Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

DuoPlavin (clopidogrel / acetylsalicylic acid) – Rezumatul caracteristicilor produsului - B01AC30

Updated on site: 06-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiDuoPlavin
Cod ATCB01AC30
Substanţăclopidogrel / acetylsalicylic acid
ProducătorSanofi Pharma Bristol-Myers Squibb SNC

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

DuoPlavin 75 mg/75 mg comprimate filmate

DuoPlavin 75 mg/100 mg comprimate filmate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

DuoPlavin 75 mg/75 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine clopidogrel 75 mg (sub formă de hidrogensulfat) şi acid acetilsalicilic (AAS) 75 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 7 mg şi ulei de ricin hidrogenat 3,3 mg.

DuoPlavin 75 mg/100 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine clopidogrel 75 mg (sub formă de hidrogensulfat) şi acid acetilsalicilic (AAS) 100 mg.

Excipienţi cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat filmat conţine lactoză 8 mg şi ulei de ricin hidrogenat 3,3 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat)

DuoPlavin 75 mg/75 mg comprimate filmate

Galben, oval, uşor biconvex, marcat cu «C75» pe o faţă şi «A75» pe cealaltă faţă.

DuoPlavin 75 mg/100 mg comprimate filmate

Roz deschis, oval, uşor biconvex, marcat cu «C75» pe o faţă şi «A100» pe cealaltă faţă.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

DuoPlavin este indicat pentru prevenirea secundară a evenimentelor aterotrombotice la pacienţi adulţi care deja utilizează clopidogrel şi acid acetilsalicilic (AAS). DuoPlavin este un medicament de tip combinaţie în doză fixă pentru continuarea tratamentului în caz de:

Sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q), incluzând pacienţi la care s-a efectuat implantare de stent după intervenţie coronariană percutanată

Infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST la pacienţii trataţi medical, eligibili pentru tratamentul trombolitic

Pentru informaţii suplimentare, vezi pct. 5.1.

4.2Doze şi mod de administrare

Doze

Adulţi şi vârstnici

DuoPlavin 75 mg/75 mg comprimate filmate

DuoPlavin trebuie administrat în doză zilnică unică de 75 mg/75 mg.

DuoPlavin 75 mg/100 mg comprimate filmate

DuoPlavin trebuie administrat în doză zilnică unică de 75 mg/100 mg.

DuoPlavin este utilizat după iniţierea tratamentului cu clopidogrel şi AAS administrate în monoterapie.

-La pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q): durata optimă a tratamentului nu a fost stabilită cu exactitate. Datele din studiile clinice susţin utilizarea sa până la 12 luni, iar beneficiul maxim a fost observat la 3 luni (vezi pct. 5.1). În cazul în care utilizarea DuoPlavin este întreruptă, pacienţii pot beneficia de continuarea tratamentului cu un medicament antiplachetar.

-La pacienţii cu infarct miocardic acut cu supradenivelare de segment ST: tratamentul trebuie

început cât mai curând posibil după debutul simptomelor şi continuat timp de cel puţin patru săptămâni. Beneficiul administrării asocierii clopidogrel cu AAS mai mult de patru săptămâni nu a fost studiat în acest context (vezi pct. 5.1). În cazul în care utilizarea DuoPlavin este întreruptă, pacienţii pot beneficia de continuarea tratamentului cu un medicament antiplachetar.

Dacă este omisă o doză:

-În termen de mai puţin de 12 ore după ora stabilită: pacienţii trebuie să ia doza imediat şi apoi să ia următoarea doză la ora stabilită.

-Pentru mai mult de 12 ore: pacienţii trebuie să ia doza următoare la ora stabilită, iar doza nu trebuie dublată.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea DuoPlavin la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. DuoPlavin nu este recomandat la această grupă de vârstă.

Insuficienţă renală

DuoPlavin nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.3). Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată este limitată (vezi pct. 4.4). Prin urmare, DuoPlavin trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi.

Insuficienţă hepatică

DuoPlavin nu trebuie utilizat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3). Experienţa terapeutică la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată, care pot avea diateză hemoragică, este limitată (vezi pct. 4.4). Prin urmare, DuoPlavin trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi.

Mod de administrare

Pentru administrare pe cale orală

Medicamentul poate fi administrat cu sau fără alimente.

4.3Contraindicaţii

Din cauza prezenţei ambelor componente ale medicamentului, DuoPlavin este contraindicat în caz de:

Hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Insuficienţă hepatică severă.

Leziune hemoragică evolutivă, cum sunt ulcer gastro-duodenal sau hemoragie intracraniană.

În plus, din cauza prezenţei AAS, utilizarea sa este, de asemenea, contraindicată în:

Hipersensibilitate la medicamentele antiinflamatoare nesteroidiene (AINS) şi la pacienţii cu sindrom astmatiform, rinită şi polipi nazali. Pacienţi cu mastocitoză pre-existentă, la care utilizarea acidului acetilsalicilic poate provoca reacţii severe de hipersensibilitate (inclusiv şoc circulator, cu hiperemie facială, hipotensiune arterială, tahicardie şi vărsături).

Insuficienţă renală severă (clearance al creatininei sub 30 ml/min).

Al treilea trimestru de sarcină (vezi pct. 4.6).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Tulburări hemoragice şi hematologice

Din cauza riscului de sângerare şi de reacţii adverse hematologice, trebuie luată în considerare efectuarea promptă a hemogramei şi/sau a altor teste adecvate, ori de câte ori apar simptome clinice care sugerează apariţia sângerării în timpul tratamentului (vezi pct. 4.8). Deoarece este un antiagregant plachetar dublu, DuoPlavin trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii care pot prezenta un risc crescut de sângerare în caz de traumatism, intervenţii chirurgicale sau în cadrul altor condiţii patologice şi la pacienţii trataţi cu alte AINS, incluzând inhibitori ai COX-2, heparină, inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei (ISRS), trombolitice, sau cu alte medicamente asociate cu risc de sângerare cum este pentoxifilina (vezi pct. 4.5). Pacienţii trebuie urmăriţi atent pentru oricare semne de sângerare, incluzând hemoragii oculte, în special în primele săptămâni de tratament şi/sau după proceduri cardiologice invazive sau intervenţii chirurgicale. Administrarea concomitentă de DuoPlavin cu anticoagulante orale nu este recomandată, deoarece această asociere poate creşte intensitatea sângerării (vezi pct. 4.5).

Pacienţii trebuie să informeze medicii şi stomatologii că urmează tratament cu DuoPlavin, înaintea programării oricărei intervenţii chirurgicale şi înainte de a lua orice medicament nou. Atunci când este luată în considerare chirurgia electivă, trebuie revizuită necesitatea tratamentului antiplachetar dual şi trebuie luată în considerare utilizarea unui singur medicament antiplachetar. Dacă pacienţii trebuie să întrerupă temporar terapia antiplachetară, tratamentul cu DuoPlavin trebuie întrerupt cu 7 zile înainte de intervenţia chirurgicală.

DuoPlavin prelungeşte timpul de sângerare şi trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu leziuni susceptibile de a sângera (în special gastro-intestinale şi intraoculare).

De asemenea, pacienţii trebuie informaţi că tratamentul cu DuoPlavin poate să prelungească timpul de sângerare şi că trebuie să se adreseze medicului curant în cazul oricărei sângerări anormale (prin localizare sau durată).

Purpură trombotică trombocitopenică (PTT)

Au fost raportate foarte rar cazuri de purpură trombotică trombocitopenică (PTT) în timpul utilizării de clopidogrel, uneori după o expunere de scurtă durată. Aceasta se caracterizează prin trombocitopenie şi anemie hemolitică microangiopatică, asociate cu tulburări neurologice, disfuncţie renală sau febră. PTT este o afecţiune cu evoluţie potenţial letală, care impune tratament prompt, incluzând plasmafereză.

Hemofilie dobândită

După utilizarea clopidogrelului, s-a raportat hemofilie dobândită. În cazurile de prelungire izolată, confirmată, a timpului de tromboplastină parţial activată (aPTT), asociată sau nu cu sângerare, trebuie luată în considerare hemofilia dobândită. Pacienţii cu un diagnostic confirmat de hemofilie dobândită trebuie luaţi în evidenţă şi trataţi de către specialişti, iar administrarea clopidogrelului trebuie întreruptă.

Accident ischemic tranzitoriu recent sau accident vascular cerebral

La pacienţii cu accident ischemic tranzitoriu recent sau accident vascular cerebral care au risc înalt de evenimente ischemice recurente, s-a demonstrat că asocierea AAS cu clopidogrel creşte riscul de sângerare majoră. Prin urmare, în afara situaţiilor clinice în care asocierea s-a dovedit benefică, adăugarea acestui medicament la schema terapeutică trebuie efectuată cu precauţie.

Citocromul P450 2C19 (CYP2C19)

Farmacogenetică: La pacienţii care sunt metabolizatori cu activitate enzimatică lentă pe calea CYP2C19, clopidogrelul, în dozele recomandate, se transformă în mai mică măsură în metabolitul său activ şi are un efect mai slab asupra funcţiei plachetare. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului.

Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 în metabolitul său activ, este de aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentraţii plasmatice scăzute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu este clară. Ca măsură de precauţie, trebuie descurajată utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderaţi ai CYP2C19 (vezi pct. 4.5 pentru lista inhibitorilor CYP2C19, vezi, de asemenea, pct. 5.2).

Substraturi ale CYP2C8

Este necesară prudenţă la pacienţii trataţi concomitent cu clopidogrel şi medicamente care sunt substraturi ale CYP2C8 (vezi pct. 4.5).

Reacţii încrucişate între tienopiridine

Pacienţii trebuie evaluaţi pentru antecedente personale de hipersensibilitate la tienopiridine (cum sunt clopidogrelul, ticlopidina, prasugrelul), deoarece au fost raportate reacţii încrucişate între tienopiridine (vezi pct. 4.8). Tienopiridinele pot provoca reacţii alergice uşoare până la severe, cum sunt erupţiile cutanate tranzitorii, angioedemul sau reacţii încrucişate hematologice, cum sunt trombocitopenia şi neutropenia. Pacienţii care au dezvoltat anterior o reacţie alergică şi/sau o reacţie hematologică la o tienopiridină, pot prezenta un risc crescut de a dezvolta aceeaşi reacţie sau o reacţie diferită la o altă tienopiridină. Se recomandă supravegherea pacienţilor cu alergie cunoscută la tienopiridine, pentru apariţia semnelor de hipersensibilitate.

Din cauza prezenţei AAS este necesară prudenţă

La pacienţii cu istoric de astm bronşic sau tulburări alergice, deoarece aceştia prezintă risc crescut de reacţii de hipersensibilitate.

La pacienţii cu gută, deoarece dozele mici de AAS cresc concentraţia plasmatică de uraţi.

La copii cu vârsta sub 18 ani este posibilă asocierea între AAS şi sindromul Reye. Sindromul Reye este o boală foarte rară, care poate fi letală.

La pacienţii cu deficit de glucozo-6-fosfatdehidrogenază (G6PD), acest medicament trebuie administrat sub supraveghere medicală strictă, din cauza riscului de hemoliză (vezi pct. 4.8).

Alcoolul etilic poate creşte riscul de leziuni gastro-intestinale atunci când este consumat în timpul administrării AAS. Pacienţii trebuie informaţi despre riscurile de leziuni gastro-intestinale şi sângerare în timpul administrării clopidogrelului plus AAS concomitent cu alcool etilic, în special în cazul în care consumul de alcool etilic este cronic sau în cantităţi mari (vezi pct. 4.5).

Gastro-intestinal (GI)

DuoPlavin trebuie administrat cu prudenţă la pacienţi cu istoric de ulcer gastro-intestinal, hemoragie gastro-duodenală sau simptome minore la nivelul tractului GI superior, deoarece este posibil ca acestea să fie determinate de o ulceraţie gastrică, care poate duce la hemoragie gastrică. Pot să apară reacţii adverse GI, incluzând dureri gastrice, pirozis, greaţă, vărsături şi hemoragie GI. Simptome minore la nivelul tractului GI superior, cum este dispepsia, sunt frecvente şi pot să apară în orice moment în cursul terapiei. Medicul trebuie să rămână în alertă în ceea ce priveşte semnele unei ulceraţii sau sângerări GI, chiar în absenţa unor simptome GI anterioare. Pacienţii trebuie informaţi despre semnele şi simptomele unor reacţii adverse GI şi măsurile care trebuie luate dacă acestea apar. (Vezi pct. 4.8.)

La pacienţii trataţi concomitent cu nicorandil şi AINS, inclusiv acid acetilsalicilic şi acetilsalicilat de lizină, există un risc crescut de apariţie a complicaţiilor severe, cum sunt ulceraţii, perforaţii şi hemoragii gastro-intestinale (vezi pct. 4.5).

Excipienţi

DuoPlavin conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză - galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine, de asemenea, ulei de ricin hidrogenat, care poate provoca jenă gastrică şi diaree.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Medicamente asociate cu risc de sângerare

Există un risc crescut de sângerare din cauza unui potenţial efect aditiv. Administrarea concomitentă cu medicamente asociate cu risc de sângerare trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).

Anticoagulante orale

Administrarea concomitentă de DuoPlavin şi anticoagulante orale nu este recomandată, deoarece poate creşte intensitatea sângerării (vezi pct. 4.4). Cu toate că administrarea clopidogrelului în doză de

75 mg/zi nu a modificat farmacocinetica warfarinei S sau International Normalised Ratio (INR) la pacienţii la care s-a administrat tratament cu warfarină pe termen lung, administrarea concomitentă de clopidogrel şi warfarină creşte riscul de sângerare datorită efectelor independente asupra hemostazei.

Inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa

DuoPlavin trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii trataţi concomitent cu inhibitori ai glicoproteinei IIb/IIIa (vezi pct. 4.4).

Heparină

Într-un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi, administrarea clopidogrelului nu a necesitat modificarea dozei de heparină şi nu a influenţat efectul heparinei asupra coagulării. Administrarea concomitentă cu heparina nu a modificat inhibarea agregării plachetare indusă de clopidogrel. Este posibilă o interacţiune farmacodinamică între DuoPlavin şi heparină, care determină o creştere a riscului de sângerare. Prin urmare, administrarea concomitentă a acestor două medicamente trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).

Trombolitice

Siguranţa administrării concomitente de clopidogrel, medicamente trombolitice fibrino-specifice sau fibrino-nespecifice şi heparine a fost evaluată la pacienţii cu infarct miocardic acut. Incidenţa hemoragiilor semnificative clinic a fost similară cu cea observată în cazul administrării concomitente de AAS cu medicamente trombolitice şi heparină (vezi pct. 4.8). Siguranţa administrării concomitente a DuoPlavin cu alte medicamente trombolitice nu a fost stabilită cu exactitate şi trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).

AINS

Un studiu clinic efectuat la voluntari sănătoşi a arătat că administrarea concomitentă de clopidogrel şi naproxen creşte frecvenţa hemoragiilor gastro-intestinale oculte. Prin urmare, nu este recomandată utilizarea concomitentă cu AINS, incluzând inhibitori ai COX-2 (vezi pct. 4.4).

Date experimentale sugerează că ibuprofenul inhibă efectul dozei mici de acid acetilsalicilic asupra agregării plachetare atunci când aceste substanţe sunt dozate concomitent. Cu toate acestea, limitele acestor date, precum şi incertitudinile privind extrapolarea datelor ex vivo la situaţia clinică implică faptul că nu poate fi luată nicio decizie fermă cu privire la utilizarea regulată a ibuprofenului şi niciun efect clinic relevant nu este considerat a fi probabil în cazul utilizării ocazionale a ibuprofenului (vezi pct. 5.1).

Metamizol

Metamizolul poate diminua efectul AAS asupra agregării plachetare atunci când se administrează concomitent. Prin urmare, această asociere trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii care iau AAS în doză mică pentru cardioprotecţie.

ISRS

Deoarece ISRS influenţează activarea plachetară şi cresc riscul de sângerare, administrarea concomitentă a ISRS cu clopidogrel trebuie efectuată cu prudenţă.

Interacţiuni ale clopidogrelului cu alte medicamente

Deoarece clopidogrelul este metabolizat parţial pe calea CYP2C19 în metabolitul său activ, este de aşteptat ca utilizarea medicamentelor care inhibă activitatea acestei enzime să determine concentraţii plasmatice scăzute de metabolit activ al clopidogrelului. Relevanţa clinică a acestei interacţiuni nu este clară. Ca măsură de precauţie, trebuie descurajată utilizarea concomitentă a inhibitorilor puternici sau moderaţi ai CYP2C19 (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Medicamentele care sunt inhibitori puternici sau moderaţi ai CYP2C19 includ, de exemplu, omeprazolul şi esomeprazolul, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazolul, fluconazolul, ticlopidina, carbamazepina şi efavirenzul.

Inhibitori de pompă de protoni (IPP)

Omeprazolul, în doză de 80 mg o dată pe zi, administrat fie în acelaşi timp cu clopidogrelul, fie într-un interval de 12 ore între administrările celor două medicamente, a scăzut expunerea la metabolitul activ cu 45% (pentru doza de încărcare) şi 40% (pentru doza de întreţinere). Scăderea a fost asociată cu o reducere de 39% (pentru doza de încărcare) şi 21% (pentru doza de întreţinere) a inhibării agregării plachetare. Este de aşteptat ca esomeprazolul să aibă o interacţiune similară cu clopidogrelul.

Din studiile clinice şi observaţionale au fost raportate date heterogene privind implicaţiile clinice ale acestei interacţiuni farmacocinetice (FC)/farmacodinamice (FD), în termeni de evenimente cardiovasculare majore. Ca măsură de precauţie, trebuie descurajată utilizarea concomitentă de omeprazol sau esomeprazol (vezi pct. 4.4).

O scădere mai puţin pronunţată a expunerii la metabolit a fost observată în cazul administrării concomitente cu pantoprazol sau lansoprazol.

Concentraţiile plasmatice ale metabolitului activ au fost diminuate cu 20% (pentru doza de încărcare) şi cu 14% (pentru doza de întreţinere) în timpul tratamentului concomitent cu pantoprazol 80 mg o dată pe zi. Acest lucru a fost asociat cu o scădere a valorii medii a inhibării plachetare cu 15% şi, respectiv, 11%. Aceste rezultate au indicat faptul că clopidogrelul poate fi administrat împreună cu pantoprazol.

Nu există dovezi că alte medicamente care reduc aciditatea gastrică, cum sunt antihistaminicele H2 sau antiacidele, influenţează activitatea antiplachetară a clopidogrelului.

Alte medicamente

Au fost efectuate numeroase alte studii clinice, pentru a investiga eventualele interacţiuni farmacodinamice şi farmacocinetice (FC) dintre clopidogrel şi alte medicamente administrate concomitent. Nu au fost observate interacţiuni farmacodinamice semnificative clinic atunci când clopidogrelul a fost administrat concomitent cu atenolol, nifedipină sau cu ambele - atenolol şi nifedipină. În plus, activitatea farmacodinamică a clopidogrelului nu a fost influenţată semnificativ de administrarea concomitentă cu fenobarbital sau estrogeni.

Administrarea concomitentă de clopidogrel nu a modificat parametrii farmacocinetici ai digoxinei sau ai teofilinei. Antiacidele nu au influenţat gradul de absorbţie a clopidogrelului.

Datele din studiul CAPRIE arată că fenitoina şi tolbutamida, care sunt metabolizate pe calea CYP2C9, pot fi administrate în siguranţă concomitent cu clopidogrel.

Medicamente care sunt substraturi ale CYP2C8: la voluntarii sănătoşi, s-a evidenţiat faptul că clopidogrelul creşte expunerea la repaglinidă. În studii in vitro s-a demonstrat că creşterea expunerii la repaglinidă este determinată de inhibarea izoenzimei CYP2C8 de către metabolitul glucuronoconjugat al clopidogrelului. Din cauza riscului de creştere a concentraţiilor plasmatice, administrarea

concomitentă a clopidogrelului cu medicamente eliminate, în principal, prin metabolizare pe calea CYP2C8 (de exemplu, repaglinidă, paclitaxel) trebuie efectuată cu prudenţă (vezi pct. 4.4).

Interacţiuni ale AAS cu alte medicamente

Au fost raportate interacţiuni ale AAS cu următoarele medicamente:

Uricozurice (benzbromaronă, probenecid, sulfinpirazonă)

Este necesară prudenţă, deoarece AAS poate inhiba efectul medicamentelor uricozurice, prin eliminare competitivă cu acidul uric.

Metotrexat

Din cauza prezenţei AAS, metotrexatul administrat în doze mai mari de 20 mg/săptămână trebuie utilizat cu prudenţă în asociere cu DuoPlavin, deoarece acesta poate inhiba clearance-ul renal al metotrexatului, ceea ce poate determina toxicitate la nivelul măduvei osoase.

Tenofovir

Administrarea concomitentă a fumaratului de tenofovir disoproxil cu AINS poate creşte riscul de insuficienţă renală.

Acid valproic

Administrarea concomitentă de salicilaţi şi acid valproic poate duce la scăderea legării acidului valproic de proteine şi inhibarea metabolizării acidului valproic, ceea ce duce la creşterea concentraţiilor plasmatice ale acidului valproic total şi liber.

Vaccin împotriva varicelei

Se recomandă ca pacienţilor cărora li se administrează vaccin împotriva varicelei să nu li se administreze salicilaţi pentru un interval de şase săptămâni de la vaccinare. După utilizarea de salicilaţi în timpul infecţiilor cu virusul varicelei, au apărut cazuri de sindrom Reye (vezi pct. 4.4).

Acetazolamidă

Se recomandă prudenţă în cazul administrării concomitente a salicilaţilor cu acetazolamida, deoarece există un risc crescut de acidoză metabolică.

Nicorandil

La pacienţii trataţi concomitent cu nicorandil şi AINS, inclusiv acid acetilsalicilic şi acetilsalicilat de lizină, există un risc crescut de apariţie a complicaţiilor severe, cum sunt ulceraţii, perforaţii şi hemoragii gastro-intestinale (vezi pct. 4.4).

Alte interacţiuni ale AAS

De asemenea, au fost raportate interacţiuni ale următoarelor medicamente cu AAS administrate în doze mari (anti-inflamatorii): inhibitori ai enzimei de conversie a angiotensinei (ECA), fenitoină, beta- blocante, diuretice şi medicamente antidiabetice orale.

Alcool etilic

Alcoolul etilic poate creşte riscul de leziuni gastro-intestinale atunci când este consumat în timpul administrării AAS. Pacienţii trebuie informaţi despre riscurile de leziuni gastro-intestinale şi sângerare în timpul administrării clopidogrelului plus AAS concomitent cu alcool etilic, în special în cazul în care consumul de alcool etilic este cronic sau în cantităţi mari (vezi pct. 4.4).

Alte interacţiuni ale clopidogrelului şi ale AAS

Mai mult de 30000 de pacienţi au fost incluşi în studiile clinice efectuate cu clopidogrel plus AAS administrat în doze de întreţinere mai mici sau egale cu 325 mg şi care au utilizat numeroase tratamente asociate incluzând diuretice, beta-blocante, inhibitori ai ECA, blocante ale canalelor de calciu, medicamente hipocolesterolemiante, vasodilatatoare coronariene, medicamente antidiabetice

(incluzând insulina), medicamente antiepileptice şi inhibitori ai GP IIb/IIIa, fără manifestarea unor interacţiuni medicamentoase semnificative clinic.

În afara informaţiilor despre interacţiunile medicamentoase specifice prezentate mai sus, nu au fost efectuate studii privind interacţiunile dintre DuoPlavin şi alte medicamente utilizate în mod curent la pacienţii cu boală aterotrombotică.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date despre expunerea la DuoPlavin în timpul sarcinii. DuoPlavin nu trebuie utilizat în primele două trimestre de sarcină, cu excepţia cazului în care starea clinică a femeii necesită tratament cu clopidogrel/AAS.

Din cauza prezenţei AAS, DuoPlavin este contraindicat în cel de al treilea trimestru de sarcină.

Clopidogrel:

Deoarece nu sunt disponibile date despre expunerea la clopidogrel în timpul sarcinii, ca măsură de precauţie, este de preferat să nu se utilizeze clopidogrel în timpul sarcinii.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice directe sau indirecte asupra sarcinii, dezvoltării embrionare/fetale, naşterii sau dezvoltării post-natale (vezi pct. 5.3).

AAS:

Doze mici (până la 100 mg pe zi):

Studiile clinice indică faptul că administrarea unor doze de până la 100 mg pe zi, pentru utilizare limitată în obstetrică, care necesită monitorizare de specialitate, pare a fi sigură.

Doze de 100-500 mg pe zi:

Experienţa clinică privind utilizarea dozelor mai mari de 100 mg pe zi până la 500 mg pe zi este limitată. Prin urmare, pentru acest interval de doze se aplică, de asemenea, recomandările de mai jos pentru doze de 500 mg pe zi şi mai mari.

Doze de 500 mg pe zi şi mai mari:

Inhibarea sintezei de prostaglandine poate influenţa în mod negativ sarcina şi/sau dezvoltarea embrio-fetală. Date din studii epidemiologice sugerează un risc crescut de avort, malformaţii cardiace şi gastroschizis după utilizarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandine la începutul sarcinii. Riscul absolut de malformaţii cardio-vasculare a fost crescut de la mai puţin de 1% până la aproximativ 1,5%. Se crede că riscul creşte odată cu doza şi durata tratamentului. La animale, s-a demonstrat că administrarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandine are efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Până la săptămâna 24 de amenoree (luna a-5-a de sarcină), acidul acetilsalicilic nu trebuie administrat, cu excepţia cazului în care este absolut necesar. În cazul în care acidul acetilsalicilic este utilizat de către o femeie care încearcă să rămână gravidă sau până la săptămâna 24 de amenoree (luna a-5-a de sarcină), doza trebuie să fie cât mai mică şi durata tratamentului cât mai scurtă posibil.

De la începutul celei de a şasea luni de sarcină, toţi inhibitorii sintezei de prostaglandine pot expune:

fătul la:

-toxicitate cardiopulmonară (cu închiderea prematură a canalului arterial şi hipertensiune pulmonară);

-disfuncţie renală, care poate progresa către insuficienţă renală cu oligo-hidroamnios;

mama şi noul născut, la sfârşitul sarcinii, la:

-prelungirea posibilă a timpului de sângerare, un efect antiagregant care poate să apară chiar şi la doze foarte mici;

-inhibarea contracţiilor uterine, determinând întârzierea sau prelungirea travaliului.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă clopidogrelul se excretă în laptele uman. Studiile la animale au evidenţiat excreţia clopidogrelului în laptele matern. Este cunoscut faptul că AAS este excretat în cantităţi limitate în laptele uman. Alăptarea trebuie întreruptă în timpul tratamentului cu DuoPlavin.

Fertilitatea

Pentru DuoPlavin nu există date cu privire la fertilitate. În studiile la animale, clopidogrelul nu a demonstrat că afectează fertilitatea. Nu se cunoaşte dacă doza de AAS conţinută în DuoPlavin afectează fertilitatea.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

DuoPlavin nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Siguranţa clopidogrelului a fost evaluată la mai mult de 42000 de pacienţi care au participat în studii clinice, incluzând peste 30000 de pacienţi trataţi cu clopidogrel plus AAS şi peste 9000 de pacienţi trataţi timp de 1 an sau mai mult. Reacţiile adverse semnificative clinic observate în 4 mari studii, studiul CAPRIE (un studiu care compară clopidogrelul administrat în monoterapie cu AAS) şi studiile CURE, CLARITY şi COMMIT (studii care compară clopidogrelul plus AAS cu AAS administrat în monoterapie) sunt prezentate în continuare. În general, efectul clopidogrelului 75 mg pe zi a fost similar cu efectul AAS 325 mg pe zi în cadrul studiului CAPRIE, indiferent de vârstă, sex şi rasă. În plus faţă de experienţa din studiile clinice, au fost raportate spontan reacţii adverse.

Sângerarea este cea mai frecventă reacţie adversă raportată atât în studiile clinice, cât şi după punerea pe piaţă, caz în care s-a raportat mai ales în decursul primei luni de tratament.

În studiul CAPRIE, la pacienţii trataţi cu clopidogrel sau cu AAS, incidenţa totală a sângerărilor de orice tip a fost de 9,3%. Incidenţa cazurilor severe a fost similară pentru clopidogrel şi AAS.

În studiul CURE, nu s-a constatat un exces al sângerărilor majore în cazul tratamentului cu clopidogrel plus AAS în primele 7 zile după intervenţia chirurgicală de by-pass aorto-coronarianla pacienţii la care s-a întrerupt tratamentul cu mai mult de 5 zile înaintea intervenţiei chirurgicale. La pacienţii la care s-a continuat tratamentul pe parcursul celor 5 zile dinaintea intervenţiei chirurgicale de by-pass aorto- coronarian, frecvenţa evenimentelor hemoragice a fost 9,6% pentru grupul la care s-a administrat clopidogrel plus AAS şi 6,3% pentru grupul la care s-a administrat AAS în monoterapie.

În studiul CLARITY, a existat o creştere globală a sângerărilor în grupul tratat cu clopidogrel plus AAS comparativ cu grupul tratat cu AAS în monoterapie. Incidenţa sângerărilor majore a fost similară între cele două grupuri. Aceasta a fost omogenă în subgrupurile de pacienţi definiţi prin caracteristici iniţiale şi tip de tratament fibrinolitic sau cu heparină.

În studiul COMMIT, frecvenţa totală a sângerărilor non-cerebrale majore sau cerebrale a fost mică şi similară în cele două grupuri.

Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse care au apărut la clopidogrel administrat în monoterapie, la AAS administrat în monoterapie sau la clopidogrel administrat în asociere cu AAS, fie în timpul studiilor clinice, fie au fost raportate spontan, sunt prezentate în tabelul de mai jos. Frecvenţa este definită prin următoarea convenţie: frecvente (≥1/100 şi <1/10); mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100); rare (≥1/10000 şi <1/1000); foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele

disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Baza de date

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare, cu frecvenţă

MedDRA pe

 

frecvente

 

necunoscută

aparate, sisteme

 

 

 

 

şi organe

 

 

 

 

Tulburări

 

Trombocitopenie,

Neutropenie,

Purpură trombotică

hematologice şi

 

leucopenie,

incluzând

trombocitopenică (PTT)

limfatice

 

eozinofilie

neutropenie

(vezi pct. 4.4), insuficienţa

 

 

 

severă

măduvei hematopoietice*,

 

 

 

 

anemie aplastică,

 

 

 

 

pancitopenie, bicitopenie*,

 

 

 

 

agranulocitoză,

 

 

 

 

trombocitopenie severă,

 

 

 

 

hemofilie A dobândită,

 

 

 

 

granulocitopenie, anemie,

 

 

 

 

anemie hemolitică la

 

 

 

 

pacienţii cu deficit de

 

 

 

 

glucozo-6-

 

 

 

 

fosfatdehidrogenază

 

 

 

 

(G6PD)* (vezi pct. 4.4)

Tulburări

 

 

 

Sindrom Kounis (angină

cardiace

 

 

 

vasospastică alergică/infarct

 

 

 

 

miocardic alergic) în

 

 

 

 

contextul unei reacţii de

 

 

 

 

hipersensibilitate provocată

 

 

 

 

de acidul acetilsalicilic* sau

 

 

 

 

clopidogrel**

Tulburări ale

 

 

 

Şoc anafilactic*, boala

sistemului

 

 

 

serului, reacţii anafilactoide,

imunitar

 

 

 

hipersensibilitate încrucişată

 

 

 

 

între tienopiridine (cum sunt

 

 

 

 

ticlopidina, prasugrelul)

 

 

 

 

(vezi pct. 4.4)**, agravarea

 

 

 

 

simptomelor alergice de

 

 

 

 

alergie alimentară*

Tulburări

 

 

 

Hipoglicemie*, gută* (vezi

metabolice şi de

 

 

 

pct. 4.4)

nutriţie

 

 

 

 

Tulburări psihice

 

 

 

Halucinaţii, confuzie

Tulburări ale

 

Hemoragie

 

Tulburări ale gustului

sistemului nervos

 

intracraniană (au

 

 

 

 

fost raportate

 

 

 

 

câteva cazuri cu

 

 

 

 

evoluţie letală, în

 

 

 

 

special la

 

 

 

 

vârstnici),

 

 

 

 

cefalee,

 

 

 

 

parestezii,

 

 

 

 

ameţeli

 

 

Tulburări oculare

 

Hemoragie

 

 

 

 

oculară

 

 

 

 

(conjunctivală,

 

 

 

 

intraoculară,

 

 

 

 

retiniană)

 

 

 

 

 

 

Baza de date

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare, cu frecvenţă

MedDRA pe

 

frecvente

 

necunoscută

aparate, sisteme

 

 

 

 

şi organe

 

 

 

 

Tulburări

 

 

Vertij

Pierdere a auzului* sau

acustice şi

 

 

 

tinitus*

vestibulare

 

 

 

 

Tulburări

Hematom

 

 

Hemoragie gravă,

vasculare

 

 

 

hemoragie a plăgii

 

 

 

 

operatorii, vasculită

 

 

 

 

(inclusiv purpură

 

 

 

 

Henoch-Schönlein*),

 

 

 

 

hipotensiune arterială

Tulburări

Epistaxis

 

 

Hemoragie la nivelul

respiratorii,

 

 

 

tractului respirator

toracice şi

 

 

 

(hemoptizie, hemoragie

mediastinale

 

 

 

pulmonară), bronhospasm,

 

 

 

 

pneumonită interstiţială,

 

 

 

 

edem pulmonar necardiogen

 

 

 

 

în cazul utilizării cronice şi

 

 

 

 

în contextul unei reacţii de

 

 

 

 

hipersensibilitate provocată

 

 

 

 

de acidul acetilsalicilic*,

 

 

 

 

pneumonie eozinofilică

Baza de date

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare, cu frecvenţă

MedDRA pe

 

frecvente

 

necunoscută

aparate, sisteme

 

 

 

 

şi organe

 

 

 

 

Tulburări gastro-

Hemoragie

Ulcer gastric şi

Hemoragie

Hemoragie gastro-

intestinale

gastro-

duodenal, gastrită,

retroperitoneală

intestinală şi

 

intestinală,

vărsături, greaţă,

 

retroperitoneală cu evoluţie

 

diaree, dureri

constipaţie,

 

letală, pancreatită. Tulburări

 

abdominale,

flatulenţă

 

ale tractului gastro-intestinal

 

dispepsie

 

 

superior (esofagită, ulceraţii

 

 

 

 

esofagiene, perforaţii,

 

 

 

 

gastrită erozivă, duodenită

 

 

 

 

erozivă, ulcer/perforaţie

 

 

 

 

gastro-duodenale)*;

 

 

 

 

tulburări ale tractului gastro-

 

 

 

 

intestinal inferior (ulcere de

 

 

 

 

intestin subţire [jejun şi

 

 

 

 

ileon] şi de intestin gros

 

 

 

 

[colon şi rect], colită şi

 

 

 

 

perforaţie intestinală)*;

 

 

 

 

simptome gastro-intestinale

 

 

 

 

superioare* cum este

 

 

 

 

gastralgia (vezi pct. 4.4);

 

 

 

 

aceste reacţii GI legate de

 

 

 

 

utilizarea AAS se pot sau nu

 

 

 

 

asocia cu hemoragie, pot

 

 

 

 

apărea pentru orice doză de

 

 

 

 

acid acetilsalicilic şi la

 

 

 

 

pacienţi cu sau fără

 

 

 

 

simptome de avertizare sau

 

 

 

 

antecedente personale de

 

 

 

 

evenimente GI grave*.

 

 

 

 

Colită (inclusiv colită

 

 

 

 

ulcerativă sau limfocitară),

 

 

 

 

stomatită, pancreatită acută

 

 

 

 

în contextul unei reacţii de

 

 

 

 

hipersensibilitate provocată

 

 

 

 

de acidul acetilsalicilic*

Tulburări

 

 

 

Insuficienţă hepatică acută,

hepatobiliare

 

 

 

leziuni hepatice, în principal

 

 

 

 

hepatocelulare*, hepatită,

 

 

 

 

creşterea valorilor

 

 

 

 

enzimelor hepatice*, valori

 

 

 

 

anormale ale testelor

 

 

 

 

funcţiei hepatice, hepatită

 

 

 

 

cronică*

Baza de date

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare, cu frecvenţă

MedDRA pe

 

frecvente

 

necunoscută

aparate, sisteme

 

 

 

 

şi organe

 

 

 

 

Afecţiuni

Echimoze

Erupţie cutanată

 

Dermatită buloasă

cutanate şi ale

 

tranzitorie, prurit,

 

(necroliză epidermică

ţesutului

 

hemoragie

 

toxică, sindrom Stevens

subcutanat

 

cutanată

 

Johnson, eritem polimorf,

 

 

(purpură)

 

pustuloză exantematoasă

 

 

 

 

generalizată acută (PEGA)),

 

 

 

 

angioedem, sindrom de

 

 

 

 

hipersensibilitate la

 

 

 

 

medicamente, erupţie

 

 

 

 

cutanată la medicamente, cu

 

 

 

 

eozinofilie şi simptome

 

 

 

 

sistemice (DRESS), erupţii

 

 

 

 

cutanate eritematoase sau

 

 

 

 

exfoliative, urticarie,

 

 

 

 

eczemă, lichen plan, erupţie

 

 

 

 

fixă*

Tulburări ale

 

 

Ginecomastie

 

aparatului genital

 

 

 

 

şi sânului

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

Hemoragii musculo-

musculo-

 

 

 

scheletice (hemartroză),

scheletice şi ale

 

 

 

artrită, artralgie, mialgie

ţesutului

 

 

 

 

conjunctiv

 

 

 

 

Tulburări renale

 

Hematurie

 

Insuficienţă renală*,

şi ale căilor

 

 

 

insuficienţă renală acută (în

urinare

 

 

 

special la pacienţi cu

 

 

 

 

insuficienţă renală

 

 

 

 

preexistentă, decompensare

 

 

 

 

cardiacă, sindrom nefritic

 

 

 

 

sau tratament concomitent

 

 

 

 

cu diuretice)*,

 

 

 

 

glomerulonefrită, creşterea

 

 

 

 

creatininemiei

Tulburări

Sângerare la

 

 

Febră, edem*

generale şi la

nivelul locului

 

 

 

nivelul locului de

de injectare

 

 

 

administrare

 

 

 

 

Investigaţii

 

Prelungire a

 

 

diagnostice

 

timpului de

 

 

 

 

sângerare,

 

 

 

 

scădere a

 

 

 

 

numărului de

 

 

 

 

neutrofile,

 

 

 

 

scădere a

 

 

 

 

numărului de

 

 

 

 

trombocite

 

 

*Informaţii raportate în datele publicate pentru AAS cu frecvenţă „necunoscută”.

**Informaţii referitoare la clopidogrel, cu frecvenţă „necunoscută”.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din

domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, astfel cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Clopidogrel

Supradozajul după administrarea clopidogrelului poate duce la prelungirea timpului de sângerare şi, consecutiv, la complicaţii hemoragice. În caz de sângerare, trebuie să se aibă în vedere instituirea unui tratament adecvat.

Nu s-a descoperit un antidot al activităţii farmacologice a clopidogrelului. Dacă este necesară corectarea rapidă a unui timp de sângerare prelungit, transfuzia de masă trombocitară poate contracara efectele clopidogrelului.

AAS

Următoarele simptome sunt asociate intoxicaţiei moderate: ameţeli, cefalee, tinitus, confuzie şi simptome gastro-intestinale (greaţă, vărsături şi dureri gastrice).

În intoxicaţia severă, apar tulburări grave ale echilibrului acido-bazic. Hiperventilaţia iniţială duce la alcaloză respiratorie. Consecutiv, apare acidoză respiratorie, ca rezultat al efectului inhibitor asupra centrului respirator. De asemenea, apare o acidoză metabolică, ca urmare a prezenţei salicilaţilor.

Deoarece copiii, sugarii şi copiii mici sunt diagnosticaţi adesea numai într-un stadiu avansat al intoxicaţiei, de regulă, ei vor fi deja în stadiul de acidoză.

De asemenea, pot să apară următoarele simptome: hipertermie şi transpiraţii, ducând la deshidratare, nelinişte, convulsii, halucinaţii şi hipoglicemie. Deprimarea sistemului nervos poate duce la comă, colaps cardio-vascular şi stop respirator. Doza letală de acid acetilsalicilic este de 25-30 g. Concentraţia plasmatică de salicilat mai mare de 300 mg/l (1,67 mmol/l) sugerează intoxicaţia.

Supradozajul cu combinaţia în doză fixă de AAS/clopidogrel se poate asocia cu creşterea apariţiei hemoragiei şi a complicaţiilor consecutive hemoragiei, din cauza activităţii farmacologice a clopidogrelului şi AAS.

În cazul supradozajului acut sau cronic cu acid acetilsalicilic, poate apărea edem pulmonar necardiogen (vezi pct. 4.8).

Dacă a fost ingerată o doză toxică, atunci este necesară internarea în spital. În cazul intoxicaţiei moderate, se poate încerca provocarea vărsăturilor; dacă această tentativă nu reuşeşte, este indicat lavajul gastric. Ulterior, sunt administrate cărbune activat (adsorbant) şi sulfat de sodiu (laxativ). Este indicată alcalinizarea urinei (250 mmol bicarbonat de sodiu timp de 3 ore), concomitent cu monitorizarea pH-ului urinar. Hemodializa este tratamentul de elecţie în intoxicaţia severă. Alte semne de intoxicaţie trebuie tratate simptomatic.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antitrombotice, antiagregante plachetare, exclusiv heparina, codul ATC: B01AC30

Mecanism de acţiune

Clopidogrelul este un pro-medicament, al cărui metabolit este un inhibitor al agregării plachetare. Clopidogrelul trebuie să fie metabolizat pe calea enzimelor CYP450 pentru a rezulta metabolitul activ care inhibă agregarea plachetară. Metabolitul activ al clopidogrelului inhibă selectiv legarea adenozin-difosfatului (ADP) de receptorul său plachetar P2Y12 şi activarea ulterioară mediată de către ADP a complexului glicoproteină GPIIb/IIIa, inhibând astfel agregarea plachetară. Datorită legării

ireversibile, funcţionalitatea trombocitelor expuse este afectată pentru tot restul duratei lor de viaţă (aproximativ 7-10 zile), iar refacerea funcţiei trombocitare normale are loc cu o viteză corespunzătoare duratei turnover-ului trombocitar. Agregarea plachetară indusă de alţi agonişti decât ADP este, de asemenea, inhibată prin blocarea amplificării activării plachetare de către ADP eliberat.

Deoarece metabolitul activ este format pe calea enzimelor CYP450, dintre care unele prezintă polimorfism sau sunt inhibate de către alte medicamente, nu toţi pacienţii vor avea un nivel adecvat al inhibării plachetare.

Efecte farmacodinamice

Administrarea repetată a unei doze de 75 mg clopidogrel pe zi a determinat o importantă inhibare a

agregării plachetare induse de ADP, începând din prima zi de tratament; această inhibare a crescut apoi progresiv şi a atins starea de echilibru între a 3-a şi a 7-a zi. La starea de echilibru, doza zilnică de 75 mg a permis obţinerea unui nivel mediu de inhibare a agregării plachetare cuprins între 40% şi 60%. Agregarea plachetară şi timpul de sângerare au revenit treptat la valorile iniţiale, în general într-un interval de 5 zile după întreruperea tratamentului.

Acidul acetilsalicilic inhibă agregarea plachetară prin inhibarea ireversibilă a prostaglandin ciclooxigenazei şi, astfel, inhibă generarea de tromboxan A2, un inductor al agregării plachetare şi al vasoconstricţiei. Acest efect se manifestă pe toată durata de viaţă a trombocitului.

Date experimentale sugerează că ibuprofenul inhibă efectul dozei mici de acid acetilsalicilic asupra agregării plachetare atunci când aceste substanţe sunt dozate concomitent. Într-un studiu, când o doză unică de ibuprofen 400 mg, a fost utilizată în decurs de 8 ore înainte de sau în decurs de 30 de minute după administrarea dozei de acid acetilsalicilic cu eliberare imediată (81 mg), a apărut un efect scăzut al AAS cu privire la formarea de tromboxan sau la agregarea plachetară. Cu toate acestea, limitele acestor date, precum şi incertitudinile privind extrapolarea datelor ex vivo la situaţia clinică implică faptul că nu poate fi luată nicio decizie fermă cu privire la utilizarea regulată a ibuprofenului şi nu este considerat a fi probabil niciun efect clinic relevant cu privire la utilizarea ocazională a ibuprofenului.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului plus AAS au fost evaluate în trei studii dublu-orb, care au inclus peste 61900 de pacienţi: studiile CURE, CLARITY şi COMMIT, care au comparat clopidogrelul plus AAS cu AAS în monoterapie, ambele tratamente fiind administrate în asociere cu alte tratamente standard.

Studiul CURE a inclus 12562 de pacienţi cu sindrom coronarian acut fără supradenivelare de segment ST (angină pectorală instabilă sau infarct miocardic non-Q), care s-au prezentat în primele 24 de ore de la debutul celui mai recent episod de durere toracică sau al simptomelor de tip ischemic. A fost necesar ca pacienţii să prezinte fie modificări ECG relevante pentru un nou episod ischemic, fie creşteri ale valorilor enzimelor cardiace sau troponinelor I sau T de cel puţin două ori mai mari decât limita superioară a valorilor normale. Pacienţilor li s-a administrat în mod randomizat clopidogrel (doza de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, N=6259) plus AAS (75–325 mg o dată pe zi) sau AAS în monoterapie (N=6303) (75-325 mg o dată pe zi) şi alte tratamente standard. Pacienţii au fost trataţi timp de până la un an. În studiul CURE, 823 de pacienţi (6,6%) au fost trataţi concomitent cu antagonişti ai receptorilor GP IIb/IIIa. Tratamentul cu heparină a fost administrat la peste 90% dintre pacienţi şi riscul relativ de sângerare între clopidogrel plus AAS şi AAS în monoterapie nu a fost influenţat semnificativ de tratamentul concomitent cu heparină.

Numărul de pacienţi care au prezentat unul dintre evenimentele componente ale criteriului final principal al studiului [deces din cauză cardiovasculară (CV), infarct miocardic (IM) sau accident vascular cerebral] a fost de 582 (9,3%) în grupul tratat cu clopidogrel plus AAS şi de 719 (11,4%) în grupul tratat cu AAS, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ (RRR) de 20% (IÎ 95%:

10% - 28%; p=0,00009) în favoarea grupului tratat cu clopidogrel plus AAS [reducerea riscului relativ de 17% la pacienţii trataţi în mod conservator, de 29% la pacienţii cu angioplastie coronariană

transluminală percutană (PTCA) cu sau fără stent şi de 10% la cei cu by-pass aorto-coronarian (coronary artery bypass graft (CABG)]. Apariţia de noi evenimente cardiovasculare (criteriul final principal de evaluare) a fost prevenită, cu o reducere a riscului relativ de 22% (IÎ: 8,6 - 33,4), 32% (IÎ: 12,8 - 46,4), 4% (IÎ: -26,9 - 26,7), 6% (IÎ: -33,5 - 34,3) şi 14% (IÎ: -31,6 - 44,2) pe parcursul următoarelor intervale: 0-1 lună, 1-3 luni, 3-6 luni, 6-9 luni, respectiv 9-12 luni. Astfel, după

a 3-a lună de tratament, beneficiul observat în grupul clopidogrel plus AAS nu a crescut suplimentar, în timp ce riscul hemoragic a persistat (vezi pct. 4.4).

Utilizarea clopidogrelului în CURE a fost asociată cu o scădere a necesarului de tratament trombolitic (RRR = 43,3%; IÎ: 24,3% - 57,5%) şi cu antagonişti ai GP IIb/IIIa (RRR = 18,2%; IÎ: 6,5% - 28,3%).

Numărul de pacienţi care au prezentat una dintre componentele criteriului final compus de evaluare (deces din cauză CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară) a fost de 1035 (16,5%) în grupul tratat cu clopidogrel plus AAS şi de 1187 (18,8%) în grupul tratat cu AAS, ceea ce corespunde unei reduceri a riscului relativ de 14% (IÎ 95%: 6% - 21%, p=0,0005), în favoarea grupului tratat cu clopidogrel plus AAS. Acest beneficiu a fost realizat mai ales prin reducerea semnificativă statistic a incidenţei infarctului miocardic [287 (4,6%) în grupul tratat cu clopidogrel plus AAS şi 363 (5,8%) în grupul tratat cu AAS]. Nu s-a observat niciun efect asupra frecvenţei respitalizărilor pentru angină pectorală instabilă.

Rezultatele obţinute la grupe de pacienţi cu caracteristici diferite (de exemplu angină pectorală instabilă sau IM non-Q, nivel de risc de la mic la mare, diabet zaharat, necesitate de revascularizare, vârstă, sex etc) au fost concordante cu rezultatele evaluării principale. În mod special, în cadrul unei analize post-hoc efectuate la 2172 de pacienţi (17% din populaţia totală din studiul CURE) la care s-a efectuat implantarea de stent (Stent-CURE), datele au arătat că, în comparaţie cu placebo, clopidogrelul a demonstrat o RRR semnificativă de 26,2%, în favoarea clopidogrelului în ceea ce priveşte criteriul final principal compus de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral) şi, de asemenea, o RRR semnificativă de 23,9% în ceea ce priveşte al doilea criteriu final principal compus de evaluare (deces de cauză CV, IM, accident vascular cerebral sau ischemie refractară). În plus, profilul de siguranţă al clopidogrelului la această subgrupă de pacienţi nu a ridicat nicio problemă deosebită. Prin urmare, rezultatele în acest subset sunt în acord cu rezultatele globale ale studiului.

La pacienţii cu IM acut cu supradenivelare de segment ST, siguranţa şi eficacitatea clopidogrelului au fost evaluate în 2 studii dublu orb, randomizate, controlate cu placebo, CLARITY şi COMMIT.

Studiul CLARITY a inclus 3491 de pacienţi care s-au prezentat în primele 12 ore de la debutul unui IM cu supradenivelare de segment ST şi au fost programaţi pentru tratament trombolitic. Pacienţilor li s-a administrat clopidogrel (doză de încărcare de 300 mg, urmată de 75 mg pe zi, n=1752) plus AAS sau AAS în monoterapie (n=1739), (150 până la 325 mg ca doză de încărcare, urmată de 75 până la 162 mg pe zi), un medicament fibrinolitic şi, după caz, o heparină. Pacienţii au fost urmăriţi timp de 30 de zile. Criteriul final principal compus a fost apariţia pe angiograma de la externare a ocluziei arterei implicate în infarct sau decesul sau IM recurent înainte de angiografia coronariană. La pacienţii la care nu s-a efectuat angiografie, criteriul final principal a fost decesul sau infarctul miocardic recurent până în ziua 8 sau până la externare. Grupele de pacienţi au inclus 19,7% femei şi 29,2% pacienţi ≥65 de ani. În total, 99,7% din pacienţi au fost trataţi cu fibrinolitice (fibrino-specifice: 68,7% şi fibrino-nespecifice 31,1%), 89,5% cu o heparină, 78,7% cu beta blocante, 54,7% cu inhibitori ai ECA şi 63% cu statine.

Cincisprezece procente (15,0%) din pacienţii din grupul tratat cu clopidogrel plus AAS şi 21,7% din cei din grupul tratat cu AAS în monoterapie au atins criteriul final principal de evaluare, ceea ce reprezintă o reducere a riscului absolut de 6,7% şi o reducere a riscului relativ de 36% în favoarea clopidogrelului (IÎ 95%: 24 - 47%; p < 0,001), în principal legată de o reducere a gradului de ocluzie a arterei implicate în infarct. Acest beneficiu a fost similar în toate subgrupurile prespecificate, inclusiv cele referitoare la vârsta şi sexul pacientului, localizarea infarctului şi tipul de fibrinolitic sau de heparină utilizat.

Studiul COMMIT, cu protocol factorial 2x2, a inclus 45852 de pacienţi care s-au prezentat în primele 24 de ore de la debutul simptomelor de IM suspectat, susţinut de modificări ECG (adică supradenivelare de segment ST, subdenivelare de segment ST sau bloc de ramură stângă). Pacienţilor li s-a administrat clopidogrel (75 mg pe zi, n=22961) plus AAS (162 mg pe zi) sau AAS în monoterapie (162 mg pe zi) (n=22891), timp de 28 de zile sau până la externare. Criteriile finale principale de evaluare coroborate au fost decesul de orice cauză şi prima apariţie a unui eveniment de reinfarctizare, accident vascular cerebral sau deces. Grupele de pacienţi au inclus 27,8% femei, 58,4% pacienţi ≥60 de ani (26% ≥70 de ani) şi 54,5% pacienţi trataţi cu fibrinolitice.

Clopidogrelul plus AAS a redus semnificativ riscul relativ de deces de orice cauză cu 7% (p = 0,029) şi riscul relativ al asocierii reinfarctării, accidentului vascular cerebral sau decesului cu 9%

(p = 0,002), ceea ce reprezintă o reducere a riscului absolut de 0,5% şi, respectiv 0,9%. Acest beneficiu a fost similar indiferent de vârstă, sex, tratament cu sau fără fibrinolitice; acest beneficiu a fost observat încă din primele 24 de ore.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de a depune rezultatele studiilor efectuate cu DuoPlavin la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în tratamentul aterosclerozei coronariene (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Clopidogrel:

Absorbţie

Clopidogrelul este absorbit rapid după administrarea orală unică şi repetată a dozei de 75 mg pe zi. Media concentraţiilor plasmatice maxime ale clopidogrelului nemodificat (aproximativ 2,2-2,5 ng/ml după o doză unică de 75 mg administrată pe cale orală) a fost atinsă la aproximativ 45 minute după administrare. Pe baza datelor privind eliminarea urinară a metaboliţilor clopidogrelului, absorbţia acestuia este de cel puţin 50%.

Distribuţie

In vitro, clopidogrelul şi principalul său metabolit (inactiv) circulant se leagă reversibil de proteinele plasmatice umane (în proporţie de 98% şi, respectiv, 94%). Această legare de proteine nu este saturabilă in vitro pentru un interval larg de concentraţii.

Metabolizare

Clopidogrelul este metabolizat în proporţie mare la nivelul ficatului. In vitro şi in vivo, clopidogrelul este metabolizat prin intermediul a două căi metabolice principale: una mediată de către esteraze şi care duce la hidroliza în derivatul inactiv al acidului carboxilic (85% dintre metaboliţii circulanţi), iar cealaltă mediată de enzimele citocromului P450. Clopidogrelul este mai întâi metabolizat la produsul intermediar 2-oxo-clopidogrel. Ulterior, metabolizarea produsului intermediar 2-oxo-clopidogrel duce la formarea metabolitului activ, un derivat tiolic al clopidogrelului. Metabolitul activ se formează, în principal, pe calea CYP2C19, cu contribuţia altor câtorva enzime CYP, inclusiv CYP1A2, CYP2B6 şi CYP3A4. Metabolitul tiolic activ care a fost izolat in vitro, se leagă rapid şi ireversibil de receptorii plachetari, inhibând astfel agregarea plachetară.

Cmax a metabolitului activ este de două ori mai mare după o doză unică de încărcare de 300 mg clopidogrel faţă de cea atinsă după patru zile cu doză de întreţinere de 75 mg. Cmax este atinsă după aproximativ 30 până la 60 minute după administrare.

Eliminare

La om, după administrarea orală a unei doze de clopidogrel marcat cu 14C, aproximativ 50% din doză s-a eliminat prin urină şi aproximativ 46% prin fecale, într-un interval de 120 de ore după administrare. După administrarea pe cale orală a unei doze unice de 75 mg, clopidogrelul are un timp de înjumătăţire plasmatică de aproximativ 6 ore. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare pentru principalul metabolit (inactiv) circulant a fost de 8 ore, atât după administrarea unei doze unice, cât şi după administrarea de doze repetate.

Farmacogenetică

CYP2C19 este implicat în formarea atât a metabolitului activ, cât şi a metabolitului intermediar 2-oxo-clopidogrel. Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului şi efectele antiplachetare, aşa cum au fost determinate prin teste ex vivo de agregare plachetară, diferă în funcţie de genotipul CYP2C19.

Alela CYP2C19*1 corespunde metabolizării extensive, în timp ce alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3 corespund metabolizării nefuncţionale. Alelele CYP2C19*2 şi CYP2C19*3 reprezintă majoritatea alelelor cu funcţie redusă la metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă caucazieni (85%) şi asiatici (99%). Celelalte alele asociate cu metabolizare absentă sau redusă sunt mai puţin frecvente şi includ CYP2C19*4, *5, *6, *7 şi *8. Un pacient cu status de metabolizator cu activitate enzimatică lentă va avea două alele cu funcţie pierdută aşa cum se defineşte mai sus. Frecvenţele publicate pentru genotipurile metabolizatorilor cu activitate enzimatică lentă pe calea CYP2C19 sunt de aproximativ

2% pentru caucazieni, 4% pentru populaţia de culoare şi 14% pentru chinezi. Sunt disponibile teste pentru a identifica genotipul CYP2C19 al pacientului.

Un studiu clinic încrucişat care a inclus 40 subiecţi sănătoşi, 10 din fiecare dintre cele patru grupuri de metabolizatori CYP2C19 (cu activitate enzimatică ultrarapidă, extensivă, intermediară şi lentă), a evaluat răspunsurile farmacocinetic şi antiplachetar, utilizând o doză de 300 mg urmată de o doză de 75 mg/zi şi o doză de 600 mg urmată de o doză de 150 mg/zi, fiecare timp de 5 zile (starea de echilibru). Nu au fost observate diferenţe substanţiale între metabolizatorii cu activitate enzimatică ultrarapidă, extensivă şi intermediară în ceea ce priveşte expunerea la metabolitul activ şi inhibiția medie a agregării plachetare (IAP). La metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă, expunerea la metabolitul activ a scăzut cu 63-71% comparativ cu metabolizatorii cu activitate enzimatică extensivă. După regimul de doze 300 mg/75 mg, răspunsurile antiplachetare s-au diminuat la metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă în medie cu 24% (24 ore) şi 37% (ziua 5) din valoarea IAP (5 μM ADP) comparativ cu o reducere de 39% (24 ore) şi 58% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate enzimatică extensivă şi comparativ cu o reducere de 37% (24 ore) şi 60% (ziua 5) la metabolizatorii cu activitate enzimatică intermediară. Atunci când metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă au fost trataţi cu regimul de doze 600 mg/150 mg, expunerea la metabolitul activ a fost mai mare faţă de regimul de doze 300 mg/75 mg. În plus, IAP a fost de 32% (24 ore) şi 61% (ziua 5), care a fost mai mare faţă de metabolizatorii cu activitate enzimaticălentă la care s-a administrat regimul de doze 300 mg/75 mg şi au fost similare cu celelalte grupuri de metabolizatori CYP2C19 la care s-a administrat regimul de doze 300 mg/75 mg. În cadrul studiilor care au vizat un efect clinic nu a fost stabilit un regim adecvat de doze pentru acest grup de pacienţi.

În concordanţă cu rezultatele de mai sus, într-o meta-analiză incluzând 6 studii efectuate la

335 subiecţi trataţi cu clopidogrel la starea de echilibru, s-a arătat că expunerea la metabolitul activ a scăzut cu 28% pentru metabolizatorii cu activitate enzimatică intermediară şi 72% pentru metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă, în timp ce inhibarea agregării plachetare (5 μM ADP) a scăzut cu 5,9% şi, respectiv, cu 21,4% atunci când a fost comparată cu metabolizatorii cu activitate enzimatică extensivă.

Influenţa genotipului CYP2C19 asupra evoluției clinice la pacienţii trataţi cu clopidogrel nu a fost evaluată în studii clinice prospective, randomizate, controlate. Cu toate acestea, au existat o serie de analize retrospective pentru a evalua acest efect la pacienţii trataţi cu clopidogrel pentru care există rezultate ale genotipării: CURE (n=2721), CHARISMA (n=2428), CLARITY-TIMI 28 (n=227), TRITON-TIMI 38 (n=1477) şi ACTIVE-A (n=601), precum şi o serie de studii de cohortă publicate.

În studiul clinic TRITON-TIMI 38 şi 3 studii de cohortă (Collet, Sibbing, Giusti), grupul combinat de pacienţi cu status fie de metabolizator cu activitate enzimatică intermediară, fie de metabolizator cu activitate enzimatică lentă a avut o rată mai mare a evenimentelor cardiovasculare (deces, infarct miocardic şi accident vascular cerebral) sau a trombozei de stent comparativ cu metabolizatorii cu activitate enzimatică extensivă.

În studiul clinic CHARISMA şi unul dintre studiile clinice de cohortă (Simon), a fost observată o rată crescută a evenimentelor numai la metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă când s-a comparat cu metabolizatorii cu activitate enzimatică extensivă.

În studiile clinice CURE, CLARITY, ACTIVE-A şi unul dintre studiile clinice de cohortă (Trenk), nu a fost observată o rată crescută a evenimentelor în funcţie de statusul metabolizatorului.

Niciuna dintre aceste analize nu a avut dimensiunile adecvate pentru a identifica diferenţe privind efectul la metabolizatorii cu activitate enzimatică lentă.

Grupe speciale de pacienţi

Farmacocinetica metabolitului activ al clopidogrelului nu este cunoscută la aceste grupe speciale de pacienţi.

Insuficienţă renală

După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi la pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance al creatininei între 5 şi 15 ml/min), nivelul de inhibare a agregării plachetare ADP-induse a fost mai mic (25%) decât cel observat la subiecţii sănătoşi, însă prelungirea timpului de sângerare a fost similară celei înregistrate la subiecţii sănătoşi cărora li s-a administrat o doză de 75 mg de clopidogrel pe zi. În plus, toleranţa clinică a fost bună la toţi pacienţii.

Insuficienţă hepatică

După administrarea repetată a dozei de 75 mg pe zi timp de 10 zile la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă, inhibarea agregării plachetare ADP-induse a fost similară cu cea observată la subiecţii sănătoşi. Media prelungirii timpului de sângerare a fost, de asemenea, similară în cele două grupuri.

Rasă

Prevalenţa alelelor CYP2C19 care determină o metabolizare intermediară sau lentă pe calea CYP2C19 este diferită în funcţie de rasă/etnie (vezi Farmacogenetică). În literatură, sunt disponibile date limitate referitoare la populaţia asiatică, pentru a putea evalua implicaţiile clinice ale variabilităţii genetice a acestui CYP asupra evenimentelor considerate efect clinic.

Acidul acetilsalicilic (AAS):

Absorbţie

După absorbţie, AAS din compoziţia DuoPlavin este hidrolizat la acid salicilic, atingând concentraţia plasmatică maximă de acid salicilic în decurs de 1 oră de la administrare, astfel încât concentraţiile plasmatice de AAS sunt, practic, nedetectabile la 1,5–3 ore după administrare.

Distribuţie

AAS se leagă în proporţie mică de proteinele plasmatice şi volumul său aparent de distribuţie este mic (10 l). Metabolitul său, acidul salicilic, se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, dar legarea sa este dependentă de concentraţie (neliniară). La concentraţii mici (<100 micrograme/ml), aproximativ 90% din acidul salicilic este legat de albumină. Acidul salicilic se distribuie larg în toate ţesuturile şi lichidele organismului, inclusiv în sistemul nervos central, lapte şi ţesuturi fetale.

Metabolizare şi eliminare

AAS din compoziţia DuoPlavin este rapid hidrolizat în plasmă la acid salicilic, cu un timp de înjumătăţire plasmatică de 0,3 până la 0,4 ore, pentru doze de AAS cuprinse între 75 şi 100 mg. Acidul salicilic este conjugat, în principal, în ficat pentru a forma acid saliciluric, un glucuronid fenolic, un acil-glucuronid şi alţi metaboliţi minori. Acidul salicilic din compoziţia DuoPlavin are un timp de

înjumătăţire plasmatică de aproximativ 2 ore. Metabolizarea salicilatului este saturabilă şi clearance-ul total scade la concentraţii plasmatice mari din cauza capacităţii limitate a ficatului de a forma atât acid saliciluric, cât şi glucuronid fenolic. După utilizarea de doze toxice (10–20 g), timpul de înjumătăţire plasmatică poate fi crescut până la mai mult de 20 de ore. La doze mari de AAS, eliminarea acidului salicilic urmează o cinetică de ordinul zero (adică rata eliminării este constantă în relaţie cu concentraţia plasmatică), cu un timp de înjumătăţire plasmatică aparent de 6 ore sau mai mult.

Eliminarea renală a substanţei active nemodificată depinde de pH-ul urinar. Dacă pH-ul urinar creşte peste 6,5, clearance-ul renal al salicilatului liber creşte de la <5% la >80%. După doze terapeutice, aproximativ 10% se găseşte în urină ca acid salicilic, 75% ca acid saliciluric, 10% ca glucuronid fenolic şi 5% ca acil-glucuronide ale acidului salicilic.

Interacţiunile farmacocinetice semnificative clinic sunt puţin probabile, din cauza caracteristicilor farmacocinetice şi metabolice ale ambelor componente.

5.3Date preclinice de siguranţă

Clopidogrel

În cadrul studiilor non-clinice efectuate la şobolan şi babuin, efectele cel mai frecvent observate au fost modificările hepatice. Acestea au apărut la doze care au reprezentat o expunere de cel puţin

25 de ori mai mare decât cea observată la subiecţii umani cărora li s-a administrat doza terapeutică de 75 mg/zi şi au fost consecinţa efectului asupra enzimelor hepatice implicate în metabolizare. La subiecţii umani cărora li s-a administrat clopidogrel în doza terapeutică nu a fost observat niciun efect asupra enzimelor hepatice implicate în metabolizare.

De asemenea, la şobolan şi babuin, la doze foarte mari, a fost raportată o tolerabilitate gastrică mică pentru clopidogrel (gastrite, eroziuni gastrice şi/sau vărsături).

Nu s-a observat niciun efect carcinogen după administrarea de clopidogrel, timp de 78 de săptămâni la şoarece şi de 104 săptămâni la şobolan, în doze de până la 77 mg/kg şi zi (reprezentând de cel puţin 25 de ori expunerea unui subiect uman căruia i se administrează doza terapeutică de 75 mg/zi).

Clopidogrelul a fost studiat într-o serie de teste de genotoxicitate in vitro şi in vivo şi nu a prezentat genotoxicitate.

Clopidogrelul nu a afectat fertilitatea şobolanilor masculi sau femele şi nu a prezentat teratogenicitate nici la şobolan, nici la iepure. Administrat la şobolan în perioada de alăptare, clopidogrelul a determinat o uşoară întârziere în dezvoltarea puilor. Studii de farmacocinetică specifice efectuate cu clopidogrel marcat radioactiv, au arătat că molecula nemodificată sau metaboliţii săi sunt excretaţi prin lapte. În consecinţă, un efect direct (toxicitate uşoară) sau un efect indirect (modificarea gustului laptelui) nu pot fi excluse.

Acid acetilsalicilic

Studiile cu doză unică au arătat că toxicitatea AAS după administrarea pe cale orală este mică. Studiile cu administrare de doze repetate au arătat că dozele de până la 200 mg/kg şi zi sunt bine tolerate la şobolan; câinii par să fie mai sensibili, probabil datorită sensibilităţii mai mari a rasei canine la efectele ulcerogene ale AINS. Nu au fost găsite motive de îngrijorare privind genotoxicitatea şi clastogenicitate în cazul AAS. Deşi nu au fost efectuate studii oficiale de carcinogenitate cu AAS, s-a dovedit că acesta nu este un promotor tumoral.

Studiile de toxicitate asupra funcţiei de reproducere au arătat că AAS este teratogen la câteva specii de animale de laborator.

La animale, s-a demonstrat că administrarea unui inhibitor al sintezei de prostaglandine duce la pierdere crescută pre- şi post-nidare şi letalitate embrio-fetală. În plus, creşterea incidenţei diferitelor malformaţii, inclusiv cardiovasculare, a fost raportată la animalele la care s-a administrat un inhibitor al sintezei de prostaglandine în timpul perioadei de organogeneză.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Nucleu

Manitol (E421)

Macrogol 6000

Celuloză microcristalină

Hidroxipropilceluloză cu substituţie redusă

Amidon de porumb

Ulei de ricin hidrogenat

Acid stearic

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

DuoPlavin 75 mg/75 mg comprimate filmate

Film

Lactoză monohidrat

Hipromeloză (E464)

Dioxid de titan (E171)

Triacetină (E1518)

Oxid galben de fer (E172)

DuoPlavin 75 mg/100 mg comprimate filmate

Film

Lactoză monohidrat

Hipromeloză (E464)

Dioxid de titan (E171)

Triacetină (E1518)

Oxid roşu de fer (E172)

Agent de polisare

Ceară carnauba

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

2 ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la temperaturi sub 25ºC.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

DuoPlavin 75 mg/75 mg comprimate filmate

Blistere din aluminiu în cutii din carton, conţinând 14, 28, 30 şi 84 comprimate filmate.

DuoPlavin 75 mg/100 mg comprimate filmate

Blistere din aluminiu în cutii din carton, conţinând 14, 28 şi 84 comprimate filmate.

Blistere din aluminiu perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate, în cutii din carton, conţinând

30x1, 50x1, 90x1 şi 100x1 comprimat filmat.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Sanofi Clir SNC 54, rue La Boétie F-75008 Paris

Franţa

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

DuoPlavin 75 mg/75 mg comprimate filmate

EU/1/10/619/001 – Cutie cu 14 comprimate filmate în blistere din aluminiu EU/1/10/619/002 – Cutie cu 28 comprimate filmate în blistere din aluminiu EU/1/10/619/003 – Cutie cu 30x1 comprimat filmat în blistere din aluminiu EU/1/10/619/004 – Cutie cu 50x1 comprimat filmat în blistere din aluminiu EU/1/10/619/005 – Cutie cu 84 comprimate filmate în blistere din aluminiu EU/1/10/619/006 – Cutie cu 90x1 comprimat filmat în blistere din aluminiu EU/1/10/619/007 – Cutie cu 100x1 comprimat filmat în blistere din aluminiu EU/1/10/619/015 – Cutie cu 30 comprimate filmate în blistere din aluminiu

DuoPlavin 75 mg/100 mg comprimate filmate

EU/1/10/619/008 – Cutie cu 14 comprimate filmate în blistere din aluminiu EU/1/10/619/009 – Cutie cu 28 comprimate filmate în blistere din aluminiu EU/1/10/619/010 – Cutie cu 30x1 comprimat filmat în blistere din aluminiu EU/1/10/619/011 – Cutie cu 50x1 comprimat filmat în blistere din aluminiu EU/1/10/619/012 – Cutie cu 84 comprimate filmate în blistere din aluminiu EU/1/10/619/013 – Cutie cu 90x1 comprimat filmat în blistere din aluminiu EU/1/10/619/014 – Cutie cu 100x1 comprimat filmat în blistere din aluminiu

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 15 martie 2010

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 15 martie 2015

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate