Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Ecalta (anidulafungin) – Rezumatul caracteristicilor produsului - J02AX06

Updated on site: 06-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiEcalta
Cod ATCJ02AX06
Substanţăanidulafungin
ProducătorPfizer Limited

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

ECALTA 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine anidulafungin 100 mg.

Soluţia reconstituită conţine anidulafungin 3,33 mg/ml şi soluţia diluată conţine anidulafungin 0,77 mg/ml.

Excipient cu efect cunoscut: Fructoză 102,5 mg per flacon

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Liofilizat solid de culoare albă sau aproape albă.

Soluţia reconstituită are pH-ul de 3,5 până la 5,5.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Tratamentul candidozei invazive la pacienţi adulţi (vezi pct. 4.4 şi pct. 5.1).

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu ECALTA va fi iniţiat de un medic specializat în abordarea terapeutică a infecţiilor fungice invazive. Înainte de iniţierea tratamentului trebuie obţinute mostre de cultură fungică. Tratamentul poate fi iniţiat înainte de obţinerea rezultatelor culturii celulare şi poate fi ajustat corespunzător după ce acestea devin disponibile.

Doze

În ziua 1 trebuie administrată o doză unică de atac de 200 mg, urmată de o doză zilnică de 100 mg. Durata tratamentului este în funcţie de răspunsul clinic al pacientului. În general, tratamentul antifungic trebuie continuat cel puţin 14 zile după ultima cultură cu rezultate pozitive.

Durata tratamentului

Nu există date suficiente care să susţină utilizarea dozei de 100 mg pentru mai mult de 35 de zile de tratament.

Pacienţi cu insuficienţă renală şi hepatică

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă. Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii cu orice grad de insuficienţă renală, inclusiv pacienţi dializaţi. ECALTA poate fi administrată indiferent de momentul hemodializei (vezi pct. 5.2).

Alte grupe speciale de pacienţi

Nu sunt necesare ajustări ale dozei la pacienţii adulţi în funcţie de sex, greutate, etnie, prezenţa infecţiei cu HIV sau vârstnici (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea ECALTA la copiii cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu poate fi făcută nicio recomandare privind doza.

Mod de administrare

Numai pentru administrare intravenoasă.

ECALTA trebuie reconstituită cu apă pentru preparate injectabile până la obţinerea concentraţiei de 3,33 mg/ml şi, ulterior, diluată înainte de utilizare până la concentraţia de 0,77 mg/ml. Pentru instrucţiuni privind reconstituirea medicamentului înainte de administrare, vezi pct. 6.6.

Se recomandă administrarea ECALTA cu o viteză a perfuziei care să nu depăşească 1,1 mg/minut (echivalent cu 1,4 ml/minut atunci când se reconstituie şi se diluează după instrucţiuni). Reacţiile adverse asociate administrării perfuziei sunt puţin frecvente atunci când viteza cu care se administrează perfuzia cu anidulafungin nu depăşeşte 1,1 mg/minut (vezi pct. 4.4).

ECALTA nu trebuie administrată sub formă de injecţie în bolus.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activǎ sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1. Hipersensibilitate la alte medicamente din clasa echinocandinelor.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

ECALTA nu a fost studiată la pacienţii cu Candida endocarditis, osteomielită sau meningită.

Eficacitatea ECALTA a fost evaluată doar la un număr limitat de pacienţi neutropenici (vezi pct. 5.1).

Efecte hepatice

La subiecţi sănătoşi şi pacienţi trataţi cu anidulafungin au fost observate concentraţii plasmatice crescute ale enzimelor hepatice. S-au observat anomalii hepatice semnificative clinic la anumiţi pacienţi cu afecţiuni medicale preexistente grave cărora li s-au administrat multiple medicamente concomitent cu anidulafungin. În studiile clinice au fost raportate ca mai puţin frecvente cazuri de disfuncţie hepatică semnificativă, hepatită şi insuficienţă hepatică.

În timpul tratamentului cu anidulafungin, pacienţii cu valori crescute ale enzimelor hepatice trebuie monitorizaţi pentru depistarea semnelor de agravare a deteriorării funcţiei hepatice şi trebuie evaluat raportul beneficiu/risc în cazul continuării tratamentului cu anidulafungin.

Reacţii anafilactice

Reacţii anafilactice incluzând şocul au fost raportate la utilizarea anidulafunginului. În cazul în care aceste reacţii apar, anidulafungin trebuie întrerupt şi trebuie administrat tratamentul adecvat.

Reacţii datorate perfuziei

La utilizarea anidulafunginului au fost raportate reacţii adverse asociate perfuziei, incluzând erupţii tranzitorii cutanate, urticarie, hiperemie facială tranzitorie, prurit, dispnee, bronhospasm şi hipotensiune arterială. Reacţiile adverse asociate perfuziei sunt puţin frecvente atunci când viteza cu care este administrată perfuzia cu anidulafungin nu depăşeşte 1,1 mg/minut.

Într-un studiu non-clinic (la şobolan) s-a observat exacerbarea reacţiilor determinate de perfuzie de către administrarea concomitentă a anestezicelor (vezi pct 5.3). Relevanţa clinică a acestui efect nu este cunoscută. Cu toate acestea, este necesară precauţie în cazul administrării concomitente a anidulafungin şi anestezicelor.

Conţinutul de fructoză

Acest medicament nu trebuie administrat pacienţilor cu probleme ereditare rare de intoleranţă la fructoză.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Anidulafungin nu este un substrat, inductor sau inhibitor, relevant clinic al izoenzimelor citocromului P450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Totuşi, studiile in vitro nu exclud complet posibilitatea interacţiunii in vivo.

Au fost efectuate studii de interacţiune medicamentoasă cu anidulafungin şi alte medicamente, care este posibil să fie administrate concomitent. Nu sunt necesare ajustări ale dozei pentru niciunul dintre medicamente atunci când anidulafungin este administrat concomitent cu ciclosporina, voriconazolul sau tacrolimus şi nu sunt necesare ajustări ale dozei de anidulafungin în cazul administrării concomitente cu amfotericina B sau rifampicina.

Copii şi adolescenţi

Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alǎptarea

Sarcina

Nu existǎ date privind utilizarea anidulafungin la femeile gravide. În cazul administrării anidulafungin la iepure în timpul sarcinii au fost observate uşoare efecte asupra dezvoltării, în prezenţa efectelor toxice materne (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut. Prin urmare, nu se recomandă administrarea anidulafungin în timpul sarcinii.

Alăptarea

Studiile efectuate la animale au arǎtat cǎ anidulafungin este excretat în laptele matern. Nu se cunoaşte dacă anidulafungin este excretat în laptele matern la om. Trebuie luată o decizie referitoare la oportunitatea continuării/întreruperii alăptării sau tratamentului cu anidulafungin luând în considerare beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul administrării anidulafungin pentru mamă.

Fertilitatea

În studiile efectuate la şobolani masculi şi femele pentru anidulafungin nu au existat efecte asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

În studiile clinice, la o mie cincisute şaizeci şi cinci (1565) subiecţi li s-au administrat pe cale intravenoasă doze unice sau repetate de anidulafungin: 1308 subiecţi în studiile clinice de fază 2/3 (923 pacienţi cu candidemie/candidoză invazivă, 355 pacienţi cu candidoză orală/esofagiană,

30 pacienţi cu aspergiloză invazivă) şi 257 subiecţi în studiile de fază 1.

Profilul de siguranţă al anidulafungin se bazează pe 840 pacienţi cu candidemie/candidoză invazivă cărora li s-a administrat doza zilnică recomandată de 100 mg în 9 studii. Iniţial, în 3 studii (unul comparativ cu fluconazol, două studii non-comparative) au fost evaluaţi 204 pacienţi; durata medie a tratamentului intravenos la aceşti pacienţi a fost de 13,5 zile (interval de la 1 la 38 zile) şi la 119 pacienţi s-a administrat anidulafungin pentru o durată ≥ 14 zile. În 6 studii suplimentare (două comparative cu caspofungin şi patru non-comparative) au fost evaluaţi 636 pacienţi, inclusiv

53 pacienţi neutropenici şi 131 pacienţi cu infecţie tisulară profundă; în aceste studii, durata medie a tratamentului intravenos la pacienţii neutropenici şi la pacienţii cu infecţie tisulară profundă a fost de

10,0 zile (interval de la 1 la 42 zile) şi respectiv de 14,0 zile (interval de la 1 la 42 zile). Reacţiile adverse au fost de obicei de intensitate uşoară până la moderată şi au determinat rar întreruperea tratamentului.

În timpul tratamentului cu anidulafungin au fost raportate reacţii adverse datorate perfuziei în studiile clinice, inclusiv eritem facial, senzaţie de căldură, prurit, erupţie cutanată tranzitorie şi urticarie, prezentate în tabelul 1.

Lista reacţiilor adverse prezentate sub formă de tabel

Următorul tabel cuprinde reacţiile adverse de orice natură (clasificare MedDRA) de la 840 subiecţi cărora li s-a administrat anidulafungin 100 mg , cu frecvenţa corespunzătoare la: foarte frecvente (≥1/10), frecvente ( 1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente ( 1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000) şi din raportările spontane cu frecvenţă necunoscută (nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1. Tabelul reacţiilor adverse

Clasificare pe

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte

Cu

aparate, sisteme

frecvente

≥ 1/100

frecvente

rare

frecvenţă

şi organe

≥ 1/10

şi

≥ 1/1000

1/10000

<

necunoscu

 

 

< 1/10

şi

şi

1/10000

 

 

 

<1/100

<1/1000

 

 

Tulburări

 

 

Coagulopati

 

 

 

hematologice şi

 

 

e

 

 

 

limfatice

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale

 

 

 

 

 

Şoc

sistemului

 

 

 

 

 

anafilactic,

imunitar

 

 

 

 

 

reacţie

 

 

 

 

 

 

anafilactică

 

 

 

 

 

 

*

Tulburări

Hipokaliemie

Hiperglicemie

 

 

 

 

metabolice şi de

 

 

 

 

 

 

nutriţie

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale

 

Convulsii,

 

 

 

 

sistemului nervos

 

cefalee

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Hipotensiune

Eritem

 

 

 

vasculare

 

arterială,

facial,

 

 

 

 

 

hipertensiune

bufeuri

 

 

 

 

 

arterială

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Bronhospasm,

 

 

 

 

respiratorii,

 

dispnee

 

 

 

 

toracice şi

 

 

 

 

 

 

mediastinale

 

 

 

 

 

 

Tulburări gastro-

Diaree,

Vărsături

Durere în

 

 

 

intestinale

greaţă

 

zona

 

 

 

 

 

 

abdominală

 

 

 

 

 

 

superioară

 

 

 

Tabelul 1. Tabelul reacţiilor adverse

Clasificare pe

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

Foarte

Cu

aparate, sisteme

frecvente

≥ 1/100

frecvente

rare

frecvenţă

şi organe

≥ 1/10

şi

≥ 1/1000

1/10000

<

necunoscu

 

 

< 1/10

şi

şi

1/10000

 

 

 

<1/100

<1/1000

 

 

Tulburări

 

Creştere a

Creştere a

 

 

 

hepatobiliare

 

alanin

gamma-

 

 

 

 

 

aminotransfera

glutamiltran

 

 

 

 

 

zei, creştere a

sferazei

 

 

 

 

 

fosfatazei

 

 

 

 

 

 

alcaline

 

 

 

 

 

 

sanguine,

 

 

 

 

 

 

creştere a

 

 

 

 

 

 

aspartat

 

 

 

 

 

 

aminotransfera

 

 

 

 

 

 

zei, creştere a

 

 

 

 

 

 

bilirubinei

 

 

 

 

 

 

sanguine,

 

 

 

 

 

 

colestază

 

 

 

 

Afecţiuni

 

Erupţie

Urticarie

 

 

 

cutanate şi ale

 

cutanată

 

 

 

 

ţesutului

 

tranzitorie,

 

 

 

 

subcutanat

 

prurit

 

 

 

 

Tulburări renale

 

Creştere a

 

 

 

 

şi ale căilor

 

creatininei

 

 

 

 

urinare

 

sanguine

 

 

 

 

Tulburări

 

 

Durere la

 

 

 

generale şi la

 

 

locul de

 

 

 

nivelul locului de

 

 

perfuzare

 

 

 

administrare

 

 

 

 

 

 

* Vezi pct. 4.4.

 

 

 

 

 

 

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Similar oricărui supradozaj, trebuie aplicate măsuri standard de susţinere a funcţiilor vitale, după cum este necesar. În caz de supradozaj, pot să apară reacţii adverse, aşa cum sunt menţionate la pct. 4.8.

În timpul studiilor clinice, o doză unică de 400 mg anidulafungin a fost administrată inadecvat ca doză de atac. Nu au fost raportate reacţii adverse clinice. Nu a fost observată toxicitate limitantă a dozei într-un studiu la 10 voluntari sănătoşi la care a fost administrată o doză de atac de 260 mg, urmată de 130 mg zilnic; 3 din 10 subiecţi au prezentat creşteri tranzitorii, asimptomatice ale valorii transaminazelor (≤3x limita superioară a valorilor normale (LSVN)).

ECALTA nu este dializabil.

5. PROPRIETǍŢI FARMACOLOGICE

5. 1 Proprietǎţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeuticǎ: Antimicotice de uz sistemic, alte antimicotice sistemice, codul ATC: J02AX06

Mecanism de acţiune

Anidulafungin este o echinocandină de semi-sinteză, o lipopeptidă sintetizată dintr-un produs de fermentare a Aspergillus nidulans.

Anidulafungin inhibă selectiv 1,3-β-D glucan sintetaza, o enzimă prezentă în celulele fungice, dar nu în celulele de mamifere. Aceasta determină inhibarea formării 1,3-β-D glucan, un component esenţial al peretelui celular fungic. Anidulafungin a demonstrat activitate fungicidă împotriva speciilor de Candida şi activitate împotriva regiunilor de creştere celulară activă a hifelor de Aspergillus fumigatus.

Activitatea in vitro

In vitro, anidulafungin s-a dovedit eficace împotriva tulpinilor de C. albicans, C. glabrata,

C. parapsilosis, C. krusei şi C. tropicalis. Pentru relevanţa clinică a acestor date, vezi „Eficacitate şi siguranţă clinică”.

Tulpinile izolate cu mutaţii în regiunile hot spot (unde frecvenţa mutaţiilor este mare) ale genei ţintă au fost asociate cu eşecuri clinice sau infecţii recidivante. În majoritatea cazurilor clinice a fost implicat tratamentul cu caspofungin. Cu toate acestea, în studiile efectuate la animale, aceste mutaţii au conferit o rezistenţă încrucişată la toate cele trei echinocandine şi, de aceea, aceste tulpini izolate sunt clasificate ca rezistente la echinocandine, până la extinderea experienţei clinice privind anidulafungin.

Activitatea in vitro a anidulafungin împotriva speciilor de Candida nu este uniformă. Mai exact, în cazul C. parapsilosis, CMI (concentraţiile minime inhibitorii) ale anidulafungin sunt mai mari decât cele pentru alte specii de Candida. O tehnică standardizată pentru testarea sensibilităţii speciilor de Candida la anidulafungin cât şi a respectivelor valori critice interpretative, a fost stabilită de Comitetul European privind Testarea Sensibilităţii Antimicrobiene (European Committee on Antimicrobial Susceptibility Testing - EUCAST).

Tabelul 2. Valori critice EUCAST

Specia de Candida

Valoarea critică CMI (mg/l)

 

≤S (Sensibilă)

>R (Rezistentă)

Candida albicans

0,03

0,03

Candida glabrata

0,06

0,06

Candida tropicalis

0,06

0,06

Candida krusei

0,06

0,06

Candida parapsilosis1

0,002

Alte specii de Candida2

Dovezi insuficiente

1C. parapsilosis prezintă o alterare intrinsecă a genei ţintă, care este mecanismul posibil care determină CMI mai mari decât la alte specii de Candida. În studiile clinice, rezultatele obţinute pentru anidulafungin în infecţiile cu C. parapsilosis nu au fost diferite statistic faţă de alte specii; cu toate acestea, utilizarea echinocandinelor în candidemia determinată de C. Parapsilosis nu trebuie considerată terapie de primă intenţie.

2 EUCAST nu a determinat pentru anidulafungin valori critice fără legătură cu specia

Activitatea in vivo

Anidulafungin administrat parenteral a fost eficace împotriva speciilor de Candida, în modele animale de şoarece şi iepure indemne imunitar sau cu imunosupresie. Tratamentul cu anidulafungin a prelungit perioada de supravieţuire şi a redus încărcătura la nivelul organelor cu specii de Candida, în cazul determinării la intervale de la 24 la 96 de ore după ultimul tratament.

Infecţiile experimentale au inclus infecţii diseminate cu C. albicans la iepure cu neutropenie, infecţii esofagiene/orofaringiene la iepure cu neutropenie cu C. albicans rezistentă la fluconazol şi infecţii diseminate la şoarece cu neutropenie cu C. glabrata rezistentă la fluconazol.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Candidemia şi alte forme de candidoză invazivă

Eficacitatea şi siguranţa anidulafungin au fost evaluate într-un studiu pivot de fază 3, randomizat, dublu-orb, multicentric, multinaţional, în special la pacienţi neutropenici cu candidemie şi la un număr limitat de pacienţi cu infecţii tisulare profunde cu Candida sau cu formare de abcese. Pacienţii cu endocardită, osteomielită sau meningită cu Candida sau cei cu infecţii cu C. krusei au fost, în mod specific excluşi din studiu. Pacienţii au fost randomizaţi pentru a li se administra anidulafungin (doză de atac intravenoasă de 200 mg, urmată de o doză zilnică intravenoasă de 100 mg) sau fluconazol (doză de atac intravenoasă de 800 mg, urmată de o doză zilnică intravenoasă de 400 mg) şi au fost stratificaţi conform scorului APACHE II (≤20 şi >20) şi prin prezenţa sau absenţa neutropeniei. Tratamentul a fost administrat pentru cel puţin 14 zile şi nu mai mult de 42 de zile. Pacienţilor din ambele braţe ale studiului li s-a permis să continue cu fluconazol administrat pe cale orală după cel puţin 10 zile de tratament intravenos, cu condiţia să tolereze tratamentul pe cale orală, să fie afebrili pentru cel puţin 24 de ore şi cele mai recente culturi sanguine să fi avut rezultat negativ pentru infecţia cu tulpini de Candida spp.

Pacienţii cărora li s-a administrat cel puţin o doză din medicaţia de studiu şi care au avut culturi celulare pozitive pentru infecţia cu tulpini de Candida spp. de la un situs normal steril înainte de intrarea în studiu au fost incluşi în populaţia în intenţie de tratament modificată (ITM). În cadrul analizei criteriului principal de eficacitate, răspunsul global în populaţia ITM la terminarea tratamentului intravenos, anidulafungin a fost comparat cu fluconazol într-o comparaţie statistică în două etape specificata anterior (non-inferioritate urmată de superioritate). Un răspuns global de succes necesită ameliorare clinică şi eradicare microbiologică. Pacienţii au fost monitorizaţi pentru o perioadă de şase săptămâni după terminarea tratamentului.

Două sute cincizeci şi şase de pacienţi, cu vârste cuprinse între 16 şi 91 de ani, au fost randomizaţi în cadrul tratamentului şi li s-a administrat cel puţin o doză din medicaţia de studiu. Cel mai frecvent izolate tulpini la momentul iniţial au fost C. albicans (63,8% anidulafungin, 59,3% fluconazol), urmate de C. glabrata (15,7%, 25,4%), C.parapsilosis (10,2%, 13,6%) şi C. tropicalis (11,8%, 9,3%)

– cu 20, 13 respectiv 5 izolate din ultimele 3 specii, în grupul tratat cu anidulafungin. Majoritatea pacienţilor a avut scoruri Apache II ≤ 20 şi foarte puţini au fost neutropenici.

Datele referitoare la eficacitate, atât globală cât şi repartizată pe subgrupuri variate, sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3. Succesul global în populaţia ITM: criterii finale principale şi secundare de evaluare

 

Anidulafungin

Fluconazol

Diferenţa între

 

 

 

grupuri a

 

 

 

(IÎ 95%)

Terminarea tratamentului I.V.

96/127 (75,6%)

71/118 (60,2%)

15,42 (3,9, 27,0)

(criteriu final de evaluare 1)

 

 

 

Doar candidaemia

88/116 (75,9%)

63/103 (61,2%)

14,7 (2,5, 26,9)

Alte situs-uri sterileb

8/11 (72,7%)

8/15 (53,3%)

-

Lichid peritoneal/abcese IAc

 

Altele

 

 

 

 

 

C. albicansd

60/74 (81,1%)

38/61 (62,3%)

-

Specii non-albicansd

32/45 (71,1%)

27/45 (60,0%)

-

 

 

 

 

Scor Apache II ≤ 20

82/101 (81,2%)

60/98 (61,2%)

-

Scor Apache II 20

14/26 (53,8%)

11/20 (55,0%)

-

 

 

 

 

Non-neutropenic (ANC, celule/mm3

94/124 (75.8%)

69/114 (60.5%)

-

500)

 

 

 

Neutropenic (ANC, celule/mm3 ≤ 500)

-

Alte criterii finale de evaluare

 

 

 

Terminarea tratamentului complet

94/127 (74,0%)

67/118 (56,8%)

17,24 (2,9, 31,6)e

Evaluare la 2 săptămâni

82/127 (64,6%)

58/118 (49,2%)

15,41 (0,4, 30,4)e

Evaluare la 6 săptămâni

71/127 (55,9%)

52/118 (44,1%)

11,84 (-3,4, 27,0)e

aCalculată ca anidulafungin minus fluconazol bCu sau fără candidemie concomitentă cIntra-abdominală

dDate prezentate pentru pacienţi cu un singur agent patogen la momentul iniţial

eIntervale de încredere 98,3%, ajustate post-hoc pentru comparaţii multiple a perioadelor secundare

Frecvenţele mortalităţii în braţele cu anidulafungin şi fluconazol sunt prezentate mai jos în Tabelul 4:

 

Tabelul 4. Mortalitatea

 

 

 

Anidulafungin

Fluconazol

 

Mortalitatea globală din studiu

29/127 (22,8%)

37/118 (31,4%)

 

Mortalitatea în timpul tratamentului din

10/127 (7,9%)

17/118 (14,4%)

 

studiu

 

 

 

Mortalitatea atribuită infecţiei cu

2/127 (1,6%)

5/118 (4,2%)

 

Candida

 

 

Date suplimentare pentru pacienţii neutropenici

 

 

Eficacitatea tratamentului cu anidulafungin (doză de încărcare de 200 mg administrată intravenos, urmată de o doză zilnică de 100 mg administrată intravenos) la pacienţii adulţi neutropenici (definiţi ca pacienţi cu numărul absolut de neutrofile ≤ 500 celule/mm3, numărul de leucocite ≤ 500 celule/mm3 sau clasificaţi de investigator ca neutropenici în momentul iniţial) cu candidoză invazivă confirmată microbiologic, a fost evaluată într-o analiză cumulatăa datelor extrase din 5 studii prospective (1 studiu comparativ cu caspofungin şi 4 studii deschise, non-comparative). Pacienţii au fost trataţi timp de cel puţin 14 zile. La pacienţii stabili clinic, s-a permis trecerea la tratamentul pe cale orală cu azoli după cel puţin 5 până la 10 zile de tratament cu anidulafungin. În analiză au fost incluşi în total 46 pacienţi. Majoritatea pacienţilor a avut numai candidemie (84,8%; 39/46). Cele mai frecvente tulpini patogene izolate în momentul iniţial au fost C. tropicalis (34,8%; 16/46), C. krusei (19,6%; 9/46), C. parapsilosis (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46) şi C. glabrata (15,2%; 7/46). Procentul de succes global la sfârşitul tratamentului intravenos (criteriu final principal de evaluare) a fost de 26/46 (56,5%) şi la sfârşitul întregului tratament a fost de 24/46 (52,2%). Mortalitatea de orice natură la sfârşitul studiului (vizita de monitorizare la 6 săptămâni) a fost de 21/46 (45,7%).

Eficacitatea tratamentului cu anidulafungin la pacienţii adulţi neutropenici (definiţi ca pacienţi cu numărul absolut de neutrofile ≤ 500 celule/mm3 în momentul iniţial) cu candidoză invazivă a fost evaluată într-un studiu prospectiv, dublu-orb, randomizat, controlat. Pacienţilor eligibili li s-a administrat fie anidulafungin (doză de încărcare de 200 mg administrată intravenos, urmată de o doză zilnică de 100 mg administrată intravenos), fie caspofungin (doză de încărcare de 70 mg administrată intravenos, urmată de o doză zilnică de 50 mg administrată intravenos) (randomizare 2:1). Pacienţii au fost trataţi timp de cel puţin 14 zile. La pacienţii stabili clinic, s-a permis trecerea la tratamentul pe cale orală cu azoli după cel puţin 10 zile de tratament de studiu. În total au fost incluşi în studiu

14 pacienţi neutropenici cu candidoză invazivă confirmată microbiologic (populaţia ITM) (11 au fost trataţi cu anidulafungin şi 3 cu caspofungin). Majoritatea pacienţilor a avut numai candidemie. Cele mai frecvente tulpini patogene izolate în momentul iniţial au fost C. tropicalis (4 anidulafungin,

0 caspofungin), C. parapsilosis (2 anidulafungin, 1 caspofungin), C. krusei (2 anidulafungin,

1 caspofungin) şi C. ciferrii (2 anidulafungin, 0 caspofungin). Procentul de succes global la sfârşitul tratamentului intravenos (criteriu final principal de evaluare) a fost de 8/11 (72,7%) pentru anidulafungin şi de 3/3 (100,0%) pentru caspofungin (diferenţă -27,3; IÎ 95% -80,9; 40,3); procentul de succes global la sfârşitul întregului tratament a fost de 8/11 (72,7%) pentru anidulafungin şi 3/3 (100,0%) pentru caspofungin (diferenţă -27,3; IÎ 95% -80,9; 40,3). Mortalitatea de orice natură până la vizita de monitorizare din săptămâna 6 pentru anidulafungin (populaţia ITM) a fost de 4/11 (36,4%) şi pentru caspofungin de 2/3 (66,7%).

Pacienţii cu candidoză invazivă confirmată microbiologic (populaţia ITM) şi cu neutropenie au fost identificaţi într-o analiză cumulată a datelor extrase din 4 studii prospective cu structură similară, deschise, non-comparative. Eficacitatea tratamentului cu anidulafungin (doză de încărcare de 200 mg administrată intravenos, urmată de o doză zilnică de 100 mg administrată intravenos) a fost evaluată la 35 pacienţii adulţi neutropenici definiţi ca pacienţi cu numărul absolut de neutrofile ≤ 500 celule/mm3sau la 22 pacienţi definiţi ca pacienţi cu numărul de leucocite ≤ 500 celule/mm3 sau la

13 pacienţi clasificaţi de investigator ca neutropenici în momentul iniţial. Toţi pacienţii au fost trataţi timp de cel puţin 14 zile. La pacienţii stabili clinic, s-a permis trecerea la tratament pe cale orală cu azoli după cel puţin 5 până la 10 zile de tratament cu anidulafungin. Majoritatea pacienţilor a avut numai candidemie (85,7%). Cele mai frecvente tulpini patogene izolate în momentul iniţial au fost C. tropicalis (12 pacienţi), C. albicans (7 pacienţi), C. glabrata (7 pacienţi), C. krusei (7 pacienţi) şi C. parapsilosis (6 pacienţi). Procentul de succes global la sfârşitul tratamentului intravenos (criteriu final principal de evaluare) a fost de 18/35 (51,4%) şi de 16/35 (45,7%) la sfârşitul întregului tratament. Mortalitatea de orice natură până în ziua 28 a fost de 10/35 (28,6%). Procentul de succes global la sfârşitul tratamentului intravenos şi la sfârşitul întregului tratament pentru 13 pacienţi cu neutropenie evaluaţi la momentul iniţial de investigatori a fost, în ambele cazuri, 7/13 (53,8%).

Date suplimentare la pacienţii cu infecţii tisulare profunde

Eficacitatea tratamentului cu anidulafungin (doză de încărcare de 200 mg administrată intravenos, urmată de o doză zilnică de 100 mg administrată intravenos) la pacienţii adulţi cu candidoză tisulară profundă, confirmată microbiologic a fost evaluată într-o analiză cumulată a datelor extrase din

5 studii prospective (1 studiu comparativ şi 4 studii deschise). Pacienţii au fost trataţi timp de cel puţin 14 zile. În cele 4 studii deschise, s-a permis trecerea la tratamentul pe cale orală cu azoli după cel puţin 5 până la 10 zile de tratament cu anidulafungin. În analiză au fost incluşi în total 129

pacienţi. Douăzeci şi unu (16,3%) au avut candidemie concomitentă. Scorul mediu APACHE II a fost de 14,9 (interval 2 – 44). Cele mai frecvente localizări ale infecţiilor au inclus cavitatea peritoneală (54,3%; 70 din 129), tractul hepatobiliar (7,0%; 9 din 129), cavitatea pleurală (5,4%; 7 din 129) şi rinichii (3,1%; 4 din 129). Cele mai frecvente tulpini patogene izolate de la nivel tisular profund în momentul iniţial au fost C. albicans (64,3%; 83 din 129), C. glabrata (31,0%; 40 din 129), C. tropicalis (11,6%; 15 din 129) şi C. krusei (5,4%; 7 din 129). Procentul de succes global la sfârşitul tratamentului intravenos (criteriu final principal de evaluare) şi la sfârşitul întregului tratament, precum şi mortalitatea de orice natură până la vizita de monitorizare la 6 săptămâni sunt prezentate în tabelul 5.

Tabelul 5. Procentul de succes globala şi mortalitatea de orice natură la pacienţii cu candidoză tisulară profundă – analiză cumulată

 

Populaţia ITM

 

n/N (%)

Succes global la STIVb

 

Total

102/129 (79,1)

Cavitate peritoneală

51/70 (72,9)

Tract hepatobiliar

7/9 (77,8)

Cavitate pleurală

6/7 (85,7)

Rinichi

3/4 (75,0)

Succes global la SÎTb

94/129 (72,9)

Mortalitatea de orice natură

40/129 (31,0)

aSuccesul global a fost considerat succesul clinic şi microbiologic

bSTIV, Sfârşitul Tratamentului Intravenos; SÎT, Sfârşitul Întregului Tratament

5.2Proprietǎţi farmacocinetice

Caracteristici farmacocinetice generale

Parametrii farmacocinetici ai anidulafungin au fost caracterizaţi la subiecţi sănătoşi, grupuri speciale şi pacienţi. A fost observată o variabilitate mică interindividuală în ceea ce priveşte expunerea sistemică (coeficient de variaţie de aproximativ 25%). Starea de echilibru a fost atinsă în prima zi după o doză de atac (de două ori doza zilnică de întreţinere).

Distribuţie

Farmacocinetica anidulafungin este caracterizată de un timp de înjumătăţire prin distribuţie rapid (0,5- 1 oră) şi un volum de distribuţie de 30-50 l, care este similar cu volumul total de fluid al corpului. La om, anidulafungin se leagă în proporţie mare (>99%) de proteinele plasmatice. La om, nu fost efectuate studii specifice de distribuţie cu anidulafungin. Prin urmare, nu sunt disponibile informaţii referitoare la distribuţia anidulafungin în lichidul cefalorahidian (LCR) şi/sau la traversarea barierei hemato-encefalice.

Metabolizare

Nu s-a studiat metabolizarea hepatică a anidulafunginului. Anidulafungin nu este un substrat, inductor sau inhibitor, relevant clinic al izoenzimelor citocromului P450. Este improbabil ca anidulafungin să aibă efecte relevante clinic asupra metabolizării medicamentelor de către izoenzimele citocromului P450.

La temperaturi şi pH fiziologice, anidulafungin este transformat chimic lent la o peptidă cu inel deschis, care nu are activitate antifungică. In vitro, timpul de înjumătăţire prin transformare al anidulafungin în condiţii fiziologice este de aproximativ 24 de ore. In vivo, produsul cu inel deschis este transformat consecutiv în produşi de peptidici de transformare şi eliminat în principal prin excreţie biliară.

Eliminare

Clearance-ul anidulafungin este de aproximativ 1 l/oră. Anidulafungin are un timp de înjumătăţire prin eliminare predominant de aproximativ 24 de ore, care caracterizează majoritatea profilelor concentraţie plasmatică-timp, şi un timp de înjumătăţire terminal de 40-50 de ore care caracterizează faza de eliminare finală a profilului.

Într-un studiu clinic cu doză unică, (14C) anidulafungin radiomarcat (≈88 mg) a fost administrat la subiecţi sănătoşi. Aproximativ 30% din doza radioactivă administrată a fost eliminată în fecale în interval de 9 zile, din care mai puţin de 10% sub formă de medicament netransformat. Mai puţin de 1% din doza radioactivă administrată a fost eliminată în urină, indicând un clearance renal neglijabil. Concentraţiile de anidulafungin au scăzut sub limitele inferioare de determinare la 6 zile după administrare. Cantităţi neglijabile de radioactivitate derivată din medicamentul administrat a fost regăsită în sânge, urină şi fecale până la 8 săptămâni post-administrare.

Liniaritate

Anidulafungin prezintă o farmacocinetică liniară pentru un interval larg de doze zilnice unice (15-130 mg).

Grupuri speciale de pacienţi

Pacienţi cu infecţii fungice

Pe baza analizelor populaţionale farmacocinetice, farmacocinetica anidulafungin la pacienţi cu infecţii fungice este similară cu cea observată la subiecţi sănătoşi. În condiţiile unui regim de administrare de 200/100 mg zilnic cu o viteză de perfuzie de 1,1 mg/min, Cmax şi Cmin la starea de echilibru pot atinge aproximativ 7, respectiv 3 mg/l, cu un ASC mediu la starea de echilibru, de aproximativ 110 mg·h/oră.

Greutatea corporală

Deşi în cadrul analizei farmacocinetice populaţionale greutatea corporală a fost identificată ca fiind o sursă de variabilitate a clearance-ului, greutatea corporală are o relevanţă clinică mică asupra farmacocineticii anidulafungin.

Sexul

Concentraţiile plasmatice ale anidulafungin la bărbaţi şi femei sănătoşi au fost similare. În studiile cu doze repetate la pacienţi, eliminarea medicamentului a fost uşor mai rapidă (cu aproximaiv 22%) la bărbaţi.

Vârstnici

Analiza farmacocinetică populaţională a arătat că eliminarea medie este diferită uşor între grupul de pacienţi în vârstă (pacienţi ≥ 65 ani, clearance mediu = 1,07 l/oră) şi ceilalţi pacienţi (pacienţi < 65 ani, clearance mediu = 1,22 l/oră), totuşi intervalul valorilor clearance-ului a fost similar.

Etnie

Caracteristicile farmacocinetice ale anidulafungin au fost similare între caucazieni, asiatici şi hispanici.

Infecţia cu HIV

Nu sunt necesare ajustări ale dozei în funcţie de prezenţa infecţiei cu HIV, indiferent de terapia antiretrovirală concomitentă.

Insuficienţă hepatică

Anidulafungin nu este metabolizat la nivel hepatic. Farmacocinetica anidulafungin a fost evaluată la pacienţi cu insuficienţă hepatică clasa Child-Pugh A, B sau C. Concentraţiile de anidulafungin nu au fost crescute la subiecţi, indiferent de gradul de insuficienţă hepatică. Deşi a fost observată o uşoară scădere a ASC la pacienţi cu insuficienţă hepatică clasa Child-Pugh C, scăderea s-a încadrat în intervalul estimat la subiecţii sănătoşi.

Insuficienţă renală

Anidulafungin are un clearance renal neglijabil (<1%). Într-un studiu clinic la subiecţi cu insuficienţă renală uşoară, moderată, severă sau în stadiu terminal (dependenţi de dializă), farmacocinetica anidulafungin a fost similară cu cea observată la pacienţi cu funcţie renală normală. Anidulafungin nu este dializabil şi poate fi administrat indiferent de perioadele de hemodializă.

Copii şi adolescenţi

Caracteristicile farmacocinetice ale anidulafungin au fost studiate la 24 de pacienţi copii (cu vârsta cuprinsă între 2 şi 11 ani) şi adolescenţi (cu vârsta cuprinsă între 12 şi 17 ani) imunocompromişi cu neutropenie, după administrarea a cel puţin 5 doze zilnice. Starea de echilibru a fost atinsă în prima zi după administrarea unei doze de atac (de două ori valoarea dozei de întreţinere), iar Cmax şi ASCss au crescut într-o manieră proporţională cu doza. Expunerea sistemică după administrarea dozei zilnice de întreţinere de 0,75 şi 1,5 mg/kg şi zi la această populaţie a fost comparabilă cu cea observată la adulţi după administrarea dozelor de 50, respectiv 100 mg pe zi. Ambele regimuri terapeutice au fost bine tolerate de aceşti pacienţi.

5.3Date preclinice de siguranţǎ

În studiile cu durata de 3 luni, la şobolan şi maimuţă, a fost observată toxicitate hepatică, incluzând creşteri ale valorii enzimelor şi alterări morfologice, la doze de 4-6 ori mai mari decât expunerea clinică anticipată la om. Studiile de genotoxicitate in vitro şi in vivo cu anidulafungin au arătat lipsa potenţialului genotoxic. Nu au fost efectuate studii pe termen lung la animale pentru evaluarea potenţialului carcinogen al anidulafungin.

Administrarea anidulafungin la şobolan nu a indicat nici un efect asupra reproducerii, incluzând fertilitatea la masculi şi femele.

Anidulafungin a traversat bariera placentară la şobolan şi a fost detectat în plasma fetală.

Studiile de dezvoltare embrio-fetală au fost realizate cu doze de 0,2-2 ori (la şobolan) şi 1-4 ori (la iepure) mai mari decât doza terapeutică de întreţinere propusă la om, de 100 mg/zi. La şobolan, la cea mai mare doză studiată, anidulafungin nu a determinat efecte toxice legate de medicament asupra dezvoltării. Efectele asupra dezvoltării observate la iepure (greutate fetală uşor redusă) au apărut doar la cea mai mare doză studiată, doză care a determinat şi toxicitate maternă.

La şobolani neinfectaţi adulţi şi nou-născuţi concentraţia de anidulafungin în creier după o singură administrare a fost scăzută (raportul concentraţiei în creier şi plasmă aproximativ 0,2). Cu toate acestea, concentraţiile în creier au crescut la şobolani neinfectaţi nou-născuţi după administrarea a cinci doze zilnice (raportul concentraţiei în creier şi plasmă aproximativ 0,7). În studiile cu doze multiple la iepuri cu candidoză diseminată şi la şoareci cu infecţii cu candida la nivelul SNC, s-a demonstrat că anidulafungin reduce încărcarea fungică la nivelul creierului.

Şobolanii au primit anidulafungin în trei niveluri de dozare şi au fost anesteziaţi în interval de o oră utilizând o asociere de ketamină şi xilazină. Şobolanii din grupul care a primit doza mare au avut reacţii adverse datorate perfuziei, care au fost exacerbate de către anestezie. Anumiţi şobolani din grupul care a primit doza medie au avut reacţii similare, dar numai după administrarea anesteziei. Nu au existat reacţii adverse la animalele care au primit doza mică în prezenţa sau absenţa anesteziei şi nu au fost observate reacţii determinate de perfuzie la grupul care a primit doza medie în absenţa anesteziei.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Fructoză

Manitol

Polisorbat 80

Acid tartric

Hidroxid de sodiu (pentru ajustarea pH-ului)

Acid clorhidric (pentru ajustarea pH-ului)

6.2Incompatibilităţi

Acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente sau electroliţi, cu excepţia celor menţionate la pct. 6.6.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani

Sunt permise expuneri de până la 96 de ore la temperaturi de până la 25ºC, după care pulberea poate fi păstrată în continuare la frigider.

Soluţia reconstituită:

Soluţia reconstituită poate fi păstrată la temperaturi de până la 25°C până la 24 de ore.

Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei reconstituite a fost demonstrată pentru 24 de ore la 25 C.

Din punct de vedere microbiologic, respectând bunele practici aseptice, soluţia reconstituită poate fi utilizată până la 24 de ore, dacă este păstrată la 25ºC.

Soluţia perfuzabilă:

Soluţia perfuzabilă poate fi păstrată la 25ºC pentru 48 de ore sau păstrată la congelator pentru cel puţin 72 de ore.

Stabilitatea chimică şi fizică a soluţiei perfuzabile a fost demonstrată pentru 48 de ore la 25ºC.

Din punct de vedere micobiologic, respectând bunele practici aseptice, soluţia perfuzabilă poate fi utilizată până la 48 de ore de la preparare, dacă este păstrată la 25 ºC.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2 C – 8 C).

Pentru condiţiile de păstrare după reconstituirea şi diluarea medicamentului, vezi pct. 6.3.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din sticlă de tip I a 30 ml cu dop din elastomer (cauciuc butilic acoperit cu un polimer inert pe suprafaţa în contact cu produsul şi lubrefiat pe suprafaţa superioară pentru o manevrare mai uşoară) şi capsă din aluminiu cu cap detaşabil.

Cutie cu 1 flacon.

6.6.Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Nu sunt cerinţe speciale pentru eliminarea reziduurilor.

ECALTA trebuie reconstituită cu apă pentru preparate injectabile şi diluată ulterior NUMAI cu soluţie injectabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau cu soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%). Nu a fost stabilită compatibilitatea soluţiei reconstituite de ECALTA cu substanţe, aditivi sau alte medicamente decât soluţia perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţia perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%).

Reconstituirea

A se reconstitui aseptic fiecare flacon cu 30 ml apă pentru preparate injectabile pentru a obţine o concentraţie de 3,33 mg/ml. Timpul de reconstituire este de până la 5 minute. După diluare ulterioară, soluţia trebuie aruncată dacă sunt identificate particule sau modificări de culoare ale soluţiei.

Diluarea şi perfuzarea

A se transfera aseptic conţinutul flaconului (flacoanelor) reconstituit(e) într-o pungă (sau flacon) de perfuzie intravenoasă conţinând soluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9mg/ml (0,9%) sau soluţie

perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%), pentru a se obţine o concentraţie de anidulafungin de 0,77 mg/ml. În tabelul de mai jos sunt prezentate volumele necesare pentru fiecare doză.

Cerinţele de diluare pentru administrarea ECALTA

Doza

Numărul

Volumul

Volumul

Volumul

Viteza perfuziei

Durata

 

de

reconstituit

perfuzabilA

perfuzabil

 

minimă a

 

flacoane

total

 

totalB

 

perfuziei

 

cu

 

 

 

 

 

 

pulbere

 

 

 

 

 

100 mg

30 ml

100 ml

130 ml

1,4 ml/min

90 min

200 mg

60 ml

200 ml

260 ml

1,4 ml/min

3180 min

ASoluţie perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) sau soluţie perfuzabilă de glucoză 50 mg/ml (5%).

BConcentraţia soluţiei perfuzabile este 0,77 mg/ml

Viteza perfuziei nu trebuie să depăşească 1,1 mg/min (echivalent cu 1,4 ml/min atunci când soluţia se reconstituie şi se diluează după instrucţiuni) (vezi pct. 4.2, 4.4 şi 4.8).

Înainte de administrare, medicamentele pentru administrare parenterală trebuie inspectate vizual pentru observarea particulelor materiale şi a modificărilor de culoare a soluţiei, oricând soluţia şi recipientul permit aceasta. Dacă se observă particule sau modificări de culoare a soluţiei, aruncaţi soluţia.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Pfizer Limited

Ramsgate Road, Sandwich

Kent, CT13 9NJ, Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/07/416/002

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 20 Septembrie 2007

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 23 August 2012

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate