Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Daklinza (daclatasvir dihydrochloride) – Rezumatul caracteristicilor produsului - J05AX14

Updated on site: 06-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiDaklinza
Cod ATCJ05AX14
Substanţădaclatasvir dihydrochloride
ProducătorBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Daklinza 30 mg comprimate filmate

Daklinza 60 mg comprimate filmate

Daklinza 90 mg comprimate filmate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Daklinza 30 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine daclatasvir diclorhidrat echivalent cu daclatasvir 30 mg.

Daklinza 60 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine daclatasvir diclorhidrat echivalent cu daclatasvir 60 mg.

Daklinza 90 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine daclatasvir diclorhidrat echivalent cu daclatasvir 90 mg

Excipient(ţi) cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat filmat a 30 mg conţine lactoză 58 mg (sub formă anhidră). Fiecare comprimat filmat a 60 mg conţine lactoză 116 mg (sub formă anhidră). Fiecare comprimat filmat a 90 mg conţine lactoză 173 mg (sub formă anhidră).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat)

Daklinza 30 mg comprimate filmate

Comprimat cu formă pentagonală, biconvex, de culoare verde, cu dimensiuni de 7,2 mm x 7,0 mm, inscripţionat cu "BMS" pe una dintre feţe şi cu "213" pe cealaltă faţă.

Daklinza 60 mg comprimate filmate

Comprimat cu formă pentagonală, biconvex, de culoare verde deschis, cu dimensiuni de 9,1 mm x 8,9 mm, inscripţionat cu "BMS" pe una dintre feţe şi cu "215" pe cealaltă faţă.

Daklinza 90 mg comprimate filmate

Comprimat cu formă rotundă, biconvex, de culoare verde deschis, cu dimensiunea diametrului de 10,16 mm, gravat cu "BMS" pe una dintre feţe şi cu "011" pe cealaltă faţă.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Daklinza este indicat, în asociere cu alte medicamente, pentru tratamentul infecţiei cronice cu virusul hepatitic C (VHC) la adulţi (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.1).

Pentru activitatea specifică împotriva genotipului VHC, vezi pct. 4.4 şi 5.1.

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Daklinza trebuie iniţiat şi monitorizat de către un medic cu experienţă în tratamentul hepatitei cronice C.

Doze

Doza recomandată de Daklinza este de 60 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală, cu sau fără alimente.

Daklinza trebuie administrat în asociere cu alte medicamente. Înainte de a iniţia tratamentul cu Daklinza, trebuie consultat Rezumatul caracteristicilor produsului pentru celelalte medicamente din schema terapeutică.

Tabelul 1: Schemele terapeutice recomandate pentru tratamentul combinat fără interferon pe bază de Daklinza

Grupă de pacienţi*

 

Schemă terapeutică şi durată

 

VHC GT 1 sau 4

Pacienţi fără ciroză

 

Daklinza + sofosbuvir timp de 12 săptămâni

Pacienţi cu ciroză

 

 

CP A sau B

 

Daklinza + sofosbuvir + ribavirină timp de

 

 

12 săptămâni

 

 

sau

 

 

Daklinza + sofosbuvir (fără ribavirină) timp de

 

 

24 săptămâni

CP C

 

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirină timp de

 

 

24 săptămâni(vezi pct. 4.4 şi 5.1)

 

 

VHC GT 3

Pacienţi fără ciroză

 

Daklinza + sofosbuvir timp de 12 săptămâni

Pacienţi cu ciroză

 

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirină timp de

 

 

24 săptămâni

 

 

(vezi pct. 5.1)

Infecţie cu VHC recurentă, după transplant hepatic (GT 1, 3 sau 4)

Pacienţi fără ciroză

Daklinza + sofosbuvir + ribavirină timp de

 

12 săptămâni

 

(vezi pct. 5.1)

Pacienţi cu ciroză CP A sau B

 

GT 1 sau 4

Daklinza + sofosbuvir + ribavirină timp de

GT 3

12 săptămâni

 

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirină timp de

 

24 săptămâni

Pacienţi cu ciroză CP C

Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirină timp de

 

24 săptămâni

 

(vezi pct. 4.4 şi 5.1)

GT: Genotip; CP: Child Pugh

 

 

* Include pacienţi care sunt infectaţi concomitent cu HIV( virusul imunodeficienţei umane). Pentru recomandările de dozare cu agenţi antivirali HIV, vezi pct. 4.5.

Daklinza + peginterferon alfa + ribavirină

Această schemă terapeutică este o schemă terapeutică alternativă recomandată pacienţilor cu infecţie cu genotipul 4, fără ciroză sau cu ciroză compensată. Daklinza se administrează timp de 24 de săptămâni, în asociere cu peginterferon alfa şi ribavirină pentru 24-48 de săptămâni :

-Dacă valorile ARN VHC sunt nedetectabile în săptămânile de tratament 4 şi 12, se va continua tratamentul cu toate cele 3 componente ale schemei terapeutice pe o durată totală de 24 săptămâni.

-Dacă se ating valori ARN VHC nedetectabile, însă nu în ambele săptămâni de tratament, 4 şi 12, se va întrerupe administrarea Daklinza după 24 de săptămâni şi se va continua administrarea peginterferon alfa şi ribavirină pe o durată totală de 48 săptămâni.

Indicaţii de administrarea a ribavirinei

Atunci când este administrată în asociere cu Daklinza, doza de ribavirină se stabileşte în funcţie de greutate (1000 sau 1200 mg la pacienţii cu greutatea <75 kg sau, respectiv, ≥75 kg). Vezi Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru ribavirină.

La pacienţii cu ciroză Child-Pugh A, B sau C sau cu recurenţă a infecţiei cu VHC după transplant hepatic, doza iniţială recomandată de ribavirină este de 600 mg zilnic, cu alimente. Dacă doza de început este tolerată bine, aceasta poate fi crescută treptat până la maxim 1000-1200 mg pe zi (valoare de întrerupere 75 kg). Dacă doza de început nu este tolerată bine, aceasta trebuie redusă conform indicaţiilor clinice, pe baza măsurătorilor clearance-ului creatininei şi hemoglobinei (vezi Tabelul 2).

Tabelul 2: Indicaţii de administrare a ribavirinei pentru administrare în asociere cu schema terapeutică Daklinza la pacienţii cu ciroză sau post-transplant

Valoare de laborator/Criterii clinice

Indicaţii de administrare a ribavirinei

Hemoglobină

 

>12 g/dl

600 mg zilnic

>10 până la ≤12 g/dl

400 mg zilnic

>8,5 până la ≤10 g/dl

200 mg zilnic

≤8,5 g/dl

Întrerupere ribavirină

Clearance al creatininei

 

>50 ml/min

Se vor respecta indicaţiile de mai sus privind

 

hemoglobina

>30 până la ≤50 ml/min

200 mg o dată la două zile

≤30 ml/min sau hemodializă

Întrerupere ribavirină

Modificarea dozei, întreruperea şi oprirea tratamentului

Nu se recomandă modificarea dozei de Daklinza pentru a gestiona reacţiile adverse. Dacă este necesară întreruperea tratamentului cu celelalte medicamente din schema terapeutică din cauza reacţiilor adverse, Daklinza nu trebuie administrat în monoterapie.

Nu există reguli de oprire a tratamentului virusologic care se aplică asocierii Daklinza cu sofosbuvir.

Oprirea tratamentului la pacienţii cu răspuns virusologic inadecvat la tratament în timpul tratamentului cu Daklinza, peginterferon alfa şi ribavirină

Este puţin probabil că pacienţii cu răspuns virusologic inadecvat la tratament vor obţine un răspuns virusologic susţinut (RVS); prin urmare, oprirea tratamentului este recomandată la aceşti pacienţi. Valorile prag ale ARN VHC care necesită oprirea tratamentului (de exemplu regulile de oprire a tratamentului) sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3: Regulile de oprire a tratamentului la pacienţii trataţi cu Daklinza în asociere cu peginterferon alfa şi ribavirină cu răspuns virusologic inadecvat la tratament

ARN VHC

Acţiune

 

 

Săptămâna 4 de tratament:

Se opreşte tratamentul cu Daklinza, peginterferon alfa şi

>1000 UI/ml

ribavirină

 

 

Săptămâna 12 de tratament:

Se opreşte tratamentul cu Daklinza, peginterferon alfa şi

≥25 UI/ml

ribavirină

Săptămâna 24 de tratament:

Se opreşte tratamentul cu peginterferon alfa şi ribavirină

≥25 UI/ml

(tratamentul cu Daklinza este complet în săptămâna 24)

 

 

Doza recomandată pentru medicamentele administrate concomitent Inhibitori puternici ai enzimei 3A4 a citocromului P450 (CYP3A4)

Doza de Daklinza trebuie scăzută la 30 mg o dată pe zi în cazul administrării concomitente cu inhibitori puternici ai CYP3A4.

Inductori moderaţi ai CYP3A4

Doza de Daklinza trebuie crescută la 90 mg o dată pe zi în cazul administrării concomitente cu inductori moderaţi ai CYP3A4. Vezi pct. 4.5.

Dozele omise

Pacienţii trebuie instruiţi că, în cazul în care omit o doză de Daklinza, doza trebuie administrată cât de curând posibil dacă pacientul şi-a amintit în interval de 20 ore de la momentul dozei programate. Cu toate acestea, dacă pacientul şi-a amintit de doza omisă după mai mult de 20 ore de la momentul dozei programate, doza trebuie omisă şi doza următoare trebuie administrată la momentul potrivit.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei de Daklinza pentru pacienţii cu vârsta ≥65 ani (vezi pct 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei de Daklinza pentru pacienţii cu orice grad de insuficienţă renală (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei de Daklinza pentru pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa A conform clasificării Child-Pugh, scor 5-6), moderată (clasa B conform clasificării Child-Pugh,

scor 7-9) sau severă (clasa C conform clasificării Child-Pugh, scor ≥10) (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Daklinza la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Daklinza se administrează pe cale orală, cu sau fără alimente. Pacienţii trebuie instruiţi să înghită comprimatul întreg. Comprimatul filmat nu trebuie mestecat sau zdrobit din cauza gustului neplăcut al substanţei active.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă cu medicamente care sunt inductori puternici ai citocromului P450 3A4 (CYP3A4) şi ai transportorului glicoproteinei P (gp-P); astfel pot duce la o expunere mai mică şi la

pierderea eficacităţii Daklinza. Aceste substanţe active includ, dar nu se limitează la fenitoină, carbamazepină, oxcarbazepină, fenobarbital, rifampicină, rifabutină, rifapentină, dexametazonă administrată sistemic, şi preparate pe bază de sunătoare (Hypericum perforatum).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Daklinza nu trebuie administrat în monoterapie. Daklinza trebuie administrat în asociere cu alte medicamente indicate pentru tratamentul infecţiei cronice cu VHC (vezi pct. 4.1 şi 4.2).

Bradicardie severă şi bloc la nivel cardiac

Au fost observate cazuri de bradicardie severă şi bloc cardiac atunci când Daklinza se utilizează în asociere cu sofosbuvir şi cu amiodarona administrată concomitent, cu sau fără alte medicamente care scad frecvenţa cardiacă. Mecanismul nu este stabilit.

Utilizarea concomitentă a amiodaronei a fost limitată prin dezvoltarea clinică a sofosbuvirului administrat în asociere cu medicamente antivirale cu acţiune directă (AAD). Aceste cazuri pot pune viaţa în pericol, prin urmare amiodarona trebuie utilizată la pacienţii cărora li se administrează Daklinza şi sofosbuvir doar atunci când alte tratamente alternative cu medicamente antiaritmice nu sunt tolerate sau sunt contraindicate.

Dacă se consideră că este necesară utilizarea concomitentă a amiodaronei, se recomandă supravegherea atentă a pacienţilor în momentul iniţierii tratamentului cu Daklinza în asociere cu sofosbuvir. Pacienţii identificaţi că prezintă un risc crescut de bradiaritmie trebuie supravegheaţi în permanenţă timp de 48 de ore, într-un mediu spitalicesc adecvat.

Din cauza timpului lung de înjumătăţire plasmatică al amiodaronei, trebuie efectuată o supraveghere corespunzătoare şi în cazul pacienţilor care au întrerupt tratamentul cu amiodaronă în ultimele luni şi care urmează să înceapă tratamentul cu Daklinza în asociere cu sofosbuvir.

De asemenea, toţi pacienţii trataţi cu Daklinza şi sofosbuvir concomitent cu amiodarona, cu sau fără alte medicamente care scad frecvenţa cardiacă, trebuie avertizaţi asupra simptomelor asociate bradicardiei şi blocului la nivel cardiac şi trebuie îndrumaţi să solicite de urgenţă sfatul medicului în cazul în care manifestă astfel de simptome.

Activitatea antivirală specifică genotipului

Pentru informaţii referitoare la schemele terapeutice recomandate în cazul genotipurilor VHC diferite, vezi pct. 4.2. Pentru informaţii referitoare la activitatea virusologică şi clinică specifică genotipului viral, vezi pct. 5.1.

Datele care sa susţină tratamentul infecţiei cu genotip 2, cu Daklinza şi sofosbuvir sunt limitate.

Datele din studiul ALLY-3(AI444218) susţin o durată de tratament cu Daklinza + sofosbuvir de 12 săptămâni pentru tratamentul infecţiei cu genotip 3 fără ciroză la pacienţii care nu au fost trataţi anterior şi la pacienţii trataţi anterior. Pentru pacienţii cu ciroză au fost observate rate de RVS scăzute (vezi pct. 5.1). Datele obţinute din studiile cu medicamente neaprobate încă, la pacienţii la care aceste tratamente sunt considerate de ultimă instanţă, care includ pacienţi cu infecţie cu genotip 3 şi ciroză, susţin administrarea tratamentului cu Daklinza+sofosbuvir la aceşti pacienţi pentru 24 de săptămâni. Relevanţa adăugării de ribavirină la această schemă terapeutică nu este cunoscută (vezi pct. 5.1). Datele clinice care susţin utilizarea Daklinza şi a sofosbuvir la pacienţii infectaţi cu VHC genotip 4 şi 6 sunt limitate. Nu există date clinice privind pacienţii cu genotip 5 (vezi pct. 5.1).

Pacienţi cu boală hepatică cu scor Child-Pugh C

Siguranţa şi eficacitatea Daklinza în tratamentul infecţiei cu VHC la pacienţi cu boală hepatică Child-Pugh C au fost stabilite în studiul clinic ALLY-1 (AI444215, Daklinza + sofosbuvir + ribavirină timp de 12 săptămâni); însă ratele RVS au fost mai mici decât la pacienţii cu Child-Pugh A şi B. Prin urmare, pacienţilor cu Child-Pugh C li se propune o schemă terapeutică conservatoare, constând în Daklinza + sofosbuvir +/- ribavirină timp de 24 de săptămâni (vezi pct. 4.2 şi 5.1). Ribavirina se poate adăuga în funcţie de evaluarea clinică a fiecărui pacient.

Infecţie concomitentă VHC/VHB (virusul hepatitic B)

În timpul sau după tratamentul cu medicamente antivirale cu acțiune directă au fost raportate cazuri de reactivare a virusului hepatitic B (VHB), unele dintre acestea fiind letale. Screeningul pentru VHB trebuie să fie efectuat la toți pacienții înainte de începerea tratamentului. Pacienții cu infecție concomitentă cu VHC/VHB prezintă riscul de reactivare a VHB și, în consecinţă, trebuie monitorizaţi și tratați conform ghidurilor clinice curente.

Repetarea tratamentului cu daclatasvir

Eficacitatea Daklinza în cadrul unei scheme terapeutice de repetare a tratamentului la pacienţii cu expunere anterioară la un inhibitor al NS5A nu a fost stabilită.

Sarcina şi cerinţele privind contracepţia

Daklinza nu trebuie utilizat în timpul sarcinii sau la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive. Utilizarea metodelor contraceptive foarte eficiente trebuie continuată timp de 5 săptămâni după finalizarea tratamentului cu Daklinza (vezi pct. 4.6).

Atunci când Daklinza se utilizează în asociere cu ribavirină, contraindicaţiile şi atenţionările pentru acest medicament sunt valabile. La toate speciile de animale expuse la ribavirină s-au observat efecte teratogene şi/sau embriocide semnificative; prin urmare, este necesară prudenţă extremă pentru a evita sarcina la paciente şi la partenerele pacienţilor de sex masculin (vezi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirină).

Interacţiuni cu alte medicamente

Administrarea concomitentă a Daklinza poate influenţa concentraţia altor medicamente şi alte medicamente pot avea astfel de efect asupra concentraţiei de daclatasvir. Vezi pct. 4.3 pentru a vedea lista medicamentelor care nu trebuie utilizate concomitent cu administrarea Daklinza din cauza posibilităţii dispariţiei efectului terapeutic. Vezi pct. 4.5 pentru interacţiunile medicamentoase cunoscute şi potenţial semnificative.

Copii şi adolescenţi

Daklinza nu este recomandat pentru utilizare la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani deoarece siguranţa şi eficacitatea acestuia nu au fost stabilite la această grupă de pacienţi.

Informaţii importante privind unele componente din Daklinza

Daklinza conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Contraindicaţii privind utilizarea concomitentă (vezi pct. 4.3)

Daklinza este contraindicat în asociere cu medicamente care au efect inductor puternic asupra CYP3A4 şi gp-P, cum ar fi fenitoină, carbamazepină, oxcarbazepină, fenobarbital, rifampicină, rifabutină, rifapentină, dexametazonă administrată sistemic, şi medicamente pe bază de sunătoare (Hypericum perforatum) şi care ar putea duce la expunere mai mică şi la pierderea eficacităţii Daklinza.

Interacţiuni potenţiale cu alte medicamente

Daclatasvir este un substrat al CYP3A4, al gp-P şi al transportorilor de cationi organici (organic cation transporter-OCT)1. Inductorii puternici sau moderaţi ai CYP3A4 şi ai gp-P pot să scadă concentraţiile plasmatice şi efectul terapeutic pentru daclatasvir. Administrarea concomitentă cu inductori puternici ai CYP3A4 şi ai gp-P este contraindicată, în timp ce ajustarea dozei de Daklinza este recomandată în cazul administrării concomitente cu inductori moderaţi ai CYP3A4 şi ai gp-P (vezi Tabelul 4). Inhibitorii puternici ai CYP3A4 pot să crească concentraţiile plasmatice ale daclatasvir. Ajustarea dozei de Daklinza este recomandată atunci când se administrează concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (vezi Tabelul 4). Administrarea concomitentă a medicamentelor care inhibă activitatea gp-P sau OCT 1 este probabil să aibă un efect limitat asupra expunerii la daclatasvir.

Daclatasvir este un inhibitor al gp-P, al polipeptidei transportoare de anioni organici (organic anion transporting polypeptide - OATP) 1B1, OCT 1 şi al proteinei de rezistenţă în cancerul mamar (breast cancer resistance protein - BCRP). Administrarea Daklinza poate creşte expunerea sistemică la medicamente care sunt substraturi ale gp-P, OATP 1B1, OCT 1 sau BCRP, care poate accentua sau prelungi efectul terapeutic al acestora şi reacţiile adverse la acestea. Este necesară prudenţă dacă medicamentul are indice terapeutic mic (vezi Tabelul 4).

Daclatasvir este un inductor foarte slab al CYP3A4 şi determină o scădere cu 13% a expunerii la midazolam. Cu toate acestea, deoarece acesta este un efect limitat, ajustarea dozei substraturilor CYP3A4 administrate concomitent nu este necesară.

Consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru informaţii privind interacţiunile medicamentoase ale altor medicamente din schema terapeutică.

Pacienții tratați cu antagoniști ai vitaminei K

Este recomandată o monitorizare atentă a valorilor INR (International Normalised Ratio) din cauza faptului că pot să apară modificări ale funcției hepatice în cursul tratamentului cu Daklinza.

Rezumatul interacţiunilor medicamentoase sub formă tabelară

Tabelul 4 conţine informaţii din studiile de interacţiuni medicamentoase efectuate cu daclatasvir, incluzând recomandări clinice pentru interacţiunile medicamentoase semnificative, stabilite sau potenţiale. Creşterea relevantă clinic a concentraţiei plasmatice este indicată prin “↑”, scăderea relevantă clinic a concentraţiei plasmatice este indicată prin “↓”, modificarea fără relevanţă clinică prin “↔”. Dacă sunt disponibile, sunt prezentate între parenteze rapoartele mediilor geometrice, cu interval de încredere (IÎ) 90%. Studiile prezentate în Tabelul 4 au fost efectuate la subiecţi adulţi sănătoşi, cu excepţia cazurilor în care se menţionează altfel. Tabelul nu include toate posibilităţile de interacţiune.

Tabelul 4: Recomandări privind doza şi interacţiunile cu alte medicamente

Medicamente în funcţie de

Interacţiune

Recomandări privind

aria terapeutică

 

administrarea concomitentă

 

 

 

ANTIVIRALE, VHC

 

 

 

 

Analog nucleotidic inhibitor de polimerază

 

 

 

 

Sofosbuvir 400 mg o dată pe zi

↔ Daclatasvir*

Nu este necesară ajustarea dozei

(daclatasvir 60 mg o dată pe zi)

ASC: 0,95 (0,82, 1,10)

de Daklinza sau de sofosbuvir.

 

Cmax: 0,88 (0,78, 0,99)

 

Studiu efectuat la pacienţi cu

Cmin: 0,91 (0,71, 1,16)

 

infecţie cronică cu VHC

GS-331007**

 

 

 

 

ASC: 1,0 (0,95, 1,08)

 

 

Cmax: 0,8 (0,77, 0,90)

 

 

Cmin: 1,4 (1,35, 1,53)

 

 

*Comparaţia pentru daclatasvir a fost

 

 

o referinţă istorică (date din 3 studii cu

 

 

daclatasvir 60 mg o dată pe zi în

 

 

asociere cu peginterferon alfa şi

 

 

ribavirină).

 

 

**GS-331007 este principalul

 

 

metabolit circulant al

 

 

promedicamentului sofosbuvir.

 

Inhibitori de protează (IP)

 

 

 

 

 

Tabelul 4: Recomandări privind doza şi interacţiunile cu alte medicamente

Medicamente în funcţie de

Interacţiune

Recomandări privind

aria terapeutică

 

administrarea concomitentă

 

 

 

Boceprevir

Interacţiunea nu a fost studiată.

Doza de Daklinza trebuie

 

Este de aşteptat din cauza inhibării

scăzută la 30 mg o dată pe zi

 

CYP3A4 de către boceprevir:

atunci când se administrează

 

↑ Daclatasvir

concomitent cu boceprevir sau

 

 

alţi inhibitori puternici ai

 

 

CYP3A4.

Simeprevir 150 mg o dată pe

↑ Daclatasvir

Nu este necesară ajustarea dozei

zi

ASC: 1,96 (1,84, 2,10)

de Daklinza sau de simeprevir.

(daclatasvir 60 mg o dată pe zi)

Cmax: 1,50 (1,39, 1,62)

 

 

Cmin: 2,68 (2,42, 2,98)

 

 

↑ Simeprevir

 

 

ASC: 1,44 (1,32, 1,56)

 

 

Cmax: 1,39 (1,27, 1,52)

 

 

Cmin: 1,49 (1,33, 1,67)

 

Telaprevir 500 mg la 12 ore

↑ Daclatasvir

Doza de Daklinza trebuie

(daclatasvir 20 mg o dată pe zi)

ASC: 2,32 (2,06, 2,62)

scăzută la 30 mg o dată pe zi

 

Cmax: 1,46 (1,28, 1,66)

atunci când se administrează

 

↔ Telaprevir

concomitent cu telaprevir sau

 

alţi inhibitori puternici ai

 

ASC: 0,94 (0,84, 1,04)

CYP3A4.

 

Cmax: 1,01 (0,89, 1,14)

 

Telaprevir 750 mg la 8 ore

↑ Daclatasvir

 

(daclatasvir 20 mg o dată pe zi)

ASC: 2,15 (1,87, 2,48)

 

 

Cmax: 1,22 (1,04, 1,44)

 

 

↔ Telaprevir

 

 

ASC: 0,99 (0,95, 1,03)

 

 

Cmax: 1,02 (0,95, 1,09)

 

 

Inhibarea CYP3A4 de către telaprevir

 

Tabelul 4: Recomandări privind doza şi interacţiunile cu alte medicamente

Medicamente în funcţie de

Interacţiune

Recomandări privind

aria terapeutică

 

administrarea concomitentă

 

 

 

Alte antivirale anti-VHC

 

 

 

 

 

Peginterferon alfa 180 µg o

↔ Daclatasvir

Nu este necesară ajustarea dozei

dată pe săptămână şi

ASC: ↔

de Daklinza, de peginterferon

ribavirină 1000 mg sau

Cmax: ↔

alfa sau de ribavirină.

1200 mg/zi împărţită în două

Cmin: ↔

 

prize

 

 

(daclatasvir 60 mg o dată pe zi)

↔ Peginterferon alfa

 

Studiu efectuat la pacienţi cu

Cmin: ↔

 

 

 

infecţie cronică cu VHC.

↔ Ribavirină

 

 

ASC: 0,94 (0,80, 1,11)

 

 

Cmax: 0,94 (0,79, 1,11)

 

 

Cmin: 0,98 (0,82, 1,17)

 

 

*Parametrii farmacocinetici (FC)

 

 

pentru daclatasvir, atunci când a fost

 

 

administrat cu peginterferon alfa şi

 

 

ribavirină în acest studiu, au fost

 

 

similari celor observaţi într-un studiu

 

 

efectuat la subiecţi infectaţi cu VHC

 

 

cărora li s-a administrat daclatasvir în

 

 

monoterapie timp de 14 zile. Valorile

 

 

minime ale parametrilor FC pentru

 

 

peginterferon alfa la pacienţii cărora li

 

 

s-a administrat peginterferon alfa,

 

 

ribavirină şi daclatasvir au fost

 

 

similare celor de la pacienţii cărora li

 

 

s-a administrat peginterferon alfa,

 

 

ribavirină şi placebo.

 

ANTIVIRALE, HIV sau VHB

 

 

 

 

 

Inhibitori de protează (IP)

 

 

 

 

 

Atazanavir 300 mg/ritonavir

↑ Daclatasvir

Doza de Daklinza trebuie

100 mg o dată pe zi

ASC*: 2,10 (1,95, 2,26)

scăzută la 30 mg o dată pe zi

(daclatasvir 20 mg o dată pe zi)

Cmax*: 1,35 (1,24, 1,47)

atunci când se administrează

 

Cmin*: 3,65 (3,25, 4,11)

concomitent cu

 

 

atazanavir/ritonavir,

 

Efect inhibitor al ritonavir asupra

atazanavir/cobicistat sau alţi

 

CYP3A4

inhibitori puternici ai CYP3A4.

 

*rezultatele sunt normalizate cu doza

 

 

de 60 mg.

 

Atazanavir/cobicistat

Interacţiunea nu a fost studiată.

 

 

Este de aşteptat din cauza inhibării

 

 

CYP3A4 de către inhibitorul de

 

 

protează:

 

 

↑ Daclatasvir

 

Tabelul 4: Recomandări privind doza şi interacţiunile cu alte medicamente

Medicamente în funcţie de

Interacţiune

Recomandări privind

aria terapeutică

 

administrarea concomitentă

 

 

 

Darunavir 800 mg/ritonavir

 

Nu este necesară ajustarea dozei

100 mg o dată pe zi

↔ Daclatasvir

de Daklinza 60 mg o dată pe zi,

(daclatasvir 30 mg o dată pe zi)

ASC: 1,41 (1,32, 1,50)

darunavir/ritonavir (800/100 mg

 

Cmax: 0,77 (0,70, 0,85)

o dată pe zi sau 600/100 mg de

 

↔ Darunavir

două ori pe zi) sau de

 

darunavir/cobicistat .

 

ASC: 0,90 (0,73, 1,11)

 

 

Cmax: 0,97 (0,80, 1,17)

 

 

Cmin: 0,98 (0,67, 1,44)

 

 

 

 

Darunavir/cobicistat

Interacţiunea nu a fost studiată.

 

 

Este de asteptat:

 

 

↔ Daclatasvir

 

Lopinavir 400 mg/ritonavir

↔ Daclatasvir

Nu este necesară ajustarea dozei

100 mg de două ori pe zi

ASC: 1,15 (1,07, 1,24)

de Daklinza 60 mg sau de

(daclatasvir 30 mg o dată pe zi)

Cmax: 0,67 (0,61, 0,74)

lopinavir/ritonavir.

 

↔ Lopinavir*

 

 

ASC: 1,15 (0,77, 1,72)

 

 

Cmax: 1,22 (1,06, 1,41)

 

 

Cmin: 1,54 (0,46, 5,07)

 

 

* efectul de daclatasvir 60 mg asupra

 

 

lopinavir poate fi mare .

 

Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai reverstranscriptazei (INRT)

 

 

 

 

Fumarat de tenofovir

↔ Daclatasvir

Nu este necesară ajustarea dozei

disoproxil 300 mg o dată pe zi

ASC: 1,10 (1,01, 1,21)

de Daklinza sau de tenofovir.

(daclatasvir 60 mg o dată pe zi)

Cmax: 1,06 (0,98, 1,15)

 

 

Cmin: 1,15 (1,02, 1,30)

 

 

↔ Tenofovir

 

 

ASC: 1,10 (1,05, 1,15)

 

 

Cmax: 0,95 (0,89, 1,02)

 

 

Cmin: 1,17 (1,10, 1,24)

 

Lamivudină

Interacţiunea nu a fost studiată.

Nu este necesară ajustarea dozei

Zidovudină

Este de aşteptat:

de Daklinza sau de INRT.

Emtricitabină

↔ Daclatasvir

 

Abacavir

↔ INRT

 

Didanozină

 

 

Stavudină

 

 

Tabelul 4: Recomandări privind doza şi interacţiunile cu alte medicamente

Medicamente în funcţie de

Interacţiune

Recomandări privind

aria terapeutică

 

administrarea concomitentă

 

 

 

Inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT)

 

 

 

 

Efavirenz 600 mg o dată pe zi

↓ Daclatasvir

Doza de Daklinza trebuie

(daclatasvir 60 mg o dată pe zi /

ASC*: 0,68 (0,60, 0,78)

crescută până la 90 mg o dată pe

120 mg o dată pe zi)

Cmax*: 0,83 (0,76, 0,92)

zi atunci când se administrează

 

Cmin*: 0,41 (0,34, 0,50)

concomitent cu efavirenz.

 

Efect inductor al efavirenz asupra

 

 

CYP3A4

 

 

*rezultatele sunt normalizate cu doza

 

 

de 60 mg.

 

Etravirină

Interacţiunea nu a fost studiată.

Din cauza lipsei de date,

Nevirapină

Este de aşteptat din cauza efectului

administrarea concomitentă de

 

inductor asupra CYP3A4 al etravirinei

Daklinza şi etravirină sau

 

sau nevirapinei:

nevirapină nu este recomandată.

 

↓ Daclatasvir

 

Rilpivirină

Interacţiunea nu a fost studiată.

Nu este necesară ajustarea dozei

 

Este de aşteptat:

de Daklinza sau de rilpivirină.

 

↔ Daclatasvir

 

 

↔ Rilpivirină

 

Inhibitori de integrază

 

 

Dolutegravir 50 mg o dată pe

↔ Daclatasvir

Nu este necesară ajustarea dozei

zi

ASC: 0,98 (0,83, 1,15)

de Daklinza sau dolutegravir

(daclatasvir 60 mg o dată pe zi)

Cmax: 1,03 (0,84, 1,25)

 

 

Cmin: 1,06 (0,88, 1,29)

 

 

↔ Dolutegravir

 

 

ASC: 1,33 (1,11, 1,59)

 

 

Cmax: 1,29 (1,07, 1,57)

 

 

Cmin: 1,45 (1,25, 1,68)

 

 

Inhibarea gp-P şi BCRP de către

 

 

daclatasvir

 

Raltegravir

Interacţiunea nu a fost studiată.

Nu este necesară ajustarea dozei

 

Este de aşteptat:

de Daklinza sau raltegravir.

 

↔ Daclatasvir

 

 

↔ Raltegravir

 

Elvitegravir, cobicistat,

Interacţiunea nu a fost studiată pentru

Doza de Daklinza trebuie

emtricitabină, fumarat de

combinaţia în doze fixe a

scăzută la 30 mg o dată pe zi în

tenofovir disoproxil

comprimatelor.

cazul administrării concomitente

 

Este de aşteptat din cauza inhibării

cu cobicistat sau alţi inhibitori

 

CYP3A4 de către cobicistat:

puternici ai CYP3A4.

 

↑ Daclatasvir

 

Inhibitori de fuziune

 

 

Enfuvirtide

Interacţiunea nu a fost studiată.

Nu este necesară ajustarea dozei

 

Este de aşteptat:

de Daklinza sau de enfuvirtide.

 

↔ Daclatasvir

 

 

↔ Enfuvirtide

 

Antagonist al receptorilor CCR5

 

 

Maraviroc

Interacţiunea nu a fost studiată.

Nu este necesară ajustarea dozei

 

Este de aşteptat:

de Daklinza sau de maraviroc.

 

↔ Daclatasvir

 

 

↔ Maraviroc

 

Tabelul 4: Recomandări privind doza şi interacţiunile cu alte medicamente

Medicamente în funcţie de

Interacţiune

Recomandări privind

aria terapeutică

 

administrarea concomitentă

 

 

 

MEDICAMENTE PENTRU REDUCEREA ACIDITĂŢII GASTRICE

 

 

 

 

Antagonişti ai receptorilor H2

 

 

 

 

 

Famotidină 40 mg doză unică

↔ Daclatasvir

Nu este necesară ajustarea dozei

(daclatasvir 60 mg doză unică)

ASC: 0,82 (0,70, 0,96)

de Daklinza.

 

Cmax: 0,56 (0,46, 0,67)

 

 

Cmin: 0,89 (0,75, 1,06)

 

 

Creştere a pH-ului gastric

 

Inhibitori ai pompei de protoni

 

 

 

 

 

Omeprazol 40 mg o dată pe zi

↔ Daclatasvir

Nu este necesară ajustarea dozei

(daclatasvir 60 mg doză unică)

ASC: 0,84 (0,73, 0,96)

de Daklinza.

 

Cmax: 0,64 (0,54, 0,77)

 

 

Cmin: 0,92 (0,80, 1,05)

 

 

Creştere a pH-ului gastric

 

ANTIBACTERIENE

 

 

 

 

 

Claritromicină

Interacţiunea nu a fost studiată.

Doza de Daklinza trebuie

Telitromicină

Este de aşteptat din cauza inhibării

scăzută la 30 mg o dată pe zi în

 

CYP3A4 de către medicamentul

cazul administrării concomitente

 

antibacterian:

cu claritromicină, telitromicină

 

↑ Daclatasvir

sau alţi inhibitori puternici ai

 

 

CYP3A4.

Eritromicină

Interacţiunea nu a fost studiată.

Administrarea concomitentă de

 

Este de aşteptat din cauza inhibării

Daklinza şi eritromicină poate

 

CYP3A4 de către medicamentul

duce la creşterea concentraţiilor

 

antibacterian:

de daclatasvir. Se recomandă

 

↑ Daclatasvir

precauţie.

Azitromicină

Interacţiunea nu a fost studiată.

Nu este necesară ajustarea dozei

Ciprofloxacină

Este de aşteptat:

de Daklinza sau de azitromicină

 

↔ Daclatasvir

sau de ciprofloxacină.

 

↔ Azitromicină sau ciprofloxacină

 

ANTICOAGULANTE

 

 

 

 

 

Dabigatran etexilat

Interacţiunea nu a fost studiată.

Se recomandă monitorizarea

 

Este de aşteptat din cauza inhibării

siguranţei în cazul iniţierii

 

gp-P de către daclatasvir:

tratamentului cu Daklinza la

 

↑ Dabigatran etexilat

pacienţii cărora li se

 

 

administrează dabigatran

 

 

etexilat sau alte substraturi ale

 

 

gp-P la nivel intestinal cu indice

 

 

terapeutic mic.

Warfarină și alți antagoniști

Interacţiunea nu a fost studiată.

Nu este necesară ajustarea dozei

ai vitaminei K

Este de aşteptat:

de Daklinza sau de warfarină.

 

↔ Daclatasvir

Este recomandată monitorizarea

 

↔ Warfarină

atentă a INR în cazul utilizării

 

 

tuturor antagoniștilor vitaminei

 

 

K, din cauza faptului că pot să

 

 

apară modificări ale funcției

 

 

hepatice în cursul tratamentului

 

 

cu Daklinza.

Tabelul 4: Recomandări privind doza şi interacţiunile cu alte medicamente

Medicamente în funcţie de

Interacţiune

Recomandări privind

aria terapeutică

 

administrarea concomitentă

 

 

 

ANTICONVULSIVANTE

 

 

 

 

 

Carbamazepină

Interacţiunea nu a fost studiată.

Este contraindicată

Oxcarbazepină

Este de aşteptat din cauza efectului

administrarea concomitentă a

Fenobarbital

inductor asupra CYP3A4 al

Daklinza cu carbamazepină,

Fenitoină

anticonvulsivantului:

oxcarbazepină, fenobarbital,

 

↓ Daclatasvir

fenitoină sau alţi inductori

 

 

puternici ai CYP3A4 (vezi

 

 

pct. 4.3).

ANTIDEPRESIVE

 

 

 

 

 

Inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei

 

 

 

 

Escitalopram 10 mg o dată pe

↔ Daclatasvir

Nu este necesară ajustarea dozei

zi

ASC: 1,12 (1,01, 1,26)

de Daklinza sau de escitalopram.

(daclatasvir 60 mg o dată pe zi)

Cmax: 1,14 (0,98, 1,32)

 

 

Cmin: 1,23 (1,09, 1,38)

 

 

↔Escitalopram

 

 

ASC: 1,05 (1,02, 1,08)

 

 

Cmax: 1,00 (0,92, 1,08)

 

 

Cmin: 1,10 (1,04, 1,16)

 

ANTIFUNGICE

 

 

 

 

 

Ketoconazol 400 mg o dată pe

↑ Daclatasvir

Doza de Daklinza trebuie

zi

ASC: 3,00 (2,62, 3,44)

scăzută la 30 mg o dată pe zi

(daclatasvir 10 mg doză unică)

Cmax: 1,57 (1,31, 1,88)

atunci când se administrează

 

Efect inhibitor al ketoconazol asupra

concomitent cu ketoconazol sau

 

alţi inhibitori puternici ai

 

CYP3A4

CYP3A4.

Itraconazol

Interacţiunea nu a fost studiată.

 

Posaconazol

Este de aşteptat din cauza inhibării

 

Voriconazol

CYP3A4 de către antifungic:

 

 

↑ Daclatasvir

 

Fluconazol

Interacţiunea nu a fost studiată.

Sunt de aşteptat creşteri minime

 

Este de aşteptat din cauza inhibării

ale concentraţiilor de

 

CYP3A4 de către antifungic:

daclatasvir, însă nu este necesară

 

↑ Daclatasvir

ajustarea dozei de Daklinza sau

 

↔ Fluconazol

de fluconazol.

ANTIMICOBACTERIENE

 

 

 

 

 

Rifampicină 600 mg o dată pe

↓ Daclatasvir

Administrarea concomitentă a

zi

ASC: 0,21 (0,19, 0,23)

Daklinza cu rifampicină,

(daclatasvir 60 mg doză unică)

Cmax: 0,44 (0,40, 0,48)

rifabutină, rifapentină sau alţi

 

Efect inductor al rifampicinei asupra

inductori puternici ai CYP3A4

 

este contraindicată (vezi

 

CYP3A4

pct. 4.3).

Rifabutină

Interacţiunea nu a fost studiată.

 

Rifapentină

Este de aşteptat din cauza efectului

 

 

inductor asupra CYP3A4 al

 

 

medicamentului antimicobacterian:

 

 

↓ Daclatasvir

 

Tabelul 4: Recomandări privind doza şi interacţiunile cu alte medicamente

Medicamente în funcţie de

Interacţiune

Recomandări privind

aria terapeutică

 

administrarea concomitentă

 

 

 

MEDICAMENTE CARDIOVASCULARE

 

 

 

 

Antiaritmice

 

 

 

 

 

Digoxină 0,125 mg o dată pe zi

↑ Digoxină

Digoxina trebuie utilizată cu

(daclatasvir 60 mg o dată pe zi)

ASC: 1,27 (1,20, 1,34)

precauţie atunci când este

 

Cmax: 1,65 (1,52, 1,80)

administrată concomitent cu

 

Cmin: 1,18 (1,09, 1,28)

Daklinza. Cea mai mică doză de

 

 

digoxină trebuie prescrisă iniţial.

 

 

Concentraţiile serice de digoxină

 

Efect inhibitor al daclatasvir asupra

trebuie monitorizate şi utilizate

 

gp-P

pentru ajustarea treptată a dozei

 

 

de digoxină pentru a obţine

 

 

efectul clinic dorit.

Amiodaronă

Interacţiunea nu a fost studiată.

A se utiliza numai dacă nu este

 

 

disponibil niciun alt tratament

 

 

alternativ. Dacă acest

 

 

medicament se administrează

 

 

concomitent cu Daklinza în

 

 

asociere cu sofosbuvir, se

 

 

recomandă supravegherea atentă

 

 

(vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Blocante ale canalelor de calciu

 

 

 

 

 

Diltiazem

Interacţiunea nu a fost studiată.

Administrarea concomitentă a

Nifedipină

Este de aşteptat din cauza inhibării

Daklinza cu oricare dintre aceste

Amlodipină

CYP3A4 de către blocantul canalelor

blocante ale canalelor de calciu

 

de calciu:

poate duce la creşterea

 

↑ Daclatasvir

concentraţiilor de daclatasvir. Se

 

 

recomandă precauţie.

Verapamil

Interacţiunea nu a fost studiată.

Administrarea Daklinza cu

 

Este de aşteptat din cauza inhibării

verapamil poate duce la

 

CYP3A4 şi gp-P de către verapamil:

concentraţii crescute de

 

↑ Daclatasvir

daclatasvir. Se recomandă

 

 

precauţie.

CORTICOSTEROIZI

 

 

 

 

 

Dexametazonă administrată

Interacţiunea nu a fost studiată.

Este contraindicată

sistemic

Este de aşteptat din cauza efectului

administrarea concomitentă a

 

inductor asupra CYP3A4 al

Daklinza cu dexametazonă

 

dexametazonei:

administrată sistemic sau alţi

 

↓ Daclatasvir

inductori puternici ai CYP3A4

 

 

(vezi pct. 4.3).

SUPLIMENTE PE BAZĂ DE PLANTE

 

 

 

 

Sunătoare (Hypericum

Interacţiunea nu a fost studiată.

Este contraindicată

perforatum)

Este de aşteptat din cauza efectului

administrarea concomitentă a

 

inductor al sunătorii asupra CYP3A4:

Daklinza cu sunătoare sau alţi

 

↓ Daclatasvir

inductori puternici ai CYP3A4

 

 

(vezi pct. 4.3).

Tabelul 4: Recomandări privind doza şi interacţiunile cu alte medicamente

Medicamente în funcţie de

 

Interacţiune

Recomandări privind

aria terapeutică

 

 

administrarea concomitentă

 

 

 

CONTRACEPTIVE HORMONALE

 

 

 

 

 

Etinilestradiol 35 μg o dată pe

 

↔ Etinilestradiol

Un contraceptiv oral care

zi timp de 21 zile +

 

ASC: 1,01 (0,95, 1,07)

conţine etinilestradiol 35 μg şi

norgestimat

 

Cmax: 1,11 (1,02, 1,20)

norgestimat

0,180/0,215/0,250 mg o dată pe

 

 

0,180/0,215/0,250 mg este

zi timp de 7/7/7 zile

 

↔ Norelgestromin

recomandat pentru utilizare cu

(daclatasvir 60 mg o dată pe zi)

 

ASC: 1,12 (1,06, 1,17)

Daklinza. Alte contraceptive

 

 

Cmax: 1,06 (0,99, 1,14)

orale nu au fost studiate.

 

 

↔ Norgestrel

 

 

 

ASC: 1,12 (1,02, 1,23)

 

 

 

Cmax: 1,07 (0,99, 1,16)

 

IMUNOSUPRESOARE

 

 

 

 

 

 

Ciclosporină 400 mg doză

 

↔ Daclatasvir

Nu este necesară ajustarea dozei

unică

 

ASC: 1,40 (1,29, 1,53)

niciunuia dintre medicamente în

(daclatasvir 60 mg o dată pe zi)

 

Cmax: 1,04 (0,94, 1,15)

cazul în care Daklinza este

 

 

Cmin: 1,56 (1,41, 1,71)

administrat concomitent cu

 

 

 

ciclosporină, tacrolimus,

 

 

↔ Ciclosporină

sirolimus sau micofenolat

 

 

ASC: 1,03 (0,97, 1,09)

mofetil.

 

 

Cmax: 0,96 (0,91, 1,02)

 

Tacrolimus 5 mg doză unică

 

↔ Daclatasvir

 

(daclatasvir 60 mg o dată pe zi)

 

ASC: 1,05 (1,03, 1,07)

 

 

 

Cmax: 1,07 (1,02, 1,12)

 

 

 

Cmin: 1,10 (1,03, 1,19)

 

 

 

↔ Tacrolimus

 

 

 

ASC: 1,00 (0,88, 1,13)

 

 

 

Cmax: 1,05 (0,90, 1,23)

 

Sirolimus

 

Interacţiunea nu a fost studiată.

 

Micofenolat mofetil

 

Este de aşteptat:

 

 

 

↔ Daclatasvir

 

 

 

↔ Imunosupresor

 

MEDICAMENTE HIPOLIPEMIANTE

 

 

 

 

Inhibitori de HMG-CoA reductază

 

 

 

 

 

Rosuvastatină 10 mg doză

 

↑ Rosuvastatină

Este necesară prudenţă atunci

unică

 

ASC: 1,58 (1,44, 1,74)

când Daklinza se administrează

(daclatasvir 60 mg o dată pe zi)

 

Cmax: 2,04 (1,83, 2,26)

concomitent cu rosuvastatină

 

 

Efect inhibitor al daclatasvir asupra

sau cu alte substraturi ale

 

 

OATP 1B1 sau BCRP.

 

 

OATP 1B1 şi BCRP

 

Atorvastatină

 

Interacţiunea nu a fost studiată.

 

Fluvastatină

 

Este de aşteptat din cauza inhibării

 

Simvastatină

 

OATP 1B1 şi/sau BCRP de către

 

Pitavastatină

 

daclatasvir:

 

Pravastatină

 

↑ Concentraţiei de statină

 

 

 

 

 

Tabelul 4: Recomandări privind doza şi interacţiunile cu alte medicamente

Medicamente în funcţie de

Interacţiune

Recomandări privind

aria terapeutică

 

administrarea concomitentă

 

 

 

ANALGEZICE NARCOTICE

 

 

 

 

 

Buprenorfină/naloxonă, doză

↔ Daclatasvir

Nu este necesară ajustarea dozei

individualizată între 8/2 mg şi

ASC: ↔*

de Daklinza sau de

24/6 mg o dată pe zi*

Cmax: ↔*

buprenorfină, dar este

(daclatasvir 60 mg o dată pe zi)

Cmin: ↔*

recomandat ca pacienții să fie

* Evaluare la adulţi dependenţi

↑ Buprenorfină

monitorizați pentru semnele de

toxicitate cu opioide.

de opioide trataţi cu terapie de

ASC: 1,37 (1,24, 1,52)

 

întreţinere cu

Cmax: 1,30 (1,03, 1,64)

 

buprenorfină/naloxonă în doze

Cmin: 1,17 (1,03, 1,32)

 

stabile.

↑ Norbuprenorfină

 

 

 

 

ASC: 1,62 (1,30, 2,02)

 

 

Cmax: 1,65 (1,38, 1,99)

 

 

Cmin: 1,46 (1,12, 1,89)

 

 

*Comparativ cu datele cunoscute.

 

Metadonă, doză

↔ Daclatasvir

Nu este necesară ajustarea dozei

individualizată între

ASC: ↔*

de Daklinza sau de metadonă.

40-120 mg o dată pe zi*

Cmax: ↔*

 

(daclatasvir 60 mg pe zi)

Cmin: ↔*

 

* Evaluare la adulţi dependenţi

R-metadonă

 

de opioide trataţi cu terapie de

ASC: 1,08 (0,94, 1,24)

 

întreţinere cu metadonă în doze

Cmax: 1,07 (0,97, 1,18)

 

stabile.

Cmin: 1,08 (0,93, 1,26)

 

 

*Comparativ cu datele cunoscute.

 

SEDATIVE

 

 

 

 

 

Benzodiazepine

 

 

 

 

 

Midazolam 5 mg doză unică

↔ Midazolam

Nu este necesară ajustarea dozei

(daclatasvir 60 mg o dată pe zi)

ASC: 0,87 (0,83, 0,92)

de midazolam, altor

 

Cmax: 0,95 (0,88, 1,04)

benzodiazepine sau altor

Triazolam

Interacţiunea nu a fost studiată.

substraturi ale CYP3A4 în cazul

Alprazolam

Este de aşteptat:

administrării concomitente cu

 

↔ Triazolam

Daklinza.

 

↔ Alprazolam

 

Nu se aşteaptă efecte relevante clinic asupra farmacocineticii oricăruia dintre medicamente în cazul administrării concomitente a daclatasvir cu oricare dintre următoarele: inhibitori ai PDE-5, medicamente din clasa inhibitorilor enzimei de conversie a angiotensinei (ECA) (de exemplu enalapril), medicamente din clasa antagoniştilor receptorilor de angiotensină II (de exemplu losartan, irbesartan, olmesartan, candesartan, valsartan), disopiramidă, propafenonă, flecainidă, mexilitină, chinidină sau medicamente antiacide.

Copii şi adolescenţi

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date privind utilizarea daclatasvir la femeile gravide.

Studiile cu daclatasvir la animale au evidenţiat efecte embriotoxice şi teratogene (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om nu este cunoscut.

Daklinza nu trebuie utilizat în timpul sarcinii sau la femei aflate la vârsta fertilă care nu utilizează măsuri contraceptive (vezi pct. 4.4). Utilizarea metodelor contraceptive foarte eficace trebuie continuată timp de 5 săptămâni după oprirea tratamentului cu Daklinza (vezi pct. 4.5).

Deoarece Daklinza se utilizează în asociere cu alte medicamente, contraindicaţiile şi atenţionările pentru acele medicamente sunt valabile.

Pentru recomandări detaliate privind sarcina şi contracepţia, consultaţi Rezumatul caracteristicilor produsului pentru ribavirină şi peginterferon alfa.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă daclatasvir se excretă în laptele uman. Datele farmacocinetice şi toxicologice la animale au evidenţiat excreţia daclatasvir şi a metaboliţilor acestuia în lapte (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus un risc pentru nou-născut/sugar. Mamele trebuie instruite să nu alăpteze dacă urmează tratament cu Daklinza.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date la om privind efectul Daklinza asupra fertilităţii.

La şobolan, nu a fost observat niciun efect asupra capacităţii de reproducere sau asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Au fost raportate ameţeli în timpul tratamentului cu Daklinza administrat în asociere cu sofosbuvir şi au fost raportate ameţeli, tulburări de atenţie, vedere înceţoşată şi scăderea acuităţii vizuale în timpul tratamentului cu Daklinza administrat în asociere cu peginterferon alfa şi ribavirină.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Profilul general de siguranţă al daclatasvir se bazează pe datele de la 2215 pacienţi cu infecţie cronică cu VHC, dintr-un total de 14 studii clinice, cărora li s-a administrat Daklinza o dată pe zi fie în asociere cu sofosbuvir cu sau fără ribavirină (n=679, date cumulate), fie în asociere cu peginterferon alfa şi ribavirină (n=1536, date cumulate).

Daklinza în asociere cu sofosbuvir

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse au fost fatigabilitate, cefalee şi greaţă. S-au raportat reacţii adverse de grad 3 la mai puţin de 1% dintre pacienţi şi nu au fost raportate reacţii adverse de grad 4. Patru pacienţi au oprit tratamentul cu Daklinza din cauza evenimentelor adverse, dintre care doar unul a fost considerat în legătură cu tratamentul din studiu.

Daklinza în asociere cu peginterferon alfa şi ribavirină

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse au fost fatigabilitate, cefalee, prurit, anemie, stare pseudo- gripală, greaţă,insomnie, neutropenie, astenie, erupţie cutanată tranzitorie, apetit alimentar scăzut, xerodermie, alopecie, pirexie, mialgie, iritabilitate, tuse, diaree, dispnee şi artralgie. Cele mai frecvent raportate reacţii adverse cu severitate de minim grad 3 (frecvenţă de 1% sau mai mare) au fost neutropenie, anemie, limfopenie şi trombocitopenie. Profilul de siguranţă al daclatasvir administrat în asociere cu peginterferon alfa şi ribavirină a fost similar celui observat sub tratament numai cu peginterferon alfa şi ribavirină, inclusiv la pacienţii cu ciroză.

Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse sunt enumerate în Tabelul 5 în funcţie de schema terapeutică, clasa de aparate, sisteme şi organe şi frecvenţă: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000) şi foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 5: Reacţii adverse în studiile clinice

Clasă de aparate, sisteme şi organe

Reacţii adverse

Frecvenţa

Daklinza +sofosbuvir +

Daklinza +sofosbuvir

 

ribavirină

 

 

N=203

N=476

Tulburări hematologice şi limfatice

 

 

foarte frecvente

anemie

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

 

 

frecvente

apetit alimentar scăzut

 

Tulburări psihice

 

 

frecvente

insomnie, iritabilitate

insomnie

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

foarte frecvent

cefalee

cefalee

frecvente

ameţeli, migrenă

ameţeli, migrenă

Tulburări vasculare

 

 

frecvente

bufeuri

 

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

 

 

 

 

frecvente

dispnee, dispnee de efort,

 

 

tuse, congestie nazală

 

Tulburări gastro-intestinale

 

 

foarte frecvente

greaţă

 

frecvente

diaree, vărsături, durere

greaţă, diaree, durere

 

abdominală, boală de

abdominală

 

reflux gastro-esofagian,

 

 

constipaţie, xerostomie,

 

 

flatulenţă

 

Afecţuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

 

 

frecvente

erupţie cutanată

 

 

tranzitorie, alopecie,

 

 

prurit, xerodermie

 

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

frecvente

artralgie, mialgie

artralgie, mialgie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

 

foarte frecvente

fatigabilitate

fatigabilitate

Valori anormale ale parametrilor de laborator

În studiile clinice efectuate cu Daklinza în asociere cu sofosbuvir şi cu sau fără ribavirină, 2% dintre pacienţi au prezentat scăderea de grad 3 a hemoglobinei; toţi aceşti pacienţi erau trataţi cu Daklinza + sofosbuvir + ribavirină. Creşterile de grad 3/4 ale bilirubinei totale au fost observate la 5% dintre pacienţi (toate la pacienţi cu infecţie concomitentă cu HIV, cărora li se administra tratament concomitent cu atazanavir, cu ciroză cu scor Child-Pugh A, B sau C sau după transplant hepatic).

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Aritmii cardiace

Au fost observate cazuri de bradicardie severă şi bloc la nivel cardiac atunci când Daklinza se utilizează în asociere cu sofosbuvir şi concomitent cu amiodarona şi/sau alte medicamente care scad frecvenţa cardiacă (vezi pct. 4.4 şi 4.5).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Daklinza la copii şi adolescenţi cu vârsta < 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Există experienţă limitată privind supradozajul accidental cu daclatasvir în studiile clinice. În studiile clinice de fază I, subiecţii sănătoşi cărora li s-au administrat doze de până la 100 mg o dată pe zi timp de până la 14 zile sau doze unice de până la 200 mg nu au avut reacţii adverse neaşteptate.

Nu există un antidot cunoscut pentru supradozajul cu daclatasvir. Tratamentul supradozajului cu daclatasvir constă în măsuri generale de susţinere, incluzând monitorizarea semnelor vitale, şi observarea stării clinice a pacientului. Deoarece daclatasvir se leagă în proporţie mare de proteine (99%) şi are o greutate moleculară >500, este puţin probabil ca dializa să scadă semnificativ concentraţiile plasmatice ale daclatasvir.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente antivirale cu acţiune directă, codul ATC: J05AX14

Mecanism de acţiune

Daclatasvir este un inhibitor al proteinei nonstructurale 5A (NS5A), o proteină multifuncţională care este o componentă esenţială a complexului de replicare VHC. Daclatasvir inhibă atât replicarea ARN viral, cât şi asamblarea virionului.

Activitatea antivirală pe culturi de celule

Daclatasvir este un inhibitor al replicării VHC genotipurile 1a şi 1b în testele pe culturi celulare pe bază de replicon cu valori ale concentraţiei efective (reducere de 50%, CE50) de 0,003-0,050 şi, respectiv, 0,001-0,009 nM, în funcţie de metoda de testare. Valorile CE50 pentru daclatasvir în sistemul replicon au fost de 0,003-1,25 nM pentru genotipurile 3a, 4a, 5a şi 6a, şi 0,034-19 nM pentru genotipul 2a, precum şi de 0,020 nM pentru genotipul 2a (tulpina JFH-1) al virusului infecţios.

În studiile privind asocierea acestora, utilizând culturile celulare pe bază de sistem replicon al VHC, daclatasvir a evidenţiat interacţiuni aditive până la sinergice cu interferon alfa, IP a proteinei nonstructurale 3 (NS3) a VHC, inhibitorii non-nucleozidici ai proteinei nonstructurale 5B (NS5B) a VHC şi analogii nucleozidici NS5B ai VHC. Nu a fost observat antagonism al activităţii antivirale. Nu s-a observat activitate antivirală semnificativă din punct de vedere clinic pentru o gamă largă de virusuri ARN şi ADN, inclusiv HIV, confirmând faptul că daclatasvir, care inhibă o ţintă specifică VHC, are selectivitate înaltă pentru VHC.

Rezistenţa în culturi de celule

Substituţii care conferă rezistenţă la daclatasvir la genotipurile 1-4 au fost observate în regiunea N- terminală a aminoacidului 100 al NS5A în culturi de celule pe bază de sistem replicon. L31V şi Y93H

au fost frecvent observate ca substituţii de rezistenţă la genotipul 1b, în timp ce M28T, L31V/M, Q30E/H/R şi Y93C/H/N au fost frecvent observate ca substituţii de rezistenţă la genotipul 1a. Aceste substituţii au conferit rezistenţă de nivel scăzut (CE50 <1 nM) pentru genotipul 1b şi nivele mai mari de rezistenţă pentru genotipul 1a (CE50 până la 350 nM). Variantele cele mai rezistente cu o singură substituţie de aminoacid la genotipul 2a şi genotipul 3a au fost F28S (CE50 >300 nM) şi, respectiv, Y93H (CE50 >1000 nM). La genotipul 4 s-au selectat frecvent substituţii de aminoacizi la 30 şi 93 (EC50 < 16 nM).

Rezistenţă încrucişată

Repliconii VHC care exprimă substituţiile de rezistenţă asociate daclatasvir au rămas pe deplin sensibile la interferon alfa şi alte medicamente anti-VHC cu mecanisme de acţiune diferite, cum sunt inhibitorii (nucleozidici şi non-nucleozidici) de protează NS3 şi de polimerază NS5B.

Eficacitate şi siguranţă clinică

În studiile clinice efectuate cu daclatasvir în asociere cu sofosbuvir sau cu peginterferon alfa şi ribavirină, valorile plasmatice de ARN VHC au fost determinate folosind testul COBAS TaqMan HCV (versiunea 2.0) pentru utilizare cu High Pure System, cu o limită inferioară de cuantificare (LIC) de 25 UI/ml. RVS a fost criteriul principal de evaluare pentru a determina rata de vindecare a infecţiei cu VHC, definită ca valoare a ARN VHC mai mică decât LIC la 12 săptămâni după finalizarea tratamentului (RVS12) pentru studiile AI444040, ALLY-1 (AI444215), ALLY-2 (AI444216), ALLY-3 (AI444218),AI444042 şi AI444043 şi ca ARN VHC nedetectabil la 24 săptămâni după finalizarea tratamentului (RVS24) pentru studiul AI444010.

Daclatasvir în asociere cu sofosbuvir

Eficacitatea şi siguranţa daclatasvir 60 mg o dată pe zi în asociere cu sofosbuvir 400 mg o dată pe zi în tratamentul pacienţiilor cu infecţie cronică cu VHC au fost evaluate în patru studii deschise (AI444040, ALLY-1, ALLY-2 şi ALLY-3).

În studiul AI444040, la 211 adulţi cu infecţie cu VHC genotip 1,2 sau 3, făra ciroză, li s-a administrat daclatasvir şi sofosbuvir, cu sau fără ribavirină. Dintre cei 167 pacienţi cu infecţie cu VHC genotip 1, 126 nu au fost trataţi anterior şi 41 au avut eşec la tratamentul anterior cu un IP (boceprevir sau telaprevir). Cei 44 pacienţi cu infecţie cu VHC genotip 2 (n=26) sau 3 (n=18) nu au fost trataţi anterior. Durata tratamentului a fost de 12 săptămâni pentru 82 pacienţi care nu au fost trataţi anterior cu infecţie cu VHC genotip 1 şi 24 săptămâni pentru restul pacienţilor din studiu. Cei 211 pacienţi au avut vârsta mediană de 54 ani (interval: 20 până la 70); 83% au aparţinut rasei albe; 12% au aparţinut rasei negre; 2% rasei galbene; 20% au fost hispanici sau latino-americani. Scorul mediu al FibroTestului (un test diagnostic non-invaziv validat) a fost 0,460 (interval: 0,03 până la 0,89). Conversia scorului obţinut prin FibroTest în scorul METAVIR corespunzător sugerează că 35% dintre toţi pacienţii (49% dintre pacienţii cu eşec la tratamentul anterior cu IP, 30% dintre pacienţii cu genotip 2 sau 3) au avut fibroză hepatică stadiul ≥F3. Cei mai mulţi pacienţi (71%, incluzând 98% eşecuri anterioare la IP) au avut genotipurile non-CC pentru gena IL-28B rs12979860.

RVS12 a fost atins de către 99% pacienţi cu infecţie cu VHC genotip 1, 96% dintre cei cu genotip 2 şi 89% dintre cei cu genotip 3 (vezi Tabelele 6 şi 7). Răspunsul a fost rapid (încărcătura virală în Săptămâna 4 a evidenţiat că mai mult de 97% dintre pacienţi au răspuns la tratament) şi nu a fost influenţat de subtipul VHC (1a/1b), genotipul IL28B sau utilizarea ribavirinei. Printre pacienţii care nu au fost trataţi anterior cu rezultate disponibile ale ARN VHC în Săptămânile 12 şi 24 de urmărire, concordanţa între RVS12 şi RVS24 a fost de 99,5%, independent de durata tratamentului.

Pacienţii cu infecţie cu VHC genotip 1 care nu au fost trataţi anterior cărora li s-a administrat tratament timp de 12 săptămâni au avut un răspuns similar cu cei trataţi timp de 24 săptămâni (Tabelul 6).

Tabelul 6: Rezultatele tratamentului, daclatasvir în asociere cu sofosbuvir, VHC genotip 1, în studiul AI444040

 

Care nu au fost trataţi anterior

Eşec anterior la terapie cu telaprevir sau

 

 

boceprevir

 

 

 

 

 

 

 

 

daclatasvir

daclatasvir

 

daclatasvir

daclatasvir

 

 

+ sofosbuvir

Total

+ sofosbuvir

Total

 

+ sofosbuvir

+ sofosbuvir

 

+ ribavirină

N=126

+ ribavirină

N=41

 

N=70

N=21

 

N=56

 

N=20

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Finalul

 

 

 

 

 

 

tratamentulu

70 (100%)

56 (100%)

126 (100%)

19 (91%)

19 (95%)

38 (93%)

ARN VHC

 

 

 

 

 

 

nedetectabil

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RVS12 (total)*

70 (100%)

55 (98%)*

125 (99%)*

21 (100%)

20 (100%)

41 (100%)

Tratament cu

41/41

 

 

 

 

 

durata de

40/41 (98%)

81/82 (99%)

--

--

--

(100%)

12 săptămâni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tratament cu

29/29

15/15

44/44

 

 

 

durata de

21 (100%)

20 (100%)

41 (100%)

(100%)

(100%)

(100%)

24 săptămâni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fibroză

--

--

41/41

--

--

20/20

hepatică F3

(100%)

(100%)

 

 

 

 

*Pacienţii pentru care nu existau date la săptămâna 12 de urmărire au fost consideraţi pacienţi cu răspuns dacă următoarea valoare a ARN VHC disponibilă a fost <LIC. Pentru un pacient netratat anterior nu au existat date la ambele săptămâni 12 şi 24 după tratament.

Tabelul 7: Rezultatele tratamentului, daclatasvir în asociere cu sofosbuvir timp de 24 săptămâni, pacienţi cu infecţie cu VHC genotip 2 sau 3 care nu au fost trataţi anterior, în studiul AI444040

 

 

Genotip 2

 

 

Genotip 3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

daclatasvir

daclatasvir

Total

daclatasvir

daclatasvir

Total

 

+ sofosbuvir

+ sofosbuvir

 

+ sofosbuvir

Genotip 2

+ sofosbuvir

Genotip 3

 

+ ribavirină

+ ribavirină

 

N=17

N=26

N=13

N=18

 

N=9

N=5

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Finalul

 

 

 

 

 

 

tratamentului

17 (100%)

9 (100%)

26 (100%)

11 (85%)

5 (100%)

16 (89%)

ARN VHC

 

 

 

 

 

 

nedetectabil

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RVS12*

17 (100%)

8 (89%)*

25 (96%)*

11 (85%)

5 (100%)

16 (89%)

Fibroză hepatică

 

 

8/8 (100%)

 

 

5/5 (100%)

F3

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eşec virusologic

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Recădere

1 (8%)

1 (6%)

virusologică**

 

 

 

 

 

 

Recidivă**

1/11 (9%)

1/16 (6%)

*Pacienţii pentru care nu existau date la săptămâna 12 de urmărire au fost consideraţi pacienţi cu răspuns dacă următoarea valoare disponibilă a ARN VHC a fost <LIC. Pentru un pacient cu infecţie cu VHC genotip 2 nu au existat date la ambele săptămâni 12 şi 24 după tratament.

**Pacientul cu recădere virusologică a întrunit definiţia din versiunea originală a protocolului referitoare la valoarea confirmată a ARN VHC <LIC, detectabilă la săptămâna 8 de tratament. Recidiva a fost definită ca ARN VHC ≥LIC pe durata perioadei de urmărire după ARN VHC <LIC la finalizarea tratamentului. Datele referitoare la recidivă includ observaţii până în săptămâna 24 a perioadei de urmărire.

Ciroză avansată şi perioada ulterioară transplantului hepatic (ALLY-1)

În studiul ALLY-1, schema terapeutică cu daclatasvir, sofosbuvir şi ribavirină administrată timp de 12 săptămâni a fost evaluată la 113 adulţi cu hepatită C cronică şi ciroză cu scor Child-Pugh A, B sau C (n=60) sau recurenţă VHC după transplant hepatic (n=53). Pacienţii cu infecţie cu VHC cu genotip 1, 2, 3, 4, 5 sau 6 au fost eligibili pentru înrolare. Pacienţilor li s-a administrat daclatasvir 60 mg o dată pe zi, sofosbuvir 400 mg o dată pe zi şi ribavirină (doză de început 600 mg) timp de 12 săptămâni şi au fost monitorizaţi timp de 24 săptămâni post-tratament. Demografia pacienţilor şi caracteristicile principale ale bolii sunt prezentate pe scurt în Tabelul 8.

Tabelul 8: Demografie şi caracteristicile principale ale bolii în studiul ALLY-1

 

Cohortă cirotică

Post-transplant hepatic

 

N = 60

N = 53

Vârstă (ani): mediană

(19-75)

(22-82)

(interval)

 

 

 

 

 

 

Rasă: Albă

(95%)

(96%)

Neagră/Afroamericani

(5%)

(2%)

Altele

 

 

(2%)

Genotip VHC:

 

 

 

 

 

 

1a

(57%)

(58%)

1b

(18%)

(19%)

(8%)

 

 

(10%)

(21%)

(7%)

 

 

 

 

(2%)

Stadiu fibroză

 

 

 

 

 

 

F0

 

 

(11%)

F1

(2%)

(19%)

F2

(5%)

(13%)

F3

(13%)

(25%)

F4

(80%)

(30%)

Neraportat

 

 

(2%)

Clase CP

 

 

 

ND

CP A

(20%)

 

 

 

CP B

(53%)

 

 

 

CP C

(27%)

 

 

 

Scor MELD

 

 

 

ND

mediu

13,3

 

 

 

median

13,0

 

 

 

Q1, Q3

10, 16

 

 

 

Min, Max

8, 27

 

 

 

ND: Nedeterminat

 

 

 

 

 

 

RVS12 a fost atins de 83% (50/60) dintre pacienţii din cohorta cu ciroză, cu o diferenţă semnificativă între pacienţii cu scor Child-Pugh A sau B (92-94%) comparativ cu cei cu scor Child-Pugh C şi 94% dintre pacienţii din cohorta post-transplant hepatic (Tabelul 9). Ratele RVS au fost comparabile indiferent de vârstă, rasă, sex, statusul alelelor IL28B sau valoarea ARN VHC iniţială. În cohorta cu pacienţi cirotici, 4 pacienţi cu diagnostic de carcinom hepatocelular au primit transplant hepatic după 1–71 zile de tratament; la 3 dintre cei 4 pacienţi s-au administrat 12 săptămâni în plus de tratament post-transplant hepatic iar 1 pacient tratat timp de 23 de zile înainte de transplant nu a beneficiat de prelungirea tratamentului. Toţi cei 4 pacienţi au atins RVS12.

Tabelul 9: Rezultatele tratamentului, daclatasvir în asociere cu sofosbuvir şi ribavirină timp de 12 săptămâni, pacienţi cu ciroză sau recurenţă VHC după transplant hepatic, studiul

ALLY-1

Cohortă cirotică

Post-transplant hepatic

N=60

N=53

 

Tabelul 9: Rezultatele tratamentului, daclatasvir în asociere cu sofosbuvir şi ribavirină timp de 12 săptămâni, pacienţi cu ciroză sau recurenţă VHC după transplant hepatic, studiul

ALLY-1

 

Cohortă cirotică

 

Post-transplant hepatic

 

N=60

 

N=53

 

Sfârşitul tratamentului

 

 

 

 

ARN VHC

58/60 (97%)

 

53/53 (100%)

 

nedetectabil

 

 

 

 

 

RVS12

Recădere

RVS12

Recădere

Toţi pacienţii

50/60 (83%)

9/58* (16%)

50/53 (94%)

3/53 (6%)

Ciroză

 

 

ND

ND

CP A

11/12 (92%)

1/12 (8%)

 

 

CP B

30/32 (94%)

2/32 (6%)

 

 

CP C

9/16 (56%)

6/14 (43%)

 

 

Genotip 1

37/45 (82%)

7/45 (16%)

39/41 (95%)

2/41 (5%)

1a

26/34 (77%)

7/33 (21%)

30/31 (97%)

1/31 (3%)

1b

11/11 (100%)

0%

9/10 (90%)

1/10 (10%)

Genotip 2

4/5 (80%)

1/5 (20%)

--

--

Genotip 3

5/6 (83%)

1/6 (17%)

10/11 (91%)

1/11 (9%)

Genotip 4

4/4 (100%)

0%

--

--

Genotip 6

--

--

1/1 (100%)

0%

ND: nedeterminat

* 2 pacienţi prezentau ARN VHC detectabil la sfârşitul tratamentului; 1 dintre aceşti pacienţi a atins RVS.

Infecţie concomitentă cu VHC/HIV (ALLY-2)

În studiul ALLY-2, combinaţia de daclatasvir şi sofosbuvir administrată timp de 12 săptămâni a fost evaluată la 153 de adulţi cu hepatită C cronică şi infecţie concomitentă cu HIV; 101 pacienţi nu au fost tratați anterior pentru VHC, iar 52 de pacienţi nu răspunseseră la tratamentul VHC anterior. Pacienţii cu infecţie cu VHC genotip 1, 2, 3, 4, 5 sau 6 au fost eligibili pentru înrolare, inclusiv pacienţii cu ciroză compensată (Child-Pugh A). Doza de daclatasvir a fost ajustată pentru utilizarea concomitentă a antiretroviralelor. Demografia pacienţilor şi caracteristicile inițiale ale bolii sunt prezentate pe scurt în Tabelul 10.

Tabelul 10: Demografie şi caracteristici iniţiale în studiul ALLY-2

 

daclatasvir + sofosbuvir

Dispunerea pacienţilor

12 săptămâni

 

N = 153

Vârstă (ani): mediană (interval)

(24-71)

Rasă:

 

 

Albă

(63%)

Neagră/Afroamericani

(33%)

Altele

6 (4%)

Genotip VHC:

 

 

1a

104 (68%)

1b

(15%)

(8%)

(7%)

3 (2%)

Ciroză compensată

(16%)

Tratament HIV concomitent:

 

 

Pe bază de IP

(46%)

Pe bază de NNRTI

(26%)

Altele

(27%)

Niciuna

2 (1%)

Per total, RVS12 a fost obţinut de 97% (149/153) dintre pacienţii cărora li s-a administrat daclatasvir şi sofosbuvir timp de 12 săptămâni în ALLY-2. Ratele RVS au fost de >94% în schemele de tratament

antiretroviral combinat (cART), inclusiv tratamente pe bază de IP potențat, NNRTI şi inhibitori de integrază (INSTI).

Ratele RVS au fost comparabile indiferent de schema terapeutică HIV, vârstă, rasă, sex, statusul alelelor IL28B sau valoarea ARN VHC iniţială. Rezultatele obţinute prin experienţa cu tratament anterior sunt prezentate în Tabelul 11.

Un al treilea grup de tratament din studiul ALLY-2 a inclus 50 de pacienţi infectaţi concomitent cu HIV, netratați anterior cu tratament pentru VHC, cărora li s-a administrat daclatasvir şi sofosbuvir timp de 8 săptămâni. Caracteristicile demografice şi iniţiale ale acestor 50 de pacienţi au fost în general comparabile cu cele ale pacienţilor cărora li s-a administrat 12 săptămâni de tratament de studiu. Rata RVS pentru pacienţii trataţi timp de 8 săptămâni a fost mai mică în cazul acestei durate a tratamentului, prezentate pe scurt în Tabelul 11.

Tabelul 11: Rezultatele tratamentului, daclatasvir în asociere cu sofosbuvir la pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHC/HIV în Studiul ALLY-2

 

8 săptămâni de

12 săptămâni de tratament

 

tratament

 

 

 

 

Netratați anterior

Netratați anerior

Experimentaţi la

 

cu tratament VHC

cu tratament VHC

tratament VHC*

 

N=50

N=101

N=52

Sfârşitul tratamentului

50/50 (100%)

100/101 (99%)

52/52 (100%)

ARN VHC nedetectabil

 

 

 

RVS12

38/50 (76%)

98/101 (97%)

51/52 (98%)

Fără ciroză**

34/44 (77%)

88/90 (98%)

34/34 (100%)

Cu ciroză**

3/5 (60%)

8/9 (89%)

14/15 (93%)

Genotip 1

31/41 (76%)

80/83 (96%)

43/44 (98%)

1a

28/35 (80%)

68/71 (96%)

32/33 (97%)

1b

3/6 (50%)

12/12 (100%)

11/11 (100%)

Genotip 2

5/6 (83%)

11/11 (100%)

2/2 (100%)

Genotip 3

2/3 (67%)

6/6 (100%)

4/4 (100%)

Genotip 4

1/1 (100%)

2/2 (100%)

Eşec virologic

 

 

 

ARN VHC detectabil la

1/101 (1%)

sfârşitul tratamentului

 

 

 

Recădere

10/50 (20%)

1/100 (1%)

1/52 (2%)

Date post-tratament lipsă

2/50 (4%)

1/101 (1%)

*În principal tratament pe bază de interferon +/-NS3/4 PI.

**Ciroza a fost diagnosticată pe baza biopsiei hepatice, scor FibroScan >14,6 kPa sau scor FibroTest ≥0,75 şi indice al raportului aspartat aminotransferază (AST): indicele raportului de trombocite (APRI) >2. La

5 pacienţi, statusul cirozei a fost nedeterminat.

Genotip VHC 3 (ALLY-3)

În studiul ALLY-3, combinaţia daclatasvir şi sofosbuvir administrată pentru 12 săptămâni fost evaluată la 152 adulţi infectaţi cu VHC genotip 3; 101 pacienţi au fost pacienţi netrataţi anterior şi 51 pacienţi au avut eşec la o terapiei antivirală anterioară. Vârsta mediană a fost de 55 de ani (interval: 24 până la 73); 90% dintre pacienţi au aparţinut rasei albe; 4% au aparţinut rasei negre/afroamericane; 5% rasei galbene; 16% au fost hispanici sau latino-americani. Încărcătura virală mediană a fost de 6,42 log10 UI/ml, şi 21% dintre pacienţi au avut ciroză compensată. Majoritatea pacienţiilor (61%) au avut genotipurile non-CC pentru gena IL-28B rs12979860.

RVS12 a fost atins la 90% dintre pacienţii care nu au fost trataţi anterior şi la 86% dintre pacienţii trataţi anterior. Răspunsul a fost rapid (încărcătura virală la Săptămâna 4 a arătat că mai mult de 95% dintre pacienţi au răspuns la terapie) şi nu a fost influenţat de genotipul IL28B. Ratele RVS12 au fost scăzute la pacienţii cu ciroză (vezi Tabelul 12).

Tabelul 12: Rezultatele tratamentului, daclatasvir în asociere cu sofosbuvir timp de 12 săptămâni, pacienţi cu infecţie cu VHC genotip 3 în studiul ALLY-3

 

Care nu au fost

Care au fost trataţi

Total

 

trataţi anterior

anterior*

 

N=152

 

N=101

N=51

 

 

 

 

 

 

Finalul tratamentului

100 (99%)

51 (100%)

151 (99%)

ARN VHC nedetectabil

 

 

 

 

 

 

 

RVS12

91 (90%)

44 (86%)

135 (89%)

Fără ciroză**

73/75 (97%)

32/34 (94%)

105/109 (96%)

Cu ciroză**

11/19 (58%)

9/13 (69%)

20/32 (63%)

Eşec virusologic

 

 

 

Exacerbarea virusologică

ARN VHC detectabil

1 (1%)

1 (0,7%)

la finalul tratamentului

 

 

 

Recidivă

9/100 (9%)

7/51 (14%)

16/151 (11%)

*În principal terapie pe bază de interferon, dar la 7 dintre pacienţi s-a administrat sofosbuvir + ribavirină şi la

2 pacienţi li s-a administrat un inhibitor de cyclophilină.

**Ciroza a fost confirmată prin biopsie hepatică (METAVIR F4) pentru 14 pacienţi, prin FiroScan>14,6 kPa pentru 11 pacienţi sau prin scorul FibroTest ≥0,75 şi prin scorul APRI(aspartate aminotransferase (AST): platelet ratio index) >2 pentru 7 pacienţi. Pentru 11 pacienti, statusul cirozei nu a fost menţionat sau nu a fost concludent (scorul FibroTest >0,48 la <0,75 sau APRI >1 la ≤2).

Tratament de ultimă instanţă

Pacienţii cu infecţie cu VHC (indiferent de genotip), cu risc crescut de decompensare sau de deces în termen de 12 luni dacă erau netratataţi, aufost trataţi prin progamele tratamentelor de ultimă instanţă. Printr-o analiză preliminară s-a arătat că la pacienţii cu infecţie cu genotip 3 care au fost trataţi cu daclatasvir+sofosbuvir +/- ribavirină timp de 12 sau 14 săptămâni, durata ce mai mare de tratament a fost asociată cu un risc mai scăzut de recidivă (în jur de 5%). Relevanţa includerii ribavirinei ca parte a schemei terapeutice de 24 de săptămâni nu este cunoscută. Într-o cohortă majoritatea pacienţiilor au fost trataţi cu daclatasvir + sofosbuvir + ribavirină pentru 12 săptămâni. Rata de recidivă a fost de aproximativ 15%, şi a fost similară pentru pacienţii cu Child-Pugh A, B şi C. Programele nu permit compararea directă a eficacităţii schemelor terapeutice de 12 şi 24 de săptămâni.

Daclatasvir în asociere cu peginterferon alfa şi ribavirină

AI444042 şi AI444010 au fost studii randomizate, de tip dublu-orb care au evaluat eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu daclatasvir în asociere cu peginterferon alfa şi ribavirină (pegIFN/RBV) în tratamentul infecţiei cronice cu VHC la pacienţi adulţi care nu au fost trataţi anterior cu boală hepatică compensată (inclusiv ciroză). Studiul AI444042 a înrolat pacienţi cu infecţie cu VHC genotip 4 şi AI444010 a înrolat pacienţi cu genotip 1 sau 4. AI444043 a fost un studiu deschis, cu un singur braţ, cu utilizarea daclatasvir cu pegIFN/RBV în tratamentul adulţilor cu infecţie cu VHC genotip 1, netrataţi anterior, care au fost infectaţi concomitent cu HIV.

AI444042: Pacienţilor li s-a administrat daclatasvir 60 mg o dată pe zi (n=82) sau placebo (n=42) plus pegIFN/RBV timp de 24 săptămâni. Pacienţii din grupul de tratament cu daclatasvir care nu au avut ARN VHC nedetectabil atât la săptămâna 4 cât şi la săptămâna 12 şi toţi pacienţii cărora li s-a administrat placebo au continuat tratamentul cu pegIFN/RBV timp de încă 24 săptămâni. Pacienţii trataţi au avut vârsta mediană de 49 ani (interval: 20 până la 71); 77% dintre aceştia au aprţinut rasei albe; 19% au aparţinut rasei negre; 4% au fost hispanici sau latino-americani. Dintre pacienţi, 10% au avut ciroză compensată, iar 75% genotipurile non-CC pentru gena IL-28B rs12979860. Rezultatele tratamentului în studiul AI444042 sunt prezentate în Tabelul 13. Răspunsul a fost rapid (la

săptămâna 4, 91% dintre pacienţii trataţi cu daclatasvir au avut ARN VHC<LIC). Ratele de RVS 12 au fost mai mari pentru pacienţii cu genotipul CC pentru IL-28B decât pentru cei cu genotipuri non-CC şi

pentru pacienţii cu valori iniţiale ale ARN VHC sub 800 000 UI/ml, dar constant mai mari în rândul pacienţilor trataţi cu daclatasvir comparativ cu cei care la care s-a administrat placebo în toate subgrupurile.

AI444010: Pacienţilor li s-a administrat daclatasvir 60 mg o dată pe zi (n=158) sau placebo (n=78) plus pegIFN/RBV până la Săptămâna 12. Pacienţii care au fost repartizaţi în grupul de tratament cu daclatasvir 60 mg o dată pe zi, care au avut ARN VHC <LIC la Săptămâna 4 şi ARN VHC nedetectabil la Săptămâna 10, au fost apoi randomizaţi să li se administreze daclatasvir 60 mg + pegIFN/RBV sau placebo + pegIFN/RBV timp de alte 12 săptămâni, pentru o durată totală a tratamentului de 24 săptămâni. Pacienţii repartizaţi iniţial în grupul la care s-a administrat placebo şi cei din grupul de tratament cu daclatasvir care nu au obţinut valori ale ARN VHC <LIC în Săptămâna 4 şi nedetectabil în Săptămâna 10 au continuat tratamentul cu pegIFN/RBV pentru a finaliza 48 săptămâni de tratament. Pacienţii trataţi au avut vârsta mediană de 50 ani (interval: 18 până la 67); 79% dintre pacienţi au aparţinut rasei albe; 13% au aparţinut rasei negre; 1% au aparţinut rasei galbene; 9% au fost hispanici sau latino-americani. Şapte procente dintre pacienţi au avut ciroză compensată; 92% au avut infecţie cu VHC genotip 1 (72% 1a şi 20% 1b) şi 8% au avut infecţie cu VHC genotip 4; 65% dintre pacienţi au avut genotipuri non-CC pentru gena IL-28B rs12979860.

Rezultatele tratamentului în studiul AI444010 pentru pacienţii cu VHC genotip 4 sunt prezentate în Tabelul 13. Pentru pacienţii cu VHC genotip 1, ratele de RVS12 au fost de 64% (54% pentru 1a; 84% pentru 1b) la pacienţii trataţi cu daclatasvir + pegIFN/RBV şi de 36% la pacienţii cărora li s-a administrat placebo + pegIFN/RBV. În cazul pacienţilor trataţi cu daclatasvir, cu rezultate ale

ARN VHC în Săptămânile 12 şi 24 de urmărire, concordanţa RVS12 şi RVS24 a fost de 97% pentru VHC genotip 1 şi 100% pentru VHC genotip 4.

Tabelul 13: Rezultatele tratamentului, daclatasvir în asociere cu peginterferon alfa şi ribavirină (pegIFN/RBV), pacienţi cu infecţie cu VHC genotip 4 care nu au fost trataţi anterior

 

Studiul AI444042

Studiul AI444010

 

 

 

 

 

 

daclatasvir +

pegIFN/RBV

daclatasvir +

pegIFN/RBV

 

pegIFN/RBV

pegIFN/RBV

 

N=42

N=6

 

N=82

N=12

 

 

 

 

 

 

 

 

Finalul tratamentului

 

 

 

 

ARN VHC

74 (90%)

27 (64%)

12 (100%)

4 (67%)

nedetectabil

 

 

 

 

 

 

 

 

 

RVS12*

67 (82%)

18 (43%)

12 (100%)

3 (50%)

Fără ciroză

56/69 (81%)**

17/38 (45%)

12/12 (100%)

3/6 (50%)

Cu ciroză

7/9 (78%)**

1/4 (25%)

 

 

 

 

 

Eşec virusologic

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Eşec virusologic pe

8 (10%)

15 (36%)

durata tratamentului

 

 

 

 

Recidivă

2/74 (3%)

8/27 (30%)

1/4 (25%)

*Pacienţii cu date lipsă în Săptămâna 12 a perioadei de urmărire au fost consideraţi pacienţi cu răspuns dacă următoarea valoare disponibilă a ARN VHC a fost <LIC.

**Statusul cirozei nu a fost raportat în cazul a patru pacienţi în grupul de tratament cu daclatasvir + pegIFN/RBV.

AI444043: 301 pacienţi în tratament, netrataţi anterior, cu infecţie cu VHC genotipul 1 şi infectaţi concomitent cu HIV (10% cu ciroză compensată) au fost trataţi cu daclatasvir în combinaţie cu pegIFN/RBV. Doza de daclatasvir a fost de 60 mg o dată pe zi, cu doze ajustate în cazul administrarii concomitente a tratamentului antiretroviral (vezi pct. 4.5). Pacienţii ce au atins răspuns virusologic [ ARN-VHC nedetectabil la săptămânile 4 şi 12] au completat terapia în 24 de săptămâni, în timp ce

aceia care nu au atins răspuns virusologic, au fost trataţi suplimentar 24 de săptămâni cu pegIFN/RBV, pentru a finaliza un total de 48 de săptămâni de terapia de studiu. RVS12 a fost realizat cu 74% din pacienţii din acest studiu (genotip 1a: 70% , genotip 1b: 79%).

Date de eficacitate pe termen lung

Date limitate sunt disponibile dintr-un studiu de urmărire aflat în desfăşurare pentru a evalua durabilitatea răspunsului până la 3 ani după tratamentul cu daclatasvir. Printre pacienţii care au atins RVS12 cu daclatasvir şi sofosbuvir (± ribavirină) cu o perioadă mediană de urmărire post-RVS12 de 15 luni, nu a fost înregistrată nicio recidivă. Dintre pacienţii care au obţinut RVS12 cu daclatasvir + pegIFN/RBV cu o perioadă mediană de urmărire post-RVS12 de 22 luni, 1% au prezentat recidivă.

Rezistenţa în studii clinice

Frecvenţa variantelor asociate cu rezistenţa (VAR) NS5A la momentul iniţial

VAR NS5A iniţiale au fost observate frecvent în studiile clinice derulate pe daclatasvir. În 9 studii de fază 2/3 cu daclatasvir în combinație cu peginterferon alfa + ribavirină sau în combinație cu sofosbuvir +/- ribavirină, inițial au fost observate următoarele frecvențe de astfel de VAR: 7% în infecţia cu genotip 1a (M28T, Q30, L31, și/sau Y93), 11% în infecţia cu genotip 1b (L31 și/sau Y93H), 51% în infecţia cu genotip 2 (L31M), 8% în infecţia cu genotip 3 (Y93H) şi 64% în infecţia cu genotip 4 (L28 și/sau L30).

Daclatasvir în asociere cu sofosbuvir

Impactul VAR NS5A asupra ratelor de vindecare

VAR NS5A iniţiale descrise mai sus nu au avut un impact important asupra ratelor de vindecare la pacienţii trataţi cu sofosbuvir + daclatasvir +/- ribavirină, cu excepţia Y93H RAV în infecţia cu genotip 3 (identificată la 16/192 [8%] pacienţi). Rata RVS12 la pacienţii cu infecţie cu genotip 3 cu această VAR este redusă (în practică sub forma recăderii după răspunsul la finalul tratamentului), în special la pacienţii cu ciroză. Rata globală de vindecare la pacienţii cu infecţie cu genotip 3 trataţi timp de 12 săptămâni cu sofosbuvir + daclatasvir (fără ribavirină) în prezenţa şi absenţa VAR Y93H a fost 7/13 (54%), respectiv 134/145 (92%). Nu a existat VAR Y93H la momentul iniţial pentru pacienţii cu infecţie cu genotipul 3 trataţi timp de 12 săptămâni cu sofosbuvir + daclatasvir + ribavirină şi, prin urmare, nu se pot evalua rezultatele RVS.

Rezistenţa rezultată

Într-o analiză comasată derulată pe 629 de pacienţi cărora li s-a administrat daclatasvir şi sofosbuvir cu sau fără ribavirină în studii de fază II şi III, timp de 12 sau 24 de săptămâni, 34 de pacienţi s-au calificat pentru analiza de rezistenţă ca urmare a eşecului virusologic sau a retragerii timpurii din studiu şi cu o valoare ARN VHC peste 1000 UI/ml. Variantele asociate cu rezistenţa NS5A emergente constatate sunt raportate în Tabelul 14.

Tabelul 14: Rezumatul substituţiilor NS5A VHC emergente nou observate pe durata tratamentului sau în perioada de urmărire la subiecţii non-RVS12 trataţi, infectaţi cu VHC genotipul 1 până la 3

Categorie/ Substituţie, n (%)

Genotip 1a

Genotip 1b

Genotip 2

Genotip 3

N=301

N=79

N=44

N=197

 

Non-responderi (non-RVS12)

14*

2*

21**

cu secvenţă la momentul iniţial şi

după momentul iniţial, cu VAR

 

 

 

 

NS5A emergente***

10 (83%)

1 (100%)

16 (80%)

M28: T

2 (17%)

--

--

Q30: H, K, R

9 (75%)

--

--

--

L31: I, M, V

2 (17%)

1 (5%)

ştergere P32

1 (100%)

H58: D, P

2 (17%)

--

--

--

S62: L

--

--

--

2 (10%)

Y93: C, H, N

2 (17%)

11 (55%)

*Pacienții cu care s-a pierdut legătura în perioada de urmărire

**Un pacient considerat eşec de protocol (non-RVS) a atins RVS

***VAR NS5A monitorizate în poziţiile aminoacizilor sunt 28, 29, 30, 31, 32, 58, 62, 92 şi 93

Substituţia S282T asociată cu rezistenţa la sofosbuvir s-a manifestat la un singur pacient non-RVS12 infectat cu genotipul 3.

Nu există date disponibile privind persistenţa substituţiilor asociate cu rezistenţa la daclatasvir la mai mult de 6 luni post-tratament la pacienţii trataţi cu daclatasvir şi sofosbuvir cu/fără ribavirină. S-a arătat că substituţiile rezultate asociate cu rezistenţa la daclatasvir persistă timp de 2 ani post-tratament şi mai mult pentru pacienţii trataţi cu alte scheme terapeutice pe bază de daclatasvir.

Daclatasvir în asociere cu peginterferon alfa şi ribavirină

VAR NS5A iniţiale (la M28T, Q30, L31, și Y93 pentru genotipul 1a; la L31 și Y93 pentru genotipul 1b) cresc riscul de a nu răspunde la tratamentul pentru pacienții infectați cu genotipul 1b și

cu genotipul 1a, netratați anterior. Impactul VAR NS5A inițiale pe ratele de vindecare ale infecției cu genotipul 4 nu este evident.

În cazul paciențiilor care nu au răspuns la terapia cu daclatasvir + peginterferon alfa + ribavirină, VAR NS5A au apărut, în general, la eşec (139/153 genotip 1a şi 49/57 genotip 1b). Cele mai frecvent detectate VAR ale NS5A au inclus Q30E sau Q30R în asociere cu L31M. Majoritatea eşecurilor pentru genotipul 1a au avut variante emergente detectate NS5A la Q30 (127/139 [91%]) şi majoritatea eşecurilor pentru genotipul 1b au avut variante emergente detectate NS5A la L31 (37/49 [76%]) şi/sau Y93H (34/49 [69%]). La un număr limitat de pacienții cu infecție cu genotip 4, care nu au răspuns la tratament, substituienți L28M și L30H/S au fost detectați la eșecul acestuia.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu daclatasvir la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul hepatitei cronice C (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Proprietăţile farmacocinetice ale daclatasvir au fost evaluate la subiecţi adulţi sănătoşi şi la pacienţi cu infecţie cronică cu VHC. După doze orale multiple de daclatasvir 60 mg o dată pe zi în asociere cu peginterferon alfa şi ribavirină la pacienţi cu infecţie cronică cu VHC genotip 1 care nu au fost trataţi anterior, media geometrică (CV%) pentru Cmax a daclatasvir a fost 1534 (58) ng/ml, pentru ASC0-24h a fost 14122 (70) ng•oră/ml şi pentru Cmin a fost 232 (83) ng/ml.

Absorbţie

Daclatasvir administrat sub formă de comprimat a fost rapid absorbit după administrarea de doze multiple pe cale orală, concentraţiile plasmatice maxime apărând între 1 şi 2 ore.

Cmax, ASC şi Cmin ale daclatasvir au crescut aproximativ direct proporţional cu doza. Starea de echilibru a fost atinsă după 4 zile pentru administrare o dată pe zi. La doza de 60 mg, expunerea la daclatasvir a fost similară pentru pacienţii sănătoşi şi cei infectaţi cu VHC.

Studiile in vitro şi in vivo au evidenţiat faptul că daclatasvir este un substrat al gp-P. Biodisponibilitatea absolută a comprimatului este de 67%.

Efectul alimentelor asupra absorbţiei după administrare pe cale orală

La subiecţii sănătoşi, administrarea daclatasvir 60 mg comprimat după o masă bogată în lipide a scăzut Cmax şi ASC pentru daclatasvir cu 28% şi, respectiv, 23%, comparativ cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Administrarea daclatasvir 60 mg comprimat după o masă uşoară nu a determinat scăderea expunerii la daclatasvir.

Distribuţie

La starea de echilibru, legarea daclatasvir de proteine la pacienţii infectaţi cu VHC a fost de aproximativ 99% şi independentă de doză pentru intervalul de doze studiat (1 mg până la 100 mg). La pacienţii cărora li s-a administrat pe cale orală daclatasvir comprimat 60 mg urmate de o doză

intravenoasă de daclatasvir 100 g marcat [13C,15N], volumul de distribuţie estimat la starea de

echilibru a fost de 47 l. Studiile in vitro indică faptul că daclatasvir este transportat activ şi pasiv în hepatocite. Transportul activ este mediat de OCT 1 şi de transportori de absorţie neidentificaţi, dar nu de transportorul de anioni organici (OAT)2, polipeptida co-transportoare a taurocolatului de sodiu (NTCP -sodium-taurocholate cotransporting polypeptide) sau de OATP-uri.

Daclatasvir este un inhibitor al gp-P, OATP 1B1 şi BCRP. In vitro, daclatasvir este un inhibitor al transportorilor de absorbţie renală, OAT 1 şi 3 şi al OCT 2, însă nu este de aşteptat să aibă un efect clinic asupra proprietăţilor farmacocinetice ale substraturilor acestor transportori.

Metabolizare

Studiile in vitro şi in vivo demonstrează faptul că daclatasvir este un substrat al CYP3A, CYP3A4 fiind principala izoformă CYP responsabilă pentru metabolizare. Nu au existat metaboliţi circulanţi la concentraţii mai mari de 5% din concentraţia daclatasvir sub formă nemodificată. In vitro, daclatasvir nu a inhibat (CI50 > 40 µM) enzimele 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 sau 2D6 ale citocromului CYP.

Eliminare

După administrarea unei singure doze pe cale orală de daclatasvir marcat cu 14C la subiecţi sănătoşi, 88% din radioactivitatea totală a fost eliminată în materiile fecale (53% sub formă nemodificată) şi 6,6% a fost excretată în urină (în principal sub formă nemodificată). Aceste date indică faptul că ficatul este organul principal responsabil de eliminare pentru daclatasvir la om. Studiile in vitro indică faptul că daclatasvir este transportat activ şi pasiv în hepatocite. Transportul activ este mediat de OCT1 şi de alţi transportatori de absorbţie neidentificaţi. După administrarea de doze multiple de daclatasvir la pacienţi infectaţi cu VHC, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al daclatasvir a fost cuprins în intervalul 12 până la 15 ore. La pacienţiicărora li s-a administrat daclatasvir

comprimat 60 mg pe cale orală şi apoi o doză intravenoasă de daclatasvir 100 g marcat [13C,15N], clearance-ul total a fost de 4,24 l/oră.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă renală

Proprietăţile farmacocinetice ale daclatasvir după o doză unică orală de 60 mg au fost studiate la subiecţi cu insuficienţă renală, fără infecţie VHC. ASC estimată pentru fracţiunea nelegată de daclatasvir a fost cu 18%, 39% şi 51% mai mare la subiecţii cu valori ale clearance-ului creatininei (Clcr) de 60, 30 şi respectiv 15 ml/min, raportat la subiecţii cu funcţie renală normală. Subiecţii cu boală renală în stadiu terminal care necesitau hemodializă au avut o creştere de 27% a ASC pentru daclatasvir şi o creştere de 20% a ASC pentru fracţiunea nelegată comparativ cu subiecţii cu funcţie renală normală (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică

Parametrii farmacocinetici ai daclatasvir după administrarea orală a unei doze unice de 30 mg au fost studiaţi la subiecţi fără infecţie cu VHC cu insuficienţă hepatică uşoară (Child-Pugh A), moderată (Child-Pugh B) şi severă (Child-Pugh C) comparativ cu subiecţii fără insuficienţă. Cmax şi ASC ale daclatasvir total (medicament sub formă legată de proteinele plasmatice şi sub formă liberă) au fost mai mici la subiecţii cu insuficienţă hepatică; cu toate acestea, insuficienţa hepatică nu a avut efect clinic semnificativ asupra concentraţiilor medicamentului daclatasvir sub formă liberă (vezi pct. 4.2).

Vârstnici

Analiza de farmacocinetică populaţională privind datele din studiile clinice a indicat faptul că vârsta nu a avut niciun efect evident asupra farmacocineticii daclatasvir.

Copii şi adolescenţi

Farmacocinetica daclatasvir nu a fost evaluată la copii şi adolescenţi.

Sex

Analiza de farmacocinetică populaţională a identificat sexul ca fiind o covariabilă semnificativă statistic privind clearance-ul oral aparent al daclatasvir (CL/F), subiecţii de sex feminin având valoare uşor mai mică a CL/F, dar magnitudinea efectului asupra expunerii daclatasvir nu este importantă din punct de vedere clinic.

Rasă

Analiza de farmacocinetică populaţională privind datele din studiile clinice a identificat rasa (categorii "alta" [pacienţi care nu aparţin rasei albe, rasei negre sau rasei galbene] şi "rasa neagră") ca fiind o covariabilă semnificativă statistic privind clearance-ul oral aparent al daclatasvir (CL/F) şi volumul aparent de distribuţie (Vc/F), ducând la expuneri uşor mai mari comparativ cu cei care aparţin rasei albe, însă magnitudinea efectului asupra expunerii la daclatasvir nu este importantă din punct de vedere clinic.

5.3Date preclinice de siguranţă

Toxicologie

În studiile de toxicologie după doze repetate la animale, efectele hepatice (hipertrofie/hiperplazie a celulelor Kupffer, infiltrate cu celule mononucleare şi hiperplazie a ductului biliar) şi efecte la nivelul glandelor suprarenale (modificări ale vacuolizării citoplasmatice şi hipertrofie/hiperplazie a corticosuprarenalelor au fost observate la expuneri similare sau uşor mai mari decât expunerea ASC clinică. La câine, hipocelularitatea măduvei osoase cu modificări clinice patologice corelate au fost observate la expuneri de 9 ori expunerea ASC clinică. Niciunul dintre aceste efecte nu a fost observat la om.

Carcinogeneză şi mutageneză

Daclatasvir nu a fost carcinogen la şoarece sau la şobolan la expuneri de 8 ori sau, respectiv, de 4 ori expunerea ASC clinică. Nu au fost observate dovezi privind activitatea mutagenă sau clastogenă la testele de mutageneză (Ames) efectuate in vitro, la testele de mutageneză la mamifere efectuate în celule ovariene de hamster chinezesc sau într-un studiu al micronucleilor orali efectuat in vivo la

şobolan.

Fertilitate

Daclatasvir nu a avut efecte asupra fertilităţii la şobolanii femele la oricare doză testată. Cea mai mare valoare a ASC la femelele neafectate a fost de 18 ori expunerea ASC clinică. La şobolanii masculi, efectele asupra parametrilor privind reproducerea au fost limitate la scăderea greutăţii prostatei/veziculelor seminale şi creşterea minimă a dismorfiei spermei la 200 mg/kg şi zi; cu toate acestea, nu s-a identificat afectarea în sens negativ a fertilităţii sau a numărului de fetuşi viabili. Valoarea ASC asociată cu această doză la masculi este de 19 ori mai mare faţă de expunerea ASC clinică.

Dezvoltare embrio-fetală

Daclatasvir este embriotoxic şi teratogen la şobolan şi iepure la expuneri de sau peste 4 ori (şobolan) şi 16 ori (iepure) expunerea ASC clinică. Toxicitatea asupra dezvoltării embrio-fetale a constat în letalitate embrio-fetală crescută, scădere a greutăţii corporale a fătului şi incidenţă crescută a malformaţiilor fetale şi a modificărilor. La şobolan, malformaţiile au afectat în special creierul, craniul, ochii, urechile, nasul, buzele, palatul sau membrele, iar la iepure coastele şi aparatul cardiovascular. Toxicitatea maternă, inclusiv mortalitate, avorturi, semne clinice adverse, scăderi ale greutăţii corporale şi consumului de alimente, a fost observată la ambele specii la expuneri de 25 ori (şobolan) şi 72 ori (iepure) expunerea ASC clinică.

Într-un studiu privind dezvoltarea pre- şi postnatală la şobolan, nu a existat nici toxicitate maternă, nici asupra dezvoltării embrio-fetale la doze de până la 50 mg/kg şi zi, asociată cu valori ale ASC de 2 ori expunerea ASC clinică. La cea mai mare doză (100 mg/kg şi zi), toxicitatea maternă a inclus mortalitate şi distocie; toxicitatea asupra dezvoltării embrio-fetale a inclus scăderi uşoare ale viabilităţii puilor în perioadele peri- şi neonatală; şi scăderi ale greutăţii corporale la naştere care au persistat la vârsta adultă. Valoarea ASC asociată cu această doză este de 4 ori expunerea ASC clinică.

Excreţia în lapte

Daclatasvir a fost excretat în laptele femelelor de şobolan care alăptau, cu concentraţii de 1,7 până la 2 ori mai mari faţă de concentraţiile plasmatice materne.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului

Lactoză anhidră

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Dioxid de siliciu (E551)

Stearat de magneziu

Filmul comprimatului

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 400

Carmin indigo - lac de aluminiu (E132)

Oxid galben de fier (E172)

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

Daklinza 30 mg și 60 mg comprimate filmate

30 luni

Daklinza 90 mg comprimate filmate 2 ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blister clar din policlorură de vinil/policloro-trifluoro-etilenă (PVC/PCTFE)/folie protectoare din aluminiu

Cutie a 28 comprimate filmate în blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate Cutie a 28 comprimate filmate în blistere neperforate tip calendar

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/14/939/001

EU/1/14/939/002

EU/1/14/939/003

EU/1/14/939/004

EU/1/14/939/005

EU/1/14/939/006

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 22 august 2014

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

{LL/AAAA}

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate