Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Docefrez (docetaxel) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L01CD02

Updated on site: 06-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiDocefrez
Cod ATCL01CD02
Substanţădocetaxel
ProducătorSun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Docefrez 20 mg pulbere şi solvent pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon unidoză de pulbere conţine docetaxel (anhidru) 20 mg.

 

 

 

După reconstituire, 1 ml de concentrat conţine docetaxel 24 mg.

 

 

autorizat

Excipienţi: solventul conţine 35,4% (m/m) etanol.

 

 

 

 

 

 

 

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

 

 

 

 

3.

FORMA FARMACEUTICĂ

 

 

 

 

Pulbere şi solvent pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

este

 

Pulbere albă liofilizată.

 

 

 

 

 

 

Solventul este o soluţie vâscoasă, limpede şi incoloră.

 

 

 

DATE CLINICE

 

 

 

 

4.1

Indicaţii terapeutice

 

 

 

 

Cancer mamar

nu

 

 

 

Docefrez este indicat, în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă,mai

pentru tratamentul adjuvant al

pacientelor cu:

 

 

 

 

 

• cancer mamar operabil, cu ganglioni pozitivi

 

 

 

 

medicinal

 

 

 

 

 

• cancer mamar operabil, cu ganglioni negativi.

 

 

 

Pentru pacientele cu cancer mamar operabil, cu ganglioni negativi, tratamentul adjuvant trebuie limitat la pacientele care pot beneficia de chimioterapie, în conformitate cu criteriile stabilite la nivel internaţional pentru tratamentul de primă intenţie cancerului mamar precoce (vezi pct. 5.1).

Docefrez este indicat, în asociere cu doxorubicină, pentru tratamentul pacientelor cu cancer mamar avansat loco-regional sau metastazat, care nu au primit anterior tratament citotoxic pentru această afecţiune.

Docefrez este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacientelor cu cancer mamar avansat loco-regional

sau metastazat, după eşecul tratamentului citotoxic. Chimioterapia anterioară trebuie să fi inclus o Produsulantraciclină sau un agent alchilant.

Docefrez este indicat, în asociere cu trastuzumab, pentru tratamentul pacientelor cu cancer mamar metastazat ale căror tumori exprimă în exces HER2 şi care nu au primit anterior chimioterapie pentru boala metastatică.

Docefrez este indicat, în asociere cu capecitabină, pentru tratamentul pacientelor cu cancer mamar avansat loco-regional sau metastazat, după eşecul chimioterapiei citotoxice. Tratamentul anterior trebuie să fi inclus

antraciclină.

Cancer bronhopulmonar altul decât cu celule mici

Docefrez este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu cancer bronhopulmonar altul decât cu celule miciavansat loco-regional sau metastazat, după eşecul chimioterapiei prealabile.

Docefrez este indicat, în asociere cu cisplatină, pentru tratamentul pacienţilor cu cancer bronhopulmonar altul decât cu celule micinerezecabil, avansat loco-regional sau metastazat, la pacienţii care nu au primit anterior chimioterapie pentru această afecţiune.

Cancer de prostată

Docefrez este indicat, în asociere cu prednison sau prednisolon, pentru tratamentul pacienţilor cu cancer de prostată metastazat, hormono-rezistent.

Adenocarcinom gastric

Docefrez este indicat, în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil, pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric metastazat, inclusiv adenocarcinom al joncţiunii gastroesofagiene, care nu au primit anterior chimioterapie pentru boala metastatică.

Cancer al capului şi gâtului

Docefrez în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil este indicat pentru tratamentul de inducţie al pacienţilor cu carcinom scuamocelular al capului şi gâtului avansat loco-regional.

4.2 Doze şi mod de administrare

Utilizarea docetaxel trebuie efectuată numai în unităţi specializate în administrarea chimioterapiei citotoxice şi numai sub supravegherea unui medic calificat în administrarea chimioterapiei antineoplazice (vezi pct. 6.6).

Doza recomandată

este

autorizat

Pentru cancerul mamar, cancerul bronhopulmonar non-microcelular, cancerul gastric şi cancerul capului şi gâtului, începând cu o zi înainte de administrarea docetaxelului, dacă nu există contraindicaţii, se poate utiliza o premedicaţie cu un corticosteroid pe cale orală, cum este dexametazona 16 mg pe zi (de exemplu,

8 mg de 2 ori pe zi) timp de 3 zile (vezi pct. 4.4). Profilactic se pot utiliza G-CSF pentru reducerea riscului

de hemotoxicitate.

mai

 

Pentru cancerul de prostată, datorită utilizării concomitente de prednison sau prednisolon, regimul de premedicaţie recomandat este cu 8 mg dexametazonă pe cale orală la 12 ore, 3 ore şi 1 oră înainte de perfuzia cu docetaxel (vezi pct. 4.4).

Docetaxelul se administrează sub formă de perfuzie cu durata de o oră o dată la 3 săptămâni.

Cancer mamar

medicinal

nu

Pentru tratamentul adjuvant

cancerului mamar operabil, cu şi fără interesare ganglionară, doza de

docetaxel recomandată este de 75 mg/m2 administrat la o oră după administrarea de doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 o dată la 3 săptămâni, timp de 6 cicluri (schema de tratament TAC) (a se vedea, de asemenea, Ajustarea dozelor în timpul tratamentului).

Pentru tratamentul pacientelor cu cancer mamar avansat loco-regional sau metastazat, doza recomandată de docetaxel în monoterapie este de 100 mg/m2. Pentru tratamentul de primă linie, docetaxelul în doză de 75 mg/m2 se asociază cu doxorubicină (50 mg/m2).

Doza de docetaxel recomandată în asociere cu trastuzumab este de 100 mg/m2 o dată la trei săptămâni, cu

trastuzumab administrat săptămânal. În studiul pivot, perfuzia iniţială de docetaxel a început în ziua imediat Produsulurmătoare primei doze de trastuzumab. Dozele următoare de docetaxel au fost administrate imediat după

terminarea perfuziei cu trastuzumab, dacă doza precedentă de trastuzumab a fost bine tolerată. Pentru dozele

şi mod de administrare ale trastuzumab, a se vedea rezumatul caracteristicilor produsului.

În asociere cu capecitabină, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 o dată la trei săptămâni asociat cu capecitabină în doză de 1250 mg/m2 de două ori pe zi (în interval de 30 de minute după masă) timp de

2 săptămâni, urmate de o perioadă de pauză de 1 săptămână. Pentru calculul dozei de capecitabină în funcţie de suprafaţa corporală, a se vedea rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină.

Cancer bronhopulmonar non-microcelular

La pacienţii cu cancer bronhopulmonar non-microcelular, netrataţi anterior cu chimioterapice, regimul de dozaj recomandat este docetaxel 75 mg/m2, urmat imediat de cisplatină 75 mg/m2 timp de 30-60 minute.

Pentru tratamentul după eşecul chimioterapiei anterioare cu compuşi de platină, doza recomandată este de 75 mg/m2 în monoterapie.

Cancer de prostată

Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2. Se administrează continuu prednison sau prednisolon 5 mg de două ori pe zi, pe cale orală (vezi pct. 5.1).

Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 1 oră, urmată de cisplatină 75 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 1 până la 3 ore (ambele numai în prima zi), urmate de 5-fluorouracil 750 mg/m2 pe zi, administrat în perfuzie continuă cu durata de 24 ore timp de 5 zile, începând de la sfârşitul perfuziei cu cisplatină. Tratamentul se repetă o dată la trei săptămâni. Pacienţi trebuie să primească premedicaţie cu antiemetice şi hidratare adecvată pentru administrarea cisplatinei.

Adenocarcinom gastric

autorizat

 

Trebuie să se utilizeze profilactic G-CSF pentru reducerea riscului de hemotoxicitate (a se vedea, de asemenea, Ajustarea dozelor în timpul tratamentului).

Cancer al capului şi gâtului

este

 

Pacienţii trebuie să primească premedicaţie cu antiemetice şi hidratare adecvată (înainte de şi după administrarea de cisplatină). Profilactic, poate fi utilizat G-CSF pentru a diminua riscul hemotoxicităţii. Toţi pacienţii din ramura cu docetaxel a studiilor TAX 323 şi TAX 324 au primit antibioterapie profilactică.

• Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323)

Pentru tratamentul de inducţie al carcinomului scuamocelular avansat loco-regional, inoperabil, al capului şi gâtului (CCSCG), doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m2 sub formă de perfuzie cu

durata de 1 oră, urmată de cisplatină 75 mg/m2 timp de 1 oră, în prima zi, urmate de 5-fluorouracil sub

 

nu

formă de perfuzie continuă cu 750 mg/m2

pe zi timp de cincimaizile. Acest regim terapeutic se

administrează la fiecare 3 săptămâni timp de 4 cicluri. După chimioterapie, pacienţii trebuie să urmeze radioterapie.

• Chimioterapie demedicinalinducţie urmată de chimioradioterapie (TAX324)

Pentru tratamentul de inducţie la pacienţii cu carcinom scuamocelular avansat loco-regional (tehnic nerezecabil, vindecare chirurgicală puţin probabilă şi ţintind păstrarea organului), al capului şi gâtului (CCSCG), doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră în ziua 1, urmată de cisplatină 100 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute până la 3 ore, urmată de 5-fluorouracil 1000 mg/m2 pe zi sub formă de perfuzie continuă din ziua 1 până în ziua 4. Acest regim terapeutic se administrează la fiecare 3 săptămâni timp de 3 cicluri. După chimioterapie, pacienţii trebuie să primească chimioradioterapie.

Pentru modificarea dozelor de cisplatină şi 5-fluorouracil, a se vedea rezumatul caracteristicilor produsului

Produsulcorespunzător.

Ajustarea dozelor în timpul tratamentului

Aspecte generale

Docetaxelul trebuie administrat când numărul neutrofilelor este > 1500 /mm3. La pacienţii care în timpul tratamentului cu docetaxel au avut neutropenie febrilă, numărul de neutrofile < 500 /mm3 timp de mai mult de săptămână, reacţii cutanate severe sau cumulative sau neuropatie periferică severă, doza de docetaxel trebuie redusă de la 100 mg/m2 la 75 mg/m2 şi/sau de la 75 la 60 mg/m2. Dacă pacientul continuă să aibă aceste reacţii la doza de 60 mg/m2, tratamentul trebuie întrerupt definitiv.

5

Tratament adjuvant pentru cancerul mamar

Trebuie luată în considerare profilaxia primară cu G-CSF în cazul pacientelor la care se administrează tratament adjuvant cu docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC) pentru cancer mamar. La pacientele care prezintă neutropenie febrilă şi/sau infecţie neutropenică, doza de docetaxel trebuie redusă la 60 mg/m2 în toate ciclurile următoare (vezi pct. 4.4 şi 4.8). La pacientele care au stomatită de gradul 3 sau 4, trebuie redusă doza de docetaxel la 60 mg/m2.

In asociere cu cisplatină

La pacienţii cărora li se stabileşte doza iniţială de docetaxel la 75 mg/m2 în asociere cu cisplatină şi a căror valoare minimă a numărului de trombocite în timpul ciclului anterior de tratament este autorizat< 25000 /mm3, la pacienţii care au neutropenie febrilă sau la pacienţii cu fenomene toxice non- hematologice grave, doza de

docetaxel în ciclurile următoare trebuie redusă la 65 mg/m2. Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, se vedea rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

In asociere cu capecitabină

• Pentru modificarea dozelor de capecitabină, a se vedea rezumatul caracteristicilor produsului pentru

capecitabină.

• La pacienţii care dezvoltă pentru prima dată toxicitate de gradul 2 care persistă până la ciclul următor de

docetaxel/capecitabină, tratamentul se amână până la reducerea toxicităţii la gradul 0-1 şi se reia cu

100% din doza iniţială.

 

este

 

 

• La pacienţii care dezvoltă pentru a doua oară toxicitate de gradul 2 sau pentru prima oară toxicitate de

gradul 3, în orice moment al ciclului terapeutic, tratamentul se amână până la reducerea toxicităţii la

gradul 0 - 1, iar apoi se reia cu docetaxel 55 mg/m2.

 

 

• Pentru orice altă toxicitate dezvoltată ulterior sau pentru orice toxicitate de gradul 4, tratamentul cu

docetaxel se întrerupe definitiv.

mai

 

 

 

Pentru ajustarea dozelor de trastuzumab, a se vedea rezumatul caracteristicilor produsului pentru

trastuzumab.

 

 

In asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil nu

Dacă în pofida utilizării de G-CSF survine un episod de neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m2. Dacă survin episoade ulterioare de neutropenie complicată, doza de docetaxel trebuie redusă de la 60 la 45 mg/m2. În caz de trombocitopenie de grad 4, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m2. Pacienţii nu trebuie retrataţi cu cicluri ulterioare de docetaxel până când numărul neutrofilelor nu revine la o valoare > 1500 /mm3, iar numărul trombocitelor la o valoare > 100 000 /mm3. Dacă aceste fenomene toxice persistă, tratamentul se întrerupe definitiv (vezi pct. 4.4).

Modificările de doză recomandate în caz de toxicitate gastrointestinală la pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (5-FU):

 

Toxicitate

 

Ajustarea dozei

 

Diaree de gradul 3

Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%.

 

 

 

Al doilea episod: se reduce apoi doza de docetaxel cu 20%.

 

 

medicinal

 

 

Diaree de gradul 4

Primul episod: se reduc dozele de docetaxel şi 5-FU cu 20%.

 

 

 

Al doilea episod: întreruperea definitivă a tratamentului.

 

Stomatită/mucozită

Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%.

 

de gradul 3

Al doilea episod: întreruperea definitivă numai a 5-FU, pentru

 

 

 

toate ciclurile ulterioare.

 

 

 

Al treilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%.

 

Stomatită/mucozită

Primul episod: întreruperea definitivă numai a 5-FU, pentru

 

de gradul 4

toate ciclurile ulterioare.

Produsul

 

Al doilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%.

Pentru ajustarea dozelor de cisplatină şi 5-fluorouracil, a se vedea rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

În studiile CCSCG pivot la pacienţii care au prezentat neutropenie complicată (incluzând neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţie), s-a recomandat să se utilizeze G-CSF pentru a asigura o acoperire profilactică (de exemplu, zilele 6-15) în toate ciclurile următoare.

Grupe speciale de populaţie:

Pacienţi cu insuficientă hepatică

autorizat

Pe baza datelor de farmacocinetică obţinute după administrarea de docetaxel 100 mg/m2 în monoterapie, la pacienţii care prezintă creşteri atât ale transaminazelor (ALT şi/sau AST) de peste 1,5 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN), cât şi ale fosfatazei alcaline de peste 2,5 mai mari decât LSVN, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 (vezi pct. 4.4 şi 5.2). La pacienţii cu bilirubinemie > LSVN şi/sau ALT şi AST > 3,5 ori LSVN, asociate cu valori ale fosfatazei alcaline > 6 LSVN, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat. În studiul clinic pivot, în care s-a asociat cisplatină şi 5-fluorouracil pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu ALT şi/sau AST > 1,5 ori LSVN asociate c fosfatază alcalină > 2,5 ori LSVN şi bilirubină > 1 ori LSVN; pentru aceşti pacienţi, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat. Nu sunt disponibile date despre pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi pentru alte indicaţii cu docetaxel în asociere.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea docetaxel în carcinomul nazo-faringian la copii cu vârsta de 1 lună până la mai puţin

de 18 ani nu au fost încă stabilite.

mai

este

 

Nu există date relevante privind utilizarea docetaxel la copii şi adolescenţi pentru indicaţiile de cancer

mamar, cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, cancer de prostată, carcinom gastric şi cancer

al capului şi gâtului, neincluzând carcinomul nazo-faringian slab diferenţiat tip II şi III.

Vârstnici

 

nu

 

 

 

Pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale,

există instrucţiuni speciale privind administrarea la

vârstnici.

medicinal

 

 

În cazul asocierii cu capecitabină, la pacienţii cu vârsta de 60 ani sau mai mare, se recomandă o reducere a dozei iniţiale de capecitabină până la 75% ( se vedea rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Docetaxelul nu trebuie dministrat la pacienţii care au anterior iniţierii tratamentului un număr de neutrofile < 1500/mm3.

ProdusulDocetaxelul nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece nu sunt disponibile date (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Când sunt utilizate şi alte medicamente în asociere cu docetaxel, se aplică, de asemenea, contraindicaţiile acestora.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În cazul cancerului mamar şi cancerului bronhopulmonar non-microcelular, o premedicaţie cu un corticosteroid pe cale orală, cum este dexametazona 16 mg pe zi (de exemplu, 8 mg de 2 ori pe zi) timp de 3 zile, începând cu o zi înainte de administrarea docetaxelului, în absenţa contraindicaţiilor corticoterapiei, poate reduce incidenţa şi severitatea retenţiei de lichide, precum şi severitatea reacţiilor de hipersensibilitate. În cazul cancerului de prostată, premedicaţia constă în administrarea de dexametazonă 8 mg pe cale orală cu 12 ore, 3 ore şi 1 oră înainte de administrarea perfuziei de docetaxel (vezi pct. 4.2).

Hematologie

Neutropenia este cea mai frecventă reacţie adversă la docetaxel. Valorile minime ale numărului de neutrofile apar după 7 zile ca valoare mediană, dar acest interval poate fi mai scurt la pacienţii trataţi anterior cu doze mari. La toţi pacienţii trataţi cu docetaxel trebuie efectuată monitorizarea frecventă a hemogramei complete. Pacienţii trebuie să reînceapă tratamentul cu docetaxel atunci când numărul neutrofilelor revine la > 1500 /mm3 (vezi pct. 4.2).

În caz de neutropenie severă (< 500 /mm3 timp de şapte zile sau mai mult) pe parcursul unui ciclu de

tratament cu docetaxel, se recomandă o reducere a dozelor pentru ciclurile terapeutice ulterioare sau

utilizarea măsurilor simptomatice adecvate (vezi pct. 4.2).

autorizat

 

 

La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (TCF), în cazul în care

primit G-

CSF profilactic, neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut cu frecvenţă mai mică. Pacienţii trataţi cu TCF trebuie să primească profilactic G-CSF pentru reducerea riscului de neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică).

Pacienţii care primesc TCF trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC), neutropenia febrilă

primesc tratament adjuvat cu TAC pentru cancer mamar pentru a reduce riscul de neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică).

Pacienţii care primesc TAC trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

şi/sau infecţia neutropenică au apărut cu frecvenţe mai mici atunci când pacienţilor li s- administrat profilaxie primară cu G-CSF. Profilaxia primară cu G-CSF trebuie luată înesteconsiderare la pacientele care

Reacţii de hipersensibilitate

Pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie pentru apariţia reacţiilor de hipersensibilitate, îndeosebi în timpul primei şi celei de-a doua perfuzii. Reacţiile de hipersensibilitate pot să apară în decurs de câteva minute după

începerea perfuziei cu docetaxel, de aceea trebuie să fie disponibile mijloace de tratament al hipotensiunii

arteriale şi bronhospasmului. În cazul în care apar reacţii de hipersensibilitate,mai

simptomele minore, cum sunt

înroşirea feţei sau reacţiile cutanate localizate, nu necesită întreruperea temporară a tratamentului. Cu toate

acestea, reacţiile severe, cum sunt hipotensiunea arterială severă, bronhospasmul sau erupţiile

 

medicinal

cutanate/eritemul generalizate, necesită întrerupereanuimediată şi definitivă a docetaxelului şi instituirea

tratamentului adecvat. Pacienţii care au avut reacţii severe de hipersensibilitate nu mai trebuie trataţi cu

docetaxel.

 

Reacţii cutanate

 

S-a observat eritem cutanat localizat extremităţilor (la nivelul palmelor şi plantelor) cu edem, urmat de

descuamare. S-au raportat simptome severe precum erupţii cutanate urmate de descuamare, care au dus la

întreruperea temporară sau definitivă tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2).

Retenţie de lichide

Pacienţii cu retenţie severă de lichide, de exemplu, revărsat pleural, revărsat pericardic şi ascită, trebuie Produsulsupravegheaţi cu atenţie.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

La pacienţii trataţi cu docetaxel 100 mg/m2 în monoterapie, cu creşteri ale transaminazelor (ALT şi/sau AST) de peste 1,5 ori mai mari decât LSVN, concomitente cu valori serice ale fosfatazei alcaline de peste 2,5 ori mai mari decât LSVN, există un risc sporit de apariţie a unor reacţii adverse severe, cum sunt decesele de cauză toxică, incluzând sepsis şi hemoragie gastrointestinală posibil letale, neutropenie febrilă, infecţii, trombocitopenie, stomatită şi astenie. De aceea, la pacienţii cu valori crescute ale testelor funcţionale hepatice (TFH), doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m2, iar TFH trebuie efectuate anterior începerii tratamentului şi înainte de fiecare ciclu de tratament (vezi pct. 4.2). La pacienţii cu bilirubinemie

> LSVN şi/sau ALT şi AST > 3,5 ori LSVN, asociate cu valori serice ale fosfatazei alcaline > 6 ori LSVN, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat.

În studiul clinic pivot, în care s-a asociat cisplatină şi 5-fluorouracil pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu ALT şi/sau AST > 1,5 ori LSVN, asociate cu fosfatază alcalină > 2,5 ori LSVN şi bilirubină > 1 ori LSVN; pentru aceşti pacienţi, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat. Nu sunt disponibile date cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi pentru alte indicaţii cu docetaxel în asociere.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu există date disponibile cu privire la pacienţii cu insuficienţă renală severă trataţi cu docetaxel.

 

 

 

autorizat

Când pacienţii sunt eligibili pentru tratamentul cu docetaxel în asociere cu trastuzumab, aceştia trebuie iniţial

 

 

este

 

evaluaţi din punct de vedere cardiac. Funcţia cardiacă trebuie monitorizată în continuare în timpul

tratamentului (de exemplu, o dată la trei luni) pentru a facilita identificarea pacienţilor la care este posibil să

apară disfuncţie cardiacă. Pentru mai multe detalii, a se vedea rezumatul caracteristicilor produsului pentru

trastuzumab.

mai

 

 

Altele

 

 

Trebuie luate măsuri contraceptive atât de bărbaţi, cât şi de femei în timpul tratamentului şi, în cazul

bărbaţilor, timp de cel puţin 6 luni după terminarea acestuia (vezi pct. 4.6).

 

Sistemul nervos

Apariţia neurotoxicităţii periferice severe necesită o reducere a dozei (vezi pct. 4.2).

Toxicitate cardiacă

La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu trastuzumab a fost observată insuficienţă cardiacă, în special după chimioterapia conţinând o antraciclină (doxorubicină sau epirubicină). Aceasta poate fi moderată până la severă şi a fost asociată cu deces (vezi pct. 4.8).

Precauţii suplimentare pentru utilizare în tratamentul adjuvant al cancerului mamar

Neutropenie complicată

 

La pacienţii care au neutropenie complicată (neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţie), trebuie

 

nu

luate în considerare administrarea de G-CSF şi reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

La pacienţii trataţi cumedicinaldocetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC), riscul de mielodisplazie tardivă sau leucemie mieloidă impune urmărire hematologică.

Reacţii gastrointestinale

Simptome cum sunt durere şi sensibilitate abdominală precoce, febră, diaree, cu sau fără neutropenie, pot fi manifestări precoce ale toxicităţii gastrointestinale grave şi trebuie evaluate şi tratate prompt.

Insuficienţă cardiacă congestivă

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia simptomelor de insuficienţă cardiacă congestivă în timpul

tratamentului şi în perioada de urmărire.

Leucemie

ProdusulPacienţi cu 4+ ganglioni

Raportul beneficiu/risc al TAC la pacienţii cu 4+ ganglioni nu a fost definit în întregime în cadrul analizei interimare (vezi pct. 5.1).

Vârstnici

Există date limitate referitoare la pacienţii > 70 ani trataţi cu docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă.

Într-un studiu privind cancerul de prostată, din cei 333 de pacienţi trataţi cu docetaxel o dată la trei săptămâni, 209 pacienţi aveau vârsta de 65 ani sau mai mare şi 68 pacienţi aveau vârsta peste 75 ani. La pacienţii trataţi cu docetaxel o dată la trei săptămâni, incidenţa modificărilor unghiale atribuite tratamentului a fost cu 10% mai mare la pacienţii în vârstă de sau peste 65 ani comparativ cu pacienţii mai tineri. Incidenţa febrei, diareii, anorexiei şi edemului periferic atribuite tratamentului a fost cu 10 % mai mare la pacienţii în vârstă de sau peste 75 ani faţă de cei sub 65 ani.

În studiul privind cancerul gastric, din cei 300 pacienţi (221 pacienţi în partea de fază III a studiului şi 79 pacienţi în partea de fază II) trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil, 74 erau în vârstă de sau peste 65 ani şi 4 pacienţi erau în vârstă de sau peste 75 ani. Incidenţa evenimentelor adverse

grave a fost mai mare la pacienţii vârstnici comparativ cu pacienţii mai tineri. Incidenţa următoarelor evenimente adverse (de toate gradele): letargie, stomatită, infecţie neutropenică, a fost 10% mai mare la pacienţii cu vârsta de sau peste 65 ani comparativ cu pacienţii mai tineri.

Pacienţii vârstnici trataţi cu TCF trebuie supravegheaţi cu atenţie.

Etanol

Acest medicament conţine mici cantităţi de etanol (alcool), mai puţin de 100 mg pe doză.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Studiile in vitro au evidenţiat faptul că metabolizarea docetaxelului poate fi modificată prin administrarea concomitentă a unor compuşi care induc, inhibă sau sunt metabolizaţi de (şi astfel pot inhiba competitiv enzima) citocromul P450-3A, cum sunt ciclosporina, terfenadina, ketoconazolul, eritromicina şi troleandomicina. Drept rezultat, în cazul tratării concomitente a pacienţilor cu aceste medicamente, este necesară prudenţă, datorită riscului potenţial de interacţiuni semnificative.

Docetaxelul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie mare (> 95%). Cu toate că posibilele interacţiuni

in vivo ale docetaxelului cu produse medicamentoase administrate concomitent nu au fost studiate oficial,

interacţiunile in vitro cu medicamente care se leagă în proporţie mare de proteine, precum eritromicină,

difenhidramină, propranolol, propafenonă, fenitoină, salicilaţi, sulfametoxazol şi valproatautorizatde sodiu, nu

influenţat legarea de proteine a docetaxelului. În plus, dexametazona nu a influenţat legarea de proteine a

docetaxelului. Docetaxelul nu a influenţat legarea de proteine a digitoxinei.

Farmacocinetica docetaxelului, doxorubicinei şi ciclofosfamidei nu a fost influenţată de administrarea

 

 

mai

concomitentă a acestora. Date limitate dintr-un singur studiu fără grup deestecontrol au sugerat o interacţiune

între docetaxel şi carboplatină. La asocierea cu docetaxel, clearance-ul carboplatinei a fost cu aproximativ

50% mai mare decât valorile înregistrate anterior pentru carboplatină în monoterapie.

Farmacocinetica docetaxelului în prezenţa prednisonului a fost studiată la pacienţii cu cancer de prostată

 

nu

 

metastazat. Docetaxelul este metabolizat de către CYP3A4, iar prednisonul este un inductor cunoscut al

CYP3A4. Nu a fost observat un efect statistic semnificativ al prednisonului asupra farmacocineticii

docetaxelului.

 

 

Nu există informaţii privindmedicinaladministrarea docetaxelului la femeile gravide. Docetaxelul s-a dovedit atât

Docetaxelul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori puternici ai

CYP3A4 (de exemplu: inhibitori de protează precum ritonavir, azoli antifungici cum sunt ketoconazolul sau itraconazolul). Potrivit unui studiu privind interacţiunile medicamentului efectuat la pacienţi trataţi cu ketoconazol şi docetaxel, clearance-ul docetaxelului a fost redus la jumătate de către ketoconazol, probabil datorită faptului că metabolizarea docetaxelului implică CYP3A4 ca principală (singură) cale de metabolizare. Poate să apară toleranţă scăzută la docetaxel, chiar şi la doze mai mici.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Produsulembriotoxic, cât şi fetotoxic la iepure şi şobolan şi a redus fertilitatea la şobolan. Asemenea altor medicamente citotoxice, docetaxelul poate determina efecte nocive asupra fătului dacă este administrat

femeilor gravide. De aceea, docetaxelul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care este indicat în mod clar.

Femei cu potenţial fertil/contracepţie:

Femeile aflate în perioada fertilă care sunt tratate cu docetaxel trebuie sfătuite să evite sarcina şi, dacă rămân gravide, să se adreseze imediat medicului curant.

În timpul tratamentului trebuie utilizată o metodă eficientă de contracepţie.

În studiile non-clinice, docetaxelul prezintă efecte genotoxice şi poate afecta fertilitatea la bărbaţi (vezi pct. 5.3).

Prin urmare, bărbaţii trataţi cu docetaxel sunt sfătuiţi să nu procreeze în timpul tratamentului şi timp de până la 6 luni după acesta şi să solicite recomandări privind conservarea spermei înainte de tratament.

Alăptarea:

Docetaxelul este o substanţă lipofilă, dar nu se cunoaşte dacă se excretă prin laptele matern la om. În consecinţă, datorită potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse la sugari, alăptarea trebuie întreruptă pe durata tratamentului cu docetaxel.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

332 pacienţi care au primit docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon (suntautorizatprezentate

Reacţiile adverse considerate a fi posibil sau probabil legate de administrarea de docetaxel

fost

înregistrate la:

 

1312 şi 121 pacienţi care au primit docetaxel în monoterapie 100 mg/m2 şi, respectiv, 75 mg/m2.

258 pacienţi care au primit docetaxel în asociere cu doxorubicină.

 

406 pacienţi care au primit docetaxel în asociere cu cisplatină.

 

92 pacienţi trataţi cu docetaxel în asociere cu trastuzumab.

 

255 pacienţi care au primit docetaxel în asociere cu capecitabină.

 

 

evenimentele adverse clinic semnificative atribuite tratamentului).

 

1276 pacienţi (744 şi 532 în TAX 316 şi, respectiv, GEICAM 9805) care au primit docetaxel în

 

asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic,

 

atribuite tratamentului).

 

300 pacienţi cu adenocarcinom gastric (221 pacienţi în partea de fazăesteIII a studiului şi

 

79 pacienţi în partea de fază II) care au primit docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5- fluorouracil

 

(sunt prezentate evenimentele adverse clinic semnificative atribuite tratamentului).

 

174 şi 251 pacienţi cu cancer al capului şi gâtului care au primit docetaxel în asociere cu cisplatină şi

 

nu

 

 

5-fluorouracil (sunt prezentate evenimentele adverse clinicmaisemnificative atribuite tratamentului).

Aceste reacţii au fost descrise utilizând criteriile uzuale de toxicitate ale NCI (gradul 3 = G3;

gradul 3-4 = G3/4; gradul 4 = G4), termenii COSTART şi MedDRA. Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (1/10), frecventemedicinal(1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi < 1/100), rare (1/10000 şi

< 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile) În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate la docetaxel în monoterapie sunt: neutropenie (care a fost reversibilă şi nu a fost cumulativă; durata medie de atingere a valorii minime a fost de 7 zile, iar durata medie a neutropeniei severe (< 500/mm3) fost de 7 zile), anemie, alopecie, greaţă, vărsături, stomatită, diaree şi astenie. Severitatea evenimentelor adverse ale docetaxel poate fi crescută atunci când docetaxel este

administrat în asociere cu alte chimioterapice.

ProdusulÎn cazul asocierii cu trastuzumab, sunt prezentate evenimentele adverse (toate gradele) raportate 10%. Faţă de docetaxel în monoterapie, în ramura cu trastuzumab în asociere s-a observat o creştere a incidenţei EAG

(40% faţă de 31%) şi a EA de gradul 4 (34% faţă de 23%).

Pentru asocierea cu capecitabină sunt prezentate cele mai frecvente reacţii adverse atribuite tratamentului (5%) raportate într-un studiu de fază III la paciente cu cancer mamar cu eşec la tratamentul cu antraciclină (a se vedea rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină).

Următoarele reacţii adverse au fost observate frecvent la docetaxel:

Tulburări ale sistemului imunitar

Reacţiile de hipersensibilitate au apărut în general la câteva minute după începerea perfuziei cu docetaxel şi au fost de obicei uşoare până la moderate. Cele mai frecvente simptome raportate au fost înroşirea feţei, erupţii cutanate cu sau fără prurit, constricţie toracică, durere dorsală, dispnee şi febră sau frisoane.

Reacţiile severe s-au caracterizat prin hipotensiune arterială şi/sau bronhospasm sau erupţii cutanate/eritem generalizate (vezi pct. 4.4).

Tulburări ale sistemului nervos

Apariţia neurotoxicităţii periferice severe impune o reducere a dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Semnele neurosenzoriale uşoare până la moderate sunt caracterizate de parestezii, disestezii sau dureri inclusiv sub formă de arsură. Evenimentele neuromotorii sunt caracterizate în principal de slăbiciune.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

autorizat

Au fost observate reacţii cutanate reversibile, în general considerate uşoare până la moderate. Reacţiile s-

caracterizat prin erupţii cutanate, inclusiv erupţii localizate, în principal pe picioare şi mâin (inclusiv

sindrom mână-picior sever), dar şi pe braţe, faţă sau torace, frecvent asociate cu prurit. Erupţiile

apărut în

general în decurs de o săptămână după perfuzia cu docetaxel. Au fost raportate mai puţin frecvent simptome

severe cum sunt erupţiile urmate de descuamare, care rareori au dus la întreruperea temporară sau definitivă

a tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Afectările unghiale grave sunt caracterizate de hipo- sau

hiperpigmentare şi, uneori, de durere şi onicoliză.

 

 

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Reacţiile la nivelul locului de perfuzie au fost în general uşoare şi au constat în hiperpigmentare, inflamaţie, eritem sau uscăciune a pielii, flebită sau extravazare şi ectazie venoasă. Retenţia de lichide include evenimente ca edemul periferic şi, mai puţin frecvent, revărsatul pleural, revărsatul pericardic, ascita şi creşterea în greutate. Edemul periferic debutează de obicei la extremităţile inferioare şi poate deveni

 

generalizat cu o creştere în greutate de 3 kg sau mai mult. Retenţia de lichide

cumulativă ca incidenţă şi

 

severitate (vezi pct. 4.4).

 

 

 

 

este

 

 

 

 

 

 

 

 

Docetaxel 100 mg/m2 în monoterapie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Clasele MedDRA pe

Reacţii adverse foarte

 

Reacţii adverse

 

Reacţii adverse mai

 

aparate, sisteme şi

 

frecvente

 

mai

 

puţin frecvente

 

 

 

 

frecvente

 

 

 

organe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

Infecţii (G3/4; 5;7%;

 

Infecţie asociată cu

 

 

 

 

 

 

incluzând sepsis şi

 

nuneutropenie de G4

 

 

 

 

 

 

pneumonie, fatală la

 

(G3/4: 4,6%)

 

 

 

 

 

 

1,7% din cazuri)

 

 

 

 

 

 

Tulburări hematologice

Neutropenie (G4:

 

Trombocitopenie (G4:

 

 

 

şi limfatice

 

76,4%); anemie (G3/4:

 

0,2%)

 

 

 

 

 

 

8,9%); neutropenie

 

 

 

 

 

 

 

 

febrilă

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului

Hipersensibilitate (G3/4:

 

 

 

 

 

imunitar

 

5,3%)

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări metabolice şi

Anorexie

 

 

 

 

 

 

de nutriţie

 

medicinal

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului

Neuropatie senzorială

 

 

 

 

 

 

nervos

 

periferică (G3: 4,1%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Neuropatie motorie

 

 

 

 

 

 

 

 

periferică (G3/4: 4%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Disgeuzie (severă:

 

 

 

 

 

 

 

 

0,07%)

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări cardiace

 

 

 

 

Aritmie (G3/4: 0,7%)

Insuficienţă cardiacă

 

 

Tulburări vasculare

 

 

 

 

Hipotensiune arterială;

 

 

 

Produsul

 

 

 

 

Hipertensiune arterială;

 

 

 

 

 

 

 

Hemoragie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări respiratorii,

Dispnee (severă: 2,7%)

 

 

 

 

 

 

toracice şi mediastinale

 

 

 

 

 

 

 

Clasele MedDRA pe

Reacţii adverse foarte

Reacţii adverse

 

Reacţii adverse mai

 

aparate, sisteme şi

frecvente

frecvente

 

 

puţin frecvente

 

organe

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări gastro-

Stomatită (G3/4: 5,3%);

Constipaţie (severă:

 

Esofagită (severă: 0,4%)

 

intestinale

Diaree (G3/4: 4%);

0,2%);

 

 

 

 

 

 

 

Greaţă (G3/4: 4%);

Durere abdominală

 

 

 

 

 

Vărsături (G3/4: 3%)

(severă: 1%);

 

 

 

 

conjunctiv

 

Hemoragie gastro

 

 

autorizat

 

intestinală (severă:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,3%)

 

 

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Alopecie;

 

 

 

 

 

 

 

ţesutului subcutanat

reacţie cutanată (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

5,9%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Afectări unghiale

 

 

 

 

 

 

 

 

(severe: 2,6%)

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări musculo-

Mialgie (severă: 1,4%)

Artralgie

 

 

 

 

 

scheletice şi ale ţesutului

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări generale şi la

Retenţie de lichide

Reacţie la locul

 

 

 

 

nivelul locului de

(severă: 6,5%);

perfuziei;

 

 

 

 

 

administrare

Astenie (severă: 11,2%);

Durere toracică de

 

 

 

 

 

durere

etiologie non-cardiacă

 

 

 

 

 

 

mai

este

 

 

 

 

(severă: 0,4%)

 

 

Investigaţii diagnostice

 

Creştere

bilirubinei

 

 

 

 

sanguine de G3/4 (<5%);

 

 

 

 

creştere

fosfatazei

 

 

 

 

 

 

alcaline sanguine de

 

 

 

 

 

 

nu

 

 

 

 

 

 

 

 

G3/4 (< 4%); creştere a

 

 

 

 

AST de G3/4 (< 3%);

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale

medicinalţesutului subcutanat

 

 

(< 2%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări hematologice şi limfatice

Rare: episoade de sângerare asociate cu trombocitopenie de gradul 3/4.

Tulburări ale sistemului nervos

Sunt disponibile date privind reversibilitatea la 35,3% din pacienţi la care a apărut neurotoxicitate după tratamentul cu docetaxel în doză de 100 mg/m2 în monoterapie. Aceste evenimente au fost reversibile în mod spontan în decurs de 3 luni.

ProdusulFoarte rare: un caz de alopecie ireversibilă până la sfârşitul studiului. 73% din reacţiile cutanate au fost reversibile în decurs de 21 zile.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Doza medie cumulativă la întreruperea definitivă a tratamentului a fost de peste 1000 mg/m2, iar timpul mediu până la reversibilitatea retenţiei de lichide a fost de 16,4 săptămâni (interval de 0 până la 42 de săptămâni). Debutul retenţiei moderate şi severe este întârziat (doza medie cumulativă:

818,9 mg/m2) la pacienţii cu premedicaţie comparativ cu pacienţii fără premedicaţie (doza medie cumulativă: 489,7 mg/m2); cu toate acestea, a fost raportată la câţiva pacienţi în timpul primelor cicluri de tratament.

Docetaxel 75 mg/m2 în monoterapie

 

Clasele MedDRA pe aparate,

Reacţii adverse foarte frecvente

Reacţii adverse frecvente

 

 

sisteme şi organe

 

 

 

 

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

Infecţii (G3/4: 5%)

 

 

 

 

 

Tulburări hematologice şi

Neutropenie (G4: 54,2%);

Neutropenie febrilă

 

 

limfatice

 

Anemie (G3/4: 10,8%);

 

 

 

 

 

 

 

Trombocitopenie (G4: 1,7%)

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului imunitar

 

 

 

 

autorizat

 

 

 

 

Hipersensibilitate (fără fi

 

 

 

 

 

 

severă)

 

 

 

Tulburări metabolice şi de

Anorexie

 

 

 

 

 

 

nutriţie

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

Neuropatie senzorială periferică

Neuropatie motorie periferică

 

 

 

 

(G3/4: 0,8%)

 

 

(G3/4: 2,5%)

 

 

 

Tulburări cardiace

 

 

 

 

Aritmie (fără a fi severă)

 

 

Tulburări vasculare

 

 

 

 

Hipotensiune arterială

 

 

Tulburări gastro-intestinale

Greaţă (G3/4: 3,3%);

 

Constipaţie

 

 

 

 

 

Stomatită (G3/4: 1,7%);

 

este

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Vărsături (G3/4: 0,8%);

 

 

 

 

 

 

 

Diaree (G3/4: 1,7%)

 

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

Alopecie;

 

 

Afectări unghiale (severe: 0,8%)

 

 

subcutanat

 

reacţie cutanată (G3/4: 0,8%)

 

 

 

 

Tulburări musculo-scheletice şi

0,8%);

 

mai

Mialgie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ale ţesutului conjunctiv

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări generale şi la nivelul

Astenie (severă: 12,4%);

 

 

 

 

 

locului de administrare

Retenţie de lichide (severă:

 

 

 

 

 

 

Durere

 

 

 

 

 

 

Investigaţii diagnostice

 

nu

 

Creştere a bilirubinei sanguine de

 

 

 

medicinal

 

G3/4 (< 2%)

 

 

Produsul

 

 

 

 

 

 

 

Docetaxel 75 mg/m2 în asociere cu doxorubicină:

 

Clasele MedDRA pe

Reacţii adverse foarte

 

Reacţii adverse

 

Reacţii adverse mai

 

 

aparate, sisteme şi

 

frecvente

 

frecvente

 

puţin frecvente

 

 

organe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

Infecţie (G3/4: 7,8%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări hematologice

Neutropenie (G4:

 

 

 

 

 

 

 

 

şi limfatice

 

91,7%); Anemie (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

9,4%); Neutropenie

 

 

 

 

 

autorizat

 

 

 

febrilă; Trombocitopenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(G4:0,8%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului

 

 

Hipersensibilitate (G3/4:

 

 

 

 

imunitar

 

 

 

1,2%)

 

 

 

 

 

 

Tulburări metabolice şi

 

 

Anorexie

 

 

 

 

 

de nutriţie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului

Neuropatie senzorială

 

Neuropatie motorie

 

 

 

 

 

nervos

 

periferică (G3: 0,4%)

 

periferică (G3/4: 0,4%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

este

 

 

 

Tulburări cardiace

 

 

 

Insuficienţă cardiacă;

 

 

 

 

 

 

 

 

aritmie (fără a fi severă)

 

 

 

 

Tulburări vasculare

 

 

 

 

 

 

Hipotensiune arterială

 

 

Tulburări gastro-

 

Greaţă (G3/4: 5%);

 

 

mai

 

 

 

 

 

intestinale

 

stomatită (G3/4: 7,8%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

diaree (G3/4: 6,2%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vărsături (G3/4: 5%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

constipaţie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Alopecie;

 

nu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ţesutului subcutanat

 

Afectări unghiale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(severe: 0,4%); reacţie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cutanată (fără a fi

 

2,5%); creştere a

 

de G3/4 (< 1%)

 

 

 

medicinal

 

 

 

 

 

severă)

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări musculo-

 

 

 

Mialgie

 

 

 

 

 

 

scheletice şi ale ţesutului

 

 

 

 

 

 

 

 

 

conjunctiv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări generale şi la

Astenie (severă: 8,1%);

 

Reacţie la locul perfuziei

 

 

 

 

nivelul locului de

 

retenţie de lichide

 

 

 

 

 

 

 

 

administrare

 

(severă: 1,2%); durere

 

 

 

 

 

 

 

 

Investigaţii diagnostice

 

 

Creştere a bilirubinei

 

 

Produsul

 

 

 

sanguine de G3/4 (<

 

(< 1%); creştere a ALT

 

 

 

 

fosfatazei alcaline

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(< 2,5%)

 

 

 

 

Docetaxel 75 mg/m2 în asociere cu cisplatină:

 

 

Clasele MedDRA pe

Reacţii adverse foarte

 

 

aparate, sisteme şi

 

frecvente

 

 

organe

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

Infecţie (G3/4: 5,7%)

 

 

Tulburări hematologice

Neutropenie (G4:

 

 

şi limfatice

 

51,5%);

 

 

 

 

anemie (G3/4: 6,9%);

 

 

 

 

trombocitopenie

 

 

 

 

(G4:0,5%)

 

 

Tulburări ale sistemului

Hipersensibilitate

 

 

imunitar

 

(G3/4: 2,5%)

 

 

Tulburări metabolice şi

Anorexie

 

 

de nutriţie

 

Neuropatie senzorială

 

 

Tulburări ale sistemului

 

 

nervos

 

periferică (G3: 3,7%);

 

 

 

 

neuropatie motorie

 

 

Tulburări cardiace

 

periferică (G3/4: 2%)

 

 

 

 

 

 

Tulburări vasculare

 

 

 

 

Tulburări gastro-

 

Greaţă (G3/4: 9,6%);

 

 

intestinale

 

vărsături (G3/4: 7,6%);

 

 

 

 

diaree (G3/4: 6,4%);

 

 

 

 

stomatită (G3/4: 2%)

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Alopecie;

 

 

ţesutului subcutanat

 

afectări unghiale

 

 

 

 

(severe: 0,7%);

 

 

 

 

reacţie cutanată (G3/4:

 

 

 

 

0,2%)

 

 

Tulburări musculo-

 

medicinal

 

 

 

Mialgie (severă: 0,5%)

 

 

scheletice şi ale

 

 

 

 

ţesutului conjunctiv

 

 

 

 

Tulburări generale şi la

Astenie (severă: 9,9%);

 

 

nivelul locului de

 

retenţi de lichide

 

 

administrare

 

(severă: 0,7%);

 

 

Investigaţii diagnostice

febră (G3/4: 1,2%)

 

 

 

 

 

Produsul

 

 

 

 

 

 

Reacţii adverse

 

Reacţii adverse mai

 

frecvente

 

puţin frecvente

 

Neutropenie febrilă

 

 

 

 

 

 

este

autorizat

 

Aritmie (G3/4: 0,7%)

Insuficienţă cardiacă

 

Hipotensiune arterială

 

 

 

(G3/4: 0,7%)

 

 

 

 

Constipaţie

 

 

 

 

nu

mai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Reacţie la locul

 

 

 

 

perfuziei;

 

 

 

 

durere

 

 

 

 

 

Creştere a bilirubinei

 

 

(0,5%); creştere a

 

(2,1%); creştere a ALT

fosfatazei alcaline

 

de G3/4 (1,3%)

 

sanguine de G3/4 (0,3%)

Docetaxel 100 mg/m2 în asociere cu trastuzumab:

 

Clasele MedDRA pe aparate,

Reacţii adverse foarte

 

Reacţii adverse frecvente

 

 

sisteme şi organe

frecvente

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări hematologice şi

Neutropenie (G3/4: 32%);

 

 

 

 

 

limfatice

Neutropenie febrilă (include

 

 

 

 

 

 

neutropenia asociată cu febră şi

 

 

 

 

 

 

utilizare de antibiotice) sau sepsis

 

 

 

 

 

 

neutropenic

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări metabolice şi de

Anorexie

 

 

 

 

 

 

 

nutriţie

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări psihice

Insomnie

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

Parestezie; cefalee; disgeuzie;

 

 

 

 

 

 

hipoestezie

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări oculare

Hipersecreţie lacrimală;

 

 

 

 

 

 

 

conjunctivită

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări cardiace

 

 

 

Insuficienţă cardiacă

 

 

Tulburări vasculare

Limfedem

 

 

 

 

autorizat

 

Tulburări respiratorii, toracice şi

Epistaxis; durere

 

 

 

 

 

 

mediastinale

faringolaringiană; rinofaringită;

 

 

 

 

 

 

dispnee; tuse; rinoree

 

 

 

 

 

 

Tulburări gastro-intestinale

Greaţă; diaree; vărsături;

 

 

este

 

 

 

 

constipaţie; stomatită; dispepsie;

 

 

 

 

 

durere abdominală

 

 

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

Alopecie; eritem; erupţii

 

 

 

 

 

 

subcutanat

cutanate; afectări unghiale

 

 

 

 

 

Tulburări musculo-scheletice şi

Mialgie; artralgie; durere

 

 

 

 

 

ale ţesutului conjunctiv

 

 

mai

 

 

 

 

 

extremităţilor; durere osoasă;

 

 

 

 

 

 

durere dorsală

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări generale şi la nivelul

Astenie; edem periferic; pirexie;

Letargie

 

 

 

locului de administrare

 

nu

 

 

 

 

 

 

oboseală; inflamaţie a

 

 

 

 

 

 

 

mucoaselor; durere; afecţiune

 

 

 

 

 

 

asemănătoare gripei; durere

 

 

 

 

 

 

toracică; frisoane

 

 

 

 

 

 

Investigaţii diagnostice

Creştere în greutate

 

 

 

 

 

 

medicinal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări cardiace

Insuficienţa cardiacă fost raportată la 2,2% din pacienţii care au primit docetaxel plus trastuzumab simptomatică comparativ cu 0% din pacienţii care au primit docetaxel în monoterapie. În ramura cu

docetaxel plus trastuzumab, 64% dintre pacienţi primiseră anterior o antraciclină ca tratament adjuvant,

Produsulcomparativ cu 55% în ramura cu docetaxel în monoterapie.

Tulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente: Toxicitatea hematologică a fost crescută la pacienţii care primeau trastuzumab şi docetaxel, comparativ cu docetaxel în monoterapie (32% neutropenie de gradul 3/4 faţă de 22%, conform criteriilor NCI-CUT). Trebuie să se ţină cont că aceasta este probabil o subestimare atât timp cât se cunoaşte că docetaxelul în monoterapie în doză de 100 mg/m2 determină neutropenie la 97% din pacienţi, dintre care

76% de gradul 4, pe baza valorilor minime ale hemogramelor. Incidenţa neutropeniei febrile/sepsisului neutropenic a fost, de asemenea, crescută la pacienţii trataţi cu Herceptin plus docetaxel (23% faţă de 17% la pacienţii trataţi cu docetaxel în monoterapie).

Docetaxel 75 mg/m2 în asociere cu capecitabină

 

Clasele MedDRA pe aparate,

Reacţii adverse foarte frecvente

Reacţii adverse frecvente

 

 

sisteme şi organe

 

 

 

 

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

 

 

 

Candidoză orală (G3/4: < 1%)

 

 

Tulburări hematologice şi

Neutropenie (G3/4: 63%);

Trombocitopenie (G3/4: 3%)

 

 

limfatice

 

anemia (G3/4: 10%)

 

 

 

 

 

Tulburări metabolice şi de

Anorexie (G3/4: 1%); scăderea

Deshidratare (G3/4: 2%);

 

 

nutriţie

 

apetitului alimentar

 

 

autorizat

 

Tulburări ale sistemului nervos

Disgeuzie (G3/4: < 1%);

 

Ameţeli;

 

 

 

 

 

 

 

parestezie (G3/4: < 1%)

 

cefalee (G3/4: < 1%); neuropatie

 

 

 

 

 

 

periferică

 

 

 

Tulburări oculare

 

Hipersecreţie lacrimală

 

 

 

 

 

Tulburări respiratorii, toracice şi

Durere faringolaringiană (G3/4:

Dispnee (G3/4: 1%); tuse (G3/4:

 

 

mediastinale

 

2%)

 

 

< 1%); epistaxis (G3/4: < 1%)

 

Tulburări gastro-intestinale

Stomatită (G3/4: 18%); diaree

Durere în abdomenul superior;

 

 

 

 

(G3/4: 14%); greaţă (G3/4: 6%);

xerostomie

 

 

 

 

 

vărsături (G3/4: 4%); constipaţie

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 1%); durere abdominală

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 2%); dispepsie

 

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

Sindrom mână-picior (G3/4:

Dermatită;

 

 

 

subcutanat

 

24%)

 

 

erupţii cutanate eritematoase

 

 

 

alopecie (G3/4: 6%);

mai

(G3/4: < 1%); decolorare

 

 

 

afectări unghiale (G3/4: 2%)

unghială;esteonicoliză (G3/4: 1%)

 

 

Tulburări musculo-scheletice şi

Mialgie (G3/4: 2%);

 

Durere a extremităţilor (G3/4:

 

ale ţesutului conjunctiv

artralgie (G3/4: 1%)

 

< 1%);

'

 

 

 

 

 

 

 

durere dorsală (G3/4: 1%);

 

Tulburări generale şi la nivelul

Astenie (G3/4: 3%); pirexie

Letargie;

 

 

 

 

 

 

nu

 

 

 

 

 

locului de administrare

(G3/4: 1%); oboseală/slăbiciune

durere

 

 

 

 

 

(G3/4: 5%); edem periferic

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 1%)

 

 

 

 

 

 

 

medicinal

 

 

 

 

 

 

Investigaţii diagnostice

 

 

 

Scădere în greutate; creştere a

 

 

 

 

 

 

 

bilirubinei sanguine de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(9%)

 

 

Produsul

 

 

 

 

 

 

 

Docetaxel 75 mg/m2 în asociere cu prednison sau prednisolon

 

Clasele MedDRA pe aparate,

Reacţii adverse foarte frecvente

Reacţii adverse frecvente

 

 

sisteme şi organe

 

 

 

 

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

Infecţii (G3/4: 3,3%)

 

 

 

 

 

Tulburări hematologice şi

Neutropenie (G3/4: 32%);

Trombocitopenie (G3/4: 0,6%);

 

 

limfatice

 

anemie (G3/4: 4,9%)

 

neutropenie febrilă

 

 

Tulburări ale sistemului imunitar

 

 

 

Hipersensibilitate (G3/4: 0,6%)

 

 

Tulburări metabolice şi de

Anorexie (G3/4: 0,6%)

 

 

autorizat

 

 

 

 

 

 

nutriţie

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

Neuropatie senzorială periferică

Neuropatie motorie periferică

 

 

 

 

(G3/4: 1,2%); disgeuzie (G3/4:

(G3/4: 0%)

 

 

 

 

 

0%)

 

 

 

 

 

 

Tulburări oculare

 

 

 

 

Hipersecreţie lacrimală (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

0,6%)

 

 

 

Tulburări cardiace

 

 

 

 

Diminuare a funcţiei

 

 

 

 

 

 

 

ventriculului stâng (G3/4: 0,3%)

 

Tulburări respiratorii, toracice şi

 

 

 

Epistaxis (G3/4: 0%); dispnee

 

 

mediastinale

 

 

 

 

este

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 0,6%);

 

 

 

 

 

 

 

 

tuse (G3/4: 0%)

 

 

 

Tulburări gastro-intestinale

Greaţă (G3/4: 2,4%);

 

 

 

 

 

 

 

Diaree (G3/4: 1,2%);

 

 

 

 

 

 

 

Stomatită/faringită (G3/4: 0,9%);

 

 

 

 

 

 

vărsături (G3/4: 1,2%)

 

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

Alopecie; afectări unghiale (fără

Erupţii cutanate exfoliative

 

 

subcutanat

 

a fi severe)

 

 

(G3/4: 0,3%)

 

 

 

Tulburări musculo-scheletice şi

 

nu

mai

Artralgie (G3/4: 0,3%); mialgie

 

 

ale ţesutului conjunctiv

 

(G3/4: 0,3%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări generale şi la nivelul

Oboseală (G3/4: 3,9%);

 

 

 

 

 

locului de administrare

retenţie de lichide (severă 0,6%)

 

 

 

Produsul

medicinal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tratament adjuvant cu docetaxel 75 mg/m² în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă la paciente cu cancer mamar cu ganglioni pozitivi (TAX 316) şi ganglioni negativi (GEICAM 9805) –date limitate

 

Clasele MedDRA de

Reacţii adverse foarte

 

Reacţii adverse

Reacţii adverse mai puţin

 

 

aparate, sisteme şi

frecvente

 

frecvente

frecvente

 

 

organe

 

 

 

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

Infecţie (G3/4: 2,4%);

 

 

 

autorizat

 

 

 

Infecţie neutropenică

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 2,7%)

 

 

 

 

 

 

Tulburări hematologice şi

Anemie (G3/4: 3%);

 

 

 

 

 

 

limfatice

Neutropenie (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

59,2%); Trombocitopenie

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 1,6%);

 

 

 

 

 

 

 

Neutropenie febrilă

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: NA)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului

 

 

Hipersensibilitate

 

 

 

imunitar

 

 

(G3/4: 0,6%)

 

 

 

Tulburări metabolice şi

Anorexie (G3/4: 1,5%)

 

 

 

 

 

 

de nutriţie

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului

Disgeuzie (G3/4: 0,6%);

 

mai

 

 

 

Neuropatie motorieesteSincopă (G3/4: 0%)

 

 

nervos

Neuropatie senzitivă

 

periferică (G3/4: 0%)

Neurotoxicitate (G3/4:

 

 

 

periferică (G3/4:

 

 

 

0%);

 

 

 

0,1%)

 

 

 

Somnolenţă (G3/4: 0%)

 

 

Tulburări oculare

Conjunctivită (G3/4:

 

Tulburare de lăcrimare

 

 

 

 

<0,1%)

nu

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 0,1%)

 

 

 

Tulburări cardiace

 

 

Aritmie (G3/4: 0,2%)

 

 

 

Tulburări vasculare

Bufeuri (G3/4: 0,5%)

 

Hipotensiune arterială

Limfedem (G3/4: 0%)

 

 

 

medicinal

 

(G3/4: 0%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Flebită (G3/4: 0%)

 

 

 

Tulburări respiratorii,

 

 

Tuse (G3/4: 0%)

 

 

 

toracice şi mediastinale

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări gastro-

Greaţă (G3/4: 5,0%);

 

Durere abdominală

 

 

 

intestinale

stomatită (G3/4: 6,0%);

 

(G3/4: 0,4%)

 

 

 

 

vărsături (G3/4: 4,2%);

 

 

 

 

 

 

 

diaree (G3/4: 3,4%);

 

 

 

 

 

 

 

constipaţie (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

0,5%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Produsul

 

 

 

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Alopecie(G3/4: <0.1%);

 

 

 

 

 

ţesutului subcutanat

Afecţiuni cutanate (G3/4:

 

 

 

 

 

 

0,6%);

 

 

 

 

 

 

 

Afectări unghiale (G3/4:

 

 

 

 

 

 

0,4%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări musculo-

Mialgie (G3/4:

 

 

 

 

 

 

scheletice şi ale

0,7%);Artralgie (G3/4:

 

 

 

 

 

 

ţesutului conjunctiv

0,2%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Clasele MedDRA de

Reacţii adverse foarte

Reacţii adverse

Reacţii adverse mai puţin

 

aparate, sisteme şi

frecvente

frecvente

frecvente

 

organe

 

 

 

 

Tulburări ale aparatului

Amenoree (G3/4: NA)

 

 

 

genital şi sânului

 

 

 

 

Tulburări generale şi la

Astenie (G3/4: 10,0%);

 

 

 

nivelul locului de

Febră (G3/4: NA;

 

 

 

administrare

Edem periferic (G3/4:

 

 

 

 

0,2%)

 

 

 

Investigaţii diagnostice

 

Creştere în greutate

autorizat

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 0%);

 

 

 

 

Scădere în greutate

 

 

 

 

(G3/4: 0,2%)

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

S-a observat că neuropatia senzitivă periferică este în evoluţie pe parcursul perioadei de urmărire la 12 pacienţi din 83 pacienţi cu neuropatie senzitivă periferică la sfârşitul chimioterapiei.

Tulburări cardiace

este

 

A fost raportată insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) la 18 dintre 1276 pacienţi pe parcursul perioadei de urmărire. În studiul care a inclus pacienţi cu ganglioni pozitivi (TAX 316), câte un pacient din fiecare braţ de tratament a decedat prin insuficienţă cardiacă.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

mai

S-a observat că alopecia este în evoluţie pe parcursul perioadei de urmărire la 25 pacienţi din 736 pacienţi cu alopecie la sfârşitul chimioterapiei.

S-a observat că amenoreea este în evoluţie pe parcursulnuperioadei de urmărire la 140 paciente din

251 paciente cu amenoree la sfârşitul chimioterapiei.

Tulburări generale şimedicinalla nivelul locului de administrare

S-a observat că edemul periferic este în evoluţie pe parcursul perioadei de urmărire la 18 pacienţi din

112 pacienţi cu edem periferic la sfârşitul chimioterapiei în studiul TAX 316, în timp ce limfedemul a fost observat ca fiind în evoluţie la 4 din 5 pacienţi cu limfedem la sfârşitul chimioterapiei în studiul GEICAM 9805.

Leucemie acută / sindrom mielodisplazic

În studiul GEICAM 9805, pentru o perioadă de urmărire cu durată mediană de 77 luni, leucemia acută a

apărut la 1 din 532 (0,2%) pacienţi la care s- administrat tratament cu docetaxel, doxorubicină şi Produsulciclofosfamidă. Niciun pacient nu a fost diagnosticat cu sindrom mielodisplazic în oricare dintre grupurile de

ciclofosfamidă. Nu au fost raportate cazuri la pacienţi care au primit fluorouracil, doxorubicină şi

tratament.

Tabelul de mai jos arată că incidenţa neutropeniei de grad 4, neutropeniei febrile şi infecţiei neutropenice a fost mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF după ce aceasta a devenit obligatorie în braţul TAC – studiul GEICAM.

Complicaţiile neutropenice la paciente în tratament cu TAC cu sau fără profilaxie primară cu G-CSF GEICAM (9805)

 

 

 

 

 

 

Fără profilaxie

 

 

 

Cu profilaxie

 

 

 

 

 

 

primară cu G-CSF

 

 

primară cu G-CSF

 

 

 

 

 

 

 

(n = 111)

 

 

 

(n = 421)

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

 

n (%)

 

 

Neutropenie (grad 4)

 

 

 

104 (93.7)

 

 

 

135 (32.1)

 

 

 

Neutropenie febrilă

 

 

 

28 (25.2)

 

 

 

23 (5.5)

 

 

 

Infecţie neutropenică

 

 

 

14 (12.6)

 

 

 

21 (5.0)

 

 

 

Infecţie neutropenică

 

 

 

2 (1.8)

 

 

 

5 (1.2)

 

 

 

(grad 3-4)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Docetaxel 75 mg/m2 în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil pentru cancer gastric de tip

 

 

adenocarcinom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Clasele MedDRA pe aparate,

Reacţii adverse foarte

 

Reacţii adverse frecvente

 

 

sisteme şi organe

 

frecvente

 

 

 

 

 

autorizat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

Infecţie neutropenică; infecţie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 11,7%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări hematologice şi

Anemia (G3/4: 20,9%);

 

 

este

 

 

 

 

 

limfatice

 

neutropenie (G3/4: 83,2%);

 

 

 

 

 

 

 

 

trombocitopenie (G3/4: 8,8%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

neutropenie febrilă

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului imunitar

Hipersensibilitate (G3/4: 1,7)

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări metabolice şi de

Anorexie (G3/4: 11,7%)

mai

 

 

 

 

 

 

 

 

nutriţie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

Neuropatie senzorială periferică

Ameţeli (G3/4: 2,3%);

 

 

 

 

 

(G3/4: 8,7%)

nu

 

neuropatie motorie periferică

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 1,3%)

 

 

 

 

 

Tulburări oculare

 

 

 

 

 

Hipersecreţie lacrimală (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

0%)

 

 

 

 

 

 

Tulburări acustice şi vestibulare

 

 

 

 

Afectare a auzului (G3/4: 0%)

 

 

 

Tulburări cardiace

 

 

 

 

 

Aritmie (G3/4: 1,0%)

 

 

 

Tulburări gastro-intestinale

Diaree (G3/4: 19,7%); greaţă

Constipaţie (G3/4: 1,0 %); durere

 

 

 

 

 

(G3/4: 16%); stomatită (G3/4:

gastrointestinală (G3/4: 1,0%);

 

 

 

 

23,7%); vărsături (G3/4: 14,3%)

esofagită/disfagie/odinofagie

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 0,7%)

 

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

Alopecie (G3/4: 4,0%),

 

Erupţii cutanate pruriginoase

 

 

 

subcutanat

medicinal

 

 

(G3/4: 0,7%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

afectări unghiale (G3/4: 0,7%);

 

 

 

 

 

 

 

 

exfoliere cutanată (G3/4: 0%)

 

 

Tulburări generale şi la nivelul

Letargie (G3/4: 19,0%); febră

 

 

 

 

 

 

 

 

locului de administrare

(G3/4: 2,3%); retenţie de lichide

 

 

 

 

 

 

 

 

Produsul

 

(severă/cu potenţial letal: 1%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări hematologice şi limfatice

Neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut la 17,2% şi, respectiv, 13,5% din pacienţi, indiferent de utilizarea G-CSF. G-CSF a fost utilizat pentru profilaxia secundară la 19,3% din pacienţi (10,7% din cicluri). Neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut la 12,1% şi, respectiv, 3,4% din pacienţii care au primit G-CSF profilactic şi la 15,6% şi 12,9% din pacienţii fără profilaxie cu G-CSF (vezi pct. 4.2).

Docetaxel 75 mg/m2 în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil pentru cancer al capului şi gâtului

Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX323)

Clasele MedDRA pe

Reacţii adverse foarte

Reacţii adverse

Reacţii adverse mai

aparate, sisteme şi

frecvente

frecvente

puţin frecvente

organe

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

Infecţie (G3/4: 6,3%);

Tumori benigne, maligne

infecţie neutropenică

 

şi nespecificate

 

 

(incluzând chisturi şi

 

polipi)

 

Neutropenie (G3/4:

Tulburări hematologice

şi limfatice

 

76,3%); anemie (G3/4:

 

 

9,2%); trombocitopenie

Tulburări ale sistemului

(G3/4: 5,2%)

 

imunitar

 

Anorexie (G3/4: 0,6%)

Tulburări metabolice şi

de nutriţie

 

Disgeuzie/parosmie;

Tulburări ale sistemului

nervos

 

neuropatie senzorială

Tulburări oculare

 

periferică (G3/4: 0,6%)

 

 

Tulburări acustice şi

 

 

vestibulare

 

 

Tulburări cardiace

 

 

Tulburări vasculare

medicinal

Tulburări gastro-

 

Greaţă (G3/4: 0,6%);

intestinale

 

stomatită (G3/4: 4,0%);

 

 

diaree (G3/4: 2,9%);

 

 

vărsături (G3/4: 0,6%)

Afecţiuni cutanate şi ale

Alopecie (G3/4:10,9%)

ţesutului subcutanat

 

 

Tulburări musculo-

 

 

scheletice şi ale ţesutului

 

conjunctiv

 

Letargie (G3/4: 3,4%);

Tulburări generale şi la

nivelul locului de

 

pirexie (G3/4: 0,6%);

administrare

 

retenţie de lichide;

ProdusulInvestigaţii diagnostice

edem

 

Tulburări ale sistemului

 

imunitar

 

 

severă)

 

 

 

autorizat

Dureri asociate cancerului

 

 

(G3/4: 0,6 %)

 

 

 

Neutropenie febrilă

 

 

 

Hipersensibilitate (fără a fi

 

 

Ameţeli

este

 

 

 

 

 

mai

 

 

 

Hipersecreţie lacrimală;

 

 

conjunctivită

 

 

 

Afectarea auzului

 

 

 

nu

 

 

Aritmie (G3/4: 0,6%)

Ischemie miocardică

(G3/4:1,7%)

 

 

 

Tulburări venoase (G3/4:

 

 

0,6%)

 

 

 

 

Constipaţie;

esofagită/disfagie/odinofag ie (G3/4: 0,6%);

durere abdominală; dispepsie; hemoragie gastro-intestinală (G3/4: 0,6%)

Erupţie cutanată pruriginoasă; piele uscată; exfoliere cutanată (G3/4:

0,6%)

Mialgie (G3/4: 0,6%)

Hipersensibilitate (care nu este severă)

Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324)

 

Clasele MedDRA pe

Reacţii adverse foarte

 

Reacţii adverse

 

Reacţii adverse mai

 

 

aparate, sisteme şi

 

frecvente

 

frecvente

 

puţin frecvente

 

 

organe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

Infecţie (G3/4: 3,6%)

 

Infecţie neutropenică

 

 

 

 

Tumori benigne, maligne

 

 

Dureri asociate

 

 

 

 

 

şi nespecificate

 

 

 

cancerului (G3/4: 1,2 %)

 

 

 

 

(incluzând chisturi şi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

polipi)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări hematologice

Neutropenie (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

şi limfatice

 

83,5%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anemie (G3/4: 12,4%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trombocitopenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 4,0%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

neutropenie febrilă

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului

 

 

 

 

 

Hipersensibilitate

 

 

imunitar

 

 

 

 

 

 

 

autorizat

 

Tulburări metabolice şi

Anorexie (G3/4: 12,0%)

 

 

 

 

 

 

 

 

de nutriţie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului

Disgeuzie/parosmie:

 

Ameţeli (G3/4: 2,0%)

 

 

 

 

nervos

 

(G3/4: 0,4%) neuropatie

 

neuropatie motorie

 

 

 

 

 

 

 

senzorială periferică

 

periferică (G3/4: 0,4%)

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 1,2%)

 

 

 

este

 

 

 

Tulburări oculare

 

 

 

Hipersecreţie

 

Conjunctivită

 

 

 

 

 

 

lacrimală;

 

 

 

 

 

Tulburări acustice şi

 

Afectarea auzului (G3/4:

 

mai

 

 

 

 

 

vestibulare

 

1,2%)

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări cardiace

 

 

 

Aritmie (G3/4: 2,0%)

Ischemie miocardică

 

Tulburări vasculare

 

 

 

 

 

 

Tulburări venoase

 

 

Tulburări gastro-

 

Greaţă (G3/4: 13,9%);

 

Dispepsie (G3/4:

 

 

 

 

 

intestinale

 

stomatită (G3/4:

 

nu

 

 

 

 

 

 

 

 

0,8%);

 

 

 

 

 

 

 

 

20,7%);

 

durere gastro intestinală

 

 

 

 

 

 

vărsături (G3/4: 8,4%)

 

(G3/4: 1,2%);

 

 

 

 

 

 

 

diaree (G3/4: 6,8%);

 

hemoragie gastro

 

 

 

 

 

 

 

esofagită/ disfagie /

 

intestinală

 

 

 

 

 

 

 

odinofagie (G 3/4:

 

(G3/4: 0,4%)

 

 

 

 

 

 

 

12,0%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

constipaţie (G 3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,4%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Alopecie (G3/4: 4,0%)

 

Piele uscată; descuamare

 

 

 

 

ţesutului subcutanat

 

medicinal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

erupţie cutanată

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pruriginoasă

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări musculo-

 

 

 

Mialgie (G3/4: 0,4%)

 

 

 

 

scheletice şi ale ţesutului

 

 

 

 

 

 

 

 

 

conjunctiv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări generale şi la

Letargie (G3/4: 4,0%);

 

 

 

 

 

 

 

 

nivelul locului de

 

pirexie (G3/4: 3,6%);

 

 

 

 

 

 

 

 

administrare

 

Retenţie de lichide

 

 

 

 

 

 

 

 

Produsul

 

(G3/4: 1,2%); edem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 1,2%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Investigaţii diagnostice

Scădere în greutate

 

 

 

 

Creştere în greutate

 

Experienţa după punerea pe piaţă

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Au fost raportate cazuri foarte rare de leucemie mieloidă acută şi sindrom mielodisplazic atribuite docetaxelului când acesta a fost utilizat în asociere cu alte chimioterapice şi/sau radioterapie.

Tulburări hematologice şi limfatice

La docetaxel au fost raportate supresie medulară şi alte reacţii adverse hematologice. S-a raportat coagulare intravasculară diseminată (CID), deseori asociată cu sepsis sau insuficienţă multiplă de organe.

Au fost raportate cazuri foarte rare de tulburări vizuale tranzitorii (flash-uri luminoase,autorizatfosfene, scotoame) care apar de obicei tipic în timpul perfuziei medicamentului şi în asociere cu reacţiile de hipersensibilitate.

Tulburări ale sistemului imunitar

Au fost raportate câteva cazuri de şoc anafilactic, uneori letal.

Tulburări ale sistemului nervos

În cazul administrării de docetaxel au fost observate cazuri rare de convulsii sau pierdere temporară cunoştinţei. Aceste reacţii apar uneori în timpul perfuzării medicamentului.

Tulburări oculare

Acestea au fost reversibile la întreruperea definitivă a perfuziei. Au fost raportate cazuri rare de lăcrimare cu sau fără conjunctivită, în urma obstrucţiei canalului nazo-lacrimal, care determină hipersecreţie lacrimală.

Tulburări acustice şi vestibulare

 

 

este

 

 

 

Au fost raportate cazuri rare de ototoxicitate, tulburări de auz şi/sau pierderea auzului.

Tulburări cardiace

 

mai

 

Au fost raportate cazuri rare de infarct miocardic.

 

 

Tulburări vasculare

 

 

 

 

 

Rar au fost raportate evenimente tromboembolice venoase.

 

 

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

nu

 

 

medicinal

 

 

 

Rar, au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută, pneumonie interstiţială şi fibroză pulmonară. La pacienţii care au efectuat concomitent radioterapie, au fost raportate cazuri rare de pneumonită de iradiere.

Tulburări gastro-intestinale

Au fost raportate rare cazuri de deshidratare ca o consecinţă a evenimentelor gastrointestinale, perforaţie gastrointestinală, colită ischemică, colită şi enterocolită neutropenică. Au fost raportate cazuri rare de ileus şi obstrucţie intestinală.

Tulburări hepatobiliare

ProdusulFoarte rar au fost raportate cazuri de hepatită, uneori letală, în principal la pacienţii cu afecţiuni hepatice preexistente.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu docetaxel au fost raportate cazuri foarte rare de lupus eritematos cutanat şi erupţii buloase, cum sunt eritem multiform, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică. În câteva cazuri, la dezvoltarea acestor efecte este posibil să fi contribuit factori concomitenţi. Cu docetaxel au fost raportate modificări asemănătoare sclerodermiei, precedate, de obicei, de limfedem periferic.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Rar a fost raportată reactivarea fenomenelor post-iradiere. Retenţia de lichide nu a fost însoţită de episoade acute de oligurie sau hipotensiune arterială. Rar au fost raportate deshidratare şi edem pulmonar.

4.9 Supradozaj

S-au raportat câteva cazuri de supradozaj. Nu se cunoaşte antidotul pentru supradozajul cu docetaxel. În caz de supradozaj, pacientul trebuie internat într-o unitate specializată, iar funcţiile vitale trebuie monitorizate atent. În caz de supradozaj este de aşteptat exacerbarea evenimentelor adverse. Complicaţiile principale anticipate ale supradozajului sunt supresie medulară, neurotoxicitate periferică şi mucozită. Pacienţii trebuie să primească G-CSF în doze terapeutice cât mai curând posibil după descoperirea supradozajului. În funcţie de necesităţi, se vor institui alte măsuri terapeutice simptomatice adecvate.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: taxani, codul ATC: L01CD02autorizat

Date preclinice

Docetaxelul este un antineoplazic care acţionează prin facilitarea asamblării tubulinei în microtubuli stabili şi inhibă dezasamblarea lor, ceea ce duce la o scădere marcată a tubulinei libere. Legarea docetaxelului de microtubuli nu modifică numărul de protofilamente.

 

este

S-a observat că docetaxelul este citotoxic in vitro împotriva unor variate linii celulare tumorale murinice şi

umane, precum şi împotriva unor celule proaspăt excizate din tumori umane în studiile clonogenice.

mai

 

Docetaxelul atinge concentraţii intracelulare mari, cu un timp de remanenţă celulară prelungit. În plus, s-a

S-a dovedit că in vitro docetaxelul dezorganizează reţeaua microtubulară a celulelor, care este esenţială pentru funcţiile celulare vitale din timpul mitozei şi interfazei.

observat că docetaxelul este activ pe anumite linii celulare, dar nu pe toate, cu supraexpresia glicoproteinei P, care este codificată de gena rezistenţei plurimedicamentoase. In vivo, acţiunea docetaxelului nu depinde de schema de administrare şi are un spectru larg de acţiune antitumorală experimentală împotriva tumorilor grefate avansate murinice şi umane.

Cancer mamar

nu Date clinice medicinal

Docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă: tratament adjuvant

Paciente cu cancer mamar operabil, cu ganglioni pozitivi (TAX 316)

Datele dintr-un studiu clinic multicentric cu medicaţie cunoscută, randomizat, susţin utilizarea docetaxelului

pentru tratamentul adjuvant pacientelor cu cancer mamar operabil cu ganglioni pozitivi şi SPK > 80%, cu Produsul1491 paciente au fost randomizate pentru a li se administra fie docetaxel 75 mg/m2 la 1 oră după

vârste între 18 şi 70 ani. După stratificarea în funcţie de numărul de ganglioni limfatici pozitivi (1-3, 4+),

doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (ramura TAC), fie doxorubicină 50 mg/m2, urmată de fluorouracil 500 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (ramura FAC). Ambele regimuri s-au administrat o dată la 3 săptămâni timp de 6 cicluri. Docetaxel a fost administrat sub formă de perfuzie cu durata de 1 oră, iar toate celelalte medicamente au fost administrate intravenos in bolus în ziua 1. G-CSF s-a administrat ca profilaxie secundară la pacientele care au avut neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie). Pacientele din ramura TAC au primit profilaxie antibiotică cu ciprofloxacină 500 mg oral, de două ori pe zi, timp de 10 zile, începând cu ziua 5 a fiecărui ciclu sau echivalent. În ambele ramuri, după ultimul ciclu de chimioterapie, pacientele cu receptori estrogenici şi/sau progesteronici pozitivi au primit tamoxifen 20 mg/zi timp de până la 5 ani. Radioterapia

adjuvantă a fost prescrisă în conformitate cu ghidurile în vigoare în instituţiile participante şi a fost administrată la 69% din pacientele care au primit TAC şi la 72% din pacientele care au primit FAC.

O analiză interimară a fost realizată cu o perioadă de urmărire medie de 55 luni. S-a demonstrat un timp de supravieţuire fără boală semnificativ mai mare la pacientele din ramura TAC faţă de cele din ramura FAC. Incidenţa recidivelor după 5 ani a fost redusă la pacientele care au primit TAC faţă de cele care au primit

FAC (25% faţă de 32%), respectiv, o reducere absolută a riscului cu 7% (p = 0,001). De asemenea,

supravieţuirea totală după 5 ani a crescut semnificativ în cazul TAC faţă de FAC (87% faţă de 81%), respectiv, o reducere absolută a riscului de deces cu 6% (p = 0,008). Subseturile de paciente tratate cu TAC au fost analizate din punct de vedere al factorilor majori de pronostic definiţi prospectiv:

 

 

Supravieţuire fără boală

Supravieţuire totală

 

Subset de paciente

Număr de

Raport

CICI 95%

p =

Raport

CICI 95%

p =

 

 

paciente

de risc*

 

 

de risc*

 

 

 

Nr. de ganglioni

 

 

 

 

 

 

 

 

pozitivi

 

 

 

0,001

 

 

0,008

 

Total

0,72

0,59-0,88

0,70

0,53-0,91

 

0,61

0,46-0,82

0,0009

0,45

0,29-0,70

0,0002

 

4+

0,83

0,63-1,08

0,17

0,94

0,66-1,33

0,72

 

*un raport de risc sub 1

indică faptul

că TAC se

asociază cu un timp mai lung de supravieţuire fără boală şi

supravieţuire totală comparativ cu FAC.

 

 

 

autorizat

 

 

 

 

 

 

La momentul analizei interimare, efectul benefic al TAC nu a fost demonstrat la pacientele cu 4 şi mai mulţi ganglioni pozitivi (37% din populaţie). Efectul pare să fie mai puţin pronunţat decât la pacientele cu 1-3 ganglioni pozitivi. La momentul acestei analize, raportul risc/beneficiu nu a fost definit în întregime la pacientele cu 4 şi mai mulţi ganglioni pozitivi.

este Date dintr-un studiu clinic multicentric, deschis, randomizat maisusţin utilizarea docetaxel în tratamentul

Paciente cu cancer mamar operabil, cu ganglioni negativi, care pot beneficia de chimioterapie (GEICAM 9805)

adjuvant la paciente cu cancer mamar operabil, cu ganglioni negativi, care pot beneficia de chimioterapie: 1060 paciente au fost randomizate să primească docetaxel 75 mg/m2 administrat timp de 1 oră după

doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (539 paciente în braţul TAC), sau doxorubicină

50 mg/m2 urmată de fluorouracil 500 mg/m2 şi ciclosfosfamidă 500 g/m2 (521 paciente în braţul FAC), ca tratament adjuvant al cancerului mamar operabil, cunuganglioni negativi, la paciente cu risc crescut de recidivă, conform criteriilor St. Gallen 1998 (dimensiunea tumorii >2 cm şi/sau ER şi PR negativi şi/sau grad

histologic/nuclear crescut (grad 2 până la 3) şi/sau vârsta <35 ani). Ambele scheme de tratament au fost administrate o dată lamedicinal3 săptămâni timp de 6 cicluri. docetaxel a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, tóate celelalte dicamente au fost administrate pe cale intravenoasă în ziua

1 la fiecare trei săptămâni. Profilaxia primară cu G-CSF a devenit obligatorie după ce au fost randomizate 230 paciente în braţul TAC. Incidenţa neutropeniei de grad 4, neutropeniei febrile şi infecţiei neutropenice a scăzut la pacientele care au primit profilaxie primară cu G-CSF (vezi pct. 4.8). În ambele braţe de tratament, după ultimul ciclu de chimioterapie, pacientele cu tumori ER+ şi/sau PgR+ au fost tratate cu tamoxifen 20 mg o dată pe zi timp de până la 5 ani. Radioterapia adjuvantă a fost administrată în conformitate cu ghidurile în vigoare în clinicile participante şi fost administrată la 57,3% dintre pacientele care au primit tratament cu TAC şi 51,2% dintre pacientele care au primit tratament cu FAC.

ProdusulDurata mediană a perioadei de urmărire fost de 77 luni. S-a demonstrat supravieţuirea liberă de boală semnificativ mai lungă pentru braţul TAC comparativ cu braţul FAC. Pacientele tratate cu TAC au avut o

reducere cu 32% a riscului de recidivă comparativ cu cele tratate cu FAC (risc relativ = 0,68, IÎ 95% (0,49- 0,93), p = 0,01). Supravieţuirea totală (ST) a fost mai mare în braţul TAC, pacientele tratate cu TAC având o reducere cu 24% a riscului de deces comparativ cu FAC (risc relativ = 0,76, IÎ 95% (0,46-1,26), p = 0,29).

Cu toate acestea, distribuţia ST nu a fost semnificativ diferită între cele 2 grupuri.

Subseturile de pacienţi trataţi cu TAC au fost analizate în conformitate cu principalii factori de prognostic definiţi prospectiv (vezi tabelul de mai jos):

Analize subset-studiu cu tratament adjuvant la paciente cu cancer mamar cu ganglioni negative (analiză în intenţie de tratament)

 

Subset pacientă

 

Număr de paciente

 

 

Supravieţuire liberă de boală

 

 

 

 

în grupul TAC

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Risc relativ*

 

IÎ 95%

 

Total

 

 

 

 

0.68

 

 

0.49-0.93

 

 

Vârstă categoria 1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

<50 ani

 

 

 

 

0.67

 

 

0.43-1.05

 

 

≥50 ani

 

 

 

 

0.67

 

 

0.43-1.05

 

 

>2 cm

 

 

 

 

0.68

 

 

autorizat0.45-1.04

 

 

Vârstă categoria 2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

<35 ani

 

 

 

 

0.31

 

 

0.11-0.89

 

 

≥35 ani

 

 

 

 

0.73

 

 

0.52-1.01

 

 

Status receptor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Hormonal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Negativ

 

 

 

 

0.7

 

 

0.45-1.1

 

 

Pozitiv

 

 

 

 

0.62

 

 

0.4-0.97

 

 

Dimensiunea tumorii

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

≤2 cm

 

 

 

 

0.69

 

 

0.43-1.1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Grad histologic

 

 

 

 

 

 

este

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Grad 1 (include grad

 

 

 

 

0.79

 

 

0.24-2.6

 

 

neevaluat)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Grad 2

 

 

 

 

0.77

 

 

0.46-1.3

 

 

Grad 3

 

 

 

 

0.59

 

 

0.39-0.9

 

 

Status de menopauză

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Pre-menopauzăPost-

 

 

 

 

0.64

 

 

 

 

Post- menopauză

 

 

nu

0.72

 

 

0.47-1.12

 

 

 

mai

 

 

 

*un risc relativ (TAC/FAC)

mai mic de 1 indică faptul că TAC este asociat cu o supravieţuire liberă de

 

boală mai mare comparativ cu FAC.

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Analize subgrup experimental pentru supravieţuirea liberă de boală la paciente care întrunesc criteriile

 

 

medicinal

 

 

 

 

 

 

 

 

St. Gallen 2009 pentru chimioterapie – (populaţie ITT) au fost efectuate şi prezentate mai jos

 

 

 

 

 

 

 

 

Risc relativ

 

 

 

 

 

TAC

 

FAC

(TAC/FAC)

 

 

 

Subgrupuri

 

(n=539)

 

(n=521)

 

(95% CI)

valoare p

 

 

Întrunind indicaţia

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

relativă pentru

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

chimioterapiea

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Produsul

 

18/214

 

26/227

 

0.796

 

0.4593

 

 

Nu

 

 

 

 

 

 

 

 

(8.4%)

 

(11.5%)

(0.434 - 1.459)

 

 

 

Da

 

48/325

 

69/294

 

0.606

 

0.0072

 

 

 

 

(14.8%)

 

(23.5%)

(0.42 - 0.877)

 

 

TAC = docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă FAC = 5-fluorouracil, doxorubicină şi ciclofosfamidă

IÎ = interval de încredere; ER = receptor pentru estrogen PR = receptor pentru progesteron

a ER/PR-negativ sau grad 3 sau dimensiune a tumorii >5 cm

Riscul relativ a fost estimat utilizând modelul Cox de risc proporţional cu grupul de tratament ca factor.

Docetaxel în monoterapie

Două studii randomizate comparative de fază III, efectuate cu docetaxel în doza şi regimul recomandate de 100 mg/m2 o dată la 3 săptămâni, au inclus în total 326 paciente cu cancer mamar metastazat cu eşec la terapia cu agenţi alchilanţi, respectiv 392 paciente cu cancer mamar metastazat cu eşec la terapia cu antracicline.

La pacientele cu eşec la terapia cu agenţi alchilanţi, docetaxelul a fost comparat cu doxorubicina (75 mg/m2 o dată la 3 săptămâni). Docetaxelul a crescut rata de răspuns (52% faţă de 37%, p = 0,01) şi a scăzut timpul până la obţinerea răspunsului (12 săptămâni faţă de 23 săptămâni, p = 0,007), fără a afecta timpul de supravieţuire totală (docetaxel 15 luni faţă de doxorubicină 14 luni, p = 0,38) sau timpul până la progresie (docetaxel 27 săptămâni faţă de doxorubicină 23 săptămâni, p = 0,54). Dintre pacientele tratate cu docetaxel, trei (2%) au întrerupt definitiv tratamentul datorită retenţiei de lichide, în comparaţie cu 15 paciente tratate cu doxorubicină (9%), care au întrerupt definitiv tratamentul datorită toxicităţii cardiace (trei cazuri de insuficienţă cardiacă congestivă letală).

La pacientele cu eşec la terapia cu antracicline, docetaxelul a fost comparat cu tratamentul combinat cu

mitomicină C şi vinblastină (12 mg/m2 o dată la 6 săptămâni şi 6 mg/m2 o dată la 3 săptămâni). Docetaxelul

a crecut rata de răspuns (33% faţă de 12%, p < 0,0001), a prelungit timpul până la progresie (19 săptămâni

faţă de 11 săptămâni, p = 0,0004) şi a prelungit supravieţuirea totală (11 luni faţă de 9 luni, p = 0,01).

 

 

autorizat

În timpul acestor două studii de fază III, profilul de siguranţă al docetaxelului a fost în concordanţă cu cel

observat în studiile de fază II (vezi pct. 4.8).

este

 

 

 

A fost efectuat un studiu cu medicaţie cunoscută, multicentric, randomizat, de fază III, pentru a compara

docetaxel în monoterapie cu paclitaxel, în tratamentul cancerului mamar avansat la paciente a căror terapie

anterioară ar fi trebuit să includă o antraciclină. În total, 449 paciente au fost randomizate pentru a primi fie

docetaxel în monoterapie 100 mg/m2, sub formă de perfuzie cu durata de 1 oră, fie paclitaxel 175 mg/m2, sub

formă de perfuzie cu durata de 3 ore. Ambele regimuri au fost administrate o dată la 3 săptămâni. Fără a

 

nu

influenţa obiectivul final principal sau rata de răspuns globalmai(32% faţă de 25%, p = 0,10), docetaxelul a

prelungit timpul mediu până la progresie (24,6 săptămâni faţă de 15,6 săptămâni; p < 0,01) şi timpul mediu

de supravieţuire (15,3 luni faţă de 12,7 luni; p = 0,03).

La docetaxel în monoterapie au fost observate mai multe evenimente adverse de gradul 3/4 (55,4%),

medicinal

 

comparativ cu paclitaxel (23,0%).

 

Docetaxel în asociere cu doxorubicină

Un studiu amplu, randomizat, de fază III, care inclus 429 paciente cu boală metastatică netratate anterior, a fost realizat cu doxorubicină 50 mg/m2 în asociere cu docetaxel 75 mg/m2 (ramura AT) comparativ cu doxorubicină 60 mg/m2 în asociere cu ciclofosfamidă 600 mg/m2 (ramura AC). Ambele regimuri s-au administrat în ziua 1 o dată la 3 săptămâni.

• Timpul până la progresie (TPP) fost semnificativ mai lung în ramura AT comparativ cu ramura AC

(p = 0,0138). TPP

u fost de 37,3 săptămâni (CI 95%: 33,4 - 42,1) în ramura AT şi de 31,9

Produsulincidenţă crescută a toxicităţii cardiace severe: insuficienţă cardiacă congestivă (3,8% faţă de 2,8%), scădere

săptămâni (CI 95%: 27,4 - 36,0) în ramura AC.

• Rata de răspuns global (RRG) a fost semnificativ mai mare în ramura AT comparativ cu ramura AC (p = 0,009). RRG a fost de 59,3% (CI 95%: 52,8 - 65,9) în ramura AT comparativ cu 46,5% (CI 95%: 39,8 - 53,2) în ramura AC.

În acest studiu, în ramura AT a existat o incidenţă mai mare a neutropeniei severe (90% faţă de 68,6%), neutropeniei febrile (33,3% faţă de 10%), infecţiilor (8% faţă de 2,4 %), diareii (7,5% faţă de 1,4%), asteniei (8,5% faţă de 2,4%) şi durerii (2,8% faţă de 0%), comparativ cu ramura AC. Pe de altă parte, în ramura AC a existat incidenţă crescută a anemiei severe (15,8% faţă de 8,5%) comparativ cu ramura AT şi, în plus, o

absolută a FEVS > 20% (13,1% faţă de 6,1%), scădere absolută a FEVS > 30% (6,2% faţă de 1,1%). Decesul de cauză toxică a survenit la 1 pacientă din ramura AT (insuficienţă cardiacă congestivă) şi la 4 paciente din ramura AC (1 prin şoc septic şi 3 prin insuficienţă cardiacă congestivă).

În ambele ramuri, calitatea vieţii, măsurată prin chestionarul EORTC, a fost comparabilă şi stabilă în timpul tratamentului şi al perioadei de urmărire.

Docetaxel în asociere cu trastuzumab

Docetaxel în asociere cu trastuzumab a fost studiat pentru tratamentul pacientelor cu cancer mamar metastazat ale căror tumori exprimă în exces HER2 şi care nu au primit chimioterapie anterioară pentru boala metastatică. O sută optzeci şi şase de paciente au fost randomizate pentru a primi docetaxel

(100 mg/m2), cu sau fără trastuzumab, dintre care 60% din paciente au primit anterior chimioterapie adjuvantă pe bază de antracicline. Docetaxel plus trastuzumab a fost eficace la paciente, indiferent dacă primiseră sau nu terapie adjuvantă prealabilă cu antracicline. În acest studiu pivot, principala metodă de testare utilizată pentru a determina prezenţa HER2 a fost imunohistochimia (IHC). O mică parte din paciente au fost testate utilizând hibridizarea in situ cu fluorescenţă (FISH). În acest studiu, 87% din paciente au avut boală IHC 3+ şi 95% din pacientele incluse au avut boală IHC 3+ şi/sau pozitivă la testul FISH. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate pe scurt în tabelul următor:

Parametru

Docetaxel plus trastuzumab1

Docetaxel1

 

 

n = 92

n = 94

 

Rată de răspuns

61%

34%

 

(CI 95%)

(50-71)

(25-45)

 

Durată medie a răspunsului

11,4

5.1

 

(luni)

 

(CI 95%)

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

 

 

 

autorizat

TPP mediu (luni)

10,6

5,7

 

(CI 95%)

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

 

Supravieţuire medie (luni)

30,52

22,12

 

(CI 95%)

(26,8-ne)

(17,6-28,9)

 

 

 

este

 

TPP = timpul până la progresie; „ne” indică faptul că nu a putut fi estimat sau nu a fost încă atins.

1Set complet de analize (în intenţia de tratament)

2Supravieţuire medie estimată

Docetaxel în asociere cu capecitabină

mai

 

Datele unui studiu clinic de fază III, multicentric, randomizat, controlat susţin utilizarea docetaxelului în

asociere cu capecitabină în tratamentul pacientelor nucu cancer mamar avansat loco-regional sau metastazat, după eşecul terapiei citotoxice care a inclus o antraciclină. În acest studiu, 255 paciente au fost randomizate pentru tratament cu docetaxel (75 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, o dată la 3 săptămâni) şi capecitabină (1250 mg/m2 de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, urmat de 1 săptămână pauză).

256 paciente au fost randomizate pentru tratament cu docetaxel în monoterapie (100 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, o dată la 3 săptămâni). Supravieţuirea a fost superioară în ramura cu docetaxel + capecitabină (p = 0,0126). Supravieţuirea medie a fost de 442 de zile (docetaxel + capecitabină) faţă de 352 zile (docetaxel în monoterapie). Ratele de răspuns obiectiv global în rândul întregii populaţii randomizate (evaluarea investigatorului) u fost de 41,6% (docetaxel + capecitabină) faţă de 29,7% (docetaxel în monoterapie); p = 0,0058. Timpul până la progresia bolii fost superior în ramura cu docetaxel +

capecitabină (p < 0,0001). Timpul

u până la progresie a fost de 186 zile (docetaxel + capecitabină) faţă

de 128 zile (docetaxel în monoterapie).

medicinal

Cancer bronhopulmonar non-microcelular

Produsulcei trataţi prin CBTS.

 

Pacienţi trataţi anterior cu chimioterapice, cu sau fără radioterapie

Într-un studiu de fază III, care a inclus pacienţi trataţi anterior, timpul până la progresie (12,3 săptămâni faţă de 7 săptămâni) şi timpul de supravieţuire totală au fost semnificativ mai lungi pentru docetaxel în doză de

75 mg/m2 comparativ cu Cea mai bună terapie de susţinere. Rata de supravieţuire la 1 an a fost, de asemenea, semnificativ mai lungă în ramura cu docetaxel (40%) faţă de CBTS (16%).

La pacienţii trataţi cu docetaxel 75 mg/m2 s-a redus necesarul de analgezice morfinice (p < 0,01), analgezice non-morfinice (p < 0,01), alte medicamente asociate bolii (p = 0,06) şi radioterapie (p < 0,01) comparativ cu

Rata de răspuns global a fost de 6,8% la pacienţii evaluabili, iar durata medie a răspunsului a fost de 26,1 săptămâni.

Docetaxel în asociere cu derivaţi de platină la pacienţii care nu au mai primit chimioterapie

Într-un studiu de fază III, 1218 pacienţi cu CBPNM nerezecabil, în stadiul IIIB sau IV, cu SPK de 70% sau mai mare şi care nu au primit anterior chimioterapie pentru această afecţiune, au fost randomizaţi pentru docetaxel (T) 75 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 1 oră, urmat imediat de cisplatină (Cis) 75 mg/m2 timp de 30-60 minute o dată la 3 săptămâni (TCis), docetaxel 75 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 1 oră în asociere cu carboplatină (ASC 6 mg/ml min) timp de 30-60 minute o dată la 3 săptămâni sau vinorelbină (V) 25 mg/m2 administrată timp de 6-10 minute în zilele 1, 8, 15, 22, urmată de cisplatină 100 mg/m2 administrată în ziua 1 a ciclurilor repetată o dată la 4 săptămâni (VCis).

Datele despre supravieţuire, timpul mediu până la progresie şi ratele de răspuns pentru două ramuri ale studiului sunt prezentate în tabelul următor:

 

 

TCis

VCis

 

Analiză statistică

 

 

n = 408

n = 404

 

 

 

 

Supravieţuire totală

 

 

 

 

 

 

 

 

(Obiectivul final principal):

 

 

 

 

 

 

 

 

Supravieţuire medie (luni)

 

11,3

 

10,1

 

Raport de risc: 1,122

 

 

 

 

 

 

 

[CI 97,2%: 0,937; 1,342]*

 

Supravieţuire la 1 an (%)

 

 

 

 

autorizat

 

 

 

Diferenţă de tratament: 5,4%

 

 

 

 

[CI 95%: -1,1; 12,0]

Supravieţuire la 2 ani (%)

 

 

 

Diferenţă de tratament: 6,2%

 

 

 

 

 

 

[CI 95%: 0,2; 12,3]

Timpul mediu până la progresie

 

22,0

 

23,0

 

Raport de risc: 1,032

 

(săptămâni):

 

 

 

 

 

este

 

 

 

 

 

 

 

[CI 95%: 0,876; 1,216]

Rată de răspuns global (%):

 

31,6

 

24,5

 

Diferenţă de tratament: 7,1%

 

 

 

 

 

 

 

[CI 95%: 0,7; 13,5]

 

*: Corectat pentru comparaţii multiple

şi ajustat pentru factorii de

stratificare (stadiul bolii şi regiunea

tratamentului), pe baza populaţiei de pacienţi evaluabili.

mai

 

 

 

Obiectivele finale secundare au inclus modificarea nudurerii, evaluarea globală a calităţii vieţii prin EuroQoL- 5D, Scala simptomelor cancerului bronhopulmonar şi modificările scorului de performanţă Karnofsky. Rezultatele pentru aceste obiective finale au susţinut rezultatele pentru obiectivele finale principale.

Pentru combinaţia docetaxel/ carboplatină, nu putut fi demonstrată o eficacitate echivalentă sau non- inferioară faţă de tratamentul combinat de referinţă VCis.

Cancer de prostată

Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului în asociere cu prednison sau prednisolon la pacienţii cu cancer de prostată metastazat hormono-rezistent au fost evaluate într-un studiu de fază III, multicentric, randomizat. În total, 1006 pacienţi cu SPK > 60 au fost randomizaţi în următoarele grupuri:

Produsul• mitoxantronă 12 mg/m2, o dată la 3 săptămâni timp de 10 cicluri

docetaxel 75 mg/mmedicinal, o dată la 3 săptămâni timp de 10 cicluri.

docetaxel 30 mg/m2, administrat săptămânal în primele 5 săptămâni dintr-un ciclu de 6 săptămâni, timp

 

de 5 cicluri.

Toate cele trei regimuri au fost administrate în asociere cu prednison sau prednisolon 5 mg de două ori pe zi, continuu.

134
mai8,2
(4,2-14,2)
0,5853
31,2
(24,0-39,1)
0,0798
154
282
47,9
(41,9-53,9) <0,0001
Test log rank stratificat
*Prag de semnificaţie statistică = 0,0175 **ASP: Antigen specific prostatic
Număr de pacienţi
Rată de răspuns tumoral (%) CI 95%
valoare p*
Număr de pacienţi
Rată de răspuns al durerii (%) CI 95%
valoare p*
Număr de pacienţi
Rată de răspuns ASP** (%)
CI 95% valoare p*
Obiectiv final
Număr de pacienţi
Supravieţuire medie (luni) CI 95%
Raport de risc CI 95% valoare p*

Pacienţii care au primit docetaxel o dată la 3 săptămâni au demonstrat o supravieţuire totală semnificativ mai lungă decât cei trataţi cu mitoxantronă. Prelungirea supravieţuirii observată în grupul care a primit docetaxel săptămânal nu a fost statistic semnificativă faţă de grupul de control cu mitoxantronă. Obiectivele finale de eficacitate pentru ramura cu docetaxel faţă de ramura de control sunt prezentate pe scurt în tabelul următor:

Docetaxel o dată la

3 săptămâni

18,9

(17,0-21,2)

0,761

(0,619-0,936)

0,0094

45,4

(39,5-51,3)

0,0005

34,6

(27,1-42,7)

0,0107

12,1

(7,2-18,6)

0,1112

Docetaxel în Mitoxantronă o dată la 3

Fiecaresăptămâni săptămână

17,4

(15,7-19,0)

0,912

(0,747-1,113)

0,3624

este

(14,4-18,6)

autorizat16,5

--

--

--

31,7

(26,4-37,3)

--

21,7

(15,5-28,9)

--

6,6

(3,0-12,1)

--

Nu au fost observate diferenţe statistice între grupurile de tratament în ceea e priveşte Calitatea globală a vieţii.

Având în vedere că docetaxel administrat săptămânalnua avut un profil de siguranţă uşor mai bun decât docetaxel administratmedicinalo dată la 3 săptămâni, este posibil ca anumiţi pacienţi să prezinte beneficii în urma docetaxelului administrat săptămânal.

Adenocarcinom gastric

A fost efectuat un studiu multicentric, cu medicaţie cunoscută, randomizat, pentru a se evalua siguranţa şi eficacitatea docetaxelului în tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric metastazat, inclusiv

adenocarcinom al joncţiunii gastro-esofagiene, care nu au primit chimioterapie anterioară pentru boala Produsulmetastatică. În total, 445 pacienţi cu SPK > 70 au fost trataţi fie cu docetaxel (T) (75 mg/m2 în ziua 1) în

asociere cu cisplatină (C) (75 mg/m2 în ziua 1) şi 5-fluorouracil (F) (750 mg/m2 pe zi, timp de 5 zile), fie cu cisplatină (100 mg/m2 în ziua 1) şi 5-fluorouracil (1000 mg/m2 pe zi, timp de 5 zile). Durata unui ciclu de tratament a fost de 3 săptămâni pentru ramura TCF şi de 4 săptămâni pentru ramura CF. Numărul mediu de cicluri administrate unui pacient a fost de 6 (interval de 1-16) pentru ramura TCF, comparativ cu 4 (interval de 1-12) pentru ramura CF. Timpul până la progresie (TPP) a fost obiectivul final principal. Reducerea riscului de progresie a fost de 32,1% şi a fost asociată cu un TPP semnificativ mai lung (p = 0,0004) în favoarea ramurii TCF. Supravieţuirea totală a fost, de asemenea, semnificativ mai lungă (p = 0,0201) în favoarea ramurii TCF, cu o reducere a riscului de mortalitate de 22,7%. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate pe scurt în tabelul următor:

Eficacitatea docetaxelului în tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric

 

Obiectiv final

TCF

 

CF

 

 

 

n = 221

 

n = 224

 

 

TPP mediu (luni)

5,6

 

3,7

 

 

(CI 95%)

(4,86-5,91)

 

(3,45-4,47)

 

 

Raport de risc

 

1,473

 

 

(CI 95%)

(1,189-1,825)

 

 

*valoare p

0,0004

autorizat

 

Supravieţuire medie (luni)

9,2

 

8,6

 

(CI 95%) '

(8,38-10,58)

 

(7,16-9,46)

 

Estimată la 2 ani (%)

18,4

 

8,8

 

Raport de risc

 

1,293

 

(CI 95%)

(1,041-1,606)

 

*valoare p

0,0201

 

Rată de răspuns global (RC+RP) (%)

36,7

25,4

 

valoare p

0,0106

 

Boală progresivă ca cel mai bun răspuns

16,7

 

25,9

 

global (%)

 

 

 

* Test log rank nestratificat

 

 

 

 

Analizele subgrupurilor în funcţie de vârstă, sex şi rasă au favorizat sistematic ramura TCF comparativ cu

ramura CF.

este

 

O analiză actualizată a supravieţuirii efectuată cu o durată medie de urmărire de 41,6 luni, nu a mai arătat o diferenţă statistic semnificativă, deşi întotdeauna în favoarea regimului TCF, şi a arătat că beneficiul TCF

faţă de CF se observă clar între 18 şi 30 luni de urmărire.

mai

nu

Per ansamblu, calitatea vieţii (CV) şi rezultatele privind beneficiul clinic au indicat sistematic o îmbunătăţire

în favoarea ramurii TCF. Pacienţii trataţi cu TCF au avut un timp mai lung până la deteriorarea definitivă cu

5% a indicelui global sănătăţii conform chestionarului QLQ-C30 (p = 0,0121) şi un timp mai lung până la agravarea definitivă a scorului de performanţă Karnofsky (p = 0,0088) comparativ cu pacienţii trataţi cu CF.

Cancer al capului şi gâtului

• Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX323)

Siguranţa şi eficacitatea Docefrez pentru tratamentul de inducţie la pacienţi cu carcinom scuamocelular al capului şi gâtului (CCSCG) au fost evaluate într-un studiu de fază III, randomizat, cu medicaţie cunoscută, multicentric (TAX323). Î acest studiu, 358 pacienţi cu CCSCG avansat loco-regional, inoperabil, cu scor de performanţă OMS 0 sau 1, au fost au fost randomizaţi într-unul din cele două ramuri de tratament. Pacienţii din ramura cu docetaxe au primit docetaxel 75 mg/m2 urmat de cisplatină (P) 75 mg/m2 urmată de 5-

 

fluorouracil (F) 750 mg/mmedicinalpe zi sub formă de perfuzie continuă timp de 5 zile. Acest regim de tratament a

Produsul

 

fost administrat la fiecare trei săptămâni timp de 4 cicluri în cazul în care cel puţin un răspuns minor (25% reducere în dimensiunea tumorii măsurată bidimensional) a fost observat după 2 cicluri. La sfârşitul chimioterapiei, într-un interval minim de 4 săptămâni şi într-un interval maxim de 7 săptămâni, pacienţii a căror boală nu a progresat au primit radioterapie (RT) conform ghidurilor instituţionale timp de 7 săptămâni (TPF/RT). Pacienţii din ramura cu comparator au primit cisplatină (P) 100 mg/m2 urmată de 5-fluorouracil

(F) 1000 mg/m2 pe zi timp de 5 zile. Acest regim de tratament a fost administrat la fiecare trei săptămâni timp de 4 cicluri în cazul în care s-a observat cel puţin un răspuns minor (≥25% reducere în dimensiunea tumorii măsurată bidimensional) după 2 cicluri. La sfârşitul chimioterapiei, într-un interval minim de 4 săptămâni şi într-un interval maxim de 7 săptămâni, pacienţii a căror boală nu a progresat au primit radioterapie (RT) conform ghidurilor instituţionale timp de 7 săptămâni (PF/RT).

Radioterapia loco-regională s-a efectuat într-o fracţie convenţională (1,8 Gy - 2,0 Gy o dată pe zi, 5 zile pe săptămână cu o doză totală de 66 până la 70 Gy) sau în regim accelerat/hiperfracţionat (de două ori pe zi, cu un interval interfracţie de minim 6 ore, timp de 5 zile pe săptămână). Pentru formele de radioterapie accelerată s-a recomandat o doză totală de 70 Gy, iar pentru formele de radioterapie hiperfracţionată, 74 Gy. Rezecţia chirurgicală a fost permisă după chimioterapie, înainte sau după radioterapie. Pacienţii din ramura de tratament TPF au primit profilaxie antibiotică cu ciprofloxacină 500 mg de două ori pe zi, administrată

oral, timp de 10 zile începând din a 5-a zi a fiecărui ciclu sau un echivalent. Obiectivul final principal în acest studiu, supravieţuirea fără progresie a bolii (SFP), a fost semnificativ mai mare în ramura de tratament cu TPF comparativ cu PF, p = 0,0042 (SFP medie: 11,4 luni faţă de 8,3 luni) cu un timp total mediu de urmărire de 33,7 de luni. De asemenea, supravieţuirea medie totală a fost semnificativ mai mare în favoarea ramurii TPF comparativ cu PF (ST medie: 18,6 luni faţă de 14,5 luni) cu o scădere a riscului mortalităţii de 28%, p = 0,0128.

Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţi cu CCSCG avansat loco-regional, inoperabil (Analiză a populaţiei cu intenţie de tratament)

 

Obiectiv final

 

 

Docetaxel +

 

Cis + 5-FU

 

 

 

 

 

Cis + 5-FU

 

 

n = 181

 

 

 

 

 

n = 177

 

 

 

 

 

 

Supravieţuire medie fără progresie a bolii

 

11,4

 

 

 

 

8,3

 

 

(luni)

 

 

 

 

 

 

 

 

(CI 95%)

 

 

(10,1-14,0)

 

 

(7,4-9,1)

 

 

Raport de risc ajustat

 

 

 

 

0,70

 

autorizat

 

(CI 95%)

 

 

 

(0,55-0,89)

 

*valoare p

 

 

 

 

0,0042

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Supravieţuire medie fără progresie a bolii (luni)

 

18,6

 

 

 

14,5

 

 

(CI 95%)

 

 

(15,7-24,0)

 

 

(11,6-18,7)

 

 

Raport de risc ajustat

 

 

 

 

0,72

 

 

 

 

(CI 95%)

 

 

 

este(0,56-0,93)

 

 

 

*valoare p

 

 

 

 

0,0128

 

 

 

 

Cel mai bun răspuns global la chimioterapie (%)

 

67,8

 

 

 

53,6

 

 

(CI 95%)

 

 

(60,4-74,6)

 

 

(46,0-61,0)

 

 

***valoare p

 

 

mai

 

0,006

 

 

 

 

Cel mai bun răspuns global la tratamentul de

 

72,3

 

 

 

 

58,6

 

 

studiu [chimioterapie +/- radioterapie] (%)

 

(65,1-78,8)

 

 

 

(51,0-65,8)

 

 

(CI 95%)

nu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,006

 

 

 

 

*** valoare p

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Durata medie de răspuns la chimioterapie ±

 

n = 128

 

 

 

n = 106

 

 

radioterapie (luni)

 

 

15,7

 

 

 

 

11,7

 

 

(CI 95%)

 

 

(13,4-24,6)

 

 

(10,2-17,4)

 

 

Raport de risc

 

 

 

 

0,72

 

 

 

 

(CI 95%)

 

 

 

(0,52-0,99)

 

 

Un

**valoare p

 

 

 

 

0,0457

 

 

 

raport de risc sub 1 favorizează Docefrez + cisplatină + 5-FU

 

 

 

 

 

 

* Model Cox (ajustare pentru localizarea primară a tumorii, stadii clinice T şi N şi PSWHO)

** Test log rank

 

 

 

 

 

 

 

 

 

*** Test chi-pătratmedicinal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ProdusulParametrii calităţii vieţii

Pacienţii trataţi cu TPF au prezentat o deteriorare semnificativ mai mică a scorului global de sănătate comparativ cu cei trataţi cu PF (p = 0,01, utilizând scala EORTC QLQ-C30).

Parametrii de beneficiu clinic

Scala scorului de performanţă pentru sub-scalele (PSS-HN) specifice capului şi gâtului, concepute să măsoare inteligibilitatea vorbirii, capacitatea de a mânca în public şi normalitatea regimului alimentar au fost semnificativ în favoarea TFP comparativ cu PF.

Timpul mediu până la prima deteriorare a scorului de performanţă OMS a fost semnificativ mai lung în ramura cu TPF comparativ cu PF. Scorul de intensitate a durerii s-a îmbunătăţit în timpul tratamentului în ambele grupuri de tratament indicând o abordare terapeutică adecvată a durerii.

• Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX324)

Siguranţa şi eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie la pacienţii cu carcinom scuamocelular avansat loco-regional al capului şi gâtului (CCSCG) au fost evaluate într-un studiu de fază III, randomizat, multicentric, cu medicaţie cunoscută (TAX 324). În acest studiu, 501 pacienţi cu CCSCG avansat loco- regional şi cu scor de performanţă OMS 0 sau 1 au fost randomizaţi într-unul din cele două ramuri. Populaţia studiului a inclus pacienţi cu tumoră tehnic nerezecabilă, pacienţi cu probabilitate mică de vindecare chirurgical şi pacienţi la care se ţinteşte păstrarea organului. Evaluarea eficacităţii şi siguranţei s-a făcut numai pe baza obiectivelor finale de supravieţuire, iar succesul păstrării organului nu a fost luat în

intravenoasă cu durata de 30 minute până la 3 ore, urmată de 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m2 pe zi, sub formă de perfuzie intravenoasă continuă din ziua 1 până în ziua 4. Ciclurile s-au repetat la fiecare 3 săptămâni, de câte 3 ori. Toţi pacienţii care nu au avut boală progresivă au primit chimioradioterapie (CRT) conform

protocolului (TPF/CRT). Pacienţii din ramura cu comparator au primit cisplatină (P) 100 mg/m2 sub formă

considerare în mod oficial. Pacienţii din ramura cu docetaxel au primit docetaxel (T) 75 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă în ziua 1, urmat de cisplatină (P) 100 mg/m2 administrată sub formăautorizatde perfuzie

de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute până la trei ore în ziua 1, urmată de perfuzie intravenoasă

continuă cu 5-fluorouracil (F) 1000 mg/m2 pe zi din ziua 1 până în ziua 5. Ciclurile s-au repetat la fiecare 3 săptămâni de câte 3 ori. Toţi pacienţii care nu au avut boală progresivă au primit CRT conform protocolului

(PF/CRT).

Pacienţii din ambele ramuri de tratament au primit CRT timp de 7 săptămâni după chimioterapia de inducţie cu un interval minim de 3 săptămâni şi nu mai târziu de 8 săptămâni dupăesteînceperea ultimului ciclu (ziua 22

până în ziua 56 din ultimul ciclu). În timpul radioterapiei, s-a administrat săptămânal carboplatină (ASC 1,5)

sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, în maxim 7 doze. Radioterapia a fost aplicată cu echipament de megavoltaj cu fracţionare o dată pe zi (2 Gy pe zi, 5 zile pe săptămână timp de 7 săptămâni, în doză totală de 70-72 Gy). Intervenţia chirurgicală la nivelul localizării primare a bolii şi/sau la nivelul gâtului a putut fi luată în considerare în orice moment după încheierea CRT. Toţi pacienţii din ramura cu

docetaxel au primit antibioterapie profilactică. Obiectivul final principal de eficacitate în

acest studiu, supravieţuirea totală (ST), a fost semnificativ mai mare (test log rank, p = 0,0058) în cazul

schemei de tratament cu docetaxel, comparativ cu PF (ST medie 70,6 faţă de 30,1 luni), cu reducere a

 

 

nu

riscului de mortalitate de 30% comparativ cu PF (raport de riscmai(RR) = 0,70, interval de încredere (CI 95% =

0,54-0,90), cu timp total mediu de urmărire de 41,9 luni. Obiectivul final secundar, SFP, a demonstrat o

reducere a riscului de progresie a bolii sau deces de 29% şi o ameliorare a SFP medii la 22 de luni (35,5 luni

pentru TPF şi 13,1 pentru PF). D asemenea, aceasta a fost statistic semnificativă cu un RR de 0,71 CI 95%

 

medicinal

 

0,56 - 0,90; test log rank p = 0,004.

 

Rezultatele de eficacitate sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Produsul

 

 

 

 

Eficacitatea docetaxelului în tratamentul de inducţie al pacienţilor cu CCSCG avansat loco-regional (analiza populaţiei cu intenţie de tratament)

Obiectiv final

 

Docetaxel + Cis + 5-FU

 

Cis + 5-FU

 

 

 

n = 255

 

 

n = 246

 

Supravieţuire totală medie (luni)

 

70,6

 

 

30,1

 

(CI 95%)

 

(49,0-NA)

 

 

(20,9-51,5)

 

Raport de risc:

 

 

0,70

 

 

(CI 95%)

 

 

(0,54-0,90)

 

 

*valoare p

 

 

0,0058

 

 

SFP medie (luni)

 

35,5

 

 

13,1

 

(CI 95%)

 

(19,3-NA)

 

 

(10,6 - 20,2)

 

Raport de risc:

 

 

0,71

 

 

(CI 95%)

 

 

(0,56 - 0,90)

 

 

**valoare p

 

 

0,004

 

 

Cel mai bun răspuns global (CR + PR)

71,8

 

 

64,2

 

la chimioterapie (%)

 

(65,8-77,2)

 

 

(57,9-70,2)

 

(CI 95%)

 

 

 

 

autorizat

 

***valoare p

 

 

0,070

 

 

 

 

 

Cel mai bun răspuns global (CR + PR)

76,5

 

 

71,5

 

la tratamentul de studiu [chimioterapie

(70,8-81,5)

 

 

(65,5-77,1)

 

+/- chimioradioterapie] (%)

 

 

 

 

 

 

 

 

este

 

 

(CI 95%)

 

 

 

 

***valoare p

 

 

 

 

 

 

0,209

 

 

Un raport de risc sub 1 favorizează docetaxel + cisplatină + fluorouracil

 

 

*test log-rank neajustat

 

 

 

 

 

 

** test log-rank neajustat, fără a fi ajustat pentru comparamaiţii multiple

 

 

*** test chi-pătrat, fără a fi ajustat pentru comparaţii multiple

 

 

 

 

NA - nu este cazul

 

nu

 

 

 

 

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Farmacocinetica docetaxelului

fost evaluată la pacienţi cu cancer după administrarea a 20-115 mg/m2 în

studiile de fază I. Profilul cinetic

docetaxelului nu depinde de doză şi corespunde unui model

farmacocinetic tricompartimental,medicinalcu timpi de înjumătăţire pentru fazele α, β şi γ , de 4 minute, 36 minute şi, respectiv, 11,1 ore. Faza tardivă se datorează, parţial, unui eflux relativ lent al docetaxelului din

compartimentul periferic. După administrarea unei doze de 100 mg/m2 în perfuzie de o oră, s-a realizat o medie a concentraţiei plasmatice maxime de 3,7 μg/ml, cu o valoare ASC corespunzătoare de 4,6 h.μg/ml. Valorile medii ale clearance-ului corporal total ş volumului relativ de distribuţie la starea de echilibru au

fost de 21 l/h/m2, respectiv, de 113 . Variaţiile interindividuale ale clearance-ului corporal total au fost de Produsulaproximativ 50%. Docetaxelul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie de peste 95%.

Un studiu cu docetaxel marcat cu 14C s-a efectuat la trei pacienţi cu cancer. Docetaxelul s-a eliminat prin urină şi fecale, după o metabolizare oxidativă mediată de citocromul P-450 a grupului esteric terţ-butil, în decurs de 7 zile, excreţia prin urină şi fecale reprezentând aproximativ 6%, respectiv, 75% din doza administrată marcată radioactiv. Aproximativ 80% din radioactivitatea regăsită în fecale se excretă în primele 48 ore după perfuzie, sub forma unui metabolit inactiv major, 3 metaboliţi inactivi minori şi foarte mici cantităţi de produs medicamentos nemodificat.

O analiză farmacocinetică populaţională s-a efectuat cu docetaxel la 577 pacienţi. Parametrii farmacocinetici estimaţi prin model s-au apropiat de cei estimaţi în studiile de fază I. Farmacocinetica docetaxelului nu a depins de vârsta sau sexul pacientului. La un număr mic de pacienţi (n = 23) cu rezultate ale analizelor biochimice sugerând insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (ALT, AST > 1,5 ori LSVN, asociate cu fosfataza alcalină > 2,5 ori LSVN), clearance-ul total a fost redus în medie cu 27% (vezi pct. 4.2). Clearance- ul docetaxelului nu a fost modificat la pacienţii cu retenţie lichidiană uşoară până la moderată şi nu există date disponibile pentru pacienţii cu retenţie lichidiană severă.

În cazul administrării în asociere cu doxorubicină, docetaxelul nu influenţează clearance-ul doxorubicinei şi concentraţiile plasmatice ale doxorubicinolului (metabolitul doxorubicinei). Farmacocinetica docetaxelului, doxorubicinei şi ciclofosfamidei nu a fost influenţată de administrarea concomitentă a acestora.

Un studiu de fază I care a evaluat efectul capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului şi invers nu arătat niciun efect al capecitabinei asupra farmacocineticii docetaxelului (Cmax şi ASC) şi niciun efect al docetaxelului asupra farmacocineticii unui metabolit relevant al capecitabinei, 5'-DFUR.

Clearance-ul docetaxelului în terapie asociată cu cisplatină a fost similar cu cel observat în monoterapie. Profilul farmacocinetic al cisplatinei administrate la scurt timp după perfuzia cu docetaxel este similar cu cel

observat în cazul cisplatinei în monoterapie.

autorizat

 

Administrarea în asociere a docetaxelului cu cisplatină şi 5-fluorouracil la 12 pacienţi cu tumori solide nu a

avut nicio influenţă asupra farmacocineticii fiecărui medicament în parte.

Efectul prednisonului asupra farmacocineticii docetaxelului administrat cu premedicaţie standard cu

mai

este

dexametazonă a fost studiat la 42 pacienţi. Nu s-a observat niciun efect al prednisonului asupra farmacocineticii docetaxelului.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Potenţialul carcinogen al docetaxelului nu a fost studiat.nu

Docetaxelul a dovedit potenţial mutagen în studiile in vitro pe micronuclei şi în testul aberaţiilor cromozomiale efectuat pe celule CHO-K1, precum şi in vivo în testul micronucleilor la şoarece. Cu toate acestea, nu a indus mutagenitate în testul Ames sau analiza de mutaţie genică CHO/HGPRT. Aceste rezultate sunt în concordanţă cu activitatea farmacologică a docetaxelului.

Reacţiile adverse la nivelul testiculelor, observate în studiile de toxicitate efectuate la rozătoare, sugerează faptul că docetaxelul poate afecta fertilitatea masculină.

6.

PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1

 

medicinal

Lista excipienţilor

Produsul

 

Solvent:

Etanol anhidru

Polisorbat 80

6.2 Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

A nu se utiliza niciun echipament sau dispozitiv din PVC. Docefrez este incompatibil cu echipamentele sau dispozitivele din PVC.

6.3 Perioada de valabilitate

Flacon 24 luni

Soluţie reconstituită

Soluţia reconstituită conţine 24 mg docetaxel/ml şi trebuie utilizată imediat după preparare.

păstrată la temperaturi cuprinse între 2°C şi 8°C sau sub 25°C, iar în cazul soluţiei perfuzabile finale, pentru o perioadă de 4 ore la temperaturi sub 25°C .

Din punct de vedere microbiologic, soluţia reconstituită trebuie utilizată imediat. În cazul în care nu se utilizează imediat, timpul şi condiţiile de păstrare înainte de utilizare sunt responsabilitatea utilizatorului şi, în mod normal, nu trebuie să depăşească 24 de ore la temperaturi cuprinse între 2 - 8°C, decât dacă reconstituirea şi diluarea ulterioară au avut loc în condiţii aseptice controlate şi validate.

Stabilitatea fizică şi chimică a soluţiei reconstituite a fost demonstrată pentru o perioadă de 8 ore dacă este autorizat

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C).

 

 

A nu se congela.

 

 

A se păstra flaconul în ambalajul secundar pentru a fi protejat de lumină.

 

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului reconstituit şi diluat, vezi pct. 6.3.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

 

este

 

 

Docefrez 20 mg pulbere şi solvent pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

Flacon cu pulbere:

mai

 

Flacon din sticlă incoloră de tip I, cu capacitatea denu1 ml, prevăzut cu dop gri din cauciuc bromobutilic şi capsă de siguranţă flip-off din aluminiu de culoare albastru închis .

Flacon din sticlă incoloră de tip I, cu capacitatea de 5 ml, prevăzut cu dop gri din cauciuc bromobutilic şi capsă de siguranţă flip-off din aluminiu de culoare verde închis.

Flacon cu solvent:

medicinal

 

Fiecare cutie conţine:

• un flacon unidoză cu pulbere cu 20 mg docetaxel (surplus de 22%: 24,4 mg) şi

• un flacon unidoză cu solvent cu 1 ml solvent pentru Docefrez

Surplusurile sunt incluse pentru asigura că, în urma diluării cu întregul volum al flaconului cu solvent însoţitor, volumul minim extractibil concentratului reconstituit conţinând 20 mg sau, respectiv, 80 mg docetaxel poate fi extras din flacon.

Produsul6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Docetaxel este un medicament antineoplazic şi, asemenea altor compuşi potenţial citotoxici, trebuie exercitată prudenţă la prepararea soluţiilor de docetaxel. Trebuie utilizată o tehnică aseptică adecvată în toate etapele.

Dacă docetaxel pulbere, concentrat reconstituit sau soluţie perfuzabilă intră în contact cu pielea, se recomandă spălarea imediată cu apă şi săpun din abundenţă. Dacă docetaxel pulbere, concentrat reconstituit sau soluţie perfuzabilă intră în contact cu mucoasele, se recomandă spălarea imediată cu apă din abundenţă.

Atât concentratul reconstituit, cât şi soluţia perfuzabilă trebuie inspectate vizual înainte de utilizare. Orice soluţie ce conţine un precipitat trebuie aruncată.

A nu se utiliza niciun echipament sau dispozitiv din PVC. Docefrez este incompatibil cu echipamentele sau dispozitivele din PVC.

Docefrez pulbere şi solvent pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă este exclusiv de unică folosinţă.

Instrucţiuni de reconstituire

Pot fi necesare mai multe flacoane pentru a obţine doza dorită pentru pacient. De exemplu, pentru o doză de

140 mg docetaxel ar fi necesare o cutie de 80 mg şi trei cutii de 20 mg. Numărul necesar de flacoane cu

Docefrez pulbere trebuie lăsate să atingă temperatura camerei (între 15°C - 25°C) timp de 5 minute. Utilizând o seringă cu un ac, întregul conţinut al flaconului corect cu solvent pentru Docefrez trebuie extras şi injectat în flacoanele respective cu Docefrez pulbere.

Se agită energic pentru o solubilizare completă a pulberii (pulberea se va dizolva în mai puţin de

90 secunde).

autorizat

Soluţia reconstituită conţine aproximativ 24 mg/ml docetaxel şi trebuie utilizată imediat după preparare.

Prepararea soluţiei perfuzabile După reconstituire, fiecare flacon conţine un volum extractibil de aproximativ

0,84 ml concentrat, echivalent cu aproximativ 20 mg docetaxel.

Volumul de concentrat (24 mg/ml docetaxel) corespunzător dozei dorite (mg) pentru pacient trebuie extras (din numărul adecvat de flacoane) utilizând seringi gradate prevăzute cu un ac.

Acest volum de concentrat trebuie injectat într-o pungă sau un flacon de perfuzie de 250 ml, conţinând fie

soluţie perfuzabilă de glucoză de 50 mg/ml (5%), fie soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu de 9 mg/ml

(0,9%).

este

 

Dacă este necesară o doză de docetaxel mai mare de 200 mg, trebuie utilizat un volum mai mare de vehicul de perfuzie, astfel încât să nu se depăşească o concentraţie de 0,74 mg/ml docetaxel în soluţia perfuzabilă

finală.

mai

 

Soluţia din punga sau flaconul de perfuzie trebuie omogenizată manual prin mişcări oscilante.

Mod de administrare

Soluţia perfuzabilă de docetaxel trebuie utilizată în decurs de 4 ore şi trebuie administrată pe cale aseptică sub formă de perfuzie cu durata de 1 oră la temperatura camerei şi în condiţii de iluminat normale.

Eliminare

 

medicinal

nu

Orice produs neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sun Pharmaceutical Industries Europe B.V.

 

Polarisavenue 87

 

 

2132 JH Hoofddorp

 

 

Olanda

 

 

 

Produsul

 

 

tel:

 

+31-23-5685501

 

fax:

 

+31-23-5685505

 

8.

NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/10/630/001

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 10 mai 2010

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului (EMA): ://www.ema.europa.eu

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Docefrez 80 mg pulbere şi solvent pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon unidoză de pulbere conţine docetaxel (anhidru) 80 mg.

 

 

După reconstituire, 1 ml de concentrat conţine docetaxel 24 mg.

 

autorizat

Excipienţi: solventul conţine 35,4% (m/m) etanol.

 

 

 

 

 

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

 

 

 

3.

FORMA FARMACEUTICĂ

 

 

 

Pulbere şi solvent pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

este

 

Pulbere albă liofilizată.

 

 

 

 

 

Solventul este o soluţie vâscoasă, limpede şi incoloră.

 

 

 

4.

DATE CLINICE

mai

 

 

4.1

Indicaţii terapeutice

 

 

 

 

 

Cancer mamar

Docefrez este indicat, în asociere cu doxorubicinănuşi ciclofosfamidă, pentru tratamentul adjuvant al pacientelor cu:

• cancer mamar operabil, cu ganglioni pozitivi

Pentru pacientele cu cancer mamar operabil, cu ganglioni negativi, tratamentul adjuvant trebuie limitat la pacientele care pot beneficia de chimioterapie, în conformitate cu criteriile stabilite la nivel internaţional pentru tratamentul de primă intenţie cancerului mamar precoce (vezi pct. 5.1).

Docefrez este indicat, în asociere cu doxorubicină, pentru tratamentul pacientelor cu cancer mamar avansat loco-regional sau metastazat, care nu au primit anterior tratament citotoxic pentru această afecţiune.

Docefrez este indicat în monoterapie pentru tratamentul pacientelor cu cancer mamar avansat loco-regional

• cancer mamar operabil,medicinalcu ganglioni negativi.

sau metastazat, după eşecul tratamentului citotoxic. Chimioterapia anterioară trebuie să fi inclus o Produsulantraciclină sau un agent alchilant.

Docefrez este indicat, în asociere cu trastuzumab, pentru tratamentul pacientelor cu cancer mamar metastazat ale căror tumori exprimă în exces HER2 şi care nu au primit anterior chimioterapie pentru boala metastatică.

Docefrez este indicat, în asociere cu capecitabină, pentru tratamentul pacientelor cu cancer mamar avansat loco-regional sau metastazat, după eşecul chimioterapiei citotoxice. Tratamentul anterior trebuie să fi inclus

antraciclină.

Cancer bronhopulmonar altul decât cu celule mici

Docefrez este indicat pentru tratamentul pacienţilor cu cancer bronhopulmonar altul decât cu celule mici avansat loco-regional sau metastazat, după eşecul chimioterapiei prealabile.

Docefrez este indicat, în asociere cu cisplatină, pentru tratamentul pacienţilor cu cancer bronhopulmonar altul decât cu celule mici nerezecabil, avansat loco-regional sau metastazat, la pacienţii care nu au primit anterior chimioterapie pentru această afecţiune.

4.2 Doze şi mod de administrare

Cancer de prostată

Docefrez este indicat, în asociere cu prednison sau prednisolon, pentru tratamentul pacienţilor cu cancer de prostată metastazat, hormono-rezistent.

Adenocarcinom gastric

Docefrez este indicat, în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil, pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric metastazat, inclusiv adenocarcinom al joncţiunii gastroesofagiene, care nu au primit anterior chimioterapie pentru boala metastatică.

Cancer al capului şi gâtului

Docefrez în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil este indicat pentru tratamentul de inducţie al pacienţilor cu carcinom scuamocelular al capului şi gâtului avansat loco-regional.

Utilizarea docetaxel trebuie efectuată numai în unităţi specializate în administrarea chimioterapiei citotoxice şi numai sub supravegherea unui medic calificat în administrarea chimioterapiei antineoplazice (vezi pct 6.6).

Doza recomandată

este

autorizat

Pentru cancerul mamar, cancerul bronhopulmonar non-microcelular, cancerul gastric şi cancerul capului şi gâtului, începând cu o zi înainte de administrarea docetaxelului, dacă nu există contraindicaţii, se poate utiliza o premedicaţie cu un corticosteroid pe cale orală, cum este dexametazona 16 mg pe zi (de exemplu, 8

mg de 2 ori pe zi) timp de 3 zile (vezi pct. 4.4). Profilactic se pot utiliza G-CSF pentru reducerea riscului de

hemotoxicitate.

mai

Pentru cancerul de prostată, datorită utilizării concomitente de prednison sau prednisolon, regimul de premedicaţie recomandat este cu 8 mg dexametazonă pe cale orală la 12 ore, 3 ore şi 1 oră înainte de perfuzia cu docetaxel (vezi pct. 4.4).

Docetaxelul se administrează sub formă de perfuzie cu durata de o oră o dată la 3 săptămâni.

Cancer mamar

medicinal

nu

Pentru tratamentul adjuvant

cancerului mamar operabil, cu şi fără interesare ganglionară, doza de

docetaxel recomandată este de 75 mg/m2 administrat la o oră după administrarea de doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 o dată la 3 săptămâni, timp de 6 cicluri (schema de tratament TAC) (a se vedea, de asemenea, Ajustarea dozelor în timpul tratamentului).

Pentru tratamentul pacientelor cu cancer mamar avansat loco-regional sau metastazat, doza recomandată de docetaxel în monoterapie este de 100 mg/m2. Pentru tratamentul de primă linie, docetaxelul în doză de

75 mg/m2 se asociază cu doxorubicină (50 mg/m2).

Doza de docetaxel recomandată în asociere cu trastuzumab este de 100 mg/m2 o dată la trei săptămâni, cu

trastuzumab administrat săptămânal. În studiul pivot, perfuzia iniţială de docetaxel a început în ziua imediat Produsulurmătoare primei doze de trastuzumab. Dozele următoare de docetaxel au fost administrate imediat după

terminarea perfuziei cu trastuzumab, dacă doza precedentă de trastuzumab a fost bine tolerată. Pentru dozele şi modul de administrare ale trastuzumab, a se vedea rezumatul caracteristicilor produsului.

În asociere cu capecitabină, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 o dată la trei săptămâni asociat cu capecitabină în doză de 1250 mg/m2 de două ori pe zi (în interval de 30 de minute după masă) timp de

2 săptămâni, urmate de o perioadă de pauză de 1 săptămână. Pentru calculul dozei de capecitabină în funcţie de suprafaţa corporală, a se vedea rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină.

Cancer bronhopulmonar non-microcelular

La pacienţii cu cancer bronhopulmonar non-microcelular, netrataţi anterior cu chimioterapice, regimul de dozaj recomandat este docetaxel 75 mg/m2, urmat imediat de cisplatină 75 mg/m2 timp de 30-60 minute.

Pentru tratamentul după eşecul chimioterapiei anterioare cu compuşi de platină, doza recomandată este de

75 mg/m2 în monoterapie.

Cancer de prostată

Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2. Se administrează continuu prednison sau prednisolon 5 mg de două ori pe zi, pe cale orală (vezi pct. 5.1).

Doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 1 oră, urmată de cisplatină 75 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 1 până la 3 ore (ambele numai în prima zi), urmate de 5-fluorouracil 750 mg/m2 pe zi, administrat în perfuzie continuă cu durata de 24 ore timp de 5 zile, începând de la sfârşitul perfuziei cu cisplatină. Tratamentul se repetă o dată la trei săptămâni. Pacienţii trebuie să primească premedicaţie cu antiemetice şi hidratare adecvată pentru administrarea cisplatinei. Trebuie să se utilizeze profilactic G-CSF pentru reducerea riscului de hemotoxicitate (a se vedea, de asemenea, Ajustarea dozelor în timpul tratamentului).

Adenocarcinom gastric

autorizat

 

Cancer al capului şi gâtului

este

 

Pacienţii trebuie să primească premedicaţie cu antiemetice şi hidratare adecvată (înainte de şi după administrarea de cisplatină). Profilactic, poate fi utilizat G-CSF pentru a diminua riscul hemotoxicităţii. Toţi pacienţii din ramura cu docetaxel a studiilor TAX 323 şi TAX 324 au primit antibioterapie profilactică.

• Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX 323)

Pentru tratamentul de inducţie al carcinomului scuamocelular avansat loco-regional, inoperabil, al capului şi gâtului (CCSCG), doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m2 sub formă de perfuzie cu

durata de 1 oră, urmată de cisplatină 75 mg/m2 timp de 1 oră, în prima zi, urmate de 5-fluorouracil sub

 

nu

formă de perfuzie continuă cu 750 mg/m2

pe zi timp de cincimaizile. Acest regim terapeutic se

administrează la fiecare 3 săptămâni timp de 4 cicluri. După chimioterapie, pacienţii trebuie să urmeze radioterapie.

• Chimioterapie demedicinalinducţie urmată de chimioradioterapie (TAX324)

Pentru tratamentul de inducţie la pacienţii cu carcinom scuamocelular avansat loco-regional (tehnic nerezecabil, vindecare chirurgicală puţin probabilă şi ţintind păstrarea organului), al capului şi gâtului (CCSCG), doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră în ziua 1, urmată de cisplatină 100 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 30 de minute până la 3 ore, urmată de 5-fluorouracil 1000 mg/m2 pe zi sub formă de perfuzie continuă din ziua 1 până în ziua 4. Acest regim terapeutic se administrează la fiecare 3 săptămâni timp de 3 cicluri. După chimioterapie, pacienţii trebuie să primească chimioradioterapie.

Pentru modificarea dozelor de cisplatină şi 5-fluorouracil, a se vedea rezumatul caracteristicilor produsului

Produsulcorespunzător.

Ajustarea dozelor în timpul tratamentului:

Aspecte generale

Docetaxelul trebuie administrat când numărul neutrofilelor este > 1500/mm3. La pacienţii care în timpul tratamentului cu docetaxel au avut neutropenie febrilă, numărul de neutrofile < 500/mm3 timp de mai mult de săptămână, reacţii cutanate severe sau cumulative sau neuropatie periferică severă, doza de docetaxel trebuie redusă de la 100 mg/m2 la 75 mg/m2 şi/sau de la 75 la 60 mg/m2. Dacă pacientul continuă să aibă aceste reacţii la doza de 60 mg/m2, tratamentul trebuie întrerupt definitiv.

ProdusulDiaree de gradul 3 Diaree de gradul 4
Stomatită/mucozită de gradul 3
Stomatită/mucozită de gradul 4
Toxicitate

Tratament adjuvant pentru cancerul mamar

Trebuie luată în considerare profilaxia primară cu G-CSF în cazul pacientelor la care se administrează tratament adjuvant cu docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC) pentru cancer mamar. La pacientele care prezintă neutropenie febrilă şi/sau infecţie neutropenică, doza de docetaxel trebuie redusă la 60 mg/m2 în toate ciclurile următoare (vezi pct. 4.4 şi 4.8). La pacientele care au stomatită de gradul 3 sau 4, trebuie redusă doza de docetaxel la 60 mg/m2.

In asociere cu cisplatină

La pacienţii cărora li se stabileşte doza iniţială de docetaxel la 75 mg/m2 în asociere cu cisplatină şi a căror valoare minimă a numărului de trombocite în timpul ciclului anterior de tratament este < 25000/mm3, la pacienţii care au neutropenie febrilă sau la pacienţii cu fenomene toxice non-hematologice grave, doza de docetaxel în ciclurile următoare trebuie redusă la 65 mg/m2. Pentru ajustarea dozelor de cisplatină, se vedea rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

In asociere cu capecitabină

• Pentru modificarea dozelor de capecitabină, a se vedea rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină.

• La pacienţii care dezvoltă pentru prima dată toxicitate de gradul 2 care persistă până la ciclul următor de

• La pacienţii care dezvoltă pentru a doua oară toxicitate de gradul 2 sau pentru prima oară toxicitate de

gradul 3, în orice moment al ciclului terapeutic, tratamentul se amână până la reducerea toxicităţii la

docetaxel/capecitabină, tratamentul se amână până la reducerea toxicităţii la gradul 0-1 şi se reia cu

100% din doza iniţială.

este

autorizat

 

 

 

• Pentru orice altă toxicitate dezvoltată ulterior sau pentru orice toxicitate de gradul 4, tratamentul cu docetaxel se întrerupe definitiv.

Pentru ajustarea dozelor de trastuzumab, a se vedea rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab.

gradul 0 - 1, iar apoi se reia cu docetaxel 55 mg/m2. mai

In asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil nu

de grad 4, doza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m2. Pacienţii nu trebuie retrataţi cu cicluri ulterioare de docetaxel până când numărul neutrofilelor nu revine la o valoare > 1500/mm3, iar numărul trombocitelor la o valoare > 100000/mm3. Dacă aceste fenomene toxice persistă, tratamentul se întrerupe definitiv (vezi pct. 4.4).

Dacă în pofida utilizării de G-CSF survine un episod de neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică,medicinaldoza de docetaxel trebuie redusă de la 75 la 60 mg/m2. Dacă survin episoade ulterioare de neutropenie complicată, doza de docetaxel trebuie redusă de la 60 la 45 mg/m2. În caz de trombocitopenie

Modificările de doză recomandate în caz de toxicitate gastrointestinală la pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (5-FU):

Ajustarea dozei

Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%.

Al doilea episod: se reduce apoi doza de docetaxel cu 20%.

Primul episod: se reduc dozele de docetaxel şi 5-FU cu 20%.

Al doilea episod: întreruperea definitivă a tratamentului.

Primul episod: se reduce doza de 5-FU cu 20%.

Al doilea episod: întreruperea definitivă numai a 5-FU, pentru toate ciclurile ulterioare.

Al treilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%.

Primul episod: întreruperea definitivă numai a 5-FU, pentru toate ciclurile ulterioare.

Al doilea episod: se reduce doza de docetaxel cu 20%.

Pentru ajustarea dozelor de cisplatină şi 5-fluorouracil, a se vedea rezumatul caracteristicilor produsului corespunzător.

În studii CCSCG pivot la pacienţii care au prezentat neutropenie complicată (incluzând neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţie), s-a recomandat să se utilizeze G-CSF pentru a asigura o acoperire profilactică (de exemplu, zilele 6-15) în toate ciclurile următoare.

Grupe speciale de populaţie:

Pacienţi cu insuficientă hepatică

autorizat

Pe baza datelor de farmacocinetică obţinute după administrarea de docetaxel 100 mg/m2 în monoterapie, la pacienţii care prezintă creşteri atât ale transaminazelor (ALT şi/sau AST) de peste 1,5 ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale (LSVN), cât şi ale fosfatazei alcaline de peste 2,5 mai mari decât LSVN, doza recomandată de docetaxel este de 75 mg/m2 (vezi pct. 4.4 şi 5.2). La pacienţii cu bilirubinemie > LSVN şi/sau ALT şi AST > 3,5 ori LSVN, asociate cu valori ale fosfatazei alcaline > 6 LSVN, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat. În studiul clinic pivot, în care s-a asociat cisplatină şi 5-fluorouracil pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu ALT şi/sau AST > 1,5 ori LSVN asociate cu fosfatază alcalină > 2,5 ori LSVN şi bilirubină > 1 ori LSVN; pentru aceşti pacienţi, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat. Nu sunt disponibile date despre pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi pentru alte indicaţii cu docetaxel în asociere.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea docetaxel în carcinomul nazo-faringian la copii cu vârsta de 1 lună până la mai puţin

de 18 ani nu au fost încă stabilite.

 

 

 

este

 

 

 

 

Nu există date relevante privind utilizarea docetaxel la copii şi adolescenţi pentru indicaţiile de cancer

 

 

 

 

mai

 

mamar, cancer bronhopulmonar altul decât cel cu celule mici, cancer de prostată, carcinom gastric şi cancer

al capului şi gâtului, neincluzând carcinomul nazo-faringian slab diferenţiat tip II şi III.

Vârstnici

 

nu

 

 

 

 

 

 

 

Pe baza unei analize farmacocinetice populaţionale,

există instrucţiuni speciale privind administrarea la

vârstnici.

medicinal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

În cazul asocierii cu capecitabină, la pacienţii cu vârsta de 60 ani sau mai mare, se recomandă o reducere a dozei iniţiale de capecitabină până la 75% (a se vedea rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Docetaxelul nu trebuie administrat la pacienţii care au anterior iniţierii tratamentului un număr de neutrofile < 1500/mm3.

ProdusulDocetaxelul nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă, deoarece nu sunt disponibile date (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Când sunt utilizate şi alte medicamente în asociere cu docetaxel, se aplică, de asemenea, contraindicaţiile acestora.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

În cazul cancerului mamar şi cancerului bronhopulmonar non-microcelular, o premedicaţie cu un corticosteroid pe cale orală, cum este dexametazona 16 mg pe zi (de exemplu, 8 mg de 2 ori pe zi) timp de 3 zile, începând cu o zi înainte de administrarea docetaxelului, în absenţa contraindicaţiilor corticoterapiei, poate reduce incidenţa şi severitatea retenţiei de lichide, precum şi severitatea reacţiilor de hipersensibilitate. În cazul cancerului de prostată, premedicaţia constă în administrarea de dexametazonă 8 mg pe cale orală cu 12 ore, 3 ore şi 1 oră înainte de administrarea perfuziei de docetaxel (vezi pct. 4.2).

Hematologie

Neutropenia este cea mai frecventă reacţie adversă la docetaxel. Valorile minime ale numărului de neutrofile apar după 7 zile ca valoare mediană, dar acest interval poate fi mai scurt la pacienţii trataţi anterior cu doze mari. La toţi pacienţii trataţi cu docetaxel trebuie efectuată monitorizarea frecventă a hemogramei complete. Pacienţii trebuie să reînceapă tratamentul cu docetaxel atunci când numărul neutrofilelor revine la

> 1500 /mm3 (vezi pct. 4.2).

În caz de neutropenie severă (< 500 /mm3 timp de şapte zile sau mai mult) pe parcursul unui ciclu de

tratament cu docetaxel, se recomandă o reducere a dozelor pentru ciclurile terapeutice ulterioare sau

utilizarea măsurilor simptomatice adecvate (vezi pct. 4.2).

autorizat

 

La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil (TCF), în cazul în care primit G- CSF profilactic, neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut cu frecvenţă mai mică. Pacienţii trataţi cu TCF trebuie să primească profilactic G-CSF pentru reducerea riscului de neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică). Pacienţii care primesc TCF trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

primesc tratament adjuvat cu TAC pentru cancer mamar pentru a reduce riscul de neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie neutropenică). Pacienţii care primesc TAC trebuie monitorizaţi cu atenţie (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (TAC), neutropenia febrilă şi/sau infecţia neutropenică au apărut cu frecvenţe mai mici atunci când pacienţilor li s- administrat profilaxie primară cu G-CSF. Profilaxia primară cu G-CSF trebuie luată înesteconsiderare la pacientele care

Reacţii de hipersensibilitate

mai

 

Pacienţii trebuie supravegheaţi cu atenţie pentru apariţia reacţiilor de hipersensibilitate, îndeosebi în timpul primei şi celei de-a doua perfuzii. Reacţiile de hipersensibilitate pot să apară în decurs de câteva minute după începerea perfuziei cu docetaxel, de aceea trebuie să fie disponibile mijloace de tratament al hipotensiunii arteriale şi bronhospasmului. În cazul în care apar reacţii de hipersensibilitate, simptomele minore, cum sunt

înroşirea feţei sau reacţiile cutanate localizate, nu necesită întreruperea temporară a tratamentului. Cu toate

acestea, reacţiile severe, cum sunt hipotensiunea arterială severă, bronhospasmul sau erupţiile

 

medicinal

cutanate/eritemul generalizate, necesită întrerupereanuimediată şi definitivă a docetaxelului şi instituirea

tratamentului adecvat. Pacienţii care au avut reacţii severe de hipersensibilitate nu mai trebuie trataţi cu

docetaxel.

 

Reacţii cutanate

 

S-a observat eritem cutanat localizat extremităţilor (la nivelul palmelor şi plantelor) cu edem, urmat de

descuamare. S-au raportat simptome severe precum erupţii cutanate urmate de descuamare, care au dus la întreruperea temporară sau definitivă tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2).

Retenţie de lichide

Pacienţii cu retenţie severă de lichide, de exemplu, revărsat pleural, revărsat pericardic şi ascită, trebuie Produsulsupravegheaţi cu atenţie.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

La pacienţii trataţi cu docetaxel 100 mg/m2 în monoterapie, cu creşteri ale transaminazelor (ALT şi/sau AST) de peste 1,5 ori mai mari decât LSVN, concomitente cu valori serice ale fosfatazei alcaline de peste 2,5 ori mai mari decât LSVN, există un risc sporit de apariţie a unor reacţii adverse severe, cum sunt decesele de cauză toxică, incluzând sepsis şi hemoragie gastro-intestinală posibil letale, neutropenie febrilă, infecţii, trombocitopenie, stomatită şi astenie. De aceea, la pacienţii cu valori crescute ale testelor funcţionale hepatice (TFH), doza de docetaxel recomandată este de 75 mg/m2, iar TFH trebuie efectuate anterior începerii tratamentului şi înainte de fiecare ciclu de tratament (vezi pct. 4.2).

La pacienţii cu bilirubinemie > LSVN şi/sau ALT şi AST > 3,5 ori LSVN, asociate cu valori serice ale fosfatazei alcaline > 6 ori LSVN, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict indicat. În studiul clinic pivot, în care s-a asociat cisplatină şi 5-fluorouracil pentru tratamentul pacienţilor cu adenocarcinom gastric, au fost excluşi pacienţii cu ALT şi/sau AST > 1,5 ori LSVN, asociate cu fosfatază alcalină > 2,5 ori LSVN şi bilirubină > 1 ori LSVN; pentru aceşti pacienţi, nu se pot face recomandări privind reducerea dozei, iar docetaxelul se va administra numai dacă este strict

indicat. Nu sunt disponibile date cu privire la pacienţii cu insuficienţă hepatică trataţi pentru alte indicaţii cu docetaxel în asociere.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu există date disponibile cu privire la pacienţii cu insuficienţă renală severă, trataţi cu docetaxel.

Sistemul nervos

Apariţia neurotoxicităţii periferice severe necesită o reducere a dozei (vezi pct. 4.2).

Toxicitate cardiacă

autorizat

 

La pacienţii trataţi cu docetaxel în asociere cu trastuzumab a fost observată insuficienţă cardiacă, în special

după chimioterapia conţinând o antraciclină (doxorubicină sau epirubicină). Aceasta poate fi moderată până

la severă şi a fost asociată cu deces (vezi pct. 4.8).

 

Când pacienţii sunt eligibili pentru tratamentul cu docetaxel în asociere cu trastuzumab, aceştia trebuie iniţial

evaluaţi din punct de vedere cardiac. Funcţia cardiacă trebuie monitorizată în continuare în timpul tratamentului (de exemplu, o dată la trei luni) pentru a facilita identificarea pacienţilor la care este posibil să apară disfuncţie cardiacă. Pentru mai multe detalii, a se vedea rezumatul caracteristicilor produsului pentru trastuzumab.

Trebuie luate măsuri contraceptive atât de bărbaţi, cât şi de femei în timpulestetratamentului şi, în cazul bărbaţilor, timp de cel puţin 6 luni după terminarea acestuia (vezi pct. 4.6).

Altele

Precauţii suplimentare pentru utilizare în tratamentul adjuvant al cancerului mamar

Neutropenie complicată

 

 

La pacienţii care au neutropenie complicată (neutropenie prelungită, neutropenie febrilă sau infecţie), trebuie

luate în considerare administrarea de G-CSF şi reducerea dozei (vezi pct. 4.2).

Reacţii gastrointestinale

 

mai

Simptome cum sunt durere şi sensibilitate abdominală precoce, febră, diaree, cu sau fără neutropenie,

pot fi manifestări precoce ale toxicităţii gastrointestinale grave şi trebuie evaluate şi tratate prompt.

Insuficienţă cardiacă congestivă

nu

 

Pacienţii trebuie monitorizaţi pentru apariţia

simptomelor de insuficienţă cardiacă congestivă în timpul

tratamentului şi în perioada de urmărire.

Leucemie

La pacienţii trataţia cu docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă (TDC), riscul de mielodisplazie tardivă sau leucemie mieloidă impune supraveghere hematologică.

Pacienţi cu 4+ ganglioni

Raportul beneficiu/risc TAC la pacienţii cu 4+ ganglioni nu a fost definit în întregime în cadrul analizei interimare (vezi pct. 5.1).

Vârstnici

 

Există date limitate referitoare la pacienţii > 70 ani trataţi cu docetaxel în asociere cu doxorubicină şi

ciclofosfamidă.

medicinal

Produsul

 

Într-un studiu privind cancerul de prostată, din cei 333 de pacienţi trataţi cu docetaxel o dată la trei săptămâni, 209 pacienţi aveau vârsta de 65 ani sau mai mare şi 68 pacienţi aveau vârsta peste 75 ani. La pacienţii trataţi cu docetaxel o dată la trei săptămâni, incidenţa modificărilor unghiale atribuite tratamentului a fost 10% mai mare la pacienţii în vârstă de sau peste 65 ani, comparativ cu pacienţii mai tineri. Incidenţa febrei, diareii, anorexiei şi edemului periferic atribuite tratamentului a fost cu 10% mai mare la pacienţii în vârstă de sau peste 75 ani, faţă de cei sub 65 ani.

În studiul privind cancerul gastric, din cei 300 pacienţi (221 pacienţi în partea de fază III a studiului şi 79

pacienţi în partea de fază II) trataţi cu docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil, 74 erau în vârstă autorizat

de sau peste 65 ani şi 4 pacienţi erau în vârstă de sau peste 75 ani. Incidenţa evenimentelor adverse grave fost mai mare la pacienţii vârstnici comparativ cu pacienţii mai tineri. Incidenţa următoarelor evenimente adverse (de toate gradele): letargie, stomatită, infecţie neutropenică, a fost cu 10% mai mare la pacienţii cu vârsta de sau peste 65 ani comparativ cu pacienţii mai tineri. Pacienţii vârstnici trataţi cu TCF trebuie supravegheaţi cu atenţie.

Etanol

Acest medicament conţine mici cantităţi de etanol (alcool), mai puţin de 100 mg pe doză.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

concomitentă a unor compuşi care induc, inhibă sau sunt metabolizaţi de aceste(şi astfel pot inhiba competitiv enzima) citocromul P 450-3A, cum sunt ciclosporina, terfenadina, ketoconazolul,eritromicina şi troleandomicina. Drept rezultat, în cazul tratării concomitente pacienţilor cu medicamente, este necesară prudenţă, datorită riscului potenţial de interacţiuni semnificative.

Studiile in vitro au evidenţiat faptul că metabolizarea docetaxelului poate fi modificată prin administrarea

Docetaxelul se leagă de proteinele plasmatice în proporţie maremai(> 95%). Cu toate că posibilele interacţiuni in vivo ale docetaxelului cu produse medicamentoasenuadministrate concomitent nu au fost studiate oficial, interacţiunile in vitro cu medicamentecare se leagă în proporţie mare de proteine, precum eritromicină,

difenhidramină, propranolol, propafenonă, fenitoină, salicilaţi, sulfametoxazol şi valproat de sodiu, nu au

influenţat legarea de proteine

docetaxelului. În plus, dexametazona nu a influenţat legarea de proteine a

medicinal

docetaxelului. Docetaxelul nu

influenţat legarea de proteine a digitoxinei.

Farmacocinetica docetaxelului, doxorubicinei şi ciclofosfamidei nu a fost influenţată de administrarea concomitentă a acestora. Date limitate dintr-un singur studiu fără grup de control au sugerat o interacţiune între docetaxel şi carboplatină. La socierea cu docetaxel, clearance-ul carboplatinei a fost cu aproximativ

50% mai mare decât valorile înregistrate anterior pentru carboplatină în monoterapie.

Farmacocinetica docetaxelului în prezenţa prednisonului a fost studiată la pacienţii cu cancer de prostată metastazat. Docetaxelul este metabolizat de către CYP3A4, iar prednisonul este un inductor cunoscut al

CYP3A4. Nu a fost observat un efect statistic semnificativ al prednisonului asupra farmacocineticii Produsuldocetaxelului.

Docetaxelul trebuie administrat cu precauţie la pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (de exemplu: inhibitori de protează precum ritonavir, azoli antifungici cum sunt ketoconazolul sau itraconazolul). Potrivit unui studiu privind interacţiunile medicamentului efectuat la pacienţi trataţi cu ketoconazol şi docetaxel, clearance-ul docetaxelului a fost redus la jumătate de către ketoconazol, probabil datorită faptului că metabolizarea docetaxelului implică CYP3A4 ca principală (singură) cale de metabolizare. Poate să apară toleranţă scăzută la docetaxel, chiar şi la doze mai mici.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Nu există informaţii privind administrarea docetaxelului la femeile gravide. Docetaxelul s-a dovedit atât embriotoxic cât şi fetotoxic la iepure şi şobolan şi a redus fertilitatea la şobolan. Asemenea altor medicamente citotoxice, docetaxelul poate determina efecte nocive asupra fătului dacă este administrat

femeilor gravide. De aceea, docetaxelul nu trebuie utilizat în timpul sarcinii cu excepţia cazului în care este indicat în mod clar.

Femei cu potenţial fertil/contracepţie:.

Femeile aflate în perioada fertilă care sunt tratate cu docetaxel trebuie sfătuite să evite sarcina şi, dacă rămân gravide, să se adreseze imediat medicului curant.

În timpul tratamentului trebuie utilizată o metodă eficientă de contracepţie.

În studiile non-clinice, docetaxelul prezintă efecte genotoxice şi poate afecta fertilitatea la bărbaţi (vezi pct. 5.3).

la 6 luni după acesta şi să solicite recomandări privind conservarea spermei înainte de tratament. Alăptarea:

Docetaxelul este o substanţă lipofilă, dar nu se cunoaşte dacă se excretă prin laptele matern la om. În consecinţă, datorită potenţialului de apariţie a reacţiilor adverse la sugari, alăptarea trebuie întreruptă definitiv pe durata tratamentului cu docetaxel.

Prin urmare, bărbaţii trataţi cu docetaxel sunt sfătuiţi să nu procreeze în timpul tratamentului şi timp de până autorizat

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

înregistrate la:

 

 

 

 

este

Reacţiile adverse considerate a fi posibil sau probabil legate de administrarea de docetaxel au fost

 

 

 

 

mai

 

1312 şi 121 pacienţi care au primit docetaxel în monoterapie 100 mg/m2 şi, respectiv, 75 mg/m2.

258 pacienţi care au primit docetaxel în asociere cu doxorubicină.

 

406 pacienţi care au primit docetaxel în asociere cu cisplatină.

 

92 pacienţi trataţi cu docetaxel în asociere cu trastuzumab.

 

 

 

 

nu

 

 

255 pacienţi care au primit docetaxel în asociere cu capecitabină.

 

332 pacienţi care au primit docetaxel în asociere cu prednison sau prednisolon (sunt prezentate

 

evenimentele adverse clinic semnificative atribuite tratamentului).

 

 

medicinal

 

 

 

1276 pacienţi (744 şi 532 în TAX 316 şi, respectiv, GEICAM 9805) care au primit docetaxel în

 

asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă (sunt prezentate evenimentele adverse semnificative clinic,

 

atribuite tratamentului).

 

 

 

 

300 pacienţi cu adenocarcinom gastric (221 pacienţi în partea de fază III a studiului şi

79 pacienţi în partea de fază II) care au primit docetaxel în asociere cu cisplatină şi 5- fluorouracil

 

(sunt prezentate evenimentele adverse clinic semnificative atribuite tratamentului).

174 şi 251 pacienţi cu cancer

capului şi gâtului care au primit docetaxel în asociere cu cisplatină şi

 

5-fluorouracil (sunt prezentate evenimentele adverse clinic semnificative atribuite tratamentului).

Aceste reacţii au fost descrise utilizând criteriile uzuale de toxicitate ale NCI (gradul 3 = G3; gradul

Produsul

 

 

 

 

 

3- 4 = G3/4; gradul 4 = G4), termenii COSTART şi MedDRA. Frecvenţele sunt definite ca: foarte frecvente (1/10), frecvente (1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (1/1000 şi < 1/100), rare (1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate la docetaxel în monoterapie sunt: neutropenie (care a fost reversibilă şi nu a fost cumulativă; durata medie de atingere a valorii minime a fost de 7 zile, iar durata medie a neutropeniei severe (< 500/mm3) a fost de 7 zile), anemie, alopecie, greaţă, vărsături, stomatită, diaree şi astenie. Severitatea evenimentelor adverse ale docetaxel poate fi crescută atunci când docetaxel este administrat în asociere cu alte chimioterapice.

În cazul asocierii cu trastuzumab, sunt prezentate evenimentele adverse (toate gradele) raportate

10%. Faţă de docetaxel în monoterapie, în ramura cu trastuzumab în asociere s-a observat o creştere a incidenţei EAG (40% faţă de 31%) şi a EA de gradul 4 (34% faţă de 23%).

Tulburări ale sistemului nervos

Pentru asocierea cu capecitabină sunt prezentate cele mai frecvente reacţii adverse atribuite tratamentului (5%) raportate într-un studiu de fază III la paciente cu cancer mamar cu eşec la tratamentul cu antraciclină (a se vedea rezumatul caracteristicilor produsului pentru capecitabină).

Următoarele reacţii adverse au fost observate frecvent la docetaxel:

Tulburări ale sistemului imunitar

Reacţiile de hipersensibilitate au apărut în general la câteva minute după începerea perfuziei cu docetaxel şi

au fost de obicei uşoare până la moderate. Cele mai frecvente simptome raportate au fost înroşirea feţei, autorizat

erupţii cutanate cu sau fără prurit, constricţie toracică, durere dorsală, dispnee şi febră sau frisoane. Reacţiile severe s-au caracterizat prin hipotensiune arterială şi/sau bronhospasm sau erupţii cutanate/eritem generalizate (vezi pct. 4.4).

Apariţia neurotoxicităţii periferice severe impune o reducere a dozei (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Semnele neurosenzoriale uşoare până la moderate sunt caracterizate de parestezii, disestezii sau dureri inclusiv sub formă de arsură. Evenimentele neuromotorii sunt caracterizate în principal de slăbiciune.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

este

 

Au fost observate reacţii cutanate reversibile, în general considerate uşoare până la moderate. Reacţiile s-a caracterizat prin erupţii cutanate, inclusiv erupţii localizate, în principal pe picioare şi mâini (inclusiv sindrom mână-picior sever), dar şi pe braţe, faţă sau torace, frecvent asociate cu prurit Erupţiile au apărut în general în decurs de o săptămână după perfuzia cu docetaxel. Au fost raportate mai puţin frecvent simptome

severe cum sunt erupţiile urmate de descuamare, care rareorimaiau dus la întreruperea temporară sau definitivă

a tratamentului cu docetaxel (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Afectările unghiale grave sunt caracterizate de hipo- sau hiperpigmentare şi, uneori, de durere şi onicoliză.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

creşterea în greutate. Edemul periferic debutează denuobicei la extremităţile inferioare şi poate deveni

Reacţiile la nivelul locului de perfuzie au fost în general uşoare şi au constat în hiperpigmentare, inflamaţie, eritem sau uscăciune a pielii, flebită sau extravazare şi ectazie venoasă. Retenţia de lichide include

evenimente ca edemul periferic şi, mai puţin frecvent, revărsatul pleural, revărsatul pericardic, ascita şi

medicinalincluzând sepsis şi

neutropenie de G4

generalizat cu o creştere în greutate de 3 kg sau mai mult. Retenţia de lichide este cumulativă ca incidenţă şi severitate (vezi pct. 4.4).

Docetaxel 100 mg/m2 în monoterapie

 

Clasele MedDRA pe

Reacţii adverse foarte

Reacţii adverse

Reacţii adverse mai

 

aparate, sisteme şi

frecvente

frecvente

puţin frecvente

 

organe

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

Infecţii (G3/4; 5;7%;

Infecţie asociată cu

 

 

 

pneumonie, fatală la

(G3/4: 4,6%)

 

 

 

1,7% din cazuri)

 

 

 

Tulburări hematologice

Neutropenie (G4:

Trombocitopenie (G4:

 

 

şi limfatice

76,4%); anemie (G3/4:

0,2%)

 

 

 

8,9%); neutropenie

 

 

 

 

febrilă

 

 

 

Tulburări ale sistemului

Hipersensibilitate (G3/4:

 

 

 

imunitar

5,3%)

 

 

 

Tulburări metabolice şi

Anorexie

 

 

 

Produsul

 

 

 

 

de nutriţie

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului

Neuropatie senzorială

 

 

 

nervos

periferică (G3: 4,1%);

 

 

 

 

neuropatie motorie

 

 

 

 

periferică (G3/4: 4%);

 

 

 

 

disgeuzie (severă:

 

 

 

 

0,07%)

 

 

 

Clasele MedDRA pe

Reacţii adverse foarte

 

Reacţii adverse

 

Reacţii adverse mai

 

 

aparate, sisteme şi

 

frecvente

 

frecvente

 

puţin frecvente

 

 

organe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări cardiace

 

 

 

Aritmie (G3/4: 0,7%)

Insuficienţă cardiacă

 

 

Tulburări vasculare

 

 

 

Hipotensiune arterială;

 

 

 

 

 

 

 

 

hipertensiune arterială;

 

 

 

 

 

 

 

 

hemoragie

 

 

 

 

 

Tulburări respiratorii,

Dispnee (severă: 2,7%)

 

 

 

 

 

 

 

 

toracice şi mediastinale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări gastro-

 

5,9%);

 

Constipaţie (severă:

 

 

autorizat

 

 

Stomatită (G3/4: 5,3%);

 

 

Esofagită (severă:

 

intestinale

 

diaree (G3/4: 4%);

 

0,2%);

 

 

0,4%)

 

 

 

 

 

greaţă (G3/4: 4%);

 

durere abdominală

 

 

 

 

 

 

 

vărsături (G3/4: 3%)

 

(severă: 1%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hemoragie gastro

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intestinală (severă:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,3%)

 

 

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Alopecie;

 

 

 

 

 

 

 

 

ţesutului subcutanat

 

reacţie cutanată (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

afectări unghiale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(severe: 2,6%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări musculo-

 

Mialgie (severă: 1,4%)

 

Artralgie

este

 

 

 

scheletice şi ale

 

 

 

 

mai

 

 

 

ţesutului conjunctiv

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări generale şi la

Retenţie de lichide

 

Reacţie la locul

 

 

 

 

 

nivelul locului de

 

(severă: 6,5%);

 

perfuziei;

 

 

 

 

 

administrare

 

astenie (severă:

 

durere toracică de

 

 

 

 

 

 

 

11,2%);

 

etiologie non-cardiacă

 

 

 

 

 

 

durere

 

nu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(severă: 0,4%)

 

 

 

 

 

Investigaţii diagnostice

 

 

Creştere a bilirubinei

 

 

 

 

 

 

medicinal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(< 5%); creştere a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fosfatazei alcaline

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sanguine de G3/4 (<

 

 

 

 

 

 

 

 

4%); creştere a AST de

 

 

 

 

 

 

 

 

G3/4 (< 3%); creştere a

 

 

 

 

 

 

 

 

ALT de G3/4 (< 2%)

 

 

 

 

Tulburări hematologice şi limfatice

 

 

 

 

 

 

 

 

Rare: episoade de sângerare asociate cu trombocitopenie de gradul 3/4.

 

 

 

 

Produsul

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

 

 

 

 

 

 

 

Sunt disponibile date privind reversibilitatea la 35,3% din pacienţi la care a apărut neurotoxicitate după tratamentul cu docetaxel în doză de 100 mg/m2 în monoterapie. Aceste evenimente au fost reversibile în mod spontan în decurs de 3 luni.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte rare: un caz de alopecie ireversibilă până la sfârşitul studiului. 73% din reacţiile cutanate au fost reversibile în decurs de 21 zile.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Doza medie cumulativă la întreruperea definitivă a tratamentului a fost de peste 1000 mg/m2, iar timpul mediu până la reversibilitatea retenţiei de lichide a fost de 16,4 săptămâni (interval de 0 până la 42 de săptămâni). Debutul retenţiei moderate şi severe este întârziat (doza medie cumulativă: 818,9 mg/m2) la pacienţii cu premedicaţie comparativ cu pacienţii fără premedicaţie (doza medie cumulativă: 489,7 mg/m2); cu toate acestea, a fost raportată la câţiva pacienţi în timpul primelor cicluri de tratament.

Docetaxel 75 mg/m2 în monoterapie

 

Clasele MedDRA pe aparate,

Reacţii adverse foarte

 

Reacţii adverse frecvente

 

 

sisteme şi organe

 

frecvente

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

Infecţii (G3/4: 5%)

 

 

 

 

 

Tulburări hematologice şi

Neutropenie (G4: 54,2%);

Neutropenie febrilă

 

 

limfatice

 

anemie (G3/4: 10,8%);

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului imunitar

trombocitopenie (G4: 1,7%)

 

autorizat

 

stomatită (G3/4: 1,7%);

 

 

 

 

 

 

Hipersensibilitate (fără fi

 

 

 

 

 

 

severă)

 

 

 

Tulburări metabolice şi de

Anorexie

 

 

 

 

 

 

nutriţie

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

Neuropatie senzorială periferică

Neuropatie motorie periferică

 

 

 

 

(G3/4: 0,8%)

 

 

(G3/4: 2,5%)

 

 

 

Tulburări cardiace

 

 

 

 

Aritmie (fără a fi severă)

 

 

Tulburări vasculare

 

 

 

 

Hipotensiune arterială

 

 

Tulburări gastro-intestinale

Greaţă (G3/4: 3,3%);

 

Constipaţie

 

 

 

 

 

vărsături (G3/4: 0,8%);

 

 

 

 

 

 

 

diaree (G3/4: 1,7%)

 

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Alopecie;

 

 

Afectări unghiale (severe: 0,8%)

 

 

ţesutului subcutanat

 

reacţie cutanată (G3/4: 0,8%)

 

 

 

 

 

 

0,8%);

 

mai

 

 

 

 

Tulburări musculo-scheletice şi

 

 

 

Mialgieeste

 

 

 

ale ţesutului conjunctiv

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări generale şi la nivelul

Astenie (severă: 12,4%);

 

 

 

 

 

locului de administrare

Retenţie de lichide (severă:

 

 

 

 

 

 

Durere

nu

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Investigaţii diagnostice

 

 

 

Creştere a bilirubinei sanguine de

 

 

 

 

 

 

 

G3/4 (< 2%)

 

 

Produsul

medicinal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Docetaxel 75 mg/m2 în asociere cu doxorubicină:

Clasele MedDRA pe

Reacţii adverse foarte

Reacţii adverse

Reacţii adverse mai

aparate, sisteme şi

frecvente

frecvente

puţin frecvente

organe

 

 

 

Infecţii şi infestări

Infecţie (G3/4: 7,8%)

 

 

Tulburări hematologice

Neutropenie

şi limfatice

 

(G4:91,7%); anemie

 

 

(G3/4: 9,4%);

 

 

neutropenie febrilă;

 

 

trombocitopenie (G4:

Tulburări ale sistemului

0,8%)

 

imunitar

 

 

Tulburări metabolice şi

 

de nutriţie

 

 

Tulburări ale sistemului

Neuropatie senzorială

nervos

 

periferică (G3: 0,4%)

Tulburări cardiace

 

 

Tulburări vasculare

 

 

Tulburări gastro-

 

Greaţă (G3/4: 5%);

intestinale

 

stomatită (G3/4: 7,8%);

 

 

diaree (G3/4: 6,2%);

 

 

vărsături (G3/4: 5%);

 

 

constipaţie

Afecţiuni cutanate şi ale

Alopecie;

ţesutului subcutanat

 

afectări unghiale

 

 

(severe: 0,4%);

 

 

reacţie cutanată (fără a fi

 

 

severă)

Tulburări musculo

medicinal

 

 

scheletice şi ale ţesutului

 

conjunctiv

 

 

Tulburări generale şi la

Astenie (severă: 8,1%);

nivelul locului de

 

retenţie de lichide

administrare

 

(severă: 1,2%); durere

Investigaţii diagnostice

 

Produsul

 

 

Hipersensibilitate (G3/4:

 

autorizat

 

 

1,2%)

 

 

 

 

Anorexie

 

 

 

Neuropatie motorie

 

 

 

periferică (G3/4: 0,4%)

 

 

 

 

este

 

Insuficienţă cardiacă;

 

 

aritmie (fără a fi severă)

Hipotensiune arterială

 

 

 

nu

mai

 

 

 

 

 

 

 

Mialgie

 

 

 

 

Reacţie la locul perfuziei

Creştere a bilirubinei

sanguine de G3/4 (<

(< 1%); creştere a ALT

2,5%); creştere a

de G3/4 (< 1%)

fosfatazei alcaline

 

 

(< 2,5%)

 

Docetaxel 75 mg/m2 în asociere cu cisplatină:

Clasele MedDRA pe

Reacţii adverse foarte

Reacţii adverse

Reacţii adverse mai

aparate, sisteme şi

frecvente

frecvente

puţin frecvente

organe

 

 

 

Infecţii şi infestări

Infecţie (G3/4: 5,7%)

 

 

Tulburări hematologice

Neutropenie (G4:

şi limfatice

 

51,5%);

 

 

anemie (G3/4: 6,9%);

 

 

trombocitopenie

 

 

(G4:0,5%)

Tulburări ale sistemului

Hipersensibilitate (G3/4:

imunitar

 

2,5%)

Tulburări metabolice şi

Anorexie

de nutriţie

 

Neuropatie senzorială

Tulburări ale sistemului

nervos

 

periferică (G3: 3,7%);

 

 

neuropatie motorie

Tulburări cardiace

 

periferică (G3/4: 2%)

 

 

Tulburări vasculare

 

 

Tulburări gastro

 

Greaţă (G3/4: 9,6%);

intestinale

 

vărsături (G3/4: 7,6%);

 

 

diaree (G3/4: 6,4%);

 

 

stomatită (G3/4: 2%)

Afecţiuni cutanate şi ale

Alopecie;

ţesutului subcutanat

 

afectări unghiale

 

 

(severe: 0,7%);

 

 

reacţie cutanată (G3/4:

 

 

0,2%)

Tulburări musculo

medicinal

 

Mialgie (severă: 0,5%)

scheletice şi ale ţesutului

 

conjunctiv

 

 

Tulburări generale şi la

Astenie (severă: 9,9%);

nivelul locului de

 

retenţie de lichide

administrare

 

(severă: 0,7%); febră

Investigaţii diagnostice

(G3/4: 1,2%)

 

Produsul

 

 

Neutropenie febrilă

Aritmie (G3/4: 0,7%)

 

autorizat

Insuficienţă cardiacă

Hipotensiune arterială

 

 

(G3/4: 0,7%)

este

 

Constipaţie

 

 

mai

 

nu

 

 

 

 

 

 

 

Reacţie la locul

 

 

 

perfuziei;

 

 

 

durere

 

 

 

 

Creştere a bilirubinei

 

(0,5%); creştere a

(2,1%); creştere a ALT

fosfatazei alcaline

de G3/4 (1,3%)

 

sanguine de G3/4 (0,3%)

Docetaxel 100 mg/m2 în asociere cu trastuzumab:

 

Clasele MedDRA pe aparate,

Reacţii adverse foarte frecvente

Reacţii adverse frecvente

 

 

sisteme şi organe

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări hematologice şi

Neutropenie (G3/4: 32%);

 

 

 

 

 

limfatice

neutropenie febrilă (include

 

 

 

 

 

 

neutropenia asociată cu febră şi

 

 

 

 

 

 

utilizare de antibiotice) sau sepsis

 

 

 

 

 

 

neutropenic

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări metabolice şi de

Anorexie

 

 

 

 

 

 

 

nutriţie

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări psihice

Insomnie

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

Parestezie; cefalee; disgeuzie;

 

 

 

 

 

 

hipoestezie

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări oculare

Hipersecreţie lacrimală;

 

 

 

 

 

 

 

conjunctivită

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări cardiace

 

 

 

Insuficienţă cardiacă

 

 

Tulburări vasculare

Limfedem

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări respiratorii, toracice şi

Epistaxis; durere

 

 

 

autorizat

 

mediastinale

faringolaringiană; rinofaringită;

 

 

 

 

dispnee; tuse; rinoree

 

 

 

 

 

 

Tulburări gastro-intestinale

Greaţă; diaree; vărsături;

 

 

este

 

 

 

 

constipaţie; stomatită; dispepsie;

 

 

 

 

 

durere abdominală

 

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

Alopecie; eritem; erupţii

 

 

 

 

 

 

subcutanat

cutanate; afectări unghiale

 

 

 

 

 

Tulburări musculo-scheletice şi

Mialgie; artralgie; durere

 

 

 

 

 

 

ale ţesutului conjunctiv

extremităţilor; durere osoasă;

 

 

 

 

 

 

durere dorsală

 

mai

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări generale şi la nivelul

Astenie; edem periferic; pirexie;

Letargie

 

 

 

locului de administrare

oboseală; inflamaţie a

 

 

 

 

 

 

 

 

nu

 

 

 

 

 

 

 

mucoaselor; durere; afecţiune

 

 

 

 

 

 

asemănătoare gripei; durere

 

 

 

 

 

 

toracică; frisoane

 

 

 

 

 

 

Investigaţii diagnostice

Creştere în greutate

 

 

 

 

 

 

medicinal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări cardiace

Insuficienţa cardiacă fost raportată la 2,2% din pacienţii care au primit docetaxel plus trastuzumab simptomatică comparativ cu 0% din pacienţii care au primit docetaxel în monoterapie. În ramura cu docetaxel plus trastuzumab, 64% dintre pacienţi primiseră anterior o antraciclină ca tratament adjuvant, comparativ cu 55% în ramura cu docetaxel în monoterapie.

ProdusulTulburări hematologice şi limfatice

Foarte frecvente: Toxicitatea hematologică a fost crescută la pacienţii care primeau trastuzumab şi docetaxel, comparativ cu docetaxel în monoterapie (32% neutropenie de gradul 3/4 faţă de 22%, conform criteriilor NCI-CUT). Trebuie să se ţină cont că aceasta este probabil o subestimare atât timp cât se cunoaşte că docetaxelul în monoterapie în doză de 100 mg/m2 determină neutropenie la 97% din pacienţi, dintre care 76% de gradul 4, pe baza valorilor minime ale hemogramelor. Incidenţa neutropeniei febrile/sepsisului neutropenic a fost, de asemenea, crescută la pacienţii trataţi cu Herceptin plus docetaxel (23% faţă de 17% la pacienţii trataţi cu docetaxel în monoterapie).

Docetaxel 75 mg/m2 în asociere cu capecitabină

 

Clasele MedDRA pe aparate,

Reacţii adverse foarte

 

Reacţii adverse frecvente

 

 

sisteme şi organe

 

frecvente

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

 

 

 

Candidoză orală (G3/4: < 1%)

 

Tulburări hematologice şi

Neutropenie (G3/4: 63%);

Trombocitopenie (G3/4: 3%)

 

 

limfatice

 

anemia (G3/4: 10%)

 

 

 

 

 

Tulburări metabolice şi de

Anorexie (G3/4: 1%);

 

Deshidratare (G3/4: 2%);

 

 

nutriţie

 

scăderea apetitului alimentar

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

Disgeuzie (G3/4: < 1%);

 

Ameţeli;

 

 

 

 

 

parestezie (G3/4: < 1%)

 

cefalee (G3/4: < 1%);

 

 

 

 

 

 

 

neuropatie periferică

 

 

Tulburări oculare

 

Hipersecreţie lacrimală

 

 

 

 

 

Tulburări respiratorii, toracice şi

Durere faringolaringiană

 

Dispnee (G3/4: 1%);

 

 

mediastinale

 

(G3/4: 2%)

 

 

tuse (G3/4: < 1%);

 

 

 

 

 

 

 

epistaxis (G3/4: < 1%)

 

 

Tulburări gastro-intestinale

Stomatită (G3/4: 18%);

 

Durere în abdomenul superior;

 

 

 

 

diaree (G3/4: 14%);

 

xerostomie

autorizat

 

 

 

greaţă (G3/4: 6%);

 

este

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vărsături (G3/4: 4%);

 

 

 

 

 

 

constipaţie (G3/4: 1%);

 

 

 

 

 

 

durere abdominală (G3/4: 2%);

 

 

 

 

 

dispepsie

 

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Sindrom mână-picior (G3/4:

Dermatită;

 

 

 

ţesutului subcutanat

 

24%)

 

 

erupţii cutanate eritematoase

 

 

 

alopecie (G3/4: 6%);

 

(G3/4: < 1%);

 

 

 

 

 

afectări unghiale (G3/4: 2%)

decolorare unghială;

 

 

 

 

 

mai

onicoliză (G3/4: 1%)

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări musculo-scheletice şi

Mialgie (G3/4: 2%);

 

Durere a extremităţilor (G3/4:

 

 

ale ţesutului conjunctiv

artralgie (G3/4: 1%)

 

< 1%);

 

 

 

 

 

 

nu

 

durere dorsală (G3/4: 1%);

 

Tulburări generale şi la nivelul

Astenie (G3/4: 3%);

 

Letargie;

 

 

 

locului de administrare

pirexie (G3/4: 1%);

 

durere

 

 

 

 

 

oboseală/slăbiciune (G3/4: 5%);

 

 

 

 

 

 

edem periferic (G3/4: 1%)

 

 

 

 

Investigaţii diagnostice

 

 

 

Scădere în greutate;

 

 

 

medicinal

 

 

creştere a bilirubinei sanguine de

 

 

 

 

G3/4(9%)

 

 

Produsul

 

 

 

 

 

 

 

Docetaxel 75 mg/m2 în asociere cu prednison sau prednisolon

 

Clasele MedDRA pe aparate,

Reacţii adverse foarte frecvente

Reacţii adverse frecvente

 

 

sisteme şi organe

 

 

 

 

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

Infecţii (G3/4: 3,3%)

 

 

 

 

 

Tulburări hematologice şi

Neutropenie (G3/4: 32%);

Trombocitopenie (G3/4: 0,6%);

 

 

limfatice

 

anemie (G3/4: 4,9%)

 

neutropenie febrilă

 

 

Tulburări ale sistemului imunitar

 

 

 

Hipersensibilitate (G3/4: 0,6%)

 

 

Tulburări metabolice şi de

Anorexie (G3/4: 0,6%)

 

 

autorizat

 

 

 

 

 

 

nutriţie

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

Neuropatie senzorială periferică

Neuropatie motorie periferică

 

 

 

 

(G3/4: 1,2%); disgeuzie (G3/4:

(G3/4: 0%)

 

 

 

 

 

0%)

 

 

 

 

 

 

Tulburări oculare

 

 

 

 

Hipersecreţie lacrimală (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

0,6%)

 

 

 

Tulburări cardiace

 

 

 

 

Diminuare a funcţie

 

 

 

 

 

 

 

ventriculului stâng (G3/4: 0,3%)

 

Tulburări respiratorii, toracice şi

 

 

 

Epistaxis (G3/4: 0%);

 

 

mediastinale

 

 

 

 

este

 

 

 

 

 

 

 

dispnee (G3/4: 0,6%);

 

 

 

 

 

 

tuse (G3/4: 0%)

 

 

 

Tulburări gastro-intestinale

Greaţă (G3/4: 2,4%);

 

 

 

 

 

 

 

diaree (G3/4: 1,2%);

 

 

 

 

 

 

 

stomatită/faringită (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

0,9%); vărsături (G3/4: 1,2%)

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

Alopecie; afectări unghiale (fără

Erupţii cutanate exfoliative

 

 

subcutanat

 

a fi severe)

 

 

(G3/4: 0,3%)

 

 

 

Tulburări musculo-scheletice şi

 

nu

mai

Artralgie (G3/4: 0,3%); mialgie

 

 

ale ţesutului conjunctiv

 

(G3/4: 0,3%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări generale şi la nivelul

Oboseală (G3/4: 3,9%); retenţie

 

 

 

 

locului de administrare

de lichide (severă 0,6%)

 

 

 

 

Produsul

medicinal

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tratament adjuvant cu docetaxel 75 mg/m² în asociere cu doxorubicină şi ciclofosfamidă la paciente cu cancer mamar cu ganglioni pozitivi (TAX 316) şi ganglioni negativi (GEICAM 9805) –date limitate

 

Clasele MedDRA de

Reacţii adverse foarte

 

Reacţii adverse

Reacţii adverse mai

 

 

aparate, sisteme şi

 

frecvente

 

frecvent

puţin frecvente

 

 

organe

 

 

 

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

Infecţie (G3/4: 2,4%);

 

 

autorizat

 

 

 

 

Infecţie neutropenică

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 2,7%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări hematologice

Anemie (G3/4: 3%);

 

 

 

 

 

şi limfatice

 

Neutropenie (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

59,2%);

 

 

 

 

 

 

 

Trombocitopenie (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

1,6%);

 

 

 

 

 

 

 

Neutropenie febrilă

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4:NA)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului

 

 

Hipersensibilitate

 

 

 

imunitar

 

 

 

(G3/4: 0,6%)

 

 

 

Tulburări metabolice şi

Anorexie (G3/4: 1,5%)

 

este

 

 

de nutriţie

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului

Disgeuzie (G3/4: 0,6%);

Neuropatie motorie Sincopă (G3/4: 0%);

 

 

nervos

 

Neuropatie senzitivă

 

periferică (G3/4: 0%)

Neurotoxicitate (G3/4:

 

 

 

 

periferică (G3/4:

 

 

0%);

 

 

 

 

0,1%)

 

 

Somnolenţă (G3/4: 0%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nu

 

 

 

Tulburări oculare

 

Conjunctivită (G3/4:

 

Tulburaremaide lăcrimare

 

 

 

 

 

<0,1%)

 

(G3/4: 0,1%)

 

 

 

Tulburări cardiace

 

 

 

Aritmie (G3/4: 0,2%)

 

 

 

Tulburări vasculare

 

medicinal

 

Hipotensiune arterială

Limfedem (G3/4: 0%)

 

 

 

Bufeuri (G3/4: 0,5%)

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 0%)

 

 

 

 

 

 

 

Flebită (G3/4: 0%)

 

 

 

Tulburări respiratorii,

 

 

Tuse (G3/4: 0%)

 

 

 

toracice şi mediastinale

 

 

 

 

 

 

Tulburări gastro-

 

Greaţă (G3/4: 5, 0%);

 

Durere abdominală

 

 

 

intestinale

 

Stomatită (G3/4: 6,0%);

 

(G3/4: 0,4%)

 

 

 

 

 

Vărsături (G3/4: 4,2%);

 

 

 

 

 

 

 

Diaree (G3/4: 3,4%);

 

 

 

 

 

 

 

Constipaţie (G3/4:0,5%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Produsul

 

Alopecie(G3/4: <0.1%);

 

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale

 

 

 

 

 

ţesutului subcutanat

 

Afecţiuni cutanate (G3/4:

 

 

 

 

 

0,6%);

 

 

 

 

 

 

 

Afectări unghiale (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

0,4%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Mialgie (G3/4: 0,7%);

 

 

 

 

 

musculoscheletice şi ale

Artralgie (G3/4: 0,2%)

 

 

 

 

 

ţesutului conjunctiv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale aparatului

Amenoree (G3/4: NA)

 

 

 

 

 

genital şi sânului

 

 

 

 

 

 

Clasele MedDRA de

Reacţii adverse foarte

Reacţii adverse

 

Reacţii adverse mai

 

aparate, sisteme şi

frecvente

frecvent

 

puţin frecvente

 

organe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări generale şi la

Astenie (G3/4: 10,0%);

 

 

 

 

nivelul locului de

Febră (G3/4: NA);

 

 

 

 

administrare

Edem periferic (G3/4:

evoluţie pe parcursul perioadei

deautorizaturmărire la 12

 

S-a observat că neuropatia

senzitivă periferică este în

 

 

0,2%)

 

 

 

 

Investigaţii diagnostice

 

Creştere în greutate

 

 

 

 

 

(G3/4: 0%);

 

 

 

 

 

Scădere în greutate

(G3/4:

 

 

 

 

0,2%)

 

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

pacienţi din 83 pacienţi cu neuropatie senzitivă periferică la sfârşitul chimioterapiei.

Tulburări cardiace

A fost raportată insuficienţă cardiacă congestivă (ICC) la 18 dintre 1276 pacienţi pe parcursul perioadei de

 

mai

urmărire. În studiul care a inclus pacienţi cu ganglioni pozitivi (TAX 316),estecâte un pacient din fiecare braţ de

tratament a decedat prin insuficienţă cardiacă.

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

S-a observat că alopecia este în evoluţie pe parcursul perioadei de urmărire la 25 pacienţi din 736 pacienţi cu

alopecie la sfârşitul chimioterapiei.

nu

 

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

S-a observat că amenoreeamedicinaleste în evoluţie pe parcursul perioadei de urmărire la 140 paciente din 251 paciente cu amenoree la sfârşitul chimioterapiei.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

S-a observat că edemul periferic este în evoluţie pe parcursul perioadei de urmărire la 18 pacienţi din 112 pacienţi cu edem periferic la sfârşitul chimioterapiei în studiul TAX 316, în timp ce limfedemul a fost observat ca fiind în evoluţie la 4 din 5 pacienţi cu limfedem la sfârşitul chimioterapiei în studiul

GEICAM 9805.

Leucemie acută / sindrom ielodisplazic

ProdusulÎn studiul GEICAM 9805, pentru o perioadă de urmărire cu durată mediană de 77 luni, leucemia acută a apărut la 1 din 532 (0,2%) pacienţi la care s-a administrat tratament cu docetaxel, doxorubicină şi

ciclofosfamidă. Nu au fost raportate cazuri la pacienţi care au primit fluorouracil, doxorubicină şi ciclofosfamidă. Niciun pacient nu a fost diagnosticat cu sindrom mielodisplazic în oricare dintre grupurile de tratament.

Tabelul de mai jos arată că incidenţa neutropeniei de grad 4, neutropeniei febrile şi infecţiei neutropenice a fost mai mică la pacienţii cărora li s-a administrat profilaxie primară cu G-CSF după ce aceasta a devenit obligatorie în braţul TAC – studiul GEICAM.

Complicaţiile neutropenice la paciente în tratament cu TAC cu sau fără profilaxie primară cu G-CSF GEICAM (9805)

 

 

 

 

 

 

Fără profilaxie

 

 

Cu profilaxie

 

 

 

 

 

 

primară cu G-CSF

 

primară cu G-CSF

 

 

 

 

 

 

 

(n = 111)

 

 

(n = 421)

 

 

 

 

 

 

 

n (%)

 

 

n (%)

 

 

Neutropenie (grad 4)

 

 

 

104 (93.7)

 

 

135 (32.1)

 

 

 

Neutropenie febrilă

 

 

 

28 (25.2)

 

 

23 (5.5)

 

 

 

Infecţie neutropenică

 

 

 

14 (12.6)

 

 

21 (5.0)

 

 

 

Infecţie neutropenică (grad 3-4)

 

 

2 (1.8)

 

 

5 (1.2)

 

 

 

 

Docetaxel 75 mg/m2 în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil pentru cancer gastric de tip

 

 

adenocarcinom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Clasele MedDRA pe aparate,

Reacţii adverse foarte

Reacţii adverse frecvente

 

 

sisteme şi organe

 

frecvente

 

 

 

autorizat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

Infecţie neutropenică;

 

 

 

 

 

 

 

 

 

infecţie (G3/4: 11,7%)

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări hematologice şi

Anemia (G3/4: 20,9%);

este

 

 

 

 

 

limfatice

 

neutropenie (G3/4: 83,2%);

 

 

 

 

 

 

 

trombocitopenie (G3/4: 8,8%);

 

 

 

 

 

 

 

neutropenie febrilă

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului imunitar

Hipersensibilitate (G3/4: 1,7)

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări metabolice şi de

Anorexie (G3/4: 11,7%)

 

 

 

 

 

 

 

nutriţie

 

mai

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului nervos

Neuropatie senzorială periferică

Ameţeli (G3/4: 2,3%);

 

 

 

 

 

(G3/4: 8,7%)

nu

neuropatie motorie periferică

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 1,3%)

 

 

 

 

 

Tulburări oculare

 

 

 

 

Hipersecreţie lacrimală (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

0%)

 

 

 

 

 

 

Tulburări acustice şi vestibulare

 

 

 

Afectare a auzului (G3/4: 0%)

 

 

 

Tulburări cardiace

 

 

 

 

Aritmie (G3/4: 1,0%)

 

 

 

Tulburări gastro-intestinale

Diaree (G3/4: 19,7%);

Constipaţie (G3/4: 1,0 %);

 

 

 

 

 

greaţă (G3/4: 16%);

durere gastrointestinală (G3/4:

 

 

 

 

stomatită (G3/4: 23,7%);

1,0%);

 

 

 

 

 

 

 

vărsături (G3/4: 14,3%)

esofagită/disfagie/odinofagie

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 0,7%)

 

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

Alopecie (G3/4: 4,0%),

Erupţii cutanate pruriginoase

 

 

 

subcutanat

medicinal

 

(G3/4: 0,7%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

afectări unghiale (G3/4: 0,7%);

 

 

 

 

 

 

 

exfoliere cutanată (G3/4: 0%)

 

 

Tulburări generale şi la nivelul

Letargie (G3/4: 19,0%);

 

 

 

 

 

 

 

locului de administrare

febră (G3/4: 2,3%);

 

 

 

 

 

 

 

Produsul

 

retenţie de lichide (severă/cu

 

 

 

 

 

 

 

 

potenţial letal: 1%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări hematologice şi limfatice

Neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut la 17,2% şi, respectiv, 13,5% din pacienţi, indiferent de utilizarea G-CSF. G-CSF a fost utilizat pentru profilaxia secundară la 19,3% din pacienţi (10,7% din cicluri). Neutropenia febrilă şi infecţia neutropenică au apărut la 12,1% şi, respectiv, 3,4% din pacienţii care au primit G-CSF profilactic şi la 15,6% şi 12,9% din pacienţii fără profilaxie cu G-CSF (vezi pct. 4.2).

Docetaxel 75 mg/m2 în asociere cu cisplatină şi 5-fluorouracil pentru cancer al capului şi gâtului

Chimioterapie de inducţie urmată de radioterapie (TAX323)

Clasele MedDRA pe

Reacţii adverse foarte

Reacţii adverse

Reacţii adverse mai

aparate, sisteme şi

frecvente

frecvente

puţin frecvente

organe

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

Infecţie (G3/4: 6,3%);

Tumori benigne,

 

infecţie neutropenică

 

 

maligne şi nespecificate

 

(incluzând chisturi şi

 

polipi)

 

Neutropenie (G3/4:

Tulburări hematologice

şi limfatice

 

76,3%); anemie (G3/4:

 

 

9,2%); trombocitopenie

Tulburări ale sistemului

(G3/4: 5,2%)

 

imunitar

 

Anorexie (G3/4: 0,6%)

Tulburări metabolice şi

de nutriţie

 

Disgeuzie/parosmie;

Tulburări ale sistemului

nervos

 

neuropatie senzorială

Tulburări oculare

 

periferică (G3/4: 0,6%)

 

 

Tulburări acustice şi

 

 

vestibulare

 

 

Tulburări cardiace

 

 

Tulburări vasculare

medicinal

Tulburări gastro-

 

Greaţă (G3/4: 0,6%);

intestinale

 

stomatită (G3/4:

 

 

4,0%); diaree (G3/4:

 

 

2,9%); vărsături (G3/4:

 

 

0,6%)

Afecţiuni cutanate şi ale

Alopecie (G3/4: 10,9%)

ţesutului subcutanat

 

 

ProdusulTulburări ale sistemului

 

Tulburări musculo-

 

 

scheletice şi ale ţesutului

 

conjunctiv

 

Letargie (G3/4: 3,4%);

Tulburări generale şi la

nivelul locului de

 

pirexie (G3/4: 0,6%);

administrare

 

retenţie de lichide;edem

Investigaţii diagnostice

 

imunitar

 

 

severă)

 

 

 

autorizat

Dureri asociate cancerului

 

 

(G3/4: 0,6 %)

 

 

 

Neutropenie febrilă

 

 

 

Hipersensibilitate (fără a fi

 

 

Ameţeli

este

 

 

 

 

 

mai

 

 

 

Hipersecreţie lacrimală;

 

 

conjunctivită

 

 

 

Afectarea auzului

 

 

 

nu

 

 

Aritmie (G3/4: 0,6%)

Ischemie miocardică

(G3/4:1,7%)

 

 

 

Tulburări venoase (G3/4:

 

 

0,6%)

 

 

 

 

Constipaţie;

esofagită/disfagie/odinofag ie (G3/4: 0,6%);

durere abdominală; dispepsie; hemoragie gastro-intestinală (G3/4: 0,6%)

Erupţie cutanată pruriginoasă; piele uscată; exfoliere cutanată

(G3/4:0,6%)

Mialgie (G3/4: 0,6%)

Hipersensibilitate (care nu este severă)

• Chimioterapie de inducţie urmată de chimioradioterapie (TAX 324)

 

Clasele MedDRA pe

Reacţii adverse foarte

 

Reacţii adverse

 

Reacţii adverse mai

 

 

aparate, sisteme şi

 

frecvente

 

frecvente

 

puţin frecvente

 

 

organe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

Infecţie (G3/4: 3,6%)

 

Infecţie neutropenică

 

 

 

 

Tumori benigne,

 

 

 

Dureri asociate

 

 

 

 

 

maligne şi

 

 

 

cancerului (G3/4: 1,2 %)

 

autorizat

 

nespecificate

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(incluzând chisturi şi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

polipi)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări hematologice

Neutropenie

 

 

 

 

 

 

 

 

şi limfatice

 

(G3/4:83,5%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anemie (G3/4: 12,4%);

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

trombocitopenie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 4,0%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

neutropenie febrilă

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului

 

 

 

 

 

Hipersensibilitate

 

 

imunitar

 

 

 

 

 

este

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări metabolice şi

Anorexie (G3/4: 12,0%)

 

 

 

 

 

 

 

 

de nutriţie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului

Disgeuzie/parosmie:

 

Ameţeli (G3/4: 2,0%)

 

 

 

 

nervos

 

(G3/4: 0,4%)

 

neuropatie motorie

 

 

 

 

 

 

 

neuropatie senzorială

 

 

mai

 

 

 

 

 

 

 

 

periferică (G3/4: 0,4%)

 

 

 

 

 

 

periferică (G3/4: 1,2%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări oculare

 

 

 

Hipersecreţie

 

Conjunctivită

 

 

 

 

 

 

lacrimală;

 

 

 

 

 

Tulburări acustice şi

 

Afectarea auzului (G3/4:

 

 

 

 

 

 

 

vestibulare

 

1,2%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări cardiace

 

 

 

Aritmie (G3/4: 2,0%)

Ischemie miocardică

 

 

 

 

medicinal

 

nu

 

 

 

 

 

 

Tulburări vasculare

 

 

 

 

 

 

Tulburări venoase

 

 

Tulburări gastro-

 

Greaţă (G3/4: 13,9%);

 

Dispepsie (G3/4: 0,8%);

 

 

 

 

intestinale

 

stomatită (G3/4:

 

durere gastro intestinală

 

 

 

 

 

 

20,7%);

 

(G3/4: 1,2%);

 

 

 

 

 

 

 

vărsături (G3/4: 8,4%)

 

hemoragie gastro

 

 

 

 

 

 

 

diaree (G3/4: 6,8%);

 

intestinală

 

 

 

 

 

 

 

esofagită/ disfagie /

 

(G3/4: 0,4%)

 

 

 

 

 

 

 

odinofagie (G 3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

12,0%);

 

 

 

 

 

 

 

 

Produsul

 

constipaţie (G 3/4:

 

 

 

 

 

 

 

 

 

0,4%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Alopecie (G3/4: 4,0%)

 

Piele uscată;descuamare

 

 

 

 

ţesutului subcutanat

 

erupţie cutanată

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pruriginoasă

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări musculo-

 

 

 

Mialgie (G3/4: 0,4%)

 

 

 

 

scheletice şi ale ţesutului

 

 

 

 

 

 

 

 

 

conjunctiv

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări generale şi la

Letargie (G3/4: 4,0%);

 

 

 

 

 

 

 

 

nivelul locului de

 

pirexie (G3/4: 3,6%);

 

 

 

 

 

 

 

 

administrare

 

Retenţie de lichide

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 1,2%); edem

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(G3/4: 1,2%)

 

 

 

 

 

 

 

 

Investigaţii diagnostice

Scădere în greutate

 

 

 

 

Creştere în greutate

 

Experienţa după punerea pe piaţă

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

Au fost raportate cazuri foarte rare de leucemie mieloidă acută şi sindrom mielodisplazic atribuite docetaxelului când acesta a fost utilizat în asociere cu alte chimioterapice şi/sau radioterapie.

Tulburări hematologice şi limfatice

La docetaxel au fost raportate supresie medulară şi alte reacţii adverse hematologice. S-a raportat coagulare intravasculară diseminată (CID), deseori asociată cu sepsis sau insuficienţă multiplă de organe.

Au fost raportate cazuri foarte rare de tulburări vizuale tranzitorii (flash-uri luminoase,autorizatfosfene, scotoame) care apar de obicei tipic în timpul perfuziei medicamentului şi în asociere cu reacţiile de hipersensibilitate.

Tulburări ale sistemului imunitar

Au fost raportate câteva cazuri de şoc anafilactic, uneori letal.

Tulburări ale sistemului nervos

În cazul administrării de docetaxel au fost observate cazuri rare de convulsii sau pierdere temporară cunoştinţei. Aceste reacţii apar uneori în timpul perfuzării medicamentului.

Tulburări oculare

Acestea au fost reversibile la întreruperea definitivă a perfuziei. Au fost raportate cazuri rare de lăcrimare cu sau fără conjunctivită, în urma obstrucţiei canalului nazo-lacrimal, care determină hipersecreţie lacrimală.

Tulburări acustice şi vestibulare

 

 

este

 

 

 

Au fost raportate cazuri rare de ototoxicitate, tulburări de auz şi/sau pierderea auzului.

Tulburări cardiace

 

mai

 

Au fost raportate cazuri rare de infarct miocardic.

 

 

Tulburări vasculare

 

 

 

 

 

Rar au fost raportate evenimente tromboembolice venoase.

 

 

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

nu

 

 

medicinal

 

 

 

Rar, au fost raportate sindrom de detresă respiratorie acută, pneumonie interstiţială şi fibroză pulmonară. La pacienţii care au efectuat concomitent radioterapie, au fost raportate cazuri rare de pneumonită de iradiere.

Tulburări gastro-intestinale

Au fost raportate rare cazuri de deshidratare ca o consecinţă a evenimentelor gastrointestinale, perforaţie gastrointestinală, colită ischemică, colită şi enterocolită neutropenică. Au fost raportate cazuri rare de ileus şi obstrucţie intestinală.

Tulburări hepatobiliare

ProdusulFoarte rar au fost raportate cazuri de hepatită, uneori letală, în principal la pacienţii cu afecţiuni hepatice preexistente.

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Cu docetaxel au fost raportate cazuri foarte rare de lupus eritematos cutanat şi erupţii buloase, cum sunt eritem multiform, sindrom Stevens-Johnson şi necroliză epidermică toxică. În câteva cazuri, la dezvoltarea acestor efecte este posibil să fi contribuit factori concomitenţi. Cu docetaxel au fost raportate modificări asemănătoare sclerodermiei, precedate, de obicei, de limfedem periferic.

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Rar a fost raportată reactivarea fenomenelor post-iradiere. Retenţia de lichide nu a fost însoţită de episoade acute de oligurie sau hipotensiune arterială. Rar au fost raportate deshidratare şi edem pulmonar.

4.9 Supradozaj

S-au raportat câteva cazuri de supradozaj. Nu se cunoaşte antidotul pentru supradozajul cu docetaxel. În caz de supradozaj, pacientul trebuie internat într-o unitate specializată, iar funcţiile vitale trebuie monitorizate atent. În caz de supradozaj este de aşteptat exacerbarea evenimentelor adverse. Complicaţiile principale anticipate ale supradozajului sunt supresie medulară, neurotoxicitate periferică şi mucozită. Pacienţii trebuie să primească G-CSF în doze terapeutice cât mai curând posibil după descoperirea supradozajului. În funcţie de necesităţi, se vor institui alte măsuri terapeutice simptomatice adecvate.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

Docetaxelul este un antineoplazic care acţionează prin facilitarea asamblării tubulinei înautorizatmicrotubuli stabili şi inhibă dezasamblarea lor, ceea ce duce la o scădere marcată a tubulinei libere.esteLegarea docetaxelului de

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: taxani, codul ATC: L01CD 02

Date preclinice

microtubuli nu modifică numărul de protofilamente. S-a dovedit că in vitro docetaxelul dezorganizează reţeaua microtubulară a celulelor, care este esenţială pentru funcţiile celulare vitale din timpul mitozei şi interfazei.

S-a observat că docetaxelul este citotoxic in vitro împotriva unor variate linii celulare tumorale murinice şi umane, precum şi împotriva unor celule proaspăt excizate din tumori umane în studiile clonogenice. Docetaxelul atinge concentraţii intracelulare mari, cu un timp de remanenţă celulară prelungit. În plus, s-a observat că docetaxelul este activ pe anumite linii celulare, dar nu pe toate, cu supraexpresia glicoproteinei

P, care este codificată de gena rezistenţei plurimedicamentoase. In vivo, acţiunea docetaxelului nu depinde

 

 

mai

de schema de administrare şi are un spectru larg de acţiune antitumorală experimentală împotriva tumorilor

grefate avansate murinice şi umane.

nu

 

Date clinice

 

Cancer mamar

Docetaxel în asocieremedicinalcu doxorubicină şi ciclofosfamidă: tratament adjuvant

Paciente cu cancer mamar operabil, cu ganglioni pozitivi (TAX 316)

Datele dintr-un studiu clinic multicentric cu medicaţie cunoscută, randomizat, susţin utilizarea docetaxelului

pentru tratamentul adjuvant pacientelor cu cancer mamar operabil cu ganglioni pozitivi şi SPK > 80%, cu Produsulvârste între 18 şi 70 ani. După stratificarea în funcţie de numărul de ganglioni limfatici pozitivi (1-3, 4+),

1491 paciente au fost randomizate pentru a li se administra fie docetaxel 75 mg/m2 la 1 oră după doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (ramura TAC), fie doxorubicină 50 mg/m2, urmată de fluorouracil 500 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (ramura FAC). Ambele regimuri s-au administrat o dată la 3 săptămâni timp de 6 cicluri. Docetaxel a fost administrat sub formă de perfuzie cu durata de 1 oră, iar toate celelalte medicamente au fost administrate intravenos in bolus în ziua 1. G-CSF s-a administrat ca profilaxie secundară la pacientele care au avut neutropenie complicată (neutropenie febrilă, neutropenie prelungită sau infecţie). Pacientele din ramura TAC au primit profilaxie antibiotică cu ciprofloxacină 500 mg oral, de două ori pe zi, timp de 10 zile, începând cu ziua 5 a fiecărui ciclu sau echivalent. În ambele ramuri, după ultimul ciclu de chimioterapie, pacientele cu receptori estrogenici şi/sau progesteronici pozitivi au primit tamoxifen 20 mg/zi timp de până la 5 ani. Radioterapia adjuvantă a fost prescrisă în conformitate cu ghidurile în vigoare în instituţiile participante şi a fost administrată la 69% din pacientele care au primit TAC şi la 72% din pacientele care au primit FAC.

O analiză interimară a fost realizată cu o perioadă de urmărire medie de 55 luni. S-a demonstrat un timp de supravieţuire fără boală semnificativ mai mare la pacientele din ramura TAC faţă de cele din ramura FAC. Incidenţa recidivelor după 5 ani a fost redusă la pacientele care au primit TAC faţă de cele care au primit FAC (25% faţă de 32%), respectiv, o reducere absolută a riscului cu 7% (p = 0,001).

De asemenea, supravieţuirea totală după 5 ani a crescut semnificativ în cazul TAC faţă de FAC (87% faţă de 81%), respectiv, o reducere absolută a riscului de deces cu 6% (p = 0,008). Subseturile de paciente tratate cu TAC au fost analizate din punct de vedere al factorilor majori de pronostic definiţi prospectiv:

 

 

Supravieţuire fără boală

Supravieţuire totală

 

Subset de paciente

Număr de

Raport

CICI 95%

p =

Raport

CICI 95%

p =

 

 

paciente

de risc*

 

 

de risc*

 

 

 

 

Nr. de ganglioni

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pozitivi

 

 

 

0,001

 

 

 

0,008

 

Total

0,72

0,59-0,88

0,70

0,53-0,91

 

0,61

0,46-0,82

0,0009

0,45

0,29-0,70

0,0002

 

4+

0,83

0,63-1,08

0,17

0,94

0,66-1,33

0,72

 

*un raport de risc sub 1

indică faptul

că TAC se

asociază cu

un timp mai lung de supravieţuire fără boală şi

supravieţuire totală comparativ cu FAC.

 

 

 

 

autorizat

 

 

 

 

 

 

 

La momentul analizei interimare, efectul benefic al TAC nu a fost demonstrat la pacientele cu 4 şi mai mulţi

ganglioni pozitivi. La momentul acestei analize, raportul risc/beneficiu nu a fost definit în întregime la

pacientele cu 4 şi mai mulţi ganglioni pozitivi.

 

 

 

 

 

 

 

Paciente cu cancer mamar operabil, cu ganglioni negativi, care pot beneficia de chimioterapie

 

 

(GEICAM 9805)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Date dintr-un studiu clinic multicentric, deschis, randomizat susţin utilizarea docetaxel în tratamentul

 

 

 

 

 

este

 

 

 

adjuvant la paciente cu cancer mamar operabil, cu ganglioni negativi, care pot beneficia de chimioterapie:

1060 paciente au fost randomizate să primească docetaxel 75maimg/m2 administrat timp de 1 oră după doxorubicină 50 mg/m2 şi ciclofosfamidă 500 mg/m2 (539 paciente în braţul TAC), sau doxorubicină

50 mg/m2 urmată de fluorouracil 500 mg/m2 şi ciclosfosfamidă 500 mg/m2 (521 paciente în braţul FAC), ca tratament adjuvant al cancerului mamar operabil, cunuganglioni negativi, la paciente cu risc crescut de recidivă, conform criteriilor St. Gallen 1998 (dimensiunea tumorii >2 cm şi/sau ER şi PR negativi şi/sau grad

1 la fiecare trei săptămâni.

histologic/nuclear crescut (grad 2 până la 3) şi/sau vârsta <35 ani). Ambele scheme de tratament au fost administrate o dată lamedicinal3 săptămâni timp de 6 cicluri. docetaxel a fost administrat sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, tóate celelalte medicamente au fost administrate pe cale intravenoasă în ziua

Profilaxia primară cu G-CSF devenit obligatorie după ce au fost randomizate 230 paciente în braţul TAC. Incidenţa neutropeniei de grad 4, neutropeniei febrile şi infecţiei neutropenice a scăzut la pacientele care au primit profilaxie primară cu G-CSF (vezi pct. 4.8). În ambele braţe de tratament, după ultimul ciclu de chimioterapie, pacientele cu tumori ER+ şi/sau PgR+ au fost tratate cu tamoxifen 20 mg o dată pe zi timp de până la 5 ani. Radioterapia adjuvantă fost administrată în conformitate cu ghidurile în vigoare în clinicile participante şi a fost administrată la 57,3% dintre pacientele care au primit tratament cu TAC şi 51,2% dintre pacientele care au primit tratament cu FAC.

ProdusulDurata mediană a perioadei de urmărire a fost de 77 luni. S-a demonstrat supravieţuirea liberă de boală semnificativ mai lungă pentru braţul TAC comparativ cu braţul FAC. Pacientele tratate cu TAC au avut o

reducere cu 32% a riscului de recidivă comparativ cu cele tratate cu FAC (risc relativ = 0,68, IÎ 95% (0,49- 0,93), p = 0,01). Supravieţuirea totală (ST) a fost mai mare în braţul TAC, pacientele tratate cu TAC având o reducere cu 24% a riscului de deces comparativ cu FAC (risc relativ = 0,76, IÎ 95% (0,46-1,26), p = 0,29).

Cu toate acestea, distribuţia ST nu a fost semnificativ diferită între cele 2 grupuri.

Subseturile de pacienţi trataţi cu TAC au fost analizate în conformitate cu principalii factori de prognostic definiţi prospectiv (vezi tabelul de mai jos):

Analize subset-studiu cu tratament adjuvant la paciente cu cancer mamar cu ganglioni negativi

(analiză în intenţie de tratament)

Subset pacientă

Număr de paciente

Supravieţuire liberă de boală

 

în grupul TAC

 

 

 

 

Risc relativ*

IÎ 95%

Total

0.68

 

0.49-0.93

 

Vârstă categoria 1

 

 

 

 

 

<50 ani

0.67

 

0.43-1.05

 

≥50 ani

0.67

 

0.43-1.05

 

>2 cm

0.68

 

autorizat0.45-1.04

 

Vârstă categoria 2

 

 

 

 

 

<35 ani

0.31

 

0.11-0.89

 

≥35 ani

0.73

 

0.52-1.01

 

Status receptor

 

 

 

 

 

Hormonal

0.7

 

0.45-1.1

 

Negativ

 

 

Pozitiv

0.62

 

0.4-0.97

 

Dimensiunea tumorii

 

 

 

 

 

≤2 cm

0.69

 

0.43-1.1

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

este

 

 

Grad histologic

 

 

 

 

 

Grad 1 (include grad

0.79

 

0.24-2.6

 

neevaluat)

 

 

 

 

 

Grad 2

0.77

 

0.46-1.3

 

Grad 3

0.59

 

0.39-0.9

 

Status de menopauză

 

 

 

 

 

Pre-menopauzăPost-

0.64

 

 

Post- menopauză

0.72

 

0.47-1.12

 

 

 

 

nu

 

 

 

mai

 

*un risc relativ (TAC/FAC) mai mic de 1 indică faptul că TAC este asociat cu o supravieţuire liberă de

 

boală mai mare comparativ cu FAC.

 

 

 

 

Analize subgrup experimental pentru supravieţuirea liberă de boală la paciente care întrunesc criteriile

 

 

medicinal

 

 

 

 

St. Gallen 2009 pentru chimioterapie – (populaţie ITT) au fost efectuate şi prezentate mai jos

 

 

 

 

Risc relativ

 

 

 

TAC

FAC

(TAC/FAC)

 

 

Subgrupuri

(n=539)

(n=521)

(95% CI)

valoare p

 

Întrunind indicaţia

 

 

 

 

 

relativă pentru

 

 

 

 

 

chimioterapiea

 

 

 

 

ProdusulER/PR-negativ sau grad 3 sau dimensiune a tumorii >5 cm

0.796

0.4593

 

Nu

18/214

26/227

 

 

(8.4%)

(11.5%)

(0.434 - 1.459)

 

 

Da

48/325

69/294

0.606

0.0072

 

 

(14.8%)

(23.5%)

(0.42 - 0.877)

 

TAC = docetaxel, doxorubicină şi ciclofosfamidă FAC = 5-fluorouracil, doxorubicină şi ciclofosfamidă

IÎ = interval de încredere; ER = receptor pentru estrogen

PR = receptor pentru progesteron

a

Riscul relativ a fost estimat utilizând modelul Cox de risc proporţional cu grupul de tratament ca factor.

Docetaxel în monoterapie

Două studii randomizate comparative de fază III, efectuate cu docetaxel în doza şi regimul recomandate de 100 mg/m2 o dată la 3 săptămâni, au inclus în total 326 paciente cu cancer mamar metastazat cu eşec la terapia cu agenţi alchilanţi, respectiv 392 paciente cu cancer mamar metastazat cu eşec la terapia cu antracicline.

La pacientele cu eşec la terapia cu agenţi alchilanţi, docetaxelul a fost comparat cu doxorubicina (75 mg/m2 o dată la 3 săptămâni). Docetaxelul a crescut rata de răspuns (52% faţă de 37%, p = 0,01) şi a scăzut timpul până la obţinerea răspunsului (12 săptămâni faţă de 23 săptămâni, p = 0,007), fără a afecta timpul de supravieţuire totală (docetaxel 15 luni faţă de doxorubicină 14 luni, p = 0,38) sau timpul până la progresie (docetaxel 27 săptămâni faţă de doxorubicină 23 săptămâni, p = 0,54). Dintre pacientele tratate cu docetaxel, trei (2%) au întrerupt definitiv tratamentul datorită retenţiei de lichide, în comparaţie cu 15 paciente tratate cu doxorubicină (9%), care au întrerupt definitiv tratamentul datorită toxicităţii cardiace (trei cazuri de insuficienţă cardiacă congestivă letală).

La pacientele cu eşec la terapia cu antracicline, docetaxelul a fost comparat cu tratamentul combinat cu mitomicină C şi vinblastină (12 mg/m2 o dată la 6 săptămâni şi 6 mg/m2 o dată la 3 săptămâni). Docetaxelul

a crecut rata de răspuns (33% faţă de 12%, p < 0,0001), a prelungit timpul până la progresie (19 săptămâni

faţă de 11 săptămâni, p = 0,0004) şi a prelungit supravieţuirea totală (11 luni faţă de 9 luni, p = 0,01).

 

 

autorizat

În timpul acestor două studii de fază III, profilul de siguranţă al docetaxelului a fost în concordanţă cu cel

observat în studiile de fază II (vezi pct. 4.8).

este

 

 

 

A fost efectuat un studiu cu medicaţie cunoscută, multicentric, randomizat, de fază III, pentru a compara

docetaxel în monoterapie cu paclitaxel, în tratamentul cancerului mamar avansat la paciente a căror terapie

anterioară ar fi trebuit să includă o antraciclină. În total, 449 paciente au fost randomizate pentru a primi fie docetaxel în monoterapie 100 mg/m2, sub formă de perfuzie cu durata de 1 oră, fie paclitaxel 175 mg/m2, sub

formă de perfuzie cu durata de 3 ore. Ambele regimuri au fost administrate o dată la 3 săptămâni. Fără a

 

nu

influenţa obiectivul final principal sau rata de răspuns globalmai(32% faţă de 25%, p = 0,10), docetaxelul a

prelungit timpul mediu până la progresie (24,6 săptămâni faţă de 15,6 săptămâni; p < 0,01) şi timpul mediu

de supravieţuire (15,3 luni faţă de 12,7 luni; p = 0,03).

La docetaxel în monoterapie au fost observate mai multe evenimente adverse de gradul 3/4 (55,4%),

medicinal

 

comparativ cu paclitaxel (23,0%).

 

Docetaxel în asociere cu doxorubicină

Un studiu amplu, randomizat, fază III, care inclus 429 paciente cu boală metastatică netratate anterior, a fost realizat cu doxorubicină 50 mg/m2 în asociere cu docetaxel 75 mg/m2 (ramura AT) comparativ cu doxorubicină 60 mg/m2 în asociere cu ciclofosfamidă 600 mg/m2 (ramura AC). Ambele regimuri s-au administrat în ziua 1 o dată la 3 săptămâni.

• Timpul până la progresie (TPP) fost semnificativ mai lung în ramura AT comparativ cu ramura AC

(p = 0,0138). TPP mediu fost de 37,3 săptămâni (CI 95%: 33,4 - 42,1) în ramura AT şi de 31,9 Produsulsăptămâni (CI 95%: 27,4 - 36,0) în ramura AC.

• Rata de răspuns global (RRG) a fost semnificativ mai mare în ramura AT comparativ cu ramura AC

(p = 0,009). RRG a fost de 59,3% (CI 95%: 52,8 - 65,9) în ramura AT comparativ cu 46,5% (CI 95%: 39,8 - 53,2) în ramura AC.

În acest studiu, în ramura AT a existat o incidenţă mai mare a neutropeniei severe (90% faţă de 68,6%), neutropeniei febrile (33,3% faţă de 10%), infecţiilor (8% faţă de 2,4 %), diareii (7,5% faţă de 1,4%), asteniei (8,5% faţă de 2,4%) şi durerii (2,8% faţă de 0%), comparativ cu ramura AC. Pe de altă parte, în ramura AC a existat incidenţă crescută a anemiei severe (15,8% faţă de 8,5%) comparativ cu ramura AT şi, în plus, o incidenţă crescută a toxicităţii cardiace severe: insuficienţă cardiacă congestivă (3,8% faţă de 2,8%), scădere absolută a FEVS > 20% (13,1% faţă de 6,1%), scădere absolută a FEVS > 30% (6,2% faţă de 1,1%). Decesul de cauză toxică a survenit la 1 pacientă din ramura AT (insuficienţă cardiacă congestivă) şi la 4 paciente din ramura AC (1 prin şoc septic şi 3 prin insuficienţă cardiacă congestivă).

În ambele ramuri, calitatea vieţii, măsurată prin chestionarul EORTC, a fost comparabilă şi stabilă în timpul tratamentului şi al perioadei de urmărire.

Docetaxel în asociere cu capecitabină

Docetaxel în asociere cu trastuzumab

Docetaxel în asociere cu trastuzumab a fost studiat pentru tratamentul pacientelor cu cancer mamar metastazat ale căror tumori exprimă în exces HER2 şi care nu au primit chimioterapie anterioară pentru boala metastatică. O sută optzeci şi şase de paciente au fost randomizate pentru a primi docetaxel (100 mg/m2), cu sau fără trastuzumab, dintre care 60% din paciente au primit anterior chimioterapie adjuvantă pe bază de antracicline. Docetaxel plus trastuzumab a fost eficace la paciente, indiferent dacă primiseră sau nu terapie adjuvantă prealabilă cu antracicline. În acest studiu pivot, principala metodă de testare utilizată pentru a determina prezenţa HER2 a fost imunohistochimia (IHC). O mică parte din paciente au fost testate utilizând hibridizarea in situ cu fluorescenţă (FISH). În acest studiu, 87% din paciente au avut boală IHC 3+ şi 95% din pacientele incluse au avut boală IHC 3+ şi/sau pozitivă la testul FISH. Rezultatele de eficacitate sunt prezentate pe scurt în tabelul următor:

Parametru

Docetaxel plus trastuzumab1

Docetaxel1

 

 

n = 92

n = 94

 

 

Rată de răspuns

61%

 

34%

 

(CI 95%CI)

(50-71)

(25-45)

 

Durată medie a răspunsului

11,4

 

5.1

 

(luni)

(9,2-15,0)

(4,4-6,2)

 

(CI 95%)

 

 

autorizat

TPP mediu (luni)

10,6

 

5,7

 

(CI 95%)

(7,6-12,9)

(5,0-6,5)

 

Supravieţuire medie (luni)

30,52

22,12

 

(CI 95%)

(26,8-ne)

(17,6-28,9)

 

 

 

este

 

TPP = timpul până la progresie; „ne” indică faptul că nu a putut fi estimat sau nu a fost încă atins.

1Set complet de analize (în intenţia de tratament)

2Supravieţuire medie estimată

Datele unui studiu clinic de fază III, multicentric, randomizat,nu maicontrolat susţin utilizarea docetaxelului în asociere cu capecitabină în tratamentul pacientelor cu cancer mamar avansat loco-regional sau metastazat,

3 săptămâni) şi capecitabină (1250 mg/m de două ori pe zi timp de 2 săptămâni, urmat de 1 săptămână pauză). 256 paciente au fost randomizate pentru tratament cu docetaxel în monoterapie (100 mg/m2 sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, o dată la 3 săptămâni). Supravieţuirea a fost superioară în ramura cu docetaxel + capecitabină (p = 0,0126). Supravieţuirea medie a fost de 442 de zile (docetaxel + capecitabină) faţă de 352 zile (docetaxel în monoterapie). Ratele de răspuns obiectiv global în rândul întregii populaţii randomizate (evaluarea investigatorului) au fost de 41,6% (docetaxel + capecitabină) faţă de 29,7% (docetaxel în monoterapie); p = 0,0058. Timpul până la progresia bolii fost superior în ramura cu docetaxel + capecitabină (p < 0,0001). Timpul mediu până la progresie a fost de 186 zile (docetaxel + capecitabină) faţă de 128 zile (docetaxel în monoterapie).

după eşecul terapiei citotoxice care a inclus o antraciclină. În acest studiu, 255 paciente au fost randomizate pentru tratament cu docetaxelmedicinal(75 mg/m2 2sub formă de perfuzie intravenoasă cu durata de 1 oră, o dată la

ProdusulCancer bronhopulmonar non-microcelular

Pacienţi trataţi anterior cu chimioterapice, cu sau fără radioterapie

Într-un studiu de fază III, care a inclus pacienţi trataţi anterior, timpul până la progresie (12,3 săptămâni faţă de 7 săptămâni) şi timpul de supravieţuire totală au fost semnificativ mai lungi pentru docetaxel în doză de 75 mg/m2 comparativ cu Cea mai bună terapie de susţinere. Rata de supravieţuire la 1 an a fost, de asemenea, semnificativ mai lungă în ramura cu docetaxel (40%) faţă de CBTS (16%). La pacienţii trataţi cu docetaxel

75 mg/m2 -a redus necesarul de analgezice morfinice (p < 0,01), analgezice non-morfinice (p < 0,01), alte medicamente asociate bolii (p = 0,06) şi radioterapie (p < 0,01) comparativ cu cei trataţi prin CBTS.

Rata de răspuns global a fost de 6,8% la pacienţii evaluabili, iar durata medie a răspunsului a fost de 26,1 săptămâni.

Docetaxel în asociere cu derivaţi de platină la pacienţii care nu au mai primit chimioterapie

Într-un studiu de fază III, 1218 pacienţi cu CBPNM nerezecabil, în stadiul IIIB sau IV, cu SPK de 70% sau mai mare şi care nu au primit anterior chimioterapie pentru această afecţiune, au fost randomizaţi pentru docetaxel (T) 75 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 1 oră, urmat imediat de cisplatină (Cis) 75 mg/m2 timp de 30-60 minute o dată la 3 săptămâni (TCis), docetaxel 75 mg/m2 sub formă de perfuzie cu durata de 1 oră în asociere cu carboplatină (ASC 6 mg/ml min) timp de 30-60 minute o dată la 3 săptămâni sau vinorelbină (V) 25 mg/m2 administrată timp de 6-10 minute în zilele 1, 8, 15, 22, urmată de cisplatină

100 mg/m2 administrată în ziua 1 a ciclurilor repetată o dată la 4 săptămâni (VCis).

Datele despre supravieţuire, timpul mediu până la progresie şi ratele de răspuns pentru două ramuri ale studiului sunt prezentate în tabelul următor:

 

 

 

TCis

 

VCis

 

 

Analiză statistică

 

 

 

n = 408

 

n = 404

 

 

 

 

Supravieţuire totală

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(Obiectivul final principal):

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Supravieţuire medie (luni)

 

11,3

 

 

10,1

 

 

Raport de risc: 1,122

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[CI 97,2%: 0,937; 1,342]*

 

Supravieţuire la 1 an (%)

 

 

 

 

 

 

autorizat

 

 

 

 

 

Diferenţă de tratament: 5,4%

 

 

 

 

 

 

 

[CI 95%: -1,1; 12,0]

Supravieţuire la 2 ani (%)

 

 

 

 

 

Diferenţă de tratament: 6,2%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

[CI 95%: 0,2; 12,3]

Timpul mediu până la progresie

 

22,0