Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Diacomit (stiripentol) – Rezumatul caracteristicilor produsului - N03AX17

Updated on site: 06-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiDiacomit
Cod ATCN03AX17
Substanţăstiripentol
ProducătorBiocodex

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Diacomit 250 mg capsule

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine stiripentol 250 mg.

Excipient cu efect cunoscut: sodiu 0,16 mg pentru o capsulă.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule

Capsule roz, mărimea 2

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Diacomit este indicat pentru utilizare concomitentă cu clobazam şi valproat, ca terapie adjuvantă a convulsiilor tonico-clonice generalizate refractare la pacienţii cu epilepsie mioclonică infantilă severă (EMIS, sindromul Dravet) ale căror convulsii nu sunt controlate adecvat cu clobazam şi valproat.

4.2Doze şi mod de administrare

Diacomit trebuie administrat numai sub supravegherea unui pediatru / neurolog pediatru cu experienţă în diagnosticul şi controlul terapeutic al epilepsiei la sugari şi copii.

Doze

Doza de stiripentol este calculată în mg/kg.

Doza zilnică se poate administra divizată în 2 sau 3 prize.

Inițierea tratamentului adjuvant cu stiripentol trebuie să fie efectuată în mod progresiv, crescându-se treptat doza, până când se ajunge la doza recomandată de 50 mg/kg/zi administrată în asociere cu clobazam şi valproat.

Creșterea dozei de stiripentol trebuie să se realizeze în mod progresiv, începându-se cu doze de 20 mg/kg/zi timp de 1 săptămână, apoi continuând cu 30 mg/kg/zi timp de 1 săptămână. Creșterea dozelor următoare depinde de vârsta pacientului:

-copiilor sub 6 ani trebuie să li se administreze 20 mg/kg/zi în plus în săptămână a treia, ajungându-se astfel la doza recomandată de 50 mg/kg/zi în trei săptămâni;

-copiilor şi adolescenţilor între 6 şi 12 ani trebuie să li se administreze 10 mg/kg/zi în plus în fiecare săptămână, ajungându-se astfel la doza recomandată de 50 mg/kg/zi în patru săptămâni;

-copiilor şi adolescenților cu vârsta de minim 12 ani trebuie să li se administreze 5 mg/kg/zi în plus în fiecare săptămână, până când se ajunge la doza optimă potrivit deciziei medicale.

Doza recomandată de 50 mg/kg/zi se bazează pe descoperirile studiilor clinice disponibile şi a fost singura doză de Diacomit evaluată în timpul studiilor pivotale (vezi secțiunea 5.1).

Studiile clinice nu furnizează date care să susţină siguranţa clinică a stiripentolului administrat la doze zilnice mai mari de 50 mg/kg şizi.

Studiile clinice nu furnizează date care să susţină administrarea stiripentolului ca monoterapie în sindromul Dravet.

Copii mai mici de 3 ani

Evaluarea clinică pivot a stiripentol s-a făcut la copiii în vârstă de 3 ani şi peste, diagnosticaţi cu EMIS. Decizia clinică de administrare a stiripentol la copiii cu EMIS sub vârsta de 3 ani trebuie luată pe baza datelor individuale ale fiecărui pacient, luând în considerare beneficiile clinice şi riscurile potenţiale. La această grupă de pacienţi cu vârstă mai mică, tratamentul adjuvant cu stiripentol trebuie iniţiat numai dacă diagnosticul de EMIS a fost confirmat clinic (vezi pct. 5.1). Nu există suficiente date privind utilizarea stiripentol sub vârsta de 12 luni. La aceşti copii, administrarea de stiripentol se va face sub atenta supraveghere a medicului.

Pacienţi cu vârsta ≥ 18 ani

Nu au fost strânse date pe termen lung de la un număr suficient de adulţi pentru a confirma menţinerea efectului la această populaţie. Tratamentul trebuie continuat pe durata în care se observă eficacitatea acestuia.

Ajustarea dozelor altor antiepileptice utilizate în asociere cu stiripentol

Cu toate că nu există date farmacologice ample despre potenţialele interacţiuni medicamentoase, următoarele recomandări referitoare la modificarea dozelor şi schemelor de tratament pentru alte medicamente anti-epileptice administrate în asociere cu stiripentol sunt furnizate pe baza experienţei clinice.

- Clobazam

În studiile pivot, când s-a iniţiat administrarea de stiripentol, doza zilnică de clobazam a fost de 0,5 mg/kg şizi administrat de obicei în doze divizate, de două ori pe zi. În eventualitatea apariţiei

semnelor clinice de reacţii adverse sau supradozaj la clobazam (de exemplu, somnolenţă, hipotonie şi iritabilitate la copiii mici), această doză zilnică a fost redusă cu 25% săptămânal. La copiii cu sindrom Dravet s-au raportat creşteri ale valorilor concentraţiilor plasmatice de aproximativ două până la trei ori pentru clobazam şi, respectiv, de cinci ori pentru norclobazam asociate cu administrarea concomitentă de stiripentol.

- Valproat

Posibilitatea interacţiunii metabolice dintre stiripentol şi valproat este considerată modestă, astfel încât nu este necesară modificarea dozei de valproat când se adaugă stiripentol, exceptând raţiunile de siguranţă clinică. În studiile pivot, în cazul apariţiei de reacţii adverse gastro-intestinale precum scăderea apetitului alimentar, scădere ponderală, doza zilnică de valproat a fost redusă cu aproximativ 30% săptămânal.

Rezultate anormale ale testelor de laborator

În eventualitatea unor rezultate anormale ale hemogramei sau ale probelor funcţionale hepatice, decizia clinică de a se continua administrarea sau de a se ajusta doza de stiripentol, concomitent cu ajustarea dozelor de clobazam şi valproat, trebuie luată pe baza datelor individuale ale fiecărui pacient, luând în considerare beneficiile clinice şi riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4).

Efectul formei farmaceutice

Formula plicului are o concentraţie Cmax uşor mai mare decât cea pentru capsule, motiv pentru care formulele nu sunt bioechivalente. Se recomandă ca, dacă este necesară schimbarea formulelor, aceasta să se facă sub supraveghere clinică, în caz de probleme legate de tolerabilitate (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală şi hepatică

Nu se recomandă utilizarea Diacomit la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi/sau renală (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Capsula trebuie înghiţită întreagă, cu un pahar cu apă, în timpul mesei.

Stiripentolul trebuie luat întotdeauna împreună cu alimentele, deoarece se degradează rapid în mediu acid (de exemplu expunerea la aciditatea gastrică pe nemâncate).

Stiripentolul nu trebuie să fie luat cu lapte sau produse lactate (iaurt, cremă de brânză etc.), băuturi carbogazoase, suc de fructe sau alimente şi băuturi care conţin cafeină sau teofilină.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate faţă de substanţa activă sau oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Istoric de psihoză, sub formă de episoade delirante.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Carbamazepina, fenitoina şi fenobarbitalul

Aceste substanţe nu trebuie administrate în asociere cu stiripentol pentru controlul terapeutic al sindromului Dravet. În timpul tratamentului concomitent cu stiripentol, doza zilnică de clobazam şi/sau valproat trebuie redusă corespunzător, în funcţie de apariţia reacţiilor adverse (vezi pct. 4.2).

Rata de creştere a copiilor

Având în vedere frecvenţa reacţiilor adverse gastro-intestinale în timpul tratamentului cu stiripentol şi valproat (anorexie, scădere a apetitului alimentar, greaţă, vărsături), rata de creştere a copiilor aflaţi sub tratament cu această asociere terapeutică trebuie atent monitorizată.

Hemograma

Neutropenia poate fi asociată cu administrarea de stiripentol, clobazam şi valproat. Trebuie efectuat uncontrol al hemogramei înainte de iniţierea tratamentului cu stiripentol. Dacă nu există altă indicaţie clinică, hemograma trebuie ulterior evaluată o dată la 6 luni.

Funcţia hepatică

Trebuie efectuat un control al acesteia înainte de iniţierea tratamentului cu stiripentol. Dacă nu există altă indicaţie clinică, funcţia hepatică trebuie ulterior evaluatăo dată la 6 luni.

Insuficienţa hepatică sau renală

În lipsa datelor clinice specifice la pacienţii cu insuficienţă a funcţiei hepatice sau renale, administrarea de stiripentol nu este indicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi/sau renală.

Substanţe care interferă cu enzimele CYP

Stiripentol este un inhibitor al enzimelor CYP2C19, CYP3A4 şi CYP2D6, şi poate creşte semnificativ concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de aceste enzime, mărind riscul de apariţie a reacţiilor adverse (vezi pct. 4.5). Studiile in vitro au arătat că în 1-a fază de tratament cu stiripentol metabolismul este catalizat de CYP1A2, CYP2C19 şi CYP3A4 şi posibil de către alte enzime. Se recomandă precauţie când se combină stiripentolul cu alte substanţe care au un caracter inhibitor sau care induc una sau mai multe dintre aceste enzime.

Studiile clinice pivot nu au inclus copii cu vârsta sub 3 ani. În consecinţă, se recomandă monitorizarea atentă a copiilor cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 3 ani, aflaţi în tratament cu stiripentol.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Posibile interacţiuni medicamentoase care influenţează stiripentolul

Influenţa altor medicamente antiepileptice asupra proprietăţilor farmacocinetice ale stiripentolului nu este bine stabilită.

Nu se cunoaşte impactul macrolidelor şi agenţilor azolici antifungici asupra metabolismului stiripentolului, aceştia fiind cunoscuţi ca inhibitori ai CYP 3A4 şi substraturi pentru aceleaşi enzime. De asemenea, nu se cunoaşte efectul stiripentolului asupra metabolismului acestora.

Studiile in vitro au arătat că în 1-a fază de tratament cu stiripentol metabolismul este catalizat de CYP1A2, CYP2C19 şi CYP3A4 şi posibil de către alte enzime. Se recomandă precauţie când se combină stiripentolul cu alte substanţe care au un caracter inhibitor sau care induc una sau mai multe dintre aceste enzime.

Efectul stiripentol asupra enzimelor citocromului P450

Multe din aceste interacţiuni au fost confirmate parţial de studiile in vitro şi în studiile clinice. Creşterea valorilor concentraţilor plasmatice la starea de echilibru când stiripentol, valproat, şi clobazam se administrează în asociere este similară la adulţi şi la copii, deşi există o variabilitate semnificativă de la individ la individ.

La concentraţii terapeutice, stiripentol inhibă semnificativ câteva izoenzime CYP450: de exemplu, CYP2C19, CYP2D6 şi CYP3A4. În consecinţă, se pot anticipa interacţiuni farmacocinetice de origine metabolică cu alte medicamente. Aceste interacţiuni pot determina concentraţii sistemice ridicate ale acestor substanţe active, care pot duce la intensificarea efectelor farmacologice şi la amplificarea reacţiilor adverse.

Se va acţiona cu precauţie atunci când circumstanţele clinice impun asocierea stiripentol cu substanţe metabolizate de CYP2C19 (de exemplu citalopram, omeprazol) sau CYP3A4 (de exempluinhibitori ai proteazei HIV, antihistaminice ca: astemizol, clorfeniramin, blocanţi ai canalelor de calciu, statine, contraceptive orale, codeină), datorită riscului crescut de apariţie al reacţiilor adverse (a se vedea mai departe la acest punct, pentru medicamentele antiepileptice). Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice sau a reacţiilor adverse. Poate fi necesară ajustarea dozei.

Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4 care au un indice terapeutic îngust trebuie evitată, datorită riscului semnificativ crescut de apariţie a reacţiilor adverse severe.

Datele despre potenţialul inhibitor asupra CYP1A2 sunt limitate, şi de aceea nu pot fi excluse interacţiuni cu teofilina şi cafeina, din cauza concentraţiilor plasmatice crescute de teofilină şi cafeină ce pot apărea prin inhibarea metabolismului hepatic al acestora, care pot cauza toxicitate. Administrarea acestora în asociere cu stiripentol nu este recomandată. Acest avertisment nu se aplică doar pentru medicamente, ci şi pentru un număr considerabil de alimente şi produse nutritive îndrăgite de copii, cum sunt băuturile de tip cola, care conţin cantităţi semnificative de cafeină, sau ciocolata, care conţine urme semnificative de teofilină.

Deoarece stiripentol inhibă CYP2D6 in vitro, la concentraţiile plasmatice care se obţin clinic, substanţele care sunt metabolizate de această izoenzimă, ca: beta-blocante (propranolol, carvedilol, timolol), antidepresive (fluoxetină, paroxetină, sertralină, imipramină, clomipramină), antipsihotice (haloperidol), analgezice (codeină, dextrometorfan, tramadol) pot constitui subiectul interacţiunilor metabolice cu stiripentol. În cazul substanţelor metabolizate de CYP2D6 poate fi necesară ajustarea dozelor care se va realiza indivdual.

Potenţialul stiripentolului de a interacţiona cu alte medicamente

În absenţa datelor clinice disponibile, se va acţiona cu prudenţă în cazul următoarelor interacţiuni relevante clinic cu stiripentol:

Asocieri nerecomandate (de evitat, dacă nu sunt strict necesare) - Alcaloizi din secara cornută (ergotamină, dihidroergotamină)

Ergotism cu posibilitate de necroză a extremităţilor (inhibiţia eliminării hepatice a alcaloizilor din secara cornută).

- Cisaprid, halofantrin, pimozid, chinidină, bepridil

Risc crescut de aritmii cardiace în special torsada vârfurilor/pusee subite de aritmie,.

- Imunosupresive (tacrolim, ciclosporină, sirolim)

Concentraţii sanguine crescute ale imunosupresivelor (prin diminuarea metabolizării hepatice).

- Statine (atorvastatin, simvastatin, etc)

Risc crescut de reacţii adverse dependente de doză, ca rabdomioliza (metabolizare hepatică diminuată a agentului de scădere a colesterolului).

Asocieri care impun prudenţă

-Midazolam, triazolam, alprazolamConcentraţii plasmatice crescute ale benzodiazepinelor pot apare prin diminuarea metabolizării hepatice, conducând la sedare excesivă.

-Clorpromazină

Stiripentol intensifică efectul depresor central al clorpromazinei.

- Efecte asupra altor MAE

Inhibarea izoenzimelor CYP450, CYP2C19 şi CYP3A4 poate provoca interacţiuni farmacocinetice (inhibarea metabolizării lor hepatice) cu fenobarbital, primidonă, fenitoină, carbamazepină, clobazam (vezi pct. 4.2), valproat (vezi pct. 4.2), diazepam (accentuarea miorelaxării), etosuximid, şi tiagabină. În consecinţă apar concentraţii plasmatice crescute ale acestor anticonvulsivante, cu risc potenţial de supradozaj. Se recomandă monitorizarea clinică a concentraţiilor plasmatice ale altor anticonvulsivante, atunci când sunt asociate cu stiripentol, cu posibilitatea de ajustare a dozelor.

- Topiramat

Într-un program caritabil francez de utilizare a stiripentolului, topiramat s-a adăugat la stiripentol, clobazam şi valproat în 41% din 230 cazuri. În baza observaţiilor clinice efectuate pe acest grup de pacienţi, nu au apărut argumente care să sugereze necesitatea modificării dozei de topiramat şi a schemei de tratament, dacă acesta este administrat concomitent cu stiripentol.

Referitor la topiramat, se consideră că potenţiala competiţie asupra inhibării CYP 2C19 nu ar trebui să se manifeste, deoarece aceasta ar necesita probabil concentraţii plasmatice de 5–15 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice obţinute cu doza standard de topiramat şi schemele de tratament recomandate.

- Levetiracetam

Levetiracetam nu afectează metabolizarea hepatică într-o mare măsură. Ca rezultat, nu se anticipează interacţiuni farmacocinetice metabolice medicamentoase între stiripentol şi levetiracetam.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Riscul legat de epilepsie şi medicamentele antiepileptice în general

S-a demonstrat că, la descendenţii femeilor cu epilepsie, prevalenţa malformaţiilor este de două până la trei ori mai mare decât rata de aproximativ 3% în populaţia generală. Deşi pot contribui şi alţi

factori, de exemplu epilepsia, dovezile disponibile sugerează că această creştere este provocată, în mare măsură, de tratament. La populaţia aflată în tratament s-a observat o creştere a malformaţiilor asociată cu politerapia.

Totuşi, tratamentul antiepileptic efectiv nu trebuie întrerupt în timpul sarcinii, deoarece agravarea bolii poate fi dăunătoare atât pentru mamă, cât şi pentru făt.

Riscul asociat cu utilizarea stiripentol

Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale, la doze care nu au fost toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3). Având în vedere indicaţiile, nu este de aşteptat administrarea de stiripentol în timpul sarcinii şi la femeile în perioada fertilă. Decizia clinică pentru administrarea de stiripentol în timpul sarcinii trebuie luată pe baza datelor individuale ale fiecărei paciente, luând în considerare beneficiile clinice şi riscurile potenţiale. Medicamentul nu se va prescrie decât cu prudenţă la femeia gravidă, iar la femeile aflate în perioada fertilă se recomandă utilizarea unor metode contraceptive eficace în timpul tratamentului.

În timpul sarcinii

Tratamentul anticonvulsivant eficace cu stiripentol nu trebuie întrerupt pe durata sarcinii, deoarece agravarea bolii este potenţial dăunătoare, atât pentru mamă, cât şi pentru făt.

Alăptarea

În absenţa studiilor la om asupra excreţiei în laptele matern, deoarece studiile la animale au arătat că, la capră, stiripentol trece liber din plasmă în lapte, nu se recomandă alăptarea în timpul tratamentului. În cazul în care tratamentul cu Diacomit se continuă în perioada alăptării, sugarul alăptat la sân trebuie supravegheat cu atenţie pentru potenţialele reacţii adverse.

Fertilitatea

Nu s-a detectat niciun impact asupra fertilităţii în cadrul studiilor la animale (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date clinice, riscul potenţial pentru om este necunoscut.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu este de aşteptat ca pacienţii cu EMIS să conducă vehicule sau să manevreze utilaje, datorită bolii de bază şi a efectelor pe termen lung ale administrării de medicamente anticonvulsivante. Stiripentolul poate provoca vertij şi ataxie, care pot influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, iar pacienţii nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje în timpul tratamentului cu stiripentol.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cele mai frecvente reacţii adverse ale Diacomit (observate la mai mult de 1 din 10 pacienţi) sunt anorexia, scăderea în greutate, insomnia, somnolenţa, ataxia, hipotonia şi distonia.

Lista tabelată a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse cel mai frecvent întâlnite se clasifică în: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100

şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare

(< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasificare

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

pe aparate,

frecvente

 

frecvente

 

sisteme şi

 

 

 

 

organe

 

 

 

 

(terminologia

 

 

 

 

MedDRA)

 

 

 

 

Tulburări

 

Neutropenie

 

Trombocitopenie*

hematologice

 

Neutropenia severă

 

 

şi limfatice

 

persistentă se remite de

 

 

 

 

obicei spontan la

 

 

 

 

întreruperea

 

 

 

 

tratamentului cu

 

 

 

 

Diacomit

 

 

Tulburări

Anorexie,

 

 

 

metabolice şi

pierdere a

 

 

 

de nutriţie

apetitului

 

 

 

 

alimentar,

 

 

 

 

scădere

 

 

 

 

ponderală (mai

 

 

 

 

ales când se

 

 

 

 

asociază cu

 

 

 

 

valproat de

 

 

 

 

sodiu)

 

 

 

Tulburări

Insomnie

Agresivitate, iritabilitate,

 

 

psihice

 

tulburări de

 

 

 

 

comportament,

 

 

 

 

comportament de

 

 

 

 

opoziţie,

 

 

 

 

hiperexcitabilitate,

 

 

 

 

tulburări de somn

 

 

Tulburări ale

Somnolenţă,

Hiperkinezie

 

 

sistemului

ataxie,

 

 

 

nervos

hipotonie,

 

 

 

 

distonie

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

Diplopie (când se

 

oculare

 

 

utilizează în

 

 

 

 

asociere cu

 

 

 

 

carbamazepina)

 

Tulburări

 

Greaţă, vărsături

 

 

gastro-

 

 

 

 

intestinale

 

 

 

 

Afecţiuni

 

 

Fotosensibilitate,

 

cutanate şi

 

 

erupţie cutanată,

 

ale ţesutului

 

 

alergie cutanată,

 

subcutanat

 

 

urticarie

 

Tulburări

 

 

Oboseală

 

generale şi la

 

 

 

 

nivelul

 

 

 

 

locului de

 

 

 

 

administrare

 

 

 

 

Clasificare

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

pe aparate,

frecvente

 

frecvente

 

sisteme şi

 

 

 

 

organe

 

 

 

 

(terminologia

 

 

 

 

MedDRA)

 

 

 

 

Investigaţii

 

Creşterea γGT (mai ales

 

valori anormale

diagnostice

 

când se asociază cu

 

ale testelor

 

 

carbamazepină şi

 

functionale

 

 

valproat).

 

hepatice

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Multe dintre reacţiile adverse enumerate mai sus se datorează frecvent unei creşteri a concentraţiilor plasmatice ale altor medicamente anticonvulsivante (vezi pct. 4.4 şi 4.5) şi pot diminua când se reduce doza acestor medicamente.

* Datele privind trombocitopenia sunt derivate atât din studiile clinice, cât şi din experienţa post punere pe piaţă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.

4.9Supradozaj

Nu sunt disponibile date clinice despre supradozaj. Se efectuează tratament de susţinere (măsuri simptomatice în unităţi de terapie intensivă).

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX17

Mecanism de acţiune

În studiile la animale, stiripentol antagonizează convulsiile induse prin electroşoc, pentetrazol şi bicuculină. În studiile la rozătoare, stiripentol pare să crească concentraţiile cerebrale de acid gamma- aminobutiric (GABA) – principalul neurotransmiţător inhibitor din creierul mamiferelor. Aceasta poate surveni ca urmare a inhibiţiei reabsorbţiei sinaptice a GABA şi/sau a inhibiţiei GABA- transaminazei. S-a dovedit, de asemenea, că Stiripentol creşte transmisia GABAA receptor-mediată în hipocampul şobolanilor imaturi şi măreşte durata medie de deschidere (dar nu şi frecvenţa) a canalelor de clor ale GABAA receptorilor printr-un mecanism similar barbituricelor. Stiripentol potenţează eficacitatea altor anticonvulsivante, cum sunt: carbamazepină, valproat de sodiu, fenitoină, fenobarbital şi multe benzodiazepine, ca rezultat al interacţiunilor farmacocinetice. Al doilea efect al stiripentolului se bazează, în principal, pe inhibiţia metabolică a câtorva izoenzime, în particular CYP450 3A4 şi 2C19, implicate în metabolizarea hepatică a altor medicamente antiepileptice.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Evaluarea clinică pivot a Diacomit s-a făcut la copii în vârstă de 3 ani şi peste diagnosticaţi cu EMIS.

Un program caritabil francez de utilizare a inclus copii începând de la vârsta de 6 luni, deoarece diagnosticul sindromului Dravet se poate stabili cu certitudine de la această vârstă la unii pacienţi. Decizia clinică de administrare a Diacomit la copiii cu EMIS sub vârsta de 3 ani trebuie luată pe baza

datelor individuale ale fiecărui pacient, luând în considerare beneficiile clinice şi riscurile potenţiale

(vezi pct. 4.2).

41 de copii cu EMIS au fost incluşi într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, de adiţie. După o perioadă de referinţă de 1 lună, s-a adăugat placebo (n=20) sau stiripentol (n=21) la valproat şi clobazam, pentru un interval dublu-orb de 2 luni. Pacienţii au primit apoi stiripentol în mod deschis. Răspunsul la tratament a fost definit ca o reducere cu peste 50% a frecvenţei convulsiilor clonice (sau tonico-clonice) în timpul lunii a doua a intervalului dublu-orb, comparativ cu perioada de referinţă.

15 pacienţi (71%) au răspuns la stiripentol (inclusiv nouă care nu au mai prezentat convulsii clonice sau tonico-clonice), în timp ce la placebo a răspuns numai unul (5%) (nici unul fără a mai prezenta convulsii; stiripentol IÎ 95% 52,1-90,7 vs placebo 0-14,6). IÎ95%pentru diferenţă a fost 42,2-85,7.

Procentul de modificare faţă de perioada de referinţă a fost mai mare la stiripentol (-69%) decât la placebo (+7%), p<0,0001. 21 de pacienţi trataţi cu stiripentol au prezentat reacţii adverse moderate (somnolenţă, scădere a apetitului alimentar) comparativ cu opt trataţi cu placebo, dar reacţiile adverse au dispărut când a fost scăzută doza medicaţiei concomitente în 12 din cele 21 de cazuri (Chiron şi colab., Lancet, 2000).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Următoarele proprietăţi farmacocinetice ale stiripentol au fost raportate din studiile la voluntari adulţi sănătoşi şi pacienţi adulţi.

Absorbţie

Stiripentol este rapid absorbit, concentraţia plasmatică maximă fiind atinsă în aproximativ 1,5 ore. Biodisponibilitatea absolută a stiripentol nu este cunoscută, deoarece formula intravenoasă nu este disponibilă pentru testare. Este bine absorbit pe cale orală, deoarece majoritatea dozei orale este excretată în urină.

Biodisponibilitatea relativă între capsule şi pulbere pentru suspensie orală în plic a fost studiată pe voluntari sănătoşi de sex masculin, după administrarea unei doze orale unice de 1000 mg. Cele două formulări au fost bioechivalente în ceea ce priveşte ASC, dar nu sub aspectul Cmax. Cmax pentru plic a fost uşor mai mare (23%) comparativ cu cea pentru capsule şi nu a întrunit criteriile pentru bioechivalenţă. Tmax a fost acelaşi la ambele formulări. Se recomandă supraveghere clinică în cazul schimbării între stiripentol capsule şi pulbere pentru suspensie orală la plic.

Distribuţie

Stiripentol se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice circulante (aproximativ 99%).

Eliminare

Expunerea sistemică la stiripentol are o creştere marcată, comparativ cu proporţionalitatea dozei. Clearance-ul plasmatic are o scădere marcată la doze mari; scade de la aproximativ 40 l/kg şizi, la doza de 600 mg/zi, până la aproximativ 8 l/kg şizi, la doza de 2400 mg. Clearence-ul scade după administrarea repetată de stiripentol, probabil datorită inhibării izoenzimelor citocromului P450 responsabile de metabolizarea acestuia. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost cuprins într-un interval de 4,5 până la 13 ore, crescând proporţional cu doza.

Biotransformare

Stiripentol este metabolizat în proporţie mare, 13 metaboliţi fiind depistaţi în urină. Procesele metabolice principale sunt demetilenarea şi glucuronoconjugarea, cu toate că nu s-a obţinut încă identificarea exactă a enzimelor implicate.

Pe baza studiilor în vitro s-a observat că principalele izoenzime ale citocromului ficatului, P450, implicate în 1-a fază de metabolism sunt CYP1A2, CYP2C19 şi CYP3A4.

Excreţie

Cea mai mare parte a stiripentol se excretă prin rinichi.

Metaboliţii urinari ai stiripentol au însumat împreună majoritatea (73%) unei dozei unice orale, în timp ce restul de 13-24% s-a regăsit în fecale ca substanţă activă nemodificată.

Studiu farmacocinetic populaţional pediatric

S-a efectuat un studiu farmacocinetic populaţional la 35 de copii cu sindromul Dravet, trataţi cu stiripentol şi două substanţe despre care se ştie că nu afectează farmacocinetica stiripentolului, valproat şi clobazam. Vârsta mediană a fost de 7,3 ani (interval: 1 până la 17,6 ani), iar doza zilnică mediană de stiripentol a fost de 45,4 mg/kg/zi (interval: 27,1 până la 89,3 mg/kg/zi), administrată în două sau trei doze divizate.

Datele s-au potrivit cel mai bine cu un model unicompartimental, cu procese de absorbţie şi eliminare de prim ordin. Estimaţia populaţională pentru constanta Ka a ratei de absorbţie a fost de 2,08 h-1

(abaterea standard a efectului aleatoriu = 122%). Clearance-ul şi volumul distribuţiei au fost asociate cu greutatea corporală conform unui model alometric cu exponenţii 0,433 şi 1, respectiv: odată cu creşterea greutăţii corporale de la 10 la 60 kg, clearance-ul oral aparent a crescut de la 2,60 la 5,65 l/h, iar volumul aparent al distribuţiei a crescut de la 32,0 la 191,8 l. În consecinţă, timpul de înjumătăţire al eliminării a crescut de la 8,5 h (pentru 10 kg) la 23,5 h (pentru 60 kg).

5.3Date preclinice de siguranţă

Studiile de toxicitate la animale (şobolan, maimuţă, şoarece) nu au evidenţiat nici o formă tipică de toxicitate, cu excepţia hepatomegaliei asociată cu hipertrofie hepatocelulară, care au apărut când s-au administrat doze mari de stiripentol, atât la rozătoare, cât şi la nerozătoare. Această descoperire este considerată a fi un răspuns adaptativ la încărcarea metabolică mare a ficatului.

Stiripentol nu a fost teratogen în testările la şobolan şi iepure; într-un singur studiu la şoarece, dar nu şi în alte câteva studii similare, s-a observat o incidenţă scăzută de apariţie a palatoschizisului, la o doză maternotoxică (800 mg/kg şizi). Aceste studii la şoareci şi iepuri au fost efectuate înainte de introducerea regulilor de bună practică de laborator. Studiile la şobolan asupra fertilităţii şi performanţei reproductive globale şi asupra dezvoltării pre- şi postnatale nu au au evidenţiat modificări cu excepţia unei reduceri minore a supravieţuirii la puii alăptaţi de mame care au manifestat răspunsuri toxice la stiripentol, la o doză de 800 mg/kg şizi (vezi punctul 4.6).

Studiile de genotoxicitate nu au detectat nici o activitate mutagenă sau clastogenă.

Studiile de carcinogenitate au dat rezultate negative la şobolan. La şoarece, s-a semnalat doar o uşoară creştere a incidenţei adenoamelor şi carcinoamelor hepatice la animalele tratate cu 200 sau 600 mg/kg şizi timp de 78 de săptămâni, dar nu şi la cele la care s-au administrat 60 mg/kg şizi. Având în vedere lipsa de genotoxicitate a stiripentolului şi susceptibilitatea deosebită, binecunoscută, a ficatului de şoarece pentru formarea de tumori în prezenţa inducţiei enzimatice hepatice, se consideră că această descoperire nu indică risc tumorigen pentru pacienţi.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Nucleul capsulei

Povidonă K29/32

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Stearat de magneziu

Învelişul capsulei

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

Eritrozină (E127) Indigotină (E132)

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din polipropilenă etanşeizat cu o folie sigilantă şi cu capac filetat din polietilenă. Flacoane cu 30, 60 şi 90 de capsule, ambalate în cutii.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Biocodex, 7 Avenue Gallieni, 94250 Gentilly, Franţa.

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/06/367/001-003

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 04 ianuarie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 08/01/2014

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu/.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Diacomit 500 mg capsule

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine stiripentol 500 mg.

Excipient cu efect cunoscut: sodiu 0,32 mg pentru o capsulă.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Capsule

Capsule albe, mărimea 0

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice.

Diacomit este indicat pentru utilizare concomitentă cu clobazam şi valproat, ca terapie adjuvantă a convulsiilor tonico-clonice generalizate refractare la pacienţii cu epilepsie mioclonică infantilă severă (EMIS, sindromul Dravet) ale căror convulsii nu sunt controlate adecvat cu clobazam şi valproat.

4.2 Doze şi mod de administrare

Diacomit trebuie administrat numai sub supravegherea unui pediatru / neurolog pediatru cu experienţă în diagnosticul şi controlul terapeutic al epilepsiei la sugari şi copii.

Doze

Doza de stiripentol este calculată în mg/kg.

Doza zilnică se poate administra divizată în 2 sau 3 prize.

Inițierea tratamentului adjuvant cu stiripentol trebuie să fie efectuată în mod progresiv, crescându-se treptat doza, până când se ajunge la doza recomandată de 50 mg/kg/zi administrată în asociere cu clobazam şi valproat.

Creșterea dozei de stiripentol trebuie să se realizeze în mod progresiv, începându-se cu doze de 20 mg/kg/zi timp de 1 săptămână, apoi continuând cu 30 mg/kg/zi timp de 1 săptămână. Creșterea dozelor următoare depinde de vârsta pacientului:

-copiilor sub 6 ani trebuie să li se administreze 20 mg/kg/zi în plus în săptămână a treia, ajungându-se astfel la doza recomandată de 50 mg/kg/zi în trei săptămâni;

-copiilor şi adolescenţilor între 6 şi 12 ani trebuie să li se administreze 10 mg/kg/zi în plus în fiecare săptămână, ajungându-se astfel la doza recomandată de 50 mg/kg/zi în patru săptămâni;

-copiilor şi adolescenților cu vârsta de minim 12 ani trebuie să li se administreze 5 mg/kg/zi în plus în fiecare săptămână, până când se ajunge la doza optimă potrivit deciziei medicale.

Doza recomandată de 50 mg/kg/zi se bazează pe descoperirile studiilor clinice disponibile şi a fost singura doză de Diacomit evaluată în timpul studiilor pivotale (vezi secțiunea 5.1).

Studiile clinice nu furnizează date care să susţină siguranţa clinică a stiripentolului administrat la doze zilnice mai mari de 50 mg/kg şizi.

Studiile clinice nu furnizează date care să susţină administrarea stiripentolului ca monoterapie în sindromul Dravet.

Copii mai mici de 3 ani

Evaluarea clinică pivot a stiripentol s-a făcut la copiii în vârstă de 3 ani şi peste, diagnosticaţi cu EMIS. Decizia clinică de administrare a stiripentol la copiii cu EMIS sub vârsta de 3 ani trebuie luată pe baza datelor individuale ale fiecărui pacient, luând în considerare beneficiile clinice şi riscurile potenţiale. La această grupă de pacienţi cu vârstă mai mică, tratamentul adjuvant cu stiripentol trebuie iniţiat numai dacă diagnosticul de EMIS a fost confirmat clinic (vezi pct. 5.1). Nu există suficiente date privind utilizarea stiripentol sub vârsta de 12 luni. La aceşti copii, administrarea de stiripentol se va face sub atenta supraveghere a medicului.

Pacienţi cu vârsta ≥ 18 ani

Nu au fost strânse date pe termen lung de la un număr suficient de adulţi pentru a confirma menţinerea efectului la această populaţie. Tratamentul trebuie continuat pe durata în care se observă eficacitatea acestuia.

Ajustarea dozelor altor antiepileptice utilizate în asociere cu stiripentol

Cu toate că nu există date farmacologice ample despre potenţialele interacţiuni medicamentoase, următoarele recomandări referitoare la modificarea dozelor şi schemelor de tratament pentru alte medicamente anti-epileptice administrate în asociere cu stiripentol sunt furnizate pe baza experienţei clinice.

- Clobazam

În studiile pivot, când s-a iniţiat administrarea de stiripentol, doza zilnică de clobazam a fost de 0,5 mg/kg şizi administrat de obicei în doze divizate, de două ori pe zi. În eventualitatea apariţiei

semnelor clinice de reacţii adverse sau supradozaj la clobazam (de exemplu, somnolenţă, hipotonie şi iritabilitate la copiii mici), această doză zilnică a fost redusă cu 25% săptămânal. La copiii cu sindrom Dravet s-au raportat creşteri ale valorilor concentraţiilor plasmatice de aproximativ două până la trei ori pentru clobazam şi, respectiv, de cinci ori pentru norclobazam asociate cu administrarea concomitentă de stiripentol.

- Valproat

Posibilitatea interacţiunii metabolice dintre stiripentol şi valproat este considerată modestă, astfel încât nu este necesară modificarea dozei de valproat când se adaugă stiripentol, exceptând raţiunile de siguranţă clinică. În studiile pivot, în cazul apariţiei de reacţii adverse gastro-intestinale precum scăderea apetitului alimentar, scădere ponderală, doza zilnică de valproat a fost redusă cu aproximativ 30% săptămânal.

Rezultate anormale ale testelor de laborator

În eventualitatea unor rezultate anormale ale hemogramei sau ale probelor funcţionale hepatice, decizia clinică de a se continua administrarea sau de a se ajusta doza de stiripentol, concomitent cu ajustarea dozelor de clobazam şi valproat, trebuie luată pe baza datelor individuale ale fiecărui pacient, luând în considerare beneficiile clinice şi riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4).

Efectul formei farmaceutice

Formula plicului are o concentraţie Cmax uşor mai mare decât cea pentru capsule, motiv pentru care formulele nu sunt bioechivalente. Se recomandă ca, dacă este necesară schimbarea formulelor, aceasta să se facă sub supraveghere clinică, în caz de probleme legate de tolerabilitate (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală şi hepatică

Nu se recomandă utilizarea Diacomit la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi/sau renală (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Capsula trebuie înghiţită întreagă, cu un pahar cu apă, în timpul mesei.

Stiripentolul trebuie luat întotdeauna împreună cu alimentele, deoarece se degradează rapid în mediu acid (de exemplu expunerea la aciditatea gastrică pe nemâncate).

Stiripentolul nu trebuie să fie luat cu lapte sau produse lactate (iaurt, cremă de brânză etc.), băuturi carbogazoase, suc de fructe sau alimente şi băuturi care conţin cafeină sau teofilină.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate faţă de substanţa activă sau oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Istoric de psihoză, sub formă de episoade delirante.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Carbamazepina, fenitoina şi fenobarbitalul

Aceste substanţe nu trebuie administrate în asociere cu stiripentol pentru controlul terapeutic al sindromului Dravet. În timpul tratamentului concomitent cu stiripentol, doza zilnică de clobazam şi/sau valproat trebuie redusă corespunzător, în funcţie de apariţia reacţiilor adverse (vezi pct. 4.2).

Rata de creştere a copiilor

Având în vedere frecvenţa reacţiilor adverse gastro-intestinale în timpul tratamentului cu stiripentol şi valproat (anorexie, scădere a apetitului alimentar, greaţă, vărsături), rata de creştere a copiilor aflaţi sub tratament cu această asociere terapeutică trebuie atent monitorizată.

Hemograma

Neutropenia poate fi asociată cu administrarea de stiripentol, clobazam şi valproat. Trebuie efectuat uncontrol al hemogramei înainte de iniţierea tratamentului cu stiripentol. Dacă nu există altă indicaţie clinică, hemograma trebuie ulterior evaluată o dată la 6 luni.

Funcţia hepatică

Trebuie efectuat un control al acesteia înainte de iniţierea tratamentului cu stiripentol. Dacă nu există altă indicaţie clinică, funcţia hepatică trebuie ulterior evaluatăo dată la 6 luni.

Insuficienţa hepatică sau renală

În lipsa datelor clinice specifice la pacienţii cu insuficienţă a funcţiei hepatice sau renale, administrarea de stiripentol nu este indicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi/sau renală.

Substanţe care interferă cu enzimele CYP

Stiripentol este un inhibitor al enzimelor CYP2C19, CYP3A4 şi CYP2D6, şi poate creşte semnificativ concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de aceste enzime, mărind riscul de apariţie a reacţiilor adverse (vezi pct. 4.5). Studiile in vitro au arătat că în 1-a fază de tratament cu stiripentol metabolismul este catalizat de CYP1A2, CYP2C19 şi CYP3A4 şi posibil de către alte enzime. Se recomandă precauţie când se combină stiripentolul cu alte substanţe care au un caracter inhibitor sau care induc una sau mai multe dintre aceste enzime.

Studiile clinice pivot nu au inclus copii cu vârsta sub 3 ani. În consecinţă, se recomandă monitorizarea atentă a copiilor cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 3 ani, aflaţi în tratament cu stiripentol.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Posibile interacţiuni medicamentoase care influenţează stiripentolul

Influenţa altor medicamente antiepileptice asupra proprietăţilor farmacocinetice ale stiripentolului nu este bine stabilită.

Nu se cunoaşte impactul macrolidelor şi agenţilor azolici antifungici asupra metabolismului stiripentolului, aceştia fiind cunoscuţi ca inhibitori ai CYP3A4 şi substraturi pentru aceleaşi enzime. De asemenea, nu se cunoaşte efectul stiripentolului asupra metabolismului acestora.

Studiile in vitro au arătat că în 1-a fază de tratament cu stiripentol metabolismul este catalizat de CYP1A2, CYP2C19 şi CYP3A4 şi posibil de către alte enzime. Se recomandă precauţie când se combină stiripentolul cu alte substanţe care au un caracter inhibitor sau care induc una sau mai multe dintre aceste enzime.

Efectul stiripentol asupra enzimelor citocromului P450

Multe din aceste interacţiuni au fost confirmate parţial de studiile in vitro şi în studiile clinice. Creşterea valorilor concentraţilor plasmatice la starea de echilibru când stiripentol, valproat, şi clobazam se administrează în asociere este similară la adulţi şi la copii, deşi există o variabilitate semnificativă de la individ la individ.

La concentraţii terapeutice, stiripentol inhibă semnificativ câteva izoenzime CYP450: de exemplu, CYP2C19, CYP2D6 şi CYP3A4. În consecinţă, se pot anticipa interacţiuni farmacocinetice de origine metabolică cu alte medicamente. Aceste interacţiuni pot determina concentraţii sistemice ridicate ale acestor substanţe active, care pot duce la intensificarea efectelor farmacologice şi la amplificarea reacţiilor adverse.

Se va acţiona cu precauţie atunci când circumstanţele clinice impun asocierea stiripentol cu substanţe metabolizate de CYP2C19 (de exemplu citalopram, omeprazol) sau CYP3A4 (de exemplu, inhibitori ai proteazei HIV, antihistaminice ca: astemizol, clorfeniramin, blocanţi ai canalelor de calciu, statine, contraceptive orale, codeină), datorită riscului crescut de apariţie a reacţiilor adverse (a se vedea mai departe la acest punct, pentru medicamentele antiepileptice). Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice sau a reacţiilor adverse. Poate fi necesară ajustarea dozei.

Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4 care au un indice terapeutic îngust trebuie evitată, datorită riscului semnificativ crescut de apariţie a reacţiilor adverse severe.

Datele despre potenţialul inhibitor asupra CYP1A2 sunt limitate, şi de aceea nu pot fi excluse interacţiuni cu teofilina şi cafeina, din cauza concentraţiilor plasmatice crescute de teofilină şi cafeină ce pot apărea prin inhibarea metabolismului hepatic al acestora, care pot cauza toxicitate. Administrarea acestora în asociere cu stiripentol nu este recomandată. Acest avertisment nu se aplică doar pentru medicamente, ci şi pentru un număr considerabil de alimente şi produse nutritive îndrăgite de copii, cum sunt băuturile de tip cola, care conţin cantităţi semnificative de cafeină, sau ciocolata, care conţine urme semnificative de teofilină.

Deoarece stiripentol inhibă CYP2D6 in vitro, la concentraţiile plasmatice care se obţin clinic, substanţele care sunt metabolizate de această izoenzimă, ca: beta-blocante (propranolol, carvedilol, timolol), antidepresive (fluoxetină, paroxetină, sertralină, imipramină, clomipramină), antipsihotice (haloperidol), analgezice (codeină, dextrometorfan, tramadol) pot constitui subiectul interacţiunilor metabolice cu stiripentol. În cazul substanţelor metabolizate de CYP2D6 poate fi necesară ajustarea dozelor care se va realiza indivdual.

Potenţialul stiripentolului de a interacţiona cu alte medicamente

În absenţa datelor clinice disponibile, se va acţiona cu prudenţă în cazul următoarelor interacţiuni relevante clinic cu stiripentol:

Asocieri nerecomandate (de evitat, dacă nu sunt strict necesare) - Alcaloizi din secara cornută (ergotamină, dihidroergotamină)

Ergotism cu posibilitate de necroză a extremităţilor (inhibiţia eliminării hepatice a alcaloizilor din secara cornută).

- Cisaprid, halofantrin, pimozid, chinidină, bepridil

Risc crescut de aritmii cardiace în special torsada vârfurilor/pusee subite de aritmie,.

- Imunosupresive (tacrolim, ciclosporină, sirolim)

Concentraţii sanguine crescute ale imunosupresivelor (prin diminuarea metabolizării hepatice).

- Statine (atorvastatin, simvastatin, etc)

Risc crescut de reacţii adverse dependente de doză, ca rabdomioliza (metabolizare hepatică diminuată a agentului de scădere a colesterolului)

Asocieri care impun prudenţă

-Midazolam, triazolam, alprazolamConcentraţii plasmatice crescute ale benzodiazepinelor pot apare prin diminuarea metabolizării hepatice, conducând la sedare excesivă.

-Clorpromazină

Stiripentol intensifică efectul depresor central al clorpromazinei.

- Efecte asupra altor MAE

Inhibarea izoenzimelor CYP450, CYP2C19 şi CYP3A4 poate provoca interacţiuni farmacocinetice (inhibarea metabolizării lor hepatice) cu fenobarbital, primidonă, fenitoină, carbamazepină, clobazam (vezi pct. 4.2), valproat (vezi pct. 4.2), diazepam (accentuarea miorelaxării), etosuximid, şi tiagabină. În consecinţă apar concentraţii plasmatice crescute ale acestor anticonvulsivante, cu risc potenţial de supradozaj. Se recomandă monitorizarea clinică a concentraţiilor plasmatice ale altor anticonvulsivante, atunci când sunt asociate cu stiripentol, cu posibilitatea de ajustare a dozelor.

- Topiramat

Într-un program caritabil francez de utilizare a stiripentolului, topiramat s-a adăugat la stiripentol, clobazam şi valproat în 41% din 230 cazuri. În baza observaţiilor clinice efectuate pe acest grup de pacienţi, nu au apărut argumente care să sugereze necesitatea modificării dozei de topiramat şi a schemei de tratament, dacă acesta este administrat concomitent cu stiripentol.

Referitor la topiramat, se consideră că potenţiala competiţie asupra inhibării CYP2C19 nu ar trebui să se manifeste, deoarece aceasta ar necesita probabil concentraţii plasmatice de 5–15 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice obţinute cu doza standard de topiramat şi schemele de tratament recomandate.

- Levetiracetam

Levetiracetam nu afectează metabolizarea hepatică într-o mare măsură. Ca rezultat, nu se anticipează interacţiuni farmacocinetice metabolice medicamentoase între stiripentol şi levetiracetam.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Riscul legat de epilepsie şi medicamentele antiepileptice în general

S-a demonstrat că, la descendenţii femeilor cu epilepsie, prevalenţa malformaţiilor este de două până la trei ori mai mare decât rata de aproximativ 3% în populaţia generală. Deşi pot contribui şi alţi factori, de exemplu epilepsia, dovezile disponibile sugerează că această creştere este provocată, în mare măsură, de tratament. La populaţia aflată în tratament s-a observat o creştere a malformaţiilor asociată cu politerapia.

Totuşi, tratamentul antiepileptic efectiv nu trebuie întrerupt în timpul sarcinii, deoarece agravarea bolii poate fi dăunătoare atât pentru mamă, cât şi pentru făt.

Riscul asociat cu utilizarea stiripentolului

Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale, la doze care nu au fost toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3). Având în vedere indicaţiile, nu este de aşteptat administrarea de stiripentol în timpul sarcinii şi la femeile în perioada fertilă.. Decizia clinică pentru administrarea de stiripentol în timpul sarcinii trebuie luată pe baza datelor individuale ale fiecărei paciente, luând în considerare beneficiile clinice şi riscurile potenţiale. Medicamentul nu se va prescrie decât cu prudenţă la femeia gravidă, iar la femeile aflate în perioada fertilă se recomandă utilizarea unor metode contraceptive eficace în timpul tratamentului.

În timpul sarcinii

Tratamentul anticonvulsivant eficace cu stiripentol nu trebuie întrerupt pe durata sarcinii, deoarece agravarea bolii este potenţial dăunătoare, atât pentru mamă, cât şi pentru făt.

Alăptarea

În absenţa studiilor la om asupra excreţiei în laptele matern, deoarece studiile la animale au arătat că, la capră, stiripentol trece liber din plasmă în lapte, nu se recomandă alăptarea în timpul tratamentului. În cazul în care tratamentul cu stiripentol se continuă în perioada alăptării, sugarul alăptat la sân trebuie supravegheat cu atenţie pentru potenţialele reacţii adverse.

Fertilitatea

Nu s-a detectat niciun impact asupra fertilităţii în cadrul studiilor la animale (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date clinice, riscul potenţial pentru om este necunoscut.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu este de aşteptat ca pacienţii cu EMIS să conducă vehicule sau să manevreze utilaje, datorită bolii de bază şi a efectelor pe termen lung ale administrării de medicamente anticonvulsivante. Stiripentolul poate provoca vertij şi ataxie, care pot influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, iar pacienţii nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje în timpul tratamentului cu stiripentol.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cele mai frecvente reacţii adverse ale Diacomit (observate la mai mult de 1 din 10 pacienţi) sunt anorexia, scăderea în greutate, insomnia, somnolenţa, ataxia, hipotonia şi distonia.

Lista tabelată a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse cel mai frecvent întâlnite se clasifică în: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100

şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare

(< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasificare

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

pe aparate,

frecvente

 

frecvente

 

sisteme şi

 

 

 

 

organe

 

 

 

 

(terminologia

 

 

 

 

MedDRA)

 

 

 

 

Tulburări

 

Neutropenie

 

Trombocitopenie*

hematologice

 

Neutropenia severă

 

 

şi limfatice

 

persistentă se remite de

 

 

 

 

obicei spontan la

 

 

 

 

întreruperea

 

 

 

 

tratamentului cu

 

 

 

 

Diacomit

 

 

Tulburări

Anorexie,

 

 

 

metabolice şi

pierdere a

 

 

 

de nutriţie

apetitului

 

 

 

 

alimentar,

 

 

 

 

scădere

 

 

 

 

ponderală (mai

 

 

 

 

ales când se

 

 

 

 

asociază cu

 

 

 

 

valproat de

 

 

 

 

sodiu)

 

 

 

Tulburări

Insomnie

Agresivitate, iritabilitate,

 

 

psihice

 

tulburări de

 

 

 

 

comportament,

 

 

 

 

comportament de

 

 

 

 

opoziţie,

 

 

 

 

hiperexcitabilitate,

 

 

 

 

tulburări de somn

 

 

Tulburări ale

Somnolenţă,

Hiperkinezie

 

 

sistemului

ataxie,

 

 

 

nervos

hipotonie,

 

 

 

 

distonie

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

Diplopie (când se

 

oculare

 

 

utilizează în

 

 

 

 

asociere cu

 

 

 

 

carbamazepina)

 

Tulburări

 

Greaţă, vărsături

 

 

gastro-

 

 

 

 

intestinale

 

 

 

 

Afecţiuni

 

 

Fotosensibilitate,

 

cutanate şi

 

 

erupţie cutanată,

 

ale ţesutului

 

 

alergie cutanată,

 

subcutanat

 

 

urticarie

 

Tulburări

 

 

Oboseală

 

generale şi la

 

 

 

 

nivelul

 

 

 

 

locului de

 

 

 

 

administrare

 

 

 

 

Clasificare

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

pe aparate,

frecvente

 

frecvente

 

sisteme şi

 

 

 

 

organe

 

 

 

 

(terminologia

 

 

 

 

MedDRA)

 

 

 

 

Investigaţii

 

Creşterea γGT (mai ales

 

valori anormale

diagnostice

 

când se asociază cu

 

ale testelor

 

 

carbamazepină şi

 

functionale

 

 

valproat).

 

hepatice

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Multe dintre reacţiile adverse enumerate mai sus se datorează frecvent unei creşteri a concentraţiilor plasmatice ale altor medicamente anticonvulsivante (vezi pct. 4.4 şi 4.5) şi pot diminua când se reduce doza acestor medicamente.

* Datele privind trombocitopenia sunt derivate atât din studiile clinice, cât şi din experienţa post punere pe piaţă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.

4.9 Supradozaj

Nu sunt disponibile date clinice despre supradozaj. Se efectuează tratament de susţinere (măsuri simptomatice în unităţi de terapie intensivă).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX17

Mecanism de acţiune

În studiile la animale, stiripentol antagonizează convulsiile induse prin electroşoc, pentetrazol şi bicuculină. În studiile la rozătoare, stiripentol pare să crească concentraţiile cerebrale de acid gamma- aminobutiric (GABA) – principalul neurotransmiţător inhibitor din creierul mamiferelor. Aceasta poate surveni ca urmare a inhibiţiei reabsorbţiei sinaptice a GABA şi/sau a inhibiţiei GABA- transaminazei. S-a dovedit, de asemenea, că Stiripentol creşte transmisia GABAA receptor-mediată în hipocampul şobolanilor imaturi şi măreşte durata medie de deschidere (dar nu şi frecvenţa) a canalelor de clor ale GABAA receptorilor printr-un mecanism similar barbituricelor. Stiripentol potenţează eficacitatea altor anticonvulsivante, cum sunt: carbamazepină, valproat de sodiu, fenitoină, fenobarbital şi multe benzodiazepine, ca rezultat al interacţiunilor farmacocinetice. Al doilea efect al stiripentolului se bazează, în principal, pe inhibiţia metabolică a câtorva izoenzime, în particular CYP450 3A4 şi 2C19, implicate în metabolizarea hepatică a altor medicamente antiepileptice.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Evaluarea clinică pivot a Diacomit s-a făcut la copii în vârstă de 3 ani şi peste diagnosticaţi cu EMIS.

Un program caritabil francez de utilizare a inclus copii începând de la vârsta de 6 luni, deoarece diagnosticul sindromului Dravet se poate stabili cu certitudine de la această vârstă la unii pacienţi.

Decizia clinică de administrare a Diacomit la copiii cu EMIS sub vârsta de 3 ani trebuie luată pe baza datelor individuale ale fiecărui pacient, luând în considerare beneficiile clinice şi riscurile potenţiale

(vezi pct. 4.2).

41 de copii cu EMIS au fost incluşi într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, de adiţie. După o perioadă de referinţă de 1 lună, s-a adăugat placebo (n=20) sau stiripentol (n=21) la valproat şi clobazam, pentru un interval dublu-orb de 2 luni. Pacienţii au primit apoi stiripentol în mod deschis.

Răspunsul la tratament a fost definit ca o reducere cu peste 50% a frecvenţei convulsiilor clonice (sau tonico-clonice) în timpul lunii a doua a intervalului dublu-orb, comparativ cu perioada de referinţă.

15 pacienţi (71%) au răspuns la stiripentol (inclusiv nouă care nu au mai prezentat convulsii clonice sau tonico-clonice), în timp ce la placebo a răspuns numai unul (5%) (nici unul fără a mai prezenta convulsii; stiripentol IÎ 95% 52,1-90,7 vs placebo 0-14,6). IÎ95%pentru diferenţă a fost 42,2-85,7.

Procentul de modificare faţă de perioada de referinţă a fost mai mare la stiripentol (-69%) decât la placebo (+7%), p<0,0001. 21 de pacienţi trataţi cu stiripentol au prezentat reacţii adverse moderate (somnolenţă, scădere a apetitului alimentar) comparativ cu opt trataţi cu placebo, dar reacţiile adverse au dispărut când a fost scăzută doza medicaţiei concomitente în 12 din cele 21 de cazuri (Chiron şi colab., Lancet, 2000).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Următoarele proprietăţi farmacocinetice ale stiripentol au fost raportate din studiile la voluntari adulţi sănătoşi şi pacienţi adulţi.

Absorbţie

Stiripentol este rapid absorbit, concentraţia plasmatică maximă fiind atinsă în aproximativ 1,5 ore. Biodisponibilitatea absolută a stiripentol nu este cunoscută, deoarece formula intravenoasă nu este disponibilă pentru testare. Este bine absorbit pe cale orală, deoarece majoritatea dozei orale este excretată în urină.

Biodisponibilitatea relativă între formula pentru capsule şi cea pentru praful pentru suspensie orală la plic a fost studiată pe voluntari sănătoşi de sex masculin, după administrarea unei doze orale unice de 1000 mg. Cele două formule au fost bioechivalente în ceea ce priveşte ASC, dar nu sub aspectul Cmax. Cmax pentru plic a fost uşor mai mare (23%) comparativ cu cea pentru capsule şi nu a întrunit criteriile pentru bioechivalenţă. Tmax a fost acelaşi la ambele formule. Se recomandă supraveghere clinică în cazul schimbării între formula de stiripentol în capsule şi cea a prafului pentru suspensie orală la plic.

Distribuţie

Stiripentol se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice circulante (aproximativ 99%).

Eliminare

Expunerea sistemică la stiripentol are o creştere marcată, comparativ cu proporţionalitatea dozei. Clearance-ul plasmatic are o scădere marcată la doze mari; scade de la aproximativ 40 l/kg şizi, la doza de 600 mg/zi, până la aproximativ 8 l/kg şizi, la doza de 2400 mg. Clearence-ul scade după administrarea repetată de stiripentol, probabil datorită inhibării izoenzimelor citocromului P450 responsabile de metabolizarea acestuia. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost cuprins într-un interval de 4,5 până la 13 ore, crescând proporţional cu doza.

Biotransformare

Stiripentol este metabolizat în proporţie mare, 13 metaboliţi fiind depistaţi în urină. Procesele metabolice principale sunt demetilenarea şi glucuronoconjugarea, cu toate că nu s-a obţinut încă identificarea exactă a enzimelor implicate.

Pe baza studiilor în vitro s-a observat că principalele izoenzime ale citocromului ficatului, P450, implicate în 1-a fază de metabolism sunt CYP1A2, CYP2C19 şi CYP3A4.

Excreţie

Cea mai mare parte a stiripentol se excretă prin rinichi.

Metaboliţii urinari ai stiripentol au însumat împreună majoritatea (73%) unei dozei unice orale, în timp ce restul de 13-24% s-a regăsit în fecale ca substanţă activă nemodificată.

Studiu farmacocinetic populaţional pediatric

S-a efectuat un studiu farmacocinetic populaţional al 35 de copii cu sindromul Dravet, trataţi cu stiripentol şi două substanţe despre care se ştie că nu afectează farmacocinetica stiripentolului, valproat şi clobazam. Vârsta mediană a fost de 7,3 ani (interval: 1 până la 17,6 ani), iar doza zilnică mediană de stiripentol a fost de 45,4 mg/kg/zi (interval: 27,1 până la 89,3 mg/kg/zi), administrată în două sau trei doze divizate.

Datele s-au potrivit cel mai bine cu un model unicompartimental, cu procese de absorbţie şi eliminare de prim ordin. Estimaţia populaţională pentru constanta Ka a ratei de absorbţie a fost de 2,08 h-1

(abaterea standard a efectului aleatoriu = 122%). Clearance-ul şi volumul distribuţiei au fost asociate cu greutatea corporală conform unui model alometric cu exponenţii 0,433 şi 1, respectiv: odată cu creşterea greutăţii corporale de la 10 la 60 kg, clearance-ul oral aparent a crescut de la 2,60 la 5,65 l/h, iar volumul aparent al distribuţiei a crescut de la 32,0 la 191,8 l. În consecinţă, timpul de înjumătăţire al eliminării a crescut de la 8,5 h (pentru 10 kg) la 23,5 h (pentru 60 kg).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile de toxicitate la animale (şobolan, maimuţă, şoarece) nu au evidenţiat nici o formă tipică de toxicitate, cu excepţia hepatomegaliei asociată cu hipertrofie hepatocelulară, care au apărut când s-au administrat doze mari de stiripentol, atât la rozătoare, cât şi la ne-rozătoare. Această descoperire este considerată a fi un răspuns adaptativ la încărcarea metabolică mare a ficatului.

Stiripentol nu a fost teratogen în testările la şobolan şi iepure; într-un singur studiu la şoarece, dar nu şi în alte câteva studii similare, s-a observat o incidenţă scăzută de apariţie a palatoschizisului, la o doză maternotoxică (800 mg/kg şizi). Aceste studii la şoareci şi iepuri au fost efectuate înainte de introducerea regulilor de bună practică de laborator. Studiile la şobolan asupra fertilităţii şi performanţei reproductive globale şi asupra dezvoltării pre- şi postnatale nu au au evidenţiat modificări cu excepţia unei reduceri minore a supravieţuirii la puii alăptaţi de mame care au manifestat răspunsuri toxice la stiripentol, la o doză de 800 mg/kg şizi (vezi punctul 4.6).

Studiile de genotoxicitate nu au detectat nici o activitate mutagenă sau clastogenă.

Studiile de carcinogenitate au dat rezultate negative la şobolan. La şoarece, s-a semnalat doar o uşoară creştere a incidenţei adenoamelor şi carcinoamelor hepatice la animalele tratate cu 200 sau 600 mg/kg şizi timp de 78 de săptămâni, dar nu şi la cele la care s-au administrat 60 mg/kg şizi. Având în vedere lipsa de genotoxicitate a stiripentolului şi susceptibilitatea deosebită, binecunoscută, a ficatului de şoarece pentru formarea de tumori în prezenţa inducţiei enzimatice hepatice, se consideră că această descoperire nu indică risc tumorigen pentru pacienţi.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul capsulei

Povidonă K29/32

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Stearat de magneziu

Învelişul capsulei

Gelatină

Dioxid de titan (E171)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din polipropilenă etanşeizat cu o folie sigilantă şi cu capac filetat din polietilenă. Flacoane cu 30, 60 şi 90 de capsule, ambalate în cutie.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Biocodex, 7 Avenue Gallieni, 94250 Gentilly, Franţa.

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/06/367/004-006

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 04 ianuarie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 08/01/2014

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu/.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Diacomit 250 mg pulbere pentru suspensie orală în plic

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare plic conţine stiripentol 250 mg.

Excipient cu efect cunoscut: sodiu 0,11 mg pentru un plic.

Fiecare plic conţine aspartam 2,5 mg, glucoză lichidă pulverizată 500 mg şi sorbitol 2,4 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru suspensie orală

Pulbere cristalină roz deschis

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice.

Diacomit este indicat pentru utilizare concomitentă cu clobazam şi valproat, ca terapie adjuvantă a convulsiilor tonico-clonice generalizate refractare la pacienţii cu epilepsie mioclonică infantilă severă (EMIS, sindromul Dravet) ale căror convulsii nu sunt controlate adecvat cu clobazam şi valproat.

4.2 Doze şi mod de administrare

Diacomit trebuie administrat numai sub supravegherea unui pediatru / neurolog pediatru cu experienţă în diagnosticul şi controlul terapeutic epilepsiei la sugari şi copii..

Doze

Doza de stiripentol este calculată în mg/kg.

Doza zilnică se poate administra divizată în 2 sau 3 prize.

Inițierea tratamentului adjuvant cu stiripentol trebuie să fie efectuată în mod progresiv, crescându-se treptat doza, până când se ajunge la doza recomandată de 50 mg/kg/zi administrată în asociere cu clobazam şi valproat.

Creșterea dozei de stiripentol trebuie să se realizeze în mod progresiv, începându-se cu doze de 20 mg/kg/zi timp de 1 săptămână, apoi continuând cu 30 mg/kg/zi timp de 1 săptămână. Creșterea dozelor următoare depinde de vârsta pacientului:

-copiilor sub 6 ani trebuie să li se administreze 20 mg/kg/zi în plus în săptămână a treia, ajungându-se astfel la doza recomandată de 50 mg/kg/zi în trei săptămâni;

-copiilor şi adolescenţilor între 6 şi 12 ani trebuie să li se administreze 10 mg/kg/zi în plus în fiecare săptămână, ajungându-se astfel la doza recomandată de 50 mg/kg/zi în patru săptămâni;

-copiilor şi adolescenților cu vârsta de minim 12 ani trebuie să li se administreze 5 mg/kg/zi în plus în fiecare săptămână, până când se ajunge la doza optimă potrivit deciziei medicale.

Doza recomandată de 50 mg/kg/zi se bazează pe descoperirile studiilor clinice disponibile şi a fost singura doză de Diacomit evaluată în timpul studiilor pivotale (vezi secțiunea 5.1).

Studiile clinice nu furnizează date care să susţină siguranţa clinică a stiripentolului administrat la doze zilnice mai mari de 50 mg/kg/şizi.

Studiile clinice nu furnizează date care să susţină administrarea stiripentolului ca monoterapie în sindromul Dravet.

Copii mai mici de 3 ani

Evaluarea clinică pivot a stiripentol s-a făcut la copiii în vârstă de 3 ani şi peste, diagnosticaţi cu EMIS. Decizia clinică de administrare a stiripentol la copiii cu EMIS sub vârsta de 3 ani trebuie luată pe baza datelor individuale ale fiecărui pacient, luând în considerare beneficiile clinice şi riscurile potenţiale. La această grupă de pacienţi cu vârstă mai mică, tratamentul adjuvant cu stiripentol trebuie iniţiat numai dacă diagnosticul de EMIS a fost confirmat clinic (vezi pct. 5.1). Nu există suficiente date privind utilizarea stiripentol sub vârsta de 12 luni. La aceşti copii, administrarea de stiripentol se va face sub atenta supraveghere a medicului.

Pacienţi cu vârsta ≥ 18 ani

Nu au fost strânse date pe termen lung de la un număr suficient de adulţi pentru a confirma menţinerea efectului la această populaţie. Tratamentul trebuie continuat pe durata în care se observă eficacitatea acestuia.

Ajustarea dozelor altor antiepileptice utilizate în asociere cu stiripentol

Cu toate că nu există date farmacologice ample despre potenţialele interacţiuni medicamentoase, următoarele recomandări referitoare la modificarea dozelor şi schemelor de tratament pentru alte medicamente anti-epileptice administrate în asociere cu stiripentol sunt furnizate pe baza experienţei clinice.

- Clobazam

În studiile pivot, când s-a iniţiat administrarea de stiripentol, doza zilnică de clobazam a fost de 0,5 mg/kg/şizi administrat de obicei în doze divizate, de două ori pe zi. În eventualitatea apariţiei

semnelor clinice de reacţii adverse sau supradozaj la clobazam (de exemplu, somnolenţă, hipotonie şi iritabilitate la copiii mici), această doză zilnică a fost redusă cu 25% săptămânal. La copii cu sindrom Dravet s-au raportat creşteri ale valorilor concentraţiilor plasmatice de aproximativ două până la trei ori pentru clobazam şi, respectiv, de cinci ori pentru norclobazam asociate cu co-administrarea de stiripentol la copiii cu sindrom Dravet.

- Valproat

Posibilitatea interacţiunii metabolice dintre stiripentol şi valproat este considerată modestă, astfel încât nu este necesară modificarea dozei de valproat când se adaugă stiripentol, exceptând raţiunile de siguranţă clinică. În studiile pivot, în cazu apariţiei de reacţii adverse gastrointestinale precum scăderea apetitului alimentar, scădere ponderală, doza zilnică de valproat a fost redusă cu aproximativ 30% săptămânal.

Rezultate anormale ale testelor de laborator

În eventualitatea unor rezultate anormale ale hemogramei sau ale probelor funcţionale hepatice, decizia clinică de a se continua administrarea sau de a se ajusta doza de stiripentol, concomitent cu ajustarea dozelor de clobazam şi valproat, trebuie luată pe baza datelor individuale ale fiecărui pacient, luând în considerare beneficiile clinice şi riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4).

Efectul formei farmaceutice

Formula plicului are o concentraţie Cmax uşor mai mare decât cea pentru capsule, motiv pentru care formulele nu sunt bioechivalente. Se recomandă ca, dacă este necesară schimbarea formulelor, aceasta să se facă sub supraveghere clinică, în caz de probleme legate de tolerabilitate (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală şi hepatică

Nu se recomandă Diacomit la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi/sau renală (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Pulberea se amestecă într-un pahar cu apă şi se ia imediat după amestecare, în timpul mesei. Stiripentolul trebuie luat întotdeauna împreună cu alimentele, deoarece se degradează rapid în mediu acid (de exemplu expunerea la aciditatea gastrică pe nemâncate).

Stiripentolul nu trebuie să fie luat cu lapte sau produse lactate (iaurt, cremă de brânză etc.), băuturi carbogazoase, suc de fructe sau alimente şi băuturi care conţin cafeină sau teofilină.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate faţă de substanţa activă sau oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Istoric de psihoză, sub formă de episoade delirante.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Carbamazepina, fenitoina şi fenobarbitalul

Aceste substanţe nu trebuie administrate în asociere cu stiripentol pentru controlul terapeutic al sindromului Dravet. În timpul tratamentului concomitent cu stiripentol,doza zilnică de clobazam şi/sau valproat trebuie redusă corespunzător, în funcţie de apariţia reacţiilor (vezi pct. 4.2).

Rata de creştere a copiilor

Având în vedere frecvenţa reacţiilor adverse gastro-intestinale în timpul tratamentului cu stiripentol şi valproat (anorexie, scădere a apetitului alimentar, greaţă, vărsături), rata de creştere a copiilor aflaţi sub tratament cu această asociere terapeutică trebuie atent monitorizată.

Hemograma

Neutropenia poate fi asociată cu administrarea de stiripentol, clobazam şi valproat. Trebuie efectuat uncontrol al hemogramei înainte de iniţierea tratamentului cu stiripentol. Dacă nu există altă indicaţie clinică, hemograma trebuie ulterior evaluată o dată la 6 luni.

Funcţia hepatică

Trebuie efectuat un control al acesteia înainte de iniţierea tratamentului cu stiripentol. Dacă nu există altă indicaţie clinică, funcţia hepatică trebuie ulterior evaluatăo dată la 6 luni.

Insuficienţa hepatică sau renală

În lipsa datelor clinice specifice la pacienţii cu insuficienţă a funcţiei hepatice sau renale, administrarea de stiripentol nu este indicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi/sau renală.

Substanţe care interferă cu enzimele CYP

Stiripentol este un inhibitor al enzimelor CYP2C19, CYP3A4 şi CYP2D6, şi poate creşte semnificativ concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de aceste enzime, mărind riscul de apariţie a reacţiilor adverse (vezi pct. 4.5). Studiile in vitro au arătat că în 1-a fază de tratament cu stiripentol metabolismul este catalizat de CYP1A2, CYP2C19 şi CYP3A4 şi posibil de către alte enzime. Se recomandă precauţie când se combină stiripentolul cu alte substanţe care au un caracter inhibitor sau care induc una sau mai multe dintre aceste enzime.

Studiile clinice pivot nu au inclus copii cu vârsta sub 3 ani. În consecinţă, se recomandă monitorizarea atentă a copiilor cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 3 ani, aflaţi în tratament cu stiripentol.

Stiripentol – pulbere pentru suspensie orală în plic – conţine aspartam, o sursă de fenilalanină. Prin urmare poate fi dăunător pentru persoanele cu fenilcetonurie. Pacienţii cu afecţiune rară de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizezeacest medicament, deoarece forma

farmaceutică conţine glucoză. Deoarece componenta aromată conţine mici cantităţi de sorbitol, pacienţii cu afecţiuni ereditare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Posibile interacţiuni medicamentoase ce influenţează stiripentolul

Influenţa altor medicamente antiepileptice asupra proprietăţilor farmacocinetice ale stiripentolului nu este bine stabilită.

Nu se cunoaşte impactul macrolidelor şi agenţilor azolici antifungici asupra metabolismului stiripentolului, aceştia fiind cunoscuţi ca inhibitori ai CYP3A4 şi substraturil pentru aceleaşi enzime. De asemenea, nu se cunoaşte efectul stiripentolului asupra metabolismului acestora.

Studiile in vitro au arătat că în 1-a fază de tratament cu stiripentol metabolismul este catalizat de CYP1A2, CYP2C19 şi CYP3A4 şi posibil de către alte enzime. Se recomandă precauţie când se combină stiripentolul cu alte substanţe care au un caracter inhibitor sau care induc una sau mai multe dintre aceste enzime.

Efectul stiripentol asupra enzimelor citocromului P450

Multe din aceste interacţiuni au fost confirmate parţial de studiile in vitro şi în studiileclinice. Creşterea valorilor concentraţilor plasmatice la starea de echilbru când stiripentol, valproat, şi clobazam se administrează în asociere este similară la adulţi şi la copii, deşi există o variabilitate semnificativă de la individ la individ.

La concentraţii terapeutice, stiripentol inhibă semnificativ câteva izoenzime CYP450: de exemplu, CYP2C19, CYP2D6 şi CYP3A4. În consecinţă, se pot anticipa interacţiuni farmacocinetice de origine metabolică cu alte medicamente. Aceste interacţiuni pot determina concenţratii sistemice ridicate ale acestor substanţe active, care pot duce la intensificarea efectelor farmacologice şi la amplificarea reacţiilor adverse.

Se va acţiona cu precauţie atunci când circumstanţele clinice impun asocierea stiripentol cu medicamente metabolizate de CYP2C19 (de exemplu citalopram, omeprazol) sau CYP3A4 (de exemplu inhibitori ai proteazei HIV, antihistaminice, astemizol, clorfeniramin, blocanţi ai canalelor de calciu, statine, contraceptive orale, codeină), datorită riscului crescut de apariţie a reacţiilor adverse (a se vedea mai departe la acest punct, pentru medicamentele antiepileptice). Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice sau a reacţiilor adverse. Poate fi necesară ajustarea dozei.

Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4 care au un indice terapeutic îngust trebuie evitată, datorită riscului semnificativ crescut de apariţie a reacţiilor adverse severe.

Datele despre potenţialul inhibitor asupra CYP1A2 sunt limitate, şi de aceea nu pot fi excluse interacţiuni cu teofilina şi cafeina, din cauza concentraţiilor plasmatice crescute de teofilină şi cafeină ce pot apărea prin inhibarea metabolismului hepatic al acestora, care pot cauza toxicitate. Administrarea acestora în asociere cu stiripentol nu este recomandată. Acest avertisment nu se aplică doar pentru medicamente, ci şi pentru un număr considerabil de alimente şi produse nutritive îndrăgite de copii, cum sunt băuturile de tip cola, care conţin cantităţi semnificative de cafeină, sau ciocolata, care conţine urme semnificative de teofilină.

Deoarece stiripentol inhibă CYP2D6 in vitro, la concentraţiile plasmatice care se obţin clinic, substanţele care sunt metabolizate de această izoenzimă, ca: beta-blocante (propranolol, carvedilol, timolol), antidepresive (fluoxetină, paroxetină, sertralină, imipramină, clomipramină), antipsihotice (haloperidol), analgezice (codeină, dextrometorfan, tramadol) pot constitui subiectul interacţiunilor metabolice cu stiripentol. În cazul substanţelor metabolizate de CYP2D6 poate fi necesară ajustarea dozelor care se va realiza individual.

Potenţialul stiripentolului de a interacţiona cu alte medicamente

În absenţa datelor clinice disponibile, se va acţiona cu prudenţă în cazul următoarelor interacţiuni relevante clinic cu stiripentol:

Asocieri nerecomandate (de evitat, dacă nu sunt strict necesare) - Alcaloizi din secara cornută (ergotamină, dihidroergotamină)

Ergotism cu posibilitate de necroză a extremităţilor (inhibiţia eliminării hepatice a alcaloizilor din secara cornută).

- Cisaprid, halofantrin, pimozid, chinidină, bepridil

Risc crescut de aritmii cardiace în special torsada vârfurilor/pusee subite de aritmie.

- Imunosupresive (tacrolim, ciclosporină, sirolim)

Concentraţiisanguine crescute ale imunosupresivelor (prin diminuarea metabolizării hepatice).

- Statine (atorvastatin, simvastatin, etc)

Risc crescut de reacţii adverse dependente de doză, ca rabdomioliza (metabolizare hepatică diminuată a agentuluide scădere a colesterolului.).

Asociericare impun prudenţă

- Midazolam, triazolam, alprazolam

Concentraţiiplasmatice crescute ale benzodiazepinelor pot apare prin diminuarea metabolizării hepatice, conducând la sedare excesivă.

- Clorpromazină

Stiripentol intensifică efectul depresori central al clorpromazinei.

- Efecte asupra altor MAE

Inhibarea izoenzimelor CYP450, CYP2C19 şi CYP3A4 poate provoca interacţiuni farmacocinetice (inhibarea metabolizării lor hepatice) cu fenobarbital, primidonă, fenitoină, carbamazepină, clobazam (vezi pct. 4.2), valproat (vezi pct. 4.2), diazepam (accentuarea miorelaxării), etosuximid, şi tiagabină. În consecinţă apar concentraţii plasmatice crescute ale acestor anticonvulsivante, cu risc potenţial de supradozaj. Se recomandă monitorizarea clinică a concentraţiilor plasmatice ale altor anticonvulsivante, atunci când sunt asociate cu stiripentol, cu posibilitatea de ajustare a dozelor.

- Topiramat

Într-un program caritabil francez de utilizare a stiripentolului, topiramat s-a adăugat la stiripentol, clobazam şi valproat în 41% din 230 cazuri. În baza observaţiilor clinice efectuate pe acest grup de pacienţi, nu au apărut argumente care să sugereze necesitatea modificării dozei de topiramat şi a schemei de tratament, dacă acesta este -administrat concomitent cu stiripentol.

Referitor la topiramat, se consideră că potenţiala competiţie asupra inhibării CYP2C19 nu ar trebui să se manifeste, deoarece aceasta ar necesita probabil concentraţii plasmatice de 5–15 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice obţinute cu doza standard de topiramat şi schemele de tratament recomandate.

- Levetiracetam

Levetiracetam nu afectează metabolizarea hepatică într-o mare măsură. Ca rezultat, nu se anticipează interacţiuni farmacocinetice metabolice medicamentoase între stiripentol şi levetiracetam.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Riscul legat de epilepsie şi medicamentele antiepileptice în general

S-a demonstrat că, la descendenţii femeilor cu epilepsie, prevalenţa malformaţiilor este de două până la trei ori mai mare decât rata de aproximativ 3% în populaţia generală. Deşi pot contribui şi alţi factori, de exemplu epilepsia, dovezile disponibile sugerează că această creştere este provocată, în mare măsură, de tratament. La populaţia aflată în tratament s-a observat o creştere a malformaţiilor asociată cu politerapia.

Totuşi, tratamentul antiepileptic efectiv nu trebuie întrerupt în timpul sarcinii, deoarece agravarea bolii poate fi dăunătoare atât pentru mamă, cât şi pentru făt.

Riscul asociat cu utilizarea stiripentolului

Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale, la doze care nu au fost toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3). Având în vedere indicaţiile, nu este de aşteptat administrarea de stiripentol în timpul sarcinii şi la femeile în perioada fertilă.Decizia clinică pentru administrarea de stiripentol în timpul sarcinii trebuie luată pe baza datelor individuale ale fiecărei paciente, luând în considerare beneficiile clinice şi riscurile potenţiale. Medicamentul nu va fi prescris decât cu prudenţă la femeia gravidă, iar la femeile aflate în perioada fertilă se recomandă utilizarea unor metode contraceptive eficace în timpul tratamentului.

În timpul sarcinii

Tratamentul anticonvulsivant eficace cu stiripentol nu trebuie întrerupt pe durata sarcinii, deoarece agravarea bolii este potenţial dăunătoare, atât pentru mamă, cât şi pentru făt.

Alăptarea

În absenţa studiilor la om asupra excreţiei în laptele matern, deoarece studiile la animale au arătat că, la capră, stiripentol trece liber din plasmă în lapte, nu se recomandă alăptarea în timpul tratamentului. În cazul în care tratamentul cu stiripentol se continuă în perioada alăptării, sugarul alăptat la sân trebuie supravegheat cu atenţie pentru potenţialele reacţii adverse.

Fertilitatea

Nu s-a detectat niciun impact asupra fertilităţii în cadrul studiilor la animale (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date clinice, riscul potenţial pentru om este necunoscut.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu este de aşteptat ca pacienţii cu EMIS să conducă vehicule sau să manevreze utilaje, datorită bolii de bază şi a efectelor pe termen lung ale administrării de medicamente anticonvulsivante.

Stiripentolul poate provoca vertij şi ataxie, care pot influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, iar pacienţii nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje în timpul tratamentului cu stiripentol.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cele mai frecvente reacţii adverse ale Diacomit (observate la mai mult de 1 din 10 pacienţi) sunt anorexia, scăderea în greutate, insomnia, somnolenţa, ataxia, hipotonia şi distonia.

Lista tabelată a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse cel mai frecvent întâlnite se clasifică în: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100

şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare

(< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasificare

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

pe aparate,

frecvente

 

frecvente

 

sisteme şi

 

 

 

 

organe

 

 

 

 

(terminologia

 

 

 

 

MedDRA))

 

 

 

 

Tulburări

 

Neutropenie

 

Trombocitopenie*

hematologice

 

Neutropenia severă

 

 

şi limfatice

 

persistentă se remite de

 

 

 

 

obicei spontan la

 

 

 

 

întreruperea

 

 

 

 

tratamentului cu

 

 

 

 

Diacomit

 

 

Tulburări

Anorexie,

 

 

 

metabolice şi

pierdere a

 

 

 

de nutriţie

apetitului

 

 

 

 

alimentar,

 

 

 

 

scădere

 

 

 

 

ponderală (mai

 

 

 

 

ales când se

 

 

 

 

asociază cu

 

 

 

 

valproat de

 

 

 

 

sodiu)

 

 

 

Tulburări

Insomnie

Agresivitate, iritabilitate,

 

 

psihice

 

tulburări de

 

 

 

 

comportament,

 

 

 

 

comportament de

 

 

 

 

opoziţie,

 

 

 

 

hiperexcitabilitate,

 

 

 

 

tulburări de somn

 

 

Tulburări ale

Somnolenţă,

Hiperkinezie

 

 

sistemului

ataxie,

 

 

 

nervos

hipotonie,

 

 

 

 

distonie

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

Diplopie (când se

 

oculare

 

 

utilizează în

 

 

 

 

asocierecu

 

 

 

 

carbamazepina)

 

Tulburări

 

Greaţă, vărsături

 

 

gastro-

 

 

 

 

intestinale

 

 

 

 

Afecţiuni

 

 

Fotosensibilitate,

 

cutanate şi

 

 

erupţie cutanată,

 

ale ţesutului

 

 

alergie cutanată,

 

subcutanat

 

 

urticarie

 

Tulburări

 

 

Oboseală

 

generale şi la

 

 

 

 

nivelul

 

 

 

 

locului de

 

 

 

 

administrare

 

 

 

 

Clasificare

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

pe aparate,

frecvente

 

frecvente

 

sisteme şi

 

 

 

 

organe

 

 

 

 

(terminologia

 

 

 

 

MedDRA))

 

 

 

 

Investigaţii

 

Creşterea γGT (mai ales

 

valori anormale

diagnostice

 

când se asociazăcu

 

ale testelor

 

 

carbamazepină şi

 

functionale

 

 

valproat).

 

hepatice

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Multe dintre reacţiile adverse enumerate mai sus se datorează frecvent unei creşteri a concentraţiilor plasmatice ale altor medicamente anticonvulsivante (vezi pct. 4.4 şi 4.5) şi pot diminua când se reduce doza acestor medicamente.

* Datele privind trombocitopenia sunt derivate atât din studiile clinice, cât şi din experienţa post punere pe piaţă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.

4.9 Supradozaj

Nu sunt disponibile date clinice despre supradozaj. Se efectuează tratament de susţinere (măsuri simptomatice în unităţi de terapie intensivă).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX17

Mecanism de acţiune

În studiile la animale, stiripentol antagonizează convulsiile induse prin electroşoc, pentetrazol şi bicuculină. În studiile la rozătoare, stiripentol pare să crească concentraţiile cerebrale de acid gamma- aminobutiric (GABA) – principalul neurotransmiţător inhibitor din creierul mamiferelor. Aceasta poate surveni ca urmare a inhibiţiei reabsorbţiei sinaptice a GABA şi/sau a inhibiţiei GABA- transaminazei. S-a dovedit, de asemenea, că Stiripentol creşte transmisia GABAA receptor-mediată în hipocampul şobolanilor imaturi şi măreşte durata medie de deschidere (dar nu şi frecvenţa) a canalelor de clor ale GABAA receptorilor printr-un mecanism similar barbituricelor. Stiripentol potenţează eficacitatea altor anticonvulsivante, cum sunt: carbamazepină, valproat de sodiu, fenitoină, fenobarbital şi multe benzodiazepine, ca rezultat al interacţiunilor farmacocinetice. Al doilea efect al stiripentolului se bazează, în principal, pe inhibiţia metabolică a câtorva izoenzime, în particular CYP450 3A4 şi 2C19, implicate în metabolizarea hepatică a altor medicamente antiepileptice.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Evaluarea clinică pivot a Diacomit s-a făcut la copii în vârstă de 3 ani şi peste diagnosticaţi cu EMIS.

Un program caritabil francez de utilizare a inclus copii începând de la vârsta de 6 luni, deoarece diagnosticul sindromului Dravet se poate stabili cu certitudine de la această vârstă la unii pacienţi. Decizia clinică de administrare a Diacomit la copiii cu EMIS sub vârsta de 3 ani trebuie luată pe baza

datelor individuale ale fiecărui pacient, luând în considerare beneficiile clinice şi riscurile potenţiale

(vezi pct. 4.2).

41 de copii cu EMIS au fost incluşi într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, de adiţie. După o perioadă de referinţă de 1 lună, s-a adăugat placebo (n=20) sau stiripentol (n=21) la valproat şi clobazam, pentru un interval dublu-orb de 2 luni. Pacienţii au primit apoi stiripentol în mod deschis. Răspunsul la tratament a fost definit ca o reducere cu peste 50% a frecvenţei convulsiilor clonice (sau tonico-clonice) în timpul lunii a doua a intervalului dublu-orb, comparativ cu perioada de referinţă.

15 pacienţi (71%) au răspuns la stiripentol (inclusiv nouă care nu au mai prezentat convulsii clonice sau tonico-clonice), în timp ce la placebo a răspuns numai unul (5%) (nici unul fără a mai prezenta convulsii; stiripentol IÎ 95% 52,1-90,7 vs placebo 0-14,6). IÎ95%pentru diferenţă a fost 42,2-85,7.

Procentul de modificare faţă de perioada de referinţă a fost mai mare la stiripentol (-69%) decât la placebo (+7%), p<0,0001. 21 de pacienţi trataţi cu stiripentol au prezentat reacţii adverse moderate (somnolenţă, scădere a apetitului alimentar) comparativ cu opt trataţi cu placebo, dar reacţiile adverse au dispărut când a fost scăzută doza medicaţiei concomitente în 12 din cele 21 de cazuri (Chiron şi colab., Lancet, 2000).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Următoarele proprietăţi farmacocinetice ale stiripentol au fost raportate din studiile la voluntari adulţi sănătoşi şi pacienţi adulţi.

Absorbţie

Stiripentol este rapid absorbit, concentraţia plasmatică maximă fiind atinsă în aproximativ 1,5 ore. Biodisponibilitatea absolută a stiripentol nu este cunoscută, deoarece formula intravenoasă nu este disponibilă pentru testare. Este bine absorbit pe cale orală, deoarece majoritatea dozei orale este excretată în urină.

Biodisponibilitatea relativă între formula pentru capsule şi cea pentru praful pentru suspensie orală la plic a fost studiată pe voluntari sănătoşi de sex masculin, după administrarea unei doze orale unice de 1000 mg. Cele două formule au fost bioechivalente în ceea ce priveşte ASC, dar nu sub aspectul Cmax. Cmax pentru plic a fost uşor mai mare (23%) comparativ cu cea pentru capsule şi nu a întrunit criteriile pentru bioechivalenţă. Tmax a fost acelaşi la ambele formule. Se recomandă supraveghere clinică în cazul schimbării între formula de stiripentol în capsule şi cea a prafului pentru suspensie orală la plic.

Distribuţie

Stiripentol se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice circulante (aproximativ 99%).

Eliminare

Expunerea sistemică la stiripentol are o creştere marcată, comparativ cu proporţionalitatea dozei. Clearance-ul plasmatic are o scădere marcată la doze mari; scade de la aproximativ 40 l/kg şizi, la doza de 600 mg/zi, până la aproximativ 8 l/kg şizi, la doza de 2400 mg. Clearence-ul scade după administrarea repetată de stiripentol, probabil datorită inhibării izoenzimelor citocromului P450 responsabile de metabolizarea acestuia. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost cuprins într-un interval de 4,5 până la 13 ore, crescând proporţional cu doza.

Biotransformare

Stiripentol este metabolizat în proporţie mare, 13 metaboliţi fiind depistaţi în urină. Procesele metabolice principale sunt demetilenarea şi glucuronoconjugarea, cu toate că nu s-a obţinut încă identificarea exactă a enzimelor implicate.

Pe baza studiilor în vitro s-a observat că principalele izoenzime ale citocromului ficatului, P450, implicate în 1-a fază de metabolism sunt CYP1A2, CYP2C19 şi CYP3A4.

Excreţie

Cea mai mare parte a stiripentol se excretă prin rinichi.

Metaboliţii urinari ai stiripentol au însumat împreună majoritatea (73%) unei dozei unice orale, în timp ce restul de 13-24% s-a regăsit în fecale ca substanţă activă nemodificată.

Studiu farmacocinetic populaţional pediatric

S-a efectuat un studiu farmacocinetic populaţional al 35 de copii cu sindromul Dravet, trataţi cu stiripentol şi două substanţe despre care se ştie că nu afectează farmacocinetica stiripentolului, valproat şi clobazam. Vârsta mediană a fost de 7,3 ani (interval: 1 până la 17,6 ani), iar doza zilnică mediană de stiripentol a fost de 45,4 mg/kg/zi (interval: 27,1 până la 89,3 mg/kg/zi), administrată în două sau trei doze divizate.

Datele s-au potrivit cel mai bine cu un model unicompartimental, cu procese de absorbţie şi eliminare de prim ordin. Estimaţia populaţională pentru constanta Ka a ratei de absorbţie a fost de 2,08 h-1

(abaterea standard a efectului aleatoriu = 122%). Clearance-ul şi volumul distribuţiei au fost asociate cu greutatea corporală conform unui model alometric cu exponenţii 0,433 şi 1, respectiv: odată cu creşterea greutăţii corporale de la 10 la 60 kg, clearance-ul oral aparent a crescut de la 2,60 la 5,65 l/h, iar volumul aparent al distribuţiei a crescut de la 32,0 la 191,8 l. În consecinţă, timpul de înjumătăţire al eliminării a crescut de la 8,5 h (pentru 10 kg) la 23,5 h (pentru 60 kg).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile de toxicitate la animale (şobolan, maimuţă, şoarece) nu au evidenţiat nici o formă tipică de toxicitate, cu excepţia hepatomegaliei asociată cu hipertrofie hepatocelulară, care au apărut când s-au administrat doze mari de stiripentol, atât la rozătoare, cât şi la ne-rozătoare. Această descoperire este considerată a fi un răspuns adaptativ la încărcarea metabolică mare a ficatului.

Stiripentol nu a fost teratogen în testările la şobolan şi iepure; într-un singur studiu la şoarece, dar nu şi în alte câteva studii similare, s-a observat o incidenţă scăzută de apariţie a palatoschizisului, la o doză maternotoxică (800 mg/kg şizi). Aceste studii la şoareci şi iepuri au fost efectuate înainte de introducerea regulilor de bună practică de laborator. Studiile la şobolan asupra fertilităţii şi performanţei reproductive globale şi asupra dezvoltării pre- şi postnatale nu au au evidenţiat modificări cu excepţia unei reduceri minore a supravieţuirii la puii alăptaţi de mame care au manifestat răspunsuri toxice la stiripentol, la o doză de 800 mg/kg şizi (vezi pct. 4.6).

Studiile de genotoxicitate nu au detectat nici o activitate mutagenă sau clastogenă.

Studiile de carcinogenitate au dat rezultate negative la şobolan. La şoarece, s-a semnalat doar o uşoară creştere a incidenţei adenoamelor şi carcinoamelor hepatice la animalele tratate cu 200 sau 600 mg/kg şizi timp de 78 de săptămâni, dar nu şi la cele la care s-au administrat 60 mg/kg şizi. Având în vedere lipsa de genotoxicitate a stiripentolului şi susceptibilitatea deosebită, binecunoscută, a ficatului de şoarece pentru formarea de tumori în prezenţa inducţiei enzimatice hepatice, se consideră că această descoperire nu indică risc tumorigen pentru pacienţi.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Povidonă K29/32

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Glucoză lichidă, pulverizată uscat

Eritrozină (E127)

Dioxid de titan (E171)

Aspartam (E951)

Aromă tutti frutti (conţine sorbitol)

Carmeloză sodică

Hidroxietilceluloză

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Plicurile sunt fabricate dintr-o peliculă compozită hârtie/aluminium/polietilenă. Cutii cu 30, 60 şi 90 de plicuri.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Biocodex, 7 Avenue Gallieni, 94250 Gentilly, France.

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/06/367/007-009

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 04 ianuarie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 08/01/2014

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu/.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Diacomit 500 mg pulbere pentru suspensie orală în plic

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare plic conţine stiripentol 500 mg.

Excipient cu efect cunoscut: sodiu 0,22 mg pentru un plic.

Fiecare plic conţine aspartam 5 mg, glucoză lichidă pulverizată 1000 mg şi sorbitol 4,8 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru suspensie orală

Pulbere cristalină roz deschis

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice.

Diacomit este indicat pentru utilizare concomitentă cu clobazam şi valproat, ca terapie adjuvantă a convulsiilor tonico-clonice generalizate refractare la pacienţii cu epilepsie mioclonică infantilă severă (EMIS, sindromul Dravet) ale căror convulsii nu sunt controlate adecvat cu clobazam şi valproat.

4.2 Doze şi mod de administrare

Diacomit trebuie administrat numai sub supravegherea unui pediatru / neurolog pediatru cu experienţă în diagnosticul şi controlul terapeutic epilepsiei la sugari şi copii..

Doze

Doza de stiripentol este calculată în mg/kg.

Doza zilnică se poate administra divizată în 2 sau 3 prize

Inițierea tratamentului adjuvant cu stiripentol trebuie să fie efectuată în mod progresiv, crescându-se treptat doza, până când se ajunge la doza recomandată de 50 mg/kg/zi administrată în asociere cu clobazam şi valproat.

Creșterea dozei de stiripentol trebuie să se realizeze în mod progresiv, începându-se cu doze de 20 mg/kg/zi timp de 1 săptămână, apoi continuând cu 30 mg/kg/zi timp de 1 săptămână. Creșterea dozelor următoare depinde de vârsta pacientului:

-copiilor sub 6 ani trebuie să li se administreze 20 mg/kg/zi în plus în săptămână a treia, ajungându-se astfel la doza recomandată de 50 mg/kg/zi în trei săptămâni;

-copiilor şi adolescenţilor între 6 şi 12 ani trebuie să li se administreze 10 mg/kg/zi în plus în fiecare săptămână, ajungându-se astfel la doza recomandată de 50 mg/kg/zi în patru săptămâni;

-copiilor şi adolescenților cu vârsta de minim 12 ani trebuie să li se administreze 5 mg/kg/zi în plus în fiecare săptămână, până când se ajunge la doza optimă potrivit deciziei medicale.

Doza recomandată de 50 mg/kg/zi se bazează pe descoperirile studiilor clinice disponibile şi a fost singura doză de Diacomit evaluată în timpul studiilor pivotale (vezi secțiunea 5.1).

Studiile clinice nu furnizează date care să susţină siguranţa clinică a stiripentolului administrat la doze zilnice mai mari de 50 mg/kg/şizi.

Studiile clinice nu furnizează date care să susţină administrarea stiripentolului ca monoterapie în sindromul Dravet.

Copii mai mici de 3 ani

Evaluarea clinică pivot a stiripentol s-a făcut la copiii în vârstă de 3 ani şi peste, diagnosticaţi cu EMIS. Decizia clinică de administrare a stiripentol la copiii cu EMIS sub vârsta de 3 ani trebuie luată pe baza datelor individuale ale fiecărui pacient, luând în considerare beneficiile clinice şi riscurile potenţiale. La această grupă de pacienţi cu vârstă mai mică, tratamentul adjuvant cu stiripentol trebuie iniţiat numai dacă diagnosticul de EMIS a fost confirmat clinic (vezi pct. 5.1). Nu există suficiente date privind utilizarea stiripentol sub vârsta de 12 luni. La aceşti copii, administrarea de stiripentol se va face sub atenta supraveghere a medicului.

Pacienţi cu vârsta ≥ 18 ani

Nu au fost strânse date pe termen lung de la un număr suficient de adulţi pentru a confirma menţinerea efectului la această populaţie. Tratamentul trebuie continuat pe durata în care se observă eficacitatea acestuia.

Ajustarea dozelor altor antiepileptice utilizate în asociere cu stiripentol

Cu toate că nu există date farmacologice ample despre potenţialele interacţiuni medicamentoase, următoarele recomandări referitoare la modificarea dozelor şi schemelor de tratament pentru alte medicamente anti-epileptice administrate în asociere cu stiripentol sunt furnizate pe baza experienţei clinice.

- Clobazam

În studiile pivot, când s-a iniţiat administrarea de stiripentol, doza zilnică de clobazam a fost de 0,5 mg/kg/şizi administrat de obicei în doze divizate, de două ori pe zi. În eventualitatea apariţiei

semnelor clinice de reacţii adverse sau supradozaj la clobazam (de exemplu, somnolenţă, hipotonie şi iritabilitate la copiii mici), această doză zilnică a fost redusă cu 25% săptămânal. La copii cu sindrom Dravet s-au raportat creşteri ale valorilor concentraţiilor plasmatice de aproximativ două până la trei ori pentru clobazam şi, respectiv, de cinci ori pentru norclobazam asociate cu co-administrarea de stiripentol la copiii cu sindrom Dravet.

- Valproat

Posibilitatea interacţiunii metabolice dintre stiripentol şi valproat este considerată modestă, astfel încât nu este necesară modificarea dozei de valproat când se adaugă stiripentol, exceptând raţiunile de siguranţă clinică. În studiile pivot, în cazu apariţiei de reacţii adverse gastrointestinale precum scăderea apetitului alimentar, scădere ponderală, doza zilnică de valproat a fost redusă cu aproximativ 30% săptămânal.

Rezultate anormale ale testelo de laborator

În eventualitatea unor rezultate anormale ale hemogramei sau ale probelor funcţionale hepatice, decizia clinică de a se continua administrarea sau de a se ajusta doza de stiripentol, concomitent cu ajustarea dozelor de clobazam şi valproat, trebuie luată pe baza datelor individuale ale fiecărui pacient, luând în considerare beneficiile clinice şi riscurile potenţiale (vezi pct. 4.4).

Efectul formei farmaceutice

Formula plicului are o concentraţie Cmax uşor mai mare decât cea pentru capsule, motiv pentru care formulele nu sunt bioechivalente. Se recomandă ca, dacă este necesară schimbarea formulelor, aceasta să se facă sub supraveghere clinică, în caz de probleme legate de tolerabilitate (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă renală şi hepatică

Nu se recomandă Diacomit la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi/sau renală (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Pulberea se amestecă într-un pahar cu apă şi se ia imediat după amestecare, în timpul mesei. Stiripentolul trebuie luat întotdeauna împreună cu alimentele, deoarece se degradează rapid în mediu acid (de exemplu expunerea la aciditatea gastrică pe nemâncate).

Stiripentolul nu trebuie să fie luat cu lapte sau produse lactate (iaurt, cremă de brânză etc.), băuturi carbogazoase, suc de fructe sau alimente şi băuturi care conţin cafeină sau teofilină.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate faţă de substanţa activă sau oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Istoric de psihoză, sub formă de episoade delirante.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Carbamazepina, fenitoina şi fenobarbitalul

Aceste substanţe nu trebuie administrate în asociere cu stiripentol pentru controlul terapeutic al sindromului Dravet. În timpul tratamentului concomitent cu stiripentol, doza zilnică de clobazam şi/sau valproat trebuie redusă corespunzător, în funcţie de apariţia reacţiilor adverse (vezi pct. 4.2).

Rata de creştere a copiilor

Având în vedere frecvenţa reacţiilor adverse gastro-intestinale în timpul tratamentului cu stiripentol şi valproat (anorexie, scădere a apetitului alimentar, greaţă, vărsături), rata de creştere a copiilor aflaţi sub tratament cu această asociere terapeutică trebuie atent monitorizată.

Hemograma

Neutropenia poate fi asociată cu administrarea de stiripentol, clobazam şi valproat. Trebuie efectuat uncontrol al hemogramei înainte de iniţierea tratamentului cu stiripentol. Dacă nu există altă indicaţie clinică, hemograma trebuie ulterior evaluată o dată la 6 luni.

Funcţia hepatică

Trebuie efectuat un control al acesteia înainte de iniţierea tratamentului cu stiripentol. Dacă nu există altă indicaţie clinică, funcţia hepatică trebuie ulterior evaluatăo dată la 6 luni.

Insuficienţa hepatică sau renală

În lipsa datelor clinice specifice la pacienţii cu insuficienţă a funcţiei hepatice sau renale, administrarea de stiripentol nu este indicată la pacienţii cu insuficienţă hepatică şi/sau renală.

Substanţe care interferă cu enzimele CYP

Stiripentol este un inhibitor al enzimelor CYP2C19, CYP3A4 şi CYP2D6, şi poate creşte semnificativ concentraţiile plasmatice ale substanţelor metabolizate de aceste enzime, mărind riscul de apariţie a reacţiilor adverse (vezi pct. 4.5). Studiile in vitro au arătat că în 1-a fază de tratament cu stiripentol metabolismul este catalizat de CYP1A2, CYP2C19 şi CYP3A4 şi posibil de către alte enzime. Se recomandă precauţie când se combină stiripentolul cu alte substanţe care au un caracter inhibitor sau care induc una sau mai multe dintre aceste enzime.

Studiile clinice pivot nu au inclus copii cu vârsta sub 3 ani. În consecinţă, se recomandă monitorizarea atentă a copiilor cu vârsta cuprinsă între 6 luni şi 3 ani, aflaţi în tratament cu Diacomit.

Diacomit – pulbere pentru suspensie orală în plic – conţine aspartam, o sursă de fenilalanină. Prin urmare poate fi dăunător pentru persoanele cu fenilcetonurie. Pacienţii cu afecţiune rară de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizezeacest medicament, deoarece forma

farmaceutică conţine glucoză. Deoarece componenta aromată conţine mici cantităţi de sorbitol, pacienţii cu afecţiuni ereditare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Posibile interacţiuni medicamentoase ce influenţează stiripentolul

Influenţa altor medicamente antiepileptice asupra proprietăţilor farmacocinetice ale stiripentolului nu este bine stabilită.

Nu se cunoaşte impactul macrolidelor şi agenţilor azolici antifungici asupra metabolismului stiripentolului, aceştia fiind cunoscuţi ca inhibitori ai CYP3A4 şi substraturil pentru aceleaşi enzime. De asemenea, nu se cunoaşte efectul stiripentolului asupra metabolismului acestora.

Studiile in vitro au arătat că în 1-a fază de tratament cu stiripentol metabolismul este catalizat de CYP1A2, CYP2C19 şi CYP3A4 şi posibil de către alte enzime. Se recomandă precauţie când se combină stiripentolul cu alte substanţe care au un caracter inhibitor sau care induc una sau mai multe dintre aceste enzime.

Efectul stiripentol asupra enzimelor citocromului P450

Multe din aceste interacţiuni au fost confirmate parţial de studiile in vitro şi în studiileclinice. Creşterea valorilor concentraţilor plasmatice la starea de échilbrun când stiripentol, valproat, şi clobazam se administrează în asociere este similară la adulţi şi la copii, deşi există o variabilitate semnificativă de la individ la individ.

La concentraţii terapeutice, stiripentol inhibă semnificativ câteva izoenzime CYP450: de exemplu, CYP2C19, CYP2D6 şi CYP3A4. În consecinţă, se pot anticipa interacţiuni farmacocinetice de origine metabolică cu alte medicamente. Aceste interacţiuni pot determina concenţratii sistemice ridicate ale acestor substanţe active, care pot duce la intensificarea efectelor farmacologice şi la amplificarea reacţiilor adverse.

Se va acţiona cu precauţie atunci când circumstanţele clinice impun asocierea stiripentol cu substanţe metabolizate de CYP2C19 (de exemplu citalopram, omeprazol) sau CYP3A4 (de exemplu inhibitori ai proteazei HIV, antihistaminice, astemizol, clorfeniramin, blocanţi ai canalelor de calciu, statine, contraceptive orale, codeină), datorită riscului crescut de apariţie a reacţiilor adverse (a se vedea mai departe la acest punct, pentru medicamentele antiepileptice). Se recomandă monitorizarea concentraţiilor plasmatice sau a reacţiilor adverse. Poate fi necesară ajustarea dozei.

Administrarea concomitentă cu substraturi ale CYP3A4 care au un indice terapeutic îngust trebuie evitată, datorită riscului semnificativ crescut de apariţie a reacţiilor adverse severe.

Datele despre potenţialul inhibitor asupra CYP1A2 sunt limitate, şi de aceea nu pot fi excluse interacţiuni cu teofilina şi cafeina, din cauza concentraţiilor plasmatice crescute de teofilină şi cafeină ce pot apărea prin inhibarea metabolismului hepatic al acestora, care pot cauza toxicitate. Administrarea acestora în asociere cu stiripentol nu este recomandată. Acest avertisment nu se aplică doar pentru medicamente, ci şi pentru un număr considerabil de alimente şi produse nutritive îndrăgite de copii, cum sunt băuturile de tip cola, care conţin cantităţi semnificative de cafeină, sau ciocolata, care conţine urme semnificative de teofilină.

Deoarece stiripentol inhibă CYP2D6 in vitro, la concentraţiile plasmatice care se obţin clinic, substanţele care sunt metabolizate de această izoenzimă, ca: beta-blocante (propranolol, carvedilol, timolol), antidepresive (fluoxetină, paroxetină, sertralină, imipramină, clomipramină), antipsihotice (haloperidol), analgezice (codeină, dextrometorfan, tramadol) pot constitui subiectul interacţiunilor metabolice cu stiripentol. În cazul substanţelor metabolizate de CYP2D6 poate fi necesară ajustarea dozelor care se va realiza individual.

Potenţialul stiripentolului de a interacţiona cu alte medicamente

În absenţa datelor clinice disponibile, se va acţiona cu prudenţă în cazul următoarelor interacţiuni relevante clinic cu stiripentol:

Asocieri nerecomandate (de evitat, dacă nu sunt strict necesare) - Alcaloizi din secara cornută (ergotamină, dihidroergotamină)

Ergotism cu posibilitate de necroză a extremităţilor (inhibiţia eliminării hepatice a alcaloizilor din secara cornută).

- Cisaprid, halofantrin, pimozid, chinidină, bepridil

Risc crescut de aritmii cardiace în special torsada vârfurilor/pusee subite de aritmie.

- Imunosupresive (tacrolim, ciclosporină, sirolim)

Concentraţiisanguine crescute ale imunosupresivelor (prin diminuarea metabolizării hepatice).

- Statine (atorvastatin, simvastatin, etc)

Risc crescut de reacţii adverse dependente de doză, ca rabdomioliza (metabolizare hepatică diminuată a agentuluide scădere a colesterolului.)

Asociericare impun prudenţă

- Midazolam, triazolam, alprazolam

Concentraţiiplasmatice crescute ale benzodiazepinelor pot apare prin diminuarea metabolizării hepatice, conducând la sedare excesivă.

- Clorpromazină

Stiripentol intensifică efectul depresori central al clorpromazinei.

- Efecte asupra altor MAE

Inhibarea izoenzimelor CYP450, CYP2C19 şi CYP3A4 poate provoca interacţiuni farmacocinetice (inhibarea metabolizării lor hepatice) cu fenobarbital, primidonă, fenitoină, carbamazepină, clobazam (vezi pct. 4.2), valproat (vezi pct. 4.2), diazepam (accentuarea miorelaxării), etosuximid, şi tiagabină. În consecinţă apar concentraţii plasmatice crescute ale acestor anticonvulsivante, cu risc potenţial de supradozaj. Se recomandă monitorizarea clinică a concentraţiilor plasmatice ale altor anticonvulsivante, atunci când sunt asociate cu stiripentol, cu posibilitatea de ajustare a dozelor.

- Topiramat

Într-un program caritabil francez de utilizare a stiripentolului, topiramat s-a adăugat la stiripentol, clobazam şi valproat în 41% din 230 cazuri. În baza observaţiilor clinice efectuate pe acest grup de pacienţi, nu au apărut argumente care să sugereze necesitatea modificării dozei de topiramat şi a schemei de tratament, dacă acesta este -administrat concomitent cu stiripentol.

Referitor la topiramat, se consideră că potenţiala competiţie asupra inhibării CYP2C19 nu ar trebui să se manifeste, deoarece aceasta ar necesita probabil concentraţii plasmatice de 5–15 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice obţinute cu doza standard de topiramat şi schemele de tratament recomandate.

- Levetiracetam

Levetiracetam nu afectează metabolizarea hepatică într-o mare măsură. Ca rezultat, nu se anticipează interacţiuni farmacocinetice metabolice medicamentoase între stiripentol şi levetiracetam.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Riscul legat de epilepsie şi medicamentele antiepileptice în general

S-a demonstrat că, la descendenţii femeilor cu epilepsie, prevalenţa malformaţiilor este de două până la trei ori mai mare decât rata de aproximativ 3% în populaţia generală. Deşi pot contribui şi alţi factori, de exemplu epilepsia, dovezile disponibile sugerează că această creştere este provocată, în mare măsură, de tratament. La populaţia aflată în tratament s-a observat o creştere a malformaţiilor asociată cu politerapia.

Totuşi, tratamentul antiepileptic efectiv nu trebuie întrerupt în timpul sarcinii, deoarece agravarea bolii poate fi dăunătoare atât pentru mamă, cât şi pentru făt.

Riscul asociat cu utilizarea stiripentolului

Nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea la femeile gravide. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale, la doze care nu au fost toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3). Având în vedere indicaţiile, nu este de aşteptat administrarea de Diacomit în timpul sarcinii şi la femeile în perioada fertilă. Decizia clinică pentru administrarea de stiripentol în timpul sarcinii trebuie luată pe baza datelor individuale ale fiecărei paciente, luând în considerare beneficiile clinice şi riscurile potenţiale. Medicamentul nu va fi prescris decât cu prudenţă la femeia gravidă, iar la femeile aflate în perioada fertilă se recomandă utilizarea unor metode contraceptive eficace în timpul tratamentului.

În timpul sarcinii

Tratamentul anticonvulsivant eficace cu stiripentol nu trebuie întrerupt pe durata sarcinii, deoarece agravarea bolii este potenţial dăunătoare, atât pentru mamă, cât şi pentru făt.

Alăptarea

În absenţa studiilor la om asupra excreţiei în laptele matern, deoarece studiile la animale au arătat că, la capră, stiripentol trece liber din plasmă în lapte, nu se recomandă alăptarea în timpul tratamentului. În cazul în care tratamentul cu stiripentol se continuă în perioada alăptării, sugarul alăptat la sân trebuie supravegheat cu atenţie pentru potenţialele reacţii adverse.

Fertilitatea

Nu s-a detectat niciun impact asupra fertilităţii în cadrul studiilor la animale (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date clinice, riscul potenţial pentru om este necunoscut.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu este de aşteptat ca pacienţii cu EMIS să conducă vehicule sau să manevreze utilaje, datorită bolii de bază şi a efectelor pe termen lung ale administrării de medicamente anticonvulsivante.

Stiripentolul poate provoca vertij şi ataxie, care pot influenţa capacitatea de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, iar pacienţii nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje în timpul tratamentului cu stiripentol.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cele mai frecvente reacţii adverse ale Diacomit (observate la mai mult de 1 din 10 pacienţi) sunt anorexia, scăderea în greutate, insomnia, somnolenţa, ataxia, hipotonia şi distonia.

Lista tabelată a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse cel mai frecvent întâlnite se clasifică în: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100

şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare

(< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Clasificare

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

pe aparate,

frecvente

 

frecvente

 

sisteme şi

 

 

 

 

organe

 

 

 

 

(terminologia

 

 

 

 

MedDRA))

 

 

 

 

Tulburări

 

Neutropenie

 

Trombocitopenie*

hematologice

 

Neutropenia severă

 

 

şi limfatice

 

persistentă se remite de

 

 

 

 

obicei spontan la

 

 

 

 

întreruperea

 

 

 

 

tratamentului cu

 

 

 

 

Diacomit

 

 

Tulburări

Anorexie,

 

 

 

metabolice şi

pierdere a

 

 

 

de nutriţie

apetitului

 

 

 

 

alimentar,

 

 

 

 

scădere

 

 

 

 

ponderală (mai

 

 

 

 

ales când se

 

 

 

 

asociază cu

 

 

 

 

valproat de

 

 

 

 

sodiu)

 

 

 

Tulburări

Insomnie

Agresivitate, iritabilitate,

 

 

psihice

 

tulburări de

 

 

 

 

comportament,

 

 

 

 

comportament de

 

 

 

 

opoziţie,

 

 

 

 

hiperexcitabilitate,

 

 

 

 

tulburări de somn

 

 

Tulburări ale

Somnolenţă,

Hiperkinezie

 

 

sistemului

ataxie,

 

 

 

nervos

hipotonie,

 

 

 

 

distonie

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

Diplopie (când se

 

oculare

 

 

utilizează în

 

 

 

 

asocierecu

 

 

 

 

carbamazepina)

 

Tulburări

 

Greaţă, vărsături

 

 

gastro-

 

 

 

 

intestinale

 

 

 

 

Afecţiuni

 

 

Fotosensibilitate,

 

cutanate şi

 

 

erupţie cutanată,

 

ale ţesutului

 

 

alergie cutanată,

 

subcutanat

 

 

urticarie

 

Tulburări

 

 

Oboseală

 

generale şi la

 

 

 

 

nivelul

 

 

 

 

locului de

 

 

 

 

administrare

 

 

 

 

Clasificare

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

pe aparate,

frecvente

 

frecvente

 

sisteme şi

 

 

 

 

organe

 

 

 

 

(terminologia

 

 

 

 

MedDRA))

 

 

 

 

Investigaţii

 

Creşterea γGT (mai ales

 

valori anormale

diagnostice

 

când se asociazăcu

 

ale testelor

 

 

carbamazepină şi

 

functionale

 

 

valproat).

 

hepatice

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Multe dintre reacţiile adverse enumerate mai sus se datorează frecvent unei creşteri a concentraţiilor plasmatice ale altor medicamente anticonvulsivante (vezi pct. 4.4 şi 4.5) şi pot diminua când se reduce doza acestor medicamente.

* Datele privind trombocitopenia sunt derivate atât din studiile clinice, cât şi din experienţa post punere pe piaţă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.

4.9 Supradozaj

Nu sunt disponibile date clinice despre supradozaj. Se efectuează tratament de susţinere (măsuri simptomatice în unităţi de terapie intensivă).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antiepileptice, alte antiepileptice, codul ATC: N03AX17

Mecanism de acţiune

În studiile la animale, stiripentol antagonizează convulsiile induse prin electroşoc, pentetrazol şi bicuculină. În studiile la rozătoare, stiripentol pare să crească concentraţiile cerebrale de acid gamma- aminobutiric (GABA) – principalul neurotransmiţător inhibitor din creierul mamiferelor. Aceasta poate surveni ca urmare a inhibiţiei reabsorbţiei sinaptice a GABA şi/sau a inhibiţiei GABA- transaminazei. S-a dovedit, de asemenea, că Stiripentol creşte transmisia GABAA receptor-mediată în hipocampul şobolanilor imaturi şi măreşte durata medie de deschidere (dar nu şi frecvenţa) a canalelor de clor ale GABAA receptorilor printr-un mecanism similar barbituricelor. Stiripentol potenţează eficacitatea altor anticonvulsivante, cum sunt: carbamazepină, valproat de sodiu, fenitoină, fenobarbital şi multe benzodiazepine, ca rezultat al interacţiunilor farmacocinetice. Al doilea efect al stiripentolului se bazează, în principal, pe inhibiţia metabolică a câtorva izoenzime, în particular CYP450 3A4 şi 2C19, implicate în metabolizarea hepatică a altor medicamente antiepileptice.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Evaluarea clinică pivot a Diacomit s-a făcut la copii în vârstă de 3 ani şi peste diagnosticaţi cu EMIS.

Un program caritabil francez de utilizare a inclus copii începând de la vârsta de 6 luni, deoarece diagnosticul sindromului Dravet se poate stabili cu certitudine de la această vârstă la unii pacienţi. Decizia clinică de administrare a Diacomit la copiii cu EMIS sub vârsta de 3 ani trebuie luată pe baza

datelor individuale ale fiecărui pacient, luând în considerare beneficiile clinice şi riscurile potenţiale

(vezi pct. 4.2).

41 de copii cu EMIS au fost incluşi într-un studiu randomizat, controlat cu placebo, de adiţie. După o perioadă de referinţă de 1 lună, s-a adăugat placebo (n=20) sau stiripentol (n=21) la valproat şi clobazam, pentru un interval dublu-orb de 2 luni. Pacienţii au primit apoi stiripentol în mod deschis.

Răspunsul la tratament a fost definit ca o reducere cu peste 50% a frecvenţei convulsiilor clonice (sau tonico-clonice) în timpul lunii a doua a intervalului dublu-orb, comparativ cu perioada de referinţă.

15 pacienţi (71%) au răspuns la stiripentol (inclusiv nouă care nu au mai prezentat convulsii clonice sau tonico-clonice), în timp ce la placebo a răspuns numai unul (5%) (nici unul fără a mai prezenta convulsii; stiripentol IÎ 95% 52,1-90,7 vs placebo 0-14,6). IÎ95%pentru diferenţă a fost 42,2-85,7.

Procentul de modificare faţă de perioada de referinţă a fost mai mare la stiripentol (-69%) decât la placebo (+7%), p<0,0001. 21 de pacienţi trataţi cu stiripentol au prezentat reacţii adverse moderate (somnolenţă, scădere a apetitului alimentar) comparativ cu opt trataţi cu placebo, dar reacţiile adverse au dispărut când a fost scăzută doza medicaţiei concomitente în 12 din cele 21 de cazuri (Chiron şi colab., Lancet, 2000).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Următoarele proprietăţi farmacocinetice ale stiripentol au fost raportate din studiile la voluntari adulţi sănătoşi şi pacienţi adulţi.

Absorbţie

Stiripentol este rapid absorbit, concentraţia plasmatică maximă fiind atinsă în aproximativ 1,5 ore. Biodisponibilitatea absolută a stiripentol nu este cunoscută, deoarece formula intravenoasă nu este disponibilă pentru testare. Este bine absorbit pe cale orală, deoarece majoritatea dozei orale este excretată în urină.

Biodisponibilitatea relativă între formula pentru capsule şi cea pentru praful pentru suspensie orală la plic a fost studiată pe voluntari sănătoşi de sex masculin, după administrarea unei doze orale unice de 1000 mg. Cele două formule au fost bioechivalente în ceea ce priveşte ASC, dar nu sub aspectul Cmax. Cmax pentru plic a fost uşor mai mare (23%) comparativ cu cea pentru capsule şi nu a întrunit criteriile pentru bioechivalenţă. Tmax a fost acelaşi la ambele formule. Se recomandă supraveghere clinică în cazul schimbării între formula de stiripentol în capsule şi cea a prafului pentru suspensie orală la plic.

Distribuţie

Stiripentol se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice circulante (aproximativ 99%).

Eliminare

Expunerea sistemică la stiripentol are o creştere marcată, comparativ cu proporţionalitatea dozei. Clearance-ul plasmatic are o scădere marcată la doze mari; scade de la aproximativ 40 l/kg şizi, la doza de 600 mg/zi, până la aproximativ 8 l/kg şizi, la doza de 2400 mg. Clearence-ul scade după administrarea repetată de stiripentol, probabil datorită inhibării izoenzimelor citocromului P450 responsabile de metabolizarea acestuia. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost cuprins într-un interval de 4,5 până la 13 ore, crescând proporţional cu doza.

Biotransformare

Stiripentol este metabolizat în proporţie mare, 13 metaboliţi fiind depistaţi în urină. Procesele metabolice principale sunt demetilenarea şi glucuronoconjugarea, cu toate că nu s-a obţinut încă identificarea exactă a enzimelor implicate.

Pe baza studiilor în vitro s-a observat că principalele izoenzime ale citocromului ficatului, P450, implicate în 1-a fază de metabolism sunt CYP1A2, CYP2C19 şi CYP3A4.

Excreţie

Cea mai mare parte a stiripentol se excretă prin rinichi.

Metaboliţii urinari ai stiripentol au însumat împreună majoritatea (73%) unei dozei unice orale, în timp ce restul de 13-24% s-a regăsit în fecale ca substanţă activă nemodificată.

Studiu farmacocinetic populaţional pediatric

S-a efectuat un studiu farmacocinetic populaţional al 35 de copii cu sindromul Dravet, trataţi cu stiripentol şi două substanţe despre care se ştie că nu afectează farmacocinetica stiripentolului, valproat şi clobazam. Vârsta mediană a fost de 7,3 ani (interval: 1 până la 17,6 ani), iar doza zilnică mediană de stiripentol a fost de 45,4 mg/kg/zi (interval: 27,1 până la 89,3 mg/kg/zi), administrată în două sau trei doze divizate.

Datele s-au potrivit cel mai bine cu un model unicompartimental, cu procese de absorbţie şi eliminare de prim ordin. Estimaţia populaţională pentru constanta Ka a ratei de absorbţie a fost de 2,08 h-1

(abaterea standard a efectului aleatoriu = 122%). Clearance-ul şi volumul distribuţiei au fost asociate cu greutatea corporală conform unui model alometric cu exponenţii 0,433 şi 1, respectiv: odată cu creşterea greutăţii corporale de la 10 la 60 kg, clearance-ul oral aparent a crescut de la 2,60 la 5,65 l/h, iar volumul aparent al distribuţiei a crescut de la 32,0 la 191,8 l. În consecinţă, timpul de înjumătăţire al eliminării a crescut de la 8,5 h (pentru 10 kg) la 23,5 h (pentru 60 kg).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Studiile de toxicitate la animale (şobolan, maimuţă, şoarece) nu au evidenţiat nici o formă tipică de toxicitate, cu excepţia hepatomegaliei asociată cu hipertrofie hepatocelulară, care au apărut când s-au administrat doze mari de stiripentol, atât la rozătoare, cât şi la ne-rozătoare. Această descoperire este considerată a fi un răspuns adaptativ la încărcarea metabolică mare a ficatului.

Stiripentol nu a fost teratogen în testările la şobolan şi iepure; într-un singur studiu la şoarece, dar nu şi în alte câteva studii similare, s-a observat o incidenţă scăzută de apariţie a palatoschizisului, la o doză maternotoxică (800 mg/kg şizi). Aceste studii la şoareci şi iepuri au fost efectuate înainte de introducerea regulilor de bună practică de laborator. Studiile la şobolan asupra fertilităţii şi performanţei reproductive globale şi asupra dezvoltării pre- şi postnatale nu au au evidenţiat modificări cu excepţia unei reduceri minore a supravieţuirii la puii alăptaţi de mame care au manifestat răspunsuri toxice la stiripentol, la o doză de 800 mg/kg şizi (vezi punctul 4.6).

Studiile de genotoxicitate nu au detectat nici o activitate mutagenă sau clastogenă.

Studiile de carcinogenitate au dat rezultate negative la şobolan. La şoarece, s-a semnalat doar o uşoară creştere a incidenţei adenoamelor şi carcinoamelor hepatice la animalele tratate cu 200 sau 600 mg/kg şizi timp de 78 de săptămâni, dar nu şi la cele la care s-au administrat 60 mg/kg şizi. Având în vedere lipsa de genotoxicitate a stiripentolului şi susceptibilitatea deosebită, binecunoscută, a ficatului de şoarece pentru formarea de tumori în prezenţa inducţiei enzimatice hepatice, se consideră că această descoperire nu indică risc tumorigen pentru pacienţi.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Povidonă K29/32

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Glucoză lichidă, pulverizată uscat

Eritrozină (E127)

Dioxid de titan (E171)

Aspartam (E951)

Aromă tutti frutti (conţine sorbitol)

Carmeloză sodică

Hidroxietilceluloză

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Plicurile sunt fabricate dintr-o peliculă compozită hârtie/aluminium/polietilenă. Cutii cu 30, 60 şi 90 de plicuri.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Biocodex, 7 Avenue Gallieni, 94250 Gentilly, France.

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/06/367/010-12

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 04 ianuarie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 08/01/2014

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu/.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate