Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ebymect (dapagliflozin propanediol monohydrate...) – Rezumatul caracteristicilor produsului - A10BD15

Updated on site: 06-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiEbymect
Cod ATCA10BD15
Substanţădapagliflozin propanediol monohydrate / metformin hydrochloride
ProducătorAstraZeneca AB

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Ebymect 5 mg/850 mg comprimate filmate

Ebymect 5 mg/1.000 mg comprimate filmate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Ebymect 5 mg/850 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine dapagliflozin propandiol monohidrat, echivalent cu dapagliflozin 5 mg şi metformin clorhidrat 850 mg.

Ebymect 5 mg/1.000 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine dapagliflozin propandiol monohidrat, echivalent cu dapagliflozin 5 mg şi metformin clorhidrat 1.000 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Ebymect 5 mg/850 mg comprimate filmate

Comprimate filmate maron, biconvexe, cu diametrele de 9,5 x 20 mm, ovale, inscripţionate cu ”5/850” pe o parte şi ”1067” pe cealaltă parte.

Ebymect 5 mg/1.000 mg comprimate filmate

Comprimate filmate galbene, biconvexe, cu diametrele de 10,5 x 21,5 mm, ovale, inscripţionate cu ”5/1000” pe o parte şi ”1069” pe cealaltă parte.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Ebymect este indicat ca tratament adjuvant la dietă şi exerciţiu fizic pentru a ameliora controlul glicemic la pacienţii adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste cu diabet zaharat de tip 2

la pacienţii controlaţi inadecvat cu doza maximă tolerată de metformin în monoterapie

în asociere cu alte medicamente pentru scăderea glicemiei, inclusiv insulină, la pacienţii controlaţi inadecvat cu metformin şi aceste medicamente (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.1 pentru datele disponibile privind diferitele asocieri)

pentru pacienţii trataţi deja cu asocierea dapagliflozin şi metformin sub formă de comprimate separate.

4.2Doze şi mod de administrare

Doze

Adulți cu funcție renală normală (RFG ≥ 90 ml/min)

Pentru pacienţii controlaţi inadecvat cu metformin în monoterapie sau metformin în asociere cu alte medicamente pentru scăderea glicemiei, inclusiv insulină

Doza recomandată este de un comprimat de două ori pe zi. Fiecare comprimat conţine o doză fixă de dapagliflozin şi metformin (vezi pct. 2). Pacienţii care nu au un control adecvat cu metformin în monoterapie sau în asociere cu alte medicamente care scad concentraţia plasmatică de glucoză, inclusiv insulina, trebuie să utilizeze o doză zilnică totală de Ebymect echivalentă cu 10 mg dapagliflozin, plus doza zilnică totală de metformin sau cea mai apropiată doză terapeutică adecvată, deja administrată. În cazul în care Ebymect este utilizat în asociere cu insulină, sau un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de insulină sau de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul de hipoglicemie (vezi pct. 4.5 şi 4.8).

Pentru pacienţii care trec de la comprimate separate de dapagliflozin şi metformin

Pacienţii care trec de la comprimate separate de dapagliflozin (10 mg doza zilnică totală) şi metformin la Ebymect trebuie să utilizeze aceleaşi doze zilnice de dapagliflozin şi metformin pe care le utilizau deja sau cea mai apropiată doză terapeutică adecvată de metformin.

Categorii speciale de pacienţi Insuficienţă renală

Nu se recomandă ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară, RFG 60-89 ml/min. Doza zilnică maximă de metformin este de 3000 mg și este de preferat trebuie să fie împărțită în 2-3 doze pe zi. Cu toate acestea, poate fi luată în considerare reducerea dozei în raport cu scăderea funcției renale. Dacă nu este disponibilă o concentrație adecvată de Ebymect, în locul combinației în doză fixă trebuie utilizate monocomponentele individuale.

RFG trebuie evaluată înainte de inițierea tratamentului cu medicamente care conțin metformin și cel puțin anual după aceea. La pacienții cu risc crescut de evoluție ulterioară a insuficienței renale și la vârstnici, funcția renală trebuie evaluată mai frecvent, de exemplu o dată la 3-6 luni.

Ebymect nu este recomandat pentru utilizare la pacienți cu RFG < 60 ml/min (vezi pct. 4.4). Eficacitatea dapagliflozin este dependentă de funcția renală, dar eficacitatea este redusă la pacienții cu insuficiență renală moderată și este probabil absentă la pacienții cu insuficiență renală severă.

Insuficienţă hepatică

Acest medicament nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.3, 4.4 şi 5.2).

Vârstnici (≥ 65 ani)

Deoarece metformin este eliminat parţial prin excreţie renală şi deoarece este foarte probabil ca pacienţii vârstnici să aibă o funcţie renală diminuată, acest medicament trebuie utilizat cu precauţie la pacienţi odată cu creşterea în vârstă. Monitorizarea funcţiei renale este necesară pentru a preveni acidoza lactică asociată cu administrarea metformin, mai ales la pacienţii vârstnici (vezi pct. 4.3 şi 4.4). De asemenea, trebuie avut în vedere riscul de depleţie volumică (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Din cauza experienţei terapeutice limitate cu dapagliflozin la pacienţi cu vârsta de 75 de ani şi peste, iniţierea tratamentului nu este recomandată la aceşti pacienţi.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Ebymect la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi < 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Ebymect se administrează de două ori pe zi, în timpul meselor, pentru a reduce reacţiile adverse gastrointestinale asociate cu metformin.

4.3Contraindicaţii

Ebymect este contraindicat la pacienţii cu:

hipersensibilitate la substanţele active sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1;

orice tip de acidoză metabolică acută (de exemplu acidoză lactică,cetoacidoză diabetică);

pre-comă diabetică;

insuficienţă renală severă (RFG < 30 ml/min) (4.4 şi 5.2);

condiţii medicale acute cu potenţial de afectare a funcţiei renale, precum:

-deshidratare,

-infecţie severă,

-şoc;

afecţiune acută sau cronică ce poate determina hipoxie tisulară, precum:

-insuficienţă cardiacă sau respiratorie,

-infarct miocardic recent,

-şoc;

insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 5.2);

intoxicaţie acută cu alcool etilic, etilism (vezi pct. 4.5).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generale

Ebymect nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat tip 1 sau în tratamentul cetoacidozei diabetice.

Acidoză lactică

Acidoza lactică, o complicație metabolică foarte rară, dar gravă, survine cel mai adesea în caz de deteriorare acută a funcției renale, de boală cardiorespiratorie sau sepsis. Acumularea de metformin survine la deteriorarea acută a funcției renale și crește riscul de acidoză lactică.

În caz de deshidratare (diaree severă sau vărsături, febră sau aport redus de lichide), administrarea Ebymect trebuie întreruptă temporar și se recomandă contactarea unui profesionist din domeniul sănătății.

Administrarea medicamentelor care pot afecta în mod acut funcția renală (de exemplu antihipertensivele, diureticele și AINS) trebuie inițiată cu prudență la pacienții tratați cu metformin. Alți factori de risc pentru acidoză lactică sunt consumul de alcool etilic în exces, insuficiența hepatică, diabetul zaharat insuficient controlat, cetoza, repausul alimentar prelungit și orice afecțiuni asociate cu hipoxie, precum și utilizarea concomitentă de medicamente care pot cauza acidoză lactică (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Pacienții și/sau îngrijitorii acestora trebuie informați în privința riscului de acidoză lactică.Acidoza lactică se caracterizează prin dispnee acidotică, dureri abdominale, crampe musculare, astenie şi hipotermie, urmate de comă. În caz de simptome suspectate, pacientul trebuie să oprească administrarea metforminului și să solicite imediat un consult medical. Rezultatele investigațiilor diagnostice de laborator indică o scădere a pH-ului sanguin (< 7,35), creștere a concentrațiilor plasmatice de lactat (> 5 mmol/l) și o creștere a deficitului anionic și a raportului lactat/piruvat.

Funcția renală

Eficacitatea dapagliflozin, un component al acestui medicament, este dependentă de funcţia renală iar eficacitatea este redusă la pacienţii care au insuficienţă renală moderată şi probabil absentă la pacienţii cu insuficienţă renală severă.

De aceea, utilizarea acestui medicament nu este recomandată la pacienţii cu insuficienţă renală moderată până la severă (pacienţi cu RFGe <60 ml/min) (vezi pct. 4.2).

Metformin este excretat prin rinichi, iar insuficiența renală moderată până la severă crește riscul acidozei lactice (vezi pct. 4.4).

Funcţia renală trebuie evaluată:

Înainte de iniţierea tratamentului şi periodic după aceea (vezi pct. 4.2, 4.8, 5.1 şi 5.2).

În cazul unei funcții renale cu valori ale RFG apropiate de cele observate în stadiul moderat al insuficienței renale și la pacienții vârstnici, de cel puțin de 2-4 ori pe an.

Înainte de iniţierea tratamentului concomitent cu medicamente care pot reduce funcţia renală şi apoi periodic.

Dacă funcţia renală scade sub RFG < 60 ml/min, tratamentul trebuie întrerupt.

Metformin este contraindicat la pacienții cu RFG < 30 ml/min și administrarea acesteia trebuie întreruptă temporar în prezența afecțiunilor care influențează funcția renală, vezi pct. 4.3.

Diminuarea funcţiei renale la pacienţii vârstnici este frecventă şi asimptomatică. Este necesară o precauţie deosebită în situaţiile în care funcţia renală poate fi afectată, de exemplu la iniţierea unui tratament antihipertensiv sau diuretic sau la iniţierea unui tratament cu un AINS.

Utilizare la pacienţi cu risc de depleţie volemică, hipotensiune arterială şi/sau dezechilibre electrolitice Din cauza mecanismului său de acţiune, dapagliflozin creşte diureza, fapt asociat cu scăderea moderată a tensiunii arteriale (vezi pct. 5.1), care poate fi mai pronunţată la pacienţii cu concentraţii mari ale glucozei sanguine.

Acest medicament nu este recomandat la pacienţii la care se administrează tratament cu diuretice de ansă (vezi pct. 4.5) sau care au depleţie volemică, de exemplu din cauza afecţiunilor acute (cum sunt afecţiunile gastrointestinale).

Se recomandă precauţie în cazul pacienţilor la care o scădere a tensiunii arteriale indusă de dapagliflozin predispune la un risc, cum sunt pacienţii cu afecţiunicardiovasculare cunoscute, pacienţii aflaţi sub tratament cu medicamente anti-hipertensive, cu antecedente de hipotensiune arterială sau pacienţii vârstnici.

Pentru pacienţii trataţi cu acest medicament, în cazul unor afecţiuni intercurente care pot duce la depleţie volemică, se recomandă monitorizarea atentă a volemiei (de exemplu prin examen clinic, măsurători ale tensiunii arteriale, teste de laborator, inclusiv hematocrit) şi a electroliţilor. Întreruperea temporară a tratamentului cu acest medicament se recomandă la pacienţii care dezvoltă depleţie volemică până la corectarea acesteia (vezi pct. 4.8).

Cetoacidoza diabetică

Cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), inclusiv cazuri ameninţătoare de viaţă, au fost raportate în studiile clinice și după punerea pe piaţă la pacienţii aflaţi în timpul tratamentui cu inhibitori SGLT2, inclusiv dapagliflozin. Într-un număr de cazuri, manifestarea a fost atipică cu doar o creștere moderată a valorilor glucozei în sânge, sub 14 mmol/l (250mg/dl). Nu există date dacă CAD este mai susceptibilă să apară la doze mai mari de dapagliflozin.

Riscul cetoacidozei diabetice trebuie luat în considerare în cazul simptomelor nespecifice cum sunt greaţă, vărsături, anorexie, durere abdominală, senzație de sete intensă, dificultate în respirație, confuzie, stare neobişnuită de oboseală sau somnolență. Pacienții trebuie evaluați imediat pentru cetoacidoză dacă prezintă aceste simptome, indiferent de concentrația glucozei în sânge.

La pacienții unde CAD a fost suspectată sau diagnosticată, tratamentul cu dapagliflozin trebuie întrerupt imediat.

Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care au fost spitalizați pentru intervenții chirurgicale majore sau afecțiuni medicale acute grave. În ambele cazuri, tratamentul cu dapagliflozin poate fi reînceput de îndată ce starea pacientului a fost stabilizată.

Înaintea inițierii tratamentului cu dapagliflozin, antecedentele pacientului care pot predispune la cetoacidoză trebuie luate în considerare.

Pacienții care pot prezenta un risc mai mare de CAD sunt pacienții cu funcție beta-celulară scăzută, de exemplu diabet autoimun latent la adulți (LADA) sau pacienți cu antecedente de pancreatită, pacienții cu afecțiuni care limitează aportul alimentar sau deshidratare severă, pacienții pentru care dozele de insulină sunt reduse și pacienții cu necesar crescut de insulină din cauza afecțiunilor medicale acute, intervenției chirurgicale sau abuzului de alcool etilic. Inhibitorii SGLT2 trebuie utilizați cu precauție la acești pacienți.

La pacienții cu CAD în antecedente aflaţi în timpul tratamentui cu inhibitor de SGLT2 reînceperea tratamentului cu inhibitor SGLT2 nu este recomandată, în cazul în care un alt factor clar de precipitare a fost identificat și rezolvat.

Siguranța și eficacitatea dapagliflozin la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 nu au fost stabilite iar dapagliflozin nu trebuie utilizat pentru tratamentul pacienților cu diabet zaharat de tip 1. Datele limitate din studiile clinice sugerează că CAD apare în mod frecvent atunci când pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 sunt trataţi cu inhibitori SGLT2.

Infecţii ale tractului urinar

Infecţiile tractului urinar au fost raportate mai frecvent pentru dapagliflozin comparativ cu placebo într-o analiză cumulativă cu durata de până la 24 săptămâni (vezi pct. 4.8). Pielonefrita a fost mai puţin frecventă şi a apărut cu o frecvenţă similară la comparator. Excreţia urinară a glucozei se poate asocia cu un risc crescut de infecţii ale tractului urinar; de aceea, întreruperea temporară a tratamentului trebuie luată în considerare atunci când se tratează pielonefrita sau urosepsisul.

Vârstnici (≥ 65 ani)

Pacienţii vârstnici au o probabilitate mai mare de a avea disfuncţie renală şi/sau de a fi trataţi cu medicamente anti-hipertensive care pot cauza modificări ale funcţiei renale, cum sunt inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) şi antagoniştii receptorilor de tip 1 pentru angiotensina II (ARA). Aceleaşi recomandări, referitoare la funcţia renală sunt valabile pentru pacienţii vârstnici ca în cazul tuturor pacienţilor (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.8 şi 5.1).

La subiecţii cu vârsta ≥ 65 ani, o proporţie mai mare de subiecţi trataţi cu dapagliflozin au prezentat reacţii adverse asociate cu disfuncţie renală sau insuficienţă renală comparativ cu grupul placebo. Reacţia adversă cel mai frecvent raportată referitor la funcţia renală a fost creşterea concentraţiei de creatinină serică, majoritatea acestor reacţii fiind trecătoare şi reversibile (vezi pct. 4.8).

Pacienţii vârstnici pot prezenta un risc mai mare de depleţie volumică şi o probabilitate mai mare de a primi tratament cu diuretice. La subiecţii cu vârsta ≥ 65 ani, o proporţie mai mare de subiecţi trataţi cu dapagliflozin au prezentat reacţii adverse asociate cu depleţia volumică (vezi pct. 4.8).

Experienţa terapeutică la pacienţi cu vârsta de 75 ani şi peste această vârstă este limitată. Iniţierea tratamentului la acest grup de pacienţi nu este recomandată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Insuficienţă cardiacă

Experienţa în insuficienţa cardiacă clasa I-II NYHA este limitată şi nu există experienţă obţinută în studiile clinice efectuate cu dapagliflozin administrat în insuficienţa cardiacă clasa III-IV NYHA.

Utilizarea la pacienţii trataţi cu pioglitazonă

În timp ce o relaţie cauzală între tratamentul cu dapagliflozin şi neoplasmul vezicii urinare este puţin probabilă (vezi pct. 4.8 şi 5.3), ca măsură de precauţie, nu este recomandată utilizarea acestui medicament la pacienţii trataţi concomitent cu pioglitazonă. Datele epidemiologice disponibile pentru pioglitazonă sugerează un risc uşor crescut de apariţie a neoplasmului vezicii urinare la pacienţii diabetici trataţi cu pioglitazonă.

Hematocrit crescut

Creşterea hematocritului a fost observată în timpul tratamentului cu dapagliflozin (vezi pct. 4.8); de aceea, trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu hematocrit deja crescut.

Amputații ale membrelor inferioare

O creștere a cazurilor de amputație a membrelor inferioare (în principal, a degetului de la picior) a fost observată în studiile clinice pe termen lung în curs de desfășurare, cu un alt inhibitor al SGLT2. Nu se cunoaște dacă acest lucru constituie un efect de clasă. Este importantă consilierea tuturor pacienților diabetici în ceea ce privește îngrijirea preventivă de rutină a piciorului.

Determinari urinare de laborator

Testul glucozei în urină va fi pozitiv pentru pacienţii care iau acest medicament, din cauza mecanismului de acţiune al medicamentului.

Administrarea de substanţe de contrast iodate

Administrarea intravasculară de substanțe de contrast iodate poate duce la nefropatie indusă de substanța de contrast, ceea ce determină acumularea de metformin și creșterea riscului de acidoză lactică. Administrarea Ebymect trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă, vezi pct. 4.2 și 4.5).

Intervenţie chirurgicală

Administrarea Ebymect trebuie întreruptă la momentul intervenției chirurgicale, sub anestezie generală, spinală sau epidurală. Tratamentul poate fi reluat după cel puțin 48 ore de la intervenția chirurgicală sau la reînceperea hrănirii pe cale orală și cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă.

Modificări ale stării clinice a pacienţilor cu diabet zaharat tip 2 anterior controlat

Deoarece acest medicament conţine metformin, un pacient cu diabet zaharat tip 2 anterior bine controlat cu el, care dezvoltă anomalii de laborator sau afecţiune clinică (mai ales o afecţiune vagă şi slab definită) trebuie să fie prompt evaluat cu căutarea semnelor de cetoacidoză sau acidoză lactică. Evaluarea trebuie să includă electroliţii şi cetonele serice, glicemia şi, dacă este indicat, pH-ul sanguin şi concentraţiile plasmatice de lactat, piruvat şi metformin. Dacă este prezentă acidoza sub oricare formă, tratamentul trebuie oprit imediat şi trebuie iniţiate măsurile corective adecvate.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Administrarea concomitentă a unor doze multiple de dapagliflozin şi metformin nu a modificat în mod semnificativ nici farmacocinetica dapagliflozin, nici pe cea a metformin la subiecţii sănătoşi.

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile pentru Ebymect. Următoarele afirmaţii reflectă informaţiile disponibile pentru fiecare substanţă activă în parte.

Dapagliflozin

Interacţiuni farmacodinamice Diuretice

Acest medicament poate potenţa efectul diuretic al tiazidei şi diureticelor de ansă şi poate creşte riscul de deshidratare şi hipotensiune arterială (vezi pct. 4.4).

Insulina şi secretagogi ai insulinei

Insulina şi secretagogii insulinei de tipul sulfonilureicelor, provoacă hipoglicemie. De aceea, poate fi necesară o doză mai mică de insulină sau secretagog al insulinei pentru reducerea riscului de hipoglicemie, în cazul administrării în asociere cu dapagliflozin (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Interacţiuni farmacocinetice

Metabolizarea dapagliflozin are loc în principal prin glucuronoconjugare mediată de UDP glucuronoziltransferaza 1A9 (UGT1A9).

În studiile in vitro, dapagliflozin nu a avut acţiune inhibitoare asupra izoenzimelor (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 ale citocromului P450, şi nici acţiune inductoare asupra izoenzimelor CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4. De aceea, nu se anticipează ca acest medicament să modifice eliminarea metabolică a medicamentelor administrate concomitent care sunt metabolizate prin intermediul acestor enzime.

Efectul altor medicamente asupra dapagliflozin

Studiile privind interacţiunile efectuate la subiecţi sănătoşi, care au utilizat în principal o schemă de tratament cu doză unică, sugerează că farmacocinetica dapagliflozin nu este modificată de către pioglitazonă, sitagliptin, glimepirid, vogliboză, hidroclorotiazidă, bumetanid, valsartan sau simvastatină.

După administrarea dapagliflozin concomitent cu rifampicină (un inductor al mai multor transportori activi şi al unor enzime care contribuie la metabolizarea medicamentelor) s-a observat o scădere cu 22 % a expunerii sistemice la dapagliflozin (ASC), dar fără efect semnificativ clinic asupra excreţiei urinare a glucozei în 24 ore. Nu se recomandă ajustarea dozelor. Nu se aşteaptă un efect clinic relevant cu alţi inductori (de exemplu carbamazepină, fenitoină, fenobarbital).

După administrarea dapagliflozin concomitent cu acid mefenamic (un inhibitor al UGT1A9) s-a observat o creştere cu 55 % a expunerii sistemice la dapagliflozin, dar fără efect semnificativ clinic asupra excreţiei urinare a glucozei în 24 ore. Nu se recomandă ajustarea dozelor.

Efectul dapagliflozin asupra altor medicamente

În studiile privind interacţiunile efectuate la subiecţi sănătoşi, care au utilizat în principal o schemă de tratament cu doză unică, dapagliflozin nu a modificat farmacocinetica pioglitazonei, sitagliptinului, glimepiridei, hidroclorotiazidei, bumetanidului, valsartanului, digoxinei (un substrat al P-gp) sau warfarinei (S-warfarină, un substrat al izoenzimei CYP2C9), dar nici efectele anticoagulante ale warfarinei, măsurate prin INR. Administrarea asociată a unei singure doze de dapagliflozin 20 mg şi simvastatină (un substrat al izoenzimei CYP3A4) a determinat o creştere de 19 % a ASC pentru simvastatină şi o creştere de 31 % a ASC pentru simvastatină acidă. Creşterea expunerilor la simvastatină şi simvastatină acidă nu a fost considerată relevantă din punct de vedere clinic.

Alte interacţiuni

Efectele fumatului, regimului alimentar, produselor pe bază de plante şi ale consumului de alcool etilic asupra farmacocineticii dapagliflozin nu au fost studiate.

Interferența cu testul 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG)

Monitorizarea controlului glicemic cu testul 1,5-AG nu este recomandată deoarece valorile 1,5 AG sunt incerte în evaluarea controlului glicemic la pacienții care iau inhibitori SGLT2. Se recomandă utilizarea metodelor alternative pentru monitorizarea controlului glicemic.

Copii şi adolescenţi

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Metformin

Utilizarea concomitentă nu este recomandată

Substanţele cationice care se elimină prin secreţie tubulară renală (de exemplu cimetidină) pot interacţiona cu metformin prin competiţie la nivelul sistemelor de transport tubular renal. Un studiu efectuat la şapte voluntari sănătoşi a arătat că citmetidina, administrată în doză de 400 mg de două ori pe zi, a crescut expunerea sistemică la metformin (ASC) cu 50 % şi Cmax cu 81 %. De aceea, atunci când sunt administrate concomitent medicamente cationice care se elimină prin secreţie renală tubulară, trebuie luate în considerare monitorizarea atentă a controlului glicemic, ajustarea dozei în cadrul schemei terapeutice recomandate şi modificări ale tratamentului antidiabetic.

Alcool etilic

Intoxicația cu alcool etilic se asociază cu un risc crescut de acidoză lactică, mai ales în caz de repaus alimentar, malnutriție sau insuficiență hepatică din cauza substanţei active metformin din acest medicament (vezi pct. 4.4). Consumul de alcool etilic şi de medicamente care conţin alcool etilic trebuie evitat.

Substanțe de contrast iodate

Administrarea intravasculară a substanţelor de contrast iodate poate determina neufropatie indusă de substanțele de contrast, ducând la acumularea de metformin și creșterea riscului acidozei lactice. Administrarea de Ebymect trebuie întreruptă înainte de procedura de imagistică sau la momentul acesteia și nu trebuie reluată decât la cel puțin 48 ore după procedură, cu condiția ca funcția renală să fi fost reevaluată și să se fi constatat că este stabilă (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Asocieri care necesită prudență la utilizare

Glucocorticoizii (administraţi pe cale sistemică şi locală), beta-2-agoniştii şi diureticele au activitate hiperglicemiantă intrinsecă. Pacientul trebuie informat şi controlul glicemic trebuie monitorizat mai frecvent, mai ales la începutul tratamentului cu astfel de medicamente. Dacă este necesar, doza de medicament antidiabetic trebuie ajustată în timpul terapiei cu celălalt medicament şi la oprirea acestuia.

Unele medicamente pot avea efecte adverse asupra funcției renale, ceea ce poate crește riscul de acidoză lactică, de exemplu AINS, inclusiv inhibitori selectivi de ciclooxigenază (COX) II, inhibitori ECA, antagoniști ai receptorilor de angiotensină II și diuretice, în special diuretice de ansă. La inițierea administrării sau la utilizarea acestor medicamente concomitent cu metformină, este necesară monitorizarea atentă a funcției renale.

Insulina şi secretagogi ai insulinei

Insulina şi secretagogii insulinei de tipul sulfonilureicelor, provoacă hipoglicemia. De aceea, poate fi necesară o doză mai mică de insulină sau un secretagog al insulinei pentru reducerea riscului de hipoglicemie, în cazul administrării în asociere cu metformin (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date despre utilizarea Ebymect sau dapagliflozin la gravide. Studiile efectuate la şobolani trataţi cu dapagliflozin au evidenţiat efect toxic asupra dezvoltării rinichilor în intervalul de timp care corespunde trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină la om (vezi pct. 5.3). De aceea, utilizarea acestui medicament nu este recomandată în cel de-al doilea şi al treilea trimestru de sarcină. O cantitate limitată de date provenite din utilizarea metformin la gravide nu indică un risc crescut de malformaţii congenitale. Studiile efectuate cu metformin la animale nu indică efecte toxice dăunătoare asupra sarcinii, dezvoltării embrionare sau fetale, parturiţiei sau dezvoltării postnatale (vezi pct. 5.3).

Atunci când pacienta doreşte să rămână gravidă, şi în timpul sarcinii, este recomandat ca diabetul zaharat să nu fie tratat cu acest medicament, dar să fie utilizată insulina pentru a menţine concentraţiile glucozei din sânge cât mai aproape de limitele normale, pentru a reduce riscul malformaţiilor la făt asociate cu concentraţiile anormale ale glucozei din sânge.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă acest medicament sau dapagliflozin (şi/sau metaboliţii săi) se excretă în laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au evidenţiat eliminarea dapagliflozin/metaboliţilor în lapte, precum şi existenţa unor efecte mediate farmacologic asupra puilor alăptaţi (vezi pct. 5.3). Metformin se excretă în cantităţi mici în laptele uman. Riscul pentru nou- născuţi/sugari nu poate fi exclus.

Acest medicament nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Efectul acestui medicament sau dapagliflozin asupra fertilităţii nu a fost studiat la om. La şobolani masculi şi femele, dapagliflozin nu a demonstrat niciun efect asupra fertilităţii la niciuna dintre dozele testate. Pentru metformin, studiile la animale nu au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi

pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Dapagliflozin sau metformin nu au nicio influenţă sau au influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie preveniţi în legătură cu riscul de hipoglicemie atunci când acest medicament este utilizat în asociere cu alte medicamente antidiabetice cu efect hipoglicemiant recunoscut.

4.8Reacţii adverse

S-a demonstrat bioechivalenţa Ebymect cu dapagliflozin şi metformin administrate concomitent (vezi pct. 5.2). Nu au fost efectuate studii clinice terapeutice cu comprimatele de Ebymect.

Dapagliflozin plus metformin

Rezumatul profilului de siguranţă

Într-o analiză ce a inclus 5 studii controlate cu placebo, ca terapie adjuvantă în asociere cu metformin, rezultatele privind siguranţa au fost similare celor ale analizei cumulate specificată anterior ce a inclus 12 studii cu dapagliflozin controlate cu placebo (vezi mai jos Dapagliflozin, Rezumatul profilului de siguranţă). Nu au fost identificate reacţii adverse suplimentare pentru grupul tratat cu dapagliflozin plus metformin comparativ cu cele raportate pentru componentele individuale. În analiza cumulată separată cu dapagliflozin ca terapie adjuvantă în asociere cu metformin, 623 subiecţi au fost trataţi cu dapagliflozin 10 mg ca terapie adjuvantă la metformin, iar 523 au fost trataţi cu placebo plus metformin.

Dapagliflozin

Rezumatul profilului de siguranţă

Într-o analiză cumulativă specificată anterior care a inclus 12 studii controlate cu placebo, 2360 subiecţi au fost trataţi cu dapagliflozin 10 mg şi la 2295 s-a administrat placebo.

Cea mai frecvent raportată reacţie adversă a fost hipoglicemia, care a depins de tipul tratamentului de fond utilizat în fiecare studiu. Frecvenţa episoadelor minore de hipoglicemie a fost similară între grupurile de tratament, inclusiv pentru placebo, cu excepţia studiilor care au folosit tratamente adjuvante asociate cu sulfonilureice (SU) şi tratamente adjuvante asociate cu insulină. Tratamentele asociate cu sulfonilureice şi tratamentele adjuvante asociate cu insulină au fost însoţite de rate mai mari ale hipoglicemiei (vezi mai jos

Hipoglicemia).

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Următoarele reacţii adverse au fost identificate în studiile clinice cu dapagliflozin plus metformin controlate cu placebo, studiile clinice cu dapagliflozin, studiile clinice cu metformin şi în experienţa după punerea pe piaţă. Niciuna dintre acestea nu a fost legată de doza administrată. Reacţiile adverse enumerate în continuare sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi clasa de aparate, sisteme şi organe. Categoriile de frecvenţă sunt definite folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi

< 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare (< 1/10000), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1. Reacţii adverse în studiul clinic cu dapagliflozin şi metformin cu eliberare imediată şi date după punerea pe piaţăa

Clasa de aparate,

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare

sisteme şi

frecvente

 

frecvente

 

 

organe

 

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

Vulvo-vaginită,

Infecţie

 

 

 

 

balanită şi

fungică**

 

 

 

 

infecţii

 

 

 

 

 

genitale

 

 

 

 

 

corelate*,b,c

 

 

 

 

 

Infecţie a

 

 

 

 

 

tractului

 

 

 

 

 

urinar*,b,d

 

 

 

Tulburări

Hipoglicemie

 

Depleţie

Cetoacidoza

Acidoză

metabolice şi de

(când este

 

volumicăb,e

diabeticăk

lactică

nutriţie

utilizat

 

Sete**

 

Deficienţă de

 

împreună cu

 

 

 

vitamina

 

sulfoniluree

 

 

 

B12h,§

 

sau insulină)b

 

 

 

 

Tulburări ale

 

Tulburări ale

 

 

 

sistemului nervos

 

gustului §

 

 

 

 

 

Ameţeală

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări gastro-

Simptome

 

Constipaţie**

 

 

intestinale

gastro-

 

Xerostomie**

 

 

 

intestinalei,§

 

 

 

 

Clasa de aparate,

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte rare

sisteme şi

frecvente

 

frecvente

 

 

organe

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

 

Tulburări ale

hepatobiliare

 

 

 

 

funcţiei

 

 

 

 

 

hepatice§

 

 

 

 

 

Hepatită§

Afecţiuni cutanate

 

Erupţie cutanată

 

 

Urticarie§

şi ţesutului

 

tranzitorie1

 

 

Eritem§

subcutanat

 

 

 

 

Prurit§

Tulburări

 

Dorsalgie*

 

 

 

muscoscheletice

 

 

 

 

 

şi ale ţesutului

 

 

 

 

 

conjunctiv

 

 

 

 

 

Tulburări renale şi

 

Disurie*

Nicturie**

 

 

ale căilor urinare

 

Poliurie*,f

Insuficienţă

 

 

 

 

 

renală**,b

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale

 

 

Pruruit vulvo-

 

 

sistemului de

 

 

vaginal**

 

 

reproducere şi

 

 

Pruruit

 

 

ale sânului

 

 

genital**

 

 

Investigaţii

 

Creştere a

Creştere a

 

 

diagnostice

 

valorii

concentraţiei

 

 

 

 

hematocritului

plasmatice a

 

 

 

 

g Scăderea

creatininei**,b

 

 

 

 

clearance-ului

Creştere a

 

 

 

 

creatinineib

concentraţiei

 

 

 

 

Dislipidemiej

plasmatice a

 

 

 

 

 

ureei**

 

 

 

 

 

Scăderea în

 

 

 

 

 

greutate**

 

 

aTabelul prezintă reacţiile adverse identificate din datele până la 24 săptămâni (pe termen scurt) indiferent de tratamentul de salvare pentru menţinerea glicemiei, cu excepţia celor marcate cu §, pentru care categoriile de reacţii adverse şi frecvenţa acestora se bazează pe informaţii provenite din Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru metformin disponibil în Uniunea Europeană. bVezi subpunctele corespunzătoare de mai jos pentru informaţii suplimentare.

cVulvo-vaginita, balanita şi infecţiile genitale asociate includ, de exemplu, termenii preferaţi predefiniţi: infecţie micotică vulvo- vaginală, infecţie vaginală, balanită, infecţie genitală fungică, candidoză vulvo-vaginală, vulvo-vaginită, balanita candidozică, candidoză genitală, infecţie genitală, infecţie genitală masculină, infecţie peniană, vulvită, vaginită bacteriană, abces vulvar. dInfecţia tractului urinar include următorii termenii preferaţi, listaţi în ordinea frecvenţei raportate: infecţie a tractului urinar, cistită, infecţie a tractului urinar cu Escherichia, infecţie a tractului genito-urinar, pielonefrită, trigonită, uretrită, infecţie renală şi prostatită.

eDepleţia volumică include, de ex. termenii preferaţi predefiniţi: deshidratare, hipovolemie, hipotensiune arterială. fPoliuria include termenii preferaţi; polachiurie, poliurie, creştere a cantităţii de urină.

gModificările medii ale hematocritului faţă de nivelul iniţial au fost de 2,30 % pentru dapagliflozin 10 mg versus -0,33 % pentru placebo. Valori ale hematocritului >55 % au fost raportate la 1,3 % din subiecţii trataţi cu dapagliflozin 10 mg versus 0,4 % pentru subiecţii trataţi cu placebo.

hTratamentul pe termen lung cu metformin a fost asociat cu o diminuare a absorbţiei vitaminei B12, care poate determina foarte rar o deficienţă a vitaminei B12 semnificativă din punct de vedere clinic (de exemplu, anemie megaloblastică).

iSimptomele gastro-intestinale, precum greaţa, vărsăturile, diareea, durerile abdominale şi scăderea apetitului alimentar apar cel mai frecvent în cursul iniţierii tratamentului şi se remit spontan în majoritatea cazurilor.

jModificarea medie procentuală faţă de momentul iniţial pentru dapagliflozin 10 mg comparativ cu placebo, respectiv, a fost: colesterol total 2,5 % versus -0,0 %; colesterol HDL 6,0 % versus 2,7 %; colesterol LDL 2,9 % versus -1,0 %; trigliceride -2,7 % versus -0,7 %.

kVezi pct 4.4

1Reacția adversă a fost identificată în timpul supravegherii după punerea pe piață. Erupția cutanată tranzitorie include următorii termeni preferați, enumerați în ordinea frecvenței în studii clinice: erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată generalizată, erupție cutanată pruriginoasa, erupţie cutanată maculară, erupţie cutanată maculo-papulară, erupţie cutanată pustuloasă, erupţie cutanată veziculară, erupţie cutanată eritematoasă. În studiile active și placebo-controlate (dapagliflozin, N=5936, control, N=3403), frecvența erupției cutanate tranzitorii a fost similară pentru dapagliflozin (1,4 %) și brațele de control (1,4 %). *Raportate la ≥ 2 % din subiecţii şi ≥ 1 % mai mult şi la cel puţin 3 subiecţi în plus trataţi cu dapagliflozin 10 mg comparativ cu placebo.

**Raportate de investigator ca fiind posibil legate, probabil legate sau legate de tratamentul studiului şi raportate la ≥ 0,2 % din subiecţii şi cu ≥ 0,1 % mai mult şi la cel puţin 3 subiecţi în plus trataţi cu dapagliflozin 10 mg comparativ cu placebo.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Dapagliflozin plus metformin Hipoglicemie

În studiile cu dapagliflozin ca tratament adjuvant asociat cu metformin, episoade minore de hipoglicemie au fost raportate la frecvenţe similare în grupul tratat cu dapagliflozin 10 mg plus metformin (6,9 %) şi în grupul placebo plus metformin (5,5 %). Nu s-au raportat episoade majore de hipoglicemie.

Într-un studiu cu tratament adjuvant asociat cu metformin şi o sulfoniluree, cu durata de până la 24 de sâptămâmi, episoade minore de hipoglicemie au fost raportate la 12,8 % dintre subiecţii la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg plus metformin şi o sulfoniluree şi la 3,7 % dintre subiecţii la care s-a administrat placebo plus metformin şi o sulfoniluree. Nu au fost raportate episoade majore de hipoglicemie.

Dapagliflozin

Hipoglicemie

Frecvenţa hipoglicemiei a depins de tipul de terapie de fond utilizată în fiecare studiu.

Pentru studiile cu dapagliflozin ca tratament adjuvant la metformin sau ca tratament adjuvant la sitagliptin (cu sau fără metformin), frecvenţa episoadelor minore de hipoglicemie a fost similară (< 5 %) între grupurile de tratament, inclusiv în cel cu placebo până la 102 săptămâni de tratament. În toate studiile, episoadele majore de hipoglicemie au fost mai puţin frecvente şi comparabile între grupurile tratate cu dapagliflozin şi cele la care s-a administrat placebo. În studiile în care a fost utilizat tratamentul adjuvant asociat cu insulină, au fost observate incidenţe mai mari ale hipoglicemiei (vezi pct. 4.5).

Într-un studiu cu tratament adjuvant asociat cu insulină cu durată de până la 104 săptămâni, episoade majore de hipoglicemie au fost raportate la 0,5 % şi 1,0 % dintre subiecţii trataţi cu dapagliflozin 10 mg plus insulină la săptămânile 24 şi, respectiv, 104, şi la 0,5% dintre subiecţii din grupurile la care s-a administrat placebo plus insulină la săptămânile 24 şi 104. Episoadele minore de hipoglicemie au fost raportate la săptămânile 24 şi 104, la 40,3 % şi, respectiv, 53,1 % dintre subiecţii la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg plus insulină şi la 34,0 % şi 41,6 % dintre subiecţii la care s-a administrat placebo plus insulină.

Depleţie volumică

Reacţiile legate de depleţia volumică (inclusiv cazurile de deshidratare, hipovolemie sau hipotensiune arterială) au fost raportate la 1,1 % şi 0,7 % dintre subiecţii cărora li s-a administrat dapagliflozin 10 mg şi respectiv placebo; reacţii grave au apărut la < 0,2 % din subiecţi, cu o distribuţie echilibrată între grupurile la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg şi placebo (vezi pct. 4.4).

Vulvo-vaginita, balanita şi infecţii genitale înrudite

Vulvo-vaginita, balanita şi infecţiile genitale asociate au fost raportate la 5,5 % şi 0,6 % dintre subiecţii la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg şi, respectiv, placebo. Majoritatea infecţiilor au fost de intensitate uşoară până la moderată, iar subiecţii au răspuns la tratamentul standard administrat iniţial şi au determinat numai în cazuri rare întreruperea tratamentului cu dapagliflozin. Aceste infecţii au fost mai frecvente la femei (8,4 % şi 1,2 % pentru dapagliflozin şi, respectiv, placebo), iar subiecţii cu antecedente au fost mai susceptibili de a avea o infecţie recurentă.

Infecţii ale tractului urinar

Infecţiile tractului urinar au fost raportate mai frecvent pentru dapagliflozin în comparaţie cu placebo (4,7 % faţă de 3,5 %; vezi pct. 4.4). Majoritatea infecţiilor au fost uşoare până la moderate, iar subiecţii au răspuns la tratamentul standard administrat iniţial, şi au determinat numai în cazuri rare întreruperea tratamentului cu dapagliflozin. Aceste infecţii au fost mai frecvente la femei, iar subiecţii cu antecedente au fost mai susceptibili de a avea o infecţie recurentă.

Creşterea creatininei

Reacţiile adverse referitoare la creşterea concentraţiei creatininei au fost grupate (de exemplu scăderea clearance-ului creatininei renale, insuficienţă renală, creşterea concentraţiei de creatinină serică şi scăderea ratei filtrarii glomerulare). Aceast grup de reacţii a fost raportat la 3,2 % şi 1,8 % din pacienţii la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg şi, respectiv, placebo. La pacienţii cu funcţie renală uşoară sau insuficienţă renală moderată (RFGe la momentul iniţial< 60 ml/min/1,73 m2) acest grup de reacţii fost raportat la 1,3 % şi 0,8 % din pacienţii la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg şi, respectiv, placebo. Aceste reacţii au fost mai frecvente la pacienţii cu RFGe la momentul iniţial ≥ 30 şi < 60 ml/min/1.73m2 (18.5 % dapagliflozin 10 mg versus 9.3 % placebo).

Evaluarea suplimentară a pacienţilor care au avut reacţii adverse legate de funcţia renală a demonstrat că cei mai mulţi dintre ei au avut modificări ale concentraţiei creatininei serice de ≤ 0.5 mg/dl faţă de valoarea iniţială. Cresterile valorilor creatininei au fost în general trecătoare în timpul tratamentului continuu sau reversibile după întreruperea tratamentului.

Hormonul paratiroidian (PTH)

S-au observat mici creşteri ale nivelelor serice ale PTH, creşterile fiind mai mari la subiecţii cu concentraţii ale PTH mai mari la nivelul iniţial. Măsurătorile densităţii minerale osoase la pacienţii cu funcţie renală normală sau uşoară afectare a funcţiei renale nu au indicat scăderea densităţii osoase pe o perioadă de tratament de doi ani.

Afecţiuni maligne

În timpul studiilor clinice, procentul global de subiecţi prezentând tumori maligne sau nespecifice a fost similar între cei la care s-a administrat dapagliflozin (1,50 %) şi cei la care s-a administrat placebo/comparator (1,50 %) şi nu au existat semnale de carcinogenicitate sau mutagenitate în datele obţinute la animale (vezi pct. 5.3). Când se iau în considerare cazurile de tumori aparute la nivelul diferitelor aparate, sisteme şi organe, riscul relativ asociat cu dapagliflozin a fost mai mare de 1 pentru unele tumori (vezică urinară, prostată, sân) şi sub 1 pentru altele (de exemplu, hematologice şi limfatice, ovar, tract reno-urinar), nerezultând un risc global crescut de apariţie a tumorilor asociat cu administrarea dapagliflozin. La nivelul niciunuia dintre aparate, sisteme şi organe riscul nu a fost crescut/scăzut statistic semnificativ. Luând în considerare lipsa depistării de tumori în studiile non-clinice, precum şi latenţa scurtă între prima expunere la medicament şi diagnosticarea tumorii, o relaţie cauzală este considerată puţin probabilă. Deoarece dezechilibrul numeric în cazul cancerelor de vezică urinară, de sân şi de prostată trebuie luat în considerare cu precauţie, acesta va fi studiat suplimentar în studiile post-autorizare.

Grupuri speciale de pacienţi

Vârstnici (≥ 65 ani)

La subiecţii cu vârsta ≥ 65 ani, reacţiile adverse legate de disfuncţia sau insuficienţa renală au fost raportate la 7,7 % dintre subiecţii trataţi cu dapagliflozin şi 3,8 % din subiecţii la care s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4). Cea mai frecventă reacţie adversă raportată legată de funcţia renală a fost creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice ale creatininei. Majoritatea acestor reacţii au fost trecătoare şi reversibile. La subiecţii cu vârsta ≥ 65 ani, reacţiile adverse legate de depleţia volemică, cel mai frecvent raportate ca hipotensiune arterială, au fost raportate la 1,7 % şi 0,8 % dintre subiecţii trataţi cu dapagliflozin şi, respectiv, subiecţii la care s-a administrat placebo (vezi pct 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Eliminarea dapagliflozin prin hemodializă nu a fost studiată. Metoda cea mai eficientă de eliminare a metformin şi a lactatului este hemodializa.

Dapagliflozin

Dapagliflozin nu a determinat efecte toxice la subiecţi sănătoşi după administrare în doze orale unice de până la 500 mg (de 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om). Aceşti subiecţi au prezentat glucoză decelabilă în urină pentru un interval de timp a cărui durată a depins de doză (cel puţin 5 zile în cazul dozei de 500 mg), fără să fie raportate episoade de deshidratare, hipotensiune arterială sau dezechilibre electrolitice, şi fără un efect semnificativ clinic asupra intervalului QTc. Incidenţa hipoglicemiei a fost similară cu placebo. În studiile clinice în care s-au administrat doze zilnice unice de până la 100 mg (de 10 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om) timp de 2 săptămâni la subiecţi sănătoşi şi la subiecţi cu diabet zaharat de tip 2, incidenţa hipoglicemiei a fost puţin mai mare decât cea înregistrată pentru placebo şi nu a depins de doza administrată. Ratele de apariţie ale reacţiilor adverse, inclusiv a deshidratării sau hipotensiunii arteriale, au fost similare cu cele observate după administrarea placebo şi nu s-au înregistrat modificări semnificative clinic, dependente de doză, ale parametrilor de laborator, inclusiv ale electroliţilor plasmatici şi ale biomarkerilor funcţiei renale.

În cazul unui supradozaj, trebuie iniţiat un tratament suportiv adecvat, în conformitate cu starea clinică a pacientului.

Metformin

Supradozajul important sau riscurile concomitente administrării metformin pot determina acidoză lactică. Acidoza lactică constituie o urgenţă medicală şi trebuie tratată în spital.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente folosite în diabet, Combinaţii de antidiabetice orale, codul ATC: A10BD15

Mecanism de acţiune

Ebymect combină două medicamente antihiperglicemice cu mecanisme de acţiune diferite şi complementare, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2: dapagliflozin, un inhibitor al co-transportorului 2 de sodiu/glucoză (SGLT2) şi metformin clorhidrat, un membru al clasei biguanidelor.

Dapagliflozin

Dapagliflozin este un inhibitor foarte puternic (Ki: 0,55 nM), selectiv şi reversibil al co-transportorului 2 de sodiu/glucoză (SGLT2).

SGLT2 este exprimat selectiv în rinichi şi expresia nu a fost detectată în mai mult de 70 de alte ţesuturi, incluzând ficat, muşchi scheletici, ţesut adipos, sân, vezică urinară şi creier. SGLT2 este transportorul principal responsabil de reabsorbţia glucozei din filtratul glomerular înapoi în circulaţie. În ciuda hiperglicemiei prezente în diabetul zaharat de tip 2, reabsorbţia glucozei filtrate continuă. Dapagliflozin îmbunătăţeşte atât glicemia în condiţii de repaus alimentar, cât şi pe cea post-prandială prin reducerea reabsorbţiei renale a glucozei, determinând excreţia urinară a acesteia. Această excreţie a glucozei (efect glicozuric) se observă după administrarea primei doze, continuă în întregul interval de 24 de ore dintre administrări şi este susţinută pe toată durata tratamentului. Cantitatea de glucoză eliminată de către rinichi prin acest mecanism depinde de concentraţia plasmatică a glucozei şi de RFG. Dapagliflozin nu afectează producţia normală endogenă de glucoză ca răspuns la hipoglicemie. Dapagliflozin acţionează independent de secreţia şi acţiunea insulinei. Îmbunătăţirea evaluării modelului homeostatic pentru funcţia celulelor beta (HOMA beta-cell) a fost observată în studiile clinice efectuate cu dapagliflozin.

Excreţia urinară a glucozei (glicozuria) indusă de dapagliflozin se asociază cu pierderi calorice şi reducerea greutăţii corporale. De asemenea, inhibarea transportului concomitent al glucozei şi sodiului de către dapagliflozin se asociază cu un uşor efect diuretic şi natriureză tranzitorie.

Dapagliflozin nu inhibă alţi transportori ai glucozei importanţi pentru transportul acesteia spre ţesuturile periferice şi este de > 1400 ori mai selectiv pentru SGLT2 comparativ cu SGLT1, principalul transportor intestinal responsabil pentru absorţia glucozei.

Metformin

Metformin este o biguanidă cu efecte antihiperglicemice, ce scade atât glicemia bazală cât şi pe cea postprandială. Nu stimulează secreţia de insulină şi de aceea nu produce hipoglicemie.

Metforminul poate acţiona prin trei mecanisme:

-prin reducerea producţiei hepatice de glucoză prin inhibarea gluconeogenezei şi glicogenolizei;

-prin creşterea modestă a sensibilităţii la insulină, ameliorând captarea şi utilizarea periferică în muşchi a glucozei;

-prin întârzierea absorbţiei intestinale a glucozei.

Metformin stimulează sinteza intracelulară de glicogen acţionând asupra glicogen-sintetazei. Metformin creşte capacitatea de transport a tipurilor specifice de transportori membranari de glucoză (GLUT-1 şi GLUT-4).

Efecte farmacodinamice

Dapagliflozin

Creşteri ale cantităţii de glucoză excretată în urină au fost observate la subiecţii sănătoşi şi la cei cu diabet zaharat de tip 2 după administrarea dapagliflozin. Aproximativ 70 g glucoză au fost excretate zilnic prin urină (corespunzătoare la 280 kcal/zi) după administrarea unei doze de dapagliflozin de 10 mg/zi la subiecţi cu diabet zaharat de tip 2 timp de 12 săptămâni. Dovezi ale excreţiei susţinute de glucoză au fost observate la subiecţi cu diabet zaharat de tip 2 la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg/zi timp de 2 ani.

De asemenea, această excreţie urinară a glucozei indusă de dapagliflozin determină o diureză osmotică şi creşteri ale volumului urinar la subiecţi cu diabet zaharat de tip 2. Creşterile volumului urinar observate la subiecţii cu diabet zaharat de tip 2 trataţi cu dapagliflozin 10 mg s-au menţinut la 12 săptămâni şi au ajuns până la aproximativ 375 ml/zi. Creşterea volumului urinar s-a asociat cu o creştere uşoară şi tranzitorie a excreţiei urinare a sodiului, dar care nu s-a asociat cu modificarea concentraţiilor plasmatice ale acestui electrolit.

De asemenea, excreţia urinară a acidului uric a crescut tranzitor (pentru 3-7 zile) şi a fost însoţită de o reducere susţinută a concentraţiei plasmatice de acid uric. La 24 săptămâni, reducerile concentraţiilor plasmatice de acid uric au fost cuprinse între -48,3 şi -18,3 micromoli/l (-0,87 şi -0,33 mg/dl).

S-a comparat farmacodinamica administrării a 5 mg dapagliflozin de două ori pe zi şi 10 mg dapagliflozin în doză unică zilnică la subiecţii sănătoşi. Inhibarea la starea de echilibru a reabsorbţiei renale a glucozei şi cantitatea de glucoză excretată în urină într-un interval de 24 ore au fost identice pentru ambele regimuri terapeutice.

Metformin

La om, independent de acţiunea sa asupra glicemiei, metformin are efecte favorabile asupra metabolismului lipidelor. Acest efect a fost observat la doze terapeutice în studii clinice controlate, pe termen mediu sau lung: metformin scade concentraţiile plasmatice ale colesterolului total, colesterolului LDL şi trigliceridelor.

În studiile clinice, utilizarea metformin a fost asociată fie cu o greutatea corporală stabilă sau cu pierderea modestă în greutate

Eficacitate şi siguranţă clinică

Administrarea concomitentă de dapagliflozin şi metformin a fost studiată la subiecţii cu diabet zaharat tip 2 inadecvat controlaţi cu metformin în monoterapie sau în asociere cu un inhibitor DPP-4 (sitagliptin), sulfoniluree sau insulină. Tratamentul cu dapagliflozin plus metformin în toate dozele a determinat îmbunătăţiri relevante clinic şi semnificative statistic ale valorilor HbA1c şi glicemiei în condiţii de repaus alimentarîn comparaţie cu placebo în asociere cu metformin. Aceste efecte asupra glicemiei relevante din punct de vedere clinic au fost menţinute în perioadele de extindere pe termen lung până la 104 săptămâni. Reduceri ale HbA1c au fost observate în subgrupuri, incluzând subgrupurile clasificate în funcţie de sex, vârstă, rasă, durata afecţiunii şi valoarea de la momentul iniţial a indicelui de masă corporală (IMC). În plus, în săptămâna 24 au fost observate îmbunătăţiri relevante clinic şi semnificative statistic ale modificărilor medii faţă de nivelul iniţial ale greutăţii corporale cu tratamente care asociază dapagliflozin şi metformin comparativ cu grupul de control. Scăderea greutăţii corporale a fost menţinută în perioadele de extindere pe termen lung până la 208 săptămâni. În plus, s-a demonstrat că tratamentul cu dapagliflozin de două ori pe zi ca terapie adjuvantă la metformin este eficient şi sigur pentru subiecţii cu diabet zaharat de tip 2. În plus, două studii controlate cu placebo, cu durata de 12 săptămâni au fost efectuate la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 fără un control adecvat şi hipertensiune arterială.

Controlul glicemic

Într-un studiu cu durata de 52 săptămâni, cu control activ, de non-inferioritate (cu o perioadă de extindere de 52 şi 104 săptămâni) s-a evaluat utilizarea dapagliflozin 10 mg ca tratament adjuvant la metformin comparativ cu o sulfoniluree (glipizidă) ca tratament adjuvant la metformin la subiecţi cu control glicemic inadecvat (HbA1c > 6,5 % şi ≤ 10 %). Rezultatele au demonstrat o reducere medie similară a valorii HbA1c înregistrată între momentul iniţial şi săptămâna 52, comparativ cu glipizidă, dovedindu-se astfel non-inferioritatea (Tabelul 2). La săptămâna 104, modificarea medie ajustată faţă de valorile iniţiale a HbA1c a fost de -0,32 % pentru dapagliflozin şi, respectiv, -0,14 % pentru glipizidă. La săptămâna 208 modificarea medie ajustată faţă de valorile iniţiale a HbA1c a fost de –0,10 % pentru dapagliflozin şi, respectiv, 0,20 % pentru glipizidă. La 52, 104 şi 208 săptămâni, un procent semnificativ mai mic de subiecţi din grupul tratat cu dapagliflozin (3,5 %, 4,3 % şi, respectiv, 5,0 %) a prezentat cel puţin un

episod de hipoglicemie comparativ cu grupul tratat cu glipizidă (40,8 %, 47,0 % şi, respectiv, 50,0 %). Proporţia subiecţilor rămaşi în studiu la săptămâna 104 şi săptămâna 208 a fost de 56,2 % şi 39,7 % pentru grupul tratat cu dapagliflozin şi de 50,0 % şi 34,6 % pentru grupul tratat cu glipizidă.

Tabelul 2. Rezultatele din săptămâna 52 (LOCFa) ale unui studiu controlat activ care a comparat dapagliflozin cu glipizidă ca tratament adjuvant la metformin

 

Dapagliflozin

Glipizidă

Parametru

+ metformin

+ metformin

Nb

HbA1c (%)

 

 

Valoare iniţială (medie)

7,69

7,74

Modificare faţă de valorile iniţialec

-0,52

-0,52

Diferenţă faţă de glipizidă + metforminc

0,00d

 

(IÎ 95 %)

(-0,11, 0,11)

 

Greutate corporală ( kg )

 

 

Valoare iniţială (medie)

88,44

87,60

Modificare faţă de valorile iniţialec

-3,22

1,44

Diferenţă faţă de glipizidă + metforminc

-4,65*

 

(IÎ 95 %)

(-5,14, -4,17)

 

aLOCF: Extrapolare în sens longitudinal a ultimelor date observate (Last observation carried forward) bSubiecţi randomizaţi şi trataţi la care s-au efectuat evaluarea iniţială şi cel puţin o evaluare ulterioară a eficacităţii

cMedia pătratatică minimă ajustată în funcţie valoarea iniţială dNon-inferior comparativ cu glipizidă + metformin

*valoare p < 0,0001

Dapagliflozin administrat ca tratament adjuvant fie la metformin în monoterapie, cu metformin în combinaţie cu sitagliptin, sulfoniluree sau insulină (cu sau fără alte medicamente orale pentru scăderea glicemiei, inclusiv metformin) a determinat scăderi medii semnificative statistic ale HbA1c în săptămâna 24 comparativ cu subiecţii cărora li s-a administrat placebo (p < 0,0001; Tabelele 3, 4 şi 5). Dapagliflozin 5 mg de două ori pe zi a determinat scăderi semnificative statistic ale HbA1c în săptămâna 16 comparativ cu subiecţii cărora li s-a administrat placebo (p < 0,0001; Tabel 3).

Reducerile HbA1c observate în săptămâna 24 s-au menţinut în studiile cu tratament adjuvant în combinaţie. Pentru studiul cu tratament adjuvant la metformin, reducerile HbA1c s-au menţinut până la săptămâna 102 (modificare medie ajustată faţă de valorile iniţiale de -0,78 % şi 0,02 % pentru dapagliflozin 10 mg şi, respectiv, placebo). În săptămâna 48, pentru metformin plus sitagliptin, modificarea medie ajustată faţă de nivelul iniţial pentru dapagliflozin 10 mg şi placebo a fost de de -0,44 % şi respectiv 0,15 %. Pentru insulină (cu sau fără medicamente hipoglicemiante administrate oral, inclusiv metformin), reducerile HbA1c în săptămâna 104 au fost de -0,71 % şi -0,06 % modificare medie ajustată faţă de valorile iniţiale pentru dapagliflozin 10 mg şi, respectiv, placebo. La săptămânile 48 şi 104, doza de insulină a rămas stabilă în comparaţie cu valorile iniţiale la subiecţii trataţi cu dapagliflozin 10 mg la o doză medie de 76 UI/zi. În grupul la care s-a administrat placebo s-a observat o creştere de 10,5 UI/zi şi 18,3 UI/zi faţă de valorile iniţiale (doza medie 84 şi 92 UI/zi) la săptămânile 48 şi respectiv 104. Proporţia subiecţilor rămaşi în studiu la săptămâna 104 a fost de 72,4 % pentru grupul tratat cu dapagliflozin 10 mg şi 54,8 % pentru grupul la care s-a administrat placebo.

Într-o analiză separată a subiecţilor trataţi cu insulină plus metformin, s-au observat scăderi ale HbA1c similare celor observate în rândul populaţiei totale a studiului la subiecţii trataţi cu dapagliflozin cu insulină plus metformin. La săptămâna 24, modificarea valorii HbA1c faţă de valorile iniţiale la subiecţii trataţi cu dapagliflozin plus insulină cu metformin a fost de -0,93 %.

Tabelul 3. Rezultatele (LOCFa) studiilor controlate cu placebo până la 24 săptămâni cu dapagliflozin ca terapie adjuvantă în asociere cu metformin sau metformin plus sitagliptin

 

 

 

Terapie adjuvantă asociată

 

 

 

 

Metformin1

Metformin1, b

Metformin1 + Sitagliptin2

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Dapagliflozin

Placebo

Dapagliflozin

Placebo

Dapagliflozin

Placebo

 

 

10 mg o dată

o dată pe

5 mg de două

de două

10 mg o dată pe

o dată pe

Nc

pe zi

zi

ori pe zi

ori pe zi

zi

zi

 

HbA1c (%)

 

 

 

 

 

 

 

Valoare iniţială

7,92

8,11

7,79

7,94

7,80

7,87

 

(medie)

 

 

 

 

 

 

 

Modificare faţă

-0,84

-0,30

-0,65

-0,30

-0,43

-0,02

 

de valorile

 

 

 

 

 

 

 

iniţiale d

-0,54*

 

-0,35*

 

-0,40*

 

 

Diferenţă faţă de

 

 

 

 

placebod

(-0,74, -0,34)

 

(-0,52, -0,18)

 

(-0,58, -0,23)

 

 

(IÎ 95 %)

 

 

 

 

 

 

 

Subiecţi (%)

 

 

 

 

 

 

 

care au obţinut:

 

 

 

 

 

 

 

HbA1c < 7 %

 

 

 

 

 

 

 

Ajustată pentru

40,6**

 

38,2**

 

 

 

 

valorile iniţiale

25,9

21,4

 

 

 

 

 

 

(N=90)

(N=87)

 

 

 

Greutate

86,28

87,74

93,62

88,82

93,95

94,17

 

corporală (kg )

 

Valoare iniţială

 

 

 

 

 

 

 

(medie)

-2,86

-0,89

-2,74

-0,86

-2,35

-0,47

 

Modificare faţă

 

 

 

 

 

 

 

de valorile

 

 

 

 

 

 

 

iniţiale d

-1,97*

 

-1,88***

 

-1,87*

 

 

Diferenţă faţă de

(-2,63, -1,31)

 

(-2,52, -1,24)

 

(-2,61, -1,13)

 

 

placebod

 

 

 

 

 

 

 

(IÎ 95 %)

 

 

 

 

 

 

 

Abrevieri: QD: o dată pe zi; BID: de două ori pe zi

1Metformin ≥ 1500 mg/zi; 2Sitagliptin 100 mg/zi

aLOCF: Extrapolare în sens longitudinal a ultimelor date observate (înainte de stabilizare pentru subiecţii stabilizaţi) bStudiu de 16 săptămâni controlat cu placebo

cToţi subiecţii randomizaţi cărora li s-a administrat cel puţin o doză din medicaţia dublu-orb a studiului în timpul perioadei dublu-orb de evaluare pe termen scurt

dMedia pătratică minimă ajustată în funcţie de valoarea iniţială *valoare p < 0,0001 faţă de placebo + medicament hipoglicemiant oral **valoare p < 0,05 faţă de placebo + medicament hipoglicemiant oral

***Ca un obiectiv secundar cheie, s-a analizat modificarea procentuală a greutăţii corporale (p < 0,0001); modificarea absolută a greutăţii corporale (în kg) a fost analizată la o valoare nominală p (p < 0,0001).

Tabelul 4. Rezultatele studiilor controlate cu placebo, cu durata de 24 săptămâni, care au urmărit dapagliflozin în asociere cu metformin şi o sulfoniluree

 

Tratament combinat

 

 

Sulfoniluree

 

 

+ Metformin1

 

 

Dapagliflozin

Placebo

 

10 mg

 

Na

HbA1c (%)b

8.08

8,24

Valoare iniţială (medie)

Modificare faţă de valorile

-0,86

-0,17

iniţialec

−0,69*

 

Diferenţă faţă de placeboc

(−0,89, −0,49)

 

(IÎ 95 %)

 

Subiecţi (%) care au

 

 

obţinut:

 

 

HbA1c < 7 %

 

 

Ajustat în funcţie de

31,8*

11,1

valorile iniţiale

Greutate corporală (kg)

88,57

90,07

Valoare iniţială (medie)

Modificare faţă de valorile

-2,65

-0,58

iniţialec

Diferenţă faţă de placeboc

−2,07*

 

(IÎ 95 %)

(−2,79, −1,35)

 

1Metformin (forme farmaceutice cu eliberare imediată sau prelungită) ≥1500 mg/zi plus doza maximă tolerată, care trebuie să fie cel puţin jumătate din doza maximă, a unei sulfoniluree pentru cel puţin 8 săptămâni înainte.

aSubiecţi randomizaţi şi trataţi, la care s-au efectuat evaluarea iniţială şi cel puţin o evaluare ulterioară a eficacităţii.

bHbA1c a fost analizată utilizând LRM (Analiza măsurătorilor longitudinal repetate)

cMedia pătratică minimă ajustată în funcţie de valoarea iniţială

* valoarea p < 0,0001 faţă de placebo + medicament(e) hipoglicemiant(e) oral(e)

Tabelul 5. Rezultatele în săptămâna 24 (LOCFa) într-un studiu controlat cu placebo cu dapagliflozin în combinaţie cu insulină (administrată în monoterapie sau împreună cu medicamente hipoglicemiante orale, inclusiv metformin)

 

Dapagliflozin 10 mg

Placebo

 

+ insulină

+ insulină

 

± medicamente orale pentru

± medicamente orale pentru

Parametru

scăderea glicemiei2

scăderea glicemiei2

Nb

HbA1c (%)

 

 

Valoare iniţială (medie)

8,58

8,46

Modificare faţă de valorile

-0,90

-0,30

iniţialec

-0,60*

 

Diferenţă faţă de placeboc

(-0,74, -0,45)

 

(IÎ 95 %)

 

 

Greutate corporală ( kg )

 

 

Valoare iniţială (medie)

94,63

94,21

Modificări faţă de valorile

-1,67

0,02

iniţialec

-1,68*

 

Diferenţă faţă de placeboc

(-2,19, -1,18)

 

(IÎ 95 %)

 

 

Doza zilnică medie de

 

 

insulină (UI)1

 

 

Valoare iniţială (medie)

77,96

73,96

Modificări faţă de valorile

-1,16

5,08

iniţialec

-6,23*

 

Diferenţă faţă de placeboc

(-8,84, -3,63)

 

(IÎ 95 %)

 

 

Subiecţi cu o reducere a

19,7**

 

dozei zilnice medii de

11,0

insulină de cel puţin

 

 

10 % (%)

 

 

aLOCF: Extrapolare în sens longitudinal a ultimelor date observate (last observation carried forward)

(înainte de sau la data primei creşteri a dozei de insulină, dacă a fost necesar)

bToţi subiecţii randomizaţi cărora li s-a administrat cel puţin o doză din medicaţia dublu-orb a studiului în timpul perioadei dublu-orb de evaluare pe termen scurt

cMedia pătratică minimă ajustată în funcţie de valoarea iniţială şi prezenţa medicamentului hipoglicemiant oral

*valoare p < 0,0001 faţă de placebo + insulină ± medicament hipoglicemiant oral **valoare p < 0,05 faţă de placebo + insulină ± medicament hipoglicemiant oral

1Creşterea dozei de insulină (inclusiv a insulinei cu durată scurtă de acţiune, intermediară şi bazală) a fost permisă doar dacă subiecţii au îndeplinit criteriile prestabilite privind glicemia à jeun.

2Cincizeci la sută% dintre subiecţi erau trataţi iniţial cu insulină în monoterapie; 50 % erau trataţi pe lângă insulină cu unul sau două medicamente hipoglicemiante orale. Din acest al doilea grup, 80% erau trataţi cu metformin în monoterapie, 12 % erau trataţi cu metformin şi un medicament sulfonilureic, iar restul erau trataţi cu alte medicamente hipoglicemiante orale.

Tratament de asociere cu exenatidă cu eliberare prelungită

Într-un studiu clinic cu design dublu-orb, controlat cu comparator activ, cu durata de 28 de săptămâni, tratamentul asociat cu dapagliflozin și exenatidă cu eliberare prelungită (un agonist al receptorilor GLP-1) a fost comparat cu dapagliflozin și exenatidă cu eliberare prelungită, la pacienți cu control glicemic inadecvat cu metformin în monoterapie (HbA1c ≥ 8% și ≤ 12%). În toate grupele de tratament a fost observată reducerea HbA1c față de momentul inițial. Grupul cu tratament de asociere cu dapagliflozin 10 mg și exenatidă cu eliberare prelungită a prezentat reducere mai mare a valorilor HbA1c față de momentul

inițial comparativ cu grupurile cu dapagliflozin și exenatidă cu eliberare prelungită administrate individual (Tabelul 6).

Tabelul 6. Rezultatele unui studiu cu durata de 28 de săptămâni cu dapagliflozin și exenatidă cu eliberare prelungită administrate individual comparativ cu dapagliflozin și exenatidă cu eliberare prelungită, în asociere la metformin (populația cu intenție de tratament)

 

Dapagliflozin 10 mg

Dapagliflozin 10 mg

Exenatidă cu

 

QD

QD

eliberare

 

+

+

prelungită 2 mg

 

Exenatida cu

Placebo QW

QW

 

+

 

eliberare prelungită

 

Parametru

2 mg QW

 

Placebo QD

N

HbA1c (%)

 

 

 

Valoare inițială (medie)

9,29

9,25

9,26

Modificare față de valorile

-1,98

-1,39

-1,60

inițialea

 

 

 

Diferența medie în

 

 

 

modificarea față de valorile

 

-0,59*

-0,38**

inițiale între tratamentul

 

 

(-0,84, -0,34)

(-0,63, -0,13)

combinat și fiecare

 

 

 

 

comparator activ (IÎ 95%)

 

 

 

 

 

 

 

Subiecți (%) care au obținut

44,7

19,1

26,9

HbA1c 7%

 

 

 

Greutate corporală (kg)

Valoare inițială (medie) Modificare față de valorile inițiale a

Diferența medie în modificarea față de valorile inițiale între tratamentul combinat și fiecare comparator activ (IÎ 95%)

92,13

90,87

89,12

-3,55

-2,22

-1,56

 

-1,33*

-2,00*

 

(-2,12, -0,55)

(-2,79, -1,20)

QD=o dată pe zi, QW=o dată pe săptămână, N=număr de pacienți, IÎ=interval de încredere.

aMedia pătratică minimă ajustată și diferența(ele) între grupurile de tratament în ceea ce privește modificarea față de valorile inițiale în Săptămâna 28 sunt modelate utilizând un model mixt cu măsurători repetate (MMRM) care a inclus tratamentul, regiunea, stratificarea în funcție de HbA1c la momentul inițial (< 9,0% sau ≥ 9,0%), săptămâna și tratamentul în funcție de interacțiunea săptămânală ca factori ficși și valorile inițiale covariate.

*p < 0,001, **p < 0,01.

Toate valorile p sunt ajustate pentru multiplicitate.

Analizele au exclus măsurătorile după terapia de salvare și după întreruperea precoce a medicamentului de investigație clinică.

Glicemia în condiţii de repaus alimentar

Tratamentul cu dapagliflozin ca tratament adjuvant fie la metformin în monoterapie

(dapagliflozin 10 mg doză unică zilnică sau dapagliflozin 5 mg de două ori pe zi) sau metformin plus sitagliptin, sulfoniluree sau insulină a determinat reduceri semnificative statistic ale glicemiei în condiţii de repaus alimentar (între -1,90 şi -1,20 mmol/l [între -34,2 şi -21,7 mg/dl]) comparativ cu placebo (între -0,58 şi 0,18 mmol/l [între -10,4 şi 3,3 mg/dl]) în săptămâna 16 (5 mg de două ori pe zi) sau

săptămâna 24. Acest efect a fost observat în săptămâna 1 de tratament şi s-a menţinut în studiile care s-au prelungit până în săptămâna 104.

Tratamentul asociat cu dapagliflozin 10 mg și exenatidă cu eliberare prelungită a determinat reduceri semnificativ mai mari ale glicemiei à jeun în Săptămâna 28: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), comparativ cu -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) pentru dapagliflozin (p < 0,001) și -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) pentru exenatidă (p < 0,001).

Glicemia post-prandială

Tratamentul cu dapagliflozin 10 mg ca tratament adjuvant la sitagliptin plus metformin a determinat reduceri ale glicemiei înregistrate la 2 ore post-prandial, la 24 săptămâni, care s-au menţinut până în săptămâna 48.

Tratamentul asociat cu dapagliflozin 10 mg și exenatidă cu eliberare prelungită a determinat reduceri semnificativ mai mari ale glicemiei post-prandiale la 2 ore în Săptămâna 28, comparativ cu fiecare agent în parte.

Greutatea corporală

Dapagliflozin ca tratament adjuvant la metformin în monoterapie sau metformin plus sitagliptin, sulfoniluree sau insulină (cu sau fără medicamente hipoglicemiante orale, inclusiv metformin) a dus la reduceri semnificative statistic ale greutăţii corporale până la 24 săptămâni (p < 0,0001, Tabelele 3,4 şi 5). Aceste efecte au fost menţinute în studiile desfăşurate pe termen lung. La 48 săptămâni, diferenţa pentru dapagliflozin administrat ca tratament adjuvant la metformin plus sitagliptin comparativ cu placebo a fost de -2,07 kg. La 102 săptămâni, diferenţa pentru dapagliflozin administrat ca tratament adjuvant la metformin comparativ cu placebo sau administrat ca tratament adjuvant la insulină comparativ cu placebo a fost de -2,14 şi, respectiv, -2,88 kg.

Ca tratament adjuvant cu metformin într-un studiu controlat activ, de non-inferioritate, dapagliflozin a determinat o modificare semnificativă statistic a greutăţii corporale comparativ cu glipizidă de -4,65 kg la 52 săptămâni (p<0,0001, Tabelul 2) care s-a menţinut la 104 şi 208 săptămâni (-5,06 kg şi, respectiv -4,38 kg).

Tratamentul asociat cu dapagliflozin 10 mg și exenatidă cu eliberare prelungită a determinat reduceri semnificativ mai mari ale greutății corporale comparativ cu fiecare agent în parte (Tabelul 6).

Un studiu cu durata de 24 săptămâni care a inclus 182 subiecţi diabetici care utilizau absorbţiometria duală cu raze X (DXA) pentru evaluarea compoziţiei organismului a demonstrat, la utilizarea dapagliflozin 10 mg plus metformin comparativ cu placebo plus metformin, mai degrabă scăderi ale greutăţii corporale şi masei de ţesut adipos conform măsurătorilor efectuate cu DXA decât reducerea masei musculare sau pierderile de fluide. Tratamentul cu dapagliflozin 10 mg plus metformin a demonstrat o reducere numerică a ţesutului adipos visceral faţă de tratamentul cu placebo plus metformin într-un substudiu care a folosit imagistica prin rezonanţă magnetică nucleară.

Tensiunea arterială

Într-o analiză pre-specificată cumulată a 13 studii clinice controlate cu placebo, tratamentul cu dapagliflozin 10 mg a dus la o variaţie a tensiunii arteriale sistolice faţă de valorile iniţiale de -3,7 mmHg, iar a celei diastolice de -1,8 mmHg, comparativ cu modificările observate în grupul la care s-a administrat

placebo, de -0,5 mmHg pentru tensiunea arterială sistolică şi -0,5 mmHg pentru cea diastolică, în săptămâna 24. Reduceri similare au fost observate până la 104 săptămâni.

Tratamentul asociat cu dapagliflozin 10 mg și exenatidă cu eliberare prelungită a determinat reduceri semnificativ mai mari ale tensiunii arteriale sistolice în Săptămâna 28 (-4,3 mmHg) comparativ cu dapagliflozin (-1,8 mmHg, p < 0,05) și exenatidă cu eliberare prelungită (-1,2 mmHg, p < 0,01).

În două studii controlate cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, un total de 1062 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 fără un control adecvat şi hipertensiune arterială (în ciuda tratamentului stabil preexistent cu un ACE-I sau ARB într-unul din studii şi un ACE-I sau ARB plus tratament antihipertensiv suplimentar în celălalt studiu) au fost trataţi cu dapagliflozin 10 mg sau placebo. În săptămâna 12 pentru ambele studii, dapagliflozin 10 mg plus tratamentul antidiabetic obişnuit a determinat înbunătăţirea HbA1c şi reducerea tensiunii sistolice controlate cu placebo cu o medie de 3,1 mmHg şi, respectiv 4,3 mmHg.

Siguranţa cardiovasculară

A fost realizată o meta-analiză a evenimentelor cardiovasculare observate în programul de dezvoltare clinică. În acest program, 34,4 % dintre subiecţi au avut antecedente de afecţiuni cardiovasculare (exceptând hipertensiunea arterială) la includerea în studiu şi 67,9 % aveau hipertensiune arterială. Episoadele cardiovasculare au fost confirmate de către o comisie independentă de evaluare. Criteriul de evaluare final principal a fost reprezentat de intervalul de timp până la apariţia primului eveniment cu una dintre următoarele evoluţii: deces de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral, infarct miocardic (IM) sau spitalizare pentru angină pectorală instabilă. Episoadele primare au apărut cu o frecvenţă de 1,62 % pe pacient-an la subiecţii trataţi cu dapagliflozin şi 2,06 % la subiecţii cu tratament comparator, pe pacient-an. Riscul relativ pentru comparaţia dintre dapagliflozin şi comparator a fost 0,79 (interval de încredere 95 % [IÎ]: 0,58; 1,07), indicând astfel că în această analiză dapagliflozin nu s-a asociat cu o creştere a riscului cardiovascular la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2. Decesul de cauză cardiovasculară, IM şi accidentul vascular cerebral au fost observate cu un risc relativ de 0,77 (IÎ 95 %: 0,54, 1,10).

Pacienţi cu o valoare iniţială a HbA1c ≥9 %

Într-o analiză pre-specificată a subiecţilor cu o valoare iniţială a HbA1c ≥9 %, tratamentul cu dapagliflozin 10 mg a dus la reduceri semnificative statistic ale HbA1c la săptămâna 24 ca tratament asociat la metformin (modificare medie ajustată faţă de momentul iniţial: -1,32 % şi -0,53 % pentru dapagliflozin şi, respectiv, placebo.

Metformin

Studiul randomizat prospectiv (UKPDS) a stabilit beneficiul pe termen lung al controlului glicemic intensiv în diabetul zaharat tip 2. Analiza rezultatelor pentru pacienţii supraponderali trataţi cu metformin după eşecul dietei ca unică măsură de tratament a arătat:

-o reducere semnificativă a riscului absolut al oricărei complicaţii asociată diabetului zaharat în grupul tratat cu metformin (29,8 evenimente/1000 pacienţi-ani) versus doar dietă

(43,3 evenimente/1000 pacienţi-ani), p=0,0023, şi versus grupurile reunite tratate cu sulfoniluree şi insulină în monoterapie (40,1 evenimente/1000 pacienţi-ani), p=0,0034;

-o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate de orice cauză legată de diabetul zaharat: metformin 7,5 evenimente/1000 pacienţi-ani, doar dietă 12,7 evenimente/1000 pacienţi-ani, p=0,017;

-o reducere semnificativă a riscului absolut de mortalitate globală: metformin

13,5 evenimente/1000 pacienţi-ani versus doar dietă 20,6 evenimente/1000 pacienţi-ani, (p=0,011), şi versus grupurile reunite tratate cu sulfoniluree şi insulină în monoterapie 18,9 evenimente/1000 pacienţi-ani (p=0,021);

-o reducere semnificativă a riscului absolut de infarct miocardic: metformin

11 evenimente/1000 pacienţi-ani, doar dietă 18 evenimente/1000 pacienţi-ani, (p=0,01).

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Ebymect la toate subgrupele de copii şi adolescenţi cu diabet zaharat tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Comprimatele combinate Ebymect sunt considerate bioechivalente administrării concomitente a dozelor corespunzătoare de dapagliflozin şi metformin clorhidrat administrate împreună sub formă de comprimate separate.

S-a comparat farmacocinetica administrării a 5 mg dapagliflozin de două ori pe zi şi 10 mg dapagliflozin în doză unică zilnică la subiecţii sănătoşi. Administrarea a 5 mg dapagliflozin de două ori pe zi a determinat expuneri globale similare (AUCse) într-un interval de 24 ore cu cele determinate de administrarea a 10 mg dapagliflozin în zonă unică zilnică. Aşa cum era de aşteptat, dapagliflozin 5 mg administrat de două ori pe zi comparativ cu 10 mg dapagliflozin în zonă unică zilnică a determinat valori maxime mai mici ale concentraţiilor plasmatice de dapagliflozin (Cmax) şi valori minime mai mari ale concentraţiilor plasmatice de dapagliflozin (Cmin).

Interacţiunea cu alimente

Administrarea acestui medicament la subiecţii sănătoşi după o masă bogată în grăsimi comparativ cu administrarea după perioada de repaus alimentar a determinat acelaşi grad de expunere atât pentru dapagliflozin, cât şi pentru metformin. Administrarea după masă a determinat o întârziere de 1 - 2 ore a concentraţiilor de vârf şi o scădere a concentraţiei plasmatice maxime de 29 % la dapagliflozin şi 17 % la metformin. Aceste modificări nu sunt considerate semnificative din punct de vedere clinic.

Copii şi adolescenţi

Nu s-au studiat parametrii farmacocinetici la copii şi adolescenţi.

Următoarele afirmaţii reflectă proprietăţile farmacocinetice ale substanţelor active individuale din acest medicament.

Dapagliflozin

Absorbţie

După administrarea orală, dapagliflozin a avut o absorbţie bună şi rapidă. Concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) ale dapagliflozin au fost atinse de regulă în primele 2 ore după administrare în stare de repaus alimentar. Media geometrică a Cmax pentru dapagliflozin la starea de echilibru şi valorile ASCτ obţinute după dozele zilnice unice de 10 mg dapagliflozin au fost 158 ng/ml şi, respectiv, 628 ng h/ml. Biodisponibilitatea orală absolută a dapagliflozin după administrarea unei doze de 10 mg este de 78 %.

Distribuţie

Dapagliflozin se leagă de proteine în proporţie de aproximativ 91 %. Legarea de proteine nu a fost modificată în diverse afecţiuni (de exemplu insuficienţă renală sau hepatică). Volumul mediu de distribuţie a dapagliflozin la starea de echilibru a fost de 118 litri.

Metabolizare

Dapagliflozin suferă un proces important de metabolizare, în urma căruia rezultă în principal dapagliflozin 3-O-glucuronid, care este un metabolit inactiv. Dapagliflozin 3-O-glucuronid sau alţi metaboliţi nu contribuie la efectele hipoglicemiante. Formarea dapagliflozin 3-O-glucuronid este mediată de UGT1A9, o enzimă prezentă în ficat şi rinichi, iar metabolizarea mediată de CYP a reprezentat la om o cale minoră de eliminare.

Eliminare

Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2) al dapagliflozin a fost 12,9 ore după o doză orală unică de dapagliflozin 10 mg administrată la subiecţi sănătoşi. Clearance-ul total sistemic mediu al dapagliflozin administrat intravenos a fost 207 ml/min. Dapagliflozin şi metaboliţii săi se elimină în principal prin excreţie urinară, forma nemodificată a medicamentului reprezentând mai puţin de 2 %. După administrarea unei doze de 50 mg de [14C]-dapagliflozin, 96 % a fost recuperată, 75 % în urină şi 21 % în materiile fecale. În materiile fecale, aproximativ 15 % din doză a fost excretată sub forma medicamentului nemodificat.

Liniaritate

Expunerea la dapagliflozin a crescut direct proporţional cu creşterea dozei de dapagliflozin în intervalul dintre 0,1 şi 500 mg, iar farmacocinetica sa nu s-a modificat odată cu trecerea timpului după administrarea zilnică repetată până la 24 săptămâni.

Categorii speciale de pacienţi Insuficienţă renală

La starea de echilibru (20 mg dapagliflozin o dată pe zi timp de 7 zile), subiecţii cu diabet zaharat de tip 2 şi insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă (determinată prin metoda clearance-ului plasmatic al iohexol) au avut expuneri sistemice medii la dapagliflozin cu 32 %, 60 % şi, respectiv, 87 % mai mari decât cele ale subiecţilor cu diabet zaharat de tip 2 şi funcţie renală normală. La starea de echilibru, excreţia urinară a glucozei în 24 de ore a depins în foarte mare măsură de funcţia renală, iar la subiecţii cu diabet zaharat de tip 2 şi funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă au fost eliminate urinar 85, 52, 18 şi, respectiv, 11 g de glucoză/zi. Efectul hemodializei asupra expunerii la dapagliflozin nu este cunoscut.

Insuficienţă hepatică

La subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clase Child-Pugh A şi B), Cmax medie şi ASC ale dapagliflozin au fost cu până la 12 % şi, respectiv, 36 % mai mari decât la subiecţii sănătoşi din grupul de control. Aceste diferenţe nu au fost considerate semnificative din punct de vedere clinic. La subiecţii cu insuficienţă hepatică severă (clasă Child-Pugh C) Cmax şi ASC medii ale dapagliflozin au fost cu 40 % şi, respectiv, 67 % mai mari decât la subiecţii sănătoşi din grupul de control.

Vârstnici (≥ 65 ani)

Nu există o creştere semnificativă clinic a expunerii determinată doar de vârstă la subiecţii cu vârsta de până la 70 ani. Cu toate acestea, se poate anticipa o creştere a expunerii determinată de reducerea funcţiei renale asociată cu înaintarea în vârstă. Nu există suficiente date pentru formularea unor concluzii referitoare la expunerea pacienţilor cu vârsta > 70 ani.

Sex

S-a estimat că ASCse medie a dapagliflozin este cu aproximativ 22 % mai mare la femei decât la bărbaţi.

Rasă

Nu au existat diferenţe semnificative din punct de vedere clinic între expunerile sistemice înregistrate la rasa albă, populaţia de culoare sau asiatică.

Greutate corporală

S-a observat că expunerea la dapagliflozin scade odată cu creşterea greutăţii corporale. În consecinţă, pacienţii cu greutate corporală redusă pot avea o expunere mai mare şi cei cu greutate corporală crescută pot avea o expunere diminuată. Cu toate acestea, aceste diferenţe privind expunerea nu au fost considerate semnificativ clinic.

Copii şi adolescenţi

Nu s-au studiat parametrii farmacocinetici la copii şi adolescenţi.

Metformin

Absorbţie

După o doză orală de metformin, tmax este atins în 2,5 h. Biodisponibilitatea absolută a comprimatului de 500 mg sau 850 mg metformin este aproximativ 50-60 % la subiecţii sănătoşi. După o doză orală, fracţia neabsorbită, recuperată în materiile fecale a fost de 20-30 %.

După administrarea orală, absorbţia de metformin este saturabilă şi incompletă. Se presupune că farmacocinetica absorbţiei metforminului este non-liniară. La dozele şi orarele obişnuite de administrare a metformin, concentraţiile plasmatice la starea de echilibru sunt atinse în 24-48 h şi sunt în general sub

1 μg/ml. În studiile clinice controlate, concentraţiile plasmatice maxime de metformin (Cmax) nu au depăşit 5 μg/ml, chiar şi la doze maxime.

Distribuţie

Legarea de proteinele plasmatice este neglijabilă. Metforminul se repatizează în eritrocite. Concentraţia maximă sanguină e mai mică decât concentraţia maximă plasmatică şi se ating aproximativ în acelaşi timp. Eritrocitele reprezintă cel mai probabil un compartiment secundar de distribuţie. Vd s-a încadrat între 63– 276 l.

Metabolizare

Metformin se excretă nemodificat în urină. Nu au fost identificaţi metaboliţi la oameni.

Eliminare

Clearance-ul renal al metforminului este > 400 ml/min, indicând faptul că metformin este eliminat prin filtrare glomerulară şi secreţie tubulară. După o doză orală, timpul terminal aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 6,5 ore.

Categorii speciale de pacienţi Insuficienţă renală

La pacienţii cu funcţie renală scăzută (pe baza clearance-ului măsurat al creatininei), timpul de înjumătăţire plasmatic şi sanguin al metforminei este prelungit, iar clearance-ul renal scade proporţional cu scăderea clearance-ului creatininei, determinând concentraţii crescute de metformin în plasmă.

5.3Date preclinice de siguranţă

Administrarea concomitentă de dapagliflozin şi metformin

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind toxicitatea după doze repetate.

Următoarele afirmaţii reflectă datele preclinice de siguranţă ale substanţelor active individuale din Ebymect.

Dapagliflozin

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea şi fertilitatea. Dapagliflozin nu a indus tumori la şoareci sau şobolani, la niciuna dintre dozele evaluate în studii de carcinogenitate cu durata de doi ani.

Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării

Administrarea directă de dapagliflozin la şobolani tineri după oprirea alăptării şi expunerea indirectă în ultima perioadă de gestaţie (perioade ce corespund trimestrelor doi şi trei de sarcină raportat la maturitatea renală la om) şi alăptarea sunt, fiecare dintre ele, asociate cu o incidenţă crescută şi/sau severitate a dilataţiilor pelvisului renal şi dilataţii tubulare la descendenţi.

Într-un studiu privind toxicitatea juvenilă, atunci când dapagliflozin a fost administrat direct la şobolani tineri între zilele 21 şi 90 ale perioadei postnatale, dilataţiile tubulilor renali şi bazinetului au fost raportate la toate dozele; expunerile puilor la cea mai mică doză testată au fost ≥ 15 ori decât doza maximă recomandată la om. Aceste observaţii s-au asociat cu creşteri ale greutăţii rinichilor şi hipertrofie renală macroscopică, observate la toate dozele administrate şi dependente de doză. Dilataţiile bazinetului şi tubulilor renali observate la animalele tinere nu au fost complet reversibile în perioada de recuperare de aproximativ 1 lună.

Într-un studiu separat privind dezvoltarea pre- şi post-natală, femelelor gestante de şobolan li s-a administrat medicamentul din ziua 6 a gestaţiei şi până în ziua 21 postnatal, iar puii au fost expuşi indirect in utero şi pe toată durata alăptării. (Un studiu satelit a fost efectuat pentru evaluarea expunerilor la dapagliflozin prin lapte şi la pui.) La descendenţii adulţi ai femelelor tratate s-a observat o creştere a incidenţei sau severităţii dilataţiilor bazinetului renal, deşi numai în cazul celei mai mari doze testate (expunerile asociate materne şi ale puilor la dapagliflozin au fost de 1415 ori şi, respectiv, 137 ori mai mari decât valorile înregistrate la om la doza maximă recomandată). Toxicitatea suplimentară asupra dezvoltării a fost limitată la reducerea greutăţilor corporale ale puilor asociată cu doza, şi s-a observat numai la doze ≥ 15 mg/kg/zi (asociată cu expuneri ale puilor care sunt ≥ 29 ori decât valorile înregistrate la om la doza maximă recomandată). Toxicitatea maternă a fost evidentă doar pentru cea mai mare doză testată şi a fost limitată la reduceri pasagere ale greutăţii corporale şi consumului alimentar după administrare. Nivelul la care nu s-au observat reacţii adverse (no observed adverse effect level - NOAEL) pentru toxicitatea asupra dezvoltării, cea mai mică doză testată, se asociază cu o expunere maternă sistemică multiplă care este de aproximativ 19 ori mai mare decât valoarea înregistrată la om după administrarea dozei maxime recomandate.

În studiile suplimentare privind dezvoltarea embrio-fetală la şobolani şi iepuri, dapagliflozin a fost administrat în intervale corespunzătoare celor mai importante perioade de organogeneză ale fiecărei specii. La iepuri nu s-au observat nici efecte toxice materne, nici asupra dezvoltării la nicio doză testată; cea mai mare doză testată se asociază cu o expunere sistemică multiplă de aproximativ 1191 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om. La şobolani, dapagliflozin nu a fost nici letal pentru embrion, nici teratogen la expuneri de până la 1441 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om.

Metformin

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, carcinogenitatea, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului:

Hidroxipropilceluloză (E463)

Celuloză microcristalină (E460(i))

Stearat de magneziu (E470b)

Amidonglicolat de sodiu tip A

Film:

Ebymect 5 mg/850 mg comprimate filmate

Alcool polivinilic (E1203)

Macrogol 3350 (E1520(iii))

Talc (E553b)

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172)

Ebymect 5 mg/1000 mg comprimate filmate

Alcool polivinilic (E1203)

Macrogol 3350 (E1520(iii))

Talc (E553b)

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blister PVC/PCTFE/Al.

Mărime de ambalaj:

14, 28, 56 şi 60 comprimate filmate în blistere neperforate.

60x1 comprimate filmate în blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate.

Ambalaj multiplu ce conţine 196 (2 cutii a câte 98) comprimate filmate în blistere neperforate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suedia

8.NUMĂRUL (ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Ebymect 5 mg/850 mg comprimate filmate

EU/1/15/1051/001 Ebymect 5 mg/850 mg 14 comprimate filmate EU/1/15/1051/002 Ebymect 5 mg/850 mg 28 comprimate filmate EU/1/15/1051/003 Ebymect 5 mg/850 mg 56 comprimate filmate EU/1/15/1051/004 Ebymect 5 mg/850 mg 60 comprimate filmate EU/1/15/1051/005 Ebymect 5 mg/850 mg 60 x 1 comprimat filmat (unitate dozată)

EU/1/15/1051/006 Ebymect 5 mg/850 mg 196 (2 x 98) comprimate filmate (ambalaj multiplu)

Ebymect 5 mg/1000 mg comprimate filmate

EU/1/15/1051/007 Ebymect 5 mg/1000 mg 14 comprimate filmate EU/1/15/1051/008 Ebymect 5 mg/1000 mg 28 comprimate filmate EU/1/15/1051/009 Ebymect 5 mg/1000 mg 56 comprimate filmate EU/1/15/1051/010 Ebymect 5 mg/1000 mg 60 comprimate filmate EU/1/15/1051/011 Ebymect 5 mg/1000 mg 60 x 1 comprimat filmat (unitate dozată)

EU/1/15/1051/012 Ebymect 5 mg/1000 mg 196 (2 x 98) comprimate filmate (ambalaj multiplu)

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

16 Noiembrie 2015

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate