Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Selectaţi limba site-ului

Dafiro HCT (amlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide) – Rezumatul caracteristicilor produsului - C09DX01

Updated on site: 06-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiDafiro HCT
Cod ATCC09DX01
Substanţăamlodipine besylate / valsartan / hydrochlorothiazide
ProducătorNovartis Europharm Limited

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg comprimate filmate

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg comprimate filmate

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg comprimate filmate

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg comprimate filmate

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg comprimate filmate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină), valsartan 160 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină), valsartan 160 mg şi hidroclorotiazidă 12,5 mg.

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 5 mg (sub formă de besilat de amlodipină), valsartan 160 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină), valsartan 160 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine amlodipină 10 mg (sub formă de besilat de amlodipină), valsartan 320 mg şi hidroclorotiazidă 25 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat)

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg comprimate filmate

Comprimate albe, ovaloide, biconvexe, cu muchiile rotunjite, inscripţionate „NVR” pe o faţă şi „VCL” pe cealaltă.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg comprimate filmate

Comprimate galben pal, ovaloide, biconvexe, cu muchiile rotunjite, inscripţionate „NVR” pe o faţă şi „VDL” pe cealaltă.

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg comprimate filmate

Comprimate galbene, ovaloide, biconvexe, cu muchiile rotunjite, inscripţionate „NVR” pe o faţă şi „VEL” pe cealaltă.

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg comprimate filmate

Comprimate galben-maronii, ovaloide, biconvexe, cu muchiile rotunjite, inscripţionate „NVR” pe o faţă şi „VHL” pe cealaltă.

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg comprimate filmate

Comprimate galben-maronii, ovaloide, biconvexe, cu muchiile rotunjite, inscripţionate „NVR” pe o faţă şi „VFL” pe cealaltă.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Tratamentul hipertensiunii arteriale esenţiale ca terapie de substituţie la pacienţii adulţi a căror tensiune arterială este controlată adecvat prin combinaţie cu amlodipină, valsartan şi hidroclorotiazidă (HCT), administrate fie ca trei formule cu un component, fie ca formule cu două sau un component.

4.2Doze şi mod de administrare

Doze

Doza recomandată de Dafiro HCT este de o tabletă pe zi, care se va lua, de preferinţă, dimineaţa.

Înainte de a trece la tratamentul cu Dafiro HCT, pacienţii trebuie controlaţi cu doze stabile de monocomponente luate în acelaşi timp. Doza de Dafiro HCT trebuie să se bazeze pe dozele componentelor individuale ale combinaţiei la momentul schimbării tratamentului.

Doza maximă recomandată de Dafiro HCT este de 10 mg/320 mg/25 mg.

Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală

Datorită componentei hidroclorotiazidă, utilizarea de Dafiro HCT este contraindicată la pacienţii cu anurie (vezi pct. 4.3) şi la pacienţii cu insuficienţă renală severă (rată de filtrare glomerulară (RFG) <30 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).

Nu este necesară ajustarea dozei iniţiale la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Insuficienţă hepatică

Datorită componentei valsartan, Dafiro HCT este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată fără colestază, doza maximă recomandată este de 80 mg valsartan, aşadar Dafiro HCT nu este adecvat pentru această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.3, 4.4. şi 5.2.). Nu au fost stabilite recomandări cu privire la dozele de amlodipină pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Când pacienţii hipertensivi (vezi pct. 4.1) cu insuficienţă hepatică trec la tratamentul cu amlodipină sau Dafiro HCT, trebuie utilizată cea mai mică doză disponibilă a componentei amlodipină.

Insuficienţă cardiacă şi afecţiuni ale arterelor coronare

Experienţa privind utilizarea Dafiro HCT este limitată, mai ales la administrarea dozei maxime, la pacienţi cu insuficienţă cardiacă şi afecţiuni ale arterelor coronare. Se recomandă precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi afecţiuni ale arterelor coronare, mai ales la administrarea dozei maxime de Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg.

Pacienţii vârstnici (vârsta de 65 ani şi peste)

Se recomandă precauţie, inclusiv monitorizarea mai frecventă a tensiunii arteriale, la pacienţii vârstnici, mai ales la administrarea dozei maxime de Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg deoarece datele disponibile pentru această categorie de pacienţi sunt limitate. Când pacienţii vârstnici hipertensivi (vezi pct. 4.1) cu insuficienţă hepatică trec la tratamentul cu amlodipină sau Dafiro HCT, trebuie utilizată cea mai mică doză disponibilă a componentei amlodipină.

Copii şi adolescenţi

Dafiro HCT nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi (pacienţi cu vârste sub 18 ani) în indicaţia hipertensiune arterială esenţială.

Mod de administrare

Administrare orală.

Dafiro HCT poate fi administrat cu sau fără alimente.

Comprimatele trebuie înghiţite întregi, cu puţină apă, la aceeaşi oră din zi şi, preferabil, dimineaţa.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitatea la substanţele active, la alte derivate de sulfonamide, derivaţi ai dihidropiridinei sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

Insuficienţă hepatică, ciroză biliară sau colestază.

Insuficienţă renală severă (RFG <30 ml/min şi 1,73 m2), anurie şi pacienţi dializaţi.

Administrarea concomitentă a Dafiro HCT cu medicamente care conţin aliskiren la pacienţii cu diabet zaharat sau insuficienţă renală (RFG <60 ml/min şi 1,73 m2) (vezi pct. 4.5 şi 5.1).

Hipokaliemie, hiponatremie, hipercalcemie refractare la tratament şi hiperuricemie simptomatică.

Hipotensiune arterială severă.

Şoc (inclusiv şoc cardiogen).

Obstrucţie a fluxului sanguin de la nivelul ventriculului stâng (de exemplu, cardiomiopatie hipertrofică obstructivă şi stenoză aortică severă).

Insuficienţă cardiacă instabilă hemodinamic, după un infarct miocardic acut.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Nu au fost evaluate siguranţa si eficacitatea administrării amlodipinei în criza hipertensivă.

Pacienţi cu depleţie sodică şi/sau volemică

S-a observat o hipotensiune arterială pronunţată în cazul a 1,7% dintre pacienţii trataţi cu doza maximă de Dafiro HCT (10 mg/320 mg/25 mg) faţă de 1,8% dintre pacienţii trataţi cu valsartan/hidroclorotiazidă (320 mg/25 mg), 0,4% dintre pacienţii trataţi cu amlodipină/valsartan (10 mg/320 mg) şi 0,2% dintre cei trataţi cu of hidroclorotiazidă/amlodipină (25 mg/10 mg) în cadrul unui studiu controlat la pacienţi cu hipertensiune arterială moderată şi severă.

La pacienţii cu depleţie de sodiu şi/sau cu depleţie volemică, cum sunt cei cărora li se administrează doze mari de diuretice, poate apărea hipotensiunea arterială simptomatică, după iniţierea tratamentului cu Dafiro HCT. Dafiro HCT trebuie utilizat numai după corectarea oricărei depleţii preexistente de sodiu şi/sau volemică.

Dacă apare hipotensiunea arterială excesivă după administrarea de Dafiro HCT, pacientul trebuie menţinut în poziţie orizontală şi, dacă este cazul, trebuie să i se administreze o perfuzie intravenoasă cu ser fiziologic. Tratamentul poate fi continuat după stabilizarea tensiunii arteriale.

Modificări ale electroliţilor din plasmă

Amlodipină/valsartan/hidroclorotiazidă

Într-un studiu controlat cu administrare de Dafiro HCT, la mulţi dintre pacienţi, efectele contrare ale valsartanului 320 mg şi hidroclorotiazidei 25 mg asupra concentraţiei serice de potasiu s-au echilibrat. La alţi pacienţi, unul dintre efecte poate fi dominant. Trebuie efectuate determinări periodice ale concentraţiei serice de electroliţi pentru detectarea unui posibil dezechilibru al acestei concentraţii la intervale adecvate de timp.

Trebuie efectuată determinarea periodică a electroliţilor plasmatici şi a potasiului, la intervale adecvate, pentru a detecta posibilul dezechilibru electrolitic, mai ales la pacienţi cu alţi factori de risc, cum ar fi funcţia renală afectată, tratamentul cu alte medicamente sau antecedente de dezechilibru electrolitic.

Valsartan

Nu se recomandă utilizarea concomitentă cu suplimente de potasiu, diuretice care economisesc potasiu, substituenţi de sare alimentară care conţin potasiu sau alte medicamente care cresc potasemia (heparină, etc.). Monitorizarea potasemiei trebuie avută în vedere dacă se consideră necesar.

Hidroclorotiazida

Tratamentul cu Dafiro HCT trebuie început numai după corectarea hipokaliemiei şi a oricărei hipomagneziemii coexistente. Diureticele tiazidice pot accelera un nou debut al hipokaliemiei sau pot agrava hipokaliemia existentă. Diureticele tiazidice trebuie administrate cu precauţie la pacienţi cu afecţiuni care implică pierderi accentuate de potasiu, de exemplu nefropatii cu pierdere de săruri şi insuficienţă prerenală (cardiogenă) a funcţiei renale. Dacă apare hipokaliemia în timpul tratamentului cu hidroclorotiazidă, trebuie întreruptă administrarea Dafiro HCT până la stabilizarea echilibrului kaliemic.

Diureticele tiazidice pot accelera un nou debut al hiponatremiei şi alcalozei hipocloremice sau pot agrava hiponatremia preexistentă. A fost observată hiponatremia, însoţită de simptome neurologice (greaţă, dezorientare progresivă, apatie). Tratamentul cu hidroclorotiazidă trebuie început numai după corectarea hiponatremiei preexistente. În cazul în care apare hiponatremie severă sau rapidă în timpul tratamentului cu Dafiro HCT, tratamentul trebuie întrerupt până la normalizarea natremiei.

Toţi pacienţii cărora li s-au administrat diuretice tiazidice trebuie să fie monitorizaţi periodic pentru a li se depista dezechilibrele electrolitice, mai ales cele privind potasiul, sodiul şi magneziul.

Insuficienţă renală

Diureticele tiazidice pot accelera apariţia azotemiei la pacienţii cu boală renală cronică. Când se utilizează Dafiro HCT la pacienţii cu insuficienţă renală, se recomandă monitorizarea periodică a electroliţilor serici (inclusiv kaliemia), creatinemia şi concentraţia plasmatică a acidului uric. Dafiro HCT este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă, anurie sau care efectuează şedinţe de dializă (vezi pct. 4.3).

Nu este necesară ajustarea dozei de Dafiro HCT la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (RFG ≥30 ml/min şi 1,73 m2).

Stenoza arterei renale

Dafiro HCT trebuie utilizat cu prudenţă în tratamentul hipertensiunii la pacienţii cu stenoză unilaterală sau bilaterală de arteră renală sau stenoză pe rinichi unic deoarece ureea şi creatinina plasmatică pot creşte la aceşti pacienţi.

Transplant renal

Până în prezent nu există date privind siguranţa utilizării Dafiro HCT de către pacienţii cărora li s- a efectuat recent un transplant renal.

Insuficienţă hepatică

Valsartanul se elimină în general nemetabolizat prin bilă. Timpul de înjumătăţire plasmatică al amlodipinei este prelungit şi valorile ASC sunt mai mari la pacienţii cu insuficienţă hepatică; nu au fost stabilite recomandări cu privire la doze. La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată fără colestază, doza maximă recomandată este de 80 mg valsartan, aşadar, Dafiro HCT nu este adecvat pentru acest grup de pacienţi (vezi pct. 4.2, 4.3 şi 5.2).

Angioedem

A fost raportat angioedemul, inclusiv umflarea laringelui şi glotei, care a determinat obstrucţia căilor respiratorii şi/sau umflare a feţei, buzelor, faringelui şi/sau limbii la pacienţii trataţi cu valsartan. Unii dintre aceşti pacienţi au prezentat anterior angioedem la administrarea altor medicamente, inclusiv inhibitori ai ECA. Administrarea Dafiro HCT trebuie întreruptă imediat la pacienţii care prezintă angioedem şi nu trebuie reluată.

Insuficienţă cardiacă şi afecţiuni ale arterelor coronare/ post infarct miocardic

Ca o consecinţă a inhibării sistemului renină-angiotensină-aldosteron, se pot aştepta modificări ale funcţiei renale în cazul persoanelor predispuse. La pacienţii cu insuficienţă cardiacă severă a căror funcţie renală poate depinde de activitatea sistemului renină-angiotensină-aldosteron, tratamentul cu ECA şi cu antagoniştii receptorilor angiotensinei a fost asociat cu oligurie şi/sau azotemia progresivă şi (rar) cu insuficienţa renală acută şi/sau cu deces. S-au raportat efecte similare şi în cazul valsartanului. Evaluarea pacienţilor cu insuficienţă cardiacă sau post infarct miocardic trebuie să includă întotdeauna evaluarea funcţiei renale.

În cadrul unui studiu pe termen lung (PRAISE-2), placebo controlat, la pacienţii cu insuficienţă cardiacă de gradul III şi IV NYHA (Clasificarea Asociaţiei Cardiologilor din New York) cu etiologie non-ischemică trataţi cu amilodipină, amlodipina a fost asociată cu creşterea numărului de raportări de edem pulmonar în ciuda unor diferenţe nesemnificative privind incidenţa agravării insuficienţei cardiace comparativ cu placebo.

Blocantele canalelor de calciu, inclusiv amlodipina, trebuie utilizate cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă, deoarece acestea pot creşte riscul apariţiei altor evenimente cardiovasculare şi mortalitatea.

Se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă cardiacă şi afecţiuni ale arterelor coronare, mai ales la administrarea dozei maxime de Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg, deoarece datele disponibile la aceste grupe de pacienţi sunt limitate.

Stenoză valvulară aortică şi mitrală

Ca toate celelalte vasodilatatoare, se recomandă precauţie deosebită la pacienţii cu stenoză mitrală sau de stenoză aortică semnificativă care nu este de grad înalt.

Sarcină

Tratamentul cu antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII) nu trebuie iniţiat în timpul sarcinii. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat, când sarcina este diagnosticată, şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ (vezi pct. 4.3 şi 4.6).

Hiperaldosteronism primar

Pacienţii cu hiperaldosteronism primar nu trebuie trataţi cu valsartan, antagonist al angiotensinei II, pentru că sistemul lor renină-angiotensină este afectat de boala de bază. Aşadar, Dafiro HCT nu este recomandat pentru această populaţie.

Lupus eritematos sistemic

Diureticele tiazidice, inclusiv hidroclorotiazida, au fost raportate ca activând sau agravând lupusul eritematos sistemic.

Alte tulburări metabolice

Diureticele tiazidice, inclusiv hidroclorotiazida, pot altera toleranţa la glucoză şi pot creşte concentraţiile plasmatice ale colesterolului, trigliceridelor şi ale acidului uric. La pacienţii diabetici poate fi necesară ajustarea dozelor de insulină sau de medicamente antidiabetice orale.

Din cauza componentei hidroclorotiazidă, Dafiro HCT este contraindicat în hiperuricemia simptomatică. Hidroclorotiazida poate creşte concentraţiile plasmatice de acid uric din cauza clearance-ului scăzut al acidului uric şi poate cauza sau agrava hiperuricemia şi, de asemenea, poate accelera evoluţia gutei la pacienţii susceptibili.

Tiazidele scad excreţia urinară a calciului şi pot determina o creştere uşoară şi tranzitorie a calcemiei, în absenţa unor tulburări cunoscute ale metabolismului calciului. Dafiro HCT este contraindicat la pacienţii cu hipercalcemie şi trebuie utilizat numai după corectarea oricărei hipercalcemii preexistente. Administrarea Dafiro HCT trebuie întreruptă dacă hipercalcemia apare în timpul tratamentului. Concentraţiile plasmatice de calciu trebuie monitorizate periodic în timpul tratamentului cu tiazide. Hipercalcemia marcată poate fi dovada unui hiperparatiroidism subiacent. Tratamentul cu tiazide trebuie întrerupt înaintea efectuării testelor pentru funcţia glandei paratiroide.

Fotosensibilitate

În timpul tratamentului cu diuretice tiazidice au fost raportate cazuri de reacţii de fotosensibilitate (vezi pct. 4.8). Dacă apar reacţii de fotosensibilitate în timpul tratamentului cu Dafiro HCT, se recomandă oprirea definitivă a tratamentului. În cazul în care se consideră necesară readministrarea de diuretice, se recomandă protejarea zonelor expuse la soare sau la razele artificiale de UVA.

Glaucom acut cu unghi îngust

Hidroclorotiazida, o sulfonamidă, a fost asociată cu o reacţie idiosincratică care a condus la miopie acută tranzitorie şi glaucom acut cu unghi îngust. Simptomele includ debutul acut al unei scăderi a acuităţii vizuale sau durere oculară şi, în mod tipic, au apărut într-un interval de câteva ore până la o săptămână de la iniţierea tratamentului. Glaucomul acut cu unghi îngust, netratat, poate conduce la cecitate.

Tratamentul principal constă în oprirea administrării hidroclorotiazidei cât mai repede posibil. Poate fi avut în vedere tratament medical sau chirurgical prompt dacă presiunea intraoculară rămâne necontrolată. Factorii de risc pentru dezvoltarea glaucomului acut cu unghi îngust pot include antecedente de alergie la sulfonamidă sau penicilină.

Altele

Se recomandă prudenţă la pacienţii care au prezentat anterior hipersensibilitate la alţi antagonişti ai receptorilor angiotensinei II. Reacţii de hipersensibilitate la hidroclorotiazidă sunt mai probabile la pacienţii cu alergii şi astm bronşic.

Pacieţi vârstnici (vârsta de 65 ani şi peste)

Se recomandă precauţie, inclusiv monitorizarea mai frecventă a tensiunii arteriale, la pacienţii vârstnici, mai ales la administrarea dozei maxime de Dafiro HCT, 10 mg/320 mg/25 mg deoarece datele disponibile pentru această categorie de pacienţi sunt limitate.

Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Există dovezi că administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, blocanţilor receptorilor angiotensinei II (BRA) sau aliskirenului creşte riscul de apariţie a hipotensiunii arteriale, hiperkaliemiei şi de diminuare a funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută). Prin urmare, nu este recomandată blocarea dublă a SRAA prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, BRA sau aliskirenului (vezi pct. 4.5 şi 5.1).

Dacă terapia de blocare dublă este considerată absolut necesară, aceasta trebuie administrată numai sub supravegherea unui medic specialist şi cu monitorizarea atentă şi frecventă a funcţiei renale, valorilor electroliţilor şi tensiunii arteriale. Inhibitorii ECA şi BRA nu trebuie utilizaţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii oficiale pentru Dafiro HCT privind interacţiuni cu alte medicamente. Astfel, sunt prezentate în această secţiune numai informaţii privind interacţiunile cu alte medicamente, cunoscute pentru substanţele active individuale.

Totuşi, este important să se ia în considerare faptul că Dafiro HCT poate creşte efectul hipotensiv al altor medicamente antihipertensive.

Nu se recomandă utilizarea concomitentă

Componentă

Interacţiuni

Efectul interacţiunii cu alte medicamente

individuală a

cunoscute cu

 

Dafiro HCT

medicamentele

 

 

următoare

 

Valsartan şi

Litiu

S-au raportat creşteri reversibile ale concentraţiei

HCT

 

plasmatice şi toxicităţii litiului în timpul administrării

 

 

concomitente a litiului cu inhibitori ECA, antagonişti

 

 

ai receptorilor angiotensinei II, inclusiv valsartan, sau

 

 

tiazide. Deoarece clearance-ul renal al litiului este

 

 

redus de tiazide, riscul apariţiei toxicităţii litiului

 

 

poate continua să crească la administrarea Dafiro

 

 

HCT. Prin urmare, se recomandă monitorizarea atentă

 

 

a concentraţiilor plasmatice ale litiului în timpul

 

 

administrării concomitente.

Valsartan

Diuretice care reţin

În cazul este necesară administrarea unui medicament

 

potasiu, suplimente cu

care afectează concentraţia potasiului în asociere cu

 

potasiu, substituente

valsartan, se recomandă monitorizarea concentraţiilor

 

minerale pentru regim

plasmatice ale potasiului.

 

hiposodat care conţin

 

 

potasiu sau alte

 

 

medicamente care pot

 

 

creşte concentraţia

 

 

plasmatică a

 

 

potasiului

 

Amlodipină

Grepfrut sau suc de

Nu este recomandată administrarea amlodipinei cu

 

grepfrut

grepfrut sau suc de grepfrut deoarece biodisponibilitatea

 

 

poate fi crescută la unii pacienţi, determinând potenţarea

 

 

efectelor de reducere a tensiunii arteriale.

Se recomandă prudenţă în cazul utilizării concomitente.

Componentă

Interacţiuni cuoscute

Efectul interacţiunii cu alte medicamente

individuală a

cu medicamentele

 

Dafiro HCT

următoare

 

Amlodipină

Inhibitori CYP3A4

Administrarea concomitentă a amlodipinei cu

 

(de exemplu

inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP3A4

 

ketoconazol,

(inhibitori de protează, antifungice cu structură

 

itraconazol, ritonavir)

azolică, macrolide cum sunt eritromicina sau

 

 

claritromicina, verapamil sau diltiazem) poate

 

 

determina creşterea uşoară până la semnificativă a

 

 

expunerii la amlodipină. Semnificaţia clinică a

 

 

acestor variaţii ale farmacocineticii poate fi mai

 

 

pronunţată la pacienţii vârstnici. Astfel, pot fi

 

 

necesare monitorizarea clinică şi ajustarea dozelor.

 

Inductorii

Nu există date disponibile cu privire la efectul

 

CYP3A4

inductorilor CYP3A4 asupra amlodipinei.

 

(medicamente

Administrarea concomitentă a inductorilor CYP3A4

 

anticonvulsivante,

(de exemplu, rifampicină, Hypericum perforatum)

 

[de exemplu

poate determina scăderea concentraţiei plasmatice de

 

carbamazepină,

amlodipină. Amlodipina trebuie utilizată cu precauţie

 

fenobarbital,

în cazul asocierii cu inductori CYP3A4.

 

fenitoină,

 

 

fosfenitoină,

 

 

primidonă],

 

 

rifampicină,

 

 

Hypericum

 

 

perforatum

 

 

[sunătoare])

 

 

Simvastatină

Administrarea concomitentă de doze multiple de

 

 

amlodipină 10 mg împreună cu simvastatină 80 mg a

 

 

determinat o creştere cu 77% a expunerii la

 

 

simvastatină comparativ cu administrarea de

 

 

simvastatină în monoterapie. Se recomandă limitarea

 

 

dozei de simvastatină la 20 mg zilnic la pacienţii

 

 

cărora li se administrează amlodipină.

 

Dantrolen

La animale, după administrarea de verapamil şi

 

(perfuzie)

administrarea intravenoasă de dantrolen, sunt

 

 

observate cazuri de fibrilaţie ventriculară letală şi

 

 

colaps cardiovascular în asociere cu hiperpotasemie.

 

 

Din cauza riscului de hiperpotasemie, la pacienţi cu

 

 

predispoziţie pentru hipertermia malignă şi la cei

 

 

trataţi pentru hipertermie malignă, se recomandă

 

 

evitarea administrării concomitente de blocante ale

 

 

canalelor de calciu, cum este amlodipina.

Valsartan şi

Medicamente

AINS pot atenua efectul antihipertensiv atât al

HCT

antiinflamatoare

antagoniştilor angiotensinei II, cât şi al

 

nesteroidiene

hidroclorotiazidei, când se administrează

 

(AINS), inclusiv

concomitent. Suplimentar, utilizarea concomitentă de

 

inhibitori selectivi

Dafiro HCT şi AINS poate conduce la înrăutăţirea

 

ai ciclooxigenazei

funcţiei renale şi la o creştere a concentraţiei de

 

(inhibitori ai

potasiu din plasmă. Astfel, se recomandă

 

COX-2), acid

monitorizarea funcţiei renale la începutul

 

acetilsalicilic

tratamentului, precum şi hidratarea adecvată a

 

(>3 g/zi), şi AINS

pacientului.

 

neselective

 

Valsartan

Inhibitori ai

Rezultatele unui studiu in vitro la ţesutul hepatic

 

transportorului de

uman au indicat faptul că valsartanul este un substrat

 

captare (rifampicină,

al transportorului de captare hepatică OATP1B1 şi al

 

ciclosporină) sau

transportorului de eflux hepatic MRP2. Administrarea

 

transportorului de

concomitentă a inhibitorilor transportorului de captare

 

eflux (ritonavir)

(rifampicină, ciclosporină) sau ai transportorului de

 

 

eflux (ritonavir) pot creşte expunerea sistemică la

 

 

valsartan.

HCT

Alcool etilic,

Administrarea concomitentă de diuretice tiazidice cu

 

barbiturice sau

substanţe care au, de asemenea, un efect de scădere a

 

narcotice

tensiunii arteriale (de exemplu reducerea activităţii

 

 

sistemului nervos central simpatic sau vasodilatare

 

 

directă) poate agrava hipotensiunea arterială ortostatică.

 

Amantadina

Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot creşte riscul de

 

 

reacţii adverse la amantadină.

 

Medicamente

Medicamentele anticolinergice (de exemplu atropina,

 

anticolinergice şi alte

biperiden) pot creşte biodisponibilitatea diureticelor de

 

medicamente care

tip tiazidic, aparent datorită unei scăderi a motilităţii

 

afectează motilitatea

gastro-intestinale şi a vitezei de golire a stomacului. În

 

gastrică

schimb, se anticipează că substanţele prokinetice, cum

 

 

este cisaprida, pot scădea biodisponibilitatea diureticelor

 

 

de tip tiazidic.

 

Medicamente

Tiazidele pot modifica toleranţa la glucoză. Poate fi

 

antidiabetice (de

necesară ajustarea dozei de medicament antidiabetic.

 

exemplu insulină şi

 

 

medicamente

 

 

antidiabetice cu

 

 

administrare orală)

 

 

- Metformină

Metformina trebuie utilizată cu prudenţă datorită riscului

 

 

de acidoză lactică indusă de o posibilă insuficienţă renală

 

 

funcţională legată de hidroclorotiazidă.

 

Blocante beta-

Utilizarea concomitentă de diuretice tiazidice, inclusiv

 

adrenergice şi

hidroclorotiazidă, concomitent cu blocante beta-

 

diazoxid

adrenergice, pot creşte riscul de hiperglicemie.

 

 

Diureticele tiazidice, inclusiv hidroclorotiazida, pot creşte

 

 

efectul hiperglicemiant al diazoxidului.

 

Ciclosporina

Tratamentul concomitent cu ciclosporină poate creşte

 

 

riscul hiperuricemiei şi complicaţiilor de tipul gutei.

Medicamente

Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot scădea

citotoxice

eliminarea renală a medicamentelor citotoxice (de

 

exemplu ciclofosamidă, complicaţiilor de tipul

 

metotrexat) şi pot accentua efectele mielosupresive ale

 

acestora.

Glicozide digitalice

Hipokaliemia sau hipomagneziemia induse de tiazidice

 

pot să apară ca reacţii adverse, favorizând declanşarea

 

aritmiilor cardiace induse de digitalice.

Substanţe de contrast

În caz de deshidratare indusă de diuretice, există un risc

iodate

crescut de insuficienţă renală acută, în special în cazul

 

administrării de doze mari de substanţe iodate. Pacienţii

 

trebuie rehidrataţi înainte de administrare.

Răşini schimbătoare

Absorbţia diureticelor tiazidice, inclusiv a

de ioni

hidroclorotiazidei, este scăzută de colestiramină sau

 

colestipol. Aceasta poate conduce la efecte subterapeutice

 

ale diureticelor tiazidice. Cu toate acestea, oscilaţia dozei

 

de hidroclorotiazidă şi a răşinii, astfel încât

 

hidroclorotiazida să fie administrată cu minim 4 ore

 

înainte sau 4-6 ore după administrarea răşinilor, ar putea

 

scădea la minim interacţiunea.

Medicamente care

Efectul hipokaliemic al hidroclorotiazidei poate fi crescut

influenţează

de administrarea concomitentă de diuretice kaliuretice,

concentraţia

corticosteroizi, laxative, hormon adrenocorticotropic

plasmatică de potasiu

(HACT), amfotericină, carbenoxolonă, penicilină G şi

 

derivaţi de acid salicilic sau antiaritmice). Dacă aceste

 

medicamente sunt prescrise în asociere cu combinaţia

 

amlodipină/hidroclorotiazidă/valsartan, se recomandă

 

monitorizarea concentraţiilor plasmatice de potasiu.

Medicamente care

Efectul hiponatremic al diureticelor poate fi intensificat

influenţează

de administrarea concomitentă a medicamentelor, cum

concentraţia

sunt antidepresivele, antipsihoticele, antiepilepticele etc.

plasmatică de sodiu

Este necesară precauţie în administrarea pe termen lung

 

al acestor medicamente.

Medicamente care pot

Din cauza riscului de apariţie a hipokaliemiei,

induce torsada

hidroclorotiazida trebuie administrată cu precauţie când

vârfurilor

este asociată cu medicamente care ar putea induce torsada

 

vârfurilor, mai ales antiaritmice clasa Ia şi clasa III şi

 

unele antipsihotice.

Medicamente utilizate

Ajustarea dozelor de medicamente uricozurice poate fi

în tratamentul gutei

necesară, deoarece hidroclorotiazida poate creşte

(probenecid,

concentraţia plasmatică a acidului uric. Poate fi necesară

sulfinpirazonă şi

creşterea dozei de probenecid sau de sulfinpirazonă.

alopurinol)

Administrarea concomitentă de diuretice tiazidice,

 

inclusiv hidroclorotiazidă, poate creşte incidenţa

 

reacţiilor de hipersensibilitate la alopurinol.

Metildopa

La pacienţii care au urmat tratament concomitent cu

 

metildopa şi hidroclorotiazidă au fost rapoarte cazuri

 

izolate de anemie hemolitică.

Miorelaxante

Tiazidele, inclusiv hidroclorotiazida, pot accentua

antidepolarizante (de

acţiunea curarizantelor.

exemplu

 

tubocurarina)

 

 

Alte medicamente

Tiazidele potenţează acţiunea antihipertensivă a altor

 

antihipertensive

medicamente antihipertensive (de exemplu guanetidină,

 

 

metildopa, beta-blocanţi, vasodilatoare, blocanţi ai

 

 

canalelor de calciu, inhibitori ECA, BRA şi inhibitori

 

 

direcţi ai reninei [IDR]).

 

Amine vasopresoare

Hidroclorotiazida poate scădea răspunsul la aminele

 

(de exemplu

presoare, cum este noradrenalina. Semnificaţia clinică a

 

noradrenalina,

acestui efect este incertă şi nu este suficientă pentru a

 

adrenalina)

opri utilizarea acestora.

 

Sărurile de calciu şi

Administrarea de diuretice tiazidice, inclusiv

 

vitamina D

hidroclorotiazidă, concomitent cu vitamina D sau cu

 

 

săruri de calciu, pot accentua creşterea concentraţiei

 

 

plasmatice de calciu. Utilizarea concomitentă a

 

 

diureticelor de tip tiazidic poate conduce la hipercalcemie

 

 

la pacienţii cu predispoziţie pentru hipercalcemie (de

 

 

exemplu hiperparatiroidism, neoplazie sau afecţiuni

 

 

mediate de vitamina D), crescând reabsorbţia calciului

 

 

tubular.

Blocarea dublă a SRAA cu ARA, inhibitori ECA sau aliskiren

Datele provenite din studii clinice au evidenţiat faptul că blocarea dublă a SRAA, prin administrarea concomitentă a inhibitorilor ECA, BRA sau a aliskirenului, este asociată cu o frecvenţă mai mare a reacţiilor adverse, cum sunt hipotensiunea arterială, hiperkaliemia şi diminuarea funcţiei renale (inclusiv insuficienţă renală acută), comparativ cu administrarea unui singur medicament care acţionează asupra SRAA (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.1).

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Amlodipină

La om, siguranţa utilizării amlodipinei în timpul sarcinii nu a fost stabilită. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere la doze mari (vezi pct. 5.3). Utilizarea în sarcină este recomandată doar când nu există altă alternativă terapeutică mai sigură şi când boala în sine reprezintă un risc major pentru mamă şi făt.

Valsartan

Utilizarea antagoniştilor receptorilor de angiotensină II (ARAII) nu este recomandată în timpul primului trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4). Utilizarea ARAII este contraindicată în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Dovezile epidemiologice cu privire la riscul de teratogenitate în urma expunerii la inhibitori ECA pe durata primului trimestru de sarcină nu au fost concludente; totuşi, nu poate fi exclusă o creştere uşoară a riscului. Cu toate că nu există date epidemiologice controlate despre riscul asociat cu administrarea de antagonişti ai receptorilor de angiotensină II (ARAII), riscuri similare pot exista pentru această clasă de medicamente. Cu excepţia cazului în care continuarea tratamentului cu ARAII este considerată esenţială, pacientele care planifică o sarcină trebuie trecute pe tratamente antihipertensive alternative care au un profil de siguranţă stabilit pentru utilizarea în timpul sarcinii. Tratamentul cu ARAII trebuie oprit imediat, când sarcina este diagnosticată, şi, dacă este cazul, trebuie început un tratament alternativ.

Se cunoaşte că expunerea la tratamentul cu ARAII în timpul celui de al doilea şi al treilea trimestru de sarcină induce la om fetotoxicitate (funcţie renală diminuată, oligohidramnios, întârzierea osificării craniene) şi toxicitate neonatală (insuficienţă renală, hipotensiune arterială, hiperkaliemie) (vezi pct. 5.3).

Dacă expunerea la ARAII a avut loc din al doilea trimestru de sarcină, se recomandă o verificare cu ultrasunete a funcţiei renale şi a craniului.

Sugarii ale căror mame au utilizat ARAII trebuie atent monitorizaţi în ceea ce priveşte hiptensiunea arterială (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Hidroclorotiazida

Există o experienţă limitată în ceea ce priveşte tratamentul cu hidroclorotiazidă în timpul sarcinii, mai ales în primul trimestru de sarcină. Studiile la animale sunt insuficiente.

Hidroclorotiazida traversează bariera feto-placentară. Pe baza mecanismului farmacologic de acţiune al hidroclorotiazidei, utilizarea sa în timpul celui de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină poate compromite perfuzia feto-placentară şi poate determina efecte fetale şi neonatale, cum ar fi icter, tulburări de echilibru electrolitic şi trombocitopenie.

Amlodipină/valsartan/hidroclorotiazidă

Nu există experienţă privind utilizarea Dafiro HCT la femeile însărcinate. Pe baza datelor existente privind componentele, utilizarea Dafiro HCT nu este recomandată în primul trimestru de sarcină şi este contraindicată în al doilea şi al treilea trimestru (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Alăptarea

Nu sunt disponibile informaţii cu privire la utilizarea valsartan şi/sau a amlodipinei în timpul alăptării. Hidroclorotiazida se elimină în laptele matern uman în cantităţi mici. Tiazidele administrate în doze mari, care conduc la o diureză intensă, pot inhiba producerea laptelui.

Utilizarea de Dafiro HCT în timpul alăptării nu este recomandată. Dacă Dafiro HCT este utilizat

în timpul alăptării, dozele trebuie menţinute la cele mai mici valori posibile. Sunt de preferat tratamente alternative cu profiluri de siguranţă mai bine determinate în timpul alăptării, în special în cazul alăptării unui nou-născut sau a unui sugar născut prematur.

Fertilitatea

Nu există studii clinice privind fertilitatea la administrarea Dafiro HCT.

Valsartan

Valsartan nu a avut efecte adverse asupra funcţiei de reproducere la şobolani masculi sau femele, la care s-au administrat oral doze de până la 200 mg/kg şi zi. Această doză este echivalentă cu o doză de 6 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 (calculele presupun administrarea orală a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu greutatea de 60 kg).

Amlodipină

La unii pacienţi trataţi cu blocante ale canalelor de calciu au fost raportate modificări biochimice reversibile la nivelul capului spermatozoizilor. Datele clinice cu privire la efectul potenţial al amlodipinei asupra fertilităţii sunt insuficiente. Într-un studiu efectuat la şobolani s-au înregistrat reacţii adverse asupra fertilităţii la mascul (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Pacienţii care utilizează Dafiro HCT şi conduc vehicule sau folosesc utilaje trebuie să se aibă în vedere că uneori poate apare ameţeală sau oboseală.

Amlodipina poate avea o influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Dacă pacienţii trataţi cu Dafiro HCT prezintă ameţeli, cefalee, fatigabilitate sau greaţă, capacitatea de reacţie poate fi afectată.

4.8Reacţii adverse

Profilul de siguranţă a Dafiro HCT prezentat mai jos se bazează pe studiile clinice efectuate cu Dafiro HCT şi pe profilul cunoscut al componentelor individuale, amlodipină, valsartan şi hidroclorotiazidă.

Rezumatul profilului de siguranţă

Siguranţa Dafiro HCT a fost evaluată la doza maximă de 10 mg/320 mg/25 mg într-un studiu clinic controlat, pe termen scurt (8 săptămâni), cu 2271 de pacienţi, din care 582 de pacienţi au primit valsartan în combinaţie cu amlodipină şi hidroclorotiazidă. Reacţiile adverse au fost, în general, uşoare şi temporare şi au necesitat rar întreruperea terapiei. În acest studiu clinic, activ, controlat, cele mai frecvente motive pentru întreruperea terapiei cu Dafiro HCT au fost ameţelile şi hipotensiunea (0,7%).

Într-un studiu clinic, controlat, de 8 săptămâni, nu au fost observate reacţii semnificative adverse, noi sau neaşteptate, în cazul triplei terapii, faţă de efectele cunoscute ale monoterapiei sau componentelor terapiei duale.

În studiul clinic, controlat, de 8 săptămâni, modificările observate ale parametrilor de laborator în cazul combinaţiei de Dafiro HCT au fost minore şi conforme cu mecanismul farmacologic de acţiune a agenţilor monoterapiei. Prezenţa valsartanul în combinaţia triplă a atenuat efectul hipokaliemic al hidroclorotiazidei.

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Următoarele reacţii adverse, enumerate în Baza de date şi frecvenţă MedDRA pe aparate, sisteme şi organe, se referă la Dafiro HCT (amlodipină/valsartan/HCT) şi amlodipină, valsartan şi HCT individual.

foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Baza de date

Reacţii adverse

Frecvenţă

 

 

 

MedDRA pe

 

Dafiro

Amlodipină

Valsartan

HCT

aparate, sisteme

 

HCT

 

 

 

şi organe

 

 

 

 

 

Tulburări

Agranulocitoză, afectarea

--

--

--

Foarte rare

hematologice şi

măduvei osoase

 

 

 

 

limfatice

Scăderea valorilor

--

--

Cu frecvenţă

--

 

hemoglobinei şi

 

 

necunoscută

 

 

hematocritului

 

 

 

 

 

Anemie hemolitică

--

--

--

Foarte rare

 

Leucopenie

--

Foarte rare

--

Foarte rare

 

Neutropenie

--

--

Cu frecvenţă

--

 

 

 

 

necunoscută

 

 

Trombocitopenie, uneori cu

--

Foarte rare

Cu frecvenţă

Rare

 

purpură

 

 

necunoscută

 

 

Anemie aplastică

--

--

--

Cu frecvenţă

 

 

 

 

 

necunoscută

Tulburări ale

Hipersensibilitate

--

Foarte rare

Cu frecvenţă

Foarte rare

sistemului

 

 

 

necunoscută

 

imunitar

 

 

 

 

 

Tulburări

Anorexie

Mai puţin

--

--

--

metabolice şi de

 

frecvente

 

 

 

nutriţie

Hipercalcemie

Mai puţin

--

--

Rare

 

 

frecvente

 

 

 

 

Hiperglicemie

--

Foarte rare

--

Rare

 

Hiperlipidemie

Mai puţin

--

--

--

 

 

frecvente

 

 

 

 

Hiperuricemie

Mai puţin

--

--

Frecvente

 

 

frecvente

 

 

 

 

Alcaloză hipocloremică

--

--

--

Foarte rare

 

Hipokaliemie

Frecvente

--

--

Foarte

 

 

 

 

 

frecvente

 

Hipomagneziemie

--

--

--

Frecvente

 

Hiponatremie

Mai puţin

--

--

Frecvente

 

 

frecvente

 

 

 

 

Agravarea statusului

--

--

--

Rare

 

metabolic al diabetului

 

 

 

 

 

zaharat

 

 

 

 

Tulburări psihice

Depresie

--

Mai puţin

--

Rare

 

 

 

frecvente

 

 

 

Insomnie/tulburări de somn

Mai puţin

Mai puţin

--

Rare

 

 

frecvente

frecvente

 

 

 

Dispoziţie oscilantă

--

Mai puţin

--

 

 

 

 

frecvente

 

 

 

Confuzie

--

Rare

--

--

Tulburări ale

Coordonare anormală

Mai puţin

--

--

--

sistemului nervos

 

frecvente

 

 

 

 

Ameţeală

Frecvente

Frecvente

--

Rare

 

Ameţeală posturală,

Mai puţin

--

--

--

 

ameţeală la efort

frecvente

 

 

 

 

Disgeuzie

Mai puţin

Mai puţin

--

--

 

 

frecvente

frecvente

 

 

 

Sindrom extrapiramidal

--

Cu frecvenţă

--

--

 

 

 

necunoscută

 

 

 

Cefalee

Frecvente

Frecvente

--

Rare

 

Hipertonie

--

Foarte rare

--

--

 

Letargie

Mai puţin

--

--

--

 

 

frecvente

 

 

 

 

Parestezie

Mai puţin

Mai puţin

--

Rare

 

 

frecvente

frecvente

 

 

 

Neuropatie periferică,

Mai puţin

Foarte rare

--

--

 

neuropatie

frecvente

 

 

 

 

Somnolenţă

Mai puţin

Frecvente

--

--

 

 

frecvente

 

 

 

 

Sincopă

Mai puţin

Mai puţin

--

--

 

 

frecvente

frecvente

 

 

 

Tremor

--

Mai puţin

--

--

 

 

 

frecvente

 

 

 

Hipoestezie

--

Mai puţin

--

--

 

 

 

frecvente

 

 

Tulburări oculare

Glaucom acut cu unghi

--

--

--

Cu frecvenţă

 

îngust

 

 

 

necunoscută

 

Tulburare vizuală

--

Mai puţin

--

--

 

 

 

frecvente

 

 

 

Afectare vizuală

Mai puţin

Mai puţin

--

Rare

 

 

frecvente

frecvente

 

 

Tulburări

Tinitus

--

Mai puţin

--

--

acustice şi

 

 

frecvente

 

 

vestibulare

Vertij

Mai puţin

--

Mai puţin

--

 

 

frecvente

 

frecvente

 

Tulburări

Palpitaţii

--

Frecvente

--

--

cardiace

Tahicardia

Mai puţin

--

--

--

 

 

frecvente

 

 

 

 

Aritmii (inclusiv

--

Foarte rare

--

Rare

 

bradicardia, tahicardie

 

 

 

 

 

ventriculară şi fibrilaţie

 

 

 

 

 

atrială)

 

 

 

 

 

Infarct miocardic

--

Foarte rare

--

--

Tulburări

Înroşire

--

Frecvente

--

--

vasculare

Hipotensiune arterială

Frecvente

Mai puţin

--

--

 

 

 

frecvente

 

 

 

Hipotensiune arterială

Mai puţin

--

--

Frecvente

 

ortostatică

frecvente

 

 

 

 

Flebită, tromboflebită

Mai puţin

--

--

--

 

 

frecvente

 

 

 

 

Vasculită

--

Foarte rare

Cu frecvenţă

--

 

 

 

 

necunoscută

 

Tulburări

Tuse

Mai puţin

Foarte rare

Mai puţin

--

respiratorii,

 

frecvente

 

frecvente

 

toracice şi

Dispnee

Mai puţin

Mai puţin

--

--

mediastinale

 

frecvente

frecvente

 

 

 

Probleme de respiraţie,

--

--

--

Foarte rare

 

edem pulmonar, pneumonită

 

 

 

 

 

Rinită

--

Mai puţin

--

--

 

 

 

frecvente

 

 

 

Gât iritat

Mai puţin

--

--

--

 

 

frecvente

 

 

 

Tulburări gastro-

Disconfort abdominal,

Mai puţin

Frecvente

Mai puţin

Rare

intestinale

durere în regiunea

frecvente

 

frecvente

 

 

superioară a abdomenului

 

 

 

 

 

Respiraţie mirositoare

Mai puţin

--

--

--

 

 

frecvente

 

 

 

 

Modificarea obiceiurilor

--

Mai puţin

--

--

 

intestinale

 

frecvente

 

 

 

Constipaţie

--

--

--

Rare

 

Scăderea apetitului

--

--

--

Frecvente

 

alimentar

 

 

 

 

 

Diaree

Mai puţin

Mai puţin

--

Rare

 

 

frecvente

frecvente

 

 

 

Senzaţie de uscăciune a

Mai puţin

Mai puţin

--

--

 

gurii

frecvente

frecvente

 

 

 

Dispepsie

Frecvente

Mai puţin

--

--

 

 

 

frecvente

 

 

 

Gastrită

--

Foarte rare

--

--

 

Hiperplazie gingivală

--

Foarte rare

--

--

 

Greţuri

Mai puţin

Frecvente

--

Frecvente

 

 

frecvente

 

 

 

 

Pancreatită

--

Foarte rare

--

Foarte rare

 

Vărsături

Mai puţin

Mai puţin

--

Frecvente

 

 

frecvente

frecvente

 

 

Tulburări

Valori anormale ale testelor

--

Foarte

Cu frecvenţă

--

hepatobiliare

hepatice, inclusiv creşterea

 

rare**

necunoscută

 

 

nivelului bilirubinei

 

 

 

 

 

plasmatice

 

 

 

 

 

Hepatită

--

Foarte rare

--

--

 

Colestază intrahepatică,

--

Foarte rare

--

Rare

 

icter

 

 

 

 

Afecţiuni

Alopecie

--

Mai puţin

--

 

cutanate şi ale

 

 

frecvente

 

 

ţesutului

Angioedem

--

Foarte rare

Cu frecvenţă

--

subcutanat

 

 

 

necunoscută

 

 

Dermatită buloasă

--

--

Cu frecvenţă

--

 

 

 

 

necunoscută

 

 

Reacţii cutanate similare cu

--

--

--

Foarte rare

 

cele ale lupusului

 

 

 

 

 

eritematos, reactivarea

 

 

 

 

 

afecţiunii cutanate lupus

 

 

 

 

 

eritematos

 

 

 

 

 

Eritem multiform

--

Foarte rare

--

Cu frecvenţă

 

 

 

 

 

necunoscută

 

Exantem

--

Mai puţin

--

--

 

 

 

frecvente

 

 

 

Hiperhidroză

Mai puţin

Mai puţin

--

--

 

 

frecvente

frecvente

 

 

 

Reacţie de fotosensibilitate*

--

Foarte rare

--

Rare

 

Prurit

Mai puţin

Mai puţin

Cu frecvenţă

--

 

 

frecvente

frecvente

necunoscută

 

 

Purpură

--

Mai puţin

--

Rare

 

 

 

frecvente

 

 

 

Erupţii cutanate tranzitorii

--

Mai puţin

Cu frecvenţă

Frecvente

 

 

 

frecvente

necunoscută

 

 

Decolorarea pielii

--

Mai puţin

--

--

 

 

 

frecvente

 

 

 

Urticarie şi alte forme de

--

Foarte rare

--

Frecvente

 

erupţii cutanate tranzitorii

 

 

 

 

 

Vasculită necrotizantă şi

--

--

--

Foarte rare

 

necroză epidermică toxică

 

 

 

 

 

Dermatită exfoliativă

--

Foarte rare

--

--

 

Sindrom Stevens-Johnson

--

Foarte rare

--

--

 

Edem Quincke

--

Foarte rare

--

--

Tulburări

Artralgie

--

Mai puţin

--

--

musculo-

 

 

frecvente

 

 

scheletice şi ale

Dureri de spate

Mai puţin

Mai puţin

--

--

ţesutului

 

frecvente

frecvente

 

 

conjunctiv

Umflarea articulaţiilor

Mai puţin

--

--

--

 

 

frecvente

 

 

 

 

Spasme musculare

Mai puţin

Mai puţin

--

Cu frecvenţă

 

 

frecvente

frecvente

 

necunoscută

 

Slăbiciune musculară

Mai puţin

--

--

--

 

 

frecvente

 

 

 

 

Mialgie

Mai puţin

Mai puţin

Cu frecvenţă

--

 

 

frecvente

frecvente

necunoscută

 

 

Durere la nivelul

Mai puţin

--

--

--

 

extremităţilor

frecvente

 

 

 

 

Edem la nivelul gleznei

--

Frecvente

--

--

Tulburări renale

Creşterea creatininei

Mai puţin

--

Cu frecvenţă

--

şi ale căilor

plasmatice

frecvente

 

necunoscută

 

urinare

Tulburări de micţiune

 

Mai puţin

 

 

 

 

 

frecvente

 

 

 

Nocturie

--

Mai puţin

--

--

 

 

 

frecvente

 

 

 

Polachiurie

Frecvente

Mai puţin

 

 

 

 

 

frecvente

 

 

 

Disfuncţie renală

--

--

--

Cu frecvenţă

 

 

 

 

 

necunoscută

 

Insuficienţă renală acută

Mai puţin

--

--

Cu frecvenţă

 

 

frecvente

 

 

necunoscută

 

Insuficienţă renală şi

--

--

Cu frecvenţă

Rare

 

afectarea funcţiei renale

 

 

necunoscută

 

Tulburări ale

Impotenţă

Mai puţin

Mai puţin

--

Frecvente

aparatului genital

 

frecvente

frecvente

 

 

şi sânului

Ginecomastie

 

Mai puţin

--

--

 

 

 

frecvente

 

 

Tulburări

Abazie, tulburări de mers

Mai puţin

--

--

--

generale şi la

 

frecvente

 

 

 

nivelul locului de

Astenie

Mai puţin

Mai puţin

--

Cu frecvenţă

administrare

 

frecvente

frecvente

 

necunoscută

 

Disconfort, stare generală

Mai puţin

Mai puţin

--

--

 

proastă

frecvente

frecvente

 

 

 

Oboseală

Frecvente

Frecvente

Mai puţin

--

 

 

 

 

frecvente

 

 

Durere toracică non-

Mai puţin

Mai puţin

--

--

 

cardiacă

frecvente

frecvente

 

 

 

Edem

Frecvente

Frecvente

--

--

 

Durere

--

Mai puţin

--

--

 

 

 

frecvente

 

 

 

Pirexie

--

--

--

Cu frecvenţă

 

 

 

 

 

necunoscută

Investigaţii

Creşterea nivelului de lipide

--

--

--

Foarte

diagnostice

 

 

 

 

frecvente

 

Creşterea azotului ureei din

Mai puţin

--

--

--

 

sânge

frecvente

 

 

 

 

Creşterea acidului uric din

Mai puţin

--

--

 

 

sânge

frecvente

 

 

 

 

Glicozuria

--

--

--

Rare

 

Scăderea concentraţiei

Mai puţin

--

--

--

 

plasmatice de potasiu

frecvente

 

 

 

 

Creşterea concentraţiei

--

--

Cu frecvenţă

--

 

plasmatice de potasiu

 

 

necunoscută

 

 

Luare în greutate

Mai puţin

Mai puţin

--

--

 

 

frecvente

frecvente

 

 

 

Scădere în greutate

--

Mai puţin

--

--

 

 

 

frecvente

 

 

*Vezi pct. 4.4 Fotosensibilitate

**În principal corelate cu colestază

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Simptome

Nu există experienţă privind supradozajul cu Dafiro HCT. Principalul simptom al unui supradozaj cu valtarsan este posibil să fie hipotensiunea arterială marcată şi o stare de ameţeală. Supradozajul cu amlodipină poate determina vasodilataţie periferică excesivă şi posibil tahicardie reflexă. La administrarea amlodipinei, s-au raportat hipotensiune sistemică pronunţată, inclusiv şoc cu sfârşit letal.

Tratament

Amlodipină/Valsartan/Hidroclorotiazidă

Hipotensiunea arterială semnificativă din punct de vedere clinic, cauzată de un supradozaj cu Dafiro HCT impune asigurarea de asistenţă cardiovasculară activă, incluzând monitorizarea frecventă a funcţiilor cardiace şi respiratorii, aşezarea extremităţilor într-o poziţie superioară faţă de restul corpului şi supravegherea volumului circulant şi a cantităţii de urină produsă. Un vasoconstrictor poate ajuta la restabilirea tonusului vascular şi a tensiunii arteriale cu condiţia ca utilizarea sa să nu fie contraindicată. Gluconatul de calciu administrat intravenos poate fi util pentru inversarea efectelor blocării canalelor de calciu.

Amlodipină

Dacă ingerarea a avut loc recent se poate lua în considerare inducerea vărsăturilor sau spălăturile gastrice. S-a demonstrat că administrarea de cărbune activat la voluntarii sănătoşi imediat după sau până la două ore de la ingerarea amlodipinei reduce semnificativ absorbţia de amlodipină. Este puţin probabil ca amlodipina să fie eliminată prin hemodializă.

Valsartan

Este puţin probabil ca valsartanul să fie eliminat prin hemodializă.

Hidroclorotiazidă

Supradozajul cu hidroclorotiazidă este asociat cu depleţia de electroliţi (hipokaliemie, hipocloremie) şi hipovolemie rezultată din diureză excesivă. Cele mai frecvente semne şi simptome ale supradozajului sunt greţurile şi somnolenţa. Hipokaliemia poate conduce la spasme musculare şi/sau aritmie accentuată, asociată cu utilizarea concomitentă de glucozide digitalice sau anumite produse medicamentoase atiaritmice.

Nivelul la care hidroclorotiazida este eliminată prin hemodializă nu a fost stabilită încă.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente care acţionează asupra sistemului renină-angiotensină, antagonişti ai angiotensinei II, alte combinaţii, codul ATC: C09DX01.

Mecanism de acţiune

Dafiro HCT asociază trei compuşi antihipertensivi cu mecanisme complementare, pentru controlul tensiunii arteriale la pacienţii cu hipertensiune arterială esenţială: amlodipina aparţine clasei de antagonişti ai calciului, valsartanul clasei de antagonişti ai angiotensinei II¸ iar hidroclorotiazida aparţine clasei de diuretice tiazidice. Asocierea acestor substanţe are un efect antihipertensiv aditiv.

Amlodipină/Valsartan/Hidroclorotiazidă

Eficacitate şi siguranţă clinică

Dafiro HCT a fost studiat într-un studiu dublu orb, activ, controlat, la pacienţii hpertensivi. Un total de 2271 de pacienţi cu hipertensiune arterială moderată până la severă (tensiunea arterială medie de bază sistolică/diastolică a fost de 170/107 mmHg) au primit tratamente cu amlodipină/valsartan/hidroclorotiazidă 10 mg/320 mg/25 mg, valsartan/ hidroclorotiazidă

320 mg/25 mg, amlodipină/valsartan 10 mg/320 mg, sau hidroclorotiazidă/amlodipină 25 mg/10 mg. La debutul studiului, pacienţilor li s-au administrat doze mai mici din combinaţia terapeutică şi li s-a mărit doza până la doza maximă până în săptămâna 2.

În săptămâna 8, reducerea medie a tensiunii arteriale sistolice/diastolice a fost de 39,7/24,7 mmHg la administrarea de Dafiro HCT, 32,0/19,7 mmHg la administrarea de valsartan/hidroclorotiazidă, 33,5/21,5 mmHg la administrarea de amlodipină/valsartan şi 31,5/19,5 mmHg la administrarea de amlodipină/hidroclorotiazidă. Tripla combinaţie terapeutică a fost statistic superioară fiecăreia dintre combinaţiile terapeutice duale pentru reducerea tensiunii arteriale diastolice şi sistolice. Reducerea tensiunii arteriale diastolice şi sistolice la administrarea de Dafiro HCT a fost cu 7,6/5,0 mmHg mai mare faţă de valsartan/hidroclorotiazidă, cu 6,2/3,3 mmHg mai mare faţă de amlodipină/valsartan şi cu 8,2/5,3 mmHg mai mare faţă de amlodipină/hidroclorotiazidă. Efectul total de reducere a tensiunii arteriale a fost obţinut în 2 săptămâni de administrare a dozei maxime de Dafiro HCT. Procentaje statistic mai mari de pacienţi au atins controlul tensiunii arteriale (<140/90 mmHg) la administrarea de Dafiro HCT (71%) comparativ cu fiecare dintre combinaţiile triple terapeutice (45-54%) (p<0,0001).

Într-un subgrup de 283 de pacienţi care s-au concentrat pe monitorizarea ambulatorie a tensiunii arteriale, au fost observate niveluri ale tensiunii arteriale sistolice şi diastolice clinic şi statistic superioare în 24 de ore la administrarea combinaţiei triple comparativ cu valsartan/hidroclorotiazidă, valsartan/amlodipină, şi hidroclorotiazidă/amlodipină.

Amlodipină

Mecanism de acţiune

Componenta amlodipină din Dafiro HCT inhibă pătrunderea transmembranară a ionilor de calciu la nivelul musculaturii netede cardiace sau vasculare. Mecanismul de acţiune antihipertensiv al amlodipinei se datorează unui efect direct de relaxare a musculaturii vasculare netede, producând reducerea rezistenţei vasculare periferice şi scăderea tensiunii arteriale.

Efecte farmacodinamice

Datele experimentale sugerează că amlodipina se leagă atât de situsurile dihidropirinice cât şi cele non-dihidropirinice. Funcţia contractilă a miocardului şi musculaturii vasculare netede depinde de deplasarea ionilor extracelulari de calciu în interiorul acestor celule, prin canale ionice specifice.

În urma administrării dozelor terapeutice pacienţilor cu hipertensiune arterială, amlodipina produce vasodilatare, având ca rezultat scăderea tensiunii arteriale în clinostatism şi ortostatism. Aceste scăderi ale tensiunii arteriale nu sunt însoţite de modificări semnificative ale ritmului cardiac sau ale valorilor plasmatice ale catecolaminelor în cazul utilizării pe termen lung.

Concentraţiile plasmatice se corelează cu efectul atât la pacienţii tineri cât şi la cei vârstnici.

La pacienţii hipertensivi cu funcţie renală normală, dozele terapeutice de amlodipină au produs scăderea rezistenţei vasculare renale şi creşteri ale vitezei de filtrare glomerulară şi a debitului plasmatic renal real fără modificarea fracţiei de filtrare sau a proteinuriei.

Ca şi în cazul altor blocanţi ai canalelor de calciu, măsurătorile hemodinamice ale funcţiei cardiace efectuate în timpul repausului sau în timpul desfăşurării de activităţi fizice (sau mers) la pacienţii cu funcţie ventriculară normală, trataţi cu amlodipină, au evidenţiat în general o mică creştere a indicelui cardiac fără o influenţă semnificativă asupra dP/dt sau asupra presiunii sau volumului telediastolic al ventriculului stâng. În cadrul studiilor hemodinamice, amlodipina nu a fost asociată cu un efect inotrop negativ când este administrată în dozele din intervalul terapeutic la animale şi oameni sănătoşi, chiar şi atunci când este administrată la oameni concomitent cu betablocante.

Amlodipina nu afectează funcţia sinoatrială nodală sau de conducere atrioventriculară la animale şi oameni sănătoşi. În cadrul studiilor clinice în care amlodipina a fost administrată împreună cu betablocante pacienţilor care suferă fie de hipertensiune arterială fie de angină, nu s-au observat efecte adverse asupra parametrilor electrocardiogramei.

Amlodipina a fost studiată la pacienţi cu angină stabilă cronică, cu angină vasospastică şi cu afecţiuni ale arterelor coronare documentate angiografic.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Utilizarea la pacienţi cu hipertensiune arterială

A fost efectuat un studiu randomizat, dublu-orb, privind morbiditatea-mortalitatea, denumit Studiul privind tratamentul antihipertensiv şi de reducere a concentraţiilor plasmatice ale lipidelor pentru prevenirea infarctului miocardic (ALLHAT) pentru a compara terapiile mai noi: amlodipină

2,5-10 mg/zi (blocant al canalelor de calciu) sau lisinopril 10-40 mg/zi (inhibitor al ECA) ca terapii de primă linie faţă de terapia diuretic tiazidic, clortalidonă 12,5-25 mg/zi în hipertensiunea arterială uşoară până la moderată.

Un total de 33357 de pacienţi hipertensivi cu vârsta de 55 de ani sau peste au fost randomizaţi şi urmăriţi pe o durată medie de 4,9 ani. Pacienţi prezentau cel puţin un factor de risc suplimentar privind afecţiunea coronariană, inclusiv: infarct miocardic sau accident vascular cerebral anterior (>6 luni înainte de înscriere) sau altă afecţiune cardiovasculară aterosclerotică diagnosticată (total 51,5%), diabet zaharat tip 2 (36,1%), concentraţie plasmatică a lipoproteinelor cu densitate mare

(HDL) - colesterol <35 mg/dl sau <0,906 mmol/l (11,6%), hipertrofie ventriculară stângă diagnosticată prin electrocardiogramă sau ecocardiogramă (20,9%), status prezent de fumător

(21,9%).

Criteriul de evaluare finală principal a fost un compozit de boală coronariană letală sau infarct miocardic non-letal. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă privind criteriul de evaluare finală principal între terapia pe bază de amlodipină şi terapia pe bază de clortalidonă: risc relativ (RR)

0,98, interval de încredere 95% (0,90-1,07) p=0,65. Dintre criteriile de evaluare finale secundare, incidenţa insuficienţei cardiace (componentă a unui criteriu de evaluare compozit combinat cardiovascular) a fost semnificativ mai mare în grupul căruia i s-a administrat amlodipină în comparaţie cu grupul căruia i s-a administrat clortalidonă (10,2% comparativ cu 7,7%, RR 1,38, IÎ

95% [1,25-1,52] p <0,001). Cu toate acestea, nu a existat nicio diferenţă privind mortalitatea din toate cauzele între terapia pe bază de amlodipină şi terapia pe bază de clortalidonă, RR 0,96 IÎ

95% [0,89-1,02] p=0,20.

Valsartan

Mecanism de acţiune

Valsartanul este un antagonist puternic, specific receptorilor de angiotensină II, activ după administrare orală. Acesta acţionează selectiv asupra receptorilor de subtip AT1, care sunt responsabili pentru efectele cunoscute ale angiotensinei II.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Administrarea valsartanului pacienţilor cu hipertensiune arterială determină o scădere a tensiunii arteriale fără a afecta pulsul.

La majoritatea pacienţilor declanşarea acţiunii antihipertensive are loc la 2 ore după administrarea unei singure doze orale, iar scăderea maximă a tensiunii arteriale se obţine în 4-6 ore. Efectul antihipertensiv durează peste 24 ore după administrare. În timpul administrării repetate, scăderea maximă a tensiunii arteriale, pentru orice priză, se atinge în general după 2-4 săptămâni.

Hidroclorotiazida

Mecanism de acţiune

Zona de acţiune a diureticelor tiazidice este, în principal, în tubul contort distal al nefronului. S-a demonstrat că există un receptor de mare afinitate în cortexul renal ca loc de legare principal pentru acţiunea diureticelor tiazidice, precum şi pentru inhibarea transportului NaCl în tubul contort distal. Modul de acţiune al tiazidelor este prin inhibarea mecanismului simport de transport al grupelor ionice, Na+/Cl-, probabil prin competiţia pentru situsul Cl-, astfel afectând mecanismele electrolitice de reabsorbţie: în mod direct cresc eliminarea de sodiu şi clor într-o proporţie aproximativ egală, şi indirect, prin această acţiune diuretică scad volumul plasmatic, cu creşterea consecutivă a activităţii reninei plasmatice, secreţia de aldosteron şi pierderea urinară de potasiu, precum şi o scădere a concentraţiilor plasmatice ale potasiului.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Dafiro HCT la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în hipertensiune arterială esenţială (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

Altele: Blocarea dublă a sistemului renină-angiotensină-aldosteron (SRAA)

Două studii extinse, randomizate, controlate (ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial/Studiu cu criteriu final global de evaluare, efectuat cu telmisartan administrat în monoterapie sau în asociere cu ramipril) şi VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes/ Evaluare a nefropatiei din cadrul diabetului zaharat, efectuată de Departamentul pentru veterani)) au investigat administrarea concomitentă a unui inhibitor al ECA şi unui BRA.

ONTARGET este un studiu efectuat la pacienţii cu antecedente de afecţiune cardiovasculară sau cerebrovasculară sau cu diabet zaharat de tip 2, însoţite de dovezi ale afectării de organ. VA NEPHRON-D este un studiu efectuat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi nefropatie diabetică.

Aceste studii nu au evidenţiat efecte benefice semnificative asupra rezultatelor renale şi/sau cardiovasculare sau asupra mortalităţii, în timp ce s-a observat un risc crescut de hiperkaliemie, afectare renală acută şi/sau hipotensiune arterială, comparativ cu monoterapia. Date fiind proprietăţile lor farmacodinamice similare, aceste rezultate sunt relevante, de asemenea, pentru alţi inhibitori ai ECA şi BRA.

Prin urmare, inhibitorii ECA şi BRA nu trebuie administraţi concomitent la pacienţii cu nefropatie diabetică (vezi pct. 4.4).

ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints/Studiu efectuat cu aliskiren, la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, care a utilizat criterii finale de evaluare în boala cardiovasculară sau renală) este un studiu conceput să testeze beneficiul adăugării aliskiren la un tratament standard cu un inhibitor al ECA sau un BRA la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 şi afecţiune renală cronică, afecţiune cardiovasculară sau ambele. Studiul a fost încheiat prematur din cauza unui risc crescut de apariţie a evenimentelor adverse. Decesul şi accidentul vascular cerebral din cauze cardiovasculare au fost mai frecvente numeric în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo, iar evenimentele adverse şi evenimentele adverse grave de interes (hiperkaliemie, hipotensiune arterială şi afectarea funcţiei renale) au fost raportate mai frecvent în cadrul grupului în care s-a administrat aliskiren decât în cadrul grupului în care s-a administrat placebo.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Linearitate

Amlodipina, valsartanul şi hidroclorotiazida prezintă o farmacocinetică lineară.

Amlodipină/valsartan/hidroclorotiazidă

În urma administării orale de Dafiro HCT la adulţi sănătoşi, concentraţiile maxime plasmatice ale amlodipinei, valsartanlui şi hidroclorotiazidei sunt atinse în 6-8 ore, 3 ore, respectiv 2 ore. Rata şi măsura absorbţiei amlodipinei, valsartan şi hidroclorotiazidei din Dafiro HCT sunt aceleaşi ca atunci când sunt administrate individual.

Amlodipina

Absorbţie

După administrarea orală a dozelor terapeutice de amlodipină în monoterapie, concentraţia plasmatică maximă de amlodipină se atinge după 6-12 ore. S-a calculat că biodisponibilitatea absolută se situează între 64% şi 80%. Biodisponibilitatea amlodipinei nu este afectată de ingerarea de alimente.

Distribuţie

Volumul de distribuţie este de aproximativ 21 l/kg. Studii in vitro cu amlodipină au demonstrat că aproximativ 97,5% din medicamentul circulant se leagă de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Amlodipina este metabolizată în proporţie mare (aproximativ 90%) la nivelul ficatului în metaboliţi inactivi.

Eliminare

Eliminarea amlodipinei din plasmă este bifazică, cu un timp de înjumătăţire terminal prin eliminare de aproximativ 30 până la 50 ore. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru s-au atins după o administrare continuă timp de 7-8 zile. Zece la sută din cantitatea de iniţială de amlodipină şi 60% din metaboliţii săi se excretă prin urină.

Valsartan

Absorbţie

După administrarea orală de valsartan în monoterapie, concentraţia plasmatică maximă de valsartan se atinge după 2-4 ore. Biodisponibilitatea absolută medie este de 23%. Alimentele diminuează expunerea (calculată cu ajutorul ASC) la valsartan cu aproximativ 40%, iar concentraţia plasmatică maximă (Cmax) cu aproximativ 50%, deşi, începând cu 8 ore după administrarea dozei, concentraţiile plasmatice ale valsartanului sunt similare la grupurile care au consumat alimente cu ale celor care nu au consumat. Cu toate acestea, scăderea ASC nu este însoţită de o diminuare semnificativă din punct de vedere clinic a efectului terapeutic, astfel valsartanul putând fi administrat cu sau fără alimente.

Distribuţie

Volumul de distribuţie al valsartanului la starea de echilibru, după administrarea intravenoasă, este de aproximativ 17 litri, indicând că valsartanul nu se distribuie în proporţie mare în ţesuturi. Valsartanul se leagă intens de proteinele plasmatice (94-97%), în principal de albumina plasmatică.

Metabolizare

Valsartanul nu se metabolizează în mod semnificativ, doar 20% din doză fiind recuperată sub formă de metaboliţi. În plasmă s-au identificat concentraţii scăzute ale unui hidroximetabolit (sub

10% din ASC a valsartanului). Acest metabolit este inactiv din punct de vedere farmacologic.

Eliminare

Valsartanul prezintă o cinetică de descompunere multiexponenţială (t½α <1 oră şi t½ß aproximativ 9 ore). Valsartanul se elimină în principal prin fecale (aproximativ 83% din doză) şi urină (aproximativ 13% din doză), în principal sub formă nemetabolizată. În urma administrării intravenoase, clearence-ul plasmatic al valsartanului este de aproximativ 2 l/oră, iar clearance-ul său renal este de 0,62 l/oră (aproximativ 30% din clearance-ul total). Timpul de înjumătăţire al valsartanului este de 6 ore.

Hidroclorotiazida

Absorbţie

Absorbţia hidroclorotiazidei, după o doză administrată oral, este rapidă (tmax aproximativ 2 ore). Creşterea ASC medie este liniară şi proporţională cu doza, în intervalul terapeutic.

Efectul alimentelor asupra absorbţiei hidroclorotiazidei, dacă există, este mic şi are o semnificaţie clinică minimă. Biodisponibilitatea absolută a hidroclorotiazidei este de 70%, după administrarea orală.

Distribuţie

Volumul aparent de distribuţie este de 4-8 l/kg. Hidroclorotiazida circulantă se legă de proteinele plasmatice (40-70%), în principal, de albumină serică. De asemenea, hidroclorotiazida se acumulează

în eritrocite, la valori, de aproximativ 3 ori faţă de valoarea plasmatică.

Metabolizare

Hidroclorotiazida este eliminată, cu preponderenţă, ca şi compus nemodificat.

Eliminare

Hidroclorotiazida este eliminată din plasma, cu un timp de înjumătăţire mediu de 6 până la 15 ore în faza terminală de eliminare. Nu există nicio modificare a cineticii hidroclorotiazidei la modificarea dozei, iar acumularea este minimă când doza este administrată o dată pe zi. Peste 95% din doza absorbită se elimină prin urină nemodificată. Clearance-ul renal este compus din filtrare pasivă şi secreţie activă la nivelul tubilor renali.

Populaţii speciale

Copii şi adolescenţi (sub 18 ani)

Nu sunt disponibile date farmacocinetice privind populaţia pediatrică.

Pacienţi vârstnici (vârsta de 65 ani şi peste)

Timpul de atingere al concentraţiei plasmatice maxime al amlodipinei este similar pentru pacienţii tineri şi pentru cei vârstnici. La pacienţii vârstnici, clearance-ul amlodipinei tinde să scadă determinând creşterea ariei de sub curbă (ASC) şi a timpului de înjumătăţire prin eliminare. ASC sistemică medie a valsartanului este cu 70% mai mare la vârstnici comparativ cu cei tineri, astfel fiind necesară prudenţă în momentul creşterii dozei.

Expunerea sistemică la valsartan este uşor mărită a pacienţii vârstnici comparativ cu pacienţii tineri, dar acest lucru nu s-a dovedit a avea semnificaţie clinică.

Date limitate sugerează că clearance-ul sistemic al hidroclorotiazidei este scăzut atât la utilizatorii vârstnici sănătoşi, cât şi la cei pacienţii hipertensivi, comparativ cu voluntari tineri sănătoşi.

Cum cele trei componente sunt la fel de bine tolerate la pacienţii tineri şi vârstnici, se recomandă terapii cu doze normale (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă renală

Farmacocinetica amlodipinei nu este influenţată în mod semnificativ de insuficienţa renală. După cum se aşteaptă în cazul unui compus al cărui clearance renal reprezintă doar 30% din clearance- ul plasmatic total, nu s-a observat nici o corelaţie între funcţia renală şi expunerea sistemică la valsartan.

Pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată pot primi, aşadar, doza iniţială obişnuită (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

În prezenţa insuficienţei renale, concentraţiile plasmatice medii maxime şi valorile ASC ale hidroclorotiazidei cresc, iar rata de excreţie urinară scade. La pacienţii cu insuficienţă uşoară până la moderată, a fost observată o creştere de 3 ori a ASC a hidroclorotiazidei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă, a fost observată o creştere de 8 ori a ASC. Dafiro HCT este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă renală severă, anurie sau care efectuează şedinţe de dializă (vezi pct. 4.3).

Insuficienţă hepatică

Datele privind administrarea amlodipinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică sunt foarte limitate. Pacienţii cu insuficienţă hepatică prezintă un clearance al amlodipinei scăzut, ceea ce determină o creştere a ASC de aproximativ 40-60%. În medie, la pacienţii cu o boală cronică hepatică uşoară până la moderată, expunerea (evaluată în funcţie de valorile ASC) la valsartan este dublă faţă de cea observată la voluntarii sănătoşi (care au caracteristici similare în ceea ce priveşte vârsta, sexul şi greutatea). Din cauza componentei valsartan, Dafiro HCT este contraindicat la pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 şi 4.3).

5.3Date preclinice de siguranţă

Amlodipină/Valsartan/Hidroclorotiazidă

Într-o serie de studii preclinice de siguranţă efectuate pe câteva specii de animale cu amlodipină, valsartan, hidroclorotiazidă, valsartan/hidroclorotiazidă, amlodipină/valsartan şi amlodipină/valsartan/hidroclorotiazidă (Dafiro HCT), nu au existat dovezi de toxicitate sistemică sau la nivelul organelor care ar afecta advers dezvoltarea Dafiro HCT pentru administrare clinică la oameni.

Studii preclinice de siguranţă de până la 13 săptămâni au fost efectuate cu administrarea de amlodipină/valsartan/ hidroclorotiazidă la şobolani. Combinaţia a condus la reducerea anticipată a masei de celule roşii (eritrocite, hemoglobină, hematocrit şi reticulocite), creşterea concentraţiei plasmatice ureei, creşterea concentraţiei plasmatice a creatininei, creşterea concentraţiei plasmatice a potasiului, hiperplazie juxtaglomerulară (JG) la nivelul rinichilor şi eroziuni focale la nivelul glandelor stomacale la şobolani. Toate aceste modificări au fost reversibile după o perioadă de recuperare de 4 săptămâni şi au fost considerate efecte farmacologice exagerate.

Combinaţia de amlodipină/valsartan/ hidroclorotiazidă nu a fost testată cu privire la genotoxicitate sau carcinogenicitate, neexistând dvezi ale interacţiunilor dintre aceste substanţe care sunt pe piaţă de mult timp. Totuşi, amlodipina, valsartanul şi hidroclorotiazida au fost testate individual cu privire la genotoxicitate sau carcinogenicitate, cu rezultate negative.

Amlodipină

Toxicitate asupra funcţiei de reproducere

Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcţiei de reproducere efectuate la şobolani şi şoareci au arătat întârzierea naşterii, prelungirea duratei travaliului şi scăderea ratei de supravieţuire a puilor în cazul administrării unor doze de aproximativ 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/kg.

Afectarea fertilităţii

La şobolanii cărora li s-a administrat amlodipină (64 de zile în cazul masculilor şi 14 zile în cazul femelelor, înainte de împerechere) în doze de 10 mg/kg şi zi (de 8 ori* doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2) nu a fost observată afectarea fertilităţii. Într-un alt studiu efectuat la şobolani, în cadrul căruia masculii de şobolan au fost trataţi cu besilat de amlodipină timp de 30 zile, la o doză comparabilă cu doza administrată la om, exprimată în mg/kg, s-au înregistrat concentraţii plasmatice scăzute ale hormonului foliculostimulant şi testosteronului şi, de asemenea, scăderi ale densităţii spermei şi ale numărului de spermatii mature şi celule Sertoli.

Carcinogenitate, mutagenitate

La şobolanii şi şoarecii cărora li s-a administrat amlodipină pe cale orală timp de doi ani, în doze zilnice de 0,5, 1,25 sau 2,5 mg/kg şi zi, nu au fost observate efecte carcinogene. Cea mai mare doză administrată (la şoarece doză similară cu doza zilnică maximă recomandată la om de 10 mg, iar la şobolani o doză de două ori mai mare*, exprimată în mg/m2) a fost apropriată de doza maximă tolerată pentru şoareci, dar nu şi pentru şobolani.

Studiile de mutagenitate nu au evidenţiat efecte ale amlodipinei la nivelul genelor sau la nivel cromozomial.

*Raportat la pacienţi cu greutatea de 50 kg.

Valsartan

Datele preclinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicităţii după doze repetate, genotoxicităţii, carcinogenităţii, toxicităţii asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

La şobolan, administrarea unor doze toxice pentru mamă (600 mg/kg şi zi) în timpul ultimelor zile de gestaţie şi lactaţiei au determinat o rată mai mică de supravieţuire, o creştere mai mică în greutate şi o întârziere în dezvoltare (detaşare a pavilionului urechii externe şi deschidere a canalului auricular) la pui (vezi pct. 4.6). Aceste doze administrate la şobolan (600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 (calculul ia în considerare administrarea orală a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu o greutate de 60 kg).

În studiile preclinice de siguranţă, administrarea de doze mari de valsartan (între 200 şi 600 mg/kg) a provocat la şobolani o scădere a parametrilor eritrocitari (numărul de eritrocite, valoarea hemoglobinei, hematocritul) şi dovezi de modificare a hemodinamicii renale (creştere moderată a uremiei, hiperplazie tubulară renală şi bazofilie la masculi). Aceste doze administrate la şobolan (între 200 şi 600 mg/kg şi zi) sunt de aproximativ 6 până la 18 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om, exprimată în mg/m2 (calculul ia în considerare o administrarea orală a unei doze de 320 mg pe zi la un pacient cu o greutate de 60 kg).

La maimuţele marmoset, în cazul administrării de doze comparabile, modificările au fost similare, dar mai severe, în special la nivel renal, unde modificările au determinat nefropatie, inclusiv creştere a uremiei şi a creatininemiei.

De asemenea, la ambele specii a fost observată hipertrofia celulelor renale juxtaglomerulare. Toate modificările au fost considerate a fi consecinţa acţiunii farmacologice a valsartanului, care produce hipotensiune arterială prelungită, mai ales la maimuţele marmoset. La dozele terapeutice de valsartan administrate la om, hipertrofia celulelor juxtaglomerulare renale nu pare a avea nicio relevanţă.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg comprimate filmate

Nucleu

Celuloză microcristalină

Crospovidonă

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Film

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 4000

Talc

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg comprimate filmate

Nucleu

Celuloză microcristalină

Crospovidonă

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Film

Hipromeloză

Macrogol 4000

Talc

Dioxid de titan (E171)

Oxid de fier, galben (E172)

Oxid de fier, roşu (E172)

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg comprimate filmate

Nucleu

Celuloză microcristalină Crospovidonă

Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu

Film

Hipromeloză

Macrogol 4000

Talc

Dioxid de titan (E171)

Oxid de fier, galben (E172)

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg comprimate filmate

Nucleu

Celuloză microcristalină Crospovidonă

Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu

Film

Hipromeloză

Macrogol 4000

Talc

Oxid de fier, galben (E172)

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg comprimate filmate

Nucleu

Celuloză microcristalină Crospovidonă

Dioxid de siliciu coloidal anhidru Stearat de magneziu

Film

Hipromeloză

Macrogol 4000

Talc

Oxid de fier, gaben (E172)

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

2 ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PVC/PVDC. Un blister conţine 7, 10 sau 14 comprimate filmate. Mărimile ambalajului: 14, 28, 30, 56, 90, 98 sau 280 comprimate filmate.

Ambalaje colective care conţin 280 comprimate, conţinând 20 de cutii, fiecare conţinând

14 comprimate.

Blistere perforate din PVC/PVDC pentru eliberarea unei unităţi dozate pentru utilizare în spital:

Mărimile ambalajului: 56, 98 sau 280 comprimate filmate

Ambalaje colective care conţin 280 comprimate, conţinând 4 de cutii, fiecare conţinând

70 comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Fără cerinţe speciale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/12,5 mg comprimate filmate

EU/1/09/574/001-012

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/12,5 mg comprimate filmate

EU/1/09/574/013-024

Dafiro HCT 5 mg/160 mg/25 mg comprimate filmate

EU/1/09/574/025-036

Dafiro HCT 10 mg/160 mg/25 mg comprimate filmate

EU/1/09/574/037-048

Dafiro HCT 10 mg/320 mg/25 mg comprimate filmate

EU/1/09/574/049-060

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 4 noiembrie 2009

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 6 noiembrie 2014

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate