Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Crixivan (indinavir sulphate) – Rezumatul caracteristicilor produsului - J05AE02

Updated on site: 06-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiCrixivan
Cod ATCJ05AE02
Substanţăindinavir sulphate
ProducătorMerck Sharp

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

CRIXIVAN 200 mg capsule

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine sulfat de indinavir echivalent cu indinavir 200 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare capsulă de 200 mg conţine lactoză 74,8 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă

Capsulele sunt albe, semitransparente şi inscripţionate cu albastru cu „CRIXIVAN™ 200 mg”.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

CRIXIVAN este indicat în asociere cu analogi nucleozidici antiretrovirali pentru tratamentul adulţilor infectaţi cu HIV-1.

4.2Doze şi mod de administrare

CRIXIVAN trebuie administrat de către medici cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV. Pe baza datelor actuale de farmacodinamie, indinavirul trebuie utilizat în asociere cu alte antiretrovirale. În cazul în care CRIXIVAN se administrează în monoterapie, se selectează rapid virusuri rezistente (vezi pct. 5.1).

Doze

Doza recomandată de indinavir este de 800 mg, administrată oral, la fiecare 8 ore.

Datele din studiile publicate sugerează că administrarea a 400 mg CRIXIVAN în asociere cu ritonavir 100 mg, ambele administrate pe cale orală de două ori pe zi, poate reprezenta un regim de dozare alternativ. Sugestia este bazată pe datele limitate publicate (vezi pct. 5.2).

În cazul administrării concomitente de itraconazol sau ketoconazol trebuie luată în considerare reducerea dozei de indinavir la 600 mg la fiecare 8 ore (vezi pct. 4.5).

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată secundară cirozei, doza de indinavir trebuie redusă la 600 mg la fiecare 8 ore. Recomandarea se bazează pe date limitate de farmacocinetică (vezi pct. 5.2). Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă; din acest motiv nu pot fi făcute recomandări privind dozele (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă renală

Nu a fost studiată siguranţa administrării la pacienţii cu insuficienţă renală; cu toate acestea, mai puţin de 20% din indinavir este excretat în urină sub formă nemodificată sau sub formă de metaboliţi (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării CRIXIVAN la copii cu vârsta sub 4 ani (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Datele disponibile în prezent la copii cu vârsta peste 4 ani sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 şi 5.2.

Mod de administrare

Capsulele trebuie înghiţite întregi.

Având în vedere faptul că CRIXIVAN trebuie administrat la intervale de 8 ore, trebuie stabilită o schemă terapeutică convenabilă pentru pacient. Pentru o absorbţie optimă, CRIXIVAN trebuie administrat în condiţii de repaus alimentar, doar cu apă, cu 1 oră înainte de masă sau cu 2 ore după masă. Alternativ, CRIXIVAN poate fi administrat concomitent cu o masă uşoară, cu un conţinut redus în grăsimi.

Dacă este administrat concomitent cu ritonavir, CRIXIVAN poate fi administrat cu sau fără alimente.

La adulţi, pentru a asigura o hidratare adecvată, se recomandă consumul a cel puţin 1,5 litri de lichide în decursul a 24 ore.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Indinavirul, asociat sau nu cu ritonavir, nu trebuie administrat concomitent cu medicamente cu indice terapeutic îngust şi care sunt substraturi pentru CYP3A4. Inhibarea CYP3A4 de către CRIXIVAN şi ritonavir poate determina creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu posibila apariţie a reacţiilor adverse grave sau care pun viaţa în pericol (vezi pct. 4.5).

CRIXIVAN, asociat sau nu cu ritonavir, nu trebuie administrat concomitent cu amiodaronă, terfenadină, cisapridă, astemizol, quetiapină, alprazolam, triazolam, midazolam administrat pe cale orală (pentru precauţiile privind administrarea midazolam pe cale parenterală, vezi pct. 4.5), pimozidă, derivaţi de ergot, simvastatină sau lovastatină (vezi pct. 4.4).

Administrarea rifampicinei în asociere cu CRIXIVAN, cu sau fără utilizarea concomitentă de ritonavir în doze mici, este contraindicată (vezi pct. 4.5). Utilizarea concomitentă de indinavir şi preparate pe bază de plante medicinale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) este contraindicată (vezi pct. 4.5).

În plus, asocierea indinavirului cu ritonavir nu trebuie administrată concomitent cu alfuzosin, meperidină, piroxicam, propoxifen, bepridil, encainidă, flecanidă, propafenonă, chinidină, acid fusidic, clozapină, clorazepam, diazepam, estazolam şi flurazepam.

Indinavir nu trebuie administrat în asociere cu ritonavir la pacienţii cu boală hepatică decompensată, deoarece ritonavirul este metabolizat şi eliminat în principal pe cale hepatică (vezi pct. 4.4).

Când CRIXIVAN este administrat în asociere cu ritonavir, citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ritonavir pentru contraindicaţiile suplimentare.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Nefrolitiază şi nefrită tubulointerstiţială

Nefrolitiaza a apărut după administrarea tratamentului cu indinavir la pacienţii adulţi cu o frecvenţă cumulativă de 12,4 % (variază în cadrul studiilor individuale: de la 4,7 % la 34,4 %). Frecvenţa cumulativă a cazurilor de nefrolitiază creşte odată cu creşterea expunerii la CRIXIVAN; cu toate acestea, riscul pe termen lung rămâne relativ constant. În unele cazuri, nefrolitiaza a fost asociată cu insuficienţă renală sau insuficienţă renală acută; în majoritatea acestor cazuri insuficienţa renală şi insuficienţa renală acută au fost reversibile. Dacă apar semne şi simptome de nefrolitiază, incluzând

durere în flanc cu sau fără hematurie (incluzând hematurie microscopică), poate fi luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului (de exemplu pentru 1-3 zile) pe durata episodului acut de nefrolitiază sau întreruperea definitivă a tratamentului. Evaluarea poate consta în examen de urină, determinarea BUN (azot ureic în sânge) şi a creatininei plasmatice, ecografie vezicală şi renală. Se recomandă hidratarea adecvată a tuturor pacienţilor aflaţi în tratament cu indinavir (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

La pacienţii cu unul sau mai multe episoade de nefrolitiază, abordarea terapeutică trebuie să includă hidratare adecvată şi, eventual, întreruperea temporară a tratamentului (de exemplu, 1 până la 3 zile) în timpul unui episod acut de nefrolitiază sau încetarea tratamentului.

La pacienţii cu leucociturie severă, asimptomatică (> 100 celule/câmp de putere mare), s-au observat cazuri de nefrită interstiţială cu calcificări medulare şi atrofie corticală. La pacienţii cu risc crescut, trebuie avut în vedere screening-ul urinar. Dacă se evidenţiază leucociturie severă, persistentă, pot fi necesare investigaţii suplimentare.

Interacţiuni cu alte medicamente

Indinavirul trebuie utilizat cu precauţie în asociere cu alte medicamente care sunt inductori puternici ai CYP3A4. Administrarea concomitentă poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice de indinavir şi, prin urmare, creşterea riscului de tratament suboptimal şi favorizarea dezvoltării rezistenţei (vezi pct. 4.5).

În cazul în care indinavirul se administrează concomitent cu ritonavir, interacţiunile medicamentoase potenţiale pot fi mai frecvente. Pentru informaţii privind interacţiunile medicamentoase potenţiale, trebuie citit pct. „Interacţiuni cu alte medicamente” din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ritonavir.

Atât atazanavirul cât şi indinavirul sunt asociate cu hiperbilirubinemie indirectă (neconjugată) secundară inhibării UDP-glucuronoziltransferazei (UGT). Asocierile de atazanavir cu sau fără ritonavir şi Crixivan nu au fost studiate şi administrarea în asociere a acestor medicamente nu este recomandată din cauza riscului de agravare a acestor reacţii adverse.

Administrarea de indinavir concomitent cu lovastatină sau simvastatină nu este recomandată din cauza riscului crescut de miopatie, inclusiv de rabdomioliză. Pe baza unui studiu de interacţiune efectuat cu lopinavir/ritonavir, nu se recomandă administrarea de rosuvastatină în asociere cu inhibitori de protează. Se impune prudenţă şi atunci când indinavirul se asociază cu atorvastatină. Interacţiunea dintre indinavir sau indinavir/ritonavir şi pravastatină sau fluvastatină nu este cunoscută (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de CRIXIVAN şi sildenafil, tadalafil şi vardenafil (inhibitori ai fosfodiesterazei de tip 5 (PDE5)) este de aşteptat să determine creşteri semnificative ale concentraţiilor plasmatice ale acestor substanţe şi poate determina creşterea reacţiilor adverse asociate acestor inhibitori PDE5, inclusiv hipotensiune arterială, modificări ale vederii şi priapism (vezi pct. 4.5).

Transmiterea HIV

Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauţie în conformitate cu ghidurile naţionale.

Anemie hemolitică acută

S-a raportat anemie hemolitică acută, în unele cazuri aceasta a fost severă şi a avut o evoluţie rapidă. După diagnosticare, trebuie instituite măsuri corespunzătoare pentru tratamentul anemiei hemolitice care pot include încetarea administrării indinavirului.

Greutate corporală şi parametri metabolici

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect

ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Afecţiuni hepatice

La pacienţii cu afecţiuni hepatice semnificative, nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea indinavirului. Pacienţii cu hepatită cronică de tip B sau C trataţi cu terapie antiretrovirală combinată, prezintă risc crescut în ceea ce priveşte reacţiile adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul în care se administrează concomitent tratament antiviral pentru hepatita B sau C, se recomandă citirea informaţiilor relevante despre aceste medicamente.

Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă prezintă mai frecvent tulburări ale funcţiei hepatice în timpul terapiei antiretrovirale combinate şi trebuie monitorizaţi conform practicii clinice standardizate. La aceşti pacienţi, dacă există dovezi ale agravării afecţiunii hepatice, trebuie avută în vedere întreruperea sau oprirea tratamentului.

La pacienţii cu afecţiuni hepatice preexistente, trataţi cu indinavir, s-a observat o incidenţă crescută a nefrolitiazei.

Sindromul de reactivare imună

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţii asimptomatice sau reziduale cu germeni oportunişti, determinând stări clinice grave sau agravări ale simptomelor. În mod caracteristic, astfel de reacţii s-au observat în decursul primelor săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinită cu cytomegalovirus, infecţii micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonie cu Pneumocystis carinii. Orice simptom inflamator trebuie evaluat şi instituit tratament când este necesar.

De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.

Pacienţi cu afecţiuni concomitente

La pacienţii cu hemofilie tip A sau B trataţi cu IP s-a raportat creşterea sângerărilor, inclusiv apariţia spontană de hematoame cutanate şi hemartroză. Anumitor pacienţi li s-a administrat suplimentar factor VIII. La mai mult de jumătate din cazurile raportate, tratamentul cu IP a fost continuat sau reluat în cazul în care a fost întrerupt. A fost menţionată o relaţie cauzală, deşi mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii hemofilici trebuie informaţi despre posibilitatea riscului crescut de hemoragie.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată apărută pe fond de ciroză este necesară reducerea dozei de indinavir din cauza scăderii metabolizării sale (vezi pct. 4.2). Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. În absenţa unor astfel de studii, se recomandă prudenţă, deoarece pot să apară concentraţii plasmatice crescute de indinavir.

La pacienţii cu insuficienţă renală nu s-a studiat siguranţa administrării; cu toate acestea, în mod normal sub 20% din indinavir se excretă în urină sub formă nemodificată sau sub formă de metaboliţi (vezi pct. 4.2).

Osteonecroză

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la

terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Lactoză

Fiecare doză de 800 mg (doză unică maximă) a acestui medicament conţine 299,2 mg lactoză.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu ar trebui să utilizeze acest medicament.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Metabolizarea indinavirului este mediată de enzima CYP3A4 a citocromului P450. De aceea, medicamentele care, fie au aceeaşi cale metabolică, fie modifică activitatea CYP3A4, pot influenţa farmacocinetica indinavirului. Similar, indinavirul poate modifica farmacocinetica altor substanţe care urmează această cale metabolică. Potenţarea indinavirului (indinavir asociat cu ritonavir) poate avea şi alte efecte farmacocinetice asupra substanţelor care urmează calea metabolică a CYP3A4, deoarece atât ritonavirul cât şi indinavirul inhibă enzima CYP3A4 a citocromului P450.

Indinavirul, asociat sau nu cu ritonavir, nu trebuie administrat concomitent cu medicamente cu indice terapeutic mic şi care sunt substraturi pentru CYP3A4. Inhibiţia CYP3A4 de către CRIXIVAN şi ritonavir poate determina creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu posibila apariţie a reacţiilor adverse grave sau care pun viaţa în pericol. CRIXIVAN, asociat sau nu cu ritonavir, nu trebuie administrat concomitent cu amiodaronă, terfenadină, cisapridă, astemizol, quetiapină, alprazolam, triazolam, midazolam administrat pe cale orală (pentru precauţie la administrarea midazolamului pe cale parenterală, vezi Tabelul 1 şi 2 de mai jos), pimozidă, derivaţi de ergot, simvastatină sau lovastatină. În plus, asocierea indinavirului cu ritonavir nu trebuie administrată concomitent cu alfuzosin, meperidină, piroxicam, propoxifen, bepridil, encainidă, flecanidă, propafenonă, chinidină, acid fusidic, clozapină, clorazepat, diazepam, estazolam şi flurazepam.

Utilizarea concomitentă de indinavir şi rifampicină sau preparate din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) este contraindicată.

Medicamentele enumerate mai sus nu sunt repetate în Tabelele 1 şi 2 decât dacă sunt disponibile date de interacţiune specifice.

Vezi şi pct. 4.2 şi 4.3.

Tabel 1. Interacţiuni şi doze recomandate la asocierea cu alte medicamente – INDINAVIR NEPOTENŢAT

Interacţiunile dintre indinavir şi alte medicamente sunt enumerate în tabelele de mai jos (creşterea este indicată prin „↑”, scăderea prin „↓”, nicio schimbare (≤ +/- 20%) prin „↔”, doză unică prin „SD”, o dată pe zi prin „QD”, de două ori pe zi prin „BID”, de trei ori pe zi prin „TID” şi de patru ori pe zi prin „QID”).

Medicamente în funcţie de

Interacţiune

Recomandări privind

clasa terapeutică

 

administrarea în asociere

ANTIINFECŢIOASE

 

 

Antiretrovirale

 

 

INRT

 

 

Didanozină

Nu s-a efectuat niciun studiu specific privind

Formulele farmaceutice de

Formulă farmaceutică

interacţiunea. Pentru absorbţia optimă a

indinavir şi didanozină

conţinând substanţe tampon

indinavirului este necesar un pH gastric

conţinând substanţe tampon

 

normal (acid) deoarece aciditatea degradează

trebuie administrate la interval

 

rapid didanozina, motiv pentru care formula

de cel puţin o oră între ele, pe

 

farmaceutică conţine substanţe tampon

stomacul gol.

 

pentru a creşte pH-ul.

 

 

Activitatea antiretrovirală nu a fost afectată

 

 

atunci când didanozina s-a administrat la

 

 

3 ore după indinavir.

 

 

 

 

Didanozină comprimate

Indinavir:

Poate fi administrat fără nicio

filmate enterosolubile 400 mg

(Comparativ cu Indinavir 800 mg SD în

restricţie în raport cu momentul

SD

monoterapie)

administrării sau cu alimentele.

(Indinavir 800 mg SD)

Didanozină:

 

Stavudină 40 mg BID

Indinavir ASC:

Indinavirul şi INRT pot fi

(Indinavir 800 mg TID)

Indinavir Cmin :↔

administrate concomitent, fără

 

(Comparativ cu Indinavir 800 mg TID în

ajustarea dozelor.

 

monoterapie)

 

 

Stavudină ASC: ↑ 21%

 

 

Stavudină Cmin: nu a fost determinată

 

Zidovudină 200 mg TID

Indinavir ASC:

 

(Indinavir 1000 mg TID)

Indinavir Cmin:

 

 

(Comparativ cu Indinavir 1000 mg TID în

 

 

monoterapie)

 

 

Zidovudină ASC:

 

 

Zidovudină Cmin: ↑ 51%

 

 

 

 

Zidovudină/Lamivudină

Indinavir ASC:

 

200/150 mg TID

Indinavir Cmin:

 

(Indinavir 800 mg TID)

(Comparativ cu Indinavir 800 mg TID în

 

 

monoterapie)

 

 

Zidovudină ASC: ↑ 39%

 

 

Zidovudină Cmin:

 

 

Lamivudină ASC:

 

 

Lamivudină Cmin:

 

 

 

 

Medicamente în funcţie de

Interacţiune

Recomandări privind

clasa terapeutică

 

administrarea în asociere

INNRT

 

 

Delavirdină 400 mg TID

Indinavir ASC: ↑ 53%

Trebuie luată în considerare

(Indinavir 600 mg TID)

Indinavir Cmin ↑ 298%

reducerea dozei de CRIXIVAN

 

(Comparativ cu Indinavir 800 mg TID în

la 400-600 mg la fiecare 8 ore.

 

monoterapie)

 

Delavirdină 400 mg TID

 

 

Indinavir 400 mg TID

Indinavir ASC: ↔

 

 

Indinavir Cmin: ↑ 118%

 

 

(Comparativ cu Indinavir 800 mg TID în

 

 

monoterapie)

 

 

Delavirdină:

 

 

 

 

Efavirenz 600 mg QD

Indinavir ASC: 46%

Nu poate fi făcută nicio

(Indinavir 1000 mg TID)

Indinavir Cmin: 57%

recomandare specifică privind

 

(Comparativ cu Indinavir 800 mg TID în

dozajul.

 

monoterapie)

 

 

O doză crescută (1000 mg TID) de indinavir

 

 

nu compensează efectul inductor al

 

Efavirenz 200 mg QD

efavirenzului.

 

 

 

(Indinavir 800 mg TID)

Indinavir ASC: 31%

 

 

Indinavir Cmin: 40%

 

 

Efavirenz ASC:

 

 

 

 

Nevirapină 200 mg BID

Indinavir ASC: 28 %

Când se administrează în

(Indinavir 800 mg TID)

Nevirapină: (inducţia CYP3A)

asociere cu nevirapină, trebuie

 

 

luată în considerare creşterea

 

 

dozei de indinavir la 1000 mg

 

 

la fiecare 8 ore.

IP

 

 

Amprenavir 1200 mg BID

Amprenavir ASC: ↑ 90%

Nu au fost stabilite dozele

(Indinavir 1200 mg BID)

Indinavir:

corespunzătoare acestei

 

 

asocieri în ceea ce priveşte

 

 

eficacitatea şi siguranţa.

Atazanavir

Interacţiunea nu a fost studiată.

Asocierea de atazanavir cu sau

 

 

fără ritonavir şi Crixivan nu

 

 

este recomandată datorită

 

 

riscului crescut de

 

 

hiperbilirubinemie (vezi

 

 

pct. 4.4)

Medicamente în funcţie de

Interacţiune

Recomandări privind

clasa terapeutică

 

administrarea în asociere

Ritonavir 100 mg BID

Indinavir ASC24ore:178%

Nu au fost stabilite dozele

(Indinavir 800 mg BID)

Indinavir Cmin:de 11 ori;

corespunzătoare acestei

 

(Comparativ cu Indinavir 800 mg TID în

asocieri în ceea ce priveşte

 

monoterapie*)

eficacitatea şi siguranţa. Date

 

Ritonavir ASC: 72%

preliminare din studii clinice

 

Ritonavir Cmin: 62%

sugerează că administrarea a

 

 

400 mg CRIXIVAN în asociere

Ritonavir 200 mg BID

 

cu ritonavir 100 mg, ambele

(Indinavir 800 mg BID)

Indinavir ASC24ore:266%

administrate pe cale orală de

 

Indinavir Cmin:de 24 ori;

două ori pe zi, poate reprezenta

 

(Comparativ cu Indinavir 800 mg TID în

un regim de dozare alternativ

 

monoterapie*)

(vezi pct. 5.2). O doză

 

Ritonavir ASC: 96%

combinată de 800 mg

Ritonavir 400 mg BID

Ritonavir Cmin: 371%

indinavir/100 mg ritonavir

(Indinavir 800 mg BID)

 

administrată de două ori pe zi

 

Indinavir ASC24ore:220%

duce la un risc crescut de

 

Indinavir Cmin:↑ de 24 ori

apariţie a reacţiilor adverse.

 

(Comparativ cu Indinavir 800 mg TID în

 

Ritonavir 400 mg BID

monoterapie*)

 

(Indinavir 400 mg BID)

Ritonavir ASC24ore:

 

 

Indinavir ASC24ore:68%

 

 

Indinavir Cmin: ↑ de 10 ori

 

 

(Comparativ cu Indinavir 800 mg TID în

 

Ritonavir 100 mg BID

monoterapie*)

 

(Indinavir 400 mg BID)

Ritonavir ASC24ore:

 

 

Indinavir ASC şi Cmin: ↔

 

 

(Comparativ cu Indinavir 800 mg TID în

 

 

monoterapie*)

 

 

(*) în controale anterioare

 

 

 

 

Saquinavir 600 mg SD

Saquinavir ASC: 500%

Nu au fost stabilite dozele

(capsule gelatinoase tari)

Saquinavir Cmin: 190%

corespunzătoare acestei

(Indinavir 800 mg TID)

(Comparativ cu saquinavir 600 mg SD

asocieri în ceea ce priveşte

 

(capsule gelatinoase tari) în monoterapie)

eficacitatea şi siguranţa.

Saquinavir 800 mg SD

Saquinavir ASC: 620%

 

(capsule gelatinoase moi)

Saquinavir Cmin: 450%

 

(Indinavir 800 mg TID)

(Comparativ cu saquinavir 800 mg SD

 

 

(capsule gelatinoase moi) în monoterapie)

 

Saquinavir 1200 mg SD

Saquinavir ASC: 360%

 

(capsule gelatinoase moi)

Saquinavir Cmin: 450%

 

(Indinavir 800 mg TID)

(Comparativ cu saquinavir 1200 mg (capsule

 

 

gelatinoase moi) în monoterapie)

 

 

Protocolul studiului nu permite evaluarea

 

 

definitivă a efectului saquinavirului asupra

 

 

indinavirului, dar sugerează o creştere de cel

 

 

puţin două ori a ASC8ore a indinavirului în

 

 

timpul administrării concomitente cu

 

 

saquinavir.

 

 

 

 

Medicamente în funcţie de

Interacţiune

Recomandări privind

clasa terapeutică

 

administrarea în asociere

Antibiotice

 

 

Sulfametoxazol/Trimetoprim

Indinavir ASC şi Cmin:

Indinavirul şi

800 mg/160 mg BID

(Comparativ cu Indinavir 400 mg QD în

sulfametoxazolul/trimetoprimul

(Indinavir 400 mg QID)

monoterapie)

pot fi administrate

 

Sulfametoxazol ASC şi Cmin:

concomitent, fără ajustarea

 

 

dozelor.

Antifungice

 

 

Fluconazol 400 mg QD

Indinavir ASC: ↓ 24%

Indinavirul şi fluconazolul pot

(Indinavir 1000 mg TID)

Indinavir Cmin:

fi administrate concomitent,

 

(Comparativ cu Indinavir 1000 mg TID în

fără ajustarea dozelor.

 

monoterapie)

 

 

 

 

Itraconazol 200 mg BID

Indinavir ASC:

La administrarea concomitentă

(Indinavir 600 mg TID)

Indinavir Cmin: ↑ 49%

de itraconazol, se recomandă

 

(Comparativ cu Indinavir 800 mg TID în

scăderea dozei de CRIXIVAN

 

monoterapie)

la 600 mg la fiecare 8 ore

 

 

 

Ketoconazol 400 mg QD

Indinavir ASC: ↓ 20%

Trebuie luată în considerare

(Indinavir 600 mg TID)

Indinavir Cmin: ↑ 29%

reducerea dozei de CRIXIVAN

 

(Comparativ cu Indinavir 800 mg TID în

la 600 mg la fiecare 8 ore.

Ketoconazol 400 mg QD

monoterapie)

 

(Indinavir 400 mg TID)

Indinavir ASC ↓ 56%

 

 

Indinavir Cmin ↓ 27%

 

 

(Comparativ cu Indinavir 800 mg TID în

 

 

monoterapie)

 

 

 

 

Antimicobacteriene

 

 

Izoniazidă 300 mg QD

Indinavir ASC şi Cmin: ↔

Indinavirul şi izoniazida pot fi

(Indinavir 800 mg TID)

(Comparativ cu Indinavir 800 mg TID în

administrate în asociere fără

 

monoterapie)

ajustarea dozelor.

 

Izoniazidă ASC şi Cmin:

 

Rifabutină 300 mg QD

Indinavir ASC ↓ 34%

Scăderea dozei de rifabutină şi

(Indinavir 800 mg TID)

Indinavir Cmin : ↓ 39%

creşterea dozei de CRIXIVAN

 

(Comparativ cu Indinavir 800 mg TID în

nu au fost confirmate în

 

monoterapie)

studiile clinice. De aceea,

 

 

administrarea concomitentă nu

 

Rifabutină ASC: ↑ 173%

este recomandată. Dacă

 

Rifabutină Cmin: ↑ 244%

tratamentul cu rifabutină este

 

(Comparativ cu rifabutină 300 mg QD în

necesar, trebuie luate în

 

monoterapie)

considerare medicamente

Rifabutină 150 mg QD

 

alternative pentru tratarea

(Indinavir 800 mg TID)

Indinavir ASC: ↓ 32%

infecţiei HIV.

 

 

 

Indinavir Cmin: ↓ 40%

 

 

(Comparativ cu Indinavir 800 mg TID în

 

 

monoterapie)

 

 

Rifabutină ASC*: ↑ 54%

 

 

Rifabutină Cmin*: ↑ 99%

 

 

(*Comparativ cu rifabutină 300 mg QD în

 

 

monoterapie. Nu s-au obţinut date

 

 

comparative cu privire la administrarea de

 

 

rifabutină 150 mg QD în asociere cu

 

 

indinavir 800 mg TID faţă de o doză de

 

 

referinţă de 150 mg rifabutină în

 

 

monoterapie)

 

 

 

 

Medicamente în funcţie de

Interacţiune

Recomandări privind

clasa terapeutică

 

administrarea în asociere

Rifampicină 600 mg QD

Indinavir ASC: 92%

Utilizarea rifampicinei în

(Indinavir 800 mg TID)

(Comparativ cu Indinavir 800 mg TID în

asociere cu indinavirul este

 

monoterapie)

contraindicată..

 

Acest efect apare din cauza inducţiei

 

 

CYP3A4 de către rifampicină

 

ANALGEZICE

 

 

Metadonă 20-60 mg QD

Indinavir ASC: ↔

Indinavirul şi metadona pot fi

(Indinavir 800 mg TID)

(Comparativ cu Indinavir 800 mg TID în

administrate concomitent, fără

 

controale anterioare)

ajustarea dozelor.

 

Metadonă ASC şi Cmin:

 

ANTIARITMICE

 

 

Chinidină 200 mg SD

Indinavir ASC şi Cmin: ↔

În cazul administrării

(Indinavir 400 mg SD)

(Comparativ cu Indinavir 400 mg SD)

concomitente cu CRIXIVAN

 

Este de aşteptat concentraţiei de chinidină

este necesară precauţie şi se

 

(inhibarea CYP3A4 de către indinavir)

recomandă monitorizarea

 

 

concentraţiei terapeutice de

 

 

chinidină. Utilizarea de

 

 

indinavir/ritonavir în asociere

 

 

cu chinidină este

 

 

contraindicată.

ANTIASTMATICE

 

 

Teofilină 250 mg SD

Teofilină ASC şi Cmin: ↔

Indinavirul şi teofilina pot fi

(Indinavir 800 mg TID)

 

administrate concomitent, fără

 

 

ajustarea dozelor.

ANTICOAGULANTE

 

 

Warfarină

Nu a fost studiată; administrarea

Poate fi necesară ajustarea

 

concomitentă poate duce la creşterea

dozei de warfarină.

 

concentraţiilor plasmatice ale warfarinei.

 

ANTICONVULSIVANTE

 

 

Carbamazepină, fenobarbital

Indinavir inhibă CYP3A4 şi în consecinţă,

Monitorizarea atentă a

fenitoină

este de aşteptat să determine creşterea

efectelor terapeutice şi a

 

concentraţiilor plasmatice ale acestor

reacţiilor adverse este

 

anticonvulsivante. Utilizarea concomitentă

recomandată când aceste

 

de medicamente care sunt inductoare ale

medicamente sunt administrate

 

CYP3A4, cum sunt carbamazepina,

concomitent cu indinavir.

 

fenobarbitalul şi fenitoina, poate reduce

 

 

concentraţiile plasmatice ale indinavirului.

 

ANTIDEPRESIVE

 

 

Venlafaxină 50 mg TID

Indinavir ASC: 28%

Nu se cunoaşte semnificaţia

(Indinavir 800 mg SD)

(Comparativ cu Indinavir 800 mg SD în

clinică a acestor rezultate.

 

monoterapie)

 

 

Venlafaxină şi metabolitul activ

 

 

O-desmetil-venlafaxină:

 

ANTIPSIHOTICE

 

 

Quetiapină

Nu a fost studiată. Datorită inhibării CYP3A

Administrarea concomitentă de

 

de către indinavir, sunt de aşteptat creşteri

indinavir şi quetiapină poate

 

ale concentraţiilor de quetiapină.

creşte concentraţiile plasmatice

 

 

ale quetiapinei, ducând la

 

 

toxicitate asociată quetiapinei,

 

 

inclusiv comă. Administrarea

 

 

concomitentă de quetiapină cu

 

 

indinavir este contraindicată

 

 

(vezi pct. 4.3).

BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU

 

Dihidropiridină: de exemplu,

concentraţiei dihidropiridinelor blocante

Este necesară precauţie şi se

felodipină, nifedipină,

ale canalelor de calciu

recomandată monitorizarea

nicardipină

Blocantele canalelor de calciu sunt

clinică a pacienţilor.

 

 

 

metabolizate prin intermediul CYP3A4 care

 

 

este inhibat de către indinavir.

 

Medicamente în funcţie de

Interacţiune

Recomandări privind

clasa terapeutică

 

administrarea în asociere

PREPARATE PE BAZĂ DE

 

 

PLANTE MEDICINALE

 

 

Sunătoare (Hypericum

Indinavir ASC: 54%

Preparatele pe bază de plante

perforatum) 300 mg TID

Indinavir Cmin: ↓ 81%

medicinale care conţin

(Indinavir 800 mg TID)

(Comparativ cu Indinavir 800 mg TID în

sunătoare sunt contraindicate în

 

monoterapie)

asociere cu Crixivan. Dacă

 

Reducerea concentraţiilor indinavirului

pacientul utilizează deja

 

datorită inducţiei de către sunătoare a

preparate din sunătoare, acestea

 

metabolizării medicamentului şi/sau a

trebuie întrerupte, trebuie

 

proteinelor de transport.

determinate nivelurile de

 

 

încărcătură virală şi, dacă este

 

 

posibil, concentraţiile

 

 

plasmatice de indinavir.

 

 

Concentraţiile plasmatice de

 

 

indinavir pot creşte dacă se

 

 

întrerupe administrarea de

 

 

sunătoare, iar doza de

 

 

CRIXIVAN poate necesita

 

 

ajustare. Efectul inductor poate

 

 

persista până la 2 săptămâni

 

 

după întreruperea tratamentului

 

 

cu sunătoare.

ANTAGONIŞTI AI

 

 

RECEPTORILOR H2

 

 

Cimetidină 600 mg BID

Indinavir ASC şi Cmin:

Indinavirul şi cimetidina pot fi

(Indinavir 400 mg SD)

(Comparativ cu Indinavir 400 mg SD în

administrate concomitent, fără

 

monoterapie)

ajustarea dozelor.

 

 

 

INHIBITORI AI HMG-CoA REDUCTAZEI

 

Lovastatină, simvastatină

Indinavir inhibă CYP3A4 şi în consecinţă,

Asocierea este contraindicată

 

este de aşteptat să determine creşteri

datorită riscului crescut de

 

semnificative ale concentraţiilor plasmatice

miopatie, inclusiv de

 

ale acestor inhibitori ai HMG-CoA

rabdomioliză

 

reductazei, dependenţi în mare măsură de

 

 

metabolizarea CYP3A4.

 

Rosuvastatină

Interacţiunea nu a fost studiată.

Asocierea nu este recomandată

 

Studiul clinic de interacţiune cu

 

 

Lopinavir/ritonavir + rosuvastatină:

 

 

Rosuvastatină ASC de 2,08 ori

 

 

Rosuvastatină Cmax de 4,66 ori

 

 

(Mecanism necunoscut)

 

Atorvastatină

concentraţia de atorvastatină

A se utiliza cea mai mică doză

 

Metabolizarea atorvastatinei este mai puţin

posibilă de atorvastatină şi a se

 

dependentă de CYP3A4 faţă de lovastatină

monitoriza atent. Se recomandă

 

sau simvastatină.

precauţie.

Pravastatină, fluvastatină

Interacţiunea nu a fost studiată.

Interacţiune necunoscută. Dacă

 

Metabolizarea pravastatinei şi fluvastatinei

nu este disponibil niciun

 

nu este dependentă de CYP3A4.

tratament alternativ, trebuie

 

Interacţiunea prin intermediul efectelor

asigurată monitorizare atentă.

 

asupra proteinelor transportoare nu poate fi

 

 

exclusă.

 

IMUNOSUPRESOARE

 

 

Ciclosporina A

Creşteri semnificative ale concentraţiilor

Concentraţiile plasmatice ale

 

plasmatice de ciclosporină A (CsA) la

CsA necesită ajustarea

 

pacienţii trataţi cu IP, inclusiv indinavir.

progresivă a dozei utilizând

 

 

monitorizarea terapiei

 

 

medicamentoase.

Medicamente în funcţie de

Interacţiune

Recomandări privind

clasa terapeutică

 

administrarea în asociere

CONTRACEPTIVE ORALE

 

 

Noretindronă/etinil estradiol

Noretindronă ASC: ↑ 26%

Indinavirul şi

1/35 µg QD

Noretindronă Cmin: ↑ 44%

noretindronă/etinil estradiol

(Indinavir 800 mg TID)

 

1/35 pot fi administrate în

 

 

asociere fără ajustarea dozelor.

INHIBITORI AI PDE5

 

 

Sildenafil 25 mg SD

Indinavir ASC: 11%

La pacienţii trataţi concomitent

(Indinavir 800 mg TID)

Sildenafil ASC 340%

cu indinavir, doza de sildenafil

 

 

nu trebuie să depăşească

 

Administrarea concomitentă de CRIXIVAN

maximum de 25 mg într-un

 

şi sildenafil este puţin probabil să determine

interval de 48 ore.

 

creşterea concentraţiei de sildenafil prin

 

 

inhibarea competitivă a metabolizării.

 

Vardenafil 10 mg SD

Vardenafil ASC: ↑ 16 ori

La pacienţii trataţi concomitent

(Indinavir 800 mg TID)

 

cu indinavir, doza de vardenafil

 

Administrarea concomitentă de CRIXIVAN

nu trebuie să depăşească

 

şi cu vardenafil este puţin probabil să

maximum de 2,5 mg într-un

 

determine creşterea concentraţiei de

interval de 24 ore.

 

vardenafil prin inhibarea competitivă a

 

 

metabolizării.

 

Tadalafil

Interacţiunea nu a fost studiată.

La pacienţii trataţi concomitent

 

 

cu indinavir, doza de tadalafil

 

Administrarea concomitentă de CRIXIVAN

nu trebuie să depăşească

 

şi tadalafil este puţin probabil să determine

maximum de 10 mg într-un

 

creşterea concentraţiei de tadalafil prin

interval de 72 ore.

 

inhibarea competitivă a metabolizării

 

SEDATIVE/HIPNOTICE

 

 

Midazolam (parenteral)

Nu a fost studiată; este de aşteptat ca

CRIXIVAN nu trebuie

 

administrarea concomitentă să determine o

administrat concomitent cu

 

creştere semnificativă a concentraţiilor

midazolam pe cale orală (vezi

 

plasmatice de midazolam, în special când

pct. 4.3). La administrarea

 

midazolamul este administrat pe cale orală.

concomitentă de CRIXIVAN şi

 

 

midazolam pe cale parenterală

 

Midazolamul este metabolizat extensiv de

este necesară precauţie. Dacă

 

către CYP3A4.

CRIXIVAN este administrat

 

 

concomitent cu midazolam pe

 

 

cale parenterală, acest lucru

 

 

trebuie făcut într-o unitate de

 

 

terapie intensivă care să asigure

 

 

monitorizare clinică atentă în

 

 

caz de deprimare respiratorie

 

 

şi/sau sedare prelungită.

 

 

Trebuie luată în considerare

 

 

ajustarea dozei de midazolam,

 

 

în special dacă este

 

 

administrată mai mult de o

 

 

singură doză de midazolam

CORTICOSTEROIZI

 

 

Dexametazonă

Interacţiunea nu a fost studiată.

În cazul administrării

 

Este de aşteptat expunerii la dexametazonă

concomitente de dexametazonă

 

(inhibarea CYP3A).

şi indinavir, se recomandă

 

Este posibilă concentraţiilor plasmatice de

monitorizarea atentă a efectelor

 

indinavir (inducţie CYP3A).

terapeutice şi a reacţiilor

 

 

adverse.

 

 

 

Tabel 2. Interacţiuni şi doze recomandate la asocierea cu alte medicamente – INDINAVIR POTENŢAT CU RITONAVIR. Nu au fost realizate studii specifice de interacţiune cu doza de 400 mg indinavir potenţată cu 100 mg ritonavir

Interacţiunile dintre indinavir/ritonavir şi alte medicamente sunt enumerate în tabelele de mai jos (creşterea este indicată prin „↑”, scăderea prin „↓”, nicio schimbare (≤ +/- 20%) prin „↔”, doză unică prin „SD”, o dată pe zi prin „QD”, de două ori pe zi prin „BID”, de trei ori pe zi prin „TID” şi de patru ori pe zi prin „QID”).

Medicamente în funcţie de

Interacţiune

Recomandări privind

clasa terapeutică

 

administrarea în asociere

ANTIINFECŢIOASE

 

 

Antiretrovirale

 

 

Amprenavir

Amprenavir 1200 mg BID ASC ↑90% în

Nu au fost stabilite dozele

 

asociere cu 800 mg TID indinavir în

corespunzătoare acestei

 

monoterapie (vezi Tabelul 1).

asocieri în ceea ce priveşte

 

Amprenavir 600 mg BID ASC ↑ 64% în

eficacitatea şi siguranţa.

 

asociere cu 100 mg BID ritonavir în

Soluţia orală de ritonavir nu

 

monoterapie (comparativ cu amprenavir

trebuie administrată copiilor în

 

1200 mg BID în monoterapie). Ritonavir

asociere cu soluţia orală de

 

determină creşterea concentraţiilor serice de

amprenavir datorită riscului de

 

amprenavir datorită inhibării CYP3A4.

toxicitate al excipienţilor din

 

Nu sunt disponibile date cu privire la

cele două forme farmaceutice.

 

interacţiunile care apar la administrarea

 

 

concomitentă de indinavir/ritonavir şi

 

 

amprenavir.

 

 

 

 

Efavirenz 600 mg QD

Indinavir ASC:25%

Creşterea dozelor de

(Indinavir/ritonavir 800/100

Indinavir Cmin ↓ 50%

indinavir/ritonavir în cazul

BID)

(Comparativ cu Indinavir/ritonavir 800/100

administrării concomitente de

 

BID în monoterapie)

efavirenz nu a fost studiată.

 

Ritonavir ASC ↓ 36%

 

 

Ritonavir Cmin:39%

 

 

Efavirenz ASC şi Cmin : ↔

 

 

 

 

Antimicobacteriene

 

 

Rifabutină

Interacţiunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

Deoarece nu se pot face

 

studiată.

recomandări privind dozajul în

 

Sunt de aşteptat scăderea concentraţiei de

cazul administrării

 

indinavir şi creşterea concentraţiei de

concomitente de

 

rifabutină.

indinavir/ritonavir şi

 

 

rifabutină, asocierea nu este

 

 

recomandată. Dacă tratamentul

 

 

cu rifabutină este necesar,

 

 

trebuie luate în considerare

 

 

medicamente alternative

 

 

pentru tratarea infecţiei HIV.

Rifampicină

Rifampicina este un puternic inductor al

Administrarea rifampicinei în

 

CYP3A4 şi produce scăderea cu 92% a ASC a

asociere cu CRIXIVAN

 

indinavirului fapt care poate determina eşec

utilizat concomitent cu doze

 

virologic şi dezvoltarea rezistenţei. S-a

mici de ritonavir este

 

remarcat o frecvenţă mare a reacţiilor hepatice

contraindicată (vezi pct. 4.3).

 

pe parcursul încercărilor de a depăşi

 

 

expunerea scăzută prin creşterea dozei unui alt

 

 

inhibitor de proteză asociat cu ritonavir.

 

Medicamente în funcţie de

Interacţiune

Recomandări privind

clasa terapeutică

 

administrarea în asociere

Alte antiinfecţioase

 

 

Atovaquonă

Interacţiunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

În cazul administrării

 

studiată.

concomitente de atovaquonă şi

 

Ritonavirul induce glucuronoconjugarea şi

indinavir/ritonavir, se

 

este de aşteptat să determine scăderea

recomandă monitorizarea

 

concentraţiilor plasmatice atovaquonă.

atentă a efectelor terapeutice şi

 

 

a reacţiilor adverse.

Eritromicină, Itraconazol

Interacţiunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

În cazul administrării

 

studiată.

concomitente de eritromicină

 

Indinavirul şi ritonavirul inhibă CYP3A4 şi în

sau itraconazol şi

 

consecinţă, este de aşteptat să determine

indinavir/ritonavir, se

 

creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale

recomandă monitorizarea

 

eritromicinei şi itraconazolului.

atentă a efectelor terapeutice şi

 

 

a reacţiilor adverse.

Ketoconazol

Interacţiunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

În cazul administrării

 

studiată.

concomitente de ketoconazol

 

Indinavirul şi ritonavirul inhibă CYP3A4 şi în

şi indinavir/ritonavir, se

 

consecinţă, este de aşteptat să determine

recomandă monitorizarea

 

creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale

atentă a efectelor terapeutice şi

 

ketoconazolului. Administrarea concomitentă

a reacţiilor adverse. De

 

de ritonavir şi ketoconazol a determinat

asemenea, trebuie luată în

 

creşterea incidenţei reacţiilor adverse

considerare reducerea dozei de

 

gastrointestinale şi hepatice.

ketoconazol în cazul

 

 

administrării concomitente de

 

 

indinavir/ritonavir.

ANALGEZICE

 

 

Fentanil

Interacţiunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

În cazul administrării

 

studiată.

concomitente de fentanil şi

 

Indinavirul şi ritonavirul inhibă CYP3A4 şi în

indinavir/ritonavir, se

 

consecinţă, este de aşteptat să determine

recomandă monitorizarea

 

creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale

atentă a efectelor terapeutice şi

 

fentanilului.

a reacţiilor adverse.

Metadonă

Interacţiunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

Creşterea dozei de metadonă

 

studiată.

poate fi necesară în cazul

 

 

administrării concomitente cu

 

Indinavirul nepotenţat nu are un efect

indinavir/ritonavir. Ajustarea

 

semnificativ asupra ASC a metadonei (vezi

dozei, în funcţie de răspunsul

 

Tabelul 1 de mai sus).

clinic al pacientului la

 

 

tratamentul cu metadonă,

 

Scăderi ale ASC a metadonei au fost observate

trebuie luată în considerare.

 

la asocierea cu alţi inhibitori de protează

 

 

potenţaţi cu ritonavir.

 

 

Ritonavirul poate induce glucuronoconjugarea

 

 

metadonei.

 

Morfină

Interacţiunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

În cazul administrării

 

studiată.

concomitente de morfină şi

 

Concentraţiile plasmatice de morfină pot fi

indinavir/ritonavir, se

 

scăzute datorită inducerii glucuronoconjugării

recomandă monitorizarea

 

de către ritonavirul administrat concomitent.

atentă a efectelor terapeutice şi

 

 

a reacţiilor adverse.

Medicamente în funcţie de

Interacţiune

Recomandări privind

clasa terapeutică

 

administrarea în asociere

ANTIARITMICE

 

 

Digoxină 0,4 mg SD

Interacţiunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

Ritonavirul poate creşte

Ritonavir 200 mg BID

studiată.

concentraţiile plasmatice ale

 

Digoxină ASC: 22%

digoxinei datorită modificării

 

 

efluxului digoxinei mediat de

 

 

glicoproteina-P. Monitorizarea

 

 

atentă a concentraţiilor

 

 

plasmatice ale digoxinei este

 

 

recomandată când digoxina

 

 

este administrată concomitent

 

 

cu indinavir/ritonavir.

ANTICOAGULANTE

 

 

Warfarină

Interacţiunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

Parametrii efectului

Ritonavir 400 mg BID

studiată.

anticoagulant trebuie să fie

 

Concentraţiile plasmatice de R-warfarină pot

monitorizaţi când warfarina

 

fi scăzute, ducând la reducerea efectului

este administrată concomitent

 

anticoagulant datorită inducţiei CYP1A2 şi

cu indinavir/ritonavir.

 

CYP2C9 de către ritonavir.

 

ANTICONVULSIVANTE

 

 

Carbamazepină

Interacţiunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

În cazul administrării

 

studiată.

concomitente de

 

Indinavir şi ritonavir inhibă CYP3A4 şi în

carbamazepină şi

 

consecinţă, este de aşteptat să determine

indinavir/ritonavir, se

 

creşterea concentraţiilor plasmatice ale

recomandă monitorizarea

 

carbamazepinei.

atentă a efectelor terapeutice şi

 

 

a reacţiilor adverse.

Divalproex, lamotrigină,

Interacţiunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

În cazul administrării

fenitoină

studiată.

concomitente a acestor

 

Ritonavir induce oxidarea prin intermediul

medicamente şi

 

CYP2C9 şi glucuronoconjugarea şi în

indinavir/ritonavir, se

 

consecinţă, este de aşteptat să determine

recomandă monitorizarea

 

scăderea concentraţiilor plasmatice ale

atentă a concentraţiilor serice

 

anticonvulsivantelor.

sau a efectelor terapeutice.

 

 

Fenitoina poate să scadă

 

 

concentraţiile serice de

 

 

ritonavir.

ANTIDEPRESIVE

 

 

Trazodonă 50 mg SD

Interacţiunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

Asocierea de trazodonă şi

Ritonavir 200 mg BID

studiată.

indinavir/ritonavir trebuie

 

Trazodonă ASC: de 2,4 ori

utilizată cu precauţie, începând

 

O creştere a incidenţei reacţiilor adverse

tratamentul cu trazodonă de la

 

legate de administrarea de trazodonă a fost

cea mai mică doză şi

 

observată la administrarea concomitentă de

monitorizând răspunsul clinic

 

ritonavir.

şi tolerabilitatea.

ANTIHISTAMINICE

 

 

Fexofenadină

Interacţiunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

În cazul administrării

 

studiată.

concomitente de fexofenadină

 

Ritonavir poate modifica efluxul

şi indinavir/ritonavir, se

 

fexofenadinei mediat de glicoproteina-P când

recomandă monitorizarea

 

este administrată concomitent, ducând la

atentă a efectelor terapeutice şi

 

concentraţii crescute de fexofenadină.

a reacţiilor adverse.

Loratadină

Interacţiunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

În cazul administrării

 

studiată.

concomitente de loratadină şi

 

Indinavir şi ritonavir inhibă CYP3A4 şi în

indinavir/ritonavir, se

 

consecinţă, este de aşteptat să determine

recomandă monitorizarea

 

creşterea concentraţiilor plasmatice ale

atentă a efectelor terapeutice şi

 

loratadinei.

a reacţiilor adverse.

Medicamente în funcţie de

Interacţiune

Recomandări privind

clasa terapeutică

 

administrarea în asociere

BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU

 

Diltiazem 120 mg QD

Diltiazem ASC0-24ore: 43%

Modificarea dozei de blocante

(Indinavir/ritonavir 800/100

Indinavir/ritonavir ASCs:

ale canalelor de calciu trebuie

BID)

 

luată în considerare când se

Amlodipină 5 mg QD

Amlodipină ASC0-24ore: 80%

administrează concomitent cu

(Indinavir/ritonavir 800/100

Indinavir/ritonavir ASCs:

indinavir/ritonavir deoarece

BID)

 

asocierea poate duce la

 

 

intensificarea răspunsului.

INHIBITORI AI HMG-CoA REDUCTAZEI

Aceleaşi recomandări ca în

 

 

cazul indinavir nepotenţat cu

 

 

ritonavir (vezi Tabelul 1).

IMUNOSUPRESOARE

 

 

Ciclosporina A

Într-un studiu, după iniţierea tratamentului cu

Ajustarea dozei de

(Indinavir/ritonavir 800/100

indinavir/ritonavir 800/100 BID sau

ciclosporină A trebuie făcută

BID)

lopinavir/ritonavir 400/100 BID, a fost

în concordanţă cu valorile

 

necesară reducerea dozei de ciclosporină A la

concentraţiei plasmatice de

 

5-20% din doza anterioară pentru a menţine

ciclosporină A.

 

concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei A

 

 

în intervalul terapeutic.

 

Tacrolimus

Interacţiunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

În cazul administrării

 

studiată.

concomitente de tacrolimus şi

 

Indinavir şi ritonavir inhibă CYP3A4 şi în

indinavir/ritonavir, se

 

consecinţă, este de aşteptat să determine

recomandă monitorizarea

 

creşterea concentraţiilor plasmatice de

atentă a efectelor terapeutice şi

 

tacrolimus.

a reacţiilor adverse.

INHIBITORI AI PDE5

 

 

Sildenafil, tadalafil

Interacţiunea nu a fost studiată.

Pentru sildenafil şi tadalafil,

 

 

aceleaşi recomandări ca şi

 

 

pentru indinavir nepotenţat cu

 

 

ritonavir (vezi Tabelul 1).

Vardenafil

Interacţiunea nu a fost studiată

Doza de vardenafil nu trebuie

 

 

să depăşească un maxim de

 

 

2,5 mg într-un interval de

 

 

72 ore, atunci când este

 

 

administrat în asociere cu un

 

 

inhibitor de protează potenţat.

SEDATIVE/HIPNOTICE

 

 

Buspironă

Interacţiunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

În cazul administrării

 

studiată.

concomitente de buspironă şi

 

Indinavir şi ritonavir inhibă CYP3A4 şi în

indinavir/ritonavir, se

 

consecinţă, este de aşteptat să determine

recomandă monitorizarea

 

creşterea concentraţiilor plasmatice ale

atentă a efectelor terapeutice şi

 

buspironei.

a reacţiilor adverse.

Medicamente în funcţie de

Interacţiune

Recomandări privind

clasa terapeutică

 

administrarea în asociere

Midazolam (parenteral)

Interacţiunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

CRIXIVAN nu trebuie

 

studiată, este de aşteptat ca administrarea

administrat concomitent cu

 

concomitentă să crească concentraţia

ritonavir şi midazolam pe cale

 

plasmatică a midazolamului, în special când

orală (vezi pct. 4.3). La

 

midazolamul este administrat pe cale orală

administrarea de CRIXIVAN

 

(inhibarea CYP3A4).

concomitent cu ritonavir şi

 

 

midazolam pe cale parenterală

 

 

este necesară precauţie. Dacă

 

 

CRIXIVAN asociat cu

 

 

ritonavir este administrat

 

 

concomitent cu midazolam pe

 

 

cale parenterală, acest lucru

 

 

trebuie făcut într-o unitate de

 

 

terapie intensivă care să

 

 

asigure monitorizare clinică

 

 

atentă în caz de deprimare

 

 

respiratorie şi/sau sedare

 

 

prelungită. Trebuie luată în

 

 

considerare ajustarea dozei de

 

 

midazolam, în special dacă

 

 

este administrată mai mult de

 

 

o singură doză de midazolam.

STEROIZI

 

 

Dexametazonă

Interacţiunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

În cazul administrării

 

studiată.

concomitente de

 

Este de aşteptat expunerii la dexametazonă

dexametazonă şi

 

(inhibarea CYP3A).

indinavir/ritonavir, se

 

Este posibilă concentraţiilor plasmatice de

recomandă monitorizarea

 

indinavir (inducţie CYP3A).

atentă a efectelor terapeutice şi

 

 

a reacţiilor adverse.

Pentru informaţii referitoare la dietă sau efectul alimentelor asupra absorbţiei indinavirului (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu s-au efectuat studii adecvate şi bine controlate la pacientele gravide. Indinavirul trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial pentru mamă justifică riscul potenţial pentru făt. Având în vedere observaţiile dintr-un studiu mic la paciente gravide infectate cu HIV care au avut o expunere foarte redusă antepartum şi datele limitate pentru această grupă de pacienţi, nu se recomandă utilizarea indinavir la paciente gravide infectate cu HIV (vezi pct. 5.2).

Hiperbilirubinemia, raportată predominant sub formă de concentraţii crescute ale bilirubinei indirecte, a apărut la 14% dintre pacientele aflate în tratament cu indinavir. Deoarece nu se cunoaşte dacă indinavirul exacerbează hiperbilirubinemia fiziologică a nou-născuţilor, sunt necesare precauţii atunci când indinavirul se utilizează la gravidele aflate la termen (vezi pct. 4.8).

La maimuţele Rhesus, administrarea indinavir la puii nou-născuţi a determinat exacerbarea uşoară a hiperbilirubinemiei fiziologice tranzitorii observată la această specie după parturiţie. Administrarea indinavir la femele gestante de maimuţe Rhesus în trimestrul trei de sarcină nu a provocat o creştere similară a bilirubinemiei la puii nou-născuţi; cu toate acestea, indinavirul a traversat placenta numai în proporţie limitată.

Alăptarea

Pentru a evita transmiterea HIV, se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu-şi alăpteze copiii sub niciun motiv. Nu se cunoaşte dacă indinavirul se excretă în laptele uman. Pacientele trebuie instruite să întrerupă alăptarea în timpul tratamentului.

Fertilitatea

Nu există date disponibile privind efectele potenţiale ale tratamentului cu CRIXIVAN asupra fertilităţii masculine sau feminine.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Nu sunt disponibile date care să sugereze că indinavirul influenţează capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienţii trebuie informaţi că în timpul tratamentului cu indinavir s-au raportat ameţeală şi vedere înceţoşată.

4.8Reacţii adverse

Într-o analiză cumulată a studiilor clinice controlate, nefrolitiaza a apărut la aproximativ 10% dintre pacienţii cărora li s-a administrat doza recomandată de Crixivan (nepotenţat) (a se vedea, de asemenea, tabelul de mai jos şi pct. 4.4).

Reacţiile adverse clinice raportate de către investigatori ca fiind posibil, probabil sau cu siguranţă asociate CRIXIVAN la 5% dintre pacienţii trataţi cu CRIXIVAN în monoterapie sau în asociere cu INRT (n = 309) timp de 24 săptămâni, sunt prezentate mai jos. Multe dintre aceste reacţii adverse au fost identificate, de asemenea, ca fiind manifestări clinice preexistente obişnuite sau care apar frecvent în această populaţie. Aceste reacţii adverse au fost: greaţă (35,3%), cefalee (25,2%), diaree (24,6%), astenie/fatigabilitate (24,3%), erupţii cutanate tranzitorii (19,1%), disgeuzie (19,1%), uscăciune cutanată (16,2%), dureri abdominale (14,6%), vărsături (11,0%), ameţeli (10,7%). Cu excepţia uscăciunii cutanate, erupţiilor cutanate tranzitorii şi a disgeuziei, incidenţa reacţiilor adverse clinice a fost similară sau mai mare la pacienţii martor trataţi cu analogi nucleozidici antiretrovirali comparativ cu pacienţii trataţi cu CRIXIVAN în monoterapie sau în asociere cu INRT. Acest profil de siguranţă general a fost similar la cei 107 pacienţi trataţi cu CRIXIVAN în monoterapie sau în asociere cu INRT pe o perioadă de până la 48 săptămâni. Reacţiile adverse, incluzând nefrolitiaza, pot duce la întreruperea tratamentului.

În studii clinice controlate efectuate pe plan mondial, indinavirul s-a administrat în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (zidovudină, didanozină, stavudină şi/sau lamivudină) la aproximativ 2000 pacienţi dintre care majoritatea au fost bărbaţi adulţi, caucazieni (15% femei).

Indinavirul nu a influenţat tipul, frecvenţa sau severitatea reacţiilor adverse majore cunoscute asociate cu utilizarea zidovudinei, didanozinei sau lamivudinei.

Următoarele reacţii adverse au fost raportate în timpul studiilor clinice la adulţi şi/sau la utilizarea după punerea pe piaţă a CRIXIVAN ca monoterapie şi/sau în cadrul terapiei antiretrovirale combinate (TARC).

Foarte frecvente ( 1/10); Frecvente ( 1/100 şi < 1/10); Mai puţin frecvente ( 1/1000 şi < 1/100); Rare ( 1/10000 şi < 1/1000); Foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Reacţiile adverse au fost raportate şi în timpul experienţei după punerea pe piaţă*, însă, deoarece acestea sunt obţinute din raportările spontane, incidenţa nu a putut fi determinată.

Clasificare pe aparate, sisteme

Frecvenţa

 

Reacţii adverse

 

şi organe

 

 

CRIXIVAN

 

Tulburări hematologice şi

Foarte

creşterea VEM, scăderea numărului de neutrofile

limfatice

frecvente

 

 

 

 

 

Cu frecvenţă

creşterea sângerărilor spontane la pacienţii cu

 

necunoscută*

hemofilie, anemie, inclusiv anemie hemolitică

 

 

acută, trombocitopenie (vezi pct. 4.4).

 

Tulburări ale sistemului

Cu frecvenţă

reacţii anafilactoide.

 

 

imunitar

necunoscută*

 

 

 

 

Tulburări metabolice şi de

Cu frecvenţă

diabet zaharat de novo sau hiperglicemie sau

nutriţie

necunoscută*

exacerbarea

diabetului

zaharat

preexistent,

 

 

hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie.

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte

cefalee, ameţeli

 

 

 

 

frecvente

 

 

 

 

 

Frecvente

insomnie, hipoestezie, parestezie

 

 

Cu frecvenţă

parestezie orală.

 

 

 

necunoscută*

 

 

 

 

Tulburări gastro-intestinale

Foarte

greaţă, vărsături, diaree, dispepsie

 

 

frecvente

 

 

 

 

 

Frecvente

flatulenţă, xerostomie, regurgitaţii acide

 

 

Cu frecvenţă

hepatită, inclusiv raportări de insuficienţă hepatică,

 

necunoscută*

pancreatită.

 

 

 

Tulburări hepatobiliare

Foarte

hiperbilirubinemie asimptomatică izolată, valori

 

frecvente

crescute ale ALT şi AST

 

 

 

Cu frecvenţă

tulburări ale funcţiei hepatice.

 

 

necunoscută*

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Foarte

erupţii cutanate tranzitorii, uscăciune cutanată

ţesutului subcutanat

frecvente

 

 

 

 

 

Frecvente

prurit

 

 

 

 

Cu frecvenţă

erupţii cutanate tranzitorii inclusiv eritem polimorf

 

necunoscută*

şi sindrom Stevens-Johnson, vasculită de

 

 

hipersensibilitate, alopecie, hiperpigmentare,

 

 

urticarie; unghii încarnate şi/sau paronichie.

Tulburări musculo-scheletice şi

Frecvente

mialgie

 

 

 

ale ţesutului conjunctiv

Cu frecvenţă

miozită, rabdomioliză, valori crescute ale CFK,

 

 

necunoscută*

osteonecroză (vezi pct. 4.4), periartrită.

 

Clasificare pe aparate, sisteme

Frecvenţa

Reacţii adverse

şi organe

 

CRIXIVAN

Tulburări renale şi ale căilor

Foarte

hematurie, proteinurie, cristalurie

urinare

frecvente

 

 

Frecvente

nefrolitiază, disurie

 

Cu frecvenţă

nefrolitiază, în unele cazuri cu insuficienţă renală

 

necunoscută*

sau insuficienţă renală acută; pielonefrită; nefrită

 

 

interstiţială, uneori asociată cu depozite de cristale

 

 

de indinavir. La unii pacienţi, întreruperea terapiei

 

 

cu indinavir nu a determinat dispariţia nefritei

 

 

interstiţiale; insuficienţă renală; disfuncţie renală;

 

 

leucociturie (vezi pct. 4.4).

 

 

 

Tulburări generale şi la nivelul

Foarte

astenie/fatigabilitate, disgeuzie, dureri abdominale.

locului de administrare

frecvente

 

Parametri metabolici

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţii asimptomatice sau reziduale cu germeni oportunişti. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Nefrolitiază

Nefrolitiaza, incluzând durerea în flanc cu sau fără hematurie (inclusiv hematurie microscopică), a fost raportată la aproximativ 10% (252/2577) dintre pacienţii cărora în studiile clinice li s-a administrat CRIXIVAN în doza recomandată, comparativ cu 2,2% pentru grupurile control. În general, aceste evenimente nu au fost asociate cu disfuncţie renală şi s-au rezolvat prin hidratare şi întreruperea temporară a tratamentului (de exemplu 1-3 zile).

Hiperbilirubinemie

Hiperbilirubinemia asimptomatică izolată (bilirubinemie totală 2,5 mg/dl, 43 μmol/l), raportată predominant ca bilirubină indirectă crescută şi rareori asociată cu creşteri ale ALT, AST sau ale fosfatazei alcaline, a apărut la aproximativ 14% dintre pacienţii trataţi cu CRIXIVAN în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Majoritatea pacienţilor au continuat tratamentul cu CRIXIVAN fără reducerea dozei, iar valorile bilirubinemiei au scăzut treptat către valorile iniţiale. Hiperbilirubinemia a apărut mai frecvent la doze mai mari de 2,4 g/zi comparativ cu dozele mai mici de 2,4 g/zi.

Copii şi adolescenţi

În studiile clinice la copii şi adolescenţi (cu vârsta ≥ 3 ani), profilul reacţiilor adverse a fost similar celui pentru pacienţii adulţi cu excepţia unei frecvenţe mai mari a nefrolitiazei de 29% (20/70) la copii şi adolescenţi trataţi cu CRIXIVAN. Piuria asimptomatică de etiologie necunoscută a fost observată la 10,9% (6/55) dintre copiii şi adolescenţii cărora li s-a administrat CRIXIVAN. Unele dintre aceste evenimente s-au asociat cu creşteri ale creatininemiei.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

S-au raportat cazuri de supradozaj cu CRIXIVAN la om. Simptomele cele mai frecvent raportate au fost cele gastrointestinale (de exemplu, greaţă, vărsături, diaree) şi renale (de exemplu, nefrolitiază, durere în flanc, hematurie).

Nu se cunoaşte dacă indinavirul este dializabil prin dializă peritoneală sau prin hemodializă.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antivirale de uz sistemic, inhibitori de protează, codul ATC: JO5AE02

Mecanism de acţiune

Indinavirul inhibă proteaza recombinantă HIV-1 şi HIV-2 cu o selectivitate de aproximativ zece ori mai mare pentru proteaza HIV-1 în comparaţie cu proteaza HIV-2. Indinavirul se fixează reversibil pe situsul activ al proteazei şi inhibă competitiv enzima, împiedicând astfel clivajul precursorilor virali poliproteici care se produce în cursul maturării particulei virale nou formate. Particulele imature rezultate nu sunt infecţioase şi sunt incapabile să dezvolte noi cicluri infecţioase. Indinavirul nu a inhibat în mod semnificativ proteazele eucariote - renină umană, catepsină D umană, elastază umană şi factorul Xa uman.

Microbiologie

La concentraţii de 50 până la 100 nM, indinavirul a mediat inhibiţia de 95% (IC95), în raport cu un martor infectat, netratat, propagarea virală în culturile celulare de limfocite T umane şi la nivelul monocitelor/macrofagelor umane primare infectate cu variantele LAI, MN, RF ale HIV-1, respectiv, o variantă SF-162 cu tropism macrofagic. La concentraţii de 25-100 nM, indinavirul a inhibat în proporţie de 95% propagarea virală în culturile de mononucleare sanguine periferice umane activate de mitogeni, infectate cu diverse tulpini primare de HIV-1, incluzând tulpini rezistente la zidovudină şi inhibitori non-nucleozidici de reverstranscriptază (INNRT). O activitate antiretrovirală sinergică a fost observată atunci când limfocitele T umane infectate cu varianta LAI a HIV-1 au fost incubate cu indinavir asociat cu zidovudină, didanozină sau un inhibitor non-nucleozidic de reverstranscriptază (INNRT).

Rezistenţa la medicament

La unii pacienţi s-a înregistrat pierderea activităţii de suprimare a ARN-ului viral; cu toate acestea, numărul celulelor CD4 a fost frecvent, în mod constant, la nivelul valorilor dinaintea începerii tratamentului. Atunci când a apărut, pierderea activităţii de suprimare a ARN-ului viral s-a asociat caracteristic cu înlocuirea virusului circulant sensibil de către variante virale rezistente. Rezistenţa a fost corelată cu acumularea de mutaţii în genomul viral care au determinat substituţii ale aminoacizilor din proteaza virală.

S-au identificat cel puţin 11 poziţii ale aminoacizilor din protează asociate cu rezistenţa la indinavir: L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 şi L90. Contribuţia lor la instalarea rezistenţei este complexă. Niciuna dintre aceste substituţii nu a fost necesară sau suficientă pentru rezistenţă. De exemplu, nicio substituţie unică sau nicio pereche de substituţii nu a fost capabilă să determine o rezistenţă măsurabilă ( patru ori) la indinavir, iar nivelul de rezistenţă a fost dependent de modalităţile de combinaţie a substituţiilor multiple. Cu toate acestea, în general, nivelele superioare de rezistenţă au rezultat din co-expresia unui număr mai mare de substituţii la nivelul celor 11 poziţii identificate. La majoritatea pacienţilor cu rebound al ARN viral instalat în timpul monoterapiei cu indinavir

800 mg la fiecare 8 ore, s-au observat substituţii la numai trei din aceste situsuri la majoritatea pacienţilor: V82 (la A sau F), M46 (la I sau L) şi L10 (la I sau R). Alte substituţii au fost observate

mai puţin frecvent. Se pare că substituţiile observate la nivelul aminoacizilor se acumulează secvenţial într-o ordine aleatorie, probabil ca rezultat al replicării virale continue.

Trebuie notat că scăderea activităţii de suprimare a ARN-ului viral s-a observat mai frecvent atunci când tratamentul cu indinavir a fost iniţiat cu doze inferioare dozei orale recomandate de 2,4 g/zi. De aceea, pentru a creşte activitatea de supresie a replicării virale şi deci pentru a împiedica apariţia unui virus rezistent, tratamentul cu indinavir trebuie iniţiat cu doza recomandată.

Asocierea indinavirului cu analogi nucleozidici (încă nefolosiţi la pacient) poate reduce riscul de apariţie a rezistenţei atât la indinavir cât şi la analogii nucleozidici. Într-un studiu comparativ, tratamentul asociat cu analogi nucleozidici (terapie triplă cu zidovudină plus didanozină) a conferit protecţie împotriva selecţionării de virusuri care prezintă cel puţin o substituţie de aminoacid asociată cu rezistenţa atât la indinavir (de la 13/24 la 2/20 în săptămâna 24 de tratament) cât şi la analogii nucleozidici (de la 10/16 la 0/20 în săptămâna 24 de tratament).

Rezistenţă încrucişată

Tulpinile izolate de la pacienţii infectaţi cu HIV-1 cu sensibilitate redusă la indinavir au exprimat diferite modele şi grade de rezistenţă încrucişată la o serie diversă de IP HIV, incluzând ritonavir şi saquinavir. Pentru indinavir şi ritonavir s-a raportat o rezistenţă încrucişată completă; cu toate acestea, rezistenţa încrucişată la saquinavir a variat în funcţie de tulpină. Multe dintre substituţiile aminoacizilor proteazici, raportate ca fiind asociate cu rezistenţă la ritonavir şi saquinavir s-au asociat şi cu rezistenţă la indinavir.

Efecte farmacodinamice

Adulţi

Până în prezent s-a dovedit că tratamentul cu indinavir în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (de exemplu analogi nucleozidici) reduce încărcătura virală şi creşte numărul de limfocite CD4 la pacienţi la care numărul acestora a fost sub 500 celule/mm3.

Într-un studiu clinic publicat, deschis, încrucişat, 20 pacienţi infectaţi cu HIV având încărcătura virală plasmatică nedetectabilă (<200 copii/ml), trataţi cu indinavir 800 mg la fiecare 8 ore au fost trecuţi la indinavir/ritonavir 400/100 mg la fiecare 12 ore. Optsprezece pacienţi au încheiat studiul cu durata de 48 săptămâni. Încărcătura virală a rămas <200 copii/ml timp de 48 săptămâni, la toţi pacienţii.

Un alt studiu clinic publicat, efectuat la 40 pacienţi netrataţi anterior cu antiretrovirale, a evaluat eficacitatea şi siguranţa administrării de indinavir/ritonavir 400/100 mg la fiecare 12 ore. Treizeci de subiecţi au încheiat cele 48 săptămâni de tratament. În săptămâna 4, concentraţia plasmatică minimă de indinavir a fost 500 ng/ml cu un interval de variabilitate semnificativ (interval 5 până la

8100 ng/ml). În analiza după intenţia de tratament, 65% dintre pacienţi au avut

ARN HIV <400 copii/ml şi 50% au avut încărcătura virală <50 copii/ml; în analiza din timpul tratamentului, 96% dintre pacienţi au avut ARN HIV <400 copii/ml şi 74% au avut încărcătura virală <50 copii/ml.

Optzeci de pacienţi netrataţi anterior cu antiretrovirale au fost introduşi într-un al treilea studiu clinic publicat. În acest studiu deschis, nerandomizat, cu un singur braţ, pacienţii au fost trataţi cu stavudină şi lamivudină plus indinavir/ritonavir 400/100 mg la fiecare 12 ore. Şaizeci şi doi pacienţi au încheiat studiul în săptămâna 96. În analizele după intenţia de tratament şi din timpul tratamentului proporţia de pacienţi cu ARN HIV <50 copii/ml a fost de 68,8%, respectiv de 88,7%, în săptămâna 96.

Indinavirul, administrat în monoterapie sau în asociere cu analogi nucleozidici (zidovudină/stavudină şi lamivudină) determină încetinirea evoluţiei clinice a bolii comparativ cu administrarea doar de analogi nucleozidici şi asigură un efect susţinut asupra încărcăturii virale şi celulelor CD4.

La pacienţii cărora li s-au administrat anterior zidovudină, asocierea indinavirului cu zidovudină şi lamivudină comparativ cu asocierea zidovudină cu lamivudină, a redus de la 13% la 7% probabilitatea de SIDA manifestă sau deces (ADID) la 48 săptămâni de tratament. În mod similar, la pacienţi

netrataţi anterior cu antiretrovirale, indinavirul cu sau fără zidovudină comparativ cu zidovudina în monoterapie, a redus probabilitatea de ADID la 48 săptămâni de la 15% pentru zidovudină în monoterapie la aproximativ 6% pentru indinavir în monoterapie sau asociat cu zidovudină.

Efectele asupra încărcăturii virale au fost mult mai pronunţate la pacienţii trataţi cu indinavir în asociere cu analogi nucleozidici, însă proporţia de pacienţi cu ARN viral seric sub limita de detecţie (500 copii/ml) la 24 săptămâni a variat în funcţie de studiu de la 40% la mai mult de 80%. Această proporţie tinde să rămână stabilă de-a lungul unor perioade de urmărire îndelungate. Similar, efectele asupra numărului de celule CD4 tind să fie mai pronunţate la pacienţii trataţi cu indinavir în asociere cu analogi nucleozidici comparativ cu indinavir în monoterapie. În studiile clinice, acest efect se menţine şi după perioade lungi de urmărire.

Copii şi adolescenţi

La 41 copii (cu vârsta cuprinsă între 4 şi 15 ani) au fost proiectate două studii clinice în vederea stabilirii siguranţei, activităţii antiretrovirale şi farmacocineticii indinavirului în asociere cu stavudina şi lamivudina. În unul dintre studii, la săptămâna 24, proporţia pacienţilor cu ARN viral plasmatic sub 400 copii/ml a fost de 60%; creşterea medie a numărului de celule CD4 a fost de 242 celule/mm3 şi proporţia medie de creştere a acestora a fost de 4,2%. La săptămâna 60, proporţia pacienţilor cu ARN viral plasmatic sub 400 copii/ml a fost de 59%. Într-un alt studiu, la săptămâna 16, proporţia pacienţilor cu ARN viral plasmatic sub 400 copii/ml a fost de 59%; creşterea medie a CD4 a fost de 73 celule/mm3, iar proporţia medie de creştere a acestora a fost de 1,2%. La săptămâna 24, proporţia pacienţilor cu ARN viral plasmatic sub 400 copii/ml a fost de 60%.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Indinavirul este absorbit repede după administrare în condiţii de repaus alimentar, atingând concentraţia plasmatică maximă după 0,8 ore 0,3 ore (medie DS). O creştere a concentraţiilor plasmatice de indinavir mai mare decât cea proporţională cu doza s-a observat la doze cuprinse în intervalul 200-800 mg. Între 800 şi 1000 mg, devierea de la proporţionalitatea cu doza este mai puţin pronunţată. Din cauza timpului de înjumătăţire plasmatică scurt, 1,8 0,4 ore, după administrări repetate s-a obţinut numai o creştere minimă a concentraţiilor plasmatice. Biodisponibilitatea unei doze unice de 800 mg indinavir a fost de aproximativ 65% (IÎ 90%, 58-72%).

Date dintr-un studiu la starea de echilibru la voluntari sănătoşi indică existenţa unei variaţii circadiane a farmacocineticii indinavirului. După un regim terapeutic cu doze de 800 mg la fiecare 8 ore, concentraţiile plasmatice maxime Cmax măsurate după doza de dimineaţă, de prânz şi cea de seară au fost de 15550 nM, 8720 nM şi, respectiv 8880 nM. Concentraţiile plasmatice corespunzătoare la 8 ore după doză au fost de 220 nM, 210 nM şi, respectiv 370 nM. Nu se cunoaşte relevanţa acestor constatări în ceea ce priveşte efectul de potenţare al ritonavirului asupra indinavirului. Într-un studiu efectuat la pacienţii adulţi HIV-seropozitivi la care s-au administrat doze de 800 mg la fiecare 8 ore, la starea de echilibru s-au obţinut medii geometrice de: ASC0-8ore de 27813 nM*oră (interval de încredere 90%=22185, 34869), concentraţii plasmatice maxime de 11144 nM (interval de încredere 90%=9192, 13512) şi concentraţii plasmatice la 8 ore după doză de 211 nM (interval de încredere 90%%=163, 274).

Efectul alimentelor

La starea de echilibru, după administrarea unei scheme terapeutice cu 800 mg/100 mg indinavir/ritonavir la interval de 12 ore, administrată cu o masă cu conţinut scăzut de lipide, la voluntari sănătoşi s-au obţinut următoarele medii geometrice ASC0-12ore de 116067 nM*oră (interval de încredere 90%%=101680, 132490), concentraţii plasmatice maxime de 19001 nM (interval de încredere 90%%=17538, 20588) şi concentraţii plasmatice la 12 ore după administrarea dozei de

2274 nM (interval de încredere 90%%=1701, 3042). Nu s-a observat nicio diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte expunerea atunci când schema terapeutică a fost administrată concomitent cu o masă cu conţinut crescut de lipide.

Regimul terapeutic al indinavirului potenţat. Sunt disponibile date limitate cu privire la farmacocinetica indinavirului administrat în asociere cu doze mici de ritonavir. Farmacocinetica indinavirului (400 mg) în asociere cu ritonavir (100 mg) administrate de două ori pe zi a fost evaluată în două studii. Analiza farmacocinetică într-unul dintre studii a fost realizată pe nouăsprezece pacienţi,

cu o mediană (interval) a ASC0-12ore, Cmax şi Cmin pentru indinavir de 25421 nM*oră (21489-

36236 nM*oră), 5758 nM (5056-6742 nM) şi, respectiv 239 (169-421 nM). Parametrii farmacocinetici din al doilea studiu au fost comparabili.

La copiii şi adolescenţii infectaţi cu HIV, un regim cu doze de 500 mg/m2 la fiecare 8 ore a determinat valori ale ASC0-8ore de 27412 nM*oră, valori ale concentraţiei plasmatice maxime de 12182 nM şi valori ale concentraţiei plasmatice la 8 ore după doză, de 122 nM. Valorile ASC şi concentraţiilor plasmatice maxime au fost, în general, similare celor observate anterior la pacienţii adulţi infectaţi cu HIV cărora li s-a administrat doza recomandată de 800 mg la fiecare 8 ore; trebuie însă notat că valorile concentraţiilor la 8 ore după doză au fost mai mici.

În timpul sarcinii s-a demonstrat că expunerea sistemică la indinavir a fost în mod relevant scăzută (PACTG 358. Crixivan, 800 mg la fiecare 8 ore + zidovudină 200 mg la fiecare 8 ore şi 150 mg lamivudină de două ori pe zi). Valoare medie plasmatică a ASC0-8ore pentru indinavir în săptămânile 30-32 de gestaţie (n = 11) a fost 9231 nM*oră, ceea ce reprezintă o valoare cu 74%% (IÎ 95%%: 50%%, 86%%) mai mică decât cea observată la 6 săptămâni postpartum. Şase dintre aceste

11 paciente (55%%) au prezentat concentraţii plasmatice medii de indinavir la 8 ore după doză (Cmin) sub pragul de analiză al cuantificării de încredere. Farmacocinetica indinavirului pentru fiecare dintre aceste 11 paciente la 6 săptămâni postpartum a fost, în general, similară cu cea observată la pacientele fără sarcină dintr-un alt studiu (vezi pct. 4.6).

Administrarea indinavirului cu o masă bogată în calorii, grăsimi şi proteine a determinat o absorbţie lentă şi redusă, cu o scădere a ASC de aproximativ 80%% şi o reducere a Cmax de 86%%. Administrarea cu alimente uşoare (de exemplu, pâine prăjită cu gem sau fructe conservate, suc de mere şi cafea cu lapte degresat sau fără grăsimi şi zahăr sau cereale, lapte degresat sau fără grăsimi şi zahăr) a determinat concentraţii plasmatice comparabile cu valorile corespunzătoare în condiţii de repaus alimentar.

Farmacocinetica indinavirului administrat sub formă de sulfat de indinavir (din capsulele deschise) amestecat în suc de mere este, în general, comparabilă celei a indinavirului administrat sub formă de capsule, în condiţii de repaus alimentar. La pacienţii copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV, parametrii farmacocinetici ai indinavirului amestecat în suc de mere au fost următorii: ASC0-8ore 26980 nM*oră; concentraţia plasmatică maximă 13711 nM şi concentraţia plasmatică la 8 ore după doză 146 nM.

Distribuţie

La om, indinavirul nu se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (39%% sub formă liberă).

Nu sunt disponibile date la om privind distribuţia indinavirului în sistemul nervos central.

Metabolizare

S-au identificat şapte metaboliţi principali, căile metabolice fiind: glucuronoconjugarea la nivelul azotului piridinic, N-oxidarea piridinei cu sau fără 3-hidroxilare la inelul indan, 3-hidroxilarea indan, p-hidroxilarea restului fenil-metil şi N-depiridometilarea cu sau fără 3-hidroxilare. Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani au indicat că CYP3A4 este singura izoenzimă P450 care joacă un rol important în metabolizarea oxidativă a indinavirului. Analiza probelor plasmatice şi urinare ale subiecţilor care au utilizat indinavir a arătat că metaboliţii indinavirului au o activitate inhibitorie redusă asupra proteinazelor.

Eliminare

În intervalul de doze de 200-1000 mg administrate atât la voluntari cât şi la pacienţi infectaţi cu HIV, s-a produs o creştere uşoară a cantităţii de indinavir eliminat în urină ceva mai mare decât cea proporţională cu doza. Clearance-ul renal (116 ml/min) al indinavirului este independent de concentraţie în cadrul gamei de doze utilizate clinic. Mai puţin de 20%% din indinavir este excretat

prin rinichi. După administrarea unei doze unice în condiţii de repaus alimentar, excreţia urinară medie a medicamentului nemodificat a fost de 10,4%% după o doză de 700 mg şi de 12%% după 1000 mg. Indinavirul a fost rapid eliminat, timpul de înjumătăţire fiind de 1,8 ore.

Caracteristici ale pacienţilor

Farmacocinetica indinavirului nu diferă în funcţie de rasă.

Nu există diferenţe clinice semnificative în ceea ce priveşte farmacocinetica indinavirului la femei HIV seropozitive comparativ cu bărbaţi HIV seropozitivi.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară-moderată şi semne clinice de ciroză au prezentat o metabolizare redusă a indinavirului, având drept rezultat pentru o doză de 400 mg o valoare medie a ASC cu aproximativ 60%% mai mare. Timpul mediu de înjumătăţire al indinavirului a crescut până la aproximativ 2,8 ore.

5.3Date preclinice de siguranţă

S-au observat cristale în urina şobolanilor, a unei maimuţe şi a unui câine. Prezenţa cristalelor nu s-a asociat cu o afectare renală indusă de medicament. La şobolanii trataţi cu indinavir în doze

160 mg/kg şi zi s-a observat o creştere a greutăţii tiroidei şi hiperplazia celulelor foliculare tiroidiene din cauza unei creşteri a clearance-ului tiroxinei. La şobolanii trataţi cu indinavir în doze 40 mg/kg şi zi s-a produs o mărire a greutăţii ficatului asociată cu hipertrofie hepatocelulară la doze 320 mg/kg şi zi.

Doza orală maximă neletală de indinavir a fost de cel puţin 5000 mg/kg la şobolan şi şoarece, cea mai mare doză testată în studiile de toxicitate acută.

Studii efectuate la şobolan au indicat o captare limitată la nivelul ţesutului cerebral, o distribuţie rapidă în şi în afara sistemul limfatic şi o excreţie excesivă în laptele femelelor care alăptează. Distribuţia indinavirului prin bariera feto-placentară a fost semnificativă la şobolan, însă limitată la iepure.

Mutagenitate

În studii efectuate cu sau fără activare metabolică, indinavirul nu a avut nicio activitate mutagenă sau genotoxică.

Carcinogenitate

Administrarea dozei maxime tolerate la şoarece, care corespunde la o expunere sistemică de aproximativ 2-3 ori mai mare decât expunerea clinică, nu s-a dovedit carcinogenă. La şobolani, la niveluri similare de expunere, s-a observat o creştere a frecvenţei adenomului tiroidian probabil legată de o creştere a eliberării de TSH, secundară unei creşteri a clearance-ului de tiroxină. Relevanţa acestei observaţii la oameni este posibil limitată.

Toxicitate asupra dezvoltării

Studii de toxicitate efectuate la şobolan, iepure şi câine (cu doze care produc expuneri sistemice comparabile sau uşor mai mari decât expunerea la om) nu au evidenţiat efecte teratogene. Nu s-au observat modificări externe sau ale viscerelor la şobolan, cu toate acestea, frecvenţa coastelor supranumerare şi a coastelor cervicale a fost mai mare. Nu s-au observat modificări externe, ale viscerelor sau scheletului la iepure şi câine. La şobolani şi iepuri nu s-au observat modificări ale supravieţuirii embrio/fetale sau a greutăţii fetale. La câine s-a observat o uşoară creştere a resorbţiei; cu toate acestea toţi feţii animalelor tratate au fost viabili şi frecvenţa feţilor vii la animalele tratate a fost comparabilă cu cea din grupul de control.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei

Lactoză anhidră

Stearat de magneziu

Învelişul capsulei Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Cerneală de inscripţionare: indigo carmin (E 132).

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în flaconul original. A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de umezeală.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din PEÎD, cu capac din polipropilenă şi o foiţă de protecţie care conţine 180, 270 sau 360 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Flacoanele conţin recipiente cu desicanţi care trebuie să rămână în interiorul recipientului.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/96/024/001

EU/1/96/024/002

EU/1/96/024/003

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 04 octombrie 1996

Data ultimei reautorizări: 18 iulie 2011

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

CRIXIVAN 400 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine sulfat de indinavir echivalent cu indinavir 400 mg.

Excipient cu efect cunoscut

Fiecare capsulă de 400 mg conţine lactoză 149,6 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă

Capsulele sunt albe, semi-transparente şi inscripţionate cu verde cu „CRIXIVAN™ 400 mg”.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

CRIXIVAN este indicat în asociere cu analogi nucleozidici antiretrovirali pentru tratamentul adulţilor infectaţi cu HIV-1.

4.2 Doze şi mod de administrare

CRIXIVAN trebuie administrat de către medici cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV. Pe baza datelor actuale de farmacodinamie, indinavirul trebuie utilizat în asociere cu alte antiretrovirale. În cazul în care CRIXIVAN se administrează în monoterapie, se selectează rapid virusuri rezistente (vezi pct. 5.1).

Doze

Doza recomandată de indinavir este de 800 mg, administrată oral, la fiecare 8 ore.

Datele din studiile publicate sugerează că administrarea a 400 mg CRIXIVAN în asociere cu ritonavir 100 mg, ambele administrate pe cale orală de două ori pe zi, poate reprezenta un regim de dozare alternativ. Sugestia este bazată pe datele limitate publicate (vezi pct. 5.2).

În cazul administrării concomitente de itraconazol sau ketoconazol trebuie luată în considerare reducerea dozei de indinavir la 600 mg la fiecare 8 ore (vezi pct. 4.5).

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată secundară cirozei, doza de indinavir trebuie redusă la 600 mg la fiecare 8 ore. Recomandarea se bazează pe date limitate de farmacocinetică (vezi pct. 5.2). Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă; din acest motiv nu pot fi făcute recomandări privind dozele (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă renală

Nu a fost studiată siguranţa administrării la pacienţii cu insuficienţă renală; cu toate acestea, mai puţin de 20%% din indinavir este excretat în urină sub formă nemodificată sau sub formă de metaboliţi (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Nu au fost stabilite siguranţa şi eficacitatea administrării CRIXIVAN la copii cu vârsta sub 4 ani (vezi pct. 5.1 şi 5.2). Datele disponibile în prezent la copii cu vârsta peste 4 ani sunt descrise pct. 4.8, 5.1 şi 5.2.

Mod de administrare

Capsulele trebuie înghiţite întregi.

Având în vedere faptul că CRIXIVAN trebuie administrat la intervale de 8 ore, trebuie stabilită o schemă terapeutică convenabilă pentru pacient. Pentru o absorbţie optimă, CRIXIVAN trebuie administrat în condiţii de repaus alimentar, doar cu apă, cu 1 oră înainte de masă sau cu 2 ore după masă. Alternativ, CRIXIVAN poate fi administrat concomitent cu o masă uşoară, cu un conţinut redus în grăsimi.

Dacă este administrat concomitent cu ritonavir, CRIXIVAN poate fi administrat cu sau fără alimente.

La adulţi, pentru a asigura o hidratare adecvată, se recomandă consumul a cel puţin 1,5 litri de lichide în decursul a 24 ore.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Indinavirul, asociat sau nu cu ritonavir, nu trebuie administrat concomitent cu medicamente cu indice terapeutic îngust şi care sunt substraturi pentru CYP3A4. Inhibarea CYP3A4 de către CRIXIVAN şi ritonavir poate determina creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu posibila apariţie a reacţiilor adverse grave sau care pun viaţa în pericol (vezi pct. 4.5).

CRIXIVAN, asociat sau nu cu ritonavir, nu trebuie administrat concomitent cu amiodaronă, terfenadină, cisapridă, astemizol, quetiapină, alprazolam, triazolam, midazolam administrat pe cale orală (pentru precauţiile privind administrarea midazolam pe cale parenterală, vezi pct. 4.5), pimozidă, derivaţi de ergot, simvastatină sau lovastatină (vezi pct. 4.4).

Administrarea rifampicinei în asociere cu CRIXIVAN, cu sau fără utilizarea concomitentă de ritonavir în doze mici, este contraindicată (vezi pct. 4.5). Utilizarea concomitentă de indinavir şi preparate pe bază de plante medicinale care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) este contraindicată (vezi pct. 4.5).

În plus, asocierea indinavirului cu ritonavir nu trebuie administrată concomitent cu alfuzosin, meperidină, piroxicam, propoxifen, bepridil, encainidă, flecanidă, propafenonă, chinidină, acid fusidic, clozapină, clorazepam, diazepam, estazolam şi flurazepam.

Indinavir nu trebuie administrat în asociere cu ritonavir la pacienţii cu boală hepatică decompensată, deoarece ritonavirul este metabolizat şi eliminat în principal pe cale hepatică (vezi pct. 4.4).

Când CRIXIVAN este administrat în asociere cu ritonavir, citiţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ritonavir pentru contraindicaţiile suplimentare.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Nefrolitiază şi nefrită tubulointerstiţială

Nefrolitiaza a apărut după administrarea tratamentului cu indinavir la pacienţii adulţi cu o frecvenţă cumulativă de 12,4 % (variază în cadrul studiilor individuale: de la 4,7 % la 34,4 %). Frecvenţa cumulativă a cazurilor de nefrolitiază creşte odată cu creşterea expunerii la CRIXIVAN; cu toate acestea, riscul pe termen lung rămâne relativ constant. În unele cazuri, nefrolitiaza a fost asociată cu insuficienţă renală sau insuficienţă renală acută; în majoritatea acestor cazuri insuficienţa renală şi insuficienţa renală acută au fost reversibile. Dacă apar semne şi simptome de nefrolitiază, incluzând

durere în flanc cu sau fără hematurie (incluzând hematurie microscopică), poate fi luată în considerare întreruperea temporară a tratamentului (de exemplu pentru 1-3 zile) pe durata episodului acut de nefrolitiază sau întreruperea definitivă a tratamentului. Evaluarea poate consta în examen de urină, determinarea BUN (azot ureic în sânge) şi a creatininei plasmatice, ecografie vezicală şi renală. Se recomandă hidratarea adecvată a tuturor pacienţilor aflaţi în tratament cu indinavir (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

La pacienţii cu unul sau mai multe episoade de nefrolitiază, abordarea terapeutică trebuie să includă hidratare adecvată şi, eventual, întreruperea temporară a tratamentului (de exemplu, 1 până la 3 zile) în timpul unui episod acut de nefrolitiază sau încetarea tratamentului.

La pacienţii cu leucociturie severă, asimptomatică (> 100 celule/câmp de putere mare), s-au observat cazuri de nefrită interstiţială cu calcificări medulare şi atrofie corticală. La pacienţii cu risc crescut, trebuie avut în vedere screening-ul urinar. Dacă se evidenţiază leucociturie severă, persistentă, pot fi necesare investigaţii suplimentare.

Interacţiuni cu alte medicamente

Indinavirul trebuie utilizat cu precauţie în asociere cu alte medicamente care sunt inductori puternici ai CYP3A4. Administrarea concomitentă poate determina scăderea concentraţiilor plasmatice de indinavir şi, prin urmare, creşterea riscului de tratament suboptimal şi favorizarea dezvoltării rezistenţei (vezi pct. 4.5).

În cazul în care indinavirul se administrează concomitent cu ritonavir, interacţiunile medicamentoase potenţiale pot fi mai frecvente. Pentru informaţii privind interacţiunile medicamentoase potenţiale, trebuie citit pct. „Interacţiuni cu alte medicamente” din Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ritonavir.

Atât atazanavirul cât şi indinavirul sunt asociate cu hiperbilirubinemie indirectă (neconjugată) secundară inhibării UDP-glucuronoziltransferazei (UGT). Asocierile de atazanavir cu sau fără ritonavir şi Crixivan nu au fost studiate şi administrarea în asociere a acestor medicamente nu este recomandată din cauza riscului de agravare a acestor reacţii adverse.

Administrarea de indinavir concomitent cu lovastatină sau simvastatină nu este recomandată din cauza riscului crescut de miopatie, inclusiv de rabdomioliză. Pe baza unui studiu de interacţiune efectuat cu lopinavir/ritonavir, nu se recomandă administrarea de rosuvastatină în asociere cu inhibitori de protează. Se impune prudenţă şi atunci când indinavirul se asociază cu atorvastatină. Interacţiunea dintre indinavir sau indinavir/ritonavir şi pravastatină sau fluvastatină nu este cunoscută (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de CRIXIVAN şi sildenafil, tadalafil şi vardenafil (inhibitori ai fosfodiesterazei de tip 5 (PDE5)) este de aşteptat să determine creşteri semnificative ale concentraţiilor plasmatice ale acestor substanţe şi poate determina creşterea reacţiilor adverse asociate acestor inhibitori PDE5, inclusiv hipotensiune arterială, modificări ale vederii şi priapism (vezi pct. 4.5).

Transmiterea HIV

Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauţie în conformitate cu ghidurile naţionale.

Anemie hemolitică acută

S-a raportat anemie hemolitică acută, în unele cazuri aceasta a fost severă şi a avut o evoluţie rapidă. După diagnosticare, trebuie instituite măsuri corespunzătoare pentru tratamentul anemiei hemolitice care pot include încetarea administrării indinavirului.

Greutate corporală şi parametri metabolici

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect

ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Afecţiuni hepatice

La pacienţii cu afecţiuni hepatice semnificative, nu s-au stabilit siguranţa şi eficacitatea indinavirului. Pacienţii cu hepatită cronică de tip B sau C trataţi cu terapie antiretrovirală combinată, prezintă risc crescut în ceea ce priveşte reacţiile adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul în care se administrează concomitent tratament antiviral pentru hepatita B sau C, se recomandă citirea informaţiilor relevante despre aceste medicamente.

Pacienţii cu disfuncţie hepatică preexistentă, inclusiv hepatită cronică activă prezintă mai frecvent tulburări ale funcţiei hepatice în timpul terapiei antiretrovirale combinate şi trebuie monitorizaţi conform practicii clinice standardizate. La aceşti pacienţi, dacă există dovezi ale agravării afecţiunii hepatice, trebuie avută în vedere întreruperea sau oprirea tratamentului.

La pacienţii cu afecţiuni hepatice preexistente, trataţi cu indinavir, s-a observat o incidenţă crescută a nefrolitiazei.

Sindromul de reactivare imună

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţii asimptomatice sau reziduale cu germeni oportunişti, determinând stări clinice grave sau agravări ale simptomelor. În mod caracteristic, astfel de reacţii s-au observat în decursul primelor săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinită cu cytomegalovirus, infecţii micobacteriene generalizate şi/sau localizate şi pneumonie cu Pneumocystis carinii. Orice simptom inflamator trebuie evaluat şi instituit tratament când este necesar.

De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.

Pacienţi cu afecţiuni concomitente

La pacienţii cu hemofilie tip A sau B trataţi cu IP s-a raportat creşterea sângerărilor, inclusiv apariţia spontană de hematoame cutanate şi hemartroză. Anumitor pacienţi li s-a administrat suplimentar factor VIII. La mai mult de jumătate din cazurile raportate, tratamentul cu IP a fost continuat sau reluat în cazul în care a fost întrerupt. A fost menţionată o relaţie cauzală, deşi mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii hemofilici trebuie informaţi despre posibilitatea riscului crescut de hemoragie.

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată apărută pe fond de ciroză este necesară reducerea dozei de indinavir din cauza scăderii metabolizării sale (vezi pct. 4.2). Nu s-au efectuat studii la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. În absenţa unor astfel de studii, se recomandă prudenţă, deoarece pot să apară concentraţii plasmatice crescute de indinavir.

La pacienţii cu insuficienţă renală nu s-a studiat siguranţa administrării; cu toate acestea, în mod normal sub 20%% din indinavir se excretă în urină sub formă nemodificată sau sub formă de metaboliţi (vezi pct. 4.2).

Osteonecroză

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool etilic, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Lactoză

Fiecare doză de 800 mg (doză unică maximă) a acestui medicament conţine 299,2 mg lactoză.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau malabsorbţie la glucoză-galactoză nu ar trebui să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Metabolizarea indinavirului este mediată de enzima CYP3A4 a citocromului P450. De aceea, medicamentele care, fie au aceeaşi cale metabolică, fie modifică activitatea CYP3A4, pot influenţa farmacocinetica indinavirului. Similar, indinavirul poate modifica farmacocinetica altor substanţe care urmează această cale metabolică. Potenţarea indinavirului (indinavir asociat cu ritonavir) poate avea şi alte efecte farmacocinetice asupra substanţelor care urmează calea metabolică a CYP3A4, deoarece atât ritonavirul cât şi indinavirul inhibă enzima CYP3A4 a citocromului P450.

Indinavirul, asociat sau nu cu ritonavir, nu trebuie administrat concomitent cu medicamente cu indice terapeutic mic şi care sunt substraturi pentru CYP3A4. Inhibiţia CYP3A4 de către CRIXIVAN şi ritonavir poate determina creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale acestor medicamente, cu posibila apariţie a reacţiilor adverse grave sau care pun viaţa în pericol. CRIXIVAN, asociat sau nu cu ritonavir, nu trebuie administrat concomitent cu amiodaronă, terfenadină, cisapridă, astemizol, quetiapină, alprazolam, triazolam, midazolam administrat pe cale orală (pentru precauţie la administrarea midazolamului pe cale parenterală, vezi Tabelul 1 şi 2 de mai jos), pimozidă, derivaţi de ergot, simvastatină sau lovastatină. În plus, asocierea indinavirului cu ritonavir nu trebuie administrată concomitent cu alfuzosin, meperidină, piroxicam, propoxifen, bepridil, encainidă, flecanidă, propafenonă, chinidină, acid fusidic, clozapină, clorazepat, diazepam, estazolam şi flurazepam.

Utilizarea concomitentă de indinavir şi rifampicină sau preparate din plante care conţin sunătoare (Hypericum perforatum) este contraindicată.

Medicamentele enumerate mai sus nu sunt repetate în Tabelele 1 şi 2 decât dacă sunt disponibile date de interacţiune specifice.

Vezi şi pct. 4.2 şi 4.3.

Tabel 1. Interacţiuni şi doze recomandate la asocierea cu alte medicamente – INDINAVIR NEPOTENŢAT

Interacţiunile dintre indinavir şi alte medicamente sunt enumerate în tabelele de mai jos (creşterea este indicată prin „↑”, scăderea prin „↓”, nicio schimbare (≤ +/- 20%) prin „↔”, doză unică prin „SD”, o dată pe zi prin „QD”, de două ori pe zi prin „BID”, de trei ori pe zi prin „TID” şi de patru ori pe zi prin „QID”).

Medicamente în funcţie de

Interacţiune

Recomandări privind

clasa terapeutică

 

administrarea în asociere

ANTIINFECŢIOASE

 

 

Antiretrovirale

 

 

INRT

 

 

Didanozină

Nu s-a efectuat niciun studiu specific privind

Formulele farmaceutice de

Formulă farmaceutică

interacţiunea. Pentru absorbţia optimă a

indinavir şi didanozină

conţinând substanţe tampon

indinavirului este necesar un pH gastric

conţinând substanţe tampon

 

normal (acid) deoarece aciditatea degradează

trebuie administrate la interval

 

rapid didanozina, motiv pentru care formula

de cel puţin o oră între ele, pe

 

farmaceutică conţine substanţe tampon

stomacul gol.

 

pentru a creşte pH-ul.

 

 

Activitatea antiretrovirală nu a fost afectată

 

 

atunci când didanozina s-a administrat la

 

 

3 ore după indinavir.

 

 

 

 

Medicamente în funcţie de

Interacţiune

Recomandări privind

clasa terapeutică

 

administrarea în asociere

Didanozină comprimate

Indinavir:

Poate fi administrat fără nicio

filmate enterosolubile 400 mg

(Comparativ cu Indinavir 800 mg SD în

restricţie în raport cu momentul

SD

monoterapie)

administrării sau cu alimentele.

(Indinavir 800 mg SD)

Didanozină:

 

Stavudină 40 mg BID

Indinavir ASC:

Indinavirul şi INRT pot fi

(Indinavir 800 mg TID)

Indinavir Cmin :↔

administrate concomitent, fără

 

(Comparativ cu Indinavir 800 mg TID în

ajustarea dozelor.

 

monoterapie)

 

 

Stavudină ASC: ↑ 21%

 

 

Stavudină Cmin: nu a fost determinată

 

Zidovudină 200 mg TID

Indinavir ASC:

 

(Indinavir 1000 mg TID)

Indinavir Cmin:

 

 

(Comparativ cu Indinavir 1000 mg TID în

 

 

monoterapie)

 

 

Zidovudină ASC:

 

 

Zidovudină Cmin: ↑ 51%

 

 

 

 

Zidovudină/Lamivudină

Indinavir ASC:

 

200/150 mg TID

Indinavir Cmin:

 

(Indinavir 800 mg TID)

(Comparativ cu Indinavir 800 mg TID în

 

 

monoterapie)

 

 

Zidovudină ASC: ↑ 39%

 

 

Zidovudină Cmin:

 

 

Lamivudină ASC:

 

 

Lamivudină Cmin:

 

 

 

 

INNRT

 

 

Delavirdină 400 mg TID

Indinavir ASC: ↑ 53%

Trebuie luată în considerare

(Indinavir 600 mg TID)

Indinavir Cmin ↑ 298%

reducerea dozei de CRIXIVAN

 

(Comparativ cu Indinavir 800 mg TID în

la 400-600 mg la fiecare 8 ore.

 

monoterapie)

 

Delavirdină 400 mg TID

 

 

Indinavir 400 mg TID

Indinavir ASC: ↔

 

 

Indinavir Cmin: ↑ 118%

 

 

(Comparativ cu Indinavir 800 mg TID în

 

 

monoterapie)

 

 

Delavirdină:

 

 

 

 

Efavirenz 600 mg QD

Indinavir ASC: 46%

Nu poate fi făcută nicio

(Indinavir 1000 mg TID)

Indinavir Cmin: 57%

recomandare specifică privind

 

(Comparativ cu Indinavir 800 mg TID în

dozajul.

 

monoterapie)

 

 

O doză crescută (1000 mg TID) de indinavir

 

 

nu compensează efectul inductor al

 

Efavirenz 200 mg QD

efavirenzului.

 

 

 

(Indinavir 800 mg TID)

Indinavir ASC: 31%

 

 

Indinavir Cmin: 40%

 

 

Efavirenz ASC:

 

 

 

 

Medicamente în funcţie de

Interacţiune

Recomandări privind

clasa terapeutică

 

administrarea în asociere

Nevirapină 200 mg BID

Indinavir ASC: 28 %

Când se administrează în

(Indinavir 800 mg TID)

Nevirapină: (inducţia CYP3A)

asociere cu nevirapină, trebuie

 

 

luată în considerare creşterea

 

 

dozei de indinavir la 1000 mg

 

 

la fiecare 8 ore.

IP

 

 

Amprenavir 1200 mg BID

Amprenavir ASC: ↑ 90%

Nu au fost stabilite dozele

(Indinavir 1200 mg BID)

Indinavir:

corespunzătoare acestei

 

 

asocieri în ceea ce priveşte

 

 

eficacitatea şi siguranţa.

Atazanavir

Interacţiunea nu a fost studiată.

Asocierea de atazanavir cu sau

 

 

fără ritonavir şi Crixivan nu

 

 

este recomandată datorită

 

 

riscului crescut de

 

 

hiperbilirubinemie (vezi

 

 

pct. 4.4)

Ritonavir 100 mg BID

Indinavir ASC24ore:178%

Nu au fost stabilite dozele

(Indinavir 800 mg BID)

Indinavir Cmin:de 11 ori;

corespunzătoare acestei

 

(Comparativ cu Indinavir 800 mg TID în

asocieri în ceea ce priveşte

 

monoterapie*)

eficacitatea şi siguranţa. Date

 

Ritonavir ASC: 72%

preliminare din studii clinice

 

Ritonavir Cmin: 62%

sugerează că administrarea a

 

 

400 mg CRIXIVAN în asociere

Ritonavir 200 mg BID

 

cu ritonavir 100 mg, ambele

(Indinavir 800 mg BID)

Indinavir ASC24ore:266%

administrate pe cale orală de

 

Indinavir Cmin:de 24 ori;

două ori pe zi, poate reprezenta

 

(Comparativ cu Indinavir 800 mg TID în

un regim de dozare alternativ

 

monoterapie*)

(vezi pct. 5.2). O doză

 

Ritonavir ASC: 96%

combinată de 800 mg

Ritonavir 400 mg BID

Ritonavir Cmin: 371%

indinavir/100 mg ritonavir

(Indinavir 800 mg BID)

 

administrată de două ori pe zi

 

Indinavir ASC24ore:220%

duce la un risc crescut de

 

Indinavir Cmin:↑ de 24 ori

apariţie a reacţiilor adverse.

 

(Comparativ cu Indinavir 800 mg TID în

 

Ritonavir 400 mg BID

monoterapie*)

 

(Indinavir 400 mg BID)

Ritonavir ASC24ore:

 

 

Indinavir ASC24ore:68%

 

 

Indinavir Cmin: ↑ de 10 ori

 

 

(Comparativ cu Indinavir 800 mg TID în

 

Ritonavir 100 mg BID

monoterapie*)

 

(Indinavir 400 mg BID)

Ritonavir ASC24ore:

 

 

Indinavir ASC şi Cmin: ↔

 

 

(Comparativ cu Indinavir 800 mg TID în

 

 

monoterapie*)

 

 

(*) în controale anterioare

 

 

 

 

Medicamente în funcţie de

Interacţiune

Recomandări privind

clasa terapeutică

 

administrarea în asociere

Saquinavir 600 mg SD

Saquinavir ASC: 500%

Nu au fost stabilite dozele

(capsule gelatinoase tari)

Saquinavir Cmin: 190%

corespunzătoare acestei

(Indinavir 800 mg TID)

(Comparativ cu saquinavir 600 mg SD

asocieri în ceea ce priveşte

 

(capsule gelatinoase tari) în monoterapie)

eficacitatea şi siguranţa.

Saquinavir 800 mg SD

Saquinavir ASC: 620%

 

(capsule gelatinoase moi)

Saquinavir Cmin: 450%

 

(Indinavir 800 mg TID)

(Comparativ cu saquinavir 800 mg SD

 

 

(capsule gelatinoase moi) în monoterapie)

 

Saquinavir 1200 mg SD

Saquinavir ASC: 360%

 

(capsule gelatinoase moi)

Saquinavir Cmin: 450%

 

(Indinavir 800 mg TID)

(Comparativ cu saquinavir 1200 mg (capsule

 

 

gelatinoase moi) în monoterapie)

 

 

Protocolul studiului nu permite evaluarea

 

 

definitivă a efectului saquinavirului asupra

 

 

indinavirului, dar sugerează o creştere de cel

 

 

puţin două ori a ASC8ore a indinavirului în

 

 

timpul administrării concomitente cu

 

 

saquinavir.

 

 

 

 

Antibiotice

 

 

Sulfametoxazol/Trimetoprim

Indinavir ASC şi Cmin:

Indinavirul şi

800 mg/160 mg BID

(Comparativ cu Indinavir 400 mg QD în

sulfametoxazolul/trimetoprimul

(Indinavir 400 mg QID)

monoterapie)

pot fi administrate

 

Sulfametoxazol ASC şi Cmin:

concomitent, fără ajustarea

 

 

dozelor.

Antifungice

 

 

Fluconazol 400 mg QD

Indinavir ASC: ↓ 24%

Indinavirul şi fluconazolul pot

(Indinavir 1000 mg TID)

Indinavir Cmin:

fi administrate concomitent,

 

(Comparativ cu Indinavir 1000 mg TID în

fără ajustarea dozelor.

 

monoterapie)

 

 

 

 

Itraconazol 200 mg BID

Indinavir ASC:

La administrarea concomitentă

(Indinavir 600 mg TID)

Indinavir Cmin: ↑ 49%

de itraconazol, se recomandă

 

(Comparativ cu Indinavir 800 mg TID în

scăderea dozei de CRIXIVAN

 

monoterapie)

la 600 mg la fiecare 8 ore

 

 

 

Ketoconazol 400 mg QD

Indinavir ASC: ↓ 20%

Trebuie luată în considerare

(Indinavir 600 mg TID)

Indinavir Cmin: ↑ 29%

reducerea dozei de CRIXIVAN

 

(Comparativ cu Indinavir 800 mg TID în

la 600 mg la fiecare 8 ore.

Ketoconazol 400 mg QD

monoterapie)

 

(Indinavir 400 mg TID)

Indinavir ASC ↓ 56%

 

 

Indinavir Cmin ↓ 27%

 

 

(Comparativ cu Indinavir 800 mg TID în

 

 

monoterapie)

 

 

 

 

Antimicobacteriene

 

 

Izoniazidă 300 mg QD

Indinavir ASC şi Cmin: ↔

Indinavirul şi izoniazida pot fi

(Indinavir 800 mg TID)

(Comparativ cu Indinavir 800 mg TID în

administrate în asociere fără

 

monoterapie)

ajustarea dozelor.

 

Izoniazidă ASC şi Cmin:

 

Medicamente în funcţie de

Interacţiune

Recomandări privind

clasa terapeutică

 

administrarea în asociere

Rifabutină 300 mg QD

Indinavir ASC ↓ 34%

Scăderea dozei de rifabutină şi

(Indinavir 800 mg TID)

Indinavir Cmin : ↓ 39%

creşterea dozei de CRIXIVAN

 

(Comparativ cu Indinavir 800 mg TID în

nu au fost confirmate în

 

monoterapie)

studiile clinice. De aceea,

 

 

administrarea concomitentă nu

 

Rifabutină ASC: ↑ 173%

este recomandată. Dacă

 

Rifabutină Cmin: ↑ 244%

tratamentul cu rifabutină este

 

(Comparativ cu rifabutină 300 mg QD în

necesar, trebuie luate în

 

monoterapie)

considerare medicamente

Rifabutină 150 mg QD

 

alternative pentru tratarea

(Indinavir 800 mg TID)

Indinavir ASC: ↓ 32%

infecţiei HIV.

 

 

 

Indinavir Cmin: ↓ 40%

 

 

(Comparativ cu Indinavir 800 mg TID în

 

 

monoterapie)

 

 

Rifabutină ASC*: ↑ 54%

 

 

Rifabutină Cmin*: ↑ 99%

 

 

(*Comparativ cu rifabutină 300 mg QD în

 

 

monoterapie. Nu s-au obţinut date

 

 

comparative cu privire la administrarea de

 

 

rifabutină 150 mg QD în asociere cu

 

 

indinavir 800 mg TID faţă de o doză de

 

 

referinţă de 150 mg rifabutină în

 

 

monoterapie)

 

 

 

 

Rifampicină 600 mg QD

Indinavir ASC: 92%

Utilizarea rifampicinei în

(Indinavir 800 mg TID)

(Comparativ cu Indinavir 800 mg TID în

asociere cu indinavirul este

 

monoterapie)

contraindicată..

 

Acest efect apare din cauza inducţiei

 

 

CYP3A4 de către rifampicină

 

ANALGEZICE

 

 

Metadonă 20-60 mg QD

Indinavir ASC: ↔

Indinavirul şi metadona pot fi

(Indinavir 800 mg TID)

(Comparativ cu Indinavir 800 mg TID în

administrate concomitent, fără

 

controale anterioare)

ajustarea dozelor.

 

Metadonă ASC şi Cmin:

 

ANTIARITMICE

 

 

Chinidină 200 mg SD

Indinavir ASC şi Cmin: ↔

În cazul administrării

(Indinavir 400 mg SD)

(Comparativ cu Indinavir 400 mg SD)

concomitente cu CRIXIVAN

 

Este de aşteptat concentraţiei de chinidină

este necesară precauţie şi se

 

(inhibarea CYP3A4 de către indinavir)

recomandă monitorizarea

 

 

concentraţiei terapeutice de

 

 

chinidină. Utilizarea de

 

 

indinavir/ritonavir în asociere

 

 

cu chinidină este

 

 

contraindicată.

ANTIASTMATICE

 

 

Teofilină 250 mg SD

Teofilină ASC şi Cmin: ↔

Indinavirul şi teofilina pot fi

(Indinavir 800 mg TID)

 

administrate concomitent, fără

 

 

ajustarea dozelor.

ANTICOAGULANTE

 

 

Warfarină

Nu a fost studiată; administrarea

Poate fi necesară ajustarea

 

concomitentă poate duce la creşterea

dozei de warfarină.

 

concentraţiilor plasmatice ale warfarinei.

 

Medicamente în funcţie de

Interacţiune

Recomandări privind

clasa terapeutică

 

administrarea în asociere

ANTICONVULSIVANTE

 

 

Carbamazepină, fenobarbital

Indinavir inhibă CYP3A4 şi în consecinţă,

Monitorizarea atentă a

fenitoină

este de aşteptat să determine creşterea

efectelor terapeutice şi a

 

concentraţiilor plasmatice ale acestor

reacţiilor adverse este

 

anticonvulsivante. Utilizarea concomitentă

recomandată când aceste

 

de medicamente care sunt inductoare ale

medicamente sunt administrate

 

CYP3A4, cum sunt carbamazepina,

concomitent cu indinavir.

 

fenobarbitalul şi fenitoina, poate reduce

 

 

concentraţiile plasmatice ale indinavirului.

 

ANTIDEPRESIVE

 

 

Venlafaxină 50 mg TID

Indinavir ASC: 28%

Nu se cunoaşte semnificaţia

(Indinavir 800 mg SD)

(Comparativ cu Indinavir 800 mg SD în

clinică a acestor rezultate.

 

monoterapie)

 

 

Venlafaxină şi metabolitul activ

 

 

O-desmetil-venlafaxină:

 

ANTIPSIHOTICE

 

 

Quetiapină

Nu a fost studiată. Datorită inhibării CYP3A

Administrarea concomitentă de

 

de către indinavir, sunt de aşteptat creşteri

indinavir şi quetiapină poate

 

ale concentraţiilor de quetiapină.

creşte concentraţiile plasmatice

 

 

ale quetiapinei, ducând la

 

 

toxicitate asociată quetiapinei,

 

 

inclusiv comă. Administrarea

 

 

concomitentă de quetiapină cu

 

 

indinavir este contraindicată

 

 

(vezi pct. 4.3).

BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU

 

Dihidropiridină: de exemplu,

concentraţiei dihidropiridinelor blocante

Este necesară precauţie şi se

felodipină, nifedipină,

ale canalelor de calciu

recomandată monitorizarea

nicardipină

Blocantele canalelor de calciu sunt

clinică a pacienţilor.

 

 

 

metabolizate prin intermediul CYP3A4 care

 

 

este inhibat de către indinavir.

 

PREPARATE PE BAZĂ DE

 

 

PLANTE MEDICINALE

 

 

Sunătoare (Hypericum

Indinavir ASC: 54%

Preparatele pe bază de plante

perforatum) 300 mg TID

Indinavir Cmin: ↓ 81%

medicinale care conţin

(Indinavir 800 mg TID)

(Comparativ cu Indinavir 800 mg TID în

sunătoare sunt contraindicate în

 

monoterapie)

asociere cu Crixivan. Dacă

 

Reducerea concentraţiilor indinavirului

pacientul utilizează deja

 

datorită inducţiei de către sunătoare a

preparate din sunătoare, acestea

 

metabolizării medicamentului şi/sau a

trebuie întrerupte, trebuie

 

proteinelor de transport.

determinate nivelurile de

 

 

încărcătură virală şi, dacă este

 

 

posibil, concentraţiile

 

 

plasmatice de indinavir.

 

 

Concentraţiile plasmatice de

 

 

indinavir pot creşte dacă se

 

 

întrerupe administrarea de

 

 

sunătoare, iar doza de

 

 

CRIXIVAN poate necesita

 

 

ajustare. Efectul inductor poate

 

 

persista până la 2 săptămâni

 

 

după întreruperea tratamentului

 

 

cu sunătoare.

ANTAGONIŞTI AI

 

 

RECEPTORILOR H2

 

 

Cimetidină 600 mg BID

Indinavir ASC şi Cmin:

Indinavirul şi cimetidina pot fi

(Indinavir 400 mg SD)

(Comparativ cu Indinavir 400 mg SD în

administrate concomitent, fără

 

monoterapie)

ajustarea dozelor.

 

 

 

Medicamente în funcţie de

Interacţiune

Recomandări privind

clasa terapeutică

 

administrarea în asociere

INHIBITORI AI HMG-CoA REDUCTAZEI

 

Lovastatină, simvastatină

Indinavir inhibă CYP3A4 şi în consecinţă,

Asocierea este contraindicată

 

este de aşteptat să determine creşteri

datorită riscului crescut de

 

semnificative ale concentraţiilor plasmatice

miopatie, inclusiv de

 

ale acestor inhibitori ai HMG-CoA

rabdomioliză

 

reductazei, dependenţi în mare măsură de

 

 

metabolizarea CYP3A4.

 

Rosuvastatină

Interacţiunea nu a fost studiată.

Asocierea nu este recomandată

 

Studiul clinic de interacţiune cu

 

 

Lopinavir/ritonavir + rosuvastatină:

 

 

Rosuvastatină ASC de 2,08 ori

 

 

Rosuvastatină Cmax de 4,66 ori

 

 

(Mecanism necunoscut)

 

Atorvastatină

concentraţia de atorvastatină

A se utiliza cea mai mică doză

 

Metabolizarea atorvastatinei este mai puţin

posibilă de atorvastatină şi a se

 

dependentă de CYP3A4 faţă de lovastatină

monitoriza atent. Se recomandă

 

sau simvastatină.

precauţie.

Pravastatină, fluvastatină

Interacţiunea nu a fost studiată.

Interacţiune necunoscută. Dacă

 

Metabolizarea pravastatinei şi fluvastatinei

nu este disponibil niciun

 

nu este dependentă de CYP3A4.

tratament alternativ, trebuie

 

Interacţiunea prin intermediul efectelor

asigurată monitorizare atentă.

 

asupra proteinelor transportoare nu poate fi

 

 

exclusă.

 

IMUNOSUPRESOARE

 

 

Ciclosporina A

Creşteri semnificative ale concentraţiilor

Concentraţiile plasmatice ale

 

plasmatice de ciclosporină A (CsA) la

CsA necesită ajustarea

 

pacienţii trataţi cu IP, inclusiv indinavir.

progresivă a dozei utilizând

 

 

monitorizarea terapiei

 

 

medicamentoase.

CONTRACEPTIVE ORALE

 

 

Noretindronă/etinil estradiol

Noretindronă ASC: ↑ 26%

Indinavirul şi

1/35 µg QD

Noretindronă Cmin: ↑ 44%

noretindronă/etinil estradiol

(Indinavir 800 mg TID)

 

1/35 pot fi administrate în

 

 

asociere fără ajustarea dozelor.

INHIBITORI AI PDE5

 

 

Sildenafil 25 mg SD

Indinavir ASC: 11%

La pacienţii trataţi concomitent

(Indinavir 800 mg TID)

Sildenafil ASC 340%

cu indinavir, doza de sildenafil

 

 

nu trebuie să depăşească

 

Administrarea concomitentă de CRIXIVAN

maximum de 25 mg într-un

 

şi sildenafil este puţin probabil să determine

interval de 48 ore.

 

creşterea concentraţiei de sildenafil prin

 

 

inhibarea competitivă a metabolizării.

 

Vardenafil 10 mg SD

Vardenafil ASC: ↑ 16 ori

La pacienţii trataţi concomitent

(Indinavir 800 mg TID)

 

cu indinavir, doza de vardenafil

 

Administrarea concomitentă de CRIXIVAN

nu trebuie să depăşească

 

şi cu vardenafil este puţin probabil să

maximum de 2,5 mg într-un

 

determine creşterea concentraţiei de

interval de 24 ore.

 

vardenafil prin inhibarea competitivă a

 

 

metabolizării.

 

Tadalafil

Interacţiunea nu a fost studiată.

La pacienţii trataţi concomitent

 

 

cu indinavir, doza de tadalafil

 

Administrarea concomitentă de CRIXIVAN

nu trebuie să depăşească

 

şi tadalafil este puţin probabil să determine

maximum de 10 mg într-un

 

creşterea concentraţiei de tadalafil prin

interval de 72 ore.

 

inhibarea competitivă a metabolizării

 

Medicamente în funcţie de

Interacţiune

Recomandări privind

clasa terapeutică

 

administrarea în asociere

SEDATIVE/HIPNOTICE

 

 

Midazolam (parenteral)

Nu a fost studiată; este de aşteptat ca

CRIXIVAN nu trebuie

 

administrarea concomitentă să determine o

administrat concomitent cu

 

creştere semnificativă a concentraţiilor

midazolam pe cale orală (vezi

 

plasmatice de midazolam, în special când

pct. 4.3). La administrarea

 

midazolamul este administrat pe cale orală.

concomitentă de CRIXIVAN şi

 

 

midazolam pe cale parenterală

 

Midazolamul este metabolizat extensiv de

este necesară precauţie. Dacă

 

către CYP3A4.

CRIXIVAN este administrat

 

 

concomitent cu midazolam pe

 

 

cale parenterală, acest lucru

 

 

trebuie făcut într-o unitate de

 

 

terapie intensivă care să asigure

 

 

monitorizare clinică atentă în

 

 

caz de deprimare respiratorie

 

 

şi/sau sedare prelungită.

 

 

Trebuie luată în considerare

 

 

ajustarea dozei de midazolam,

 

 

în special dacă este

 

 

administrată mai mult de o

 

 

singură doză de midazolam

CORTICOSTEROIZI

 

 

Dexametazonă

Interacţiunea nu a fost studiată.

În cazul administrării

 

Este de aşteptat expunerii la dexametazonă

concomitente de dexametazonă

 

(inhibarea CYP3A).

şi indinavir, se recomandă

 

Este posibilă concentraţiilor plasmatice de

monitorizarea atentă a efectelor

 

indinavir (inducţie CYP3A).

terapeutice şi a reacţiilor

 

 

adverse.

 

 

 

Tabel 2. Interacţiuni şi doze recomandate la asocierea cu alte medicamente – INDINAVIR POTENŢAT CU RITONAVIR. Nu au fost realizate studii specifice de interacţiune cu doza de 400 mg indinavir potenţată cu 100 mg ritonavir

Interacţiunile dintre indinavir/ritonavir şi alte medicamente sunt enumerate în tabelele de mai jos (creşterea este indicată prin „↑”, scăderea prin „↓”, nicio schimbare (≤ +/- 20%) prin „↔”, doză unică prin „SD”, o dată pe zi prin „QD”, de două ori pe zi prin „BID”, de trei ori pe zi prin „TID” şi de patru ori pe zi prin „QID”).

Medicamente în funcţie de

Interacţiune

Recomandări privind

clasa terapeutică

 

administrarea în asociere

ANTIINFECŢIOASE

 

 

Antiretrovirale

 

 

Amprenavir

Amprenavir 1200 mg BID ASC ↑90% în

Nu au fost stabilite dozele

 

asociere cu 800 mg TID indinavir în

corespunzătoare acestei

 

monoterapie (vezi Tabelul 1).

asocieri în ceea ce priveşte

 

Amprenavir 600 mg BID ASC ↑ 64% în

eficacitatea şi siguranţa.

 

asociere cu 100 mg BID ritonavir în

Soluţia orală de ritonavir nu

 

monoterapie (comparativ cu amprenavir

trebuie administrată copiilor în

 

1200 mg BID în monoterapie). Ritonavir

asociere cu soluţia orală de

 

determină creşterea concentraţiilor serice de

amprenavir datorită riscului de

 

amprenavir datorită inhibării CYP3A4.

toxicitate al excipienţilor din

 

Nu sunt disponibile date cu privire la

cele două forme farmaceutice.

 

interacţiunile care apar la administrarea

 

 

concomitentă de indinavir/ritonavir şi

 

 

amprenavir.

 

 

 

 

Medicamente în funcţie de

Interacţiune

Recomandări privind

clasa terapeutică

 

administrarea în asociere

Efavirenz 600 mg QD

Indinavir ASC:25%

Creşterea dozelor de

(Indinavir/ritonavir 800/100

Indinavir Cmin ↓ 50%

indinavir/ritonavir în cazul

BID)

(Comparativ cu Indinavir/ritonavir 800/100

administrării concomitente de

 

BID în monoterapie)

efavirenz nu a fost studiată.

 

Ritonavir ASC ↓ 36%

 

 

Ritonavir Cmin:39%

 

 

Efavirenz ASC şi Cmin : ↔

 

 

 

 

Antimicobacteriene

 

 

Rifabutină

Interacţiunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

Deoarece nu se pot face

 

studiată.

recomandări privind dozajul în

 

Sunt de aşteptat scăderea concentraţiei de

cazul administrării

 

indinavir şi creşterea concentraţiei de

concomitente de

 

rifabutină.

indinavir/ritonavir şi

 

 

rifabutină, asocierea nu este

 

 

recomandată. Dacă tratamentul

 

 

cu rifabutină este necesar,

 

 

trebuie luate în considerare

 

 

medicamente alternative

 

 

pentru tratarea infecţiei HIV.

Rifampicină

Rifampicina este un puternic inductor al

Administrarea rifampicinei în

 

CYP3A4 şi produce scăderea cu 92% a ASC a

asociere cu CRIXIVAN

 

indinavirului fapt care poate determina eşec

utilizat concomitent cu doze

 

virologic şi dezvoltarea rezistenţei. S-a

mici de ritonavir este

 

remarcat o frecvenţă mare a reacţiilor hepatice

contraindicată (vezi pct. 4.3).

 

pe parcursul încercărilor de a depăşi

 

 

expunerea scăzută prin creşterea dozei unui alt

 

 

inhibitor de proteză asociat cu ritonavir.

 

Alte antiinfecţioase

 

 

Atovaquonă

Interacţiunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

În cazul administrării

 

studiată.

concomitente de atovaquonă şi

 

Ritonavirul induce glucuronoconjugarea şi

indinavir/ritonavir, se

 

este de aşteptat să determine scăderea

recomandă monitorizarea

 

concentraţiilor plasmatice atovaquonă.

atentă a efectelor terapeutice şi

 

 

a reacţiilor adverse.

Eritromicină, Itraconazol

Interacţiunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

În cazul administrării

 

studiată.

concomitente de eritromicină

 

Indinavirul şi ritonavirul inhibă CYP3A4 şi în

sau itraconazol şi

 

consecinţă, este de aşteptat să determine

indinavir/ritonavir, se

 

creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale

recomandă monitorizarea

 

eritromicinei şi itraconazolului.

atentă a efectelor terapeutice şi

 

 

a reacţiilor adverse.

Ketoconazol

Interacţiunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

În cazul administrării

 

studiată.

concomitente de ketoconazol

 

Indinavirul şi ritonavirul inhibă CYP3A4 şi în

şi indinavir/ritonavir, se

 

consecinţă, este de aşteptat să determine

recomandă monitorizarea

 

creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale

atentă a efectelor terapeutice şi

 

ketoconazolului. Administrarea concomitentă

a reacţiilor adverse. De

 

de ritonavir şi ketoconazol a determinat

asemenea, trebuie luată în

 

creşterea incidenţei reacţiilor adverse

considerare reducerea dozei de

 

gastrointestinale şi hepatice.

ketoconazol în cazul

 

 

administrării concomitente de

 

 

indinavir/ritonavir.

Medicamente în funcţie de

Interacţiune

Recomandări privind

clasa terapeutică

 

administrarea în asociere

ANALGEZICE

 

 

Fentanil

Interacţiunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

În cazul administrării

 

studiată.

concomitente de fentanil şi

 

Indinavirul şi ritonavirul inhibă CYP3A4 şi în

indinavir/ritonavir, se

 

consecinţă, este de aşteptat să determine

recomandă monitorizarea

 

creşteri ale concentraţiilor plasmatice ale

atentă a efectelor terapeutice şi

 

fentanilului.

a reacţiilor adverse.

Metadonă

Interacţiunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

Creşterea dozei de metadonă

 

studiată.

poate fi necesară în cazul

 

 

administrării concomitente cu

 

Indinavirul nepotenţat nu are un efect

indinavir/ritonavir. Ajustarea

 

semnificativ asupra ASC a metadonei (vezi

dozei, în funcţie de răspunsul

 

Tabelul 1 de mai sus).

clinic al pacientului la

 

 

tratamentul cu metadonă,

 

Scăderi ale ASC a metadonei au fost observate

trebuie luată în considerare.

 

la asocierea cu alţi inhibitori de protează

 

 

potenţaţi cu ritonavir.

 

 

Ritonavirul poate induce glucuronoconjugarea

 

 

metadonei.

 

Morfină

Interacţiunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

În cazul administrării

 

studiată.

concomitente de morfină şi

 

Concentraţiile plasmatice de morfină pot fi

indinavir/ritonavir, se

 

scăzute datorită inducerii glucuronoconjugării

recomandă monitorizarea

 

de către ritonavirul administrat concomitent.

atentă a efectelor terapeutice şi

 

 

a reacţiilor adverse.

ANTIARITMICE

 

 

Digoxină 0,4 mg SD

Interacţiunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

Ritonavirul poate creşte

Ritonavir 200 mg BID

studiată.

concentraţiile plasmatice ale

 

Digoxină ASC: 22%

digoxinei datorită modificării

 

 

efluxului digoxinei mediat de

 

 

glicoproteina-P. Monitorizarea

 

 

atentă a concentraţiilor

 

 

plasmatice ale digoxinei este

 

 

recomandată când digoxina

 

 

este administrată concomitent

 

 

cu indinavir/ritonavir.

ANTICOAGULANTE

 

 

Warfarină

Interacţiunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

Parametrii efectului

Ritonavir 400 mg BID

studiată.

anticoagulant trebuie să fie

 

Concentraţiile plasmatice de R-warfarină pot

monitorizaţi când warfarina

 

fi scăzute, ducând la reducerea efectului

este administrată concomitent

 

anticoagulant datorită inducţiei CYP1A2 şi

cu indinavir/ritonavir.

 

CYP2C9 de către ritonavir.

 

ANTICONVULSIVANTE

 

 

Carbamazepină

Interacţiunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

În cazul administrării

 

studiată.

concomitente de

 

Indinavir şi ritonavir inhibă CYP3A4 şi în

carbamazepină şi

 

consecinţă, este de aşteptat să determine

indinavir/ritonavir, se

 

creşterea concentraţiilor plasmatice ale

recomandă monitorizarea

 

carbamazepinei.

atentă a efectelor terapeutice şi

 

 

a reacţiilor adverse.

Medicamente în funcţie de

Interacţiune

Recomandări privind

clasa terapeutică

 

administrarea în asociere

Divalproex, lamotrigină,

Interacţiunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

În cazul administrării

fenitoină

studiată.

concomitente a acestor

 

Ritonavir induce oxidarea prin intermediul

medicamente şi

 

CYP2C9 şi glucuronoconjugarea şi în

indinavir/ritonavir, se

 

consecinţă, este de aşteptat să determine

recomandă monitorizarea

 

scăderea concentraţiilor plasmatice ale

atentă a concentraţiilor serice

 

anticonvulsivantelor.

sau a efectelor terapeutice.

 

 

Fenitoina poate să scadă

 

 

concentraţiile serice de

 

 

ritonavir.

ANTIDEPRESIVE

 

 

Trazodonă 50 mg SD

Interacţiunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

Asocierea de trazodonă şi

Ritonavir 200 mg BID

studiată.

indinavir/ritonavir trebuie

 

Trazodonă ASC: de 2,4 ori

utilizată cu precauţie, începând

 

O creştere a incidenţei reacţiilor adverse

tratamentul cu trazodonă de la

 

legate de administrarea de trazodonă a fost

cea mai mică doză şi

 

observată la administrarea concomitentă de

monitorizând răspunsul clinic

 

ritonavir.

şi tolerabilitatea.

ANTIHISTAMINICE

 

 

Fexofenadină

Interacţiunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

În cazul administrării

 

studiată.

concomitente de fexofenadină

 

Ritonavir poate modifica efluxul

şi indinavir/ritonavir, se

 

fexofenadinei mediat de glicoproteina-P când

recomandă monitorizarea

 

este administrată concomitent, ducând la

atentă a efectelor terapeutice şi

 

concentraţii crescute de fexofenadină.

a reacţiilor adverse.

Loratadină

Interacţiunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

În cazul administrării

 

studiată.

concomitente de loratadină şi

 

Indinavir şi ritonavir inhibă CYP3A4 şi în

indinavir/ritonavir, se

 

consecinţă, este de aşteptat să determine

recomandă monitorizarea

 

creşterea concentraţiilor plasmatice ale

atentă a efectelor terapeutice şi

 

loratadinei.

a reacţiilor adverse.

BLOCANTE ALE CANALELOR DE CALCIU

 

Diltiazem 120 mg QD

Diltiazem ASC0-24ore: 43%

Modificarea dozei de blocante

(Indinavir/ritonavir 800/100

Indinavir/ritonavir ASCs:

ale canalelor de calciu trebuie

BID)

 

luată în considerare când se

Amlodipină 5 mg QD

Amlodipină ASC0-24ore: 80%

administrează concomitent cu

(Indinavir/ritonavir 800/100

Indinavir/ritonavir ASCs:

indinavir/ritonavir deoarece

BID)

 

asocierea poate duce la

 

 

intensificarea răspunsului.

INHIBITORI AI HMG-CoA REDUCTAZEI

Aceleaşi recomandări ca în

 

 

cazul indinavir nepotenţat cu

 

 

ritonavir (vezi Tabelul 1).

IMUNOSUPRESOARE

 

 

Ciclosporina A

Într-un studiu, după iniţierea tratamentului cu

Ajustarea dozei de

(Indinavir/ritonavir 800/100

indinavir/ritonavir 800/100 BID sau

ciclosporină A trebuie făcută

BID)

lopinavir/ritonavir 400/100 BID, a fost

în concordanţă cu valorile

 

necesară reducerea dozei de ciclosporină A la

concentraţiei plasmatice de

 

5-20% din doza anterioară pentru a menţine

ciclosporină A.

 

concentraţiile plasmatice ale ciclosporinei A

 

 

în intervalul terapeutic.

 

Tacrolimus

Interacţiunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

În cazul administrării

 

studiată.

concomitente de tacrolimus şi

 

Indinavir şi ritonavir inhibă CYP3A4 şi în

indinavir/ritonavir, se

 

consecinţă, este de aşteptat să determine

recomandă monitorizarea

 

creşterea concentraţiilor plasmatice de

atentă a efectelor terapeutice şi

 

tacrolimus.

a reacţiilor adverse.

Medicamente în funcţie de

Interacţiune

Recomandări privind

clasa terapeutică

 

administrarea în asociere

INHIBITORI AI PDE5

 

 

Sildenafil, tadalafil

Interacţiunea nu a fost studiată.

Pentru sildenafil şi tadalafil,

 

 

aceleaşi recomandări ca şi

 

 

pentru indinavir nepotenţat cu

 

 

ritonavir (vezi Tabelul 1).

Vardenafil

Interacţiunea nu a fost studiată

Doza de vardenafil nu trebuie

 

 

să depăşească un maxim de

 

 

2,5 mg într-un interval de

 

 

72 ore, atunci când este

 

 

administrat în asociere cu un

 

 

inhibitor de protează potenţat.

SEDATIVE/HIPNOTICE

 

 

Buspironă

Interacţiunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

În cazul administrării

 

studiată.

concomitente de buspironă şi

 

Indinavir şi ritonavir inhibă CYP3A4 şi în

indinavir/ritonavir, se

 

consecinţă, este de aşteptat să determine

recomandă monitorizarea

 

creşterea concentraţiilor plasmatice ale

atentă a efectelor terapeutice şi

 

buspironei.

a reacţiilor adverse.

Midazolam (parenteral)

Interacţiunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

CRIXIVAN nu trebuie

 

studiată, este de aşteptat ca administrarea

administrat concomitent cu

 

concomitentă să crească concentraţia

ritonavir şi midazolam pe cale

 

plasmatică a midazolamului, în special când

orală (vezi pct. 4.3). La

 

midazolamul este administrat pe cale orală

administrarea de CRIXIVAN

 

(inhibarea CYP3A4).

concomitent cu ritonavir şi

 

 

midazolam pe cale parenterală

 

 

este necesară precauţie. Dacă

 

 

CRIXIVAN asociat cu

 

 

ritonavir este administrat

 

 

concomitent cu midazolam pe

 

 

cale parenterală, acest lucru

 

 

trebuie făcut într-o unitate de

 

 

terapie intensivă care să

 

 

asigure monitorizare clinică

 

 

atentă în caz de deprimare

 

 

respiratorie şi/sau sedare

 

 

prelungită. Trebuie luată în

 

 

considerare ajustarea dozei de

 

 

midazolam, în special dacă

 

 

este administrată mai mult de

 

 

o singură doză de midazolam.

STEROIZI

 

 

Dexametazonă

Interacţiunea cu indinavir/ritonavir nu a fost

În cazul administrării

 

studiată.

concomitente de

 

Este de aşteptat expunerii la dexametazonă

dexametazonă şi

 

(inhibarea CYP3A).

indinavir/ritonavir, se

 

Este posibilă concentraţiilor plasmatice de

recomandă monitorizarea

 

indinavir (inducţie CYP3A).

atentă a efectelor terapeutice şi

 

 

a reacţiilor adverse.

Pentru informaţii referitoare la dietă sau efectul alimentelor asupra absorbţiei indinavirului (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu s-au efectuat studii adecvate şi bine controlate la pacientele gravide. Indinavirul trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiul potenţial pentru mamă justifică riscul potenţial pentru făt. Având în vedere observaţiile dintr-un studiu mic la paciente gravide infectate cu HIV care au avut o expunere

foarte redusă antepartum şi datele limitate pentru această grupă de pacienţi, nu se recomandă utilizarea indinavir la paciente gravide infectate cu HIV (vezi pct. 5.2).

Hiperbilirubinemia, raportată predominant sub formă de concentraţii crescute ale bilirubinei indirecte, a apărut la 14%% dintre pacientele aflate în tratament cu indinavir. Deoarece nu se cunoaşte dacă indinavirul exacerbează hiperbilirubinemia fiziologică a nou-născuţilor, sunt necesare precauţii atunci când indinavirul se utilizează la gravidele aflate la termen (vezi pct. 4.8).

La maimuţele Rhesus, administrarea indinavir la puii nou-născuţi a determinat exacerbarea uşoară a hiperbilirubinemiei fiziologice tranzitorii observată la această specie după parturiţie. Administrarea indinavir la femele gestante de maimuţe Rhesus în trimestrul trei de sarcină nu a provocat o creştere similară a bilirubinemiei la puii nou-născuţi; cu toate acestea, indinavirul a traversat placenta numai în proporţie limitată.

Alăptarea

Pentru a evita transmiterea HIV, se recomandă ca femeile infectate cu HIV să nu-şi alăpteze copiii sub niciun motiv. Nu se cunoaşte dacă indinavirul se excretă în laptele uman. Pacientele trebuie instruite să întrerupă alăptarea în timpul tratamentului.

Fertilitatea

Nu există date disponibile privind efectele potenţiale ale tratamentului cu CRIXIVAN asupra fertilităţii masculine sau feminine.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Nu sunt disponibile date care să sugereze că indinavirul influenţează capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienţii trebuie informaţi că în timpul tratamentului cu indinavir s-au raportat ameţeală şi vedere înceţoşată.

4.8 Reacţii adverse

Într-o analiză cumulată a studiilor clinice controlate, nefrolitiaza a apărut la aproximativ 10%% dintre pacienţii cărora li s-a administrat doza recomandată de Crixivan (nepotenţat) (a se vedea, de asemenea, tabelul de mai jos şi pct. 4.4).

Reacţiile adverse clinice raportate de către investigatori ca fiind posibil, probabil sau cu siguranţă asociate CRIXIVAN la 5% dintre pacienţii trataţi cu CRIXIVAN în monoterapie sau în asociere cu INRT (n = 309) timp de 24 săptămâni, sunt prezentate mai jos. Multe dintre aceste reacţii adverse au fost identificate, de asemenea, ca fiind manifestări clinice preexistente obişnuite sau care apar frecvent în această populaţie. Aceste reacţii adverse au fost: greaţă (35,3%%), cefalee (25,2%%), diaree (24,6%%), astenie/fatigabilitate (24,3%%), erupţii cutanate tranzitorii (19,1%%), disgeuzie (19,1%%), uscăciune cutanată (16,2%%), dureri abdominale (14,6%%), vărsături (11,0%%), ameţeli (10,7%%). Cu excepţia uscăciunii cutanate, erupţiilor cutanate tranzitorii şi a disgeuziei, incidenţa reacţiilor adverse clinice a fost similară sau mai mare la pacienţii martor trataţi cu analogi nucleozidici antiretrovirali comparativ cu pacienţii trataţi cu CRIXIVAN în monoterapie sau în asociere cu INRT. Acest profil de siguranţă general a fost similar la cei 107 pacienţi trataţi cu CRIXIVAN în monoterapie sau în asociere cu INRT pe o perioadă de până la 48 săptămâni. Reacţiile adverse, incluzând nefrolitiaza, pot duce la întreruperea tratamentului.

În studii clinice controlate efectuate pe plan mondial, indinavirul s-a administrat în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (zidovudină, didanozină, stavudină şi/sau lamivudină) la aproximativ 2000 pacienţi dintre care majoritatea au fost bărbaţi adulţi, caucazieni (15%% femei).

Indinavirul nu a influenţat tipul, frecvenţa sau severitatea reacţiilor adverse majore cunoscute asociate cu utilizarea zidovudinei, didanozinei sau lamivudinei.

Următoarele reacţii adverse au fost raportate în timpul studiilor clinice la adulţi şi/sau la utilizarea după punerea pe piaţă a CRIXIVAN ca monoterapie şi/sau în cadrul terapiei antiretrovirale combinate (TARC).

Foarte frecvente ( 1/10); Frecvente ( 1/100 şi < 1/10); Mai puţin frecvente ( 1/1000 şi < 1/100); Rare ( 1/10000 şi < 1/1000); Foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Reacţiile adverse au fost raportate şi în timpul experienţei după punerea pe piaţă*, însă, deoarece acestea sunt obţinute din raportările spontane, incidenţa nu a putut fi determinată.

Clasificare pe aparate, sisteme

Frecvenţa

 

Reacţii adverse

 

şi organe

 

 

CRIXIVAN

 

Tulburări hematologice şi

Foarte

creşterea VEM, scăderea numărului de neutrofile

limfatice

frecvente

 

 

 

 

 

Cu frecvenţă

creşterea sângerărilor spontane la pacienţii cu

 

necunoscută*

hemofilie, anemie, inclusiv anemie hemolitică

 

 

acută, trombocitopenie (vezi pct. 4.4).

 

Tulburări ale sistemului

Cu frecvenţă

reacţii anafilactoide

 

 

imunitar

necunoscută*

 

 

 

 

Tulburări metabolice şi de

Cu frecvenţă

diabet zaharat de novo sau hiperglicemie sau

nutriţie

necunoscută*

exacerbarea

diabetului

zaharat

preexistent,

 

 

hipertrigliceridemie, hipercolesterolemie.

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte

cefalee, ameţeli

 

 

 

 

frecvente

 

 

 

 

 

Frecvente

insomnie, hipoestezie, parestezie

 

 

Cu frecvenţă

parestezie orală.

 

 

 

necunoscută*

 

 

 

 

Tulburări gastro-intestinale

Foarte

greaţă, vărsături, diaree, dispepsie

 

 

frecvente

 

 

 

 

 

Frecvente

flatulenţă, xerostomie, regurgitaţii acide

 

 

Cu frecvenţă

hepatită, inclusiv raportări de insuficienţă hepatică,

 

necunoscută*

pancreatită.

 

 

 

Tulburări hepatobiliare

Foarte

hiperbilirubinemie asimptomatică izolată, valori

 

frecvente

crescute ale ALT şi AST

 

 

 

Cu frecvenţă

tulburări ale funcţiei hepatice.

 

 

necunoscută*

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Foarte

erupţii cutanate tranzitorii, uscăciune cutanată

ţesutului subcutanat

frecvente

 

 

 

 

 

Frecvente

prurit

 

 

 

 

Cu frecvenţă

erupţii cutanate tranzitorii inclusiv eritem polimorf

 

necunoscută*

şi sindrom Stevens-Johnson, vasculită de

 

 

hipersensibilitate, alopecie, hiperpigmentare,

 

 

urticarie; unghii încarnate şi/sau paronichie.

Tulburări musculo-scheletice şi

Frecvente

mialgie

 

 

 

ale ţesutului conjunctiv

Cu frecvenţă

miozită, rabdomioliză, valori crescute ale CFK,

 

 

necunoscută*

osteonecroză (vezi pct. 4.4), periartrită.

 

Clasificare pe aparate, sisteme

Frecvenţa

Reacţii adverse

şi organe

 

CRIXIVAN

Tulburări renale şi ale căilor

Foarte

hematurie, proteinurie, cristalurie

urinare

frecvente

 

 

Frecvente

nefrolitiază, disurie

 

Cu frecvenţă

nefrolitiază, în unele cazuri cu insuficienţă renală

 

necunoscută*

sau insuficienţă renală acută; pielonefrită; nefrită

 

 

interstiţială, uneori asociată cu depozite de cristale

 

 

de indinavir. La unii pacienţi, întreruperea terapiei

 

 

cu indinavir nu a determinat dispariţia nefritei

 

 

interstiţiale; insuficienţă renală; disfuncţie renală;

 

 

leucociturie (vezi pct. 4.4).

 

 

 

Tulburări generale şi la nivelul

Foarte

astenie/fatigabilitate, disgeuzie, dureri abdominale.

locului de administrare

frecvente

 

Parametri metabolici

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţii asimptomatice sau reziduale cu germeni oportunişti. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Nefrolitiază

Nefrolitiaza, incluzând durerea în flanc cu sau fără hematurie (inclusiv hematurie microscopică), a fost raportată la aproximativ 10%% (252/2577) dintre pacienţii cărora în studiile clinice li s-a administrat CRIXIVAN în doza recomandată, comparativ cu 2,2%% pentru grupurile control. În general, aceste evenimente nu au fost asociate cu disfuncţie renală şi s-au rezolvat prin hidratare şi întreruperea temporară a tratamentului (de exemplu 1-3 zile).

Hiperbilirubinemie

Hiperbilirubinemia asimptomatică izolată (bilirubinemie totală 2,5 mg/dl, 43 μmol/l), raportată predominant ca bilirubină indirectă crescută şi rareori asociată cu creşteri ale ALT, AST sau ale fosfatazei alcaline, a apărut la aproximativ 14%% dintre pacienţii trataţi cu CRIXIVAN în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antiretrovirale. Majoritatea pacienţilor au continuat tratamentul cu CRIXIVAN fără reducerea dozei, iar valorile bilirubinemiei au scăzut treptat către valorile iniţiale. Hiperbilirubinemia a apărut mai frecvent la doze mai mari de 2,4 g/zi comparativ cu dozele mai mici de 2,4 g/zi.

Copii şi adolescenţi

În studiile clinice la copii şi adolescenţi (cu vârsta ≥ 3 ani), profilul reacţiilor adverse a fost similar celui pentru pacienţii adulţi cu excepţia unei frecvenţe mai mari a nefrolitiazei de 29%% (20/70) la copii şi adolescenţi trataţi cu CRIXIVAN. Piuria asimptomatică de etiologie necunoscută a fost observată la 10,9%% (6/55) dintre copiii şi adolescenţii cărora li s-a administrat CRIXIVAN. Unele dintre aceste evenimente s-au asociat cu creşteri ale creatininemiei.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

S-au raportat cazuri de supradozaj cu CRIXIVAN la om. Simptomele cele mai frecvent raportate au fost cele gastrointestinale (de exemplu, greaţă, vărsături, diaree) şi renale (de exemplu, nefrolitiază, durere în flanc, hematurie).

Nu se cunoaşte dacă indinavirul este dializabil prin dializă peritoneală sau prin hemodializă.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antivirale de uz sistemic, inhibitori de protează, codul ATC: JO5AE02

Mecanism de acţiune

Indinavirul inhibă proteaza recombinantă HIV-1 şi HIV-2 cu o selectivitate de aproximativ zece ori mai mare pentru proteaza HIV-1 în comparaţie cu proteaza HIV-2. Indinavirul se fixează reversibil pe situsul activ al proteazei şi inhibă competitiv enzima, împiedicând astfel clivajul precursorilor virali poliproteici care se produce în cursul maturării particulei virale nou formate. Particulele imature rezultate nu sunt infecţioase şi sunt incapabile să dezvolte noi cicluri infecţioase. Indinavirul nu a inhibat în mod semnificativ proteazele eucariote - renină umană, catepsină D umană, elastază umană şi factorul Xa uman.

Microbiologie

La concentraţii de 50 până la 100 nM, indinavirul a mediat inhibiţia de 95%% (IC95), în raport cu un martor infectat, netratat, propagarea virală în culturile celulare de limfocite T umane şi la nivelul monocitelor/macrofagelor umane primare infectate cu variantele LAI, MN, RF ale HIV-1, respectiv, o variantă SF-162 cu tropism macrofagic. La concentraţii de 25-100 nM, indinavirul a inhibat în proporţie de 95%% propagarea virală în culturile de mononucleare sanguine periferice umane activate de mitogeni, infectate cu diverse tulpini primare de HIV-1, incluzând tulpini rezistente la zidovudină şi inhibitori non-nucleozidici de reverstranscriptază (INNRT). O activitate antiretrovirală sinergică a fost observată atunci când limfocitele T umane infectate cu varianta LAI a HIV-1 au fost incubate cu indinavir asociat cu zidovudină, didanozină sau un inhibitor non-nucleozidic de reverstranscriptază (INNRT).

Rezistenţa la medicament

La unii pacienţi s-a înregistrat pierderea activităţii de suprimare a ARN-ului viral; cu toate acestea, numărul celulelor CD4 a fost frecvent, în mod constant, la nivelul valorilor dinaintea începerii tratamentului. Atunci când a apărut, pierderea activităţii de suprimare a ARN-ului viral s-a asociat caracteristic cu înlocuirea virusului circulant sensibil de către variante virale rezistente. Rezistenţa a fost corelată cu acumularea de mutaţii în genomul viral care au determinat substituţii ale aminoacizilor din proteaza virală.

S-au identificat cel puţin 11 poziţii ale aminoacizilor din protează asociate cu rezistenţa la indinavir: L10, K20, L24, M46, I54, L63, I64, A71, V82, I84 şi L90. Contribuţia lor la instalarea rezistenţei este complexă. Niciuna dintre aceste substituţii nu a fost necesară sau suficientă pentru rezistenţă. De exemplu, nicio substituţie unică sau nicio pereche de substituţii nu a fost capabilă să determine o rezistenţă măsurabilă ( patru ori) la indinavir, iar nivelul de rezistenţă a fost dependent de modalităţile de combinaţie a substituţiilor multiple. Cu toate acestea, în general, nivelele superioare de rezistenţă au rezultat din co-expresia unui număr mai mare de substituţii la nivelul celor 11 poziţii identificate. La majoritatea pacienţilor cu rebound al ARN viral instalat în timpul monoterapiei cu indinavir

800 mg la fiecare 8 ore, s-au observat substituţii la numai trei din aceste situsuri la majoritatea pacienţilor: V82 (la A sau F), M46 (la I sau L) şi L10 (la I sau R). Alte substituţii au fost observate

mai puţin frecvent. Se pare că substituţiile observate la nivelul aminoacizilor se acumulează secvenţial într-o ordine aleatorie, probabil ca rezultat al replicării virale continue.

Trebuie notat că scăderea activităţii de suprimare a ARN-ului viral s-a observat mai frecvent atunci când tratamentul cu indinavir a fost iniţiat cu doze inferioare dozei orale recomandate de 2,4 g/zi. De aceea, pentru a creşte activitatea de supresie a replicării virale şi deci pentru a împiedica apariţia unui virus rezistent, tratamentul cu indinavir trebuie iniţiat cu doza recomandată.

Asocierea indinavirului cu analogi nucleozidici (încă nefolosiţi la pacient) poate reduce riscul de apariţie a rezistenţei atât la indinavir cât şi la analogii nucleozidici. Într-un studiu comparativ, tratamentul asociat cu analogi nucleozidici (terapie triplă cu zidovudină plus didanozină) a conferit protecţie împotriva selecţionării de virusuri care prezintă cel puţin o substituţie de aminoacid asociată cu rezistenţa atât la indinavir (de la 13/24 la 2/20 în săptămâna 24 de tratament) cât şi la analogii nucleozidici (de la 10/16 la 0/20 în săptămâna 24 de tratament).

Rezistenţă încrucişată

Tulpinile izolate de la pacienţii infectaţi cu HIV-1 cu sensibilitate redusă la indinavir au exprimat diferite modele şi grade de rezistenţă încrucişată la o serie diversă de IP HIV, incluzând ritonavir şi saquinavir. Pentru indinavir şi ritonavir s-a raportat o rezistenţă încrucişată completă; cu toate acestea, rezistenţa încrucişată la saquinavir a variat în funcţie de tulpină. Multe dintre substituţiile aminoacizilor proteazici, raportate ca fiind asociate cu rezistenţă la ritonavir şi saquinavir s-au asociat şi cu rezistenţă la indinavir.

Efecte farmacodinamice

Adulţi

Până în prezent s-a dovedit că tratamentul cu indinavir în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (de exemplu, analogi nucleozidici) reduce încărcătura virală şi creşte numărul de limfocite CD4 la pacienţi la care numărul acestora a fost sub 500 celule/mm3.

Într-un studiu clinic publicat, deschis, încrucişat, 20 pacienţi infectaţi cu HIV având încărcătura virală plasmatică nedetectabilă (<200 copii/ml), trataţi cu indinavir 800 mg la fiecare 8 ore au fost trecuţi la indinavir/ritonavir 400/100 mg la fiecare 12 ore. Optsprezece pacienţi au încheiat studiul cu durata de 48 săptămâni. Încărcătura virală a rămas <200 copii/ml timp de 48 săptămâni, la toţi pacienţii.

Un alt studiu clinic publicat, efectuat la 40 pacienţi netrataţi anterior cu antiretrovirale, a evaluat eficacitatea şi siguranţa administrării de indinavir/ritonavir 400/100 mg la fiecare 12 ore. Treizeci de subiecţi au încheiat cele 48 săptămâni de tratament. În săptămâna 4, concentraţia plasmatică minimă de indinavir a fost 500 ng/ml cu un interval de variabilitate semnificativ (interval 5 până la

8100 ng/ml). În analiza după intenţia de tratament, 65% dintre pacienţi au avut

ARN HIV <400 copii/ml şi 50% au avut încărcătura virală <50 copii/ml; în analiza din timpul tratamentului, 96% dintre pacienţi au avut ARN HIV <400 copii/ml şi 74% au avut încărcătura virală <50 copii/ml.

Optzeci de pacienţi netrataţi anterior cu antiretrovirale au fost introduşi într-un al treilea studiu clinic publicat. În acest studiu deschis, nerandomizat, cu un singur braţ, pacienţii au fost trataţi cu stavudină şi lamivudină plus indinavir/ritonavir 400/100 mg la fiecare 12 ore. Şaizeci şi doi pacienţi au încheiat studiul în săptămâna 96. În analizele după intenţia de tratament şi din timpul tratamentului proporţia de pacienţi cu ARN HIV <50 copii/ml a fost de 68,8%, respectiv de 88,7%, în săptămâna 96.

Indinavirul, administrat în monoterapie sau în asociere cu analogi nucleozidici (zidovudină/stavudină şi lamivudină) determină încetinirea evoluţiei clinice a bolii comparativ cu administrarea doar de analogi nucleozidici şi asigură un efect susţinut asupra încărcăturii virale şi celulelor CD4.

La pacienţii cărora li s-au administrat anterior zidovudină, asocierea indinavirului cu zidovudină şi lamivudină comparativ cu asocierea zidovudină cu lamivudină, a redus de la 13%% la 7%% probabilitatea de SIDA manifestă sau deces (ADID) la 48 săptămâni de tratament. În mod similar, la

pacienţi netrataţi anterior cu antiretrovirale, indinavirul cu sau fără zidovudină comparativ cu zidovudina în monoterapie, a redus probabilitatea de ADID la 48 săptămâni de la 15%% pentru zidovudină în monoterapie la aproximativ 6%% pentru indinavir în monoterapie sau asociat cu zidovudină.

Efectele asupra încărcăturii virale au fost mult mai pronunţate la pacienţii trataţi cu indinavir în asociere cu analogi nucleozidici, însă proporţia de pacienţi cu ARN viral seric sub limita de detecţie (500 copii/ml) la 24 săptămâni a variat în funcţie de studiu de la 40%% la mai mult de 80%%. Această proporţie tinde să rămână stabilă de-a lungul unor perioade de urmărire îndelungate. Similar, efectele asupra numărului de celule CD4 tind să fie mai pronunţate la pacienţii trataţi cu indinavir în asociere cu analogi nucleozidici comparativ cu indinavir în monoterapie. În studiile clinice, acest efect se menţine şi după perioade lungi de urmărire.

Copii şi adolescenţi

La 41 copii (cu vârsta cuprinsă între 4 şi 15 ani) au fost proiectate două studii clinice în vederea stabilirii siguranţei, activităţii antiretrovirale şi farmacocineticii indinavirului în asociere cu stavudina şi lamivudina. În unul dintre studii, la săptămâna 24, proporţia pacienţilor cu ARN viral plasmatic sub 400 copii/ml a fost de 60%%; creşterea medie a numărului de celule CD4 a fost de 242 celule/mm3 şi proporţia medie de creştere a acestora a fost de 4,2%%. La săptămâna 60, proporţia pacienţilor cu ARN viral plasmatic sub 400 copii/ml a fost de 59%%. Într-un alt studiu, la săptămâna 16, proporţia pacienţilor cu ARN viral plasmatic sub 400 copii/ml a fost de 59%%; creşterea medie a CD4 a fost de 73 celule/mm3, iar proporţia medie de creştere a acestora a fost de 1,2%%. La săptămâna 24, proporţia pacienţilor cu ARN viral plasmatic sub 400 copii/ml a fost de 60%%.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Indinavirul este absorbit repede după administrare în condiţii de repaus alimentar, atingând concentraţia plasmatică maximă după 0,8 ore 0,3 ore (medie DS). O creştere a concentraţiilor plasmatice de indinavir mai mare decât cea proporţională cu doza s-a observat la doze cuprinse în intervalul 200-800 mg. Între 800 şi 1000 mg, devierea de la proporţionalitatea cu doza este mai puţin pronunţată. Din cauza timpului de înjumătăţire plasmatică scurt, 1,8 0,4 ore, după administrări repetate s-a obţinut numai o creştere minimă a concentraţiilor plasmatice. Biodisponibilitatea unei doze unice de 800 mg indinavir a fost de aproximativ 65%% (IÎ 90%%, 58-72%%).

Date dintr-un studiu la starea de echilibru la voluntari sănătoşi indică existenţa unei variaţii circadiane a farmacocineticii indinavirului. După un regim terapeutic cu doze de 800 mg la fiecare 8 ore, concentraţiile plasmatice maxime Cmax măsurate după doza de dimineaţă, de prânz şi cea de seară au fost de 15550 nM, 8720 nM şi, respectiv 8880 nM. Concentraţiile plasmatice corespunzătoare la 8 ore după doză au fost de 220 nM, 210 nM şi, respectiv 370 nM. Nu se cunoaşte relevanţa acestor constatări în ceea ce priveşte efectul de potenţare al ritonavirului asupra indinavirului. Într-un studiu efectuat la pacienţii adulţi HIV-seropozitivi la care s-au administrat doze de 800 mg la fiecare 8 ore, la starea de echilibru s-au obţinut medii geometrice de: ASC0-8ore de 27813 nM*oră (interval de încredere 90%%=22185, 34869), concentraţii plasmatice maxime de 11144 nM (interval de încredere 90%%=9192, 13512) şi concentraţii plasmatice la 8 ore după doză de 211 nM (interval de încredere 90%%=163, 274).

Efectul alimentelor

La starea de echilibru, după administrarea unei scheme terapeutice cu 800 mg/100 mg indinavir/ritonavir la interval de 12 ore, administrată cu o masă cu conţinut scăzut de lipide, la voluntari sănătoşi s-au obţinut următoarele medii geometrice ASC0-12ore de 116067 nM*oră (interval de încredere 90%%=101680, 132490), concentraţii plasmatice maxime de 19001 nM (interval de încredere 90%%=17538, 20588) şi concentraţii plasmatice la 12 ore după administrarea dozei de

2274 nM (interval de încredere 90%%=1701, 3042). Nu s-a observat nicio diferenţă semnificativă în ceea ce priveşte expunerea atunci când schema terapeutică a fost administrată concomitent cu o masă cu conţinut crescut de lipide.

Regimul terapeutic al indinavirului potenţat. Sunt disponibile date limitate cu privire la farmacocinetica indinavirului administrat în asociere cu doze mici de ritonavir. Farmacocinetica indinavirului (400 mg) în asociere cu ritonavir (100 mg) administrate de două ori pe zi a fost evaluată în două studii. Analiza farmacocinetică într-unul dintre studii a fost realizată pe nouăsprezece pacienţi,

cu o mediană (interval) a ASC0-12ore, Cmax şi Cmin pentru indinavir de 25421 nM*oră (21489-

36236 nM*oră), 5758 nM (5056-6742 nM) şi, respectiv 239 (169-421 nM). Parametrii farmacocinetici din al doilea studiu au fost comparabili.

La copiii şi adolescenţii infectaţi cu HIV, un regim cu doze de 500 mg/m2 la fiecare 8 ore a determinat valori ale ASC0-8ore de 27412 nM*oră, valori ale concentraţiei plasmatice maxime de 12182 nM şi valori ale concentraţiei plasmatice la 8 ore după doză, de 122 nM. Valorile ASC şi concentraţiilor plasmatice maxime au fost, în general, similare celor observate anterior la pacienţii adulţi infectaţi cu HIV cărora li s-a administrat doza recomandată de 800 mg la fiecare 8 ore; trebuie însă notat că valorile concentraţiilor la 8 ore după doză au fost mai mici.

În timpul sarcinii s-a demonstrat că expunerea sistemică la indinavir a fost în mod relevant scăzută (PACTG 358. Crixivan, 800 mg la fiecare 8 ore + zidovudină 200 mg la fiecare 8 ore şi 150 mg lamivudină de două ori pe zi). Valoare medie plasmatică a ASC0-8ore pentru indinavir în săptămânile 30-32 de gestaţie (n = 11) a fost 9231 nM*oră, ceea ce reprezintă o valoare cu 74%% (IÎ 95%%: 50%%, 86%%) mai mică decât cea observată la 6 săptămâni postpartum. Şase dintre aceste

11 paciente (55%%) au prezentat concentraţii plasmatice medii de indinavir la 8 ore după doză (Cmin) sub pragul de analiză al cuantificării de încredere. Farmacocinetica indinavirului pentru fiecare dintre aceste 11 paciente la 6 săptămâni postpartum a fost, în general, similară cu cea observată la pacientele fără sarcină dintr-un alt studiu (vezi pct. 4.6).

Administrarea indinavirului cu o masă bogată în calorii, grăsimi şi proteine a determinat o absorbţie lentă şi redusă, cu o scădere a ASC de aproximativ 80%% şi o reducere a Cmax de 86%%. Administrarea cu alimente uşoare (de exemplu, pâine prăjită cu gem sau fructe conservate, suc de mere şi cafea cu lapte degresat sau fără grăsimi şi zahăr sau cereale, lapte degresat sau fără grăsimi şi zahăr) a determinat concentraţii plasmatice comparabile cu valorile corespunzătoare în condiţii de repaus alimentar.

Farmacocinetica indinavirului administrat sub formă de sulfat de indinavir (din capsulele deschise) amestecat în suc de mere este, în general, comparabilă celei a indinavirului administrat sub formă de capsule, în condiţii de repaus alimentar. La pacienţii copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV, parametrii farmacocinetici ai indinavirului amestecat în suc de mere au fost următorii: ASC0-8ore 26980 nM*oră; concentraţia plasmatică maximă 13711 nM şi concentraţia plasmatică la 8 ore după doză 146 nM.

Distribuţie

La om, indinavirul nu se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (39% sub formă liberă).

Nu sunt disponibile date la om privind distribuţia indinavirului în sistemul nervos central.

Metabolizare

S-au identificat şapte metaboliţi principali, căile metabolice fiind: glucuronoconjugarea la nivelul azotului piridinic, N-oxidarea piridinei cu sau fără 3-hidroxilare la inelul indan, 3-hidroxilarea indan, p-hidroxilarea restului fenil-metil şi N-depiridometilarea cu sau fără 3-hidroxilare. Studiile in vitro cu microzomi hepatici umani au indicat că CYP3A4 este singura izoenzimă P450 care joacă un rol important în metabolizarea oxidativă a indinavirului. Analiza probelor plasmatice şi urinare ale subiecţilor care au utilizat indinavir a arătat că metaboliţii indinavirului au o activitate inhibitorie redusă asupra proteinazelor.

Eliminare

În intervalul de doze de 200-1000 mg administrate atât la voluntari cât şi la pacienţi infectaţi cu HIV, s-a produs o creştere uşoară a cantităţii de indinavir eliminat în urină ceva mai mare decât cea proporţională cu doza. Clearance-ul renal (116 ml/min) al indinavirului este independent de concentraţie în cadrul gamei de doze utilizate clinic. Mai puţin de 20% din indinavir este excretat prin

rinichi. După administrarea unei doze unice în condiţii de repaus alimentar, excreţia urinară medie a medicamentului nemodificat a fost de 10,4% după o doză de 700 mg şi de 12% după 1000 mg. Indinavirul a fost rapid eliminat, timpul de înjumătăţire fiind de 1,8 ore.

Caracteristici ale pacienţilor

Farmacocinetica indinavirului nu diferă în funcţie de rasă.

Nu există diferenţe clinice semnificative în ceea ce priveşte farmacocinetica indinavirului la femei HIV seropozitive comparativ cu bărbaţi HIV seropozitivi.

Pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară-moderată şi semne clinice de ciroză au prezentat o metabolizare redusă a indinavirului, având drept rezultat pentru o doză de 400 mg o valoare medie a ASC cu aproximativ 60% mai mare. Timpul mediu de înjumătăţire al indinavirului a crescut până la aproximativ 2,8 ore.

5.3 Date preclinice de siguranţă

S-au observat cristale în urina şobolanilor, a unei maimuţe şi a unui câine. Prezenţa cristalelor nu s-a asociat cu o afectare renală indusă de medicament. La şobolanii trataţi cu indinavir în doze

160 mg/kg şi zi s-a observat o creştere a greutăţii tiroidei şi hiperplazia celulelor foliculare tiroidiene din cauza unei creşteri a clearance-ului tiroxinei. La şobolanii trataţi cu indinavir în doze 40 mg/kg şi zi s-a produs o mărire a greutăţii ficatului asociată cu hipertrofie hepatocelulară la doze 320 mg/kg şi zi.

Doza orală maximă neletală de indinavir a fost de cel puţin 5000 mg/kg la şobolan şi şoarece, cea mai mare doză testată în studiile de toxicitate acută.

Studii efectuate la şobolan au indicat o captare limitată la nivelul ţesutului cerebral, o distribuţie rapidă în şi în afara sistemul limfatic şi o excreţie excesivă în laptele femelelor care alăptează. Distribuţia indinavirului prin bariera feto-placentară a fost semnificativă la şobolan, însă limitată la iepure.

Mutagenitate

În studii efectuate cu sau fără activare metabolică, indinavirul nu a avut nicio activitate mutagenă sau genotoxică.

Carcinogenitate

Administrarea dozei maxime tolerate la şoarece, care corespunde la o expunere sistemică de aproximativ 2-3 ori mai mare decât expunerea clinică, nu s-a dovedit carcinogenă. La şobolani, la niveluri similare de expunere, s-a observat o creştere a frecvenţei adenomului tiroidian probabil legată de o creştere a eliberării de TSH, secundară unei creşteri a clearance-ului de tiroxină. Relevanţa acestei observaţii la oameni este posibil limitată.

Toxicitate asupra dezvoltării

Studii de toxicitate efectuate la şobolan, iepure şi câine (cu doze care produc expuneri sistemice comparabile sau uşor mai mari decât expunerea la om) nu au evidenţiat efecte teratogene. Nu s-au observat modificări externe sau ale viscerelor la şobolan, cu toate acestea, frecvenţa coastelor supranumerare şi a coastelor cervicale a fost mai mare. Nu s-au observat modificări externe, ale viscerelor sau scheletului la iepure şi câine. La şobolani şi iepuri nu s-au observat modificări ale supravieţuirii embrio/fetale sau a greutăţii fetale. La câine s-a observat o uşoară creştere a resorbţiei; cu toate acestea toţi feţii animalelor tratate au fost viabili şi frecvenţa feţilor vii la animalele tratate a fost comparabilă cu cea din grupul de control.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei

Lactoză anhidră

Stearat de magneziu

Învelişul capsulei Gelatină

Dioxid de titan (E 171)

Cerneală de inscripţionare: dioxid de titan (E 171), indigo carmin (E 132) şi oxid de fer (E 172).

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani pentru flacoane din PEÎD ce conţin 18 capsule.

3 ani pentru flacoane din PEÎD ce conţin 90 şi 180 capsule.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în flaconul original. A se păstra flaconul bine închis pentru a fi protejat de umezeală.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din PEÎD, cu capac din polipropilenă şi o foiţă de protecţie care conţine 18, 90 sau 180 capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Flacoanele conţin recipiente cu desicanţi care trebuie să rămână în interiorul recipientului.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merck Sharp & Dohme Limited

Hertford Road, Hoddesdon

Hertfordshire EN11 9BU

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/96/024/004

EU/1/96/024/005

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 04 octombrie 1996

Data ultimei reautorizări: 18 iulie 2011

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate