Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ebixa (memantine hydrochloride) – Rezumatul caracteristicilor produsului - N06DX01

Updated on site: 06-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiEbixa
Cod ATCN06DX01
Substanţămemantine hydrochloride
ProducătorH. Lundbeck A/S

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Ebixa 10 mg comprimate filmate

Ebixa 20 mg comprimate filmate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 10 mg echivalent cu memantină 8,31 mg . Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 20 mg echivalent cu memantină 16,62 mg .

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Ebixa 10 mg comprimate filmat.

Comprimate filmate de culoare galben pal până la galben, de formă ovală, cu o linie mediană şi imprimatpe o faţă cu “1 0” şi cu “M M” pe cealaltă faţă.

Comprimatul poate fi divizat în părţi egale.

Ebixa 20 mg comprimate filmat

Comprimate filmate de culoare roşu deschis până la gri-roşu, cu formă ovală-alungită, ştanţate cu "20" pe o parte şi "MEM" pe cealaltă parte.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Tratamentul pacienţilor adulți cu boală Alzheimer moderată până la severă.

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie început şi supravegheat de către un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei Alzheimer.

Doze

Terapia trebuie începută doar dacă este disponibilă o persoană care îngrijeşte pacientul şi care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor actuale de practică medicală.

Toleranţa şi doza de memantină trebuie evaluate la intervale regulate de timp, de preferat în primele trei luni de la începerea tratamentului.

În consecinţă, beneficiul terapeutic al tratamentului cu memantină şi toleranţa pacientului la tratament trebuie evaluate la intervale regulate de timp, în conformitate cu ghidurile clinice în vigoare.Tratamentul poate fi menţinut atât timp cât se poate evidenţia un beneficiu terapeutic şi pacientul tolerează tratamentul cu memantină. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare atunci când nu mai sunt dovezi ale prezenţei unui efect terapeutic sau dacă pacientul nu tolerază tratamentul.

Adulţi:

Ajustarea dozei

Doza maximă zilnică este de 20 mg pe zi. Pentru a reduce riscul de apariţie a reacţiilor adverse, doza de întreţinere este determinată prin creştere progresivă cu 5 mg pe săptămână în primele 3 săptămâni, după cum urmează:

Săptămâna 1 (zilele 1-7):

Pacientul trebuie să ia o jumătate de comprimat filmat de 10 mg (5 mg) pe zi timp de 7 zile.

Săptămâna 2 (zilele 8-14):

Pacientul trebuie să ia un comprimat filmat de 10 mg (10 mg) pe zi timp de 7 zile.

Săptămâna 3 (zilele 15-21):

Pacientul trebuie să ia 1 ½ comprimate filmate de 10 mg (15 mg) pe zi timp de 7 zile.

Din săptămâna 4:

Pacientul trebuie să ia două comprimate filmate de 10 mg (20 mg) pe zi sau un comprimat filmat de 20 mg pe zi

Doza de întreţinere

Doza de întreţinere recomandată este de 20 mg pe zi.

Pacienţi vârstnici:

Pe baza studiilor clinice, doza recomandată pentru pacienţii cu vârstă peste 65 ani este de 20 mg pe zi (două comprimate filmate de 10 mg sau un comprimat de 20 mg o dată pe zi), după cum a fost descris mai sus.

Insuficienţă renală:

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatinininei 50-80 ml/min) nu se impune ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei între 30- 49 ml/min) doza zilnică trebuie să fie 10 mg. Dacă în cursul a cel puţin 7 zile de tratament dozele au fost bine tolerate, aceastea pot fi crescute până la 20 mg/zi în concordanţă cu schema de ajustare standard. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 5 - 29 ml/min) doza zilnică trebuie să fie 10 mg.

Insuficienţă hepatică:

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (Child-Pugh A şi Child-Pugh B), nu este necesară ajustarea dozei. Nu sunt disponibile date privind utilizarea memantinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Administrarea Ebixa nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Copii si adolescenţi:

Nu sunt date disponibile.

Mod de administrare

Ebixa trebuie administrat oral o dată pe zi şi trebuie luat în acelaşi moment în fiecare zi. Comprimatele filmate pot fi administrate cu sau fără alimente.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii menţionaţi la pct 6.1

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau la pacienţii cu factori predispozanţi pentru epilepsie.

Trebuie evitată utilizarea concomitentă a antagoniştilor N-metil-D-aspartatului (NMDA) cum ar fi amantadina, ketamina sau dextrometorfanul. Aceşti compuşi acţionează pe acelaşi sistem receptor ca memantina şi, de aceea, reacţiile adverse [mai ales cele privind sistemul nervos central, (SNC)] pot fi mai frecvente sau mai pronunţate (vezi, de asemenea, pct. 4.5).

Unii factori care pot creşte pH-ul urinar (vezi pct. 5.2 ,,Eliminarea”) pot face necesară monitorizarea atentă a pacientului. Aceşti factori includ modificări radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o dietă pe bază de carne la o dietă vegetariană sau ingestia masivă de antiacide care alcalinizează conţinutul gastric. De asemenea, pH-ul urinar poate fi crescut datorită acidozei tubulare renale (ATR) sau infecţiilor severe cu Proteus bacteria ale tractului urinar.

În majoritatea studiilor clinice, au fost excluşi pacienţii cu infarct miocardic recent, insuficienţă cardiacă congestivă decompensată (clasele III-IV NYHA), sau hipertensiune arterială necontrolată. Prin urmare, sunt disponibile puţine date despre aceste grupuri de pacienţi şi trebuie monitorizaţi cu atenţie pacienţii cu aceste afecţiuni.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Datorită efectelor farmacologice şi mecanismului de acţiune al memantinei, pot să apară următoarele interacţiuni:

Modul de acţiune sugerează că efectele L-dopa, agoniştilor dopaminergici şi anticolinergicelor pot fi potenţate de către tratamentul concomitent cu antagonişti ai NMDA, cum ar fi memantina. Efectele barbituricelor şi neurolepticelor pot fi reduse. Administrarea concomitentă a memantinei cu antispastice, dantrolen sau baclofen, poate modifica efectele acestora şi poate fi necesară o ajustare a dozelor.

Trebuie evitată utilizarea concomitentă a memantinei şi amantadinei, datorită riscului de psihoză farmacotoxică. Ambii compuşi sunt antagonişti ai NMDA înrudiţi chimic. Aceeaşi afirmaţie poate fi valabilă şi pentru ketamină şi dextrometorfan (vezi, de asemenea, pct. 4.4). De asemenea, există un raport de caz publicat despre riscul posibil al asocierii memantinei şi fenitoinei.

Alte substanţe active cum ar fi cimetidina, ranitidina, procainamida, chinidina, chinina şi nicotina, care utilizează acelaşi sistem de transport renal cationic ca amantadina, pot, de asemenea, interacţiona cu memantina, determinând un risc potenţial de creştere a concentraţiilor plasmatice.

Există posibilitatea reducerii concentraţiei serice a hidroclorotiazidei (HCT) când memantina se administrează concomitent cu HCT sau orice asociere cu HCT.

În perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului s-au raportat cazuri izolate de creştere a valorilor testelor pentru timpul de protrombină raportat la timpul de protrombină de control (INR) la pacienţii trataţi concomitent cu warfarină. Deşi nu s-a stabilit relaţia cauzală, monitorizarea atentă a timpului de protrombină sau a INR este recomandabilă pentru pacienţii trataţi concomitent cu anticoagulante orale.

În studii de farmacocinetică cu doză unică administrată la voluntari tineri sănătoşi, nu au fost remarcate interacţiuni relevante între substanţele active pentru memantină şi gliburidă/metformină sau donezepil.

Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi tineri nu s-au observat efecte relevante ale memantinei asupra farmacocineticii galantaminei.

In vitro, memantina nu inhibă CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxigenaza cu cofactor flavinic, epoxid hidrolaza sau sulfatarea.

4.6Fertilitate, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Cu privire la utilizarea memantinei la femeile gravide există un număr limitat de date iar pentru anumite situații nu există date. Studiile la animale au evidenţiat un potenţial de reducere a creşterii intrauterine în cazul expunerii la concentraţii identice sau uşor mai mari decât cele atinse la doze terapeutice la om (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Memantina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Alăptarea

La om, nu se cunoaşte dacă memantina este excretată în laptele matern, dar luând în considerare liposolubilitatea sa, aceasta este probabil să se întâmple. Femeile care utilizează memantină nu trebuie să alăpteze.

Fertiliate

Nu se cunosc reacții adverse ale memantinei cu privire la fertilitatea femeii şi a bărbatului.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

De obicei, boala Alzheimer moderată până la severă determină afectarea capacităţii de a conduce vehicule şi compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, Ebixa are o influenţă minoră până la moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, de aceea pacienţii din ambulator trebuie avertizaţi să fie deosebit de atenţi.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

În studiile clinice privind demenţa uşoară până la severă, care au inclus 1784 pacienţi cărora li s-a administrat Ebixa şi 1595 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, incidenţa generală a reacţiilor adverse determinate de Ebixa nu a fost diferită faţă de cea a celor determinate de placebo; reacţiile adverse au fost, de obicei, de severitate uşoară până la moderată. Reacţiile adverse care au apărut cel mai frecvent, cu o incidenţă mai mare în cadrul grupului căruia i s-a administrat Ebixa decât în cadrul grupului căruia i s-a administrat placebo, au fost ameţeli (6,3% faţă de 5,6%), cefalee (5,2% faţă de 3,9%), constipaţie (4,6% faţă de 2,6%), somnolenţă (3,4% faţă de 2,2%) şi hipertensiune arterială (4,1% faţă de 2,8%).

Lista sub formă de tabel a recţiilor adverse

Următoarele reacţii adverse menţionate în tabelul de mai jos au fost centralizate în cadrul studiilor clinice efectuate cu Ebixa şi după punerea acesteia pe piaţă.

Reacţiile adverse sunt grupate conform clasificării MeDRA pe aparate, sisteme şi organe, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente

(≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

CLASIFICARE SISTEM ORGAN

FRECVENŢĂ

REACŢIA ADVRESĂ

Infecţii şi infestări

Mai puţin frecvente

Infecţii fungice

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente

Hipersensibilitate la

 

 

medicament

Tulburări psihice

Frecvente

Somnolenţă

 

Mai puţin frecvente

Confuzie,

 

Mai puţin frecvente

Halucinaţii ¹

 

Frecvenţă necunoscută

Reacţii psihotice ²

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente

Ameţeli

 

Frecvente

Tulburări de echilibru

 

Mai puţin frecvente

Mers anormal

 

Foarte rare

Convulsii

Afecţiuni cardiovasculare

Mai puţin frecvente

Insuficienţă cardiacă

 

Frecvente

Hipertensiune arterială

Tulburări vasculare

Mai puţin frecvente

Tromboză venoasă/

 

 

tromboembolism

Afecţiuni respiratorii, toracice şi

Frecvente

Dispnee

mediastinale

 

 

 

Frecvente

Constipaţie

Tulburări gastro-intestinale

Mai puţin frecvente

Vărsături

 

Frecvenţă necunoscută

Pancreatită ²

Tulburări hepato-biliare

Frecvente

Valori crescute ale testelor

 

 

funcţionale hepatice

 

Frecvenţă necunoscută

Hepatită

 

 

 

Tulburări generale şi la nivelul

Frecvente

Cefalee

locului de administrare

Mai puţin frecvente

Oboseală

¹Halucinaţiile au fost observate în principal la pacienţii cu boală Alzheimer severă.

² Cazuri izolate raportate în perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului.

Boala Alzheimer a fost asociată cu depresie, idei suicidare şi suicid. În perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamenului aceste reacții adverse au fost raportate la pacienţii trataţi cu Ebixa.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Este disponibilă doar o experienţă limitată provenind din studii clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului privitoare la supradozaj.

Simptome

Doze relativ mari (200 mg şi respectiv 105 mg/zi timp de 3 zile) au fost asociate fie numai cu simptome de oboseală, stare de slăbiciune şi/sau diaree fie nu a existat simptomatologie. În cazurile de supradozaj cu doze mai mici de 140 mg sau cu doze necunoscute, pacienţii au manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central (stare de confuzie, astenie, somnolenţă, vertij, stare de agitaţie, agresivitate, halucinaţii, şi tulburări de mers) şi/sau simptome gastro-intestinale (vărsături şi diaree).

În cel mai sever caz de supradozaj pacientul a supravieţuit unei doze orale totale de 2000 mg memantină prezentând efecte asupra sistemului nervos central (comă timp de 10 zile, şi mai târziu diplopie şi agitaţie). Pacientului i s-a aplicat tratament simptomatic şi plasmafereză. Pacientul s-a recuperat fără sechele permanente.

Într-un alt caz de supradozaj sever pacientul a supravieţuit şi s-a recuperat. Pacientului i se administrase 400 mg memantină pe cale orală. Acesta a manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central cum sunt stare de nelinişte, psihoză, halucinaţii vizuale, tendinţă la convulsii, somnolenţă, stupoare şi pierderea conştienţei.

Tratament

În caz de supradozaj tratamentul trebuie să fie simptomatic. Nu este disponibil un antidot specific pentru intoxicaţie sau supradozaj. Procedurile clinice standard de îndepărtare a substanţei active trebuie utilizate după caz, de exemplu spălătura gastrică, cărbunele medicinal (întreruperea posibilităţii recirculării entero- hepatice), acidifierea urinii, diureza forţată.

În cazul semnelor şi simptomelor de hiperstimulare generală a sistemului nervos central (SNC), trebuie luat în considerare tratament clinic simptomatic.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Psihoanaleptice. Alte medicamente pentru tratamentul demenţei, cod ATC:

N06DX01.

Există un număr tot mai mare de dovezi conform cărora tulburările neurotransmisiei glutamatergice, în special la nivelul receptorilor NMDA, contribuie atât la expresia simptomelor cât şi la evoluţia bolii în cazul demenţei neurodegenerative.

Memantina este un antagonist necompetitiv al receptorului NMDA, voltaj-dependent, cu afinitate moderată. Acesta modulează efectele concentraţiilor tonice patologic crescute ale glutamatului care pot determina disfuncţii neuronale.

Studii clinice

Într-un studiu pivot efectuat cu monoterapie la un grup de pacienţi care sufereau de boală Alzheimer moderată până la severă (valori iniţiale ale scorurilor totale la MMSE, mini testul pentru examinarea stării mentale (MMSE), de 3-14) au fost incluşi 252 pacienţi din ambulatoriu. Studiul a arătat efectele benefice ale tratamentului cu memantină comparativ cu placebo la 6 luni [(analiza cazurilor observate pe baza interviului medicului cu privire la impresia modificărilor (CIBIC-plus): p=0,025; studiu cooperativ privind boala Alzheimer – activităţi zilnice (ADCS-ADLsev): p=0,003; baterie de teste pentru afectare severă

(SIB): p=0,002].

Într-un studiu pivot efectuat cu monoterapie, privind utilizarea memantinei în tratamentul bolii Alzheimer uşoare până la moderate (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 10-22) au fost incluşi 403 pacienţi. Pacienţii cărora li s-a administrat memantină au obţinut rezultate semnificativ statistic mai bune decât cei cărora li s-a administrat placebo în ceea ce priveşte criteriile de evaluare principale finale: scală de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS-cog) (p=0,003) şi CIBIC-plus (p=0,004) la ultima evaluare înainte de părăsirea studiului, în săptămâna 24 (LOCF). Într-un alt studiu cu monoterapie au fost randomizaţi un număr total de 470 pacienţi cu boală Alzheimer uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 11-23). Într-o analiză primară definită prospectivă, nu a fost atinsă semnificaţia statistică a criteriului final principal de eficacitate în săptămâna 24.

O metaanaliză a pacienţilor cu boală Alzheimer moderată până la severă (scoruri totale MMSE < 20) din şase studii de fază III, controlate cu placebo, cu durată de 6 luni (incluzând studii cu pacienţi cărora li se administrează monoterapie şi studii cu pacienţi aflaţi în tratament cu o doză stabilă de inhibitori ai acetilcolinesterazei) au evidenţiat că a existat un efect semnificativ statistic în favoarea tratamentului cu memantină în domeniul cognitiv, global şi funcţional. Când au fost identificaţi pacienţi care prezentau agravări concomitente în toate cele trei domenii, rezultatele au arătat un efect statistic semnificativ al memantinei în ceea ce priveşte prevenirea agravării bolii, pacienţii cărora li s-a administrat placebo şi care au prezentat agravare în toate cele 3 domenii fiind de două ori mai mulţi decât cei cărora li s-a administrat memantină (21% faţă de 11%, p<0,0001).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Memantina are o biodisponibilitate absolută de aproximativ 100%. tmax, este cuprins între 3 şi 8 ore. Nu există nicio dovadă conform căreia alimentele influenţează absorbţia memantinei.

Distribuţie

Dozele zilnice de 20 mg au determinat concentraţii plasmatice la starea de echilibru ale memantinei cu valori între 70 şi 150 ng/ml (0,5-1 μmol/l), cu variaţii interindividuale mari. În cazul administrării unor doze de 5 până la 30 mg pe zi s-a obţinut o valoare medie a raportului lichid cefalorahidian (LCR)/plasmă de 0,52. Volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 10 l/kg. Aproximativ 45% din cantitatea de memantină se leagă de proteinele plasmatice.

Biotransformare

La om, aproximativ 80% din memantina circulantă se găseşte sub formă nemodificată. La om, metaboliţii principali sunt N-3,5-dimetil-gludantan, un amestec izomeric de 4- şi 6-hidroxi memantină şi 1-nitrozo- 3,5-dimetil-adamantan. Niciunul dintre aceşti metaboliţi nu prezintă activitate antagonistă asupra NMDA. In vitro, nu a fost decelat niciun metabolit, ca rezultat al metabolizării prin intermediul citocromului P450.

Într-un studiu în care s-a utilizat 14C-memantină administrată oral, o valoare medie de 84% din doza administrată a fost recuperată în decurs de 20 zile, din care peste 99% a fost excretată pe cale renală.

Eliminare

Memantina este eliminată monoexponenţial cu un t1/2 terminal cuprins între 60 şi 100 ore. La voluntarii cu funcţie renală normală, clearance-ul total (Cltot) a fost de 170 ml/min şi 1,73 m2, iar o parte din clearance- ul renal total este realizat prin secreţie tubulară.

Calea renală implică, de asemenea, şi reabsorbţia tubulară, mediată probabil de proteinele de transport ale cationilor. În cazul alcalinizării urinii, viteza de eliminare renală a memantinei poate fi redusă cu un factor de 7 - 9 (vezi pct. 4.4). Alcalinizarea urinii poate fi efectul unor prin modificări radicale ale dietei, de exemplu de la o dietă pe bază de carne la cea vegetariană, sau prin ingestia masivă de antiacide care alcalinizează conţinutul gastric.

Linearitate

Studiile efectuate la voluntari au demonstrat o farmacocinetică lineară pentru doze cuprinse între 10 şi 40 mg.

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie

La o doză de memantină de 20 mg pe zi, concentraţiile în LCR corespund valorii ki (constanta de inhibiţie) a memantinei, care, la om, este de 0,5 μmol/l în cortexul frontal.

5.3Date preclinice de siguranţă

În studiile de scurtă durată la şobolan, memantina, ca orice alt antagonist NMDA, a indus vacuolizare neuronală şi necroză (leziuni Olney) doar după administrarea unor doze care au determinat atingerea unor valori foarte mari ale concentraţiilor plasmatice maxime. Ataxia şi alte semne preclinice au precedat vacuolizarea şi necroza. Deoarece efectele nu au fost observate nici în studiile de lungă durată efectuate la rozătoare şi nici în cele efectuate la nerozătoare, relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.

În studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate au fost observate inconstant modificări oculare la rozătoare şi la câine, dar nu şi la maimuţă. Examinările oftalmoscopice specifice efectuate în studiile clinice cu memantină nu au evidenţiat nicio modificare oculară.

La rozătoare s-a observat fosfolipidoză în macrofagele pulmonare, datorită acumulării de memantină în lizozomi. Acest efect este cunoscut pentru alte substanţe active cu proprietăţi cationice amfifile. Este posibilă o corelaţie între această acumulare şi vacuolizarea observată la nivel pulmonar. Acest efect a fost observat la rozătoare numai în cazul utilizării unor doze mari. Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.

Nu s-au observat efecte genotoxice în urma efectuării testelor standard cu memantină. Nu există dovezi ale unor efecte carcinogene în studiile efectuate pe toată durata vieţii la şoarece şi şobolan. Memantina nu s-a dovedit teratogenă la şobolan şi iepure, chiar în doze maternotoxice, şi nu s-au observat reacţii adverse ale memantinei asupra fertilităţii. La şobolan, s-a evidenţiat reducerea creşterii fătului prin expunere la concentraţii identice sau puţin mai mari decât cele atinse la om în cazul dozelor terapeutice.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Nucleu pentru 10 /20 mg comprimate filmate

Celuloză microcristalină

Croscarmeloza sodică

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Film pentru 10 /20 mg comprimate filmate

Hipromeloză

Macrogol 400

Dioxid de titan

Suplimentar pentru 10 mg comprimate filmate

Oxid galben de fer

Suplimentar pentru 20 mg comprimate filmate

Oxid galben de fer şi roşu

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

4 ani.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere: PVDC/PE/PVC/Al-blister sau PP/Al-blister.

Ebixa 10 mg comprimate filmate:

Mărimile de ambalaj cu 14, 28, 30, 42, 50, 56, 70 ,84, 98, 100, 112 comprimate filmate.

Cutie multiplă conţinând 980 (10 cutii x 98) şi 1000 (20 cutii x 50) comprimate filmate.

Blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate: PVDC/PE/PVC/Al- blister sau PP/Al-blister. Mărimile de ambalaj 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1 şi 100 x 1 comprimate filmate.

Ebixa 20 mg comprimate filmate

Mărimile de ambalaj 14, 28, 42 , 56, 70, 84, 98, 112 comprimate filmate

Cutie multiplă conţinând 840 (20 x 42) comprimate filmate

Blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate: PVD/PE/PVC/Al-blister sau PP/Al-blister Marimile de ambalaj: 49 x 1, 56 x 1, 98 x 1, şi 100 x 1 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9

2500 Valby

Danemarca

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/02/219/001-003

EU/1/02/219/007-012

EU/1/02/219/014-021

EU/1/02/219/023-035

EU/1/02/219/037-049

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări 15 Mai 2002

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 15 Mai 2007

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe site-ul Web al Agenţiei Europene a

Medicamentului (EMA) http://www.ema.europa.eu

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Ebixa 5 mg/doză soluţie orală

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare activare a pompei eliberează 0,5 ml soluţie care conţine clorhidrat de memantină 5 mg, echivalent cu memantină 4,16 mg.

Excipienţi cu efect cumoscut: Fiecare mililitru de soluţie conţine sorbitol (E420) 100 mg şi potasiu 0,5 mg, vezi pct 4.4.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie orală

Soluţia este limpede şi incoloră sau uşor gălbuie.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul pacienţilor adulți cu boală Alzheimer moderată până la severă.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie început şi supravegheat de către un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei Alzheimer.

Doze

Terapia trebuie începută doar dacă este disponibilă o persoană care îngrijeşte pacientul şi care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor actuale de practică medicală.

Toleranţa şi doza de memantină trebuie evaluate la intervale regulate de timp, de preferat în primele trei luni de la începerea tratamentului.

În consecinţă, beneficiul terapeutic al tratamentului cu memantină şi toleranţa pacientului la tratament trebuie evaluate la intervale regulate de timp, în conformitate cu ghidurile clinice în vigoare.Tratamentul poate fi menţinut atât timp cât se poate evidenţia un beneficiu terapeutic şi pacientul tolerează tratamentul cu memantină. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare atunci când nu mai sunt dovezi ale prezenţei unui efect terapeutic sau dacă pacientul nu tolerază tratamentul.

Adulţi:

Ajustarea dozei

Doza maximă zilnică este de 20 mg o dată pe zi. Pentru a reduce riscul de apariţie a reacţiilor adverse, doza de întreţinere este determinată prin creştere progresivă cu 5 mg pe săptămână în primele 3 săptămâni, după cum urmează:

Săptămâna 1 (zilele 1-7):

Pacientul trebuie să ia 0,5 ml soluţie (5 mg) echivalent cu o activare a pompei pe zi, timp de 7 zile.

Săptămâna 2 (zilele 8-14):

Pacientul trebuie să ia 1 ml soluţie (10 mg) echivalent cu două activări ale pompei pe zi timp de 7 zile.

Săptămâna 3 (zilele 15-21):

Pacientul trebuie să ia 1,5 ml (15 mg) echivalent cu trei activări ale pompei pe zi timp de 7 zile.

Din săptămâna 4:

Pacientul trebuie să ia 2 ml (20 mg) echivalent cu patru activări ale pompei o dată pe zi.

Doza de întreţinere:

Doza de întreţinere recomandată este de 20 mg pe zi

Pacienţi vârstnici:

Pe baza studiilor clinice, doza recomandată pentru pacienţii cu vârstă peste 65 ani este de 20 mg pe zi (2 ml soluţie echivalent cu patru activări ale pompei), după cum a fost descris mai sus.

Insuficienţă renală:

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatinininei 50-80 ml/min) nu se impune ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei între 30- 49 ml/min doza zilnică trebuie să fie 10 mg (1 ml soluţie echivalent cu două activări ale pompei). Dacă în cursul a cel puţin 7 zile de tratament dozele au fost bine tolerate, acestea pot fi crescute până la 20 mg/zi în concordanţă cu schema de ajustare standard. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 5 - 29 ml/min) doza zilnică trebuie să fie 10 mg (1 ml soluţie echivalent cu două activări ale pompei pe zi).

Insuficienţă hepatică:

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (Child-Pugh A şi Child-Pugh B), nu este necesară ajustarea dozelor. Nu sunt disponibile date privind utilizarea memantinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Administrarea Ebixa nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Copii şi adolescenţi:

Nu sunt date disponibile.

Mod de administrare

Ebixa trebuie luat oral o dată pe zi în acelaşi moment în fiecare zi. Soluţia poate fi administrată cu sau fără alimente. Soluţia nu trebuie turnată sau pompată din flacon direct în gură; doza necesară trebuie eliberată într-o lingură sau într-un pahar de apă utilizând pompa.

Pentru instrucţiuni detaliate privind modul de preparare şi manipulare a medicamentului vezi pct. 6.6

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii menţionaţi la pct 6.1

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau la pacienţii cu factori predispozanţi pentru epilepsie.

Trebuie evitată utilizarea concomitentă a antagoniştilor N-metil-D-aspartatului (NMDA) cum ar fi amantadina, ketamina sau dextrometorfanul. Aceşti compuşi acţionează pe acelaşi sistem receptor ca memantina şi, de aceea, reacţiile adverse [mai ales cele privind sistemul nervos central, (SNC)] pot fi mai frecvente sau mai pronunţate (vezi, de asemenea, pct. 4.5).

Unii factori care pot creşte pH-ul urinar (vezi pct. 5.2 ,,Eliminarea”) pot face necesară monitorizarea atentă a pacientului. Aceşti factori includ modificări radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o dietă pe bază de carne la o dietă vegetariană sau ingestia masivă de antiacide care alcalinizează conţinutul gastric. De asemenea, pH-ul urinar poate fi crescut datorită acidozei tubulare renale (ATR) sau infecţiilor severe cu Proteus bacteria ale tractului urinar.

În majoritatea studiilor clinice, au fost excluşi pacienţii cu infarct miocardic recent, insuficienţă cardiacă congestivă decompensată (clasele III-IV NYHA) şi hipertensiune arterială necontrolată. Prin urmare, sunt disponibile puţine date despre aceste grupuri de pacienţi şi trebuie monitorizaţi cu atenţie pacienţii cu aceste afecţiuni.

Excipienţi: Soluţia orală, conţine sorbitol. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Datorită efectelor farmacologice şi mecanismului de acţiune al memantinei, pot să apară următoarele interacţiuni:

Modul de acţiune sugerează că efectele L-dopa, agoniştilor dopaminergici şi anticolinergicelor pot fi potenţate prin tratamentul concomitent cu antagonişti ai NMDA, cum ar fi memantina. Efectele barbituricelor şi neurolepticelor pot fi reduse. Administrarea concomitentă a memantinei cu antispastice, dantrolen sau baclofen, poate modifica efectele acestora, putând fi necesară o ajustare a dozelor.

Trebuie evitată utilizarea concomitentă a memantinei şi amantadinei, datorită riscului de psihoză farmacotoxică. Ambii compuşi sunt antagoniştii NMDA înrudiţi chimic. Acestă afirmaţie poate fi valabilă şi pentru ketamină şi dextrometorfan (vezi, de semenea, pct. 4.4). De asemenea, există un raport de caz publicat despre riscul riscul posibil al asocierii memantinei şi fenitoinei.

Alte substanţe active cum ar fi cimetidina, ranitidina, procainamida, chinidina, chinina şi nicotina, care utilizează acelaşi sistem de transport renal cationic ca amantadina, pot, de asemenea, interacţiona cu memantina, determinând un risc potenţial de creştere a concentraţiilor plasmatice.

Există posibilitatea reducerii concentraţiei serice a hidroclorotiazidei (HCT) când memantina se administrează concomitent cu HCT sau orice asociere cu HCT.

În perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului s-au raportat cazuri izolate de creştere a valorilor testelor pentru timpul de protrombină raportat la timpul de protrombină control (INR) la pacienţii trataţi concomitent cu warfarină. Deşi nu s-a stabilit relaţia cauzală, monitorizarea atentă a timpului de protrombină sau a INR este recomandabilă pentru pacienţii trataţi concomitent cu anticoagulante orale.

În studii de farmacocinetică cu doză unică administrată la subiecţi tineri sănătoşi, nu au fost remarcate interacţiuni relevante între substanţele active pentru memantină şi gliburidă/metformină sau donezepil.

Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi tineri sănătoşi nu s-au observat efecte relevante ale memantinei asupra farmacocineticii galantaminei.

In vitro, memantina nu inhibă CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxigenaza cu cofactor flavinic, epoxid hidrolaza sau sulfatarea.

4.6 Fertilitate, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Cu privire la utilizarea memantinei la femeile gravide există un număr limitat de date iar pentru anumite situații nu există date.

Studiile la animale au evidenţiat un potenţial de reducere a creşterii intrauterine în cazul expunerii la concentraţii identice sau uşor mai mari decât cele atinse la doze terapeutice la om (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Memantina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Alăptarea

La om, nu se cunoaşte dacă memantina este excretată în laptele matern, dar luând în considerare liposolubilitatea sa, aceasta este probabil să se întâmple. Femeile care utilizează memantină nu trebuie să alăpteze.

Fertilitatea

Nu se cunosc reacții adverse ale memantinei cu privire la fertilitatea femeii şi a bărbatului.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

De obicei, boala Alzheimer moderată până la severă determină afectarea capacităţii de a conduce vehicule şi compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, Ebixa are o influenţă minoră până la moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, de aceea pacienţii din ambulator trebuie avertizaţi să fie deosebit de atenţi.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

În studiile clinice privind demenţa demenţa uşoară până la severă, care au inclus 1784 pacienţi cărora li s- a administrat Ebixa şi 1595 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, incidenţa generală a reacţiilor adverse determinate de Ebixa nu a fost diferită faţă de cea a celor determinate de placebo; reacţiileadverse au fost, de obicei, de severitate uşoară până la moderată. Reacţiileadverse care au apărut cel mai frecvent, cu o incidenţă mai mare în cadrul grupului căruia i s-a administrat Ebixa decât în cadrul grupului căruia i s-a administrat placebo, au fost ameţeli (6,3% faţă de 5,6%), cefalee (5,2% faţă de 3,9%), constipaţie (4,6% faţă de 2,6%), somnolenţă (3,4% faţă de 2,2%) şi hipertensiune arterială (4,1% faţă de 2,8%).

Lista sub formă de tabel a recţiilor adverse

Următoarele reacţii adverse menţionate în tabelul de mai jos au fost centralizate în cadrul studiilor clinice efectuate cu Ebixa şi după punerea acesteia pe piaţă.

Reacţiile adverse sunt grupate conform clasificării MeDRA pe aparate, sisteme şi organe, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente

(≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

CLASIFICARE SISTEM ORGAN

FRECVENŢĂ

REACŢIA ADVRESĂ

Infecţii şi infestări

Mai puţin frecvente

Infecţii fungice

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente

Hipersensibilitate la

 

 

medicament

Tulburări psihice

Frecvente

Somnolenţă

 

Mai puţin frecvente

Confuzie,

 

Mai puţin frecvente

Halucinaţii ¹

 

Frecvenţă necunoscută

Reacţii psihotice ²

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente

Ameţeli

 

Frecvente

Tulburări de echilibru

 

Mai puţin frecvente

Mers anormal

 

Foarte rare

Convulsii

Afecţiuni cardiovasculare

Mai puţin frecvente

Insuficienţă cardiacă

 

Frecvente

Hipertensiune arterială

Tulburări vasculare

Mai puţin frecvente

Tromboză venoasă/

 

 

tromboembolism

Afecţiuni respiratorii, toracice şi

Frecvente

Dispnee

mediastinale

 

 

 

Frecvente

Constipaţie

Tulburări gastro-intestinale

Mai puţin frecvente

Vărsături

 

Frecvenţă necunoscută

Pancreatită ²

Tulburări hepato-biliare

Frecvente

Valori crescute ale testelor

 

 

funcţionale hepatice

 

Frecvenţă necunoscută

Hepatită

 

 

 

Tulburări generale şi la nivelul

Frecvente

Cefalee

locului de administrare

Mai puţin frecvente

Oboseală

¹Halucinaţiile au fost observate în principal la pacienţii cu boală Alzheimer severă.

² Cazuri izolate raportate în perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului.

Boala Alzheimer a fost asociată cu depresie, idei suicidare şi suicid. În perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului aceste recţii adverse au fost raportate la pacienţii trataţi cu Ebixa.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Este disponibilă doar o experienţă limitată provenind din studii clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului privitoare la supradozaj.

Simptome:

Doze relativ mari (200 mg şi respectiv 105 mg/zi timp de 3 zile) au fost asociate fie numai cu simptome de oboseală, stare de slăbiciune şi/sau diaree fie nu a existat simptomatologie. În cazurile de supradozaj cu doze mai mici de 140 mg sau cu doze necunoscute pacienţii au manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central (stare de confuzie, astenie, somnolenţă, vertij, stare de agitaţie, agresivitate, halucinaţii, şi tulburări de mers) şi/sau simptome gastrointestinale (vărsături şi diaree).

În cel mai sever caz de supradozaj pacientul a supravieţuit unei doze orale totale de 2000 mg memantină prezentând efecte asupra sistemului nervos central (comă timp de 10 zile, şi mai târziu diplopie şi agitaţie). Pacientului i s-a aplicat a primit tratament simptomatic şi plasmafereză. Pacientul s-a recuperat fără sechele permanente.

Într-un alt caz de supradozaj sever pacientul a supravieţuit şi s-a recuperat. Pacientului i se administrase 400 mg memantină pe cale orală. Acesta a manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central cum sunt stare de nelinişte, psihoză, halucinaţii vizuale, tendinţă la convulsii, somnolenţă, stupoare şi pierderea conştienţei.

Tratament:

În caz de supradozaj tratamentul trebuie să fie simptomatic. Nu este disponibil un antidot specific pentru intoxicaţie sau supradozaj. Procedurile clinice standard de îndepărtare a substanţei active trebuie utilizate după caz de exemplu. spălătura gastrică, cărbunele medicinal (întreruperea posibilităţii recirculării entero- hepatice), acidifierea urinii, diureza forţată

În cazul semnelor şi simptomelor de hiperstimulare generală a sistemului nervos central (SNC), trebuie luat în considerare tratament clinic simptomatic.

5.PROPRIETĂŢIFARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Psihoalaleptice. Alte medicamente pentru tratamentul demenţei, cod ATC:

N06DX01.

Există un număr tot mai mare de dovezi conform cărora tulburările neurotransmisiei glutamatergice, în special la nivelul receptorilor NMDA, contribuie atât la expresia simptomelor cât şi la evoluţia bolii în cazul demenţei neurodegenerative.

Memantina este un antagonist necompetitiv al receptorului NMDA, voltaj-dependent, cu afinitate moderată. Acesta modulează efectele concentraţiilor tonice patologic crescute ale glutamatului care pot determina disfuncţii neuronale.

Studii clinice:

Într-un studiu pivot efectuat cu monoterapie la un grup de pacienţi care sufereau de boală Alzheimer moderată până la severă [valori iniţiale ale scorurilor totale la MMSE, mini testul pentru examinarea stării mentale, (MMSE) de 3-14] au fost incluşi 252 pacienţi din ambulatoriu. Studiul a prezentat efectele benefice ale tratamentului cu memantină comparativ cu placebo la 6 luni [(analiza cazurilor observate pe baza interviului medicului cu privire la impresia modificărilor (CIBIC-plus): p=0,025; studiu cooperativ privind boala Alzheimer – activităţi zilnice (ADCS-ADLsev): p=0,003; baterie de teste pentru afectare severă (SIB): p=0,002].

Într-un studiu pivot efectuat cu monoterapie, privind utilizarea memantinei în tratamentul bolii Alzheimer uşoare până la moderate (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 10-22) au fost inclusi 403 pacienţi. Pacienţii cărora li s-a administrat memantină au obţinut rezultate semnificativ statistic mai bune decât cei cărora li s-a administrat placebo în ceea ce priveşte criteriile de evaluare principale finale: scală de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS-cog) (p=0,003) şi CIBIC-plus (p=0,004) la ultima evaluare înainte de părăsirea studiului, în săptămâna 24 (LOCF). Într-un alt studiu cu monoterapie au fost randomizaţi un număr total de 470 pacienţi cu boală Alzheimer uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 11-23). Într-o analiză primară definită prospectivă, nu a fost atinsă semnificaţia statistică a criteriului final principal de eficacitate în săptămâna 24.

O metaanaliză a pacienţilor cu boală Alzheimer moderată până la severă (scoruri totale MMSE < 20) din şase studii de fază III, controlate cu placebo, cu durată de 6 luni (incluzând studii cu pacienţi cărora li se administrează monoterapie şi studii cu pacienţi aflaţi în tratament cu o doză stabilădoză de inhibitori ai acetilcolinesterazei) au evidenţiat că a existat un efect semnificativ statistic în favoarea tratamentului cu memantină în domeniul cognitiv, global şi funcţional. Când au fost identificaţi pacienţi care prezentau agravări concomitente în toate cele trei domenii, rezultatele au arătat un efect statistic semnificativ al memantinei în ceea ce priveşte prevenirea agravării bolii, pacienţii cărora li s-a administrat placebo şi care au prezentat agravare în toate cele 3 domenii fiind de două ori mai mulţi decât cei cărora li s-a administrat memantină (21% faţă de 11%, p<0,0001).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie:

Memantina are o biodisponibilitate absolută de aproximativ 100%. tmax, este cuprins între 3 şi 8 ore. Nu există nicio dovadă conform căreia alimentele influenţează absorbţia memantinei.

Distribuţie:

Dozele zilnice de 20 mg au determinat concentraţii plasmatice la starea de echilibru ale memantinei cu valori între 70 şi 150 ng/ml (0,5-1 μmol/l), cu variaţii interindividuale mari. În cazul administrării unor doze de 5 până la 30 mg pe zi s-a obţinut o valoare medie a raportului lichid cefalorahidian (LCR)/ser de 0,52. Volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 10 l/kg. Aproximativ 45% din cantitatea de memantină se leagă de proteinele plasmatice.

Biotransformare:

La om, aproximativ 80% din memantina circulantă se găseşte sub formă nemodificată. La om, metaboliţii principali sunt N-3,5-dimetil-gludantan, un amestec izomeric de 4- şi 6-hidroxi memantină şi 1-nitrozo- 3,5-dimetil-adamantan. Niciunul dintre aceşti metaboliţi nu prezintă activitate antagonistă asupra NMDA. In vitro, nu a fost decelat niciun metabolit, ca rezultat al metabolizării prin intermediul citocromului P450.

Într-un studiu în care s-a utilizat 14C-memantină administrată oral, o valoare medie de 84% din doza administrată a fost recuperată în decurs de 20 zile, din care peste 99% a fost excretată pe cale renală.

Eliminare:

Memantina este eliminată monoexponenţial cu un t1/2 terminal cuprins între 60 şi 100 ore. La voluntarii cu funcţie renală normală, clearance-ul total (Cltot) a fost de 170 ml/min şi /1,73 m2, iar o parte din clearance- ul renal total este realizat prin secreţie tubulară.

Calea renală implică, de asemenea, şi reabsorbţia tubulară, mediată probabil de proteinele de transport ale cationilor. În cazul alcalinizării urinii, viteza de eliminare renală a memantinei poate fi redusă cu un factor de 7 - 9 (vezi pct. 4.4). Alcalinizarea urinii poate fi efectul unor prin modificări radicale ale dietei, de exemplu de la o dietă pe bază de carne la cea vegetariană, sau prin ingestia masivă de antiacide care alcalinizează conţinutul gastric.

Linearitate:

Studiile la voluntari au demonstrat o farmacocinetică lineară pentru doze cuprinse între 10 şi 40 mg.

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie:

La o doză de memantină de 20 mg pe zi, concentraţiile în LCR corespund valorii ki (constanta de inhibiţie) a memantinei, care, la om, este de 0,5 μmol/l în cortexul frontal.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile de scurtă durată la şobolan, memantina, ca orice alt antagonist NMDA, a indus vacuolizare neuronală şi necroză (leziuni Olney) doar după administrarea unor doze care au determinat atingerea unor valori foarte mari ale concentraţiilor plasmatice maxime. Ataxia şi alte semne preclinice au precedat vacuolizarea şi necroza. Deoarece efectele nu au fost observate nici în studiile de lungă durată efectuate la rozătoare şi nici în cele efectuate la nerozătoare, relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.

În studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate au fost observate inconstant modificări oculare la rozătoare şi la câine, dar nu şi la maimuţă. Examinările oftalmoscopice specifice efectuate în studiile clinice cu memantină nu au evidenţiat nicio modificare oculară.

La rozătoare s-a observat fosfolipidoză în macrofagele pulmonare, datorită acumulării de memantină în lizozomi. Acest efect este cunoscut pentru alte substanţe active cu proprietăţi cationice amfifile. Este posibilă o corelaţie între această acumulare şi vacuolizarea observată la nivel pulmonar. Acest efect a fost observat la rozătoare numai în cazul utilizării unor doze mari. Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.

Nu s-au observat efecte genotoxice în urma efectuării testelor standard cu memantină. Nu există dovezi ale unor efecte carcinogene în studiile efectuate pe toată durata vieţii la şoarece şi şobolan. Memantina nu s-a dovedit teratogenă la şobolan şi iepure, chiar în doze maternotoxice, şi nu s-au observat reacţii adverse ale memantinei asupra fertilităţii. La şobolan, s-a evidenţiat reducerea creşterii fătului prin expunere la concentraţii identice sau puţin mai mari decât cele atinse la om în cazul dozelor terapeutice

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Sorbat de potasiu

Sorbitol E420

Apă purificată

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

4 ani.

Conţinutul flaconului trebuie utilizat în decurs 3 luni din momentul deschiderii acestuia.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.

Flaconul cu pompa montată poate fi ţinut şi transportat numai în poziţie verticală.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacoane din sticlă brună (clasă hidrolitică III) conţinând 50 ml, 100 ml sau 10 x 50 ml soluţie.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea rezidurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Fără cerinţe speciale.

Înainte de prima utilizare, pompa dozatoare trebuie înfiletată la flacon. Pentru a îndepărta capacul filetat de pe flacon acesta trebuie învârtit în sens invers acelor de ceasornic şi deşurubat complet (fig. 1)

Montarea pompei dozatoare pe flacon:

Pompa dozatoare trebuie scoasă din punga de plastic (fig. 2) şi pusă în partea de sus a flaconului; se introduce cu grijă în flacon tubul din plastic. Apoi pompa dozatoare trebuie fixată pe gâtul flaconului şi învârtită în sensul acelor de ceasornic până când este ferm ataşată (fig. 3).Pentru a fi utilizată conform indicaţiilor pompa dozatoare se montează o singura dată când se începe utilizarea şi nu mai trebuie defiletată niciodată pe parcursul utilizării.

Utilizarea pompei dozatoare pentru eliberarea dozei:

Capul pompei dozatoare are doua poziţii şi este uşor de învârtit – în sens invers acelor de ceasornic (poziţia „deschis”) şi în sensul acelor de ceasornic (poziţia „închis”). Capul pompei dozatoare nu trebuie împins în jos în timp ce se află în poziţia închis. Soluţia poate fi eliberată numai când pompa este în poziţia „deschis”. Pentru a face acest lucru capul pompei dozatoare trebuie învârtit în direcţia indicată prin săgeţi aproximativ o optime de rotaţie, până când se simte rezistenţă (fig.4)

Pompa dozatoare este gata pentru utilizare.

Pregătirea pompei dozatoare:

Când este folosită pentru prima dată, pompa dozatoare nu eliberează cantitatea corectă de soluţie orală. De aceea pompa trebuie pregatită (amorsată) prin apăsarea completă în jos a capului pompei dozatoare de cinci ori succesiv (fig. 5.)

Soluţia eliberată în acest mod este eliminată. Data următoare când capul pompei dozatoare este apăsat complet în jos (echivalent cu o activare a pompei),va elibera doza corectă (o doză eliberată este echivalentul a 0,5 ml soluţie orală şi conţine 5 mg de substanţă activă clorhidrat de memantină: fig. 6)

Utilizarea corectă a pompei dozatoare:

Flaconul trebuie pus pe o suprafaţă plată, orizontală, de exemplu pe o masă şi trebuie utilizat numai în poziţie verticală. Un pahar cu puţină apă în el sau o lingură trebuie ţinute chiar lângă picurător şi capul pompei dozatoare trebuie apăsat în jos până la capăt într-o manieră fermă şi calmă (nu prea încet)

(fig. 7, fig. 8).

Capul pompei dozatoare poate apoi fi eliberat şi este gata pentru următoarea activare a pompei.

Pompa dozatoare poate fi utilizată numai cu soluţia de clorhidrat de memantină disponibilă în flacon nu şi cu alte tipuri de substanţe sau recipiente. Dacă în timpul utilizărilor pompa nu funcţionează precum este descris şi conform cu instrucţiunile, pacientul trebuie să se adresesze medicului care îl tratează sau farmacistului. Pompa dozatoare trebuie închisă după utilizare.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9

2500 Valby

Danemarca

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/01/02/219/005-006

EU/01/02/219/013

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 15 Mai 2002

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei:15 Mai 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe site-ul Web al Agenţiei Europene a

Medicamentului (EMA) http://www.ema.europa.eu

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Ebixa 5 mg comprimate filmate

Ebixa 10 mg comprimate filmate

Ebixa 15 mg comprimate filmate

Ebixa 20 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 5 mg, echivalent cu memantină 4,15 mg. Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 10 mg, echivalent cu memantină 8,31 mg. Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 15 mg, echivalent cu memantină 12,46 mg. Fiecare comprimat filmat conţine clorhidrat de memantină 20 mg, echivalent cu memantină 16,62 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct.6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat.

Comprimatele filmate de 5 mg sunt de culoare albă până la aproape albă, cu formă ovală-alungită, ştanţate cu "5" pe o parte şi "MEM" pe cealaltă parte.

Comprimatele filmate de 10 mg sunt de culoare galben pal până la galben, de formă ovală, cu o linie mediană şi imprimate pe o faţă cu “1 0” şi cu “M M” pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi divizat în părţi egale.

Comprimatele filmate de 15 mg sunt de culoare portocalie până la gri-portocaliu, cu formă ovală-alungită, ştanţate cu "15" pe o parte şi "MEM" pe cealaltă parte.

Comprimatele filmate de 20 mg sunt de culoare roşu deschis până la gri-roşu, cu formă ovală-alungită, ştanţate cu "20" pe o parte şi "MEM" pe cealaltă parte.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul pacienţilor adulți cu boală Alzheimer moderată până la severă.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie început şi supravegheat de către un medic cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul demenţei Alzheimer

Doze

Terapia trebuie începută doar dacă este disponibilă o persoană care îngrijeşte pacientul şi care va monitoriza cu regularitate administrarea medicamentului de către pacient. Diagnosticul trebuie stabilit conform ghidurilor actuale de practică medicală.

Toleranţa şi doza de memantină trebuie evaluate la intervale regulate de timp, de preferat în primele trei luni de la începerea tratamentului.

În consecinţă, beneficiul terapeutic al tratamentului cu memantină şi toleranţa pacientului la tratament trebuie evaluate la intervale regulate de timp, în conformitate cu ghidurile clinice în vigoare.Tratamentul poate fi menţinut atât timp cât se poate evidenţia un beneficiu terapeutic şi pacientul tolerează tratamentul

cu memantină. Întreruperea tratamentului trebuie luată în considerare atunci când nu mai sunt dovezi ale prezenţei unui efect terapeutic sau dacă pacientul nu tolerază tratamentul.

Adulţi:

Ajustarea dozei

Doza recomandată pentru începerea tratmentului este de 5 mg pe zi, crescută în trepte în primele 4 săptămâni ale tratatamentului, până când se atinge doza de întreţinere recomandată, după cum urmează:

Săptămâna 1 (zilele 1-7):

Pacientul trebuie să ia câte un comprimat filmat de 5 mg (de culoare albă până la aproape albă, de formă ovală-alungită) pe zi, timp de 7 zile.

Săptămâna 2 (zilele 8-14):

Pacientul trebuie să ia câte un comprimat filmat de 10 mg (de culoare galben pal până la galben, de formă ovală pe zi, timp de 7 zile.

Săptămâna 3 (zilele 15-21):

Pacientul trebuie să ia câte un comprimat filmat de 15 mg (de culoare gri-portocaliu, de formă ovală- alungită) pe zi, timp de 7 zile.

Săptămâna 4 (zilele 22-28):

Pacientul trebuie să ia câte un comprimat filmat de 20 mg (de culoare gri-roşu, de formă ovală-alungită) pe zi, timp de 7 zile.

Doza maximă zilnică este de 20 mg.

Doza de întreţinere

Doza de întreţinere recomandată este de 20 mg pe zi.

Pacienţi vârstnici:

Pe baza studiilor clinice, doza recomandată pentru pacienţii cu vârstă peste 65 ani este de 20 mg pe zi (20 mg o dată pe zi), după cum a fost descris mai sus.

Insuficienţă renală:

La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară (clearance-ul creatinininei 50-80 ml/min) nu se impune ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală moderată (clearance-ul creatininei între 30- 49 ml/min) doza zilnică trebuie să fie 10 mg. Dacă în cursul a cel puţin 7 zile de tratament dozele au fost bine tolerate, acestea pot fi crescute până la 20 mg/zi în concordanţă cu schema de ajustare standard. La pacienţii cu insuficienţă renală severă (clearance-ul creatininei 5 - 29 ml/min) doza zilnică trebuie să fie 10 mg.

Insuficienţă hepatică:

La pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (Child-Pugh A şi Child-Pugh B), nu este necesară ajustarea dozelor. Nu sunt disponibile date privind utilizarea memantinei la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă. Administrarea Ebixa nu este recomandată la persoanele cu insuficienţă hepatică severă.

Copii si adolescenţi

Nu sunt date disponibile.

Mod de administrare

Ebixa trebuie administrat oral o dată pe zi şi trebuie luat în acelaşi moment în fiecare zi. Comprimatele filmate pot fi administrate cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi menţionaţi la pct. 6.1 .

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Se recomandă administrarea cu precauţie la pacienţii cu epilepsie, antecedente de convulsii sau la pacienţii cu factori predispozanţi pentru epilepsie.

Trebuie evitată utilizarea concomitentă a antagoniştilor N-metil-D-aspartatului (NMDA) cum ar fi amantadina, ketamina sau dextrometorfanul. Aceşti compuşi acţionează pe acelaşi sistem receptor ca memantina şi, de aceea, reacţiile adverse [(mai ales cele privind sistemul nervos central (SNC)] pot fi mai frecvente sau mai pronunţate (vezi, de asemenea, pct. 4.5).

Unii factori care pot creşte pH-ul urinar (vezi pct. 5.2 ,,Eliminarea”) pot face necesară monitorizarea atentă a pacientului. Aceşti factori includ modificări radicale ale dietei, de exemplu trecerea de la o dietă pe bază de carne la o dietă vegetariană sau ingestia masivă de antiacide care alcalinizează conţinutul gastric. De asemenea, pH-ul urinar poate fi crescut datorită acidozei tubulare renale (ATR) sau infecţiilor severe cu Proteus bacteria ale tractului urinar.

În majoritatea studiilor clinice, au fost excluşi pacienţii cu infarct miocardic recent, insuficienţă cardiacă congestivă decompensată (clasele III-IV NYHA), sau hipertensiune arterială necontrolată. Prin urmare, sunt disponibile puţine date despre aceste grupuri de pacienţi şi trebuie monitorizaţi cu atenţie pacienţii cu aceste afecţiuni.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Datorită efectelor farmacologice şi mecanismului de acţiune al memantinei, pot să apară următoarele interacţiuni:

Modul de acţiune sugerează că efectele L-dopa, agoniştilor dopaminergici şi anticolinergicelor pot fi potenţate de către tratamentul concomitent cu antagonişti ai NMDA, cum ar fi memantina. Efectele barbituricelor şi neurolepticelor pot fi reduse. Administrarea concomitentă a memantinei cu antispastice, dantrolen sau baclofen, poate modifica efectele acestora şi poate fi necesară o ajustare a dozelor.

Trebuie evitată utilizarea concomitentă a memantinei şi amantadinei, datorită riscului de psihoză farmacotoxică. Ambii compuşi sunt antagonişti ai NMDA înrudiţi chimic. Aceeaşi afirmaţie poate fi valabilă şi pentru ketamină şi dextrometorfan (vezi, de asemenea, pct. 4.4). De asemenea, există un raport de caz publicat despre riscul posibil al asocierii memantinei şi fenitoinei.

Alte substanţe active cum ar fi cimetidina, ranitidina, procainamida, chinidina, chinina şi nicotina, care utilizează acelaşi sistem de transport renal cationic ca amantadina, pot, de asemenea, interacţiona cu memantina, determinând un risc potenţial de creştere a concentraţiilor plasmatice.

Există posibilitatea reducerii concentraţiei serice a hidroclorotiazidei (HCT) când memantina se administrează concomitent cu HCT sau orice asociere cu HCT.

În perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului s-au raportat cazuri izolate de creştere a valorilor testelor pentru timpul de protrombină raportat la timpul de protrombină de control (INR) la pacienţii trataţi concomitent cu warfarină. Deşi nu s-a stabilit relaţia cauzală, monitorizarea atentă a timpului de protrombină sau a INR este recomandabilă pentru pacienţii trataţi concomitent cu anticoagulante orale.

În studii de farmacocinetică cu doză unică administrată la subiecţi tineri sănătoşi, nu au fost remarcate interacţiuni relevante între substanţele active pentru memantină şi gliburidă/metformină sau donezepil.

Într-un studiu clinic efectuat la subiecţi sănătoşi tineri nu s-au observat efecte relevante ale memantinei asupra farmacocineticii galantaminei.

In vitro, memantina nu inhibă CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, monooxigenaza cu cofactor flavinic, epoxid hidrolaza sau sulfatarea.

4.6 Fertilitate, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Cu privire la utilizarea memantinei la femeile gravide există un număr limitat de date iar pentru anumite situații nu există date.

Studiile la animale au evidenţiat un potenţial de reducere a creşterii intrauterine în cazul expunerii la concentraţii identice sau uşor mai mari decât cele atinse la doze terapeutice la om (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Memantina nu trebuie utilizată în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

Alăptarea

La om, nu se cunoaşte dacă memantina este excretată în laptele matern, dar luând în considerare liposolubilitatea sa, aceasta este probabil să se întâmple. Femeile care utilizează memantină nu trebuie să alăpteze.

Fertilitatea

Nu se cunosc reacții adverse ale memantinei cu privire la fertilitatea femeii şi a bărbatului.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

De obicei, boala Alzheimer moderată până la severă determină afectarea capacităţii de a conduce vehicule şi compromite capacitatea de a folosi utilaje. În plus, Ebixa are o influenţă minoră până la moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje, de aceea pacienţii din ambulator trebuie avertizaţi să fie deosebit de atenţi.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

În studiile clinice privind demenţa uşoară până la severă, care au inclus 1784 pacienţi cărora li s-a administrat Ebixa şi 1595 pacienţi cărora li s-a administrat placebo, incidenţa generală a reacţiilor adverse determinate de Ebixa nu a fost diferită faţă de cea a celor determinate de placebo; Reacţiileadverse au fost, de obicei, de severitate uşoară până la moderată. Reacţiileadverse care au apărut cel mai frecvent, cu o incidenţă mai mare în cadrul grupului căruia i s-a administrat Ebixa decât în cadrul grupului căruia i s-a administrat placebo, au fost ameţeli (6,3% faţă de 5,6%), cefalee (5,2% faţă de 3,9%), constipaţie (4,6% faţă de 2,6%), somnolenţă (3,4% faţă de 2,2%) şi hipertensiune arterială (4,1% faţă de 2,8%).

Lista sub formă de tabel a recţiilor adverse

Următoarele reacţii adverse menţionate în tabelul de mai jos au fost centralizate în cadrul studiilor clinice efectuate cu Ebixa şi după punerea acesteia pe piaţă.

Reacţiile adverse sunt grupate conform clasificării MeDRA pe aparate, sisteme şi oprgane, utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente

(≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care

nu poate fi estimată din datele disponibile. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă reacţiile sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravidităţii

CLASIFICARE SISTEM ORGAN

FRECVENŢĂ

REACŢIA ADVRESĂ

Infecţii şi infestări

Mai puţin frecvente

Infecţii fungice

Tulburări ale sistemului imunitar

Frecvente

Hipersensibilitate la

 

 

medicament

Tulburări psihice

Frecvente

Somnolenţă

 

Mai puţin frecvente

Confuzie,

 

Mai puţin frecvente

Halucinaţii ¹

 

Frecvenţă necunoscută

Reacţii psihotice ²

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente

Ameţeli

 

Frecvente

Tulburări de echilibru

 

Mai puţin frecvente

Mers anormal

 

Foarte rare

Convulsii

Afecţiuni cardiovasculare

Mai puţin frecvente

Insuficienţă cardiacă

 

Frecvente

Hipertensiune arterială

Tulburări vasculare

Mai puţin frecvente

Tromboză venoasă/

 

 

tromboembolism

Afecţiuni respiratorii, toracice şi

Frecvente

Dispnee

mediastinale

 

 

 

Frecvente

Constipaţie

Tulburări gastro-intestinale

Mai puţin frecvente

Vărsături

 

Frecvenţă necunoscută

Pancreatită ²

Tulburări hepato-biliare

Frecvente

Valori crescute ale testelor

 

 

funcţionale hepatice

 

Frecvenţă necunoscută

Hepatită

Tulburări generale şi la nivelul

Frecvente

Cefalee

locului de administrare

Mai puţin frecvente

Oboseală

¹Halucinaţiile au fost observate în principal la pacienţii cu boală Alzheimer severă.

² Cazuri izolate raportate în perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamentului.

Boala Alzheimer a fost asociată cu depresie, idei suicidare şi suicid. În perioada care a urmat punerii pe piaţă a medicamenului aceste recţii adverse au fost raportate la pacienţii trataţi cu Ebixa.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Este disponibilă doar o experienţă limitată provenind din studii clinice şi din experienţa de după punerea pe piaţă a medicamentului privitoare la supradozaj.

Simptome:

Doze relativ mari (200 mg şi respectiv 105 mg/zi timp de 3 zile) au fost asociate fie numai cu simptome de oboseală, stare de slăbiciune şi/sau diaree fie nu a existat simptomatologie. În cazurile de supradozaj cu doze mai mici de 140 mg sau cu doze necunoscute, pacienţii au manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central (stare de confuzie, astenie, somnolenţă, vertij, stare de agitaţie, agresivitate, halucinaţii, şi tulburări de mers) şi/sau simptome gastrointestinale (vărsături şi diaree).

În cel mai sever caz de supradozaj pacientul a supravieţuit unei doze orale totale de 2000 mg memantină prezentând efecte asupra sistemului nervos central (comă timp de 10 zile, şi mai târziu diplopie şi agitaţie). Pacientului i s-a aplicat tratament simptomatic şi plasmafereză. Pacientul s-a recuperat fără sechele permanente.

Într-un alt caz de supradozaj sever pacientul a supravieţuit şi s-a recuperat. Pacientului i se administrase 400 mg memantină pe cale orală. Acesta a manifestat simptome la nivelul sistemului nervos central cum sunt stare de nelinişte, psihoză, halucinaţii vizuale, tendinţă la convulsii, somnolenţă, stupoare şi pierderea conştienţei.

Tratament:

În caz de supradozaj tratamentul trebuie să fie simptomatic. Nu este disponibil un antidot specific pentru intoxicaţie sau supradozaj. Procedurile clinice standard de îndepărtare a materialului substanţei active trebuie utilizate după caz, de exemplu spălătura gastrică, cărbunele medicinal (întreruperea posibilităţii recirculării entero-hepatice), acidifierea urinii, diureza forţată

În cazul semnelor şi simptomelor de hiperstimulare generală a sistemului nervos central (SNC) trebuie luat în considerare tratament clinic simptomatic.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Psihoanaleptice. Alte medicamente pentru tratamentul demenţei, cod ATC:

N06DX01.

Există un număr tot mai mare de dovezi conform cărora tulburările neurotransmisiei glutamatergice, în special la nivelul receptorilor NMDA, contribuie atât la expresia simptomelor cât şi la evoluţia bolii în cazul demenţei neurodegenerative.

Memantina este un antagonist necompetitiv al receptorului NMDA, voltaj-dependent, cu afinitate moderată. Acesta modulează efectele concentraţiilor tonice patologic crescute ale glutamatului care pot determina disfuncţii neuronale.

Studii clinice:

Într-un studiu pivot efectuat cu monoterapie la un grup de pacienţi care sufereau de boală Alzheimer moderată până la severă (valori iniţiale ale scorurilor totale la MMSE, mini testul pentru examinarea stării mentale (MMSE), de 3-14) au fost incluşi 252 pacienţi din ambulatoriu. Studiul a arătat efectele benefice ale tratamentului cu memantină comparativ cu placebo la 6 luni [(analiza cazurilor observate pe baza interviului medicului cu privire la impresia modificărilor (CIBIC-plus): p=0,025; studiu cooperativ privind boala Alzheimer – activităţi zilnice (ADCS-ADLsev): p=0,003; baterie de teste pentru afectare severă

(SIB): p=0,002)].

Într-un studiu pivot efectuat cu monoterapie, privind utilizarea memantinei în tratamentul bolii Alzheimer uşoare până la moderate (valori iniţiale ale scorurilor totale MMSE de 10-22) au fost inclusi 403 pacienţi. Pacienţii cărora li s-a administrat memantină au obţinut rezultate semnificativ statistic mai bune decât cei cărora li s-a administrat placebo în ceea ce priveşte criteriile de evaluare principale finale: scală de evaluare a bolii Alzheimer (ADAS-cog) (p=0,003) şi CIBIC-plus (p=0,004) la ultima evaluare înainte de părăsirea studiului, în săptămâna 24 (LOCF). Într-un alt studiu cu monoterapie au fost randomizaţi un număr total de 470 pacienţi cu boală Alzheimer uşoară până la moderată (valori iniţiale ale scorurilor

totale MMSE de 11-23). Într-o analiză primară definită prospectivă, nu a fost atinsă semnificaţia statistică a criteriului final principal de eficacitate în săptămâna 24.

O metaanaliză a pacienţilor cu boală Alzheimer moderată până la severă (scoruri totale MMSE < 20) din şase studii de fază III, controlate cu placebo, cu durată de 6 luni (incluzând studii cu pacienţi cărora li se administrează monoterapie şi studii cu pacienţi aflaţi în tratament cu o doză stabilă de inhibitori ai acetilcolinesterazei) au evidenţiat că a existat un efect semnificativ statistic în favoarea tratamentului cu memantină în domeniul cognitiv, global şi funcţional. Când au fost identificaţi pacienţi care prezentau agravări concomitente în toate cele trei domenii, rezultatele au arătat un efect statistic semnificativ al memantinei în ceea ce priveşte prevenirea agravării bolii, deoarece pacienţii cărora li s-a administrat placebo şi care au prezentat agravare în toate cele 3 domenii fiind de două ori mai mulţi decât cei cărora li s-a administrat memantină (21% faţă de 11%, p<0,0001).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie:

Memantina are o biodisponibilitate absolută de aproximativ 100%. tmax, este cuprins între 3 şi 8 ore. Nu există nicio dovadă conform căreia alimentele influenţează absorbţia memantinei.

Distribuţie:

Dozele zilnice de 20 mg au determinat concentraţii plasmatice la starea de echilibru ale memantinei cu valori între 70 şi 150 ng/ml (0,5-1 μmol/l), cu variaţii interindividuale mari. În cazul administrării unor doze de 5 până la 30 mg pe zi s-a obţinut o valoare medie a raportului lichid cefalorahidian (LCR)/plasmă de 0,52. Volumul aparent de distribuţie este de aproximativ 10 l/kg. Aproximativ 45% din cantitatea de memantină se leagă de proteinele plasmatice.

Biotransformare:

La om, aproximativ 80% din memantina circulantă se găseşte sub formă nemodificată. La om, metaboliţii principali sunt N-3,5-dimetil-gludantan, un amestec izomeric de 4- şi 6-hidroxi memantină şi 1-nitrozo- 3,5-dimetil-adamantan. Niciunul dintre aceşti metaboliţi nu prezintă activitate antagonistă asupra NMDA. In vitro, nu a fost decelat niciun metabolit, ca rezultat al metabolizării prin intermediul citocromului P450.

Într-un studiu în care s-a utilizat 14C-memantină administrată oral, o valoare medie de 84% din doza administrată a fost recuperată în decurs de 20 zile, din care peste 99% a fost excretată pe cale renală.

Eliminare:

Memantina este eliminată monoexponenţial cu un t1/2 terminal cuprins între 60 şi 100 ore. La voluntarii cu funcţie renală normală, clearance-ul total (Cltot) a fost de 170 ml/min şi /1,73 m2, iar o parte din clearance- ul renal total este realizat prin secreţie tubulară.

Calea renală implică, de asemenea, şi reabsorbţia tubulară, mediată probabil de proteinele de transport ale cationilor. În cazul alcalinizării urinii, viteza de eliminare renală a memantinei poate fi redusă cu un factor de 7 - 9 (vezi pct. 4.4). Alcalinizarea urinii poate fi efectul unor prin modificări radicale ale dietei, de exemplu de la o dietă pe bază de carne la cea vegetariană, sau prin ingestia masivă de antiacide care alcalinizează conţinutul gastric.

Linearitate:

Studiile efectuate la voluntari au demonstrat o farmacocinetică lineară pentru doze cuprinse între 10 şi 40 mg.

Relaţia farmacocinetică/farmacodinamie:

La o doză de memantină de 20 mg pe zi, concentraţiile în LCR corespund valorii ki (constanta de inhibiţie) a memantinei, care, la om, este de 0,5 μmol/l în cortexul frontal.

5.3 Date preclinice de siguranţă

În studiile de scurtă durată la şobolan, memantina, ca orice alt antagonist NMDA, a indus vacuolizare neuronală şi necroză (leziuni Olney) doar după administrarea unor doze care au determinat atingerea unor valori foarte mari ale concentraţiilor plasmatice maxime. Ataxia şi alte semne preclinice au precedat vacuolizarea şi necroza. Deoarece efectele nu au fost observate nici în studiile de lungă durată efectuate la rozătoare şi nici în cele efectuate la nerozătoare, relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.

În studiile de toxicitate după administrarea de doze repetate au fost observate inconstant modificări oculare la rozătoare şi la câine, dar nu şi la maimuţă. Examinările oftalmoscopice specifice efectuate în studiile clinice cu memantină nu au evidenţiat nicio modificare oculară.

La rozătoare s-a observat fosfolipidoză în macrofagele pulmonare, datorită acumulării de memantină în lizozomi. Acest efect este cunoscut pentru alte substanţe active cu proprietăţi cationice amfifile. Este posibilă o corelaţie între această acumulare şi vacuolizarea observată la nivel pulmonar. Acest efect a fost observat la rozătoare numai în cazul utilizării unor doze mari. Relevanţa clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.

Nu s-au observat efecte genotoxice în urma efectuării testelor standard cu memantină. Nu există dovezi ale unor efecte carcinogene în studiile efectuate pe toată durata vieţii la şoarece şi şobolan. Memantina nu s-a dovedit teratogenă la şobolan şi iepure, chiar în doze maternotoxice, şi nu s-au observat reacţii adverse ale memantinei asupra fertilităţii. La şobolan, s-a evidenţiat reducerea creşterii fătului prin expunere la concentraţii identice sau puţin mai mari decât cele atinsela om in cazul dozelor terapeutice

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleul pentru comprimate filmate5/10/15/20 mg:

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Filmul pentru comprimatele filmate 5/10/15/20 mg:

Hipromeloză

Macrogol 400

Dioxid de titan

Suplimentar pentru comprimatele filmate de 10 mg:

Oxid galben de fer

Suplimentar pentru comprimatele filmate de 15 mg şi 20 mg:

Oxid galben de fer şi oxid roşu de fer

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

4 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Fiecare cutie conţine 28 de comprimate filmate în 4 blistere din PVDC/PE/PVC/Al sau din PP/Al care conţin 7 comprimate filmate de 5 mg, 7 comprimate filmate de 10 mg, 7 comprimate filmate de 15 mg şi 7 comprimate filmate de 20 mg

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

H. Lundbeck A/S

Ottiliavej 9

2500 Valby

Danemarca

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/02/219/022

EU/1/02/219/036

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 15 Mai 2002

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 15 Mai 2007

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate despre acest medicament sunt disponibile pe site-ul Web al Agenţiei Europene a

Medicamentului (EMA) http://www.ema.europa.eu

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate