii abdominale de ≥ 3 pe o scală numerică de la 0 la 10 (criterii ce corespund unui grup de pacienţi cu SCI moderat până la sever), < 3 mişcări intestinale complete spontane şi ≤ 5 MIS pe săptămână în timpul perioadei iniţiale de 2 săptămâni.

Criteriile de evaluare finale co-principale din ambele studii clinice au reprezentat o valoare de 12 săptămâni pentru rata de calmare a SCI a respondentului şi de 12 săptămâni pentru rata de calmare a durerii/disconfortului abdominal a respondentului. Un respondent cu grad de calmare a SCI este un pacient ale cărui simptome s-au ameliorat complet în cel puţin 50% din perioada de tratament; un respondent la durere/disconfort abdominal este un pacient care a înregistrat o ameliorare de 30% sau mai mare de cel puţin 50% din perioada de tratament.

La 12 săptămâni, studiul 1 indică faptul că 39% din pacienţi care au fost trataţi cu linaclotidă, în comparaţie cu 17% din pacienţi trataţi cu placebo, au evidenţiat un răspuns la gradul de ameliorare al SCI (p<0,0001), iar 54% din pacienţii trataţi cu linaclotidă, în comparaţie cu 39% din pacienţii trataţi cu placebo, au evidenţiat un răspuns la durerea/disconfortul abdominal (p<0,0001). Studiul 2 indică faptul că 37% din pacienţi care au fost trataţi cu linaclotidă, în comparaţie cu 19% din pacienţi trataţi cu placebo, au evidenţiat un răspuns la gradul de ameliorare al SCI (p<0,0001), iar 55% din pacienţii trataţi cu linaclotidă, în comparaţie cu 42% din pacienţii trataţi cu placebo, au evidenţiat un răspuns la durerea/disconfortul abdominal (p<0,0002).

La 26 săptămâni, studiul 1 indică faptul că 37% şi 54% din pacienţii trataţi cu linaclotidă, comparativ cu 17% şi 36% din pacienţii trataţi cu placebo, au evidenţiat un răspuns la gradul de ameliorare al SCI (p<0,0001) şi respectiv durerea/disconfortul abdominal (p<0,0001).

În ambele studii, ameliorările s-au observat până în săptămâna 1 şi au fost menţinute pe întreaga perioadă de tratament (Figurile 1 şi 2). Nu s-a evidenţiat niciun efect de recul la linaclotidă dacă tratamentul a fost întrerupt după 3 luni de tratament continuu.

Fig. 1 IBS Gradul de ameliorare a respondentului

Fig. 2 Durerea abdominală/Disconfortul abdominal al

 

respondentului

 

 

Respondenţi (%)

 

 

 

 

 

 

* valoarea p < 0,0001

 

 

*

 

 

 

 

 

 

 

*

*

*

*

*

* * *

*

 

 

 

 

*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*

Săptămână studiu

Respondenţi (%)

* valoarea p < 0,0001

*

*

*

*

*

*

*

*

*

*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*

*

Săptămână studiu

Studii clinice de eficacitate de fază III, cumulate (Studiile 1 şi 2). Studii clinice de eficacitate de fază III, cumulate(Studiile 1 şi 2).

Abordare OC (Grupa de pacienţi ITT)Abordare OC (Grupa de pacienţi ITT)

Alte semne şi simptome ale SCI-C inclusiv balonare, frecvenţa mişcării spontane complete a intestinului (MISC), încordare, consistenţa scaunului, s-au ameliorat la pacienţii trataţi cu linaclotidă faţă de pacienţii trataţi cu placebo (p<0,0001), conform următorului tabel. Aceste efecte au fost prezente la 1 săptămână după şi susţinut pe parcursul întregii perioade de tratament.

Efectul Constella asupra simptomelor SCI-C în timpul primelor 12 săptămâni de tratament în studii clinice de eficacitate de fază 3, globale (Studiile 1 şi 2).

Principalii

 

 

 

 

 

 

 

 

parametrii

Placebo

 

 

Linaclotidă

 

 

 

secundari de

(N =797)

 

 

(N =805)

 

 

 

eficienţă

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Valoarea

 

Modificare

 

 

 

Modificare

Dife-

 

comparativ

Valoarea

 

comparativ

 

 

renţă

 

iniţială

săptămâni

cu valoarea

iniţială

 

săptămâni

cu valoarea

medie

 

Medie

Medie

iniţială

Medie

 

Medie

iniţială

LS

 

 

 

Medie

 

 

 

Medie

 

 

 

 

 

 

 

Balonare (11 puncte

6,5

5,4

–1,0

6,7

 

4,6

–1,9

–0,9*

NRS)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

MISC/săptămână

0,2

1,0

0,7

0,2

 

2,5

2,2

1,6*

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Consistenţa scaunului

2,3

3,0

0,6

2,3

 

4,4

2,0

1,4*

(Scor BSFS)

 

 

 

 

 

 

 

 

Încordare (5 puncte

3,5

2,8

– 0,6

3,6

 

2,2

–1,3

–0,6*

pe scala ordinală)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*p<0,0001, Linaclotidă faţă de placebo. LS: Metoda erorii celor mai mici pătrate

MISC: Mişcare spontană a intestinului completă

Tratamentul cu linaclotidă a condus, de asemenea, la ameliorări semnificative ale valorii Calităţii vieţii validate şi specifice bolii (SCI-CV; p<0,0001), şi EuroQoL (p = 0,001). Răspunsul semnificativ din punct de vedere clinic al SCI-CV general (> 14 puncte diferenţă) a fost atins la 54% din pacienţii trataţi cu linaclotidă faţă de 39% din pacienţii trataţi cu placebo.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană a Medicamentelor a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Constella la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi care prezintă constipaţie funcţională. Vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

În general, linaclotida poate fi detectată la concentraţii minime în plasmă în urma dozelor orale terapeutice şi prin urmare nu se pot calcula parametrii farmacocinetici standard.

În urma unei singure doze de până la 966 micrograme şi a unor doze multiple de până la

290 micrograme de linaclotidă, nu s-au detectat în plasmă nivele ale compusului principal sau al metabolitului activ (des-tirozină). După administrarea a 2897 micrograme în ziua 8, urmată de un ciclu de 7 zile de 290 micrograme/zi, linaclotida a fost detectată la doar 2 din 18 subiecţi la concentraţii cu puţin sub limita inferioară de cuantificare de 0,2 ng/ml (concentraţii între 0,212 şi 0,735 ng/ml). În cele două studii de fază 3, pivot, în care pacienţii au primit 290 micrograme de linaclotidă o dată pe zi, linaclotida a fost detectată doar la 2 din 162 pacienţi, la aproximativ 2 ore după doza iniţială de linaclotidă (concentraţiile au fost între 0,241 ng/ml şi 0,239 ng/ml) şi la niciunul dintre cei 162 de pacienţi după 4 săptămâni de tratament. Metabolitul activ nu a fost detectat la niciunul dintre cei 162 de pacienţi, în niciun moment.

Distribuţie

Deoarece linaclotida poate fi rar detectată în plasmă în urma dozelor terapeutice, nu au fost efectuate studii standard privind distribuţia. Se preconizează că linaclotida este distribuită neglijabil şi nu sistematic.

Metabolizare

Linaclotida este metabolizată la nivel local în tractul gastro-intestinal în metabolitul său primar activ, des-tirozina. Atât linaclotida, cât şi metabolitul activ des-tirozina sunt reduse şi proteolizate enzimatic în tractul gastro-intestinal în peptide mai mici şi aminoacizi produşi pe cale naturală.

Activitatea inhibitorie potenţială a linaclotidei şi a metabolitului său activ primar MM-419447 asupra transportorilor de eflux umani BCRP, MRP2, MRP3 şi MRP4 şi transportorilor umani de absorbţie OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, PEPT1 şi OCTN1 a fost investigată in vitro. Rezultatul acestui studiu a evidenţiat faptul că nicio peptidă nu este un inhibitor al efluxului comun şi al transportorilor de absorbţie studiaţi la concentraţii clinice relevante.

Efectul linaclotidei şi a metaboliţilor săi de inhibare a enzimelor intestinale comune (CYP2C9 şi CYP3A4) şi enzimelor renale (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 şi 3A4) sau de inducere a enzimelor renale (CYP1A2, 2B6, şi 3A4/5) a fost investigat in vitro. Rezultatele acestor studii au evidenţiat faptul că linaclotida şi metabolitul des-tirozină nu sunt inhibitori sau inductori ai sistemului de enzime ai citocromului P450.

Eliminare

În urma unei doze unice de 2897 micrograme linaclotidă în ziua 8, după un ciclu de 7 zile de

290 micrograme/zi la 18 subiecţi sănătoşi, aproximativ 3 până la 5% din doză a fost recuperată din fecale, fiind practic în întregime metabolitul activ des-tirozina.

Vârstă şi sex

Nu s-au efectuat studii clinice care să determine impactul vârstei şi sexului asupra efectelor farmacocinetice clinice ale linaclotidei, deoarece aceasta este rar detectabilă în plasmă. Nu se preconizează niciun impact al sexului pentru dozare. Pentru informaţii referitoare la vârstă, vezi pct.

4.2., 4.4 şi 4.8.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Constella nu a fost studiat la pacienţi cu insuficienţă renală. Linaclotida este rar detectabilă în plasmă, prin urmare nu se preconizează ca insuficienţa renală să afecteze clearance-ul compusului principal sau al metabolitului acestuia.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Constella nu a fost studiat la pacienţi cu afecţiuni hepatice. Linaclotida este rar detectabilă în plasmă şi nu este metabolizată de enzimele citocromului P450 din ficat, prin urmare nu se preconizează ca insuficienţa hepatică să afecteze clearance-ul medicamentului principal sau al metabolitului acestuia.

5.3Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei

Celuloză microcristalină

Hipromeloză

Clorură de calciu dihidrat

Leucină

Învelişul capsulei

Dioxid de titan (E171)

Gelatină

Oxid roşu de fier (E172)

Oxid galben de fier (E172)

Cerneală capsulă

Shellac

Propilen glicol

Soluţie de amoniac, concentrată

Hidroxid de potasiu

Dioxid de titan (E171)

Oxid negru de fier (E172)

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

Flacon sigilat: 3 ani.

După deschiderea flaconului, capsulele de linaclotidă trebuie utilizate în termen de 18 săptămâni.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC. Păstraţi flaconul bine închis pentru a-l proteja de umiditate.

Flaconul conţine una sau mai multe recipiente sigilate ce conţin silicagel, pentru a menţine capsulele uscate. Nu scoateţi aceste recipiente din flacon.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din polietilenă albă, de înaltă densitate (PEÎD) cu sigiliu de siguranţă şi protecţie şi capac de siguranţă pentru copii, plus una sau mai multe recipiente desicante ce conţin silicagel.

Mărimi ambalaj: 10, 28, 60, 90 şi ambalaje multiple care conţin 112 (4 x 28) capsule. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Allergan Pharmaceuticals International Limited

Clonshaugh Industrial Estate

Coolock

Dublin 17

Irlanda

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/12/801/001

EU/1/12/801/002

EU/1/12/801/003

EU/1/12/801/004

EU/1/12/801/005

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 26 noiembrie 2012

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentelor http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate