Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Cyanokit (hydroxocobalamin) – Rezumatul caracteristicilor produsului - V03AB33

Updated on site: 06-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiCyanokit
Cod ATCV03AB33
Substanţăhydroxocobalamin
ProducătorSERB SA

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Cyanokit 2,5 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine hidroxocobalamină 2,5 g.

După reconstituirea cu 100 ml solvent, fiecare ml de soluţie reconstituită conţine hidroxocobalamină

25 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere cristalină de culoare roşu-închis.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Tratamentul intoxicaţiei cu cianură, cunoscute sau suspectate, la toate grupele de vârstă.

Cyanokit trebuie administrat în asociere cu măsuri adecvate de decontaminare şi de susţinere a funcţiilor vitale (vezi pct. 4.4).

4.2Doze şi mod de administrare

Doze

Doza iniţială

Adulţi: doza iniţială de Cyanokit este de 5 g (2 x 100 ml).

Copii şi adolescenţi: la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani), doza iniţială de

Cyanokit este de 70 mg/kg, fără a depăşi 5 g.

Greutatea

 

 

 

 

 

 

 

corporală în

kg

 

 

 

 

 

 

 

Doza iniţială

 

 

 

 

 

 

 

în g

0,35

0,70

1,40

2,10

2,80

3,50

4,20

în ml

Doza ulterioară

În funcţie de severitatea intoxicaţiei şi de răspunsul clinic (vezi pct. 4.4), se poate administra a doua doză.

Adulţi: doza ulterioară de Cyanokit este de 5 g (2 x 100 ml).

Copii şi adolescenţi: la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani), doza ulterioară de

Cyanokit este de 70 mg/kg, fără a depăşi 5 g.

Doza maximă

Adulţi: doza totală maximă recomandată este de 10 g.

Copii şi adolescenţi: la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani), doza totală maximă recomandată este de 140 mg/kg, fără a depăşi 10 g.

Insuficienţa renală şi hepatică

Cu toate că nu s-a studiat siguranţa şi eficacitatea administrării hidroxocobalaminei în cazul insuficienţei renale şi hepatice, Cyanokit se administrează ca tratament de urgenţă numai în situaţii acute, care pot pune viaţa în pericol şi la aceşti pacienţi nu este necesară ajustarea dozei.

Mod de administrare

Doza iniţială de Cyanokit se administrează în perfuzie intravenoasă în decursul a 15 minute.

Durata perfuziei intravenoase pentru a doua doză variază de la 15 minute (pentru pacienţi cu evoluţie clinică extrem de instabilă) până la 2 ore, în funcţie de starea clinică a pacientului.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3Contraindicaţii

Niciuna.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Tratamentul intoxicaţiei cu cianură trebuie să includă asigurarea imediată a permeabilităţii căilor respiratorii, oxigenarea şi hidratarea adecvate, măsuri de susţinere cardiovasculară şi tratamentul convulsiilor. În funcţie de calea de expunere, trebuie luate în considerare măsuri specifice de decontaminare.

Cyanokit nu substituie oxigenoterapia şi nu trebuie să întârzie aplicarea măsurilor menţionate mai sus.

Deseori, prezenţa şi amploarea intoxicaţiei cu cianură nu se cunosc iniţial. Nu există un test rapid, disponibil pe scară largă, care să confirme prezenţa cianurii în sânge. Deciziile terapeutice trebuie luate pe baza anamnezei clinice şi/sau a semnelor şi simptomelor intoxicaţiei cu cianură.

Intoxicaţia cu cianură poate apărea prin expunerea la fumul provenit de la focul din spaţii închise, prin inhalare, ingestie sau expunere cutanată. Sursele de intoxicaţie cu cianură includ cianura de hidrogen şi sărurile acesteia, cianogeni, inclusiv plante cianogene, nitrili alifatici sau expunerea prelungită la nitroprusiatul de sodiu.

Semnele şi simptomele intoxicaţiei cu cianură

Semnele şi simptomele frecvente ale intoxicaţiei cu cianură includ: greaţă, vărsături, cefalee, tulburări mentale (de exemplu, confuzie, dezorientare), senzaţie de constricţie toracică, dispnee, tahipnee sau hiperpnee (în stadiile iniţiale), bradipnee sau apnee (în stadiile tardive), hipertensiune arterială (în stadiile iniţiale) sau hipotensiune arterială (în stadiile tardive), colaps cardiovascular, convulsii sau comă, midriază şi concentraţia plasmatică a lactatului > 8 mmol/l.

În cazul unor accidente colective, cum sunt atacurile teroriste sau un dezastru chimic, simptomele de panică incluzând tahipnee şi vărsături pot să simuleze semnele din stadiul iniţial al intoxicaţiei cu cianură. Prezenţa tulburărilor mentale (confuzie şi dezorientare) şi/sau midriaza indică o intoxicaţie cu cianură.

Inhalarea fumului

Nu este obligatoriu ca toate victimele care au inhalat fum să prezinte o intoxicaţie cu cianură, dar pot prezenta arsuri, traumatisme şi pot să fi fost expuse la alte substanţe toxice, care agravează tabloul clinic. Înainte de a se administra Cyanokit, se recomandă să se verifice dacă persoanele afectate prezintă următoarele:

expunere la fum într-un spaţiu închis

funingine prezentă la nivelul gurii, nasului şi/sau orofaringelui

tulburări mentale

În acest caz, hipotensiunea arterială şi/sau concentraţia plasmatică de lactat ≥ 10 mmol/l (mai mare decât cea menţionată în paragraful referitor la semne şi simptome, datorită faptului că monoxidul de carbon contribuie la apariţia lactacidemiei) sugerează prezenţa unei intoxicaţii cu cianură. În prezenţa semnelor menţionate mai sus, tratamentul cu Cyanokit nu trebuie amânat până la obţinerea rezultatelor privind concentraţia plasmatică de lactat.

Reacţii de hipersensibilitate

În cazul în care există o hipersensibilitate cunoscută la hidroxocobalamină sau la vitamina B12, trebuie luat în considerare raportul beneficiu –risc înaintea administrării Cyanokit, deoarece pot apare reacţii de hipersensibilitate la pacienţii cărora li se administrează hidroxocobalamină (vezi pct. 4.8).

Tulburări renale

S-au observat cristale de oxalat în urina voluntarilor sănătoș i cărora li s-a administrat hidroxocobalamină. La pacienț ii trataț i cu hidroxocobalamină în urma intoxicaț iei cunoscute sau suspectate cu cianură s-au raportat cazuri de insuficienț ă renală acută însoț ită de necroză tubulară acută, insuficienț ă renală ș i prezenț a de cristale de oxalat de calciu în urină. În unele situaț ii a fost necesară hemodializa pentru a se obț ine recuperarea (vezi pct. 4.8).

Prin urmare, ca măsură de precauț ie, după administrarea Cyanokit, trebuie monitorizată regulat funcț ia renală (incluzând azotul ureic sanguin ș i creatinina serică), până la 7 zile după administrarea medicamentului.

Creşterea tensiunii arteriale

La pacienţii cărora li se administrează hidroxocobalamină poate apare creşterea tranzitorie, în general asimptomatică, a tensiunii arteriale. Creşterea maximă a tensiunii arteriale s-a observat spre sfârşitul perfuziei (vezi pct. 4.8).

Efectele asupra testării prezenţei cianurii în sânge

Hidroxocobalamina determină scăderea concentraţiei sanguine de cianură. Cu toate că determinarea concentraţiei sanguine de cianură nu este obligatorie şi nu trebuie să ducă la amânarea tratamentului cu hidroxocobalamină, aceasta ar putea fi utilă pentru certitudinea intoxicaţiei cu cianură. Dacă se are în vedere determinarea concentraţiei sanguine de cianură, se recomandă recoltarea probei de sânge înaintea iniţierii tratamentului cu Cyanokit.

Interferenţa cu evaluarea arsurii

Datorită culorii sale roşu aprins, hidroxocobalamina poate determina coloraţia roşie a pielii şi în acest mod poate interfera cu evaluarea arsurii. Cu toate acestea, leziunile cutanate, edemul şi durerea sunt indicii care sugerează prezenţa arsurilor.

Interferenţa cu testele de laborator

Datorită culorii sale roşu aprins, hidroxocobalamina poate interfera cu determinarea parametrilor de laborator (de exemplu, parametrii de chimie clinică, hematologie, coagulare şi parametrii urinari).

Testele in vitro indică faptul că amploarea şi durata interferenţei depind de numeroşi factori, cum sunt doza de hidroxocobalamină, analitul, concentraţia analitului, metodologia utilizată, analizorul, concentraţiile cobalaminelor–(III), inclusiv cianocobalamina şi, parţial, de intervalul de timp dintre recoltarea probei şi măsurare.

Pe baza studiilor in vitro şi a datelor farmacocinetice obţinute la voluntari sănătoşi a fost alcătuit următorul tabel care descrie interferenţa cu testele de laborator observată după administrarea unei doze de 5 g hidroxocobalamină. Este de aşteptat ca interferenţa consecutivă administrării unei doze de 10 g să dureze cel mult 24 ore în plus. Amploarea şi durata interferenţei la pacienţii intoxicaţi cu cianură pot să difere în funcţie de severitatea intoxicaţiei. Rezultatele pot varia considerabil de la un analizor la altul; în consecinţă, se recomandă atenţie în raportarea şi interpretarea rezultatelor de laborator.

Interferenţele hidroxocobalaminei cu testele de laborator, observate in vitro

Parametru de

Nu s-au observat

Crescut în mod

Scăzut în mod

Nu poate fi prezis***

Durata

laborator

interferenţe

artificial*

artificial*

 

interferenţei după

 

 

 

 

 

o doză de 5 g

Chimie

Calciu

Creatinină

Alanin-

Fosfat

24 ore, cu excepţia

clinică

Sodiu

Bilirubina totală

aminotransferază

Acid uric

bilirubinei (până la

 

Potasiu

şi conjugată**

(ALT)

Aspartat-

4 zile)

 

Clorură

Trigliceride

Amilază

aminotransferază (AST)

 

 

Uree

Colesterol

 

Creatin kinază (CK)

 

 

Gamma glutamil

Proteine totale

 

Izoenzima MB a

 

 

transferază (GGT)

Glucoză

 

creatinkinazei (CKMB)

 

 

 

Albumină

 

Lactat-dehidrogenază

 

 

 

Fosfatază alcalină

 

(LDH)

 

Hematologie

Eritrocite

Hemoglobina

 

 

12-16 ore

 

Hematocrit

(Hb)

 

 

 

 

Volumul eritrocitar

Hemoglobina

 

 

 

 

mediu (VEM)

eritrocitară medie

 

 

 

 

Leucocite

(HEM)

 

 

 

 

Limfocite

Concentraţia

 

 

 

 

Monocite

hemoglobinei

 

 

 

 

Eozinofile

eritrocitare medii

 

 

 

 

Neutrofile

(CHEM)

 

 

 

 

Trombocite

 

 

 

 

Coagulare

 

 

 

Timpul de

24 ore

 

 

 

 

tromboplastină parţial

 

 

 

 

 

activată (aPTT)

 

 

 

 

 

Timpul de protrombină

 

 

 

 

 

(TP), timpul Quick sau

 

 

 

 

 

INR

 

*interferenţă ≥ 10% observată la cel puţin un analizor

**Scăzut în mod artificial prin utilizarea metodei diazo

***Rezultate inconsistente

Analizori utilizaţi: ACL Futura (Instrumentation Laboratory), Axsym/Architect (Abbott), BM Coasys 110 (Boehringer Mannheim), CellDyn 3700 (Abbott), Clinitek 500 (Bayer), Cobas Integra 700, 400 (Roche), Gen-S Coultronics, Hitachi 917, STA Compact, Vitros 950 (Ortho Diagnostics)

Hidroxocobalamina poate interfera cu toţi parametrii colorimetrici urinari. Efectele asupra acestor teste durează în general 48 ore după administrarea dozei de 5 g, dar pot să persiste pentru perioade mai mari de timp. Pe durata prezenţei cromaturiei se impune atenţie în interpretarea testelor colorimetrice urinare.

Interferenţa cu hemodializa

Din cauza culorii sale roşu aprins, hidroxocobalamina poate provoca oprirea aparatelor de hemodializă, ca urmare adetectării eronate a unei „scurgeri de sânge”. Acest aspect trebuie luat în considerare înaintea iniţierii hemodializei la pacienţii trataţi cu hidroxocobalamină.

Utilizarea în asociere cu alte antidoturi pentru cianură

Nu s-a stabilit siguranţa administrării altor antidoturi pentru cianură concomitent cu Cyanokit (vezi pct. 6.2). Dacă se ia decizia administrării altui antidot pentru cianură în asociere cu Cyanokit, aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent, pe aceeaşi linie de perfuzie intravenoasă (vezi pct. 6.2).

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Studiile la animale au demonstrat efecte teratogene în urma expunerii zilnice în timpul organogenezei (vezi pct. 5.3). Nu există date adecvate privind utilizarea hidroxocobalaminei la gravide şi riscul potenţial la om nu este cunoscut.

Cu toate acestea, având în vedere

-faptul că nu trebuie administrate mai mult de două injecţii cu hidroxocobalamină,

-faptul că afecţiunea poate pune viaţa în pericol,

-lipsa tratamentelor alternative,

hidroxocobalamina poate fi administrată gravidelor.

În cazul în care sarcina este cunoscută la momentul tratamentului cu Cyanokit sau în cazul în care sarcina este diagnosticată după tratamentul cu Cyanokit, se solicită profesioniştilor din domeniul sănătăţii să raporteze imediat expunerea în timpul sarcinii la deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi/sau către autorităţile medicale şi să monitorizeze cu atenţie sarcina şi evoluţia acesteia.

Alăptarea

Deoarece hidroxocobalamina va fi administrată în situaţii care pot pune viaţa în pericol, alăptarea nu constituie o contraindicaţie pentru utilizarea acesteia. În absenţa datelor privind sugarii alăptaţi, se recomandă întreruperea alăptării după administrarea de Cyanokit.

Fertilitatea

Nu s-au efectuat studii privind fertilitatea (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu sunt relevante.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

În studiile clinice, s-a administrat hidroxocobalamină unui număr de 347 de subiecţi. Dintre aceşti 347 de subiecţi, la 245 de pacienţi a existat suspiciunea de expunere la cianură în momentul administrării hidroxocobalaminei. Ceilalţi 102 subiecţi erau voluntari sănătoşi care nu fuseseră expuşi la cianură în momentul administrării hidroxocobalaminei.

Lista reacţiilor adverse

Următoarele reacţii adverse au fost raportate în asociere cu utilizarea Cyanokit. Cu toate acestea, din cauza datelor disponibile limitate, nu se pot face estimări privind frecvenţa.

Tulburări hematologice şi limfatice

Scădere a procentului de limfocite.

Tulburări ale sistemului imunitar

Reacţii alergice, incluzând angioedem, erupţie cutanată, urticarie şi prurit.

Tulburări psihice

Agitaţie.

Tulburări ale sistemului nervos

Tulburări de memorie; ameţeli.

Tulburări oculare

Edem, iritaţie, congestie.

Tulburări cardiace

Extrasistole ventriculare. La pacienţii intoxicaţi cu cianură s-a observat creşterea frecvenţei cardiace.

Tulburări vasculare

Creştere tranzitorie a tensiunii arteriale care, de regulă, dispare în câteva ore; bufeuri. La pacienţii intoxicaţi cu cianură s-a observat o scădere a tensiunii arteriale.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Exsudat pleural, dispnee, senzaţie de constricţie la nivelul gâtului, senzaţia de uscăciune la nivelul gâtului, disconfort toracic.

Tulburări gastro-intestinale

Disconfort abdominal, dispepsie, diaree, vărsături, greaţă, disfagie.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Colorarea reversibilă în roşu a pielii şi mucoaselor: majoritatea pacienţilor o vor prezenta până la 15 zile după administrarea Cyanokit.

Erupţii cutanate pustulare care se pot menţine timp de câteva săptămâni afectând în principal, faţa şi gâtul.

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Insuficienț ă renală acută însoț ită de necroză tubulară acută, insuficienț ă renală, prezenț a de cristale de oxalat de calciu în urină (vezi pct. 4.4).

Cromaturie: în timpul primelor trei zile după administrare, toț i pacienț ii vor prezenta o colorare intensă a urinei în roș u-închis. Colorarea urinei se poate menț ine timp de până la 35 zile după administrarea Cyanokit (vezi pct. 4.4).

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Cefalee; reacţie la nivelul locului de injectare; edeme periferice.

Investigaţii diagnostice

Cyanokit poate produce modificarea culorii plasmei în roşu; la rândul ei, aceasta poate determina creşterea sau scăderea artificială a concentraţiilor plasmatice ale anumitor parametrii de laborator (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Datele limitate despre copiii şi adolescenţii (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani) trataţi cu hidroxocobalamină nu au arătat nicio diferenţă între aceştia şi adulţi cu privire la profilul de siguranţă al hidroxocobalaminei.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

S-au administrat doze de până la 15 g fără a se raporta reacţii adverse legate în mod specific de doză.

În caz de supradozaj, tratamentul trebuie orientat spre controlul simptomelor. În asemenea circumstanţe, hemodializa poate fi eficace, dar este indicată numai în cazul unei toxicităţi grave produse de hidroxocobalamină. Cu toate acestea, din cauza culorii sale roşu aprins, hidroxocobalamina poate interfera cu funcţionalitatea aparatelor de hemodializă (vezi pct. 4.4).

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: preparate antidot, codul ATC: V03AB33.

Mecanism de acţiune

Acţiunea hidroxocobalaminei în tratamentul intoxicaţiilor cu cianură se bazează pe capacitatea acesteia de a forma legături puternice cu ionii de cianură. Fiecare moleculă de hidroxocobalamină poate lega un ion de cianură prin substituirea ligandului hidroxo, legat de ionul de cobalt trivalent, formând cianocobalamina. Cianocobalamina este un compus stabil, netoxic, care se excretă prin urină.

Eficacitate

Din consideraţii etice, nu s-au efectuat studii controlate privind eficacitatea la om.

Farmacologie animală

Eficacitatea hidroxocobalaminei a fost examinată într-un studiu controlat, la câini adulţi intoxicaţi cu cianură. Câinii au fost intoxicaţi prin administrarea intravenoasă a unei doze letale de cianură de potasiu. Ulterior, câinilor li s-au administrat intravenos 9 mg/ml clorură de sodiu sau 75 mg hidroxocobalamină/kg, respectiv 150 mg hidroxocobalamină/kg timp de 7,5 minute. Dozele de

75 mg/kg şi de 150 mg/kg sunt echivalente cu aproximativ 5 g, respectiv 10 g hidroxocobalamină la om, nu numai pe baza greutăţii corporale, dar şi pe baza Cmax a hidroxocobalaminei [cobalamina-(III) totală, vezi pct 5.2].

Supravieţuirea câinilor în a 4-a oră şi în ziua a 14-a a fost semnificativ mai mare în grupurile cărora li s-a administrat hidroxocobalamină în doze de 75 mg/kg şi 150 mg/kg, comparativ cu câinii cărora li s-a administrat numai clorură de sodiu 9 mg/ml:

Supravieţuirea câinilor intoxicaţi cu cianură

 

 

Tratament

 

 

Clorură de sodiu

Hidroxocobalamină

 

9 mg/ml

75 mg/kg

150 mg/kg

Parametru

(N=17)

(N=19)

(N=18)

Supravieţuirea în ora a 4-a, N (%)

7 (41)

18 (95)*

18 (100)*

Supravieţuirea în ziua a 14-a, N (%)

3 (18)

15 (79)*

18 (100)*

* p< 0,025

Examenul histopatologic a evidenţiat leziuni cerebrale care au confirmat hipoxia indusă de cianură. Incidenţa leziunilor cerebrale a fost semnificativ mai scăzută la câinii cărora li s-au administrat

150 mg hidroxocobalamină/kg, decât la câinii cărora li s-au administrat 75 mg hidroxocobalamină/kg sau 9 mg/ml clorură de sodiu.

Restabilirea rapidă şi completă a parametrilor hemodinamici şi, în consecinţă, a gazelor sanguine, pH-ului şi lactatului după intoxicaţia cu cianură a contribuit, probabil, la evoluţia mai bună în cazul animalelor cărora li s-a administrat hidroxocobalamină. Hidroxocobalamina a determinat scăderea concentraţiilor sanguine de cianură de la aproximativ 120 nmol/ml la 30-40 nmol/ml la sfârşitul perfuziei, comparativ cu 70 nmol/ml în cazul câinilor cărora li s-a administrat numai clorură de sodiu

9 mg/ml.

Pacienţi intoxicaţi cu cianură

În studiile clinice privind eficacitatea hidroxocobalaminei ca antidot a fost inclus un număr total de 245 de pacienţi cu intoxicaţie cu cianură, suspectată sau cunoscută. La cei 213 pacienţi la care evoluţia a fost cunoscută, supravieţuirea a fost de 58%. Dintre cei 89 de pacienţi care au decedat, 63 au prezentat iniţial stop cardiac, ceea ce sugerează faptul că mulţi dintre aceşti pacienţi au suferit aproape sigur, leziuni cerebrale ireversibile înaintea administrării hidroxocobalaminei. Din cei 144 de pacienţi care nu au prezentat stop cardiac şi a căror evoluţie a fost cunoscută, au supravieţuit 118 (82%). În plus, din cei 34 de pacienţi la care s-au identificat concentraţii de cianură deasupra pragului letal

(≥ 100 µmol/l), 21 (62%) au supravieţuit după tratamentul cu hidroxocobalamină. Administrarea hidroxocobalaminei a fost, în general, asociată cu normalizarea tensiunii arteriale

(tensiunea arterială sistolică > 90 mmHg) la 17 din cei 21 de pacienţi (81%) care au prezentat tensiune arterială scăzută (tensiunea arterială sistolică > 0 şi ≤ 90 mmHg) după expunerea la cianură. Când a fost posibilă evaluarea neurologică în timp (la 96 din cei 171 de pacienţi care au prezentat simptome neurologice înaintea administrării hidroxocobalaminei), 51 de pacienţi (53%) cărora li s-a administrat hidroxocobalamină au prezentat ameliorări sau vindecare completă.

Vârstnici

În studiile clinice efectuate s-a administrat hidroxocobalamină la aproximativ 50 victime cunoscute sau suspectate de intoxicaţie cu cianură, cu vârste de cel puţin 65 ani. În general, eficacitatea hidroxocobalaminei la aceşti pacienţi a fost similară celei la pacienţii mai tineri.

Copii şi adolescenţi

Documentaţia cu privire la eficacitatea la copii şi adolescenţi este disponibilă în cazul a 54 de copii şi adolescenţi. Vârsta medie a copiilor şi adolescenţilor a fost de aproximativ şase ani şi doza medie de hidroxocobalamină a fost de aproximativ 120 mg/kg. Rata de supravieţuire de 41% a depins foarte mult de starea clinică. Dintre cei 20 de copii şi adolescenţi care nu au prezentat iniţial stop cardiac, 18 (90%) au supravieţuit; 4 dintre aceştia cu sechele. În general, eficacitatea hidroxocobalaminei la copii şi adolescenţi a fost similară celei la adulţi.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

În urma administrării intravenoase a Cyanokit, are loc o legare semnificativă de proteinele plasmatice şi compuşi fiziologici cu greutate moleculară mică, care formează diverse complexe de cobalamină-(III), prin înlocuirea ligandului hidroxo. Cobalaminele-(III) cu greutate moleculară mică formate, inclusiv hidroxocobalamina, sunt denumite cobalamine-(III) libere; termenul utilizat pentru suma cobalaminelor libere şi a celor legate de proteine este cobalamina-(III) totală. Pentru evidenţierea expunerii la suma tuturor derivaţilor, s-a investigat farmacocinetica cobalaminei-(III) în locul hidroxocobalaminei, ceea ce a necesitat unitatea de concentraţie µg eq/ml (adică entitatea cobalamină-(III), fără ligandul specific).

S-a studiat farmacocinetica proporţională cu doza, prin administrarea Cyanokit în doze unice intravenoase de 2,5 până la 10 g, la voluntari sănătoşi. În urma administrării unei doze de 5 g Cyanokit (doza iniţială recomandată), s-au determinat valori medii ale Cmax ale cobalaminei-(III) libere şi totale de 113, respectiv 579 µg eq/ml. În mod similar, în urma administrării unei doze de 10 g Cyanokit, s-au determinat valori medii ale Cmax ale cobalaminei-(III) libere şi totale de 197, respectiv 995 µg eq/ml. La doza de 5, respectiv 10 g, valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică predominant al cobalaminei-(III) libere şi totale a fost de aproximativ 26 până la 31 ore.

Cantitatea medie totală de cobalamină-(III) eliminată în urină în timpul perioadei de colectare de 72 ore a fost de aproximativ 60% pentru doza de 5 g şi de aproximativ 50% pentru doza de 10 g

Cyanokit. În general, excreţia urinară totală calculată a fost de cel puţin 60 până la 70% din doza administrată. Cea mai mare parte a excreţiei urinare a avut loc în timpul primelor 24 ore, dar culoarea roşie a urinii a fost observată timp de până la 35 zile după perfuzia intravenoasă.

După normalizarea în funcţie de greutatea corporală, nu s-au observat diferenţe semnificative în privinţa parametrilor farmacocinetici plasmatici şi urinari ai cobalaminei-(III) libere şi totale, la subiecţii de sex masculin şi feminin cărora li s-a administrat Cyanokit în doze de 5 g sau 10 g.

La pacienţii intoxicaţi cu cianură, se presupune că hidroxocobalamina leagă cianura pentru a forma cianocobalamina, care se excretă în urină. Farmacocinetica cobalaminei-(III) totale la acest grup de pacienţi poate fi influenţată de încărcarea cu cianură a organismului, deoarece la voluntarii sănătoşi s-a raportat că cianocobalamina prezintă un timp de înjumătăţire plasmatică de 2-3 ori mai mic decât cobalamina-(III) totală.

5.3Date preclinice de siguranţă

La iepurii anesteziaţi, hidroxocobalamina a determinat efecte hemodinamice (tensiunea arterială medie şi rezistenţă periferică totală crescute, debit cardiac scăzut) legate de proprietatea sa de a lega oxidul nitric.

Nu a fost evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind toxicitatea după doze unice şi repetate şi genotoxicitatea. S-a evidenţiat faptul că ficatul şi rinichiul sunt principalele organe ţintă. Cu toate acestea, rezultatele obţinute au fost observate numai la valori de expunere considerate mai mari decât expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă limitată pentru uzul clinic. În particular, la câini s-a observat fibroza hepatică după administrarea hidroxocobalaminei în doză de 300 mg/kg, timp de 4 săptămâni. Este puţin probabil ca acest fapt să fie relevant pentru om, deoarece nu a fost raportat în studiile pe termen scurt efectuate cu hidroxocobalamină.

Toxicitatea asupra dezvoltării fetale, inclusiv teratogenitatea, a fost observată la şobolani şi iepuri la doze de 150 mg/kg sau mai mult, administrate zilnic în timpul organogenezei. Doza de 150 mg/kg corespunde aproximativ dozei maxime recomandate la om.

Nu există date disponibile cu privire la fertilitatea masculină şi feminină şi nici în privinţa dezvoltării peri- sau postnatale. Nu s-a evaluat potenţialul carcinogen al hidroxocobalaminei.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

6.2Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

S-a observat incompatibilitate fizică (formare de particule) în cazul amestecării soluţiei reconstituite de hidroxocobalamină cu următoarele medicamente: diazepam, dobutamină, dopamină, fentanil, nitroglicerină, pentobarbital, fenitoină sodică, propofol şi tiopental.

S-a observat incompatibilitate chimică în cazul amestecării soluţiei reconstituite de hidroxocobalamină cu următoarele medicamente: epinefrină, hidroclorură de lidocaină, adenozină, atropină, midazolam, ketamină, clorură de succinilcolină, clorhidrat de amiodaronă, bicarbonat de sodiu, tiosulfat de sodiu, nitrit de sodiu şi s-a raportat incompatibilitate chimică cu acidul ascorbic.

În consecinţă, acestea şi alte medicamente nu trebuie administrate concomitent, pe aceeaşi linie de perfuzie intravenoasă cu hidroxocobalamina.

Nu se recomandă administrarea concomitentă a hidroxocobalaminei şi produselor de sânge (sânge total, masă eritrocitară, concentrat de trombocite şi plasmă proaspătă congelată) pe aceeaşi linie de perfuzie intravenoasă.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani.

În scopul utilizării în ambulatoriu, Cyanokit poate fi expus, pentru perioade scurte de timp, la variaţiile de temperatură ale transportului obişnuit (15 zile de expunere la temperaturi care variază între 5°C şi 40°C), ale transportului în deşert (4 zile de expunere la temperaturi care variază între 5°C şi 60°C) şi ale ciclurilor de congelare/decongelare (15 zile de expunere la temperaturi care variază între -20°C şi 40°C). Dacă se depăşesc aceste condiţii temporare, medicamentul trebuie eliminat.

Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a soluţiei reconstituite cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), a fost demonstrată pentru o perioadă de 6 ore, la o temperatură cuprinsă între 2°C şi 40°C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul de păstrare în timpul utilizării şi condiţiile dinaintea utilizării reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească 6 ore la 2°C - 8°C.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25C.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă incoloră de tip II a 250 ml, închis cu dop din cauciuc brombutilic şi capac fără filet, din aluminiu, cu capac din plastic.

Fiecare ambalaj conţine două flacoane (fiecare flacon este ambalat într-o cutie), două dispozitive sterile de transfer, un set steril pentru perfuzie intravenoasă şi un cateter steril scurt pentru administrarea la copii.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Fără cerinţe speciale la eliminare.

Fiecare flacon trebuie reconstituit cu 100 ml solvent, prin utilizarea dispozitivului steril de transfer furnizat. Solventul recomandat este soluţia perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Numai în cazul în care soluţia perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) nu este disponibilă, se pot utiliza şi soluţia Ringer lactat sau soluţia perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%).

Flaconul cu Cyanokit trebuie răsturnat sau rotit timp de cel puţin 30 secunde, pentru a amesteca soluţia. Nu trebuie agitat deoarece prin agitarea flaconului se formează o spumă şi în acest mod verificarea reconstituirii soluţiei poate fi dificilă. Deoarece soluţia reconstituită are o culoare roşu- închis, unele particule insolubile nu pot fi vizibile. Trebuie utilizat setul de perfuzie intravenoasă furnizat, deoarece acesta include un filtru corespunzător şi trebuie umplut cu soluţia reconstituită. Dacă este necesar, repetaţi procedeul cu al doilea flacon.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

SERB S.A.

Avenue Louise 480

1050 Brussels

Belgia

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/420/001

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 23 noiembrie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 iulie 2012

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

LL/AAAA

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Cyanokit 5 g pulbere pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Flaconul conţine hidroxocobalamină 5 g.

După reconstituirea cu 200 ml solvent, fiecare ml de soluţie reconstituită conţine hidroxocobalamină

25 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere cristalină de culoare roşu-închis.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul intoxicaţiei cu cianură, cunoscute sau suspectate, la toate grupele de vârstă.

Cyanokit trebuie administrat în asociere cu măsuri adecvate de decontaminare şi de susţinere a funcţiilor vitale (vezi pct. 4.4).

4.2 Doze şi mod de administrare

Doze

Doza iniţială

Adulţi: doza iniţială de Cyanokit este de 5 g (200 ml, volumul total al soluţiei reconstituite).

Copii şi adolescenţi: la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani), doza iniţială de

Cyanokit este de 70 mg/kg, fără a depăşi 5 g.

Greutatea

 

 

 

 

 

 

 

corporală în

kg

 

 

 

 

 

 

 

Doza iniţială

 

 

 

 

 

 

 

în g

0,35

0,70

1,40

2,10

2,80

3,50

4,20

în ml

Doza ulterioară

În funcţie de severitatea intoxicaţiei şi de răspunsul clinic (vezi pct. 4.4), se poate administra a doua doză.

Adulţi: doza ulterioară de Cyanokit este de 5 g (200 ml, volumul total al soluţiei reconstituite).

Copii şi adolescenţi: la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani), doza ulterioară de

Cyanokit este de 70 mg/kg, fără a depăşi 5 g.

Doza maximă

Adulţi: doza totală maximă recomandată este de 10 g.

Copii şi adolescenţi: la copii şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani), doza totală maximă recomandată este de 140 mg/kg, fără a depăşi 10 g.

Insuficienţa renală şi hepatică

Cu toate că nu s-a studiat siguranţa şi eficacitatea administrării hidroxocobalaminei în cazul insuficienţei renale şi hepatice, Cyanokit se administrează ca tratament de urgenţă numai în situaţii acute, care pot pune viaţa în pericol şi la aceşti pacienţi nu este necesară ajustarea dozei.

Mod de administrare

Doza iniţială de Cyanokit se administrează în perfuzie intravenoasă în decursul a 15 minute.

Durata perfuziei intravenoase pentru a doua doză variază de la 15 minute (pentru pacienţi cu evoluţie clinică extrem de instabilă) până la 2 ore, în funcţie de starea clinică a pacientului.

Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3 Contraindicaţii

Niciuna.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Tratamentul intoxicaţiei cu cianură trebuie să includă asigurarea imediată a permeabilităţii căilor respiratorii, oxigenarea şi hidratarea adecvate, măsuri de susţinere cardiovasculară şi tratamentul convulsiilor. În funcţie de calea de expunere, trebuie luate în considerare măsuri specifice de decontaminare.

Cyanokit nu substituie oxigenoterapia şi nu trebuie să întârzie aplicarea măsurilor menţionate mai sus.

Deseori, prezenţa şi amploarea intoxicaţiei cu cianură nu se cunosc iniţial. Nu există un test rapid, disponibil pe scară largă, care să confirme prezenţa cianurii în sânge. Deciziile terapeutice trebuie luate pe baza anamnezei clinice şi/sau a semnelor şi simptomelor intoxicaţiei cu cianură.

Intoxicaţia cu cianură poate apărea prin expunerea la fumul provenit de la focul din spaţii închise, prin inhalare, ingestie sau expunere cutanată. Sursele de intoxicaţie cu cianură includ cianura de hidrogen şi sărurile acesteia, cianogeni, inclusiv plante cianogene, nitrili alifatici sau expunerea prelungită la nitroprusiatul de sodiu.

Semnele şi simptomele intoxicaţiei cu cianură

Semnele şi simptomele frecvente ale intoxicaţiei cu cianură includ: greaţă, vărsături, cefalee, tulburări mentale (de exemplu, confuzie, dezorientare), senzaţie de constricţie toracică, dispnee, tahipnee sau hiperpnee (în stadiile iniţiale), bradipnee sau apnee (în stadiile tardive), hipertensiune arterială (în stadiile iniţiale) sau hipotensiune arterială (în stadiile tardive), colaps cardiovascular, convulsii sau comă, midriază şi concentraţia plasmatică a lactatului > 8 mmol/l.

În cazul unor accidente colective, cum sunt atacurile teroriste sau un dezastru chimic, simptomele de panică incluzând tahipnee şi vărsături pot să simuleze semnele din stadiul iniţial al intoxicaţiei cu cianură. Prezenţa tulburărilor mentale (confuzie şi dezorientare) şi/sau midriaza indică o intoxicaţie cu cianură.

Inhalarea fumului

Nu este obligatoriu ca toate victimele care au inhalat fum să prezinte o intoxicaţie cu cianură, dar pot prezenta arsuri, traumatisme şi pot să fi fost expuse la alte substanţe toxice, care agravează tabloul clinic. Înainte de a se administra Cyanokit, se recomandă să se verifice dacă persoanele afectate prezintă următoarele:

expunere la fum într-un spaţiu închis

funingine prezentă la nivelul gurii, nasului şi/sau orofaringelui

tulburări mentale

În acest caz, hipotensiunea arterială şi/sau concentraţia plasmatică de lactat ≥ 10 mmol/l (mai mare decât cea menţionată în paragraful referitor la semne şi simptome, datorită faptului că monoxidul de carbon contribuie la apariţia lactacidemiei) sugerează prezenţa unei intoxicaţii cu cianură. În prezenţa semnelor menţionate mai sus, tratamentul cu Cyanokit nu trebuie amânat până la obţinerea rezultatelor privind concentraţia plasmatică de lactat.

Reacţii de hipersensibilitate

În cazul în care există o hipersensibilitate cunoscută la hidroxocobalamină sau la vitamina B12, trebuie luat în considerare raportul beneficiu –risc înaintea administrării Cyanokit, deoarece pot apare reacţii de hipersensibilitate la pacienţii cărora li se administrează hidroxocobalamină (vezi pct. 4.8).

Tulburări renale

S-au observat cristale de oxalat în urina voluntarilor sănătoș i cărora li s-a administrat hidroxocobalamină. La pacienț ii trataț i cu hidroxocobalamină în urma intoxicaț iei cunoscute sau suspectate cu cianură s-au raportat cazuri de insuficienț ă renală acută însoț ită de necroză tubulară acută, insuficienț ă renală ș i prezenț a de cristale de oxalat de calciu în urină. În unele situaț ii a fost necesară hemodializa pentru a se obț ine recuperarea (vezi pct. 4.8).

Prin urmare, ca măsură de precauț ie, după administrarea Cyanokit, trebuie monitorizată regulat funcț ia renală (incluzând azotul ureic sanguin ș i creatinina serică), până la 7 zile după administrarea medicamentului.

Creşterea tensiunii arteriale

La pacienţii cărora li se administrează hidroxocobalamină poate apare creşterea tranzitorie, în general asimptomatică, a tensiunii arteriale. Creşterea maximă a tensiunii arteriale s-a observat spre sfârşitul perfuziei (vezi pct. 4.8).

Efectele asupra testării prezenţei cianurii în sânge

Hidroxocobalamina determină scăderea concentraţiei sanguine de cianură. Cu toate că determinarea concentraţiei sanguine de cianură nu este obligatorie şi nu trebuie să ducă la amânarea tratamentului cu hidroxocobalamină, aceasta ar putea fi utilă pentru certitudinea intoxicaţiei cu cianură. Dacă se are în vedere determinarea concentraţiei sanguine de cianură, se recomandă recoltarea probei de sânge înaintea iniţierii tratamentului cu Cyanokit.

Interferenţa cu evaluarea arsurii

Datorită culorii sale roşu aprins, hidroxocobalamina poate determina coloraţia roşie a pielii şi în acest mod poate interfera cu evaluarea arsurii. Cu toate acestea, leziunile cutanate, edemul şi durerea sunt indicii care sugerează prezenţa arsurilor.

Interferenţa cu testele de laborator

Datorită culorii sale roşu aprins, hidroxocobalamina poate interfera cu determinarea parametrilor de laborator (de exemplu, parametrii de chimie clinică, hematologie, coagulare şi parametrii urinari).

Testele in vitro indică faptul că amploarea şi durata interferenţei depind de numeroşi factori, cum sunt doza de hidroxocobalamină, analitul, concentraţia analitului, metodologia utilizată, analizorul, concentraţiile cobalaminelor–(III), inclusiv cianocobalamina şi, parţial, de intervalul de timp dintre recoltarea probei şi măsurare.

Pe baza studiilor in vitro şi a datelor farmacocinetice obţinute la voluntari sănătoşi a fost alcătuit următorul tabel care descrie interferenţa cu testele de laborator observată după administrarea unei doze de 5 g hidroxocobalamină. Este de aşteptat ca interferenţa consecutivă administrării unei doze de 10 g să dureze cel mult 24 ore în plus. Amploarea şi durata interferenţei la pacienţii intoxicaţi cu cianură pot să difere în funcţie de severitatea intoxicaţiei. Rezultatele pot varia considerabil de la un analizor la altul; în consecinţă, se recomandă atenţie în raportarea şi interpretarea rezultatelor de laborator.

Interferenţele hidroxocobalaminei cu testele de laborator, observate in vitro

Parametru de

Nu s-au observat

Crescut în mod

Scăzut în mod

Nu poate fi prezis***

Durata

laborator

interferenţe

artificial*

artificial*

 

interferenţei după

 

 

 

 

 

o doză de 5 g

Chimie

Calciu

Creatinină

Alanin-

Fosfat

24 ore, cu excepţia

clinică

Sodiu

Bilirubina totală

aminotransferază

Acid uric

bilirubinei (până la

 

Potasiu

şi conjugată**

(ALT)

Aspartat-

4 zile)

 

Clorură

Trigliceride

Amilază

aminotransferază (AST)

 

 

Uree

Colesterol

 

Creatin kinază (CK)

 

 

Gamma glutamil

Proteine totale

 

Izoenzima MB a

 

 

transferază (GGT)

Glucoză

 

creatinkinazei (CKMB)

 

 

 

Albumină

 

Lactat-dehidrogenază

 

 

 

Fosfatază alcalină

 

(LDH)

 

Hematologie

Eritrocite

Hemoglobina

 

 

12-16 ore

 

Hematocrit

(Hb)

 

 

 

 

Volumul eritrocitar

Hemoglobina

 

 

 

 

mediu (VEM)

eritrocitară medie

 

 

 

 

Leucocite

(HEM)

 

 

 

 

Limfocite

Concentraţia

 

 

 

 

Monocite

hemoglobinei

 

 

 

 

Eozinofile

eritrocitare medii

 

 

 

 

Neutrofile

(CHEM)

 

 

 

 

Trombocite

 

 

 

 

Coagulare

 

 

 

Timpul de

24 ore

 

 

 

 

tromboplastină parţial

 

 

 

 

 

activată (aPTT)

 

 

 

 

 

Timpul de protrombină

 

 

 

 

 

(TP), timpul Quick sau

 

 

 

 

 

INR

 

*interferenţă ≥ 10% observată la cel puţin un analizor

**Scăzut în mod artificial prin utilizarea metodei diazo

***Rezultate inconsistente

Analizori utilizaţi: ACL Futura (Instrumentation Laboratory), Axsym/Architect (Abbott), BM

Coasys 110 (Boehringer Mannheim), CellDyn 3700 (Abbott), Clinitek 500 (Bayer), Cobas Integra 700, 400 (Roche), Gen-S Coultronics, Hitachi 917, STA Compact, Vitros 950 (Ortho Diagnostics)

Hidroxocobalamina poate interfera cu toţi parametrii colorimetrici urinari. Efectele asupra acestor teste durează în general 48 ore după administrarea dozei de 5 g, dar pot să persiste pentru perioade mai mari de timp. Pe durata prezenţei cromaturiei se impune atenţie în interpretarea testelor colorimetrice urinare.

Interferenţa cu hemodializa

Din cauza culorii sale roşu aprins, hidroxocobalamina poate provoca oprirea aparatelor de hemodializă, ca urmare adetectării eronate a unei „scurgeri de sânge”. Acest aspect trebuie luat în considerare înaintea iniţierii hemodializei la pacienţii trataţi cu hidroxocobalamină.

Utilizarea în asociere cu alte antidoturi pentru cianură

Nu s-a stabilit siguranţa administrării altor antidoturi pentru cianură concomitent cu Cyanokit (vezi pct. 6.2). Dacă se ia decizia administrării altui antidot pentru cianură în asociere cu Cyanokit, aceste medicamente nu trebuie administrate concomitent, pe aceeaşi linie de perfuzie intravenoasă (vezi pct. 6.2).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Studiile la animale au demonstrat efecte teratogene în urma expunerii zilnice în timpul organogenezei (vezi pct. 5.3). Nu există date adecvate privind utilizarea hidroxocobalaminei la gravide şi riscul potenţial la om nu este cunoscut.

Cu toate acestea, având în vedere

-faptul că nu trebuie administrate mai mult de două injecţii cu hidroxocobalamină,

-faptul că afecţiunea poate pune viaţa în pericol,

-lipsa tratamentelor alternative,

hidroxocobalamina poate fi administrată gravidelor.

În cazul în care sarcina este cunoscută la momentul tratamentului cu Cyanokit sau în cazul în care sarcina este diagnosticată după tratamentul cu Cyanokit, se solicită profesioniştilor din domeniul sănătăţii să raporteze imediat expunerea în timpul sarcinii la deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă şi/sau către autorităţile medicale şi să monitorizeze cu atenţie sarcina şi evoluţia acesteia.

Alăptarea

Deoarece hidroxocobalamina va fi administrată în situaţii care pot pune viaţa în pericol, alăptarea nu constituie o contraindicaţie pentru utilizarea acesteia. În absenţa datelor privind sugarii alăptaţi, se recomandă întreruperea alăptării după administrarea de Cyanokit.

Fertilitatea

Nu s-au efectuat studii privind fertilitatea (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu sunt relevante.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

În studiile clinice, s-a administrat hidroxocobalamină unui număr de 347 de subiecţi. Dintre aceşti 347 de subiecţi, la 245 de pacienţi a existat suspiciunea de expunere la cianură în momentul administrării hidroxocobalaminei. Ceilalţi 102 subiecţi erau voluntari sănătoşi care nu fuseseră expuşi la cianură în momentul administrării hidroxocobalaminei.

Lista reacţiilor adverse

Următoarele reacţii adverse au fost raportate în asociere cu utilizarea Cyanokit. Cu toate acestea, din cauza datelor disponibile limitate, nu se pot face estimări privind frecvenţa.

Tulburări hematologice şi limfatice

Scădere a procentului de limfocite.

Tulburări ale sistemului imunitar

Reacţii alergice, incluzând angioedem, erupţie cutanată, urticarie şi prurit.

Tulburări psihice

Agitaţie.

Tulburări ale sistemului nervos

Tulburări de memorie; ameţeli.

Tulburări oculare

Edem, iritaţie, congestie.

Tulburări cardiace

Extrasistole ventriculare. La pacienţii intoxicaţi cu cianură s-a observat creşterea frecvenţei cardiace.

Tulburări vasculare

Creştere tranzitorie a tensiunii arteriale care, de regulă, dispare în câteva ore; bufeuri. La pacienţii intoxicaţi cu cianură s-a observat o scădere a tensiunii arteriale.

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Exsudat pleural, dispnee, senzaţie de constricţie la nivelul gâtului, senzaţia de uscăciune la nivelul gâtului, disconfort toracic.

Tulburări gastro-intestinale

Disconfort abdominal, dispepsie, diaree, vărsături, greaţă, disfagie.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Colorarea reversibilă în roşu a pielii şi mucoaselor: majoritatea pacienţilor o vor prezenta până la 15 zile după administrarea Cyanokit.

Erupţii cutanate pustulare care se pot menţine timp de câteva săptămâni, afectând, în principal, faţa şi gâtul.

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Insuficienț ă renală acută însoț ită de necroză tubulară acută, insuficienț ă renală, prezenț a de cristale de oxalat de calciu în urină (vezi pct. 4.4).

Cromaturie: în timpul primelor trei zile după administrare, toț i pacienț ii vor prezenta o colorare intensă a urinei în roș u-închis. Colorarea urinei se poate menț ine timp de până la

35 zile după administrarea Cyanokit (vezi pct. 4.4).

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Cefalee; reacţie la nivelul locului de injectare; edeme periferice.

Investigaţii diagnostice

Cyanokit poate produce modificarea culorii plasmei în roşu; la rândul ei, aceasta poate determina creşterea sau scăderea artificială a concentraţiilor plasmatice ale anumitor parametrii de laborator (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi

Datele limitate despre copiii şi adolescenţii (cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani) trataţi cu hidroxocobalamină nu au arătat nicio diferenţă între aceştia şi adulţi cu privire la profilul de siguranţă al hidroxocobalaminei.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

S-au administrat doze de până la 15 g fără a se raporta reacţii adverse legate în mod specific de doză.

În caz de supradozaj, tratamentul trebuie orientat spre controlul simptomelor. În asemenea circumstanţe, hemodializa poate fi eficace, dar este indicată numai în cazul unei toxicităţi grave produse de hidroxocobalamină. Cu toate acestea, din cauza culorii sale roşu aprins, hidroxocobalamina poate interfera cu funcţionalitatea aparatelor de hemodializă (vezi pct. 4.4).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: preparate antidot, codul ATC: V03AB33.

Mecanism de acţiune

Acţiunea hidroxocobalaminei în tratamentul intoxicaţiilor cu cianură se bazează pe capacitatea acesteia de a forma legături puternice cu ionii de cianură. Fiecare moleculă de hidroxocobalamină poate lega un ion de cianură prin substituirea ligandului hidroxo, legat de ionul de cobalt trivalent, formând cianocobalamina. Cianocobalamina este un compus stabil, netoxic, care se excretă prin urină.

Eficacitate

Din consideraţii etice, nu s-au efectuat studii controlate privind eficacitatea la om.

Farmacologie animală

Eficacitatea hidroxocobalaminei a fost examinată într-un studiu controlat, la câini adulţi intoxicaţi cu cianură. Câinii au fost intoxicaţi prin administrarea intravenoasă a unei doze letale de cianură de potasiu. Ulterior, câinilor li s-au administrat intravenos 9 mg/ml clorură de sodiu sau 75 mg hidroxocobalamină/kg, respectiv 150 mg hidroxocobalamină/kg timp de 7,5 minute. Dozele de

75 mg/kg şi de 150 mg/kg sunt echivalente cu aproximativ 5 g, respectiv 10 g hidroxocobalamină la om, nu numai pe baza greutăţii corporale, dar şi pe baza Cmax a hidroxocobalaminei [cobalamina-(III) totală, vezi pct 5.2].

Supravieţuirea câinilor în a 4-a oră şi în ziua a 14-a a fost semnificativ mai mare în grupurile cărora li s-a administrat hidroxocobalamină în doze de 75 mg/kg şi 150 mg/kg, comparativ cu câinii cărora li s-a administrat numai clorură de sodiu 9 mg/ml:

Supravieţuirea câinilor intoxicaţi cu cianură

 

 

Tratament

 

 

Clorură de sodiu

Hidroxocobalamină

 

9 mg/ml

75 mg/kg

150 mg/kg

Parametru

(N=17)

(N=19)

(N=18)

Supravieţuirea în ora a 4-a, N (%)

7 (41)

18 (95)*

18 (100)*

Supravieţuirea în ziua a 14-a, N (%)

3 (18)

15 (79)*

18 (100)*

* p< 0,025

Examenul histopatologic a evidenţiat leziuni cerebrale care au confirmat hipoxia indusă de cianură. Incidenţa leziunilor cerebrale a fost semnificativ mai scăzută la câinii cărora li s-au administrat

150 mg hidroxocobalamină/kg, decât la câinii cărora li s-au administrat 75 mg hidroxocobalamină/kg sau 9 mg/ml clorură de sodiu.

Restabilirea rapidă şi completă a parametrilor hemodinamici şi, în consecinţă, a gazelor sanguine, pH-ului şi lactatului după intoxicaţia cu cianură a contribuit, probabil, la evoluţia mai bună în cazul animalelor cărora li s-a administrat hidroxocobalamină. Hidroxocobalamina a determinat scăderea concentraţiilor sanguine de cianură de la aproximativ 120 nmol/ml la 30-40 nmol/ml la sfârşitul perfuziei, comparativ cu 70 nmol/ml în cazul câinilor cărora li s-a administrat numai clorură de sodiu

9 mg/ml.

Pacienţi intoxicaţi cu cianură

În studiile clinice privind eficacitatea hidroxocobalaminei ca antidot a fost inclus un număr total de 245 de pacienţi cu intoxicaţie cu cianură, suspectată sau cunoscută. La cei 213 pacienţi la care evoluţia a fost cunoscută, supravieţuirea a fost de 58%. Dintre cei 89 de pacienţi care au decedat, 63 au prezentat iniţial stop cardiac, ceea ce sugerează faptul că mulţi dintre aceşti pacienţi au suferit aproape sigur, leziuni cerebrale ireversibile înaintea administrării hidroxocobalaminei. Din cei 144 de pacienţi care nu au prezentat stop cardiac şi a căror evoluţie a fost cunoscută, au supravieţuit 118 (82%). În plus, din cei 34 de pacienţi la care s-au identificat concentraţii de cianură deasupra pragului letal

(≥ 100 µmol/l), 21 (62%) au supravieţuit după tratamentul cu hidroxocobalamină. Administrarea hidroxocobalaminei a fost, în general, asociată cu normalizarea tensiunii arteriale

(tensiunea arterială sistolică > 90 mmHg) la 17 din cei 21 de pacienţi (81%) care au prezentat tensiune arterială scăzută (tensiunea arterială sistolică > 0 şi ≤ 90 mmHg) după expunerea la cianură. Când a fost posibilă evaluarea neurologică în timp (la 96 din cei 171 de pacienţi care au prezentat simptome neurologice înaintea administrării hidroxocobalaminei), 51 de pacienţi (53%) cărora li s-a administrat hidroxocobalamină au prezentat ameliorări sau vindecare completă.

Vârstnici

În studiile clinice efectuate s-a administrat hidroxocobalamină la aproximativ 50 victime cunoscute sau suspectate de intoxicaţie cu cianură, cu vârste de cel puţin 65 ani. În general, eficacitatea hidroxocobalaminei la aceşti pacienţi a fost similară celei la pacienţii mai tineri.

Copii şi adolescenţi

Documentaţia cu privire la eficacitatea la copii şi adolescenţi este disponibilă în cazul a 54 de copii şi adolescenţi. Vârsta medie a copiilor şi adolescenţilor a fost de aproximativ şase ani şi doza medie de hidroxocobalamină a fost de aproximativ 120 mg/kg. Rata de supravieţuire de 41% a depins foarte mult de starea clinică. Dintre cei 20 de copii şi adolescenţi care nu au prezentat iniţial stop cardiac, 18 (90%) au supravieţuit; 4 dintre aceştia cu sechele. În general, eficacitatea hidroxocobalaminei la copii şi adolescenţi a fost similară celei la adulţi.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

În urma administrării intravenoase a Cyanokit, are loc o legare semnificativă de proteinele plasmatice şi compuşi fiziologici cu greutate moleculară mică, care formează diverse complexe de cobalamină-(III), prin înlocuirea ligandului hidroxo. Cobalaminele-(III) cu greutate moleculară mică formate, inclusiv hidroxocobalamina, sunt denumite cobalamine-(III) libere; termenul utilizat pentru suma cobalaminelor libere şi a celor legate de proteine este cobalamina-(III) totală. Pentru evidenţierea expunerii la suma tuturor derivaţilor, s-a investigat farmacocinetica cobalaminei-(III) în locul hidroxocobalaminei, ceea ce a necesitat unitatea de concentraţie µg eq/ml (adică entitatea cobalamină-(III), fără ligandul specific).

S-a studiat farmacocinetica proporţională cu doza, prin administrarea Cyanokit în doze unice intravenoase de 2,5 până la 10 g, la voluntari sănătoşi. În urma administrării unei doze de 5 g Cyanokit

(doza iniţială recomandată), s-au determinat valori medii ale Cmax ale cobalaminei-(III) libere şi totale de 113, respectiv 579 µg eq/ml. În mod similar, în urma administrării unei doze de 10 g Cyanokit, s-au determinat valori medii ale Cmax ale cobalaminei-(III) libere şi totale de 197, respectiv 995 µg eq/ml. La doza de 5, respectiv 10 g, valoarea medie a timpului de înjumătăţire plasmatică predominant al cobalaminei-(III) libere şi totale a fost de aproximativ 26 până la 31 ore.

Cantitatea medie totală de cobalamină-(III) eliminată în urină în timpul perioadei de colectare de 72 ore a fost de aproximativ 60% pentru doza de 5 g şi de aproximativ 50% pentru doza de 10 g

Cyanokit. În general, excreţia urinară totală calculată a fost de cel puţin 60 până la 70% din doza administrată. Cea mai mare parte a excreţiei urinare a avut loc în timpul primelor 24 ore, dar culoarea roşie a urinii a fost observată timp de până la 35 zile după perfuzia intravenoasă.

După normalizarea în funcţie de greutatea corporală, nu s-au observat diferenţe semnificative în privinţa parametrilor farmacocinetici plasmatici şi urinari ai cobalaminei-(III) libere şi totale, la subiecţii de sex masculin şi feminin cărora li s-a administrat Cyanokit în doze de 5 g sau 10 g.

La pacienţii intoxicaţi cu cianură, se presupune că hidroxocobalamina leagă cianura pentru a forma cianocobalamina, care se excretă în urină. Farmacocinetica cobalaminei-(III) totale la acest grup de pacienţi poate fi influenţată de încărcarea cu cianură a organismului, deoarece la voluntarii sănătoşi s-a raportat că cianocobalamina prezintă un timp de înjumătăţire plasmatică de 2-3 ori mai mic decât cobalamina-(III) totală.

5.3 Date preclinice de siguranţă

La iepurii anesteziaţi, hidroxocobalamina a determinat efecte hemodinamice (tensiunea arterială medie şi rezistenţă periferică totală crescute, debit cardiac scăzut) legate de proprietatea sa de a lega oxidul nitric.

Nu a fost evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale privind toxicitatea după doze unice şi repetate şi genotoxicitatea. S-a evidenţiat faptul că ficatul şi rinichiul sunt principalele organe ţintă. Cu toate acestea, rezultatele obţinute au fost observate numai la valori de expunere considerate mai mari decât expunerea maximă la om, fapt ce indică o relevanţă limitată pentru uzul clinic. În particular, la câini s-a observat fibroza hepatică după administrarea hidroxocobalaminei în doză de 300 mg/kg, timp de 4 săptămâni. Este puţin probabil ca acest fapt să fie relevant pentru om, deoarece nu a fost raportat în studiile pe termen scurt efectuate cu hidroxocobalamină.

Toxicitatea asupra dezvoltării fetale, inclusiv teratogenitatea, a fost observată la şobolani şi iepuri la doze de 150 mg/kg sau mai mult, administrate zilnic în timpul organogenezei. Doza de 150 mg/kg corespunde aproximativ dozei maxime recomandate la om.

Nu există date disponibile cu privire la fertilitatea masculină şi feminină şi nici în privinţa dezvoltării peri- sau postnatale. Nu s-a evaluat potenţialul carcinogen al hidroxocobalaminei.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

S-a observat incompatibilitate fizică (formare de particule) în cazul amestecării soluţiei reconstituite de hidroxocobalamină cu următoarele medicamente: diazepam, dobutamină, dopamină, fentanil, nitroglicerină, pentobarbital, fenitoină sodică, propofol şi tiopental.

S-a observat incompatibilitate chimică în cazul amestecării soluţiei reconstituite de hidroxocobalamină cu următoarele medicamente: epinefrină, hidroclorură de lidocaină, adenozină, atropină, midazolam, ketamină, clorură de succinilcolină, clorhidrat de amiodaronă, bicarbonat de sodiu, tiosulfat de sodiu, nitrit de sodiu şi s-a raportat incompatibilitate chimică cu acidul ascorbic.

În consecinţă, acestea şi alte medicamente nu trebuie administrate concomitent, pe aceeaşi linie de perfuzie intravenoasă cu hidroxocobalamina.

Nu se recomandă administrarea concomitentă a hidroxocobalaminei şi produselor de sânge (sânge total, masă eritrocitară, concentrat de trombocite şi plasmă proaspătă congelată) pe aceeaşi linie de perfuzie intravenoasă.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani.

În scopul utilizării în ambulatoriu, Cyanokit poate fi expus, pentru perioade scurte de timp, la variaţiile de temperatură ale transportului obişnuit (15 zile de expunere la temperaturi care variază între 5°C şi 40°C), ale transportului în deşert (4 zile de expunere la temperaturi care variază între 5°C şi 60°C) şi ale ciclurilor de congelare/decongelare (15 zile de expunere la temperaturi care variază între -20°C şi 40°C). Dacă se depăşesc aceste condiţii temporare, medicamentul trebuie eliminat.

Stabilitatea chimică şi fizică în timpul utilizării a soluţiei reconstituite cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%), a fost demonstrată pentru o perioadă de 6 ore, la o temperatură cuprinsă între 2°C şi 40°C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul de păstrare în timpul utilizării şi condiţiile dinaintea utilizării reprezintă responsabilitatea utilizatorului şi în mod normal nu trebuie să depăşească 6 ore la 2°C - 8°C.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25C.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă incoloră de tip I a 250 ml, închis cu dop din cauciuc brombutilic şi capac fără filet, din aluminiu, cu capac din plastic.

Fiecare ambalaj conţine un flacon ambalat într-o cutie, un dispozitiv steril de transfer, un set steril pentru perfuzie intravenoasă şi un cateter steril scurt pentru administrare la copii.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Fără cerinţe speciale la eliminare.

Fiecare flacon trebuie reconstituit cu 200 ml solvent, prin utilizarea dispozitivului steril de transfer furnizat. Solventul recomandat este soluţia perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Numai în cazul în care soluţia perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) nu este disponibilă, se pot utiliza şi soluţia Ringer lactat sau soluţia perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%).

Flaconul cu Cyanokit trebuie răsturnat sau rotit timp de cel puţin 1 minut, pentru a amesteca soluţia. Nu trebuie agitat deoarece prin agitarea flaconului se formează o spumă şi în acest mod verificarea reconstituirii soluţiei poate fi dificilă. Deoarece soluţia reconstituită are o culoare roşu-închis, unele particule insolubile nu pot fi vizibile. Trebuie utilizat setul de perfuzie intravenoasă furnizat, deoarece acesta include un filtru corespunzător şi trebuie umplut cu soluţia reconstituită.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

SERB S.A.

Avenue Louise 480

1050 Brussels

Belgia

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/420/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 23 noiembrie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 20 iulie 2012

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

LL/AAAA

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate