Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Daxas (roflumilast) – Rezumatul caracteristicilor produsului - R03DX07

Updated on site: 06-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiDaxas
Cod ATCR03DX07
Substanţăroflumilast
ProducătorAstraZeneca AB

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Daxas 500 micrograme comprimate filmate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine roflumilast 500 micrograme.

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 188,72 mg (sub formă de lactoză monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimat filmat în forma literei “D”, cu dimensiuni de 9 mm, de culoare galbenă, marcat pe una dintre feţe cu litera „D”.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Daxas este indicat pentru tratamentul de întreţinere al bolii pulmonare obstructive cronice (BPOC) formă severă (VEMS post-bronhodilator mai mic de 50% din valoarea estimată) însoţită de bronşită cronică la adulţi cu exacerbări frecvente în antecedente, ca terapie adăugată la tratamentul bronhodilatator.

4.2Doze şi mod de administrare

Doze

Doza recomandată este de 500 micrograme roflumilast (un comprimat) zilnic.

Poate fi necesară administrarea Daxas timp de mai multe săptămâni pentru a se obţine efectul scontat (vezi pct. 5.1). Daxas a fost studiat în cadrul studiilor clinice timp de până la un an.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei.

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei.

Insuficienţă hepatică

Datele clinice referitoare la administrarea Daxas la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară încadrată în grupa A conform clasificării Child-Pugh, nu sunt suficiente pentru a recomanda ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2) şi, prin urmare, Daxas trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de pacienţi. Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, încadrată în grupele B sau C conform clasificării Child-Pugh (vezi pct. 4.3), nu trebuie să utilizeze Daxas.

Copii şi adolescenţi

Administrarea Daxas la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani pentru indicaţia de BPOC nu este relevantă.

Mod de administrare Administrare orală.

Comprimatul trebuie înghiţit cu apă, la aceeaşi oră în fiecare zi. Comprimatul poate fi administrat cu sau fără alimente.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Insuficienţă hepatică moderată sau severă (clasificare Child-Pugh grupa B sau C).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Toţi pacienţii trebuie informaţi asupra riscurilor tratamentului cu Daxas şi asupra precauţiilor de utilizare în siguranţă şi trebuie să primească cardul pacientului înaintea iniţierii tratamentului cu Daxas.

Medicamente pentru situaţii de urgenţă

Daxas nu este recomandat ca medicament pentru situaţii de urgenţă pentru ameliorarea simptomelor acute determinate de bronhospasm.

Scădere în greutate

În cadrul unor studii clinice cu durata de un an (M2-124, M2-125), scăderea în greutate s-a produs mai frecvent la pacienţii trataţi cu roflumilast comparativ cu cei cărora li s-a administrat placebo. După întreruperea administrării roflumilast, majoritatea pacienţilor au revenit la greutatea iniţială după 3 luni.

Greutatea pacienţilor subponderali trebuie verificată la fiecare vizită. Pacienţii trebuie sfătuiţi să-şi verifice periodic greutatea. În cazul unei scăderi în greutate inexplicabile şi îngrijorătoare din punct de vedere clinic, administrarea roflumilast trebuie întreruptă şi greutatea trebuie monitorizată în continuare.

Afecţiuni clinice speciale

Din cauza lipsei datelor relevante, tratamentul cu roflumilast nu trebuie iniţiat sau administrarea roflumilast trebuie întreruptă în cazul pacienţilor cu boli imunologice severe (de exemplu infecţie cu HIV, scleroză multiplă, lupus eritematos, leucoencefalopatie multifocală progresivă), boli infecţioase acute severe, neoplasme (cu excepţia carcinomului bazocelular) sau la pacienţi cărora li se administrează un tratament cu medicamente imunosupresoare (de exemplu metotrexat, azatioprină, infliximab, etanercept sau tratament de lungă durată cu corticosteroizi administraţi pe cale orală; cu excepţia tratamentului sistemic de scurtă durată cu corticosteroizi). La pacienţii cu infecţii latente cum sunt tuberculoză, hepatită virală, infecţii cu virusuri herpetice şi zona zoster, experienţa este limitată. Nu a fost studiată administrarea la pacienţii cu insuficienţă cardiacă congestivă (gradul 3 şi 4 conform clasificării NYHA) şi, prin urmare, nu se recomandă tratamentul cu roflumilast la aceşti pacienţi.

Tulburări psihice

Roflumilast este asociat cu creşterea riscului de tulburări psihice cum sunt insomnie, anxietate, nervozitate şi depresie. La pacienţi cu sau fără antecedente de depresie, au fost raportate cazuri rare de ideaţie suicidară şi comportament suicidar, incluzând suicid, de obicei în primele săptămâni de

tratament. (vezi pct. 4.8). Riscurile şi beneficiile iniţierii şi continuării tratamentului cu roflumilast trebuie atent evaluate în cazul în care pacienţii prezintă în antecedente sau în prezent simptome de tulburări psihice sau dacă se intenţionează tratamentul concomitent cu alte medicamente care pot determina tulburări psihice. Roflumilast nu este recomandat la pacienţii cu antecedente de depresie asociată cu ideaţie suicidară sau comportament suicidar. Pacienţii şi persoanele care îi îngrijesc trebuie instruiţi să se adreseze medicului curant în cazul oricărei schimbări a comportamentului sau dispoziţiei şi să îl informeze pe acesta cu privire la orice ideaţie suicidară. Dacă pacienţii prezintă simptome psihice nou apărute, simptome psihice care se agravează sau dacă sunt identificate ideaţia suicidară sau tentativa de suicid, se recomandă întreruperea tratamentului cu roflumilast.

Intolerabilitate persistentă

Deşi reacţii adverse ca diaree, greaţă, durere abdominale şi cefalee apar în special în primele săptămâni de tratament şi dispar în marea majoritate pe măsura continuării tratamentului, în caz de intolerabilitate persistentă, tratamentul cu roflumilast trebuie reevaluat. Intolerabilitatea persistentă poate să apară la grupe speciale de pacienţi, care pot avea expuneri mai mari, cum sunt femei aparţinând rasei negre, nefumătoare (vezi pct. 5.2) sau pacienţi trataţi concomitent cu inhibitori ai CYP1A2/ 2C19/3A4 (cum sunt fluvoxamina şi cimetidina) sau cu inhibitorul CYP1A2/3A4 enoxacină (vezi pct. 4.5).

Greutate corporală <60 kg

Tratamentul cu roflumilast poate determina un risc crescut de tulburări de somn (în principal insomnie) la pacienţii cu greutate corporală iniţială <60 kg, din cauza unei activităţi totale mai ridicate de inhibare a PDE4 identificată la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.8).

Teofilina

Nu există date clinice care să susţină administrarea concomitentă a teofilinei ca tratament de întreţinere. Prin urmare, tratamentul simultan cu teofilină nu este recomandat.

Lactoză

Comprimatele Daxas conţin lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

O etapă importantă în metabolizarea roflumilastului este N-oxidarea la N-oxid roflumilast prin intermediul izoenzimelor CYP 3A4 şi CYP 1A2. Atât roflumilastul cât şi N-oxid roflumilastul prezintă activitate intrinsecă de inhibare a fosfodiesterazei 4 (PDE4). Prin urmare, după administrarea de roflumilast, efectul de inhibare a PDE4 se consideră a fi efectul cumulat al roflumilastului şi N-oxid roflumilastului. Studiile privind interacţiunile cu inhibitorul CYP1A2/3A4, enoxacină şi cu inhibitorii CYP1A2/2C19/3A4, cimetidină şi fluvoxamină, au demonstrat creşterea cu 25%, 47% şi respectiv 59% a activităţii totale de inhibare a PDE4. Doza de fluvoxamină testată a fost de 50 mg. Administrarea concomitentă de roflumilast cu aceste substanţe active poate determina creşterea nivelului de expunere şi a intolerabilităţii persistente. În acest caz, tratamentul cu roflumilast trebuie reevaluat (vezi pct. 4.4).

Administrarea inductorului enzimatic al citocromului P450 rifampicină, a determinat scăderea cu aproximativ 60% a activităţii totale de inhibare a PDE4. Ca urmare, utilizarea concomitentă a inductorilor enzimatici puternici ai citocromului P 450 (de exemplu fenobarbital, carbamazepină, fenitoină) poate să scadă eficacitatea terapeutică a roflumilastului. Ca urmare, administrarea de roflumilast nu este recomandată la pacienţii trataţi cu inductori enzimatici puternici ai citocromului P450.

Studiile clinice privind interacţiunile efectuate cu inhibitori ai CYP 3A4, eritromicină şi ketoconazol, au demonstrat creşterea cu 9% a activităţii totale de inhibare a PDE4. Administrarea concomitentă cu

teofilină a determinat creşterea cu 8% a activităţii totale de inhibare a PDE4 (vezi pct. 4.4). În cadrul unui studiu privind interacţiunile efectuat cu un contraceptiv oral care conţine gestoden şi etinilestradiol, activitatea totală de inhibare a PDE4 a crescut cu 17%. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii trataţi cu aceste substanţe active.

Nu s-au observat interacţiuni cu salbutamol administrat pe cale inhalatorie, formoterol, budesonidă şi montelukast administrat pe cale orală, digoxină, warfarină, sildenafil şi midazolam.

Administrarea concomitentă cu un antacid (combinaţie între hidroxid de aluminiu şi hidroxid de magneziu) nu a modificat absorbţia sau profilul farmacocinetic al roflumilastului sau N-oxid roflumilastului.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie sfătuite să utilizeze o metodă contraceptivă eficace în timpul tratamentului. Roflumilast nu este recomandat la femeile aflate la vârsta fertilă care nu utilizează metode contraceptive.

Sarcina

Datele provenite din utilizarea roflumilast gravide sunt limitate.

Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Roflumilast nu este recomandat în timpul sarcinii.

S-a demonstrat că roflumilast traversează placenta femelelor de şobolan gestante.

Alăptarea

Datele farmacocinetice provenite de la animale au demonstrat excreţia roflumilast şi a metaboliţilor acestuia în lapte. Nu poate fi exclus un risc la sugari. Roflumilast nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea

În cadrul unui studiu privind spermatogeneza la om, administrarea de doze de 500 micrograme roflumilast nu a determinat efecte asupra parametrilor spermogramei sau hormonilor de reproducere în timpul perioadei de tratament de 3 luni şi în următoarele 3 luni după întreruperea tratamentului.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Daxas nu influenţează capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

În cadrul studiilor clinice efectuate la pacienţi cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC), aproximativ 16% dintre pacienţi au prezentat reacţii adverse la roflumilast (comparativ cu 5% în grupul la care s-a administrat placebo). Reacţiile adverse raportate cel mai frecvent au fost diaree (5,9%), scădere în greutate (3,4%), greaţă (2,9%), durere abdominală (1,9%) şi cefalee (1,7%).

Majoritatea acestor reacţii adverse au avut intensitate uşoară sau moderată. Aceste reacţii adverse au apărut, în principal, în primele săptămâni de tratament şi au dispărut în marea majoritate pe măsura continuării tratamentului.

Reacţii adverse prezentate sub formă de tabel

În tabelul de mai jos sunt prezentate reacţiile adverse conform clasificării MedDRA şi în funcţie de frecvenţă:

Foarte frecvente (≥1/10); frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare

(≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1. Reacţii adverse raportate în cadrul studiilor clinice cu roflumilast administrat pentru tratamentul BPOC şi în experienţa de după punerea pe piaţă

Frecvenţa

Frecvente

Mai puţin frecvente

Rare

Aparate,

 

 

 

sisteme şi organe

 

 

 

Tulburări ale sistemului

 

Hipersensibilitate

Angioedem

imunitar

 

 

 

Tulburări endocrine

 

 

Ginecomastie

Tulburări metabolice şi de

Scădere în

 

 

nutriţie

greutate

 

 

 

Apetit alimentar

 

 

 

scăzut

 

 

Tulburări psihice

Insomnie

Anxietate

Comportament suicidar

 

 

 

şi ideaţie suicidară*

 

 

 

Depresie

 

 

 

Nervozitate

 

 

 

Atac de panică

Tulburări ale sistemului

Cefalee

Tremurături

Disgeuzie

nervos

 

Vertij

 

 

 

Ameţeli

 

Tulburări cardiace

 

Palpitaţii

 

Tulburări respiratorii,

 

 

Infecţii ale tractului

toracice şi mediastinale

 

 

respirator (cu excepţia

 

 

 

pneumoniei)

Tulburări gastro-

Diaree

Gastrită

Hematochezie

intestinale

Greaţă

Vărsături

Constipaţie

 

Durere

Reflux gastro-esofagian

 

 

abdominală

Indigestie

 

Tulburări hepatobiliare

 

 

Concentraţii plasmatice

 

 

 

crescute ale enzimelor

 

 

 

γ-GT şi aspartat

 

 

 

aminotransferază (AST)

Afecţiuni cutanate şi ale

 

Erupţie trecătoare piele

Urticarie

ţesutului subcutanat

 

 

 

Tulburări musculo-

 

Slăbiciune şi crampe

Valori crescute ale

scheletice şi ale ţesutului

 

musculare

concentraţiei plasmatice

conjunctiv

 

Mialgie

a creatin fosfokinazei

 

 

Lombalgie

(CPK)

Tulburări generale şi la

 

Stare generală de rău

 

nivelul locului de

 

Astenie

 

administrare

 

Fatigabilitate

 

Descrierea unor reacţii adverse selectate

* În cadrul studiilor clinice şi, de asemenea, după punerea medicamentului pe piaţă, au fost raportate cazuri rare de ideaţie suicidară şi comportament suicidar, incluzând suicid. Pacienţii şi persoanele care îi îngrijesc trebuie să se adreseze medicului curant în cazul apariţiei oricărei ideaţii suicidare (vezi şi pct. 4.4).

Alte grupe speciale de pacienţi

O incidenţă mai mare a tulburărilor de somn (în principal insomnie) la pacienţii cu vârsta ≥75 ani a fost observată în Studiul RO-2455-404-RD la pacienţii trataţi cu roflumilast, comparativ cu cei trataţi cu placebo (3,9% faţă de 2,3%). Incidenţa observată a fost, de asemenea, mai mare la pacienţii cu vârsta mai mică de 75 ani trataţi cu roflumilast comparativ cu cei trataţi cu placebo (3,1% faţă de 2,0%).

O incidenţă mai mare a tulburărilor de somn (în principal insomnie) la pacienţii cu greutate corporală iniţială <60 kg a fost observată în Studiul RO-2455-404-RD la pacienţii trataţi cu roflumilast, comparativ cu cei trataţi cu placebo (6,0% faţă de 1,7%). Incidenţa a fost 2,5% faţă de 2,2% la pacienţii cu greutate corporală iniţială ≥60 kg trataţi cu roflumilast comparativ cu cei trataţi cu placebo.

Tratament concomitent cu antagonişti muscarinici cu durată lungă de acţiune (LAMA)

O incidenţă mai mare a scăderii în greutate, apetitului alimentar scăzut, cefaleelor şi depresiei a fost observată în timpul Studiului RO-2455-404-RD la pacienţii cărora li s-au administrat concomitent roflumilast şi antagonişti muscarinici cu durată lungă de acţiune (LAMA), plus corticosteroizi cu administrare inhalatorie (CSI), administraţi concomitent, şi agonişti beta-adrenergici cu durată lungă de acţiune (LABA), comparativ cu cei trataţi concomitent doar cu roflumilast, CSI şi LABA. Diferenţa de incidenţă între roflumilast şi placebo a fost cu mult mai mare pentru LAMA administraţi concomitent în ceea ce priveşte scăderea în greutate (7,2% faţă de 4,2%), apetitul alimentar scăzut (3,7% faţă de 2,0%), cefaleea (2,4% faţă de 1,1%) şi depresia (1,4% faţă de -0,3%).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Simptome

În cadrul studiilor clinice de Faza I au fost observate următoarele simptome, cu frecvenţă crescută după administrarea orală a unor doze unice de 2500 micrograme şi a unei doze unice de

5000 micrograme (de zece ori doza recomandată): cefalee, tulburări gastro-intestinale, ameţeli, palpitaţii, stare de confuzie, senzaţie de piele umedă şi lipicioasă şi hipotensiune arterială.

Conduită terapeutică

În caz de supradozaj, se recomandă asigurarea asistenţei medicale adecvate. Deoarece roflumilast se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, hemodializa este puţin probabil să fie eficace în eliminarea acestuia. Nu se cunoaşte dacă roflumilast este dializabil prin dializă peritoneală.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente pentru tratamentul afecţiunilor obstructive ale căilor respiratorii, alte medicamente sistemice pentru tratamentul afecţiunilor obstructive ale căilor respiratorii, codul ATC: R03DX07

Mecanism de acţiune

Roflumilast este un inhibitor al PDE4, o substanţă activă antiinflamatoare nesteroidiană indicată atât pentru inflamaţia sistemică, cât şi pentru inflamaţia pulmonară asociate bolii pulmonare obstructive cronice (BPOC). Mecanismul de acţiune constă în inhibarea PDE4, o enzimă importantă implicată în metabolizarea adenozin monofosfatului ciclic (AMPc), care se găseşte la nivelul celulelor structurale şi inflamatoare cu importanţă în patogeneza bolii pulmonare obstructive cronice (BPOC). Roflumilast acţionează asupra izoenzimelor PDE 4A, 4B şi 4D cu aceeaşi potenţă în intervalul nanomolar.

Afinitatea acestuia pentru izoenzima PDE 4C este de 5 până la 10 ori mai scăzută. Acest mecanism de acţiune şi caracterul selectiv sunt valabile şi pentru N-oxid roflumilast, principalul metabolit activ al roflumilastului.

Efecte farmacodinamice

În modelele experimentale, inhibarea PDE4 determină creşterea intracelulară a AMPc şi ameliorează disfuncţia leucocitelor, celulelor musculare netede vasculare de la nivelul căilor respiratorii şi plămânilor, celulelor endoteliale şi epiteliale respiratorii şi fibroblastelor, prezente în cadrul BPOC. După stimularea in vitro a neutrofilelor, monocitelor, macrofagelor sau a limfocitelor umane, roflumilast şi N-oxid roflumilast inhibă eliberarea mediatorilor inflamaţiei, cum sunt leucotriena B4, speciile reactive de oxigen, factorul de necroză tumorală α, interferonul γ şi granzima B.

La pacienţii cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC), roflumilast a scăzut numărul de neutrofile din spută. Mai mult, roflumilast a atenuat influxul de neutrofile şi eozinofile în căile respiratorii la voluntarii sănătoşi cărora li s-a administrat endotoxină.

Eficacitate clinică şi siguranţă

În cadrul a două studii clinice de confirmare de tip replicat (M2-124 şi M2-125), desfăşurate pe o perioadă de un an şi în alte două studii (M2-127 şi M2-128), cu durata de 6 luni, au fost randomizaţi şi trataţi un număr total de 4768 de pacienţi, dintre care 2374 au fost trataţi cu roflumilast. Studiile au avut fost de tip dublu-orb, placebo controlate, având o structură cu grupuri paralele.

Studiile cu durata de un an au inclus pacienţi cu forme severe până la foarte severe de boală pulmonară obstructivă cronică în antecedente (BPOC) [VEMS (volum expirator maxim pe secundă) ≤ 50% din valoarea estimată] însoţită de bronşită cronică, care au prezentat cel puţin o exacerbare documentată în anul anterior şi simptome la începutul perioadei de testare evaluate cu ajutorul scorul tusei şi sputei. Administrarea de agonişti beta-adrenergici cu durată lungă de acţiune (LABA) a fost permisă în cadrul studiilor şi aceştia au fost utilizaţi de aproximativ 50% din pacienţii incluşi în studiu. Administrarea de medicamente anticolinergice cu durată scurtă de acţiune (SAMA) a fost permisă la acei pacienţi care nu utilizau agonişti beta-adrenergici cu durată lungă de acţiune. Medicamentele pentru situaţii de urgenţă (salbutamol sau albuterol) au fost administrate la nevoie. În timpul studiilor nu a fost permisă utilizarea corticosteroizilor administraţi pe cale inhalatorie şi teofilinei. Pacienţii fără exacerbări în antecedente nu au fost incluşi în studiu.

În cadrul unei analize globale a studiilor desfăşurate pe o perioadă de un an M2-124 şi M2-125, administrarea roflumilast 500 micrograme o dată pe zi a îmbunătăţit în mod semnificativ funcţia pulmonară, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo, în medie cu 48 ml (VEMS prebronhodilatator, criteriu final principal, p<0,0001) şi cu 55 ml (VEMS postbronhodilatator, p<0,0001). Îmbunătăţirea funcţiei pulmonare a fost vizibilă la prima vizită, efectuată după 4 săptămâni de la începerea studiului şi s-a menţinut până la un an (sfârşitul perioadei de tratament). Frecvenţa (per pacient per an) de apariţie a exacerbărilor moderate (care au necesitat administrarea sistemică de glucocorticoizi) sau severe (care au determinat spitalizare şi/sau deces) după un an a fost de 1,142 în cazul tratamentului cu roflumilast şi de 1,374 în cazul administrării placebo, ceea ce corespunde unei scăderi a riscului relativ de 16,9% (IÎ 95%: 8,2% până la 24,8%) (criteriu final principal, p=0,0003). Efectele au fost similare, indiferent de tratamentul anterior cu corticosteroizi cu administrare inhalatorie sau de tratamentul de fond cu agonişti beta-adrenergici cu durată lungă de acţiune. În subgrupul pacienţilor cu antecedente de exacerbări frecvente (cel puţin 2 exacerbări în ultimul an), frecvenţa exacerbărilor a fost de 1,526 în cazul tratamentului cu roflumilast şi de 1,941 în cazul administrării placebo, ceea ce corespunde unei scăderi a riscului relativ de 21,3% (IÎ 95%: 7,5% până la 33,1%). Roflumilast nu a scăzut în mod semnificativ frecvenţa exacerbărilor în comparaţie cu placebo la subgrupul de pacienţi cu BPOC moderată.

Scăderea frecvenţei exacerbărilor moderate sau severe în cazul tratamentului cu roflumilast şi agonişti beta-adrenergici, comparativ cu administrarea placebo şi agonişti beta-adrenergici a fost de 21% (p=0,0011). Scăderea medie a frecvenţei exacerbărilor observate la pacienţii cărora nu li s-au administrat concomitent agonişti beta-adrenergici a fost de 15% (p=0,0387). Numărul de pacienţi care au decedat din diverse cauze a fost identic în cazul administrării placebo şi roflumilast (42 de decese în fiecare grup; 2,7% în fiecare grup; analiză globală).

Un număr total de 2690 de pacienţi au fost incluşi şi randomizaţi în cadrul a două studii clinice de susţinere (M2-111 şi M2-112), cu durata de un an. În comparaţie cu cele două studii de tip confirmativ, antecedentele de bronşită cronică şi de exacerbări ale BPOC nu au constituit un criteriu de includere a pacienţilor. Corticosteroizii cu administrare inhalatorie au fost utilizaţi la 809 (61%) din pacienţii trataţi cu roflumilast, în timp ce utilizarea agoniştilor beta-adrenergici şi teofilinei a fost interzisă. Administrarea roflumilast 500 micrograme o dată pe zi a îmbunătăţit în mod semnificativ funcţia pulmonară, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo, în medie cu 51 ml (VEMS prebronhodilatator, p<0,0001) şi cu 53 ml (VEMS postbronhodilatator, p<0,0001). Frecvenţa exacerbărilor (aşa cum a fost definită în protocol) nu a fost semnificativ redusă de către roflumilast în studiile individuale (scăderea riscului relativ: 13,5% în studiul M2-111 şi 6,6% în studiul M2-112;

p= nesemnificativ). Frecvenţa reacţiilor adverse nu a fost influenţată de tratamentul concomitent cu corticosteroizi cu administrare inhalatorie.

Două studii clinice de susţinere (M2-127 şi M2-128) cu durata de 6 luni, au inclus pacienţi cu antecedente de BPOC cu cel puţin 12 luni înainte de începerea studiului. Ambele studii au inclus pacienţi cu BPOC moderată sau severă, cu obstrucţie ireversibilă a căilor respiratorii şi VEMS de 40% până la 70% din valoarea estimată. Roflumilastul sau placebo a fost adăugat tratamentului continuu cu un bronhodilatator cu durată lungă de acţiune, în special salmeterol în cazul studiului M2-127 sau tiotropium în cazul studiului M2-128. În cadrul celor două studii clinice cu durata de 6 luni, valoarea VEMS prebronhodilatator a fost îmbunătăţită semnificativ, cu 49 ml (criteriu final principal, p<0,0001) peste efectul bronhodilatator al tratamentului concomitent cu salmeterol în cadrul studiului M2-127 şi cu 80 ml (criteriu final principal, p<0,0001) peste efectul tratamentului concomitent cu tiotropium în cadrul studiului M2-128.

Studiul RO-2455-404-RD a fost un studiu cu durată de un an efectuat la pacienţi cu BPOC cu VEMS iniţial (prebronhodilatator) <50% din normalul prevăzut şi cu istoric de exacerbări frecvente. Studiul a evaluat efectul roflumilast asupra frecvenţei exacerbărilor BPOC la pacienţii trataţi cu combinaţii fixe de LABA şi corticosteroizi cu administrare pe cale inhalatorie, comparativ cu placebo. Au fost randomizaţi un total de 1935 de pacienţi pentru medicaţie în regim dublu-orb şi aproximativ 70% utilizau şi antagonişti muscarinici cu durată lungă de acţiune (LAMA) pe durata studiului. Criteriul final principal a fost reducerea frecvenţei exacerbărilor BPOC moderate sau severe per pacient per an. Frecvenţa exacerbărilor BPOC severe şi modificările VEMS au fost evaluate drept criterii finale secundare cheie.

Tabelul 2. Rezumatul criteriilor finale privind exacerbările BPOC în Studiul RO-2455-404-RD

 

 

Roflumilast

Placebo

Raportul Roflumilast/Placebo

Valoare

 

 

(N=969)

(N=966)

 

 

 

p

 

 

 

 

 

Categoria

Modelul

Frecvenţ

Frecvenţ

Raport

Modificare

 

bilatera

exacerbării

analizei

ă (n)

ă (n)

frecvenţă

(%)

IÎ 95%

Moderată sau

Regresie

0,805

0,927

0,868

-13,2

0,753,

0,0529

severă

Poisson

(380)

(432)

1,002

 

 

 

Moderată

Regresie

0,574

0,627

0,914

-8,6

0,775,

0,2875

 

Poisson

(287)

(333)

1,078

 

 

 

 

Severă

Regresie

0,239

0,315

 

 

0,601,

 

 

binomială

(151)

(192)

0,757

-24,3

0,0175

 

0,952

 

negativă

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

A existat o tendinţă de reducere a exacerbărilor moderate sau severe la subiecţii trataţi cu roflumilast, comparativ cu placebo, timp de 52 de săptămâni, care nu a reprezentat însă o semnificaţie statistică (Tabelul 2). O analiză a sensibilităţii prespecificată, folosind tratamentul pentru modelul de regresie binomială negativă, a indicat o diferenţă semnificativă statistic de -14,2% (raportul frecvenţelor: 0,86; IÎ 95%: 0,74 până la 0,99).

Analiza regresiei Poisson per-protocol şi sensibilitatea nesemnificativă la abandonarea raporturilor de frecvenţă ale analizei intenţiei de tratament privind regresia Poisson au fost 0,81 (IÎ 95%: 0,69 până la 0,94), respectiv 0,89 (IÎ 95%: 0,77 până la 1,02).

Scăderile s-au obţinut în subgrupul pacienţilor trataţi concomitent cu LAMA (raportul frecvenţelor: 0,88; IÎ 95%: 0,75 până la 1,04) şi în subgrupul netratat cu LAMA (raportul frecvenţelor: 0,83; IÎ 95%: 0,62 până la 1,12).

Frecvenţa exacerbărilor severe a scăzut în grupul general de pacienţi (raportul frecvenţelor: 0,76; IÎ 95%: 0,60 până la 0,95) cu o frecvenţă de 0,24 per pacient/an, comparativ cu o frecvenţă de 0,32 per pacient/an la pacienţii trataţi cu placebo. O scădere similară a fost obţinută în subgrupul pacienţilor trataţi concomitent cu LAMA (raportul frecvenţelor: 0,77; IÎ 95%: 0,60 până 0,99) şi în subgrupul netratat cu LAMA (raportul frecvenţelor: 0,71; IÎ 95%: 0,42 până la 1,20).

Roflumilast a îmbunătăţit funcţia pulmonară după 4 săptămâni (susţinută timp de 52 de săptămâni). VEMS postbronhodilatator a crescut pentru grupul căruia i se administra roflumilast cu 52 ml (IÎ 95%: 40, 65 ml) şi a scăzut pentru grupul căruia i se administra placebo cu 4 ml (IÎ 95% -16, 9 ml). VEMS postbronhodilatator a indicat o îmbunătăţire semnificativă clinic în favoarea Roflumilast cu 56 ml faţă de placebo (IÎ 95%: 38, 73 ml).

Şaptesprezece (1,8%) pacienţi din grupul căruia i se administra roflumilast şi 18 (1,9%) pacienţi din grupul căruia i se administra placebo au decedat în timpul perioadei de tratament în regim dublu-orb din diverse cauze şi 7 (0,7%) pacienţi din fiecare grup din cauza unei exacerbări BPOC. Proporţia pacienţilor care au prezentat cel puţin 1 eveniment advers în timpul perioadei de tratament în regim dublu-orb a fost 648 (66,9%) pacienţi şi 572 (59,2%) pacienţi în grupurile cărora li se administra roflumilast, respectiv placebo. Reacţiile adverse identificate pentru roflumilast în Studiul RO-2455- 404-RD au fost identice cu reacţiile deja incluse la pct. 4.8.

Mai mulţi pacienţi din grupul căruia i se administra roflumilast (27,6%) decât din cel căruia i se administra placebo (19,8%) au întrerupt medicaţia de studiu din diverse cauze (raport de risc: 1,40; IÎ 95%: 1,19 până la 1,65). Principalele motive pentru întreruperea studiului au fost retragerea consimţământului şi evenimentele adverse raportate.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu roflumilast la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în boala pulmonară obstructivă cronică (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

La om, roflumilastul este metabolizat în proporţie mare, rezultând principalul metabolit activ farmacodinamic, N-oxid roflumilast. Deoarece atât roflumilastul, cât şi N-oxid roflumilastul contribuie la activitatea de inhibare in vivo a PDE4, datele farmacocinetice se bazează pe activitatea totală de inhibare a PDE4 (adică expunerea totală la roflumilast şi N-oxid roflumilast).

Absorbţie

Biodisponibilitatea absolută a roflumilastului după administrarea pe cale orală a unei doze de

500 micrograme este de aproximativ 80%. Concentraţiile plasmatice maxime de roflumilast apar, în general, la aproximativ o oră după administrarea dozei în stare de repaus alimentar (după 0,5 până la 2 ore). Concentraţiile plasmatice maxime ale metabolitului N-oxid apar după aproximativ 8 ore (după 4 până la 13 ore). Consumul de alimente nu influenţează activitatea totală de inhibare a PDE4, dar întârzie atingerea concentraţiei maxime (tmax) a roflumilastului cu o oră şi scade Cmax cu aproximativ 40%. Totuşi, Cmax şi tmax ale N-oxid roflumilast nu sunt influenţate.

Distribuţie

Legarea de proteinele plasmatice a roflumilastului şi a metabolitului său N-oxid este de aproximativ 99% şi, respectiv 97%. Volumul de distribuţie al unei doze unice de 500 micrograme roflumilast este de aproximativ 2,9 l/kg. La şoarece, hamster şi şobolan, datorită proprietăţilor sale fizico-chimice, roflumilast este distribuit rapid către organe şi ţesuturi, incluzând ţesutul adipos. Faza de distribuţie precoce caracterizată prin pătrunderea în proporţie mare în ţesuturi este urmată de o fază de eliminare

în proporţie mare din ţesutul adipos, cel mai probabil ca urmare a transformării în proporţie mare a roflumilastului în N-oxid roflumilast. Studiile efectuate cu roflumilast marcat radioactiv la şobolani au indicat, de asemenea, traversarea în proporţie mică a barierei hematoencefalice. Nu există dovezi privind acumularea sau retenţia specifică a roflumilastului sau metaboliţilor acestuia în organe şi ţesutul adipos.

Metabolizare

Roflumilast este metabolizat în proporţie mare prin intermediul reacţiilor de Fază I (prin intermediul citocromului P 450) şi Fază II (prin conjugare). La om, metabolitul N-oxid reprezintă principalul metabolit detectat în plasmă. ASC a metabolitului N-oxid este, în medie, de 10 ori mai mare decât ASC a roflumilastului. Prin urmare, se consideră că metabolitul N-oxid contribuie în cea mai mare măsură la activitatea totală de inhibare in vivo a PDE4.

Studiile in vitro şi studiile clinice privind interacţiunile medicamentoase sugerează faptul că metabolizarea roflumilastului la metabolitul N-oxid se realizează pe calea CYP 1A2 şi 3A4. Conform altor rezultate in vitro obţinute din studii la nivelul microzomilor hepatici umani, concentraţiile plasmatice de roflumilast şi N-oxid roflumilast care rezultă în urma administrării de doze terapeutice nu inhibă izoenzimele CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4/5 sau 4A9/11. Ca urmare, probabilitatea unor interacţiuni relevante cu medicamente metabolizate pe calea acestor izoenzime ale citocromului P 450 este scăzută. În plus, studiile in vitro nu au indicat inducerea izoenzimelor CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2C19 sau 3A4/5 de către roflumilast şi au dovedit doar o uşoară inducere a CYP 2B6 de către roflumilast.

Eliminare

Clearance-ul plasmatic după administrarea roflumilast în perfuzie intravenoasă cu durată scurtă este de aproximativ 9,6 l/oră. După administrare orală, timpul de înjumătăţire plasmatică efectiv mediu a roflumilastului şi al metabolitului său N-oxid este de aproximativ 17 şi, respectiv 30 ore. Concentraţiile plasmatice la starea de echilibru ale roflumilastului şi metabolitului N-oxid sunt atinse la aproximativ 4 zile pentru roflumilast şi 6 zile pentru N-oxid roflumilast, după administrarea unei doze unice zilnice. După administrarea intravenoasă sau pe cale orală de roflumilast marcat radioactiv, aproximativ 20% din substanţa marcată radioactiv se regăseşte în materiile fecale şi 70% în urină, sub formă de metaboliţi inactivi.

Liniaritate/Non-liniaritate

Profilul farmacocinetic al roflumilastului şi metabolitului său N-oxid este dependent de dozele administrate în intervalul de doze de la 250 micrograme până la 1000 micrograme.

Grupe speciale de pacienţi

La vârstnici, femei şi ale rase decât cea caucaziană, activitatea totală de inhibare a PDE4 a fost crescută. Activitatea totală de inhibare a PDE4 a fost uşor scăzută la fumători. Niciuna dintre aceste modificări nu a fost considerată a avea semnificaţie clinică. Nu se recomandă ajustări ale dozei la aceste grupe de pacienţi. Asocierea factorilor, de exemplu femei aparţinând rasei negre, nefumătoare, poate determina creşterea expunerii şi intolerabilitate persistentă. În acest caz, se impune reevaluarea tratamentului cu roflumilast (vezi pct. 4.4).

În studiul RO-2455-404-RD, comparativ cu populaţia totală, activitatea totală de inhibare a PDE4 determinată din fracţiunile libere ex vivo s-a dovedit a fi cu 15% mai mare la pacienţii cu vârsta ≥75 ani şi cu 11% mai mare la pacienţii cu greutate corporală iniţială <60 kg (vezi pct. 4.4).

Insuficienţă renală

Activitatea totală de inhibare a PDE4 a scăzut cu 9% la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 10-30 ml/min). Nu este necesară ajustarea dozei.

Insuficienţă hepatică

Profilul farmacocinetic al dozei de roflumilast 250 micrograme, administrată o dată pe zi a fost evaluat la 16 pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, încadrată în grupele A şi B conform clasificării Child-Pugh. La aceşti pacienţi, activitatea totală de inhibare a PDE4 a fost mai mare cu

aproximativ 20% la pacienţii cu insuficienţă hepatică grupa A conform clasificării Child-Pugh şi cu aproximativ 90% la pacienţi cu insuficienţă hepatică grupa B conform clasificării Child-Pugh. Simulările sugerează proporţionalitatea dozei între roflumilast 250 şi 500 micrograme la pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară şi moderată. Este necesară precauţie în cazul pacienţilor cu insuficienţă hepatică grupa A conform clasificării Child-Pugh (vezi pct. 4.2). Pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, încadrată în grupele B sau C conform clasificării Child-Pugh, nu trebuie să utilizeze roflumilast (vezi pct. 4.3).

5.3Date preclinice de siguranţă

Nu există dovezi privind potenţialul imunotoxic, de sensibilizare cutanată sau fototoxic.

A fost observată o uşoară scădere a potenţialului fertil la masculii de şobolan, în relaţie cu toxicitatea epididimală. Nu au fost observate toxicitate epididimală sau modificări ale parametrilor spermogramei la alte specii de rozătoare sau nerozătoare, incluzând maimuţe, în pofida expunerii mai mari.

În unul din două studii referitoare la dezvoltarea embriofetală la şobolan, s-a observat o incidenţă mai mare a osificării incomplete a craniului în cazul administrării unei doze care a produs toxicitate maternă. În unul din trei studii referitoare la fertilitatea şi dezvoltarea embriofetală efectuat la şobolan, au fost observate pierderi ale sarcinii postimplantare. Acestea nu au fost observate la iepuri. La şoareci a fost observată prelungirea perioadei de gestaţie.

Nu se cunoaşte importanţa acestor rezultate la om.

Cele mai importante efecte referitoare al siguranţă în cadrul studiilor de farmacologie şi toxicologie au apărut la un nivel de expunere şi la doze mai mari decât cele terapeutice. Aceste tulburări s-au produs, în special, la nivel gastrointestinal (adică vărsături, secreţie gastrică crescută, eroziuni gastrice, inflamaţie intestinală) şi cardiac (adică hemoragie localizată, depozite de hemosiderină şi infiltrat limfohistiocitar la nivelul atriului drept la câini şi hipotensiune arterială şi frecvenţă cardiacă crescută la şobolani, porcuşori de guineea şi câini).

Studiile de toxicitate şi carcinogeneză efectuate cu doze repetate au indicat toxicitate la nivelul mucoasei nazale, specifică rozătoarelor. Aceasta pare să fie determinată de un metabolit intermediar ADCP (4-Amino-3,5-dicloro-piridină) al N-oxidului, care se formează la nivelul mucoasei olfactive a şobolanilor şi care prezintă afinitate de legare specifică la aceste specii (adică şoarece, şobolan şi hamster).

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Nucleu

Lactoză monohidrat

Amidon de porumb

Povidonă (K90)

Stearat de magneziu

Film

Hipromeloză

Macrogol 4000

Dioxid de titan (E 171)

Oxid galben de fer (E 172)

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Cutii cu blistere din aluminiu/ PVC-PVDC care conţin 10, 14, 28, 30, 84, 90 sau 98 comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suedia

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/10/636/001-007

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 05 Iulie 2010

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 24 Aprilie 2015

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate