Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Darzalex (daratumumab) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L01XC24

Updated on site: 06-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiDarzalex
Cod ATCL01XC24
Substanţădaratumumab
ProducătorJanssen-Cilag International N.V.

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

DARZALEX 20 mg/ml concentrat pentru soluție perfuzabilă.

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Un flacon de 5 ml conține daratumumab 100 mg (20 mg daratumumab per ml). Un flacon de 20 ml conține daratumumab 400 mg (20 mg daratumumab per ml).

Daratumumab este un anticorp uman monoclonal anti-CD 38 IgG1κ, produs pe o linie de celule de mamifer (ovar de hamster chinezesc [CHO]) folosind tehnologia ADN-ului recombinant.

Excipient(ţi) cu efect cunoscut

Un flacon de DARZALEX de 5 ml și de 20 ml conține sodiu 0,4 mmol și respectiv 1,6 mmol (9,3 mg şi 37,3 mg).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Concentrat pentru soluție perfuzabilă.

Soluția este incoloră până la galben.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

DARZALEX este indicat:

în monoterapie, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu recidivant și refractar, care au fost tratați anterior cu un inhibitor de proteazom și un agent imunomodulator și care au înregistrat progresia bolii sub ultimul tratament.;

în asociere cu lenalidomidă și dexametazonă sau cu bortezomib și dexametazonă, pentru tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu la care s-a administrat cel puțin un tratament anterior.

4.2Doze şi mod de administrare

DARZALEX trebuie administrat de un profesionist în domeniul sănătății, într-un mediu unde posibilitatea resuscitării este disponibilă.

Doze

Pentru a reduce riscul de reacții legate de perfuzie (RLP), cu daratumumab trebuie administrate medicamente pre- și post-perfuzie. Vezi mai jos "Medicații recomandate administrate concomitent", "Managementul reacțiilor legate de perfuzie" și pct. 4.4.

Doza

Administrarea dozei standard în monoterapie și în asociere cu lenalidomida (Regim de tratament cu ciclu de 4 săptămâni):

Doza recomandată de DARZALEX este de 16 mg /kg greutate corporală, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, în conformitate cu următorul program de dozare în Tabelul 1.

Tabelul 1: Schemă de administrare a DARZALEX în doză standard pentru monoterapie și în asociere cu lenalidomida (regim de administrare cu ciclu de 4 săptămâni):

Săptămâni

Schemă

săptămânal (8 doze în total)

Săptămânile 9-24a

la interval de două săptămâni (8 doze în total)

Din săptămâna 25 până la progresia boliib

la interval de patru săptămâni

aPrima doză din schema de administrare la interval de două săptămâni se administrează în săptămâna 9

bPrima doză din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25

Pentru doza și schema de administrare a medicamentelor utilizate în asociere cu DARZALEX, vezi pct. 5.1 și Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

Schema de administrare modificată în asociere cu bortezomib (Regimul de tratament cu ciclu de 3 săptămâni):

Doza recomandată de DARZALEX este de 16 mg /kg greutate corporală, administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, în conformitate cu următoarea schemă de administrare din Tabelul 2.

Tabelul 2: Schema modificată de administrare a DARZALEX în asociere cu bortezomib (regim de administrare cu ciclu de 3 săptămâni):

Săptămâni

Schemă

săptămânal (9 doze în total)

Săptămânile 10-24a

la interval de trei săptămâni (5 doze în total)

Din săptămâna 25 până la progresia boliib

la interval de patru săptămâni

aPrima doză din schema de administrare la interval de trei săptămâni se administrează în săptămâna 10

bPrima doză din din schema de administrare la interval de patru săptămâni se administrează în săptămâna 25

Pentru doza și schema de administrare a medicamentelor utilizate în asociere cu DARZALEX, vezi pct. 5.1 și Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

Rate de perfuzare

După diluare, perfuzia cu DARZALEX trebuie administrată intravenos la rata de perfuzare inițială prezentată în Tabelul 3 de mai jos. Creșterea incrementală a ratei de perfuzare poate fi luată în considerare numai în absența oricăror reacții legate de perfuzie.

Tabelul 3: Rate de perfuzare pentru administrarea DARZALEX

 

Volum după

Rata de

Creșteri ale ratei

Rata maximă de

 

diluare

perfuzare

de perfuzarea

perfuzare

 

 

inițială (prima

 

 

 

 

oră)

 

 

Prima perfuzie

1000 ml

50 ml/oră

50 ml/oră la

200 ml/oră

 

 

 

fiecare oră

 

A doua perfuzieb

500 ml

50 ml/ oră

50 ml/oră la

200 ml/oră

 

 

 

fiecare oră

 

Perfuzii

500 ml

100 ml/ oră

50 ml/oră la

200 ml/oră

ulterioarec

 

 

fiecare oră

 

aCreșterea incrementală a ratei de perfuzare poate fi luată în considerare numai în absența oricăror reacții legate de perfuzie.

bSe va utiliza un volum după diluare de 500 ml numai în lipsa oricăror RLP ≥ Grad 1 în primele 3 ore de la prima perfuzie. Altfel, se va utiliza în continuare un volum după diluare de 1000 ml și se vor urma instrucțiunile pentru prima perfuzie.

cSe va utiliza o rată inițială modificată pentru perfuziile ulterioare (adică începând cu a treia perfuzie) numai în lipsa oricăror RLP ≥ Grad 1 la o rată de perfuzare finală ≥ 100 ml/h a primelor două perfuzii. Altfel, se vor urma instrucțiunile pentru a doua perfuzie.

Abordarea terapeutică a reacțiilor legate de perfuzie

Înainte de tratamentul cu DARZALEX se vor administra medicații pre-perfuzie pentru a reduce riscul de RLP.

În cazul în care apar RLP de orice grad/severitate, perfuzia cu DARZALEX se va întrerupe imediat și se vor trata simptomele.

Managementul RLP poate necesita reducerea suplimentară a ratei de perfuzare sau întreruperea tratamentului cu DARZALEX, după cum este prezentat mai jos (vezi pct. 4.4).

Grad 1-2 (ușoare până la moderate): După cesimptomele reacției dispar, perfuzia trebuie reluată la maximum jumătate din rata la care a apărut RLP. În cazul în care pacientul nu prezintă alte simptome de RLP, creșterea ratei de perfuzare se poate relua treptat la intervalele adecvate din punct de vedere clinic, până la rata maximă de 200 ml/oră (Tabelul 3).

Gradul 3 (severe):După ce simptomele reacției dispar, se poate avea în vedere reluarea perfuziei la maximum jumătate din rata la care a avut loc reacția. Dacă pacientul nu prezintă simptome suplimentare, creșterea ratei de perfuzare se poate relua treptat la intervalele adecvate (Tabelul 3). Procedura de mai sus se va repeta în cazul reapariției simptomelor de Grad 3. Administrarea DARZALEX se va întrerupe permanent la a treia apariție a unei reacții legate de perfuzie de Grad 3 sau mai mare.

Gradul 4 (cu potențial letal): Tratamentul cu DARZALEX se va întrerupe definitiv.

Omiterea unei (unor) doze

Dacă se omite o doză planificată de DARZALEX, doza trebuie administrată cât mai curând posibil, iar schema de administrare trebuie modificată în consecință, menținându-se intervalul de tratament.

Modificarea dozelor

Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de DARZALEX. Poate fi necesară în schimb temporizarea administrării dozei, pentru a permite restabilirea numărului de celule sanguine în caz de toxicitate hematologică (vezi pct. 4.4). Pentru informații despre medicamentele administrate în asociere cu DARZALEX, consultați Rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător

Medicamente recomandate administrate concomitent

Medicații administrate înaintea perfuziei

Pentru a reduce riscul de RLP la toți pacienții trebuie administrate medicamente pre-perfuzie cu 1-3 ore înainte de fiecare perfuzie de DARZALEX după cum urmează:

Corticosteroid (cu acțiune prelungită sau intermediară) Monoterapie:

Metilprednisolon 100 mg sau doza echivalentă, administrat intravenos. După a doua perfuzie, doza de corticosteroid poate fi redusă (metilprednisolon 60 mg administrat oral sau intravenos). Tratament asociat:

Dexametazonă 20 mg, administrată înainte de fiecare perfuzie cu DARZALEX (vezi pct. 5.1). Dexametazona se administrează intravenos înainte de prima perfuzie cu DARZALEX, iar administrarea orală poate fi avută în vedere înainte de perfuziile ulterioare.

Antipiretice (paracetamol administrat oral între 650 și 1000 mg).

Antihistaminice (difenhidramină între 25 și 50 mg sau echivalent, cu administrare orală sau intravenoasă).

Medicații administrate după perfuzie

Medicațiile administrate după perfuzie au rolul de a reduce riscul de reacții întârziate legate de perfuzie și se administrează astfel:

Monoterapie:

În prima și a doua zi după toate perfuziile trebuie să se administreze pacienților corticosteroizi pe cale orală (20 mg metilprednisolon sau doza echivalentă a unui corticosteroid cu acțiune intermediară sau prelungită, în conformitate cu standardele locale).

Tratament asociat:

Se poate administra pe cale orală o doză mică de metilprednisolon ( 20 mg) sau echivalent, în prima zi după perfuzia cu DARZALEX. Totuși, dacă în prima zi după perfuzia cu DARZALEX se administează un corticosteroid specific tratamentului de fond (de exemplu, dexametazona), există posibilitatea ca alte medicații administrate după perfuzie să nu mai fie necesare (vezi pct. 5.1).

În plus, la pacienții cu antecedente de boală pulmonară obstructivă cronică, trebuie luată în considerare utilizarea unor medicații post-perfuzie, inclusiv bronhodilatatoare cu durată scurtă și lungă de acțiune, precum și corticosteroizi inhalatori. După primele patru perfuzii, în cazul în care pacientul nu prezintă RLP majore, aceste medicamente inhalatorii post-perfuzie se pot întrerupe, la latitudinea medicului.

Profilaxia reactivării virusului herpes zoster

Trebuie luată în considerare profilaxia anti-virală pentru prevenirea reactivării virusului herpes zoster.

Categorii speciale de pacienți

Insuficiență renală

Nu au fost efectuate studii specifice cu daratumumab la pacienți cu insuficiență renală. Pe baza analizelor farmacocinetice (FC) populaționale nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență renală (vezi pct 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu au fost efectuate studii specifice cu daratumumab la pacienți cu insuficiență hepatică.

Pe baza analizelor FC populaționale, nu este necesară ajustarea dozei la pacienții cu insuficiență hepatică (vezi pct 5.2).

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei (vezi pct.5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea DARZALEX la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date (vezi pct.5.1).

Mod de administrare

DARZALEX se administrează sub formă de perfuzie intravenoasă după diluare cu clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) soluție injectabilă. Pentru instrucțiuni privind diluarea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa(ele) activă(e) sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Reacții legate de perfuzie

Reacții legate de perfuzie (RLP) au fost raportate la aproximativ jumătate din toți pacienții tratați cu DARZALEX. Acești pacienți trebuie monitorizați pe întreaga durată a perfuziei și în perioada post- perfuzie.

Majoritatea RLP au apărut la prima perfuzie. Patru la sută dintre toți pacienții au avut o RLP la mai mult de o perfuzie. Au apărut reacții severe, inclusiv bronhospasm, hipoxie, dispnee, hipertensiune arterială, edem laringian și edem pulmonar. Simptomele au inclus preponderent congestie nazală, tuse, iritație faringiană, frisoane, vărsături și greață. Simptomele mai puțin întâlnite au fost wheezing, rinită alergică, pirexie, disconfort toracic, prurit și hipotensiune arterială (vezi pct. 4.8).

Înaintea tratamentului cu DARZALEX, pacienților trebuie să li se administreze antihistaminice, antipiretice și corticosteroizi pentru a reduce riscul de RLP. Perfuzia cu DARZALEX trebuie întreruptă în cazul în care apar RLP de orice severitate. Managementul medical/tratamentul de

susținere pentru RLP trebuie instituit în funcție de necesități. La reluarea perfuziei, rata de perfuzare trebuie redusă (vezi pct. 4.2).

Pentru a reduce riscul de RLP întârziate, tuturor pacienților trebuie să li se administreze corticosteroizi pe cale orală după perfuziile cu DARZALEX. În plus, la pacienții cu antecedente de boală pulmonară obstructivă cronică trebuie avută în vedere utilizarea unor medicamente post-perfuzie (de exemplu corticosteroizi inhalatori, bronhodilatatoare cu durată scurtă sau lungă de acțiune) pentru tratamentul complicațiilor respiratorii în cazul în care acestea apar (vezi pct. 4.2).

Tratamentul cu DARZALEX trebuie întrerupt definitiv, în cazul unor RLP cu potențial letal.

Neutropenie/Trombocitopenie

DARZALEX poate accentua neutropenia și trombocitopenia indusă de tratamentul de fond (vezi pct. 4.8).

Pe durata tratamentului se va monitoriza periodic numărul total de elemente figurate ale sângelui, conform informațiilor de prescriere ale producătorului pentru tratamentele de fond. Pacienții cu neutropenie trebuie monitorizați pentru a se identifica orice semn de infecție. Temporizarea administrării de DARZALEX poate fi necesară pentru a permite refacerea numărului de celule sanguine. Nu se recomandă niciun fel de reducere a dozelor de DARZALEX. Trebuie avut în vedere tratamentul de susținere cu transfuzii sau factori de creștere.

Interferența cu testul antiglobulinic indirect (testul Coombs Indirect)

Daratumumab se leagă la CD38 prezent la niveluri scăzute în hematii (RBC) și poate duce la un rezultat pozitiv la testul Coombs indirect. Rezultatul pozitiv la testul Coombs indirect mediat de daratumumab poate persista timp de până la 6 luni după ultima perfuzie cu daratumumab. Trebuie recunoscut faptul că daratumumab legat la RBC poate masca detectarea anticorpilor la antigene minore în serul pacientului. Nu sunt afectate determinarea grupei sanguine și a Rh-ului.

Pacienţilor trebuie să li se determine grupa sanguină și Rh înaintea începerii tratamentului cu daratumumab. Fenotiparea poate fi luată în considerare înaintea începerii tratamentului cu daratumumab, în conformitate cu practica locală. Determinarea genotipului hematiilor nu este influenţată de tratamentul cu daratumumab și poate fi efectuată în orice moment.

În cazul unei transfuzii planificate trebuie să înștiințați centrele de transfuzii de sânge despre această interferență cu testele indirecte antiglobulinice (vezi pct. 4.5). Dacă este necesară o transfuzie în regim de urgență, se pot administra RBC compatibile ABO/RhD, fără test pentru detectarea compatibilităţii încrucișate, conform practicii băncilor de sânge locale.

Interferența cu determinarea Răspunsului Complet

Daratumumab este un anticorp monoclonal IgG1қappa care poate fi detectat atât prin testul de electroforeză a proteinelor serice (EPS), cât și prin testul de imunofixare (IFE), folosit pentru monitorizarea clinică a proteinei-M endogenă (vezi pct. 4.5). Această interferență poate impacta determinarea unui răspuns complet sau progresiei bolii la pacienții cu mielom de proteină IgG kappa.

Excipienţi

Fiecare flacon de 5 ml şi de 20 ml de DARZALEX conține sodiu 0,4 mmol și respectiv, 1,6 mmol (9,3 mg şi 37,3 mg). Acest lucru trebuie avut în vedere de către pacienții care urmează o dietă controlată de sodiu.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.

Fiind un anticorp monoclonal IgG1қ, este puțin probabil ca excreția renală și metabolizarea mediată de enzima hepatică a daratumumab intact să reprezinte căi importante de eliminare. Așadar, nu se anticipează ca variațiile la nivelul enzimelor cu rol în metabolizarea medicamentelor să afecteze

eliminarea daratumumab. Având afinitate ridicată la un epitop unic pe CD38, nu se anticipează ca daratumumab să aibă potențialul de a modifica enzimele cu rol în metabolizarea medicamentelor.

Evaluările farmacocinetice din perspectivă clinică ale pomalidomidei, talidomidei și bortezomibului nu au relevat interacțiuni medicamentoase relevante clinic între DARZALEX și aceste tratamente asociate.

Interferența cu Testul antiglobulinic indirect (testul Coombs Indirect)

Daratumumab se leagă de CD38 exprimat în hematii și interferează cu testele de compatibilitate, care includ screening-ul pentru anticorpi și de compatibilitate încrucișată (vezi pct 4.4). Metodele de reducere a interferențelor cauzate de daratumumab includ tratarea RBC cu ditiotreitol (DTT) pentru a împiedica legarea daratumumab sau alte metode locale validate. Deoarece sistemul grupei sanguine Kell este de asemenea sensibil la tratamentul DTT, trebuie furnizate unități Kell negative după excluderea sau identificarea alo-anticorpilor utilizând RBC tratate cu DTT. În mod alternativ, fenotiparea sau genotiparea poate fi, de asemenea, luată în considerare (vezi pct. 4.4).

Interferența cu testele de Electroforeză a Proteinelor Serice și de Imunofixare

Daratumumab poate fi detectat prin testelede electroforeză a proteinelor serice (EPS) și imunofixare (IFS), folosite pentru monitorizarea bolilor cu imunoglobuline monoclonale (proteina M). Acest lucru poate duce la un rezultat fals pozitiv al testelor EPS și IFE la pacienții cu proteină mielomului IgG kappa, cu impact asupra evaluării inițiale a răspunsurilor complete, conform criteriului Grupului Internațional de Lucru pentru Mielom (IMWG). La pacienții cu răspuns parțial foarte bun persistent, trebuie luate în considerare și alte metode de evaluare a răspunsului.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femeile cu potențial fertil/Contracepția

Femeile cu potențial fertil trebuie să utilizeze metode contraceptive eficiente pe parcursul și timp de 3 luni după încetarea tratamentului cu daratumumab.

Sarcina

Nu sunt disponibile date la om sau animale pentru a evalua riscul utilizării daratumumab în timpul sarcinii. Este cunoscut faptul că după primul trimestru de sarcină anticorpii monoclonali IgG1 traversează placenta. Prin urmare, daratumumab nu trebuie utilizat în timpul sarcinii decât dacă beneficiile tratamentului pentru mamă sunt considerate mai importante decât riscurile potențiale pentru făt. În cazul în care pacienta rămâne gravidă în timp ce urmează tratament cu acest medicament, aceasta trebuie informată despre riscul potențial pentru făt.

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă daratumumab este excretat în laptele uman sau animal.

IgG materne se excretă în laptele uman, dar nu intră în circulația neonatală și infantilă în cantități considerabile deoarece acestea sunt degradate la nivelul tractului gastro-intestinal și nu sunt absorbite.

Nu se cunoaște efectul daratumumab asupra nou-născuților/sugarilor. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea sau de a întrerupe tratamentul cu DARZALEX ținând cont de beneficiul alăptării pentru copil și de beneficiul tratamentului pentru mamă.

Fertilitate

Nu sunt disponibile date pentru a determina efectele potențiale ale daratumumab asupra fertilității la bărbaţi sau femei (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

DARZALEX nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Totuși, în cazul pacienților în tratament cu daratumumab, a fost raportată fatigabilitate și acest lucru trebuie luat în considerare atunci când conduceți vehicule sau folosiți utilaje.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Datele de siguranță descrise mai jos reflectă expunerea la DARZALEX (16 mg/kg) a 820 de pacienți cu mielom multiplu, din care 526 din două studii clinice de fază III controlate cu tratament activ, cărora li s-a administrat DARZALEX în asociere fie cu lenalidomidă (DRd; n=283; Studiul MMY3003), fie cu bortezomib (DVd; n=243; Studiul MMY3004) și din cinci studii clinice deschise, în care pacienților li s-a administrat DARZALEX în asociere fie cu pomalidomidă (DPd; n=103), fie cu lenalidomidă (n=35) sau în monoterapie (n=156).

Cele mai frecvente reacții adverse (> 20%) în studiile controlate randomizate individuale au fost RLP, fatigabilitate, greață, diaree, spasme musculare, pirexie, tuse, dispnee, neutropenie, trombocitopenie și infecții ale căilor respiratorii superioare. Pe lângă acestea, în cazul asocierii cu bortezomib s-au raportat frecvent edem periferic și neuropatie senzorială periferică. Reacțiile adverse severe care s-au înregistrat au fost pneumonie, infecții ale căilor respiratorii superioare, gripă, pirexie, diaree, fibrilație atrială.

Lista tabelară a reacțiilor adverse

Tabelul 4 prezintă pe scurt reacțiile adverse care au apărut la pacienții tratați cu DARZALEX. Categoriile de frecvență sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥ 1/1000 și <1/100), rare (≥ 1/10000 și <1/1000 ) și foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordine descrescătoare a gravității.

Tabelul 4: Reacții adverse la pacienții cu mielom multiplu tratați cu DARZALEX 16 mg/kg

Aparate, sisteme, organe

Reacție adversă

Frecvența

Frecvența (%)

 

 

 

 

Toate

Gradele

 

 

 

 

gradele

Infecții și infestări

Pneumonie+

Foarte frecvent

 

 

Infecții ale căilor

 

 

 

respiratorii superioare+

 

 

 

 

 

Gripă

Frecvent

1*

Tulburări hematologice și

Neutropenie

Foarte frecvent

limfatice

Trombocitopenie

 

 

 

Anemie

 

 

 

Limfopenie

 

Tulburări ale sistemului

Neuropatie senzorială

Foarte frecvent

2*

nervos

periferică

 

 

 

 

 

Cefalee

 

1*

Tulburări cardiace

Fibrilație atrială

Frecvent

Tulburări respiratorii,

Tuse+

Foarte frecvent

1*

toracice și mediastinale

Dispnee+

 

Tulburări gastro-intestinale

Diaree

Foarte frecvent

 

 

Greață

 

1*

 

 

Vărsături

 

1*

Tulburări musculoscheletice

Spasme musculare

Foarte frecvent

1*

și ale țesutului conjunctiv

 

 

 

 

Tulburări generale și la

Fatigabilitate

Foarte frecvent

nivelul locului de

Pirexie

 

1*

administrare

Edem periferic+

 

1*

Leziuni, intoxicații și

Reacție legată de

Foarte frecvent

6*

complicații legate de

perfuzie#

 

 

 

procedurile utilizate

 

 

 

 

+

Indică o grupare de termeni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*Nicio reacție de Grad 4

#Recția legată de perfuzie include termenii determinați de investigatori ca având legătură cu perfuzia, vezi mai jos

Reacții legate de perfuzie

În studiile clinice (monoterapie și tratamente asociate; N=820), incidența reacțiilor legate de perfuzie de orice grad a fost de 46% la prima perfuzie de DARZALEX, 2% la a doua perfuzie și 3% la perfuziile ulterioare. Mai puțin de 1% dintre pacienți au prezentat o reacție de Gradul 3 legată de perfuzie la administrarea celei de-a doua perfuzii sau la perfuziile ulterioare.

Valoarea mediană a timpului până la apariția unei reacții a fost de 1,4 ore (interval cuprins între 0,02 și 72,8 ore). Incidența cazurilor de întrerupere a perfuziei ca urmare a reacțiilor a fost de 42%. Valoarea mediană a duratelor perfuziei pentru prima perfuzie, a 2-a perfuzie și perfuziile ulterioare a fost de 7, 4,3 și respectiv 3,5 ore.

RLP severe (Gradul 3) au inclus bronhospasm, dispnee, edem laringian, edem pulmonar, hipoxie și hipertensiune arterială. Alte reacții adverse legate de perfuzie (de orice grad, ≥5) au fost: congestie nazală, tuse, frisoane, iritație faringiană, vărsături și greață.

Infecții

La pacienți cărora li s-a administrat DARZALEX în tratament asociat s-au raportat infecții de Gradul 3 sau 4 în cazul asocierilor cu DARZALEX și al tratamentelor de fond (DVd: 21%, Vd: 19%; DRd: 27%, Rd: 23%; DPd: 28%). Pneumonia a fost infecția severă (Grad 3 sau 4) raportată cel mai frecvent la nivelul tuturor studiilor. Cazurile de întrerupere a tratamentului au fost raportate la 2% până la 5% dintre pacienți. Infecțiile letale au fost raportate la 0,8% până la 2% dintre pacienți în cadrul studiilor în principal, determinate de pneumonie și septicemie.

Hemoliza

Există un risc teoretic de hemoliză. Monitorizarea continuă a acestui senal de siguranţă va fi realizată în studiile clinice şi supravegherea după punerea pe piaţă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.

4.9Supradozaj

Simptome și semne

Nu au existat cazuri de supradozaj în studiile clinice. În cadrul unui studiu clinic au fost administrate intravenos doze de până la 24 mg/kg.

Tratament

Nu se cunoaște un antidot specific pentru supradozajul cu daratumumab. În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat pentru orice semne sau simptome ale reacțiilor adverse și trebuie instituit imediat un tratament simptomatic adecvat.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antineoplazice, anticorpi monoclonali, codul ATC: L01XC24

Mecanism de acțiune

Daratumumab este un anticorp monoclonal (AcM) uman IgG1κ care se leagă de proteina CD38 exprimată în procent ridicat pe suprafața celulelor tumorale ale mielomului multiplu, precum și în alte tipuri de celule și țesuturi, la diferite valori. Proteina CD38 are mai multe funcții, cum este adeziunea mediată de receptor, activitate de semnalizare și enzimatică.

S-a demonstrat că daratumumab inhibă puternic in vivo creșterea celulelor tumorale cu expresie de CD38. Pe baza studiilor in vitro, daratumumab poate utiliza mai multe funcții efectoare, ducând la

moartea celulelor tumorale mediată imun. Aceste studii sugerează că în tumorile maligne cu expresie de CD38, daratumumab poate induce liza celulelor tumorale prin citotoxicitate dependentă de complement, citotoxicitate mediată celular dependentă de anticorpi, și fagocitoză celulară dependentă de anticorpi în tumorile cu expresie de CD38. Un subset al celulelor supresoare derivate din mieloid (CD38+MDSCs), celulele T reglatoare (CD38+Tregs) şi celulele B (CD38+Bregs) sunt reduse de liza celulei mediată de daratumumab. Se cunoaște de asemenea că limfocitele T (CD3+, CD4+ și CD8+) exprimă CD38 în funcție de stadiul de dezvoltare și de gradul activării. În contextul tratamentului cu daratumumab au fost observate creșteri semnificative ale numărului absolut de limfocite T CD4+ și CD8+ și ale procentajului de limfocite în sângele integral periferic și în măduva osoasă. În plus, secvențierea ADN-ului receptorului limfocitului T a confirmat creșterea clonalității limfocitului T în condițiile tratamentului cu daratumumab, indicând efecte imunomodulatoare care pot contribui la răspunsul clinic.

Daratumumab a indus apoptoza in vitro, după reticularea mediată de Fc. În plus, daratumumab a modulat activitate enzimatică a CD38, inhibând activitatea ciclazei și stimulând activitatea hidrolazei. Semnificația acestor efecte in vitro în context clinic, precum și implicațiile asupra creșterii tumorale, nu sunt bine înțelese.

Efecte farmacodinamice

Numărul de celule natural killer (NK) și de celule T

Este cunoscut faptul că celulele NK au o expresie crescută de CD38 și sunt sensibile la liza celulară mediată de daratumumab. În contextul tratamentului cu daratumumab a fost observată scăderea numărului absolut și a procentelor de celule NK totale (CD16+ CD56+) și celule NK activate (CD16+ CD56dim) în sângele periferic și măduva osoasă. Cu toate acestea, valorile inițiale ale celulelor NK nu au demonstrat o asociere cu răspunsul clinic.

Imunogenitatea

Pacienții cărora li s-a administrat daratumumab în monoterapie (n=199) și tratament asociat (n=299) au fost evaluați pentru răspunsurile anticorpului anti-daratumumab la mai multe intervale de timp în timpul tratamentului și până la 8 săptămâni după terminarea tratamentului. După începerea tratamentului cu daratumumab, niciunul dintre pacienții cu monoterapie și 2 (0,7%) dintre pacienții cu tratament asociat au avut rezultate pozitive pentru anticorpi anti-daratumumab; unul dintre pacienții cu tratament asociat a dezvoltat anticorpi neutralizanți tranzitorii împotriva daratumumab.

În orice caz, în prezența unei concentrații mari de daratumumab, acest test este limitat în detectarea anticorpilor anti-daratumumab. În consecință, incidența dezvoltării de anticorpi nu a putut fi determinată cu exactitate.

Eficacitate și siguranță clinică

Monoterapie

Eficacitatea și siguranța clinică a monoterapiei cu DARZALEX în tratamentul pacienților adulți cu mielom multiplu recidivant și refractar al căror tratament anterior a inclus un inhibitor de proteazom și un medicament imunomodulator și care au înregistrat progresia bolii sub ultimul tratament a fost demonstrată în cadrul a două studii deschise.

În studiul MMY2002, 106 pacienți cu mielom multiplu recidivant și refractar au fost tratați cu DARZALEX 16 mg/kg până la progresia bolii. Vârsta medie a pacienților a fost de 63,5 ani (interval 31-84 ani), 11% dintre pacienţi au avut ≥ 75 ani, 49% au fost pacienți de sex masculin și 79% au fost caucazieni. Pacienții utilizaseră anterior în medie 5 linii de tratament. Optzeci la sută dintre pacienți efectuaseră anterior transplant autolog de celule stem (TACS). Tratamentele anterioare au inclus bortezomib (99%), lenalidomidă (99%), pomalidomidă (63%) și carfilzomib (50%). La momentul inițial, 97% dintre pacienți erau refractari la ultima linie de tratament, 95% erau refractari atât la inhibitori de proteazom (IP) cât și la agenți imunomodulatori (IMiD), 77% erau refractari la agenți alchilanți, 63% erau refractari la pomalidomidă și 48% dintre pacienți erau refractari la carfilzomib.

Rezultatele privind eficacitatea obținute la analiza interimară pre-planificată bazată pe evaluarea Comisiei de Evaluare Independentă (IRC) sunt prezentate în tabelul 5 de mai jos.

Tabelul 5: Rezultatele privind eficacitatea evaluate de IRC pentru studiul MMY2002

Criteriul final de evaluare privind eficacitatea

DARZALEX 16 mg/kg

 

 

N = 106

Rata răspunsului global1 (ORR: sCR+CR+VGPR+PR) [n (%)]

(29,2)

IÎ 95% (%)

(20,8, 38,9)

 

Răspuns complet riguros (sCR) [n (%)]

(2,8)

 

Răspuns complet (CR) [n]

 

 

Răspuns parțial foarte bun (VGPR) [n (%)]

10 (9,4)

 

Răspuns parțial (PR) [n (%)]

(17,0)

Rata beneficiului clinic (ORR+MR) [n (%)]

(34,0)

Mediana duratei răspunsului [luni (IÎ 95%)]

7,4 (5,5, NE)

Durata medie de timp până la răspuns [luni (interval)]

1 (0,9; 5,6)

Criteriul final de evaluare privind eficacitatea (conform criteriilor Grupului internațional de lucru pentru mielom)

 

IÎ = interval de încredere; NE = nu poate fi estimată; MR = răspuns minim

Rata răspunsului global (RRG) în studiul MMY2002 a fost similară, indiferent de tipul de tratament anti-mielom urmat anterior.

La actualizarea privind supraviețuirea, cu o durată medie a urmăririi de 14,7 luni, mediana supraviețuirii globale (SG) a fost de 17,5 luni (IÎ 95%: 13,7, nu poate fi estimată).

În Studiul GEN501, 42 pacienți cu mielom multiplu recidivant și refractar au fost tratați cu DARZALEX 16 mg/kg până la progresia bolii. Vârsta mediană a pacienților a fost de 64 ani (interval 44-76 ani), 64% au fost pacienți de sex masculin și 76% au fost caucazieni. Pacienții din studiu primiseră anterior în medie 4 linii de tratament. Șaptezeci și patru la sută dintre pacienți au utilizat anterior TACS. Terapiile anterioare au inclus bortezomib (100%), lenalidomidă (95%), pomalidomidă (36%) și carfilzomib (19%). La momentul inițial, 76% dintre pacienți erau refractari la ultima linie de tratament, 64% erau refractari atât la IP cât și la IMiD, 60% erau fost refractari la agenți alchilanți, 36% erau refractari la pomalidomidă și 17% erau refractari la carfilzomib.

Analiză interimară pre-planificată a arătat că tratamentul cu daratumumab la doza de 16 mg/kg a condus la o RRG de 36% cu CR 5% și VGPR 5%. Durata medie de timp până la răspuns a fost de 1 lună (interval: 0,5-3,2). Durata medie a răspunsului nu a fost atinsă (IÎ 95%: 5,6 luni, nu poate fi estimată).

La actualizarea privind supraviețuirea, cu o durată medie a urmăririi de 15,2 luni, mediana SG nu a fost atinsă (IÎ 95%: 19,9 luni, nu poate fi estimată), 74% dintre subiecți fiind încă în viață.

Tratament asociat cu lenalidomidă

Studiul MMY3003, un studiu clinic de fază III, deschis, randomizat, controlat cu tratament activ, a comparat tratamentul cu DARZALEX 16 mg/kg în asociere cu lenalidomida și dexametazona în doză mică (DRd) cu tratamentul cu lenalidomidă și dexametazonă în doză mică (Rd) la pacienți cu mielom multiplu recidivant sau refractar cărora li se administrase cel puțin un tratament anterior. Lenalidomida (25 mg o dată pe zi, administrată pe cale orală în zilele 1-21 ale ciclurilor repetate de 28 de zile [4 săptămâni]) a fost utilizată împreună cu o doză mică de dexametazonă, de 40 mg/săptămână (sau o doză redusă de 20 mg/săptămână pentru pacienții cu vârsta > 75 de ani sau cu indicele de masă corporală (IMC) 18,5). În zilele de administrare a DARZALEX în perfuzie, s-au administrat 20 mg din doza de dexametazonă ca medicație înaintea perfuziei, iar restul dozei s-a administrat în prima zi după perfuzie. Tratamentul a continuat în ambele brațe de studiu, până când s-a înregistrat progresia bolii sau un grad de toxicitate inacceptabil.

A fost randomizat un total de 569 de pacienți: 286 pentru brațul de tratament cu DRd și 283 pentru brațul cu Rd. Caracteristicile demografice și cele ale bolii la momentul inițial erau similare între DARZALEX și brațul de control cu tratament activ. Vârsta mediană a pacienților a fost de 65 de ani (interval cuprins între 34 și 89 de ani), iar vârsta a 11% dintre pacienți a fost ≥ 75 de ani. Majoritatea pacienților (86%) utilizase anterior un IP, 55% dintre pacienți utilizaseră anterior un IMiD, inclusiv 18% dintre pacienții cărora li se administrase anterior lenalidomidă, iar 44% dintre pacienți utilizaseră anterior atât un IP cât și un IMiD. La momentul inițial, 27% dintre pacienți erau refractari la ultima

linie de tratament. 18% dintre pacienți erau refractari la un singur IP, iar 21% erau refractari la bortezomib. Pacienții refractari la lenalidomidă au fost excluși din studiu.

Studiul MMY3003 a arătat o îmbunătățire a ratei de supraviețuire fără progresia bolii (SFP) în brațul de tratament cu DRd comparativ cu brațul de tratament cu Rd; valoarea mediană a SFP nu a fost atinsă în brațul de tratament cu DRd și a fost de 18,4 luni în brațul de tratament cu Rd (riscul relativ [HR]=0,37; IÎ 95%: 0,27, 0,52; p < 0,0001), reprezentând o reducere de 63% a riscului de progresie a bolii sau deces la pacienții tratați cu DRd (vezi Figura 1)..

Figura 1: Curba Kaplan-Meier pentru SFP în Studiul MMY3003

Proporția de supraviețuitori fără progresia bolii

Nr. cu risc Rd DRd

 

DRd

Rd

 

(N=286)

(N=283)

Valoarea mediană a

 

 

supraviețuirii fără progresia

NE

18,4

bolii – luni

 

Riscul relativ pentru DRd vs.

0,37 (0,27-0,52)

Rd (IÎ 95%)

 

 

P<0,0001

 

 

 

 

Luni

 

 

 

Rezultatele suplimentare privind eficacitatea din Studiul MMY3003 sunt prezentate în Tabelul 6 de mai jos.

Tabelul 1: Rezultate suplimentare legate de eficacitate din Studiul MMY3003

Numărul pacienților cu răspuns evaluabil

DRd (n = 281)

Rd (n = 276)

Răspuns global (sCR+CR+VGPR+PR) n(%)

261 (92,9)

211 (76,4)

Valoarea pa

< 0,0001

 

 

Răspuns complet riguros (sCR)

51 (18,1)

(7,2)

Răspuns complet (CR)

70 (24,9)

(12,0)

Răspuns parțial foarte bun (VGPR)

92 (32,7)

(25,0)

Răspuns parțial (PR)

48 (17,1)

(32,2)

Valoarea mediană a timpului până la apariția

1,0 (1,0; 1,1)

1,3 (1,1; 1,9)

răspunsului [luni (IÎ 95%)]

 

 

 

Durata mediană a răspunsului [luni (IÎ 95%)]

NE (NE, NE)

17,4 (17,4, NE)

Rata negativă a BMR (IÎ 95%) b (%)

29,0 (23,8; 34,7)

7,8 (4,9; 11,5)

Raportul cotelor cu IÎ 95% c

4,85 (2,93; 8,03)

 

Valoarea pd

< 0,000001

 

DRd = daratumumab-lenalidomidă-dexametazonă; Rd = lenalidomidă-dexametazonă; BMR = boala minimă reziduală; IÎ = interval de încredere; NE = nu poate fi estimat.

aValoarea p din testul Chi pătrat Cochran Mantel-Haenszel.

bBazată pe populația în intenție de tratament și pragul de 10-4.

cSe utilizează o estimare Chi pătrat a raportului generic al cotelor. Un raport al cotelor > 1 indică un avantaj pentru DRd.

dValoarea p provine dintr-un test Chi pătrat pentru rata de probabilitate.

Valoarea mediană a SG nu a fost atinsă pentru niciunul dintre grupurile de tratament. În condițiile unei valori mediane a perioadei totale de urmărire, de 13,5 luni, riscul relativ pentru SG a fost de 0,64% (IÎ 95%: 0,40; 1,01; p = 0,0534).

Tratament asociat cu bortezomib

Studiul MMY3004, un studiu clinic de fază III, deschis, randomiza, controlat cu tratament activ, a comparat tratamentul cu DARZALEX 16 mg/kg asociat cu bortezomib și dexametazonă (DVd) cu tratamentul cu bortezomib și dexametazonă (Vd) la pacienți cu mielom multiplu recidivant sau refractar cărora li se administrase cel puțin un tratament anterior. Bortezomib a fost administrat prin injecție subcutanată sau perfuzie i.v., în doză de 1,3 mg/m2 de suprafață corporală, de două ori pe săptămână, timp de două săptămâni (zilele 1, 4, 8 și 11) din ciclurile de tratament repetate cu durata de 21 de zile (3 săptămâni), timp de 8 cicluri de tratament în total. Dexametazona a fost administrată pe cale orală în doză de 20 mg, în zilele 1, 2, 4, 5, 8, 9, 11 și 12 ale fiecăruia dintre cele 8 cicluri de bortezomib (80 mg pe săptămână în două din cele trei săptămâni ale ciclului de bortezomib) sau în doză redusă, de 20 mg/săptămână pentru pacienții cu vârsta > 75 de ani, cu IMC 18,5, cu diabet zaharat insuficient controlat sau cu intoleranță anterioară la administrarea de steroizi. În zilele de administrare a DARZALEX în perfuzie, s-au administrat 20 mg din doza de dexametazonă ca medicație înaintea perfuziei. Tratamentul cu DARZALEX a continuat până când s-a înregistrat progresia bolii sau un grad de toxicitate inacceptabil.

A fost randomizat un total de 498 de pacienți: 251 pentru brațul cu DVd și 247 pentru brațul cu Vd. Caracteristicile demografice și cele ale bolii la momentul inițial erau similare între DARZALEX și brațul de control cu tratament activ. Vârsta mediană a pacienților a fost de 64 de ani (interval cuprins între 30 și 88 de ani), iar vârsta a 12% dintre pacienți a fost ≥ 75 de ani. 69% dintre pacienți utilizaseră anterior un IP (66% bortezomib), iar 76% dintre pacienți utilizaseră un IMiD (42% lenalidomidă). La momentul inițial, 32% dintre pacienți erau refractari la ultima linie de tratament. 33% dintre pacienți erau refractari la un singur IMiD, iar 28% erau refractari la lenalidomidă. Pacienții refractari la bortezomib au fost excluși din studiu.

Studiul MMY3004 a arătat o îmbunătățire a SFP la brațul cu DVd față de brațul cu Vd; valoarea mediană a SFP nu a fost atinsă în brațul de tratament cu DVd și a fost de 7,2 luni în brațul de tratament cu Vd (risc relativ [IÎ95%]: 0,39 [0,28, 0,53]; valoare p < 0,0001), reprezentând o reducere de 61% a riscului de progresie a bolii sau deces la pacienții tratați cu DVd versus Vd. (vezi Figura 2).

Figura 2: Curba Kaplan-Meier pentru SFP în Studiul MMY3004

Proporția de supraviețuitori fără progresia bolii

 

DVd

Vd

 

(N=251)

(N=247)

Valoarea mediană a supraviețuirii fără

NE

7,2

progresia bolii – luni

 

 

Risc relativ pentru DVd vs. Vd (IÎ 95%)

0,39 (0,28-0,53)

 

 

 

 

P<0,0001

Luni

Nr. cu risc

 

 

 

 

 

 

Vd

DVd

Rezultatele suplimentare privind eficacitatea din Studiul MMY3004 sunt prezentate în Tabelul 7 de mai jos.

Tabelul 7: Rezultatele suplimentare privind eficacitatea din Studiul MMY3004

Numărul pacienților cu răspuns evaluabil

DVd (n = 240)

Vd (n = 234)

Răspuns global (sCR+CR+VGPR+PR) n(%)

199 (82,9)

148 (63,2)

Valoarea pa

< 0,0001

 

 

Răspuns complet riguros (sCR)

(4,6)

5 (2,1)

Răspuns complet (CR)

(14,6)

(6,8)

Răspuns parțial foarte bun (VGPR)

(40,0)

(20,1)

Răspuns parțial (PR)

(23,8)

(34,2)

Valoarea mediană a timpului până la apariția

0,9 (0,8; 1,4)

1,6 (1,5; 2,1)

răspunsului [luni (interval)]

 

 

 

 

Durata mediană a răspunsului [luni (IÎ 95%)]

NE (11,5, NE)

7,9 (6,7; 11,3)

Rata negativă a BMR (IÎ 95%) b

13,5% (9,6%, 18,4%)

2,8% (1,1%, 5,8%)

Raportul cotelor cu IÎ 95% c

5,37 (2,33; 12,37)

 

 

Valoarea pd

0,000006

 

 

DVd = daratumumab-bortezomib-dexametazonă; Vd = bortezomib-dexametazonă; BMR = boala minimă reziduală; IÎ = interval de încredere; NE = nu poate fi estimat.

aValoarea p din testul Chi pătrat Cochran Mantel-Haenszel.

bBazată pe populația în intenție de tratament și pragul de 10-4.

cSe utilizează o estimare Chi pătrat a raportului generic al cotelor. Un raport al cotelor > 1 indică un avantaj pentru DVd.

dValoarea p provine dintr-un test Chi pătrat pentru rata de probabilitate.

Valoarea mediană a SG nu a fost atinsă pentru niciunul dintre grupurile de tratament. În condițiile unei valori mediane a perioadei totale de urmărire, de 7,4 luni (IÎ 95%: 0,0; 14,9), riscul relativ pentru SG a fost de 0,77% (IÎ 95%: 0,47; 1,26; p = 0,2975).

Electrofiziologia cardiacă

Daratumumab este o proteină mare cu o probabilitate redusă de interacțiune directă cu canalele de ioni. Efectul daratumumab asupra intervalului QT a fost evaluat într-un studiu deschis cu 83 pacienți (Studiul GEN501) cu mielom multiplu recidivant și refractar, după perfuzia cu daratumumab (4 până la 24mg/kg). O analiză lineară mixtă FC-FD nu a indicat o creștere mare a intervalului QTcF ( de exemplu, mai mare de 20ms) la Cmax de daratumumab.

Copii și adolescenți

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu DARZALEX la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în mielomul multiplu (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Farmacocinetica (FC) daratumumab în urma administrării intravenoase a daratumumab în monoterapie a fost evaluată la pacienți cu mielom multiplu recidivant și refractar la doze începând de la 0,1 mg/kg până la 24 mg/kg. A fost dezvoltat un model FC populațional al daratumumab pentru a descrie caracteristicile FC ale daratumumab și pentru a evalua influența covariabilelor asupra distribuției daratumumab la pacienții cu mielom multiplu. Analiza FC populaționale a inclus 223 pacienți cărora li se administra DARZALEX în monoterapie în cadrul a două studii clinice (150 subiecți au utilizat doza de 16 mg/kg).

La grupurile la care s-a administrat o doză între 1-24 mg/kg, concentrațiile plasmatice maxime (Cmax) după administrarea primei doze au crescut aproximativ proporțional cu doza, iar volumul de distribuție a fost în concordanță cu distribuția inițială în compartimentul plasmatic. În urma ultimei perfuzii săptămânale, Cmax a crescut mai mult decât proporțional cu doza, în concordanță cu distribuția medicamentului mediată de țesutul țintă. ASC a crescut mai mult decât proporțional cu doza, iar clearance-ul (CL) a scăzut odată cu creșterea dozei. Aceste observații sugerează că CD38 poate deveni saturată la doze mai mari, după care impactul clearance-ului în funcție de legarea la organul țintă este redus la minimum, iar clearance-ul daratumumab este aproape egal cu clearance-ul linear al IgG1 endogenă. De asemenea, s-a observat scăderea clearance-ului în urma dozelor multiple, ceea ce se poate asocia cu scăderi ale încărcăturii tumorale.

Timpul de înjumătățire plasmatică terminal crește odată cu creșterea dozei și în cazul administrării repetate. Valoarea medie (deviația standard [DS]) estimată a timpului de înjumătățire plasmatică terminal al daratumumab după prima doză de 16 mg/kg a fost de 9 (4,3) zile. Timpul terminal estimat de înjumătățire plasmatică a daratumumab după ultima doză de 16 mg/kg, a crescut, dar sunt date insuficiente pentru o estimare de încredere. Pe baza analizei de FC populațională, media (DS) timpului de înjumătățire plasmatică asociată cu eliminarea liniară non-specifică a fost de aproximativ 18 (9) zile; acesta este timpul de înjumătățire plasmatică terminal care poate fi anticipat după saturația completă a clearance-ului mediat de țintă și administrarea repetată a daratumumab.

La sfârșitul administrării săptămânale pentru schema recomandată de administrare în monoterapie și la doza de 16 mg/kg, valoarea medie (DS) a concentrației plasmatice maxime (Cmax) a fost de 915 (410,3) micrograme/ml, aproximativ de 2,9 ori mai mare decât după prima perfuzie. Concentrația plasmatică medie (DS) înainte de administrarea dozei (concentrația minimă) la sfârșitul administrării săptămânale a fost de 573 (331,5) micrograme/ml.

Pe baza analizei FC populaționale a daratumumab administrat în monoterapie, starea de echilibru a daratumumab este atinsă la aproximativ 5 luni pentru fiecare perioadă de dozare de 4 săptămâni (până la perfuzia 21), iar raportul mediu (SD) dintre Cmax la starea de echilibru și Cmax după prima doză a fost de 1,6 (0,5). Media (DS) volumului de distribuție central este de 56,98 (18,07) ml/kg.

O altă analiză FC populațională a vizat pacienți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat daratumumab în diverse tratamente asociate, din patru studii clinice (694 de pacienți, din care 684 au utilizat daratumumab în doza de 16 mg/kg). Profilurile concentrație-timp pentru daratumumab au fost similare după monoterapie și tratamentele asociate. În cadrul tratamentului asociat, valoarea medie (DS) estimată a fazei terminale a timpului de înjumătățire plasmatică asociat cu clearance-ul liniar a fost de aproximativ 23 (12) zile.

Pe baza analizei FC populaționale, greutatea corporală a fost identificată ca fiind o covariabilă semnificativă statistic pentru clearance-ul daratumumab. Prin urmare, administrarea dozei în funcție de greutatea corporală este o strategie de dozare adecvată pentru pacienții cu mielom multiplu.

Categorii speciale de pacienți

Vârstă și sex

Pe baza unei analize farmacocinetice populaționale în rândul pacienților cărora li s-a administrat daratumumab în monoterapie, vârsta (interval: 31-84 ani) nu a avut niciun efect clinic important asupra FC daratumumab, iar expunerea daratumumab a fost similară la pacienții tineri (cu vârsta <65 de ani, n = 127) și la pacienții vârstnici (cu vârsta ≥ 65 de ani, n = 96; cu vârsta ≥75 ani, n=18; cu vârstă ≥85, n=0). La fel ca în cazul monoterapiei, nu s-a observat niciun impact clinic important al vârstei asupra expunerii la daratumumab în cadrul analizelor farmacocinetice populaționale vizând pacienți cărora li se administrau tratamente asociate. Diferența între subiecții mai tineri (cu vârsta < 65 de ani, n = 352; sau cu vârsta < 75 de ani, n = 630 și cei vârstnici (cu vârsta ≥ 65 de ani, n = 342; sau cu vârsta ≥ 75 de ani, n = 64) în ceea ce privește expunerea s-a situat în jurul unei valori de 6%.

Sexul nu a afectat expunerea daratumumab într-o măsură relevantă clinic în niciuna dintre cele două analize FC populaționale.

Insuficiența renală

Nu au fost efectuate studii specifice cu daratumumab la pacienții cu insuficiență renală. A fost efectuată o analiză farmacocinetică populațională pe baza datelor pre-existente privind funcția renală la pacienții tratați cu daratumumab în monoterapie, și anume 71 pacienți cu funcție renală normală (clearance-ul creatininei [ClCr] ≥ 90 ml/min), 78 pacienți cu insuficiență renală ușoară (ClCr <90 și ≥ 60 ml/min), 68 pacienți cu insuficiență renală moderată (ClCr <60 și ≥ 30 ml/min) și 6 pacienți cu insuficiență renală severă sau boală renală în stadiu terminal (ClCr <30 ml/min). Nu s-au observat diferențe importante din punct de vedere clinic privind expunerea la daratumumab între pacienții cu insuficiență renală și cei cu funcție renală normală. De asemenea, nici analizele FC populaționale suplimentare efectuate la pacienți care au utilizat tratamente asociate nu au demonstrat diferențe importante din punct de vedere clinic în ceea ce privește expunerea la daratumumab între pacienții cu insuficiență renală (ușoară, n = 264; moderată, n = 166; severă, n = 12) și cei cu funcție renală normală (n = 251).

Insuficiența hepatică

Nu au fost efectuate studii specifice cu daratumumab la pacienții cu insuficiență hepatică. Este puțin probabil ca modificările funcției hepatice să aibă vreun efect asupra eliminării daratumumab, deoarece moleculele IgG1, asemenea daratumumab, nu sunt metabolizate pe cale hepatică.

Analiza farmacocinetică populațională vizând pacienți tratați cu daratumumab în monoterapie a inclus 189 de pacienți cu funcție hepatică normală (bilirubina totală (BT) și aspartat-aminotransferaza (AST)limita superioară a valorilor normale (LSVN)) și 34 de pacienți cu insuficiență hepatică ușoară (BT 1,0 x până la 1,5 x LSVN sau AST > LSVN). Nu s-au înregistrat diferențe importante din punct de vedere clinic în ceea ce privește expunerea la daratumumab între pacienții cu insuficiență hepatică ușoară și cei cu funcție hepatică normală. O analiză FC populațională suplimentară la pacienți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat daratumumab în diverse tratamente asociate a inclus 598 de pacienți cu funcție hepatică normală, 83 de pacienți cu insuficiență hepatică ușoară și 5 pacienți cu insuficiență hepatică moderată (BT > 1,5 x până la 3,0 x LSVN) sau insuficiență hepatică severă (BT > 3,0 x LSVN). Nu s-au înregistrat diferențe importante din punct de vedere clinic în ceea ce privește expunerea la daratumumab între pacienții cu insuficiență hepatică și cei cu funcție hepatică normală.

Rasa

Conform analizei FC populaționale a daratumumab administrat în monoterapie, expunerea la daratumumab a fost similară la subiecții caucazieni (n = 197) și non-caucazieni (n = 26). Într-o analiză FC populațională suplimentară vizând pacienți cu mielom multiplu cărora li s-a administrat daratumumab în diverse tratamente asociate, expunerea la daratumumab a fost de asemenea similară la subiecți caucazieni (n = 558) și cei non-caucazieni (n =136).

5.3Date preclinice de siguranţă

Datele toxicologice au fost obținute din studii cu daratumumab la cimpanzei și cu un anticorp surogat anti-CD38 la maimuțe cynomolgus. Nu au fost efectuate teste privind toxicitatea cronică.

Carcinogenicitate şi mutagenicitate

Nu au fost efectuate studii la animle pentru stabilirea potenţialului carcinogenic al daratumumab.

Efecte toxice asupra funcției de reproducere

Nu au fost efectuate studii la animale pentru a evalua efectele potențiale ale daratumumab asupra reproducerii sau dezvoltării.

Fertilitate

Nu au fost efectuate studii la animale pentru a determina efectele potențiale asupra fertilității la masculi sau femele.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Acid acetic glacial

Manitol (E421)

Polisorbat 20

Acetat de sodiu trihidrat

Clorură de sodiu

Apă pentru preparate injectabile

6.2Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

6.3Perioada de valabilitate

Flacoane nedeschise 18 luni

După diluare

Din punct de vedere microbiologic, cu excepția cazului în care metoda de deschidere/diluare exclude riscul de contaminare microbiană, medicamentul trebuie utilizat imediat. Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare până la utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului și nu trebuie să depășească 24 de ore, în condiții de refrigerare (între 2°C - 8°C), urmate de 15 ore (inclusiv timpul de perfuzie) la temperatura camerei (între 15°C - 25°C) și la lumina ambientală.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (între 2°C - 8°C).

A nu se congela.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după diluare, vezi pct. 6.3.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

5 ml concentrat, în flacon din sticlă de tip 1 cu dop din cauciuc elastomeric și sigiliu din aluminiu, cu capac detașabil (flip-off) conținând daratumumab 100 mg. Ambalaj cu 1 flacon.

20 ml concentrat pentru de soluție, în flacon din sticlă de tip 1 cu dop din cauciuc elastomeric și sigiliu din aluminiu, cu capac detașabil (flip-off) conținând daratumumab 400 mg. Ambalaj cu 1 flacon.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Acest medicament este de unică folosință.

Pregătiți soluția perfuzabilă, respectând tehnica aseptică, astfel:

Calculați doza (mg), volumul total (ml) de soluție de DARZALEX necesare și numărul de flacoane cu DARZALEX necesare în funcție de greutatea pacientului.

Verificați ca soluția de DARZALEX să fie incoloră până la galben. Nu utilizați dacă sunt prezente particule opace, modificări de culoare sau alte particule străine.

Utilizând o tehnică aseptică, scoateți un volum de clorură de sodiu 0,9% din punga/recipientul de perfuzie care este egal cu volumul necesar de soluție DARZALEX.

Extrageți cantitatea necesară de soluție DARZALEX și diluați la volumul corespunzător prin adăugarea într-o pungă/recipient de perfuzie care conține clorură de sodiu 0,9% (vezi pct 4.2). Pungile/recipientele de perfuzie trebuie să fie din policlorură de vinil (PVC), polipropilenă (PP), polietilenă (PE) sau amestec de poliolefine (PP + PE). Se diluează în condiții aseptice adecvate. Aruncaţi orice cantitate rămasă neutilizată în flacon.

Întoarceți ușor punga/recipientul pentru a amesteca soluția. A nu se agita.

Înainte de administrare, inspectați vizual medicamentele cu administrare parenterală pentru prezența de particule și modificări de culoare. În soluția diluată pot apărea particule proteice foarte mici, translucide spre albe, deoarece daratumumab este o proteină. A nu se utiliza dacă se observă particule vizibile opace, modificări de culoare sau particule străine.

Deoarece DARZALEX nu conține conservanți, soluţiile diluate trebuie administrate în decurs de 15 ore (inclusiv timul de perfuzare) la temperatura camerei (15°C - 25°C) și la lumina ambientală.

Dacă nu este utilizată imediat, soluția diluată poate fi păstrată înainte de administrare timp de până la 24 de ore la frigider (între 2°C-8°C) și ferit de lumină. A nu se congela.

Soluția diluată se administrează prin perfuzie intravenoasă cu ajutorul unui set de perfuzie echipat cu un regulator de debit și cu un filtru încorporat în linia de perfuzie, steril, apirogen, cu legare redusă a proteinelor, din polietersulfonă (PES) (dimensiunea porilor 0,22 sau 0,2 microni). Trebuie utilizate seturi de administrare din poliuretan (PU), polibutadienă (PBD), din PVC, PP sau PE.

Nu administrați DARZALEXconcomitent în aceeași linie intravenoasă cu alte medicamente.

Nu păstrați niciun rest de soluție perfuzabilă în vederea reutilizării. Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/16/1101/001

EU/1/16/1101/002

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 20 mai 2016

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate