Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Edistride (dapagliflozin propanediol monohydrate) – Rezumatul caracteristicilor produsului - A10BX09

Updated on site: 06-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiEdistride
Cod ATCA10BX09
Substanţădapagliflozin propanediol monohydrate
ProducătorAstraZeneca AB

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Edistride 5 mg comprimate filmate

Edistride 10 mg comprimate filmate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Edistride 5 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine dapagliflozin propanediol monohidrat echivalent cu dapagliflozin 5 mg .

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat de 5 mg conţine lactoză anhidră 25 mg.

Edistride 10 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat conţine dapagliflozin propanediol monohidrat echivalent cu dapagliflozin 10 mg .

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat de 10 mg conţine lactoză anhidră 50 mg

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat)

Edistride 5 mg comprimate filmate

Comprimate filmate, biconvexe, rotunde galbene, cu diametrul de 0,7 cm, inscripţionate cu “5” pe o parte şi cu “1427” pe cealaltă parte.

Edistride 10 mg comprimate filmate

Comprimate filmate, biconvexe, în formă de romb, galbene, cu dimensiuni diagonale de aproximativ 1,1 x 0,8 cm, inscripţionate cu “10” pe o parte şi cu “1428” pe cealaltă parte.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Edistride este indicat la pacienţii adulţi cu vârsta de 18 ani şi peste, cu diabet zaharat de tip 2, pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, sub formă de:

Monoterapie

Dacă dieta şi exerciţiile fizice nu asigură un control corespunzător al glicemiei la pacienţi la care utilizarea metforminului nu este adecvată din cauza intoleranţei.

Tratament adjuvant asociat

În asociere cu alte medicamente care scad concentraţia plasmatică de glucoză, inclusiv insulina, atunci când acestea, împreună cu dieta şi exerciţiile fizice, nu asigură un control glicemic corespunzător (vezi pct. 4.4, 4.5 şi 5.1 pentru datele disponibile referitoare la diverse asocieri).

4.2Doze şi mod de administrare

Doze

Monoterapie şi tratament adjuvant asociat

Doza recomandată de dapagliflozin este de 10 mg administrată o dată pe zi, atât în cazul monoterapiei, cât şi ca tratament adjuvant asociat cu alte medicamente care scad concentraţia plasmatică de glucoză, inclusiv insulina. Atunci când dapagliflozin este utilizat în asociere cu insulină sau un secretagog al insulinei, cum este o sulfoniluree, se poate lua în considerare utilizarea unei doze mai mici de insulină sau de secretagog al insulinei pentru a reduce riscul hipoglicemiei (vezi pct 4.5 şi 4.8).

Grupe speciale de pacienţi Insuficienţă renală

Eficacitatea dapagliflozin este dependentă de funcţia renală, iar eficacitatea este redusă la pacienţii care au insuficienţă renală moderată şi probabil absentă la pacienţii cu insuficienţă renală severă. Utilizarea Edistride nu este recomandată la pacienţi cu insuficienţă renală moderată până la severă (pacienţi cu clearance al creatininei [ClCr] < 60 ml/min sau cu rata estimată a filtrării glomerulare [RFGe] < 60 ml/min/1,73 m2, vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1 şi 5.2).

Nu se recomandă ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară.

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă hepatică severă se recomandă administrarea unei doze iniţiale de 5 mg. Dacă aceasta este bine tolerată, doza poate fi crescută la 10 mg (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Vârstnici (≥ 65 ani)

În general, nu se recomandă ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Trebuie luate în considerare funcţia renală şi riscul depleţiei volemice (vezi pct. 4.4 şi 5.2). Din cauza experienţei terapeutice limitate la pacienţi cu vârsta de 75 ani şi peste, iniţierea tratamentului cu dapagliflozin nu este recomandată la aceşti pacienţi.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea dapagliflozin la copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 0 şi 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Edistride se poate administra pe cale orală, o dată pe zi, în orice moment al zilei, cu sau fără alimente. Comprimatele vor fi înghiţite întregi.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Generale

Edistride nu trebuie utilizat la pacienţi cu diabet zaharat de tip 1 sau pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.

Insuficienţă renală

Eficacitatea dapagliflozin este dependentă de funcţia renală, iar eficacitatea este redusă la pacienţii care au insuficienţă renală moderată şi probabil absentă la pacienţii cu insuficienţă renală severă (vezi pct. 4.2). Din grupul subiecţilor cu insuficienţă renală moderată (pacienţi cu ClCr < 60 ml/min sau RFGe < 60 ml/min/1,73 m2) o proporţie mai mare de subiecţi trataţi cu dapagliflozin a avut reacţii adverse legate de creşterea concentraţiei plasmatice a creatininei, fosforului, hormonului paratiroidian (PTH) şi hipotensiune arterială, comparativ cu grupul la care s-a administrat placebo.Utilizarea

Edistride nu este recomandată la pacienţi cu insuficienţă renală moderată până la severă (pacienţi cu ClCr < 60 ml/min sau RFGe < 60 ml/min/1,73 m2). Edistride nu a fost studiat în insuficienţa renală severă (ClCr < 30 ml/min sau RFGe < 30 ml/min/1,73 m2) sau în stadiul terminal al bolii renale (BRTS).

Se recomandă monitorizarea funcţiei renale, după cum urmează:

Înainte de iniţierea tratamentului cu dapagliflozin şi apoi cel puţin o dată pe an (vezi pct. 4.2, 4.8, 5.1 şi 5.2)

Înainte de iniţierea tratamentului concomitent cu medicamente care pot reduce funcţia renală şi apoi periodic

În cazul unei funcţii renale apropiată de stadiul moderat al insuficienţei renale, de cel puţin 2-4 ori pe an. Dacă funcţia renală scade sub ClCr < 60 ml/min sau RFGe < 60 ml/min/1,73 m2, tratamentul cu dapagliflozin trebuie întrerupt.

Insuficienţă hepatică

Experienţa obţinută din studiile clinice efectuate la pacienţii cu insuficienţă hepatică este limitată. Expunerea la dapagliflozin este crescută la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Utilizare la pacienţi cu risc de depleţie volemică, hipotensiune arterială şi/sau dezechilibre electrolitice Din cauza mecanismului său de acţiune, dapagliflozin creşte diureza, fapt asociat cu scăderea moderată a tensiunii arteriale (vezi pct. 5.1), care poate fi mai pronunţată la pacienţii cu concentraţii foarte mari ale glucozei sanguine.

Utilizarea dapagliflozin nu este recomandată la pacienţii la care se administrează tratament cu diuretice de ansă (vezi pct. 4.5.) sau care au depleţie volemică, de exemplu din cauza bolilor acute (cum sunt bolile gastrointestinale).

Se recomandă atenţie în cazul pacienţilor la care o scădere a tensiunii arteriale indusă de dapagliflozin constituie un risc, cum sunt pacienţii cu boli cardiovasculare cunoscute, pacienţii aflaţi sub tratament cu medicamente anti-hipertensive, cu antecedente de hipotensiune arterială sau pacienţii vârstnici.

Pentru pacienţii trataţi cu dapagliflozin, în cazul unor afecţiuni intercurente care pot duce la depleţie volemică, se recomandă monitorizarea atentă a volemiei (de exemplu prin examen clinic, măsurare a tensiunii arteriale, teste de laborator, inclusiv hematocrit) şi a electroliţilor. Întreruperea temporară a tratamentului cu dapagliflozin se recomandă la pacienţii care dezvoltă depleţie volemică până la corectarea acesteia (vezi pct. 4.8).

Cetoacidoza diabetică

Cazuri rare de cetoacidoză diabetică (CAD), inclusiv cazuri ameninţătoare de viaţă, și cazuri letale au fost raportate la pacienţii aflaţi în timpul tratamentui cu inhibitori SGLT2, inclusiv dapagliflozin. Într- un număr de cazuri, manifestarea a fost atipică cu doar o creștere moderată a valorilor glucozei în sânge, sub 14 mmol/l (250mg/dl). Nu există date dacă CAD este mai susceptibilă să apară la doze mai mari de dapagliflozin.

Riscul cetoacidozei diabetice trebuie luat în considerare în cazul simptomelor nespecifice cum sunt greaţă, vărsături, anorexie, durere abdominală, senzație de sete intensă, dificultate în respirație, confuzie, stare neobişnuită de oboseală sau somnolență. Pacienții trebuie evaluați imediat pentru cetoacidoză dacă prezintă aceste simptome, indiferent de concentrația glucozei în sânge.

La pacienții unde CAD a fost suspectată sau diagnosticată, tratamentul cu dapagliflozin trebuie întrerupt imediat.

Tratamentul trebuie întrerupt la pacienții care au fost spitalizați pentru intervenții chirurgicale majore sau afecțiuni medicale acute grave. În ambele cazuri, tratamentul cu dapagliflozin poate fi reînceput de îndată ce starea pacientului a fost stabilizată.

Înaintea inițierii tratamentului cu dapagliflozin, antecedentele pacientului care pot predispune la cetoacidoză trebuie luate în considerare.

Pacienții care pot prezenta un risc mai mare de CAD sunt pacienții cu funcție beta-celulară scăzută, de exemplu diabet autoimun latent la adulți (LADA) sau pacienți cu antecedente de pancreatită, pacienții cu afecțiuni care limitează aportul alimentar sau deshidratare severă, pacienții pentru care dozele de insulină sunt reduse și pacienții cu necesar crescut de insulină din cauza afecțiunilor medicale acute, intervenției chirurgicale sau abuzului de alcool etilic. Inhibitorii SGLT2 trebuie utilizați cu precauție la acești pacienți.

La pacienții cu CAD în antecedente aflaţi în timpul tratamentui cu inhibitor de SGLT2 reînceperea tratamentului cu inhibitor SGLT2 nu este recomandată, în cazul în care un alt factor clar de precipitare a fost identificat și rezolvat.

Siguranța și eficacitatea dapagliflozin la pacienții cu diabet zaharat de tip 1 nu au fost stabilite iar dapagliflozin nu trebuie utilizat pentru tratamentul pacienților cu diabet zaharat de tip 1. Datele limitate din studiile clinice sugerează că CAD apare în mod frecvent atunci când pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 sunt trataţi cu inhibitori SGLT2.

Infecţii ale tractului urinar

Infecţiile tractului urinar au fost raportate mai frecvent în asociere cu dapagliflozin 10 mg comparativ cu placebo într-o analiză cumulativă cu durata de până la 24 săptămâni (vezi pct. 4.8). Pielonefrita a fost mai puţin frecventă şi a apărut cu o frecvenţă similară la comparator. Excreţia urinară a glucozei se poate asocia cu un risc crescut de infecţii ale tractului urinar; de aceea, întreruperea temporară a tratamentului cu dapagliflozin trebuie luată în considerare atunci când se tratează pielonefrita sau urosepsisul.

Vârstnici (≥ 65 ani)

Pacienţii vârstnici au o probabilitate mai mare de a avea disfuncţie renală şi/sau de a fi trataţi cu medicamente anti-hipertensive care pot cauza modificări ale funcţiei renale, cum sunt inhibitorii enzimei de conversie a angiotensinei (IECA) şi antagoniştii receptorilor de tip 1 pentru angiotensina II (ARA). Aceleaşi recomandări, referitoare la funcţia renală sunt valabile pentru pacienţii vârstnici ca în cazul tuturor pacienţilor (vezi pct. 4.2, 4.4, 4.8 şi 5.1).

Din grupul subiecţilor cu vârsta ≥ 65 ani, o proporţie mai mare de subiecţi trataţi cu dapagliflozin a avut reacţii adverse legate de disfuncţia sau insuficienţa renală comparativ cu placebo. Cea mai frecvent raportată reacţie adversă legată de funcţia renală a fost creşterea valorilor creatininei plasmatice, care a fost trecătoare şi reversibilă în majoritatea cazurilor (vezi pct. 4.8).

Pacienţii vârstnici pot prezenta un risc mai mare de apariţie a depleţiei volemice şi sunt mai susceptibili de a fi trataţii cu diuretice. Din grupul subiecţilor cu vârsta ≥ 65 ani, o proporţie mai mare de subiecţi trataţi cu dapagliflozin a prezentat reacţii adverse legate de depleţia volemică (vezi

pct. 4.8).

Experienţa terapeutică la pacienţii de 75 ani sau mai vârstnici este limitată. Iniţierea tratamentului cu dapagliflozin la această categorie de pacienţi nu este recomandată (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Insuficienţă cardiacă

Experienţa în insuficienţa cardiacă clasa I-II NYHA este limitată şi nu există experienţă obţinută în studiile clinice efectuate cu dapagliflozin administrat în insuficienţa cardiacă clasa III-IV NYHA.

Utilizare la pacienţii trataţi cu pioglitazonă

În timp ce o relaţie cauzală între tratamentul cu dapagliflozin şi neoplasmul vezicii urinare este puţin probabilă (vezi pct. 4.8 şi 5.3), ca măsură de precauţie, nu este recomandată utilizarea dapagliflozin la pacienţii trataţi concomitent cu pioglitazonă. Datele epidemiologice disponibile pentru pioglitazonă

sugerează un risc uşor crescut de apariţie a neoplasmului vezicii urinare la pacienţii diabetici trataţi cu pioglitazonă.

Hematocrit crescut

Creşterea hematocritului a fost observată în timpul tratamentului cu dapagliflozin (vezi pct. 4.8); de aceea, trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu hematocrit deja crescut.

Amputații ale membrelor inferioare

O creștere a cazurilor de amputație a membrelor inferioare (în principal, a degetului de la picior) a fost observată în studiile clinice pe termen lung în curs de desfășurare, cu un alt inhibitor al SGLT2. Nu se cunoaște dacă acest lucru constituie un efect de clasă. Este importantă consilierea tuturor pacienților diabetici în ceea ce privește îngrijirea preventivă de rutină a piciorului.

Determinari urinare de laborator

Testul glucozei în urină va fi pozitiv pentru pacienţii care iau Edistride, din cauza mecanismului de acţiune al medicamentului

Lactoză

Comprimatele conţin lactoză anhidră. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacţiuni farmacodinamice

Diuretice

Dapagliflozin poate potenţa efectul diuretic al tiazidei şi diureticelor de ansă şi poate creşte riscul de deshidratare şi hipotensiune arterială ( vezi pct. 4.4).

Insulina şi secretagogi ai insulinei

Insulina şi secretagogii insulinei de tipul sulfonilureicelor, provoacă hipoglicemie. De aceea, poate fi necesară o doză mai mică de insulină sau secretagog al insulinei pentru reducerea riscului de hipoglicemie, în cazul administrării în asociere cu dapagliflozin (vezi pct. 4.2 şi 4.8).

Interacţiuni farmacocinetice

Metabolizarea dapagliflozin are loc în principal prin glucuronoconjugare mediată de UDP glucuronoziltransferaza 1A9 (UGT1A9).

În studiile in vitro, dapagliflozin nu a avut acţiune inhibitoare asupra izoenzimelor (CYP) 1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 ale citocromului P450, şi nici acţiune inductoare asupra izoenzimelor CYP1A2, CYP2B6 sau CYP3A4. De aceea, nu se anticipează ca dapagliflozin să modifice eliminarea metabolică a medicamentelor administrate concomitent care sunt metabolizate prin intermediul acestor enzime.

Efectul altor medicamente asupra dapagliflozin

Studiile privind interacţiunile efectuate la subiecţi sănătoşi, care au utilizat în principal un design cu doză unică, sugerează că farmacocinetica dapagliflozin nu este modificată de către metformin, pioglitazonă, sitagliptin, glimepirid, vogliboză, hidroclorotiazidă, bumetanid, valsartan sau simvastatină.

După administrarea dapagliflozin concomitent cu rifampicină (un inductor al mai multor transportori activi şi al unor enzime care contribuie la metabolizarea medicamentelor) s-a observat o scădere cu 22 % a expunerii sistemice la dapagliflozin (ASC), dar fără efect semnificativ clinic asupra excreţiei

urinare a glucozei în 24 ore. Nu se recomandă ajustarea dozelor. Nu se aşteaptă un efect clinic relevant cu alţi inductori (de exemplu carbamazepină, fenitoină, fenobarbital).

După administrarea dapagliflozin concomitent cu acid mefenamic (un inhibitor al UGT1A9) s-a observat o creştere cu 55 % a expunerii sistemice la dapagliflozin, dar fără efect semnificativ clinic asupra excreţiei urinare a glucozei în 24 ore. Nu se recomandă ajustarea dozelor.

Efectul dapagliflozin asupra altor medicamente

În studiile privind interacţiunile efectuate la subiecţi sănătoşi, care au utilizat în principal un design cu doză unică, dapagliflozin nu a modificat farmacocinetica metforminului, pioglitazonei, sitagliptinei, glimepiridei, hidroclorotiazidei, bumetanidului, valsartanului, digoxinei (un substrat al P-gp) sau warfarinei (S-warfarină, un substrat al izoenzimei CYP2C9), dar nici efectele anticoagulante ale warfarinei, măsurate prin INR. Administrarea asociată a unei singure doze de dapagliflozin 20 mg şi simvastatină (un substrat al izoenzimei CYP3A4) a determinat o creştere de 19 % a ASC pentru simvastatină şi o creştere de 31 % a ASC pentru simvastatină acidă. Creşterea expunerilor la simvastatină şi simvastatină acidă nu a fost considerată relevantă din punct de vedere clinic.

Alte interacţiuni

Efectele fumatului, regimului alimentar, produselor pe bază de plante şi ale consumului de alcool etilic asupra farmacocineticii dapagliflozin nu au fost studiate.

Interferența cu testul 1,5-anhidroglucitol (1,5-AG)

Monitorizarea controlului glicemic cu testul 1,5-AG nu este recomandată deoarece valorile 1,5 AG sunt incerte în evaluarea controlului glicemic la pacienții care iau inhibitori SGLT2. Se recomandă utilizarea metodelor alternative pentru monitorizarea controlului glicemic.

Copii şi adolsecenţi

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date despre utilizarea dapagliflozin la gravide. Studiile efectuate la şobolani au evidenţiat un efect toxic asupra dezvoltării rinichilor în intervalul de timp care corespunde trimestrelor al doilea şi al treilea de sarcină la om (vezi pct. 5.3). De aceea, utilizarea dapagliflozin nu este recomandată în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină.

După identificarea unei sarcini, tratamentul cu dapagliflozin trebuie întrerupt.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă dapagliflozin şi/sau metaboliţii săi se elimină în laptele uman. Datele farmacodinamice/toxicologice disponibile la animale au evidenţiat eliminarea dapagliflozin/metaboliţilor săi în lapte, precum şi existenţa unor efecte mediate farmacologic asupra puilor alăptaţi (vezi pct. 5.3). Nu se poate exclude un risc pentru nou-născuţi/sugari. Dapagliflozin nu trebuie utilizat în timpul alăptării.

Fertilitatea

Efectul dapagliflozin asupra fertilităţii la om nu a fost studiat. La şobolanii masculi şi femele, dapagliflozin nu a avut niciun efect asupra fertilităţii la niciuna dintre dozele testate.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Edistride nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii trebuie preveniţi în legătură cu riscul de hipoglicemie atunci când dapagliflozin este utilizat în asociere cu o sulfoniluree sau insulină.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Într-o analiză cumulativă prestabilită care a inclus 13 studii controlate cu placebo, 2360 subiecţi au fost trataţi cu dapagliflozin 10 mg şi la 2295 s-a administrat placebo.

Cea mai frecvent raportată reacţie adversă a fost hipoglicemia, care a depins de tipul tratamentului de fond utilizat în fiecare studiu. Frecvenţa episoadelor minore de hipoglicemie a fost similară între grupurile de tratament, inclusiv pentru placebo, cu excepţia studiilor care au folosit tratamente adjuvante asociate cu sulfonilureice (SU) şi tratamente adjuvante asociate cu insulină. Tratamentele asociate cu sulfonilureice şi tratamentele adjuvante asociate cu insulină au fost însoţite de rate mai mari ale hipoglicemiei (vezi mai jos Hipoglicemia).

Lista tabelară a reacţiilor adverse

Următoarele reacţii adverse au fost identificate în studiile clinice controlate cu placebo. Niciuna dintre acestea nu a fost legată de doza administrată. Reacţiile adverse enumerate în continuare sunt clasificate în funcţie de frecvenţă şi clasa de aparate, sisteme şi organe (system organ class - SOC). Categoriile de frecvenţă sunt definite folosind următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000), foarte rare

(< 1/10000), și cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile).

Tabelul 1. Reacţiile adverse din studiile clinice controlate cu placeboa și din experiența după punerea pe piață

Clasificare pe

Foarte frecvente*

Frecvente*

Mai puţin

Rare

aparate, sisteme

 

 

frecvente**

 

şi organe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Infecţii şi infestări

 

Vulvo-vaginită,

Infecţie

 

 

 

balanită şi infecţii

fungică**

 

 

 

genitale înrudite*,b,c

 

 

 

 

Infecţie a tractului

 

 

 

 

urinar*,b,d

 

 

Tulburări

Hipoglicemie

 

Depleţie

Cetoacidoza

metabolice şi de

(atunci când s-a

 

volemicăb,e

diabeticăi

nutriţie

utilizat împreună cu

 

Sete**

 

 

SU sau insulină)b

 

 

 

Tulburări ale

 

Ameţeală

 

 

sistemului nervos

 

 

 

 

Tulburări

 

 

Constipaţie**

 

gastrointestinale

 

 

Xerostomie**

 

Afecţiuni cutanate

 

Erupţie cutanată

 

 

şi ale ţesutului

 

tranzitoriej

 

 

subcutanat

 

 

 

 

Tulburări

 

Dorsalgie*

 

 

musculo-

 

 

 

 

scheletice şi ale

 

 

 

 

ţesutului

 

 

 

 

conjunctiv

 

 

 

 

Tulburări renale

 

Disurie

Nicturie**

 

şi ale căilor

 

Poliurie*,f

Insuficienţă

 

urinare

 

 

renală**,b

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale

 

 

Pruruit vulvo-

 

sistemului de

 

 

vaginal**

 

reproducere şi ale

 

 

Pruruit genital**

 

sânului

 

 

 

 

Investigaţii

 

Creştere a

Creştere a

 

diagnostice

 

hematocrituluig

concentraţiei

 

 

 

Scăderea clearance-

plasmatice a

 

 

 

ului creatinineib

creatininei**,b

 

Dislipidemieh

Creştere a

 

concentraţiei

 

plasmatice a

 

ureei**

 

Scăderea în

 

greutate**

aTabelul prezintă datele obţinute într-un interval de maxim 24 săptămâni (pe termen scurt) indiferent de tratamentul de salvare pentru menţinerea glicemiei.

bVezi subpunctele corespunzătoare de mai jos pentru informaţii suplimentare.

cVulvo-vaginita, balanita şi infecţiile genitale înrudite includ, de exemplu, următorii termeni preferaţi predefiniţi: infecţie micotică vulvo-vaginală, infecţie vaginală, balanită, infecţie genitală fungică, candidoză vulvo-vaginală, vulvo-vaginită, balanită candidozică, candidoză genitală, infecţie genitală, infecţie genitală masculină, infecţie peniană, vulvită, vaginită bacteriană, abces vulvar.

dInfecţia tractului urinar include următorii termenii preferaţi, listaţi în ordinea frecvenţei raportate: infecţie a tractului urinar, cistită, infecţie a tractului urinar cu Escherichia, infecţie a tractului genito-urinar, pielonefrită, trigonită, uretrită, infecţie renală şi prostatită.

eDepleţia volemică include, de exemplu, termenii preferaţi predefiniţi: deshidratare, hipovolemie, hipotensiune arterială.

fPoliuria include termenii preferaţi: polachiurie, poliurie, creştere a cantităţii de urină

gModificările medii ale hematocritului faţă de nivelul iniţial au fost de 2,30 % pentru dapagliflozin 10 mg versus -0,33 % pentru placebo. Valori ale hematocritului >55 % au fost raportate la 1,3 % din subiecţii trataţi cu dapagliflozin 10 mg versus 0,4 % pentru subiecţii trataţi cu placebo.

hModificarea procentuală medie faţă de momentul iniţial pentru dapagliflozin 10 mg comparativ cu placebo, a fost: colesterol total 2,5 % versus 0,0%, colesterol HDL 6,0% versus 2,7 %; colesterol LDL 2,9% versus -1,0 %; trigliceride -2,7 % versus -0,7 %

iVezi pct 4.4

jReacția adversă a fost identificată în timpul supravegherii după punerea pe piață. Erupția cutanată tranzitorie include următorii termeni preferați, enumerați în ordinea frecvenței în studii clinice: erupție cutanată tranzitorie, erupție cutanată generalizată, erupție cutanată pruriginoasa, erupţie cutanată maculară, erupţie cutanată maculo- papulară, erupţie cutanată pustuloasă, erupţie cutanată veziculară, erupţie cutanată eritematoasă. În studiile active și placebo-controlate (dapagliflozin, N=5936, control, N=3403), frecvența erupției cutanate tranzitorii a fost similară pentru dapagliflozin (1,4 %) și brațele de control (1,4 %).

*Raportate la ≥ 2 % dintre subiecţii şi ≥ 1 % mai mult şi la cel puţin 3 subiecţi în plus trataţi cu dapagliflozin 10 mg comparativ cu placebo.

**Raportate de investigator ca fiind posibil legate, probabil legate sau legate de tratamentul studiului şi raportate la ≥ 0,2 % dintre subiecţi şi ≥ 0,1 % mai frecvent şi la cel puţin 3 subiecţi în plus din grupul celor trataţi cu dapagliflozin 10 mg comparativ comparativ cu placebo.

Descrierea anumitor reacţii adverse

Hypoglicemia

Frecvenţa hipoglicemiei a depins de tipul tratamentului de fond utilizat în fiecare studiu.

Pentru studiile cu dapagliflozin în monoterapie, ca tratament adjuvant cu metformin sau ca tratament adjuvant cu sitagliptin (cu sau fără metformin), frecvenţa episoadelor minore de hipoglicemie a fost similară (< 5 %) între grupurile de tratament, inclusiv în cel cu placebo până la 102 săptămâni de tratament. În toate studiile, episoadele majore de hipoglicemie au fost mai puţin frecvente şi comparabile între grupurile tratate cu dapagliflozin şi cele la care s-a administrat placebo. Studiile în care a fost utilizat tratamentul adjuvant asociat cu sulfonilureice sau cu insulină au avut incidenţe mai mari ale hipoglicemiei (vezi pct. 4.5).

Într-un studiu cu tratament adjuvant asociat cu glimepirid, la săptămânile 24 şi 48, episoadele minore de hipoglicemie au fost raportate mai frecvent în grupul tratat cu dapagliflozin 10 mg plus glimepirid (6,0 % şi, respectiv, 7,9 %) decât în cel la care s-a administrat placebo plus glimepirid (2,1 % şi, respectiv, 2,1 %).

Într-un studiu cu tratament adjuvant asociat cu insulină, episoade majore de hipoglicemie au fost raportate la 0,5 % şi 1,0 % dintre subiecţii trataţi cu dapagliflozin 10 mg plus insulină la săptămânile 24 şi, respectiv, 104 şi la 0,5% dintre subiecţii din grupurile la care s-a administrat placebo plus insulină la săptămânile 24 şi 104. Episoade minore de hipoglicemie au fost raportate la săptămânile 24

şi 104, la 40,3 % şi respectiv 53,1 % dintre subiecţii la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg plus insulină şi la 34,0 % şi 41,6 % dintre subiecţii la care s-a administrat placebo plus insulină.

Într-un studiu cu tratament adjuvant asociat cu metformin şi o sulfoniluree, cu durata de până la 24 de sâptămâmi, nu au fost raportate episoade majore de hipoglicemie. Episoade minore de hipoglicemie au fost raportate la 12,8 % dintre subiecţii la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg plus metformin şi o sulfoniluree şi la 3,7 % dintre subiecţii la care s-a administrat placebo plus metformin şi o sulfoniluree.

Depleţia volemică

Reacţiile legate de depleţia volemică (incluzând cazurile raportate de deshidratare, hipovolemie sau hipotensiune arterială) au fost raportate la 1,1 % şi 0,7 % dintre subiecţii la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg şi, respectiv, placebo; reacţii grave au apărut la < 0,2 % dintre subiecţi, cu o distribuţie echilibrată între grupurile la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg şi placebo (vezi pct. 4.4).

Vulvo-vaginita, balanita şi infecţiile genitale înrudite

Vulvo-vaginita, balanita şi infecţiile genitale înrudite au fost raportate la 5,5 % şi 0,6 % dintre subiecţii la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg şi, respectiv, placebo. Majoritatea infecţiilor au fost de intensitate uşoară până la moderată, iar subiecţii au răspuns la tratamentul standard administrat iniţial şi au determinat numai în cazuri rare întreruperea tratamentului cu dapagliflozin. Aceste infecţii au fost mai frecvente la femei (8,4 % şi 1,2 % pentru dapagliflozin şi, respectiv, placebo), iar subiecţii cu antecedente au fost mai susceptibili de a avea o infecţie recurentă.

Infecţiile tractului urinar

Infecţiile tractului urinar au fost raportate mai frecvent pentru dapagliflozin 10 mg în comparaţie cu placebo (4,7 % faţă de 3,5 %; vezi pct 4.4). Majoritatea infecţiilor au fost uşoare până la moderate, iar subiecţii au răspuns la tratamentul standard administrat iniţial, şi au determinat numai în cazuri rare întreruperea tratamentului cu dapagliflozin. Aceste infecţii au fost mai frecvente la femei, iar subiecţii cu antecedente au fost mai susceptibili de a avea o infecţie recurentă.

Creşterea creatininei

Reacţiile adverse referitoare la creşterea concentraţiei creatininei au fost grupate (de exemplu scăderea clearance-ului creatininei renale, insuficienţă renală, creşterea concentraţiei de creatinină serică şi scăderea ratei filtrarii glomerulare). Aceast grup de reacţii a fost raportat la 3,2 % şi 1,8 % din pacienţii la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg şi, respectiv, placebo. La pacienţii cu funcţie renală uşoară sau insuficienţă renală moderată (RFGe la momentul iniţial< 60 ml/min/1,73 m2) acest grup de reacţii fost raportat la 1,3 % şi 0,8 % din pacienţii la care s-a administrat dapagliflozin 10 mg şi, respectiv, placebo. Aceste reacţii au fost mai frecvente la pacienţii cu RFGe la momentul iniţial ≥ 30 şi < 60 ml/min/1.73m2 (18,5 % dapagliflozin 10 mg versus 9,3 % placebo).

Evaluarea suplimentară a pacienţilor care au avut reacţii adverse legate de funcţia renală a demonstrat că cei mai mulţi dintre ei au avut modificări ale concentraţiei creatininei serice de ≤ 0.5 mg/dl faţă de valoarea iniţială. Creşterile valorilor creatininei au fost în general trecătoare în timpul tratamentului continuu sau reversibile după întreruperea tratamentului.

Hormonul paratiroidian (PTH)

Au fost observate creşteri mici ale concentraţiilor plasmatice ale PTH cu creşteri mai mari la subiecţii cu concentraţii plasmatice iniţiale mai mari ale PTH. Determinările densităţii minerale osoase la pacienţii cu funcţie renală normală sau uşor diminuată nu au indicat pierderea masei osoase de-a lungul unei perioade de tratament de doi ani.

Afecţiuni maligne

În timpul studiilor clinice, procentul global al subiecţilor prezentând tumori maligne sau nespecificate a fost similar între cei la care s-a administrat dapagliflozin (1,50 %) şi cei la care s-a administrat placebo/comparator (1,50 %) şi nu au existat semnale de carcinogenitate sau mutagenitate în datele obţinute la animale (vezi pct. 5.3). Când se iau în considerare cazurile de tumori aparute la nivelul diferitelor sisteme şi organe, riscul relativ asociat cu dapagliflozin a fost mai mare de 1 pentru unele

tumori (vezică urinară, prostată, sân) şi sub 1 pentru altele (de exemplu, hematologice şi limfatice, ovar, tract reno-urinar), nerezultând un risc global crescut de tumori asociate cu administrarea dapagliflozin. La nivelul niciunuia dintre sisteme şi organe riscul nu a fost crescut/scăzut statistic semnificativ. Luând în considerare lipsa depistării de tumori în studiile non-clinice, precum şi durata scurtă între prima expunere la medicament şi diagnosticarea tumorii, o relaţie cauzală este considerată puţin probabilă. Deoarece dezechilibrul numeric în cazul cancerelor de vezică urinară, de sân şi de prostată trebuie luat în considerare cu atenţie, acesta va fi studiat suplimentar în studiile post- autorizare.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici (≥ 65 ani)

La subiecţii cu vârsta ≥ 65 ani, reacţiile adverse legate de disfuncţia sau insuficienţa renală au fost raportate la 7,7 % dintre subiecţii trataţi cu dapagliflozin şi 3,8 % din subiecţii la care s-a administrat placebo (vezi pct. 4.4). Cea mai frecventă reacţie adversă legată de funcţia renală a fost creşterea valorilor concentraţiilor plasmatice ale creatininei. Majoritatea acestor reacţii au fost trecătoare şi reversibile. La subiecţii cu vârsta ≥ 65 ani, reacţiile adverse legate de depleţia volemică, cel mai frecvent raportate ca hipotensiune arterială, au fost raportate la 1,7 % şi 0,8 % dintre subiecţii trataţi cu dapagliflozin şi, respectiv, subiecţii la care s-a administrat placebo (vezi pct 4.4).

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Dapagliflozin nu a determinat efecte toxice la subiecţi sănătoşi după administrare în doze orale unice de până la 500 mg (de 50 de ori mai mari decât doza maximă recomandată la om). Aceşti subiecţi au prezentat glucoză decelabilă în urină pentru un interval de timp a cărui durată a depins de doză (cel puţin 5 zile în cazul dozei de 500 mg), fără să fie raportate episoade de deshidratare, hipotensiune arterială sau dezechilibre electrolitice, şi fără un efect semnificativ clinic asupra intervalului QTc. Incidenţa hipoglicemiei a fost similară cu placebo. În studiile clinice în care s-au administrat doze zilnice unice de până la 100 mg (de 10 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om) timp de 2 săptămâni la subiecţi sănătoşi şi la subiecţi cu diabet zaharat de tip 2, incidenţa hipoglicemiei a fost puţin mai mare decât cea înregistrată pentru placebo şi nu a depins de doza administrată. Frecvenţa reacţiilor adverse, inclusiv a deshidratării sau hipotensiunii arteriale, a fost similară cu cea observată după administrarea placebo şi nu s-au înregistrat modificări semnificative clinic, dependente de doză, ale parametrilor de laborator, inclusiv ale electroliţilor plasmatici şi ale biomarkerilor funcţiei renale.

În cazul unui supradozaj, trebuie iniţiat un tratament suportiv adecvat, în conformitate cu starea clinică a pacientului. Eliminarea dapagliflozin prin hemodializă nu a fost studiată.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: medicamente utilizate în diabet, Inhibitori ai co-transportorului 2 de sodiu- glucoză (SGLT2), codul ATC: A10BK01

Mecanism de acţiune

Dapagliflozin este un inhibitor foarte puternic (Ki: 0,55 nM), selectiv şi reversibil al co-transportorului 2 de sodiu/glucoză (SGLT2).

SGLT2 este exprimat selectiv în rinichi şi expresia nu a fost detectată în mai mult de 70 de alte ţesuturi, incluzând ficat, muşchi scheletici, ţesut adipos, sân, vezică urinară şi creier. SGLT2 este

transportorul principal responsabil de reabsorbţia glucozei din filtratul glomerular înapoi în circulaţie. În ciuda hiperglicemiei prezente în diabetul zaharat de tip 2, reabsorbţia glucozei filtrate continuă. Dapagliflozin îmbunătăţeşte atât glicemia à jeun, cât şi pe cea post-prandială prin reducerea reabsorbţiei renale a glucozei, urmată de excreţia urinară a acesteia. Această excreţie a glucozei (efect glicozuric) se observă după administrarea primei doze, continuă în întregul interval de 24 de ore dintre administrări şi este susţinută pe toată durata tratamentului. Cantitatea de glucoză eliminată de către rinichi prin acest mecanism depinde de concentraţia plasmatică a glucozei şi de RFG. Dapagliflozin nu afectează producţia normală endogenă de glucoză ca răspuns la hipoglicemie. Dapagliflozin acţionează independent de secreţia şi acţiunea insulinei. Îmbunătăţirea evaluării modelului homeostatic pentru funcţia celulelor beta (HOMA beta-cell) a fost observată în studiile clinice efectuate cu Edistride.

Excreţia urinară a glucozei (glicozuria) indusă de dapagliflozin se asociază cu pierderi calorice şi reducerea greutăţii corporale. De asemenea, inhibarea transportului concomitent al glucozei şi sodiului de către dapagliflozin se asociază cu un uşor efect diuretic şi natriureză tranzitorie.

Dapagliflozin nu inhibă alţi transportori ai glucozei importanţi pentru transportul acesteia spre ţesuturile periferice şi este de > 1400 ori mai selectiv pentru SGLT2 comparativ cu SGLT1, principalul transportor intestinal responsabil pentru absorţia glucozei.

Efecte farmacodinamice

Creşteri ale cantităţii de glucoză excretată în urină au fost observate la subiecţii sănătoşi şi la cei cu diabet zaharat de tip 2 după administrarea dapagliflozin. Aproximativ 70 g glucoză au fost excretate zilnic prin urină (corespunzătoare la 280 kcal/zi) după administrarea unei doze de dapagliflozin de 10 mg/zi la subiecţi cu diabet zaharat de tip 2 timp de 12 săptămâni. Dovezi ale excreţiei susţinute de glucoză au fost observate la subiecţi cu diabet zaharat de tip 2 la care s-a administrat

dapagliflozin 10 mg/zi timp de 2 ani.

De asemenea, această excreţie urinară a glucozei indusă de dapagliflozin determină o diureză osmotică şi creşteri ale volumului urinar la subiecţi cu diabet zaharat de tip 2. Creşterile volumului urinar observate la subiecţii cu diabet zaharat de tip 2 trataţi cu dapagliflozin 10 mg s-au menţinut la 12 săptămâni şi au ajuns până la aproximativ 375 ml/zi. Creşterea volumului urinar s-a asociat cu o creştere uşoară şi tranzitorie a excreţiei urinare a sodiului, dar care nu s-a asociat cu modificarea concentraţiilor plasmatice ale acestui electrolit.

De asemenea, excreţia urinară a acidului uric a crescut tranzitor (pentru 3-7 zile) şi a fost însoţită de o reducere susţinută a concentraţiei plasmatice de acid uric. La 24 săptămâni, reducerile concentraţiilor plasmatice de acid uric au fost cuprinse între -48,3 şi -18,3 micromoli/l (-0,87 şi -0,33 mg/dl).

Eficacitate şi siguranţă clinică

Pentru evaluarea eficacităţii şi siguranţei Edistride, s-au efectuat paisprezece studii clinice dublu-orb, randomizate, controlate care au inclus 7056 subiecţi cu diabet zaharat de tip 2; 4737 subiecţi din aceste studii au fost trataţi cu dapagliflozin. Douăsprezecestudii au avut o perioadă de tratament de

24 săptămâni, 8 dintre acestea cu extensii pe termen lung cuprinse între 24 şi 80 săptămâni (până la o durată totală a studiului de 104 săptămâni), un studiu a avut o durată de 28 de săptămâni şi un studiu a avut o durată de 52 săptămâni cu o extensie pe termen lung de 52 şi 104 săptămâni (durată totală a studiului de 208 săptămâni). Durata medie a diabetului zaharat a fost cuprinsă între 1,4 şi 16,9 ani. Dintre subiecţi, cincizeci la sută (50 %) prezentau insuficienţă renală uşoară şi 11 % prezentau insuficienţă renală moderată. Cincizeci şi unu la sută (51 %) dintre subiecţi au fost de sex masculin, 84 % de rasă albă, 8% asiatici, 4% de rasă neagră şi 4 % aparţineau altor grupe rasiale. Optzeci și unu la sută (81 %) dintre subiecţi au avut un indice de masă corporală (IMC) 27. În plus, două studii controlate cu placebo, cu durata de 12 săptămâni au fost efectuate la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2 fără un control adecvat şi hipertensiune arterială.

Controlul glicemic Monoterapie

Un studiu dublu-orb, controlat cu placebo, cu durata de 24 săptămâni (cu o perioadă de extensie suplimentară) a fost efectuat pentru a evalua siguranţa şi eficacitatea monoterapiei cu Edistride la subiecţi cu diabet zaharat de tip 2 fără un control adecvat. Tratamentul cu dapagliflozin administrat o dată pe zi a determinat reduceri semnificative statistic (p < 0,0001) ale HbA1c comparativ cu placebo (Tabelul 2).

În perioada de extensie, reducerile HbA1c s-au menţinut până în săptămâna 102 (modificare medie ajustată faţă de valorile iniţiale de -0,61 %, şi -0,17 % pentru dapagliflozin 10 mg şi, respectiv, placebo).

Tabelul 2. Rezultatele la săptămâna 24 (LOCFa) ale unui studiu cu dapagliflozin administrat în monoterapie, controlat cu placebo

Monoterapie

 

Dapagliflozin

Placebo

 

10 mg

 

Nb

HbA1c (%)

8,01

7,79

Valoare iniţială

(medie)

-0,89

-0,23

Modificare faţă de

-0,66*

 

valorile iniţialec

(-0,96, -0,36)

 

Diferenţă faţă de

 

 

placeboc

 

 

(IÎ 95 %)

 

 

Subiecţi (%) care au

 

 

obţinut:

50,8§

31,6

HbA1c < 7 %

Ajustat în funcţie de

 

 

valorile iniţiale

 

 

Greutate corporală

94,13

88,77

(kg)

Valoare iniţială

-3,16

-2,19

(medie)

-0,97

 

Modificare faţă de

(-2,20, 0,25)

 

valorile iniţialec Diferenţă faţă de

placeboc (IÎ 95 %)

aLOCF: Extrapolare în sens longitudinal a ultimelor date observate (last observation carried forward, LOCF) bToţi subiecţii randomizaţi cărora li s-a administrat cel puţin o doză din medicaţia dublu-orb a studiului în timpul perioadei dublu-orb de evaluare pe termen scurt

cMedia pătratică minimă ajustată în funcţie de valoarea iniţială *valoarea p < 0,0001 comparativ cu placebo

§ Neevaluat pentru semnificaţia statistică ca rezultat al procedurii succesive de testare a criteriilor secundare de evaluare

Tratament asociat

Într-un studiu cu durata de 52 săptămâni, cu control activ, de non-inferioritate (cu o perioadă de extensie de 52 şi 104 săptămâni), Edistride a fost evaluat ca tratament adjuvant asociat cu metformin comparativ cu o sulfoniluree (glipizid) ca tratament adjuvant asociat cu metformin la subiecţi cu control glicemic inadecvat (HbA1c > 6,5 % şi ≤ 10 %). Rezultatele au demonstrat o reducere medie similară a HbA1c înregistrată între momentul iniţial şi săptămâna 52, comparativ cu glipizid, dovedindu-se astfel non-inferioritatea (Tabelul 3). La săptămâna 104, modificarea medie ajustată faţă de valorile iniţiale a HbA1c a fost de -0,32 % pentru dapagliflozin şi -0,14 % pentru glipizid. La

săptămâna 208, modificarea medie ajustată faţă de valorile iniţiale a HbA1c a fost de -0,10% pentru dapagliflozin şi 0,20% pentru glipizid. La 52, 104 şi 208 săptămâni, un procent semnificativ mai mic de subiecţi din grupul tratat cu dapagliflozin (3,5 % ,4,3 % şi respectiv 5,0 %) a prezentat cel puţin un episod de hipoglicemie comparativ cu grupul tratat cu glipizid (40,8 %, 47,0 % şi, respectiv, 50,0 %). Proporţia subiecţilor rămaşi în studiu la săptămâna 104 şi săptămâna 208 a fost de 56,2% şi 39,7% pentru grupul tratat cu dapagliflozin şi de 50,0 % şi 34,6 % pentru grupul tratat cu glipizid.

Tabelul 3. Rezultatele din săptămâna 52 (LOCFa) ale unui studiu cu control activ, care a comparat dapagliflozin şi glipizid ca tratament adjuvant asociat la metformin

 

Dapagliflozin

Glipizid

Parametru

+ metformin

+ metformin

Nb

HbA1c (%)

 

 

Valoare iniţială (medie)

7,69

7,74

Modificare faţă de valorile iniţialec

-0,52

-0,52

Diferenţă faţă de glipizid + metforminc

0,00d

 

(IÎ 95 %)

(-0,11; 0,11)

 

Greutate corporală (kg)

 

 

Valoare iniţială (medie)

88,44

87,60

Modificare faţă de valorile iniţialec

-3,22

1,44

Diferenţă faţă de glipizid + metforminc

-4,65*

 

(IÎ 95 %)

(-5,14; -4,17)

 

aLOCF: Extrapolare în sens longitudinal a ultimelor date observate (last observation carried forward, LOCF)

bSubiecţi randomizaţi şi trataţi, la care s-au efectuat evaluarea iniţială şi cel puţin o evaluare ulterioară a eficacităţii

cMedia pătratică minimă ajustată în funcţie de valoarea iniţială dNon-inferior comparativ cu glipizid + metformin

*valoarea p < 0,0001

Dapagliflozin administrat ca tratament adjuvant asociat cu metformin, glimepirid, metformin şi o sulfoniluree, sitagliptin (cu sau fără metformin) sau insulină a dus la obţinerea unor reduceri semnificative statistic ale HbA1c la 24 săptămâni, comparativ cu subiecţii la care s-a administrat placebo (p < 0,0001; Tabelele 4, 5 şi 6).

Reducerile HbA1c observate în săptămâna 24 s-au menţinut în studiile cu tratament adjuvant asociat (glimepirid şi insulină) după evaluarea datelor de la 48 săptămâni (glimepirid) şi până la săptămâna 104 (insulină). În săptămâna 48 atunci când dapagliflozin a fost adăugat la sitagliptin (cu sau fără metformin), modificarea medie ajustată faţă de momentul iniţial pentru dapagliflozin 10 mg şi placebo a fost –0,30 % şi, respectiv 0,38 %. Pentru studiul cu tratament adjuvant asociat cu metformin, reducerile HbA1c s-au menţinut până la săptămâna 102 (modificare medie ajustată faţă de valorile iniţiale de -0,78 % şi 0,02 % pentru 10 mg şi, respectiv, placebo). Pentru insulină, reducerile HbA1c la săptămâna 104 (cu sau fără medicament hipoglicemiant oral suplimentar), au fost de -0,71 % şi -0,06 % modificare medie ajustată faţă de valorile iniţiale pentru dapagliflozin 10 mg şi, respectiv, placebo. La săptămânile 48 şi 104, doza de insulină a rămas stabilă în comparaţie cu valorile iniţiale la subiecţii trataţi cu dapagliflozin 10 mg la o doză medie de 76 UI/zi. Creşterea medie la grupul la care s-a administrat placebo a fost de 10,5 UI/zi şi 18,3 UI/zi faţă de valorile iniţiale (doza medie de 84 şi

92 UI/zi) la săptămânile 48 şi, respectiv, 104. Proporţia subiecţilor rămaşi în studiu la săptămâna 104 a fost de 72,4 % pentru grupul tratat cu dapagliflozin 10 mg şi de 54,8 % pentru grupul la care s-a administrat placebo.

Tabelul 4. Rezultatele din săptămâna 24 (LOCFa) ale studiilor cu dapagliflozin în asociere cu metformin sau sitagliptin (cu sau fără metformin), controlate cu placebo.

 

 

Tratament combinat

 

 

Metformin1

 

Inhibitor DPP-4 (sitagliptin2)

 

 

 

± Meformin1

 

Dapagliflozin

Placebo

Dapagliflozin

Placebo

 

10 mg

 

10 mg

 

Nb

HbA1c (%)

 

 

 

 

Valoare iniţială (medie)

7,92

8,11

7,90

7,97

Modificare faţă de

 

 

 

 

valorile iniţialec

-0,84

-0,30

-0,45

0,04

Diferenţă faţă de

 

 

 

 

placeboc

-0,54*

 

-0,48*

 

(IÎ 95 %)

(-0,74, -0,34)

 

(-0,62, -0,34)

 

Subiecţi (%) care au

 

 

 

 

obţinut:

 

 

 

 

HbA1c < 7 %

 

 

 

 

Ajustat în funcţie de

 

 

 

 

valorile iniţiale

40,6**

25,9

 

 

Greutate corporală (kg)

 

 

 

 

Valoare iniţială (medie)

86,28

87,74

91,02

89,23

Modificare faţă de

 

 

 

 

valorile iniţialec

-2,86

-0,89

-2,14

-0,26

Diferenţă faţă de

 

 

 

 

placeboc

-1,97*

 

-1,89*

 

(IÎ 95 %)

(-2,63, -1,31)

 

(-2,37, -1,40)

 

1Metformin ≥ 1500 mg/zi;

2sitagliptin 100mg/zi

aLOCF: Extrapolare în sens longitudinal a ultimelor date observate (last observation carried forward, LOCF) bToţi subiecţii randomizaţi cărora li s-a administrat cel puţin o doză din medicaţia dublu-orb a studiului în timpul perioadei dublu-orb de evaluare pe termen scurt

cMedia pătratică minimă ajustată în funcţie de valoarea iniţială *valoarea p < 0,0001 faţă de placebo + medicament hipoglicemiant oral

**valoarea p < 0,05 faţă de placebo + medicament hipoglicemiant oral

Tabelul 5 Rezultatele studiilor controlate cu placebo, cu durata de 24 săptămâni, care au urmărit dapagliflozin administrat în asociere cu sulfoniluree (glimepirid) sau metformin şi o sulfoniluree

 

 

Tratament combinat

 

 

Sulfoniluree

Sulfoniluree

 

(glimepirid1)

+ Metformin2

 

Dapagliflozin

Placebo

Dapagliflozin

Placebo

 

10 mg

 

10 mg

 

Na

HbA1c (%)b

 

 

8,08

8,24

Valoare iniţială (medie)

8,07

8,15

Modificare faţă de valorile

-0,82

-0,13

-0,86

-0,17

iniţialec

-0,68*

 

−0,69*

 

Diferenţă faţă de placeboc

 

 

(−0,89, −0,49)

 

(IÎ 95 %)

(-0,86, -0,51)

 

 

Subiecţi (%) care au obţinut:

 

 

 

 

HbA1c < 7 % (LOCF)d

 

 

 

 

Ajustat în funcţie de valorile

 

 

31,8*

 

iniţiale

31,7*

13,0

11,1

Greutate corporală (kg)

 

 

 

 

(LOCF)d

 

 

88,57

90,07

Valoare iniţială (medie)

80,56

80,94

Modificare faţă de valorile

 

 

 

 

iniţialec

-2,26

-0,72

-2,65

-0,58

Diferenţă faţă de placeboc

-1,54*

 

−2,07*

 

(IÎ 95 %)

(-2,17, -0,92)

 

(−2,79, −1,35)

 

1glimepirid 4 mg/zi;

2Metformin (formulări cu eliberare imediată sau prelungită) ≥1500 mg/zi plus doza maximă tolerată, care trebue să fie cel puţin jumătate din doza maximă, a unei sulfoniluree pentru cel puţin 8 săptămâni înaintea înrolării.

a Subiecţi randomizaţi şi trataţi, la care s-au efectuat evaluarea iniţială şi cel puţin o evaluare ulterioară a eficacităţii. bColoanele 1 şi 2, HbA1c a fost analizată utilizând LOCF (a se vedea nota de subsol d); Coloanele 3 şi 4, HbA1c a fost

analizată utilizând LRM (a se vedea nota de subsol e)

cMedia pătratică minimă ajustată în funcţie de valoarea iniţială

dLOCF: Extrapolare în sens longitudinal a ultimelor date observate (last observation carried forward, LOCF) eLRM: Analiza măsurătorilor longitudinale repetate

* valoarea p < 0,0001 faţă de placebo + medicament(e) hipoglicemiant(e) oral(e)

Tabelul 6. Rezultatele din Săptămâna 24 (LOCFa) ale unui studiu controlat cu placebo, care a urmărit dapagliflozin în combinaţie cu insulină (administrată singură sau împreună cu medicamente hipoglicemiante orale)

 

Dapagliflozin 10 mg

Placebo

 

+ insulină

+ insulină

 

± medicamente

± medicamente

Parametru

hipoglicemiante orale2

hipoglicemiante orale2

Nb

HbA1c (%)

8,58

8,46

Valoare iniţială (medie)

Modificare faţă de valorile iniţialec

-0,90

-0,30

Diferenţă faţă de placeboc

-0,60*

 

(IÎ 95 %)

(-0,74, -0,45)

 

Greutate corporală (kg)

 

 

Valoare iniţială (medie)

94,63

94,21

Modificare faţă de valorile iniţialec

-1,67

0,02

Diferenţă faţă de placeboc

-1,68*

 

(IÎ 95 %)

(-2,19, -1,18)

 

Doză zilnică medie de insulină (UI)1

 

 

Valoare iniţială (medie)

77,96

73,96

Modificare faţă de valorile iniţialec

-1,16

5,08

Diferenţă faţă de placeboc

-6,23*

 

(IÎ 95 %)

(-8,84, -3,63)

 

Subiecţi cu o reducere a dozei zilnice

 

 

medii de insulină de cel puţin

19,7**

11,0

10% (%)

aLOCF: Extrapolare în sens longitudinal a ultimelor date observate (last observation carried forward,

LOCF) (înainte de sau chiar în data primei creşteri a dozei de insulină, dacă a fost necesară)

bToţi subiecţii randomizaţi cărora li s-a administrat cel puţin o doză din medicaţia dublu-orb a studiului în timpul perioadei dublu-orb de evaluare pe termen scurt

cMedia pătratică minimă ajustată în funcţie de valoarea iniţială şi prezenţa medicamentului hipoglicemiant oral

*valoarea p < 0,0001 faţă de placebo + insulină ± medicament hipoglicemiant oral **valoarea p < 0,05 faţă de placebo + insulină ± medicament hipoglicemiant oral

1Creşterea dozei de insulină administrată (inclusiv a insulinei cu durată scurtă de acţiune, intermediară şi bazală) a fost permisă doar dacă subiecţii au îndeplinit criteriile prestabilite pentru glicemia à jeun. 2Cincizeci la sută% dintre subiecţi erau trataţi iniţial cu insulină în monoterapie; 50 % erau trataţi pe lângă insulină cu unul sau două medicamente hipoglicemiante orale. Din acest al doilea grup, 80 % erau trataţi numai cu metformin, 12 % erau trataţi cu metformin şi un medicament sulfonilureic, iar restul erau trataţi cu alte medicamente hipoglicemiante orale.

Tratament de asociere cu exenatidă cu eliberare prelungită

Într-un studiu clinic cu design dublu-orb, controlat cu comparator activ, cu durata de 28 de săptămâni, tratamentul asociat cu dapagliflozin și exenatidă cu eliberare prelungită (un agonist al receptorilor GLP-1) a fost comparat cu dapagliflozin și exenatidă cu eliberare prelungită, la pacienți cu control glicemic inadecvat cu metformin în monoterapie (HbA1c ≥ 8% și ≤ 12%). În toate grupele de tratament a fost observată reducerea HbA1c față de momentul inițial. Grupul cu tratament de asociere cu dapagliflozin 10 mg și exenatidă cu eliberare prelungită a prezentat reducere mai mare a valorilor HbA1c față de momentul inițial comparativ cu grupurile cu dapagliflozin și exenatidă cu eliberare prelungită administrate individual (Tabelul 7).

Tabelul 7. Rezultatele unui studiu cu durata de 28 de săptămâni cu dapagliflozin și exenatidă cu eliberare prelungită administrate individual comparativ cu dapagliflozin și exenatidă cu eliberare prelungită, în asociere la metformin (populația cu intenție de tratament)

 

Dapagliflozin 10 mg

Dapagliflozin 10 mg

Exenatidă cu

 

QD

QD

eliberare

 

+

+

prelungită 2 mg

 

Exenatida cu

Placebo QW

QW

 

+

 

eliberare prelungită

 

Parametru

2 mg QW

 

Placebo QD

N

HbA1c (%)

 

 

 

Valoare inițială (medie) Modificare față de valorile inițialea

Diferența medie în modificarea față de valorile inițiale între tratamentul combinat și fiecare comparator activ (IÎ 95%)

9,29

9,25

9,26

-1,98

-1,39

-1,60

 

-0,59*

-0,38**

 

(-0,84, -0,34)

(-0,63, -0,13)

Subiecți (%) care au obținut

44,7

19,1

26,9

HbA1c

7%

 

 

 

Greutate corporală (kg)

Valoare inițială (medie) Modificare față de valorile inițiale a

Diferența medie în modificarea față de valorile inițiale între tratamentul combinat și fiecare comparator activ (IÎ 95%)

92,13

90,87

89,12

-3,55

-2,22

-1,56

 

-1,33*

-2,00*

 

(-2,12, -0,55)

(-2,79, -1,20)

QD=o dată pe zi, QW=o dată pe săptămână, N=număr de pacienți, IÎ=interval de încredere.

aMedia pătratică minimă ajustată și diferența(ele) între grupurile de tratament în ceea ce privește modificarea față de valorile inițiale în Săptămâna 28 sunt modelate utilizând un model mixt cu măsurători repetate (MMRM) care a inclus tratamentul, regiunea, stratificarea în funcție de HbA1c la momentul inițial (< 9,0% sau ≥ 9,0%), săptămâna și tratamentul în funcție de interacțiunea săptămânală ca factori ficși și valorile inițiale covariate.

*p < 0,001, **p < 0,01.

Toate valorile p sunt ajustate pentru multiplicitate.

Analizele au exclus măsurătorile după terapia de salvare și după întreruperea precoce a medicamentului de investigație clinică.

Glicemia à jeun

Tratamentul cu dapagliflozin 10 mg administrat în monoterapie sau în combinaţie cu metformin, glimepirid, metformin şi o sulfoniluree, sitagliptin (cu sau fără metformin) sau insulină a determinat reduceri semnificative statistic ale glicemiei à jeun (între -1,90 şi -1,20 mmol/l [între -34,2 şi -

21,7 mg/dl]) comparativ cu placebo (între -0,33 şi 0,21 mmol/l [între -6,0 şi 3,8 mg/dl]). Acest efect a fost observat în săptămâna 1 de tratament şi s-a menţinut în studiile care s-au prelungit până în săptămâna 104.

Tratamentul asociat cu dapagliflozin 10 mg și exenatidă cu eliberare prelungită a determinat reduceri semnificativ mai mari ale glicemiei à jeun în Săptămâna 28: -3,66 mmol/l (-65,8 mg/dl), comparativ cu -2,73 mmol/l (-49,2 mg/dl) pentru dapagliflozin (p < 0,001) și -2,54 mmol/l (-45,8 mg/dl) pentru exenatidă (p < 0,001).

Glicemia post-prandială

Tratamentul cu dapagliflozin 10 mg administrat în asociere cu glimepirid a determinat reduceri semnificative statistic ale glicemiei înregistrate la 2 ore post-prandial, la 24 săptămâni, şi care s-au menţinut până în săptămâna 48.

Tratamentul cu dapagliflozin 10 mg administrat în asociere cu sitagliptin (cu sau fără metformin) a determinat reduceri ale glicemiei înregistrate la 2 ore post-prandial, la 24 săptămâni, şi care s-au menţinut până în săptămâna 48.

Tratamentul asociat cu dapagliflozin 10 mg și exenatidă cu eliberare prelungită a determinat reduceri semnificativ mai mari ale glicemiei post-prandiale la 2 ore în Săptămâna 28, comparativ cu fiecare agent în parte.

Greutatea corporală

Dapagliflozin 10 mg administrat în asociere cu metformin, glimepirid, metformin şi o sulfoniluree, sitagliptin (cu sau fără metformin) sau insulină a dus la reduceri semnificative statistic ale greutăţii corporale la 24 săptămâni (p < 0,0001; Tabelele 4 şi 5). Aceste efecte au fost menţinute în studiile desfăşurate pe termen lung. La 48 săptămâni, diferenţa pentru dapagliflozin administrat în asociere cu sitagliptin (cu sau fără metformin) comparativ cu placebo, a fost -2,22 kg. La 102 săptămâni, diferenţa pentru dapagliflozin administrat în asociere cu metformin comparativ cu placebo, sau administrat în asociere cu insulină comparativ cu placebo a fost -2,14 şi, respectiv, -2,88 kg.

Dapagliflozin administrat în asociere cu metformin într-un studiu cu control activ, de non-inferioritate, a determinat o reducere semnificativă statistic a greutăţii corporale comparativ cu glipizid de -4,65 kg la 52 săptămâni (p<0,0001, Tabelul 3) care s-a menţinut la 104 şi 208 săptămâni (-5,06 kg şi respectiv –4,38 kg ).

Tratamentul asociat cu dapagliflozin 10 mg și exenatidă cu eliberare prelungită a determinat reduceri semnificativ mai mari ale greutății corporale comparativ cu fiecare agent în parte (Tabelul 7).

Un studiu cu durata de 24 săptămâni care a inclus 182 subiecţi diabetici şi în care s-a folosit absorbţiometria duală cu raze X (DXA) pentru evaluarea compoziţiei corporale, a demonstrat reduceri ale greutăţii corporale şi ale masei adipoase corporale măsurată cu ajutorul DXA, în cazul administrării dapagliflozin 10 mg împreună cu metformin comparativ cu placebo plus metformin, mai degrabă decât pierderi lichidiene sau reduceri ale ţesuturilor slabe. Tratamentul cu Edistride plus metformin a dus la o reducere numerică a ţesutului adipos visceral faţă de tratamentul cu placebo plus metformin într-un substudiu care a folosit imagistica prin rezonanţă magnetică nucleară.

Tensiunea arterială

Într-o analiză pre-specificată cumulată a 13 studii clinice controlate cu placebo, tratamentul cu dapagliflozin 10 mg a dus la o variaţie a tensiunii arteriale sistolice faţă de valorile iniţiale de

-3,7 mmHg, iar a celei diastolice de -1,8 mmHg, comparativ cu reducerile observate în grupul tratat cu placebo, de -0,5 mmHg pentru tensiunea sistolică şi -0,5 mmHg pentru cea diastolică, în săptămâna 24. Reduceri similare au fost observate până la 104 săptămâni.

Tratamentul asociat cu dapagliflozin 10 mg și exenatidă cu eliberare prelungită a determinat reduceri semnificativ mai mari ale tensiunii arteriale sistolice în Săptămâna 28 (-4,3 mmHg) comparativ cu dapagliflozin (-1,8 mmHg, p < 0,05) și exenatidă cu eliberare prelungită (-1,2 mmHg, p < 0,01).

În două studii controlate cu placebo, cu durata de 12 săptămâni, un total de 1062 pacienţi cu diabet zaharat de tip 2 fără un control adecvat şi hipertensiune arterială (în ciuda tratamentului stabil preexistent cu un ACE-I sau ARB într-unul din studii şi un ACE-I sau ARB plus tratament antihipertensiv suplimentar în celălalt studiu) au fost trataţi cu dapagliflozin 10 mg sau placebo. În săptămâna 12 pentru ambele studii, dapagliflozin 10 mg plus tratamentul antidiabetic obişnuit a determinat înbunătăţirea HbA1c şi reducerea tensiunii sistolice controlate cu placebo cu o medie de 3,1 mmHg şi, respectiv 4,3 mmHg.

Siguranţa cardiovasculară

A fost realizată o meta-analiză a evenimentelor cardiovasculare observate în programul de dezvoltare clinică. În acest program, 34,4 % dintre subiecţi au avut antecedente de boli cardiovasculare (cu excepţia hipertensiunii arteriale) la includerea în studiu şi 67,9 % aveau hipertensiune arterială. Episoadele cardiovasculare au fost confirmate de către o comisie independentă de evaluare. Criteriul de evaluare final principal a fost reprezentat de intervalul până la primul eveniment cu una dintre următoarele evoluţii: deces de cauză cardiovasculară, accident vascular cerebral, infarct miocardic (IM) sau spitalizare pentru angină instabilă. Episoadele primare au apărut cu o frecvenţă de

1,62% pe pacient-an la subiecţii trataţi cu dapagliflozin şi 2,06 % la subiecţii cu tratament comparator, pe pacient-an. Riscul relativ pentru comparaţia dintre dapagliflozin şi comparator a fost 0,79 (interval de încredere 95 % [IÎ]: 0,58; 1,07), indicând astfel că în această analiză Edistride nu s-a asociat cu o creştere a riscului cardiovascular la pacienţii cu diabet zaharat de tip 2. Decesul de cauză cardiovasculară, IM şi accidentul vascular cerebral au fost observate cu un risc relativ de 0,77 (IÎ

95 %: 0,54, 1,10).

Insuficienţă renală

Insuficienţa renală moderată (RFGe ≥ 30 şi < 60 ml/min/1,73 m2)

De asemenea, eficacitatea dapagliflozin a fost evaluată separat într-un studiu dedicat care a inclus subiecţi diabetici cu insuficienţă renală moderată (252 subiecţi cu RFGe medie 45 ml/min/1,73 m2). Variaţia medie a HbA1c faţă de valorile iniţiale la săptămâna 24 a fost -0,44 % şi -0,33 % pentru dapagliflozin 10 mg şi, respectiv, placebo.

Pacienţii cu o valoare iniţială a HbA1c ≥9 %

Într-o analiză pre-specificată a subiecţilor cu o valoare iniţială a HbA1c ≥9 %, tratamentul cu dapagliflozin 10 mg a dus la o reducere semnificativă statistic a HbA1c la săptămâna 24 ca o monoterapie (modificare medie ajustată faţă de momentul iniţial: -2,04 % şi 0,19 % pentru dapagliflozin 10 mg şi respectiv placebo) şi ca tratament asociat la metformin (modificare medie ajustată faţă de momentul iniţial: -1,32 % şi -0,53 % pentru dapagliflozin şi, respectiv, placebo)

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană a Medicamentului a a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu dapagliflozin la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea orală, dapagliflozin a avut o absorbţie bună şi rapidă. Concentraţiile plasmatice maxime (Cmax) ale dapagliflozin au fost atinse de regulă în primele 2 ore după administrarea à jeun. Media geometrică a Cmax pentru dapagliflozin la starea de echilibru şi valorile ASCτ obţinute după dozele zilnice unice de 10 mg dapagliflozin au fost 158 ng/ml şi, respectiv, 628 ng h/ml. Biodisponibilitatea orală absolută a dapagliflozin după administrarea unei doze de 10 mg este de 78 %. Administrarea cu o masă bogată în grăsimi a redus Cmax a dapagliflozin cu până la 50 % şi a prelungit Tmax cu aproximativ 1 oră, dar nu a modificat ASC comparativ cu administrarea à jeun. Se consideră că aceste modificări nu sunt semnificative clinic. De aceea, Edistride poate fi administrat cu sau fără alimente.

Distribuţie

Dapagliflozin se leagă de proteine în proporţie de aproximativ 91 %. Legarea de proteine nu a fost modificată în diverse stări morbide (de exemplu insuficienţă renală sau hepatică). Volumul mediu de distribuţie a dapagliflozin la starea de echilibru a fost de 118 litri.

Metabolizare

Dapagliflozin suferă un proces important de metabolizare, în urma căruia rezultă în principal dapagliflozin 3-O-glucuronid, care este un metabolit inactiv. Dapagliflozin 3-O-glucuronid sau alţi metaboliţi nu contribuie la efectele hipoglicemiante. Formarea dapagliflozin 3-O-glucuronid este mediată de UGT1A9, o enzimă prezentă în ficat şi rinichi, iar metabolizarea mediată de CYP a reprezentat la om o cale minoră de eliminare.

Eliminare

Timpul mediu de înjumătăţire plasmatică prin eliminare (t1/2) al dapagliflozin a fost 12,9 ore după o doză orală unică de dapagliflozin 10 mg administrată la subiecţi sănătoşi. Clearance-ul total sistemic mediu al dapagliflozin administrat intravenos a fost 207 ml/min. Dapagliflozin şi metaboliţii săi se elimină în principal prin excreţie urinară, forma nemodificată a medicamentului reprezentând mai puţin de 2 %. După administrarea unei doze de 50 mg de [14C]-dapagliflozin, 96 % a fost recuperată, 75 % în urină şi 21 % în materiile fecale. În materiile fecale, aproximativ 15 % din doză a fost excretată sub forma medicamentului nemodificat.

Linearitate

Expunerea la dapagliflozin a crescut direct proporţional cu creşterea dozei de dapagliflozin în intervalul dintre 0,1 şi 500 mg, iar farmacocinetica sa nu s-a modificat odată cu trecerea timpului după administrarea zilnică repetată până la 24 săptămâni.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţa renală

La starea de echilibru (20 mg dapagliflozin o dată pe zi timp de 7 zile), subiecţii cu diabet zaharat de tip 2 şi insuficienţă renală uşoară, moderată sau severă (determinată prin metoda clearance-ului plasmatic al iohexol) au avut expuneri sistemice medii la dapagliflozin cu 32 %, 60 % şi, respectiv, 87 % mai mari decât cele ale subiecţilor cu diabet zaharat de tip 2 şi funcţie renală normală. La starea de echilibru, excreţia urinară a glucozei în 24 de ore a depins în foarte mare măsură de funcţia renală, iar la subiecţii cu diabet zaharat de tip 2 şi funcţie renală normală sau insuficienţă renală uşoară, moderată sau gravă au fost eliminate urinar 85, 52, 18 şi, respectiv, 11 g de glucoză/zi. Efectul hemodializei asupra expunerii la dapagliflozin nu este cunoscut.

Insuficienţa hepatică

La subiecţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clase Child-Pugh A şi B), Cmax medie şi ASC ale dapagliflozin au fost cu până la 12 % şi, respectiv, 36 % mai mari decât la subiecţii sănătoşi din grupul de control. Aceste diferenţe nu au fost considerate semnificative din punct de vedere clinic. La subiecţii cu insuficienţă hepatică severă (clasă Child-Pugh C) Cmax medie şi ASC ale dapagliflozin au fost cu 40 % şi, respectiv, 67 % mai mari decât la subiecţii sănătoşi din grupul de control.

Vârstnici (≥ 65 ani)

Nu există o creştere semnificativă clinic a expunerii determinată doar de vârstă la subiecţii cu vârsta de până la 70 ani. Cu toate acestea, se poate anticipa o creştere a expunerii determinată de reducerea funcţiei renale asociată cu înaintarea în vârstă. Nu există suficiente date pentru formularea unor concluzii referitoare la expunerea pacienţilor cu vârsta > 70 ani.

Copii şi adolescenţi

Farmacocinetica medicamentului la copii şi adolescenţi nu a fost studiată.

Sex

S-a estimat că ASCss medie a dapagliflozin este cu aproximativ 22% mai mare la femei decât la bărbaţi.

Rasă

Nu au existat diferenţe semnificative din punct de vedere clinic între expunerile sistemice înregistrate la rasa albă, populaţia de culoare sau asiatică.

Greutate corporală

S-a observat că expunerea la dapagliflozin scade odată cu creşterea greutăţii corporale. În consecinţă, pacienţii cu greutate corporală redusă pot avea o expunere mai mare şi cei cu greutate corporală crescută pot avea o expunere diminuată. Cu toate acestea, aceste diferenţe privind expunerea nu au fost considerate semnificativ clinic.

5.3Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea, potenţialul carcinogen şi fertilitatea. Dapagliflozin nu a indus tumori la şoareci sau şobolani, la niciuna dintre dozele evaluate în studii de carcinogenitate cu durata de doi ani.

Toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării

Administrarea directă a dapagliflozin la şobolani tineri recent înţărcaţi şi expunerea indirectă din ultima perioadă a gestaţiei (intervale de timp care corespund trimestrelor al doilea şi al treilea ale unei sarcini umane, din punct de vedere al maturării renale) şi din timpul alăptării se asociază cu creşterea incidenţei şi/sau severităţii dilataţiilor bazinetului sau tubulilor renali la descendenţi.

Într-un studiu privind toxicitatea juvenilă, atunci când dapagliflozin a fost administrat direct la şobolani tineri între zilele 21 şi 90 postnatale, dilataţiile bazinetului şi tubulilor renali au fost raportate la toate dozele; expunerile puilor la cea mai mică doză testată au fost ≥ 15 ori decât doza maximă recomandată la om. Aceste observaţii s-au asociat cu creşteri ale greutăţii rinichilor şi hipertrofie renală macroscopică, observate la toate dozele administrate şi dependente de doză. Dilataţiile bazinetului şi tubulilor renali observate la animalele tinere nu au fost complet reversibile în perioada de recuperare de aproximativ 1 lună.

Într-un studiu separat privind dezvoltarea pre- şi post-natală, femelelor gestante de şobolan li s-a administrat medicamentul din ziua 6 a gestaţiei şi până în ziua 21 postnatală, iar puii au fost expuşi indirect in utero şi pe toată durata alăptării. (Un studiu satelit a fost efectuat pentru evaluarea expunerilor la dapagliflozin prin lapte şi la pui.) La descendenţii adulţi ai femelelor tratate s-a observat o creştere a incidenţei sau severităţii dilataţiilor bazinetului renal, deşi numai în cazul celei mai mari doze testate (expunerile asociate materne şi ale puilor la dapagliflozin au fost de 1415 ori şi, respectiv, 137 ori mai mari decât valorile înregistrate la om la doza maximă recomandată). Toxicitatea apărută asupra dezvoltării, a fost limitată la reducerea greutăţilor corporale ale puilor asociată cu doza, şi s-a observat numai la doze ≥ 15 mg/kg/zi (asociată cu expuneri ale puilor care sunt ≥ 29 ori decât valorile înregistrate la om la doza maximă recomandată). Toxicitatea maternă a fost evidentă doar pentru cea mai mare doză testată şi a fost limitată la reduceri pasagere ale greutăţii corporale şi consumului alimentar după administrare. Nivelul la care nu s-au observat reacţii adverse (no observed adverse effect level - NOAEL) pentru toxicitatea asupra dezvoltării, cea mai mică doză testată, se asociază cu o expunere maternă sistemică multiplă care este de aproximativ 19 ori mai mare decât valoarea înregistrată la om după administrarea dozei maxime recomandate.

În studiile suplimentare privind dezvoltarea embrio-fetală la şobolani şi iepuri, dapagliflozin a fost administrat în intervale corespunzătoare celor mai importante perioade de organogeneză ale fiecărei specii. La iepuri nu s-au observat nici efecte toxice materne, nici asupra dezvoltării la nicio doză testată; cea mai mare doză testată se asociază cu o expunere sistemică multiplă de aproximativ 1191 ori mai mare decât doza maximă recomandată la om. La şobolani, dapagliflozin nu a fost nici letal pentru embrion, nici teratogen la expuneri de până la 1441 ori mai mari decât doza maximă recomandată la om.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Nucleul comprimatului

Celuloză microcristalină (E460i)

Lactoză anhidră

Crospovidonă (E1202)

Dioxid de siliciu (E551)

Stearat de magneziu (E470b)

Filmul comprimatului

Alcool polivinilic (E1203)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 3350

Talc (E553b)

Oxid galben de fier (E172)

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere Alu/Alu

Ambalaje cu 14, 28 şi 98 comprimate filmate în blistere neperforate de tip calendar

Ambalaje cu 30x1 şi 90x1 comprimate filmate în blistere perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

AstraZeneca AB

SE-151 85 Södertälje

Suedia

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Edistride 5 mg comprimate filmate

EU/1/15/1052/001 14 comprimate filmate

EU/1/15/1052/002 28 comprimate filmate

EU/1/15/1052/003 98 comprimate filmate

EU/1/15/1052/004 30 x 1 (unitate dozată) comprimate filmate

EU/1/12/1052/005 90 x 1 (unitate dozată) comprimate filmate

Edistride 10 mg comprimate filmate

EU/1/15/1052/006 14 comprimate filmate

EU/1/15/1052/007 28 comprimate filmate

EU/1/15/1052/008 98 comprimate filmate

EU/1/15/1052/009 30 x 1 (unitate dozată) comprimate filmate

EU/1/15/1052/010 90 x 1 (unitate dozată) comprimate filmate

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

9 Noiembrie 2015

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe web-site-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate