Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Edurant (rilpivirine hydrochloride) – Rezumatul caracteristicilor produsului - J05AG05

Updated on site: 06-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiEdurant
Cod ATCJ05AG05
Substanţărilpivirine hydrochloride
ProducătorJanssen-Cilag International N.V.   

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

EDURANT 25 mg comprimate filmate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine rilpivirină 25 mg, sub formă de clorhidrat de rilpivirină.

Excipienţi cu efect cunoscut: fiecare comprimat filmat conţine lactoză monohidrat 56 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimate filmate rotunde, biconvexe, de culoare albă până la aproape albă, cu dimensiunea de 6,4 mm, marcate cu “TMC” pe una dintre feţe şi cu “25” pe cealaltă faţă.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

EDURANT, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, este indicat pentru tratamentul infecţiei cu virusul imunodeficienţei umane tip 1 (HIV-1) la pacienţii cu vârsta de 12 ani și peste, netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale, cu o încărcătură virală ARN HIV-1≤ 100000 copii/ml.

Utilizarea EDURANT trebuie să fie ghidată de testarea genotipică a rezistenţei (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratamentul infecţiei cu HIV.

Doze

Doza recomandată de EDURANT este un comprimat de 25 mg o dată pe zi. EDURANT trebuie administrat împreună cu alimente (vezi pct. 5.2).

Ajustarea dozei

Doza de EDURANT trebuie crescută la 50 mg (două comprimate de 25 mg fiecare) administrat o dată pe zi, la pacienţii cărora li se administrează concomitent rifabutină. Când administrarea concomitentă de rifabutină este oprită, doza de EDURANT trebuie scăzută la 25 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.5).

Doze omise

Dacă pacientul a omis o doză de EDURANT şi realizează acest lucru în decurs de 12 ore faţă de momentul la care trebuia administrată doza, pacientul trebuie să ia doza de medicament cât mai curând posibil, împreună cu alimente şi apoi să continue schema obişnuită de administrare. Dacă pacientul a omis o doză de EDURANT şi realizează acest lucru după mai mult de 12 ore, pacientul nu trebuie să ia doza omisă, ci îşi va relua schema obişnuită de administrare.

Dacă un pacient prezintă vărsături în decurs de 4 ore de la administrarea medicamentului, trebuie să ia un alt comprimat de EDURANT, împreună cu alimente. Dacă un pacient prezintă vărsături după mai mult de 4 ore de la administrarea medicamentului, nu este necesar ca pacientul să ia o altă doză de

EDURANT până la următoarea doză programată.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Există informaţii limitate privind utilizarea EDURANT la pacienţii cu vârsta > 65 ani. Nu este necesară ajustarea dozei de EDURANT la pacienţii vârstnici (vezi pct. 5.2). EDURANT trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de pacienţi.

Insuficienţă renală

EDURANT a fost studiat preponderent la pacienţii cu funcţie renală normală. Nu este necesară ajustarea dozei de rilpivirină la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată. La pacienţii cu insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiu terminal, rilpivirina trebuie utilizată cu precauţie. La pacienţii cu insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiu terminal, asocierea dintre rilpivirină şi un inhibitor puternic al CYP3A (de exemplu, un inhibitor de proteaza HIV potenţat de ritonavir) trebuie utilizată numai dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscurile (vezi pct. 5.2).

Tratamentul cu rilpivirină a determinat creşteri uşoare precoce ale valorilor medii ale creatininei serice, valori ce au rămas nemodificate de-a lungul timpului şi nu au fost considerate clinic relevante

(vezi pct. 4.8).

Insuficienţă hepatică

Există date limitate privind utilizarea EDURANT la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată (clasa A sau B conform clasificării Child-Pugh). Nu este necesară ajustarea dozei de EDURANT la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. EDURANT trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. EDURANT nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa C conform clasificării Child-Pugh). Prin urmare, EDURANT nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea EDURANT la copiii şi adolescenţii cu vârsta < 12 ani nu au fost încă stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

EDURANT se administrează pe cale orală, o dată pe zi, împreună cu alimente (vezi pct. 5.2). Se recomandă ca la administrarea comprimatelor filmate, acestea să fie înghiţite întregi cu apă şi să nu fie mestecate sau sfărâmate.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

EDURANT nu trebuie administrat concomitent cu următoarele medicamente, deoarece pot să apară scăderi semnificative ale concentraţiilor plasmatice de rilpivirină (ca urmare a inducţiei enzimatice a

CYP3A sau a creşterii pH-ului gastric), ceea ce poate duce la pierderea efectului terapeutic al EDURANT (vezi pct.4.5):

-anticonvulsivante precum carbamazepină, oxcarbazepină, fenobarbital, fenitoină

-antimicobacteriene precum rifampicină, rifapentină

-inhibitori ai pompei de protoni, precum omeprazol, esomeprazol, lansoprazol, pantoprazol, rabeprazol

-glucocorticoidul sistemic dexametazonă, cu excepţia tratamentului cu doză unică

-sunătoare (Hypericum perforatum).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.

Eşecul virusologic şi dezvoltarea rezistenţei

EDURANT nu a fost evaluat la pacienţii cu eşec virusologic anterior la orice altă schemă terapeutică antiretrovirală. Lista mutaţiilor de rezistenţă asociate rilpivirinei prezentată la pct. 5.1 are numai rolul de a orienta utilizarea EDURANT la pacienţii netrataţi anterior.

În analiza de eficacitate coroborată a studiilor de fază III cu durată de 96 de săptămâni desfășurate la adulți, pacienţii trataţi cu rilpivirină cu o încărcătură virală iniţială ARN HIV-1 > 100000 copii/ml au prezentat un risc mai mare de eşec virusologic (18,2% la pacienţii din braţul de tratament cu rilpivirină faţă de 7,9% la pacienţii din braţul de tratament cu efavirenz) comparativ cu pacienţii cu o încărcătură virală iniţială ARN HIV-1 ≤ 100000 copii/ml (5,7% la pacienţii din braţul de tratament cu rilpivirină faţă de 3,6% la pacienţii din braţul de tratament cu efavirenz). Cel mai mare risc de apariţie a eşecului virusologic la pacienţii din braţul de tratament cu rilpivirină a fost observat în primele 48 de săptămâni ale acestor studii (vezi pct. 5.1). Pacienţii cu o încărcătură virală iniţială

ARN HIV-1 > 100000 copii/ml care au prezentat eşec virusologic, au avut o rată mai mare de apariţie a rezistenţei la tratamentul cu medicamente aparţinând clasei de inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT). Mai mulţi pacienţi care au înregistrat eşec virusologic la tratamentul cu rilpivirină decât cei care au înregistrat eşec virusologic la tratamentul cu efavirenz au dezvoltat rezistenţă asociată la lamivudină/emtricitabină (vezi pct. 5.1).

În studiul C213, constatările la adolescenți (cu vârsta între 12 și până la 18 ani) au fost în general în concordanță cu aceste date (pentru detalii vezi pct. 5.1).

Doar adolescenții cu potențial de a avea o bună aderență la terapia antiretrovirală trebuie tratați cu rilpivirină, deoarece aderența suboptimală poate conduce la apariția rezistenței și pierderea opțiunilor terapeutice viitoare.

Similar altor medicamente antiretrovirale, testarea rezistenţei trebuie utilizată pentru a orienta utilizarea de rilpivirină (vezi pct. 5.1).

Cardiovascular

La doze mult mai mari decât cele terapeutice (75 şi 300 mg o dată pe zi), rilpivirina a fost asociată cu prelungirea intervalului QTc pe electrocardiogramă (ECG) (vezi pct. 4.5, 4.8 şi 5.2). La doza recomandată de 25 mg o dată pe zi, EDURANT nu este asociat cu un efect clinic relevant asupra intervalului QTc. EDURANT trebuie utilizat cu precauţie în cazul administrării concomitente cu medicamente cu un risc cunoscut de producere a torsadei vârfurilor.

Sindromul de reactivare imună

La pacienţii infectaţi cu HIV cu imunodeficienţă severă la momentul iniţierii TARC, poate să apară o reacţie inflamatorie la agenţi patogeni oportunişti asimptomatici sau reziduali şi să determine afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod caracteristic, astfel de reacţii au fost observate în primele săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple relevante sunt retinita cu citomegalovirus, infecţiile micobacteriene generalizate şi/sau focale şi pneumonia cu Pneumocystis jiroveci. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi trebuie instituit tratamentul atunci când este necesar.

De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves) în contextul reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat până la momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.8).

Informaţii importante privind unele componente ale EDURANT

EDURANT conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Medicamente care influenţează expunerea la rilpivirină

Rilpivirina este metabolizată în principal de către izoenzimele (CYP) 3A ale citocromului P450. Medicamentele care induc sau inhibă activitatea CYP3A pot influenţa, astfel, clearance-ul rilpivirinei (vezi pct. 5.2). S-a observat că administrarea concomitentă de rilpivirină şi medicamente care induc activitatea CYP3A scad concentraţiile plasmatice de rilpivirină, putând reduce efectul terapeutic al rilpivirinei.

S-a observat că administrarea concomitentă de rilpivirină şi medicamente care inhibă CYP3A cresc concentraţiile plasmatice de rilpivirină.

Administrarea concomitentă de rilpivirină şi medicamente care cresc pH-ul gastric poate determina concentraţii plasmatice scăzute de rilpivirină, putând reduce efectul terapeutic al EDURANT.

Medicamente influenţate de utilizarea rilpivirinei

La o doză de 25 mg o dată pe zi este puţin probabil ca rilpivirina să aibă efecte clinic relevante asupra expunerii medicamentelor metabolizate de către izoenzimele CYP.

Rilpivirina inhibă glicoproteina P in vitro (CI50 este 9,2 μM). Într-un studiu clinic, rilpivirina nu a afectat semnificativ farmacocinetica digoxinei. Totuşi, nu se poate exclude complet că rilpivirina poate creşte expunerea la alte medicamente transportate de glicoproteina P care sunt mai sensibile la inhibarea gp-P intestinale, de exemplu dabigatran etexilat.

Rilpivirina este un inhibitor in vitro al transportorului MATE-2K cu CI50 < 2,7 nM. Implicațiile clinice ale acestei constatări nu sunt cunoscute în prezent.

Interacţiunile cunoscute şi cele teoretice cu anumite medicamente antiretrovirale şi non-antiretrovirale sunt enumerate în tabelul 1.

Tabel cu interacţiuni

Studii privind interacțiunile au fost efectuate doar la adulți.

În tabelul 1 sunt enumerate interacţiunile dintre rilpivirină şi medicamentele administrate concomitent (creşterea este indicată prin „↑”, scăderea prin „↓”, nicio modificare prin „↔”, nu este cazul prin „NA”, interval de încredere prin „IΔ).

Tabelul 1: INTERACŢIUNI ŞI RECOMANDĂRI DE DOZAJ ÎN CAZUL ADMINISTRĂRII

CONCOMITENTE CU ALTE MEDICAMENTE

Medicamente clasificate

Interacţiune

Recomandări privind administrarea

în funcţie de aria

Media geometrică a modificării

concomitentă

terapeutică

(%)

 

ANTIINFECŢIOASE

 

 

Antiretrovirale

 

 

HIV INRT/IN[t]RT

 

 

Didanozină*#

ASC didanozină ↑ 12%

Nu este necesară ajustarea dozei.

400 mg o dată pe zi

Cmin didanozină NA

Didanozina trebuie administrată cu cel

 

Cmax didanozină ↔

puţin două ore înainte sau cel puţin patru

 

ASC rilpivirină ↔

ore după administrarea derilpivirină.

 

Cmin rilpivirină ↔

 

 

Cmax rilpivirină ↔

 

Fumarat de tenofovir

ASC tenofovir ↑ 23%

Nu este necesară ajustarea dozei.

disoproxil *#

Cmin tenofovir ↑ 24%

 

300 mg o dată pe zi

Cmax tenofovir ↑ 19%

 

 

ASC rilpivirină ↔

 

 

Cmin rilpivirină ↔

 

 

Cmax rilpivirină ↔

 

Alţi INRT

Nu au fost studiate. Nu se

Nu este necesară ajustarea dozei.

(abacavir, emtricitabină,

anticipează interacţiuni

 

lamivudină, stavudină şi

medicamentoase clinic relevante.

 

zidovudină)

 

 

HIV INNRT

INNRT

Nu au fost studiate.

Nu se recomandă administrarea

(delavirdină, efavirenz,

 

concomitentă de rilpivirină cu alte

etravirină, nevirapină)

 

INNRT.

IP HIV administraţi concomitent cu o doză mică de ritonavir

 

Darunavir/ritonavir*#

ASC darunavir ↔

Administrarea concomitentă de

800/100 mg o dată pe zi

Cmin darunavir ↓ 11%

rilpivirină cu IP potenţaţi cu ritonavir

 

Cmax darunavir ↔

determină creşterea concentraţiilor

 

ASC rilpivirină ↑ 130%

plasmatice de rilpivirină, fără a fi

 

Cmin rilpivirină ↑ 178%

necesară ajustarea dozei.

 

Cmax rilpivirină ↑ 79%

 

 

(inhibarea izoenzimelor CYP3A)

 

Lopinavir/ritonavir

ASC lopinavir ↔

 

(capsule moi)*#

Cmin lopinavir ↓ 11%

 

400/100 mg de două ori

Cmax lopinavir ↔

 

pe zi

ASC rilpivirină ↑ 52%

 

 

Cmin rilpivirină ↑ 74%

 

 

Cmax rilpivirină ↑ 29%

 

 

(inhibarea izoenzimelor CYP3A)

 

Alţi IP potenţaţi

Nu au fost studiate.

 

(atazanavir/ritonavir,

 

 

fosamprenavir/ritonavir,

 

 

saquinavir/ritonavir,

 

 

tipranavir/ritonavir)

 

 

IP HIV – fără administrare

concomitentă cu o doză mică de ritonavir

 

IP nepotenţaţi

Nu au fost studiate. Se anticipează o

Nu este necesară ajustarea dozei.

(atazanavir,

expunere crescută la rilpivirină.

 

fosamprenavir,

 

 

indinavir, nelfinavir)

(inhibarea izoenzimelor CYP3A)

 

Antagonişti ai CCR5

 

 

Maraviroc

Nu au fost studiate. Nu se

Nu este necesară ajustarea dozei.

 

anticipează interacţiuni

 

 

medicamentoase clinic relevante.

 

HIV Inhibitorii de integrază

 

 

Raltegravir*

ASC raltegravir ↑ 9%

Nu este necesară ajustarea dozei.

 

Cmin raltegravir ↑ 27%

 

 

Cmax raltegravir ↑ 10%

 

 

ASC rilpivirină ↔

 

 

Cmin rilpivirină ↔

 

 

Cmax rilpivirină ↔

 

Alte antivirale

 

 

Ribavirină

Nu au fost studiate. Nu se

Nu este necesară ajustarea dozei.

 

anticipează interacţiuni

 

 

medicamentoase clinic relevante.

 

Telaprevir*

ASC telaprevir ↓ 5%

Nu este necesară ajustarea dozei.

750 mg o dată la 8 ore

Cmin telaprevir ↓ 11%

 

 

Cmax telaprevir ↓ 3%

 

 

ASC rilpivirină ↑ 78%

 

 

Cmin rilpivirină ↑ 93%

 

 

Cmax rilpivirină ↑ 49%

 

ALTE MEDICAMENTE

 

 

ANTICONVULSIVANTE

 

 

Carbamazepină

Nu au fost studiate. Se anticipează

Rilpivirina nu trebuie utilizată

Oxcarbazepină

scăderea semnificativă a

cocomitent cu aceste anticonvulsivante

Fenobarbital

concentraţiilor plasmatice de

deoarece administrarea concomitentă

Fenitoină

rilpivirină.

poate determina pierderea efectului

 

(inducţia izoenzimelor CYP3A)

terapeutic al rilpivirinei (vezi pct. 4.3).

 

 

MEDICAMENTE ANTIFUNGICE DE TIP DERIVAŢI DE AZOL

Ketoconazol*#

 

ASC ketoconazol ↓ 24%

La doza recomandată de 25 mg o dată pe

400 mg o dată pe zi

 

Cmin ketoconazol ↓ 66%

zi, nu este necesară ajustarea dozei

 

 

Cmax ketoconazol ↔

atunci când rilpivirina este administrată

 

 

(inducţia CYP3A ca urmare a dozei

concomitent cu ketoconazol.

 

 

 

 

 

mari de rilpivirină utilizată în

 

 

 

studiu)

 

 

 

ASC rilpivirină ↑ 49%

 

 

 

Cmin rilpivirină ↑ 76%

 

 

 

Cmax rilpivirină ↑ 30%

 

 

 

(inhibarea izoenzimelor CYP3A)

 

Fluconazol

 

Nu au fost studiate. Administrarea

Nu este necesară ajustarea dozei.

Itraconazol

 

concomitentă a EDURANT cu

 

Posaconazol

 

medicamente antifungice de tip

 

Voriconazol

 

derivaţi de azol poate determina

 

 

 

creşterea concentraţiilor plasmatice

 

 

 

de rilpivirină.

 

 

 

(inhibarea izoenzimelor CYP3A)

 

ANTIMICOBACTERIENE

 

 

 

Rifabutină*

 

ASC rifabutină ↔

Pe parcursul administrării concomitente

300 mg o dată pe zi

 

Cmin rifabutină ↔

de rilpivirină cu rifabutină, doza de

 

 

Cmax rifabutină ↔

rilpivirină trebuie crescută de la 25 mg o

 

 

ASC 25-O-desacetil-rifabutină

dată pe zi la 50 mg o dată pe zi. Când

 

 

Cmin 25-O-desacetil-rifabutină

administrarea concomitentă de rifabutină

 

 

Cmax 25-O-desacetil-rifabutină

este oprită, doza de rilpivirină trebuie

300 mg odată pe zi

 

ASC rilpivirină ↓ 42%

scăzută la 25 mg o dată pe zi.

 

 

(+ 25 mg rilpivirină o

 

Cmin rilpivirină ↓ 48%

 

dată pe zi)

 

Cmax rilpivirină ↓ 31%

 

300 mg once daily

 

ASC rilpivirină ↑ 46%*

 

(+ 50 mg rilpivirină o

 

Cmin rilpivirină ↔*

 

dată pe zi)

 

Cmax rilpivirină ↑ 43%*

 

 

 

*comparativ cu rilpivirină 25 mg o dată pe zi

 

 

 

administrată singură

 

 

 

(inducţia izoenzimelor CYP3A)

 

Rifampicină*#

 

ASC rifampicină ↔

Rilpivirina nu trebuie utilizată

600 mg o dată pe zi

 

Cmin rifampicină NA

concomitent cu rifampicină deoarece

 

 

Cmax rifampicină ↔

administrarea concomitentă este posibil

 

 

ASC 25-desacetil-rifampicină ↓ 9%

să determine pierderea efectului

 

 

Cmin 25-desacetil-rifampicină NA

terapeutic al rilpivirinei (vezi pct. 4.3)..

 

 

Cmax 25-desacetil-rifampicină

 

 

 

ASC rilpivirină ↓ 80%

 

 

 

Cmin rilpivirină ↓ 89%

 

 

 

Cmax rilpivirină ↓ 69%

 

 

 

(inducţia izoenzimelor CYP3A)

 

Rifapentină

 

Nu au fost studiate. Se anticipează

Rilpivirina nu trebuie utilizată

 

 

scăderea semnificativă a

concimitent cu rifapentină deoarece

 

 

concentraţiilor plasmatice de

administrarea concomitentă este posibil

 

 

rilpivirină.

să determine pierderea efectului

 

 

(inducţia izoenzimelor CYP3A)

terapeutic al rilpivirinei (vezi pct. 4.3)..

 

 

 

ANTIBIOTICE MACROLIDICE

Claritromicină

Nu au fost studiate. Se anticipează

Dacă este posibil, trebuie avute în vedere

Eritromicină

creşterea expunerii la rilpivirină.

alternative precum azitromicina.

 

(inhibarea izoenzimelor CYP3A)

 

GLUCOCORTICOIZI

 

 

Dexametazonă

Nu au fost studiate. Se anticipează

Rilpivirina nu trebuie utilizată

(sistemică, cu excepţia

scăderea dependentă de doză a

concomitent cu dexametazona sistemică

administrării unei doze

concentraţiilor plasmatice de

(cu excepţia unei doze unice) deoarece

unice)

rilpivirină.

administrarea concomitentă poate

 

 

determina pierderea efectului terapeutic

 

(inducţia izoenzimelor CYP3A)

al rilpivirinei (vezi pct. 4.3). Trebuie

 

avute în vedere alternative, în special în

 

 

cazul utilizării de lungă durată.

INHIBITORI AI POMPEI DE PROTONI

 

Omeprazol*#

ASC omeprazol ↓ 14%

Rilpivirina nu trebuie utilizată

20 mg o dată pe zi

Cmin omeprazol NA

concomitent cu inhibitori ai pompei de

 

Cmax omeprazol ↓ 14%

protoni deoarece administrarea

 

ASC rilpivirină ↓ 40%

concomitentă este posibil să determine

 

Cmin rilpivirină ↓ 33%

pierderea efectului terapeutic al

 

Cmax rilpivirină ↓ 40%

rilpivirinei (vezi pct. 4.3).

 

(absorbţie redusă din cauza creşterii

 

 

pH-ului gastric)

 

Lansoprazol

Nu au fost studiate. Se anticipează

 

Rabeprazol

scăderea semnificativă a

 

Pantoprazol

concentraţiilor plasmatice de

 

Esomeprazol

rilpivirină.

 

 

(absorbţie redusă din cauza creşterii

 

 

pH-ului gastric)

 

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR H2

 

Famotidină*#

ASC rilpivirină ↓ 9%

Administrarea concomitentă de

40 mg doză unică

Cmin rilpivirină NA

rilpivirină şi antagonişti de receptor H2

administrată cu 12 ore

Cmax rilpivirină ↔

trebuie utilizată cu prudenţă deosebită.

înainte de rilpivirină

 

Trebuie utilizaţi doar antagoniştii

Famotidină*#

ASC rilpivirină ↓ 76%

receptorilor H2 care se pot administra o

40 mg doză unică

Cmin rilpivirină NA

dată pe zi. Trebuie respectat un regim

administrată cu 2 ore

Cmax rilpivirină ↓ 85%

strict de dozaj, cu administrarea

înainte de rilpivirină

 

antagoniştilor receptorului H2 cu cel

 

(absorbţie redusă din cauza creşterii

puţin 12 ore înainte sau cu cel puţin

 

pH-ului gastric)

4 ore după administrarea de rilpivirină.

Famotidină*#

ASC rilpivirină ↑ 13%

 

40 mg doză unică

Cmin rilpivirină NA

 

administrată la 4 ore

Cmax rilpivirină ↑ 21%

 

după rilpivirină

 

 

Cimetidină

Nu au fost studiate.

 

Nizatidină

(absorbţie redusă din cauza creşterii

 

Ranitidină

 

 

pH-ului gastric)

 

ANTIACIDE

 

 

Antiacide (de exemplu

Nu au fost studiate. Se anticipează

Administrarea concomitentă de

hidroxid de aluminiu sau

scăderea semnificativă a

rilpivirină şi antiacide trebuie utilizată cu

magneziu, carbonat de

concentraţiilor plasmatice ale

prudenţă deosebită. Antiacidele trebuie

calciu)

rilpivirinei.

administrate numai cu cel puţin 2 ore

 

(absorbţie redusă din cauza creşterii

înainte sau cu cel puţin 4 ore după

 

administrarea de rilpivirină.

 

pH-ului gastric)

 

ANALGEZICE DE TIP NARCOTIC

Metadonă*

ASC R(-) metadonă ↓ 16%

Nu este necesară ajustarea dozei la

60-100 mg o dată pe zi,

Cmin R(-) metadonă ↓ 22%

iniţierea administrării concomitente de

doză individualizată

Cmax R(-) methadone ↓ 14%

metadonă cu rilpivirină. Cu toate

 

ASC rilpivirină ↔*

acestea, se recomandă monitorizare

 

Cmin rilpivirină ↔*

clinică deoarece terapia de întreţinere cu

 

Cmax rilpivirină ↔*

metadonă poate necesita ajustări la unii

 

* pe baza determinărilor anterioare

pacienţi.

ANTIARITMICE

 

 

 

Digoxină*

ASC digoxină ↔

Nu este necesară ajustarea dozei

 

Cmin digoxină NA

 

 

Cmax digoxină ↔

 

 

ANTICOAGULANTE

 

 

 

Dabigatran etexilat

Nu au fost studiate. Nu poate fi

Administrarea concomitentă de

 

exclus riscul de creştere a

rilpivirină şi dabigatran etexilat trebuie

 

concentraţiilor plasmatice ale

utilizată cu prudenţă.

 

dabigatran.

 

 

 

(inhibarea gp-P intestinale)

 

ANTIDIABETICE

 

 

 

Metformină*

metformină AUC ↔

Nu este necesară ajustarea dozei.

850 mg doză unică

metformină Cmin

NA

 

 

metformină Cmax

 

PRODUSE PE BAZĂ DE

PLANTE MEDICINALE

 

Sunătoare (Hypericum

Nu au fost studiate. Se anticipează

Rilpivirina nu trebuie utilizată

perforatum)

scăderi semnificative ale

concomitent cu produse ce conţin

 

concentraţiilor plasmatice de

sunătoare, deoarece administrarea

 

rilpivirină.

 

concomitentă poate determina pierderea

 

 

 

efectului terapeutic al rilpivirinei (vezi

 

(inducţia izoenzimelor CYP3A)

pct. 4.3).

ANALGEZICE

 

 

 

Paracetamol*#

ASC paracetamol ↔

Nu este necesară ajustarea dozei.

500 mg doză unică

Cmin paracetamol NA

 

 

Cmax paracetamol ↔

 

 

ASC rilpivirină ↔

 

 

Cmin rilpivirină ↑ 26%

 

 

Cmax rilpivirină ↔

 

CONTRACEPTIVE ORALE

 

 

Etinilestradiol*

ASC etinilestradiol ↔

Nu este necesară ajustarea dozei.

0,035 mg o dată pe zi

Cmin etinilestradiol ↔

 

Noretindronă*

Cmax etinilestradiol ↑ 17%

 

1 mg o dată pe zi

ASC noretindronă ↔

 

 

Cmin noretindronă ↔

 

 

Cmax noretindronă ↔

 

 

ASC rilpivirină ↔*

 

 

Cmin rilpivirină ↔*

 

 

Cmax rilpivirină ↔*

 

 

* pe baza determinărilor anterioare

 

INHIBITORI AI HMG Co-A REDUCTAZEI

 

Atorvastatină*#

ASC atorvastatină ↔

Nu este necesară ajustarea dozei.

40 mg o dată pe zi

Cmin atorvastatină ↓ 15%

 

 

Cmax atorvastatină ↑ 35%

 

 

rilpivirină ASC ↔

 

 

Cmin rilpivirină ↔

 

 

Cmax rilpivirină ↓ 9%

 

INHIBITORI AI FOSFODIESTERAZEI TIP 5 (PDE-5)

 

Sildenafil*#

ASC sildenafil ↔

Nu este necesară ajustarea dozei.

50 mg doză unică

Cmin sildenafil NA

 

 

Cmax sildenafil ↔

 

 

ASC rilpivirină ↔

 

 

Cmin rilpivirină ↔

 

 

Cmax rilpivirină ↔

 

Vardenafil

Nu au fost studiate.

Nu este necesară ajustarea dozei.

Tadalafil

 

 

*Interacţiunea dintre rilpivirină şi medicament a fost evaluată în cadrul unui studiu clinic. Toate celelalte interacţiuni medicamentoase

#

prezentate sunt anticipate.

Acest studiu de interacţiune a fost efectuat cu o doză mai mare decât cea recomandată pentru rilpivirină, evaluând asftel efectul

 

 

maxim asupra medicamentului administrat concomitent. Recomandarea de dozaj este valabilă pentru doza recomandată derilpivirină,

de 25 mg o dată pe zi.

Acest studiu de interacţiune a fost efectuat cu o doză mai mare decât cea recomandată pentru rilpivirină.

 

Medicamente care prelungesc intervalul QT

Există informaţii limitate cu privire la potenţialul unei interacţiuni farmacodinamice între rilpivirină şi medicamente care prelungesc intervalul QTc pe ECG. Într-un studiu la subiecţi sănătoşi, s-a demonstrat că doze de rilpivirină mult mai mari decât cele terapeutice (75 mg o dată pe zi şi 300 mg o dată pe zi) determină prelungirea intervalului QTc pe ECG (vezi pct. 5.1). EDURANT trebuie utilizat cu prudenţă atunci când este administrat în asociere cu un medicament cu un risc cunoscut de torsada vârfurilor.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date sau acestea sunt limitate (mai puțin de 300 rezultate la gravide) privind utilizarea rilpivirinei la femeile gravide.

Studiile la animale nu au evidențiat efecte dăunătoare directe sau indirecte asupra funcției de reproducere (vezi pct 5.3).

Ca măsură de precauție, este de preferat să se evite utilizarea EDURANT în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă rilpivirina se elimină în laptele uman. La şobolani, rilpivirina se elimină în lapte. Atât din cauza riscului potenţial de transmitere a HIV, cât şi potenţialului de reacţii adverse la copiii alăptaţi, mamele trebuie sfătuite să nu alăpteze dacă utilizează rilpivirină.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind efectul rilpivirinei asupra fertilităţii la om. În studiile la animale nu au fost observate efecte clinic relevante asupra fertilităţii (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

EDURANT nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje.Cu toate acestea, la unii pacienţi trataţi cu EDURANT s-au raportat fatigabilitate, ameţeală şi somnolenţă şi trebuie avute în vedere la evaluarea capacităţii pacientului de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Pe parcursul programului de dezvoltare clinică, (1368 de pacienţi din studiile controlate de fază III, TMC278-C209 (ECHO) şi TMC278-C215 (THRIVE)), ,55,7% dintre subiecți au prezentat cel puțin o reacție adversă la medicament (vezi pct.5.1). Reacțiile adverse la medicament (RAM) (≥ 2%) cel mai frecvent raportate care au fost cel puțin de intensitate moderată au fost: depresie (4,1%), cefalee (3,5%), insomnie (3,5%), erupții cutanate tranzitorii (2,3%), și dureri abdominale (2,0%). Cele mai frecvente RAM grave asociate tratamentului au fost raportate la 7 (1,0%) dintre pacienții tratați cu rilpivirină. Durata mediană a expunerii la pacienţii din braţul de tratament cu rilpivirină şi braţul de tratament cu efavirenz a fost de 104,3 şi, respectiv 104,1 de săptămâni. Cele mai multe RAM au apărut

în primele 48 de săptămâni de tratament.

Valorile anormale ale analizelor de laborator (grad 3 sau 4), selectate, apărute în urma tratamentului şi care sunt considerate ca fiind RAM, raportate la pacienții tratați cu EDURANT au fost valori crescute ale amilazei pancreatice (3,8%), valori crescute ale AST (2,3% ), valori crescute ale ALT (1,6%),

valori crescute ale colesterolului LDL (în condiţii de repaus alimentar, 1,5%), număr scăzut de leucocite (1,2%), valori crescute ale lipazelor (0,9%), valori crescute ale bilirubinemiei (0,7%), valori crescute ale trigliceridelor (în condiţii de repaus alimentar, 0,6% ), valori scăzute ale hemoglobinei (0,1%), număr scăzut de trombocite (0,1%) şi valori crescute ale colesterolului total (în condiţii de repaus alimentar, 0,1%).

Rezumatul reacţiilor adverse sub formă de tabel

RAM raportate la pacienţii adulţi trataţi cu rilpivirină sunt prezentate în Tabelul 2. RAM sunt clasificate pe aparate, sisteme şi organe (ASO) şi în funcţie de frecvenţă. Frecvenţele sunt definite ca foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10) şi mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, RAM sunt prezentate în ordinea descrescătoare a frecvenţei.

Tabelul 2: RAM raportate la pacienţii adulţi infectaţi cu HIV-1 netrataţi anterior cu antiretrovirale şi care au fost trataţi cu rilpivirină

(date cumulate din studiile de fază III ECHO şi THRIVE la săptămâna 96) N = 686

Clasificarea pe aparate, sisteme

Categoria de frecvenţă

RAM

şi organe (ASO)

 

(Rilpivirină+ ROB)

Tulburări hematologice şi ale

frecvente

număr scăzut de leucocite

sistemului limfatic

 

valori scăzute ale hemoglobinei

 

 

număr scăzut de trombocite

Tulburări ale sistemului imunitar

mai puţin frecvente

sindrom de reactivare imună

Tulburări metabolice şi de nutriţie

foarte frecvente

valori crescute ale colesterolului total

 

 

(în condiţii de repaus alimentar)

 

 

valori crescute ale LDL-colesterolului

 

 

(în condiţii de repaus alimentar)

 

frecvente

apetit alimentar redus

 

 

concentraţii crescute ale trigliceridelor (în

 

 

condiţii de repaus alimentar)

Tulburări psihice

foarte frecvente

insomnie

 

frecvente

vise anormale

 

 

depresie

 

 

tulburări ale somnului

 

 

stare depresivă

Tulburări ale sistemului nervos

foarte frevente

cefalee

 

 

ameţeală

 

frecvente

somnolenţă

Tulburări gastro-intestinale

foarte frecvente

greaţă

 

 

concentraţii crescute ale amilazei pancreatice

 

frecvente

dureri abdominale

 

 

vărsături

 

 

concentraţii crescute ale lipazei

 

 

disconfort abdominal

 

 

xerostomie

Afecţiuni hepato-biliare

foarte frecvente

concentraţii crescute ale transaminazelor

 

frecvente

valori crescute ale bilirubinemiei

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului

frecvente

erupţii cutanate tranzitorii

subcutanat

 

 

Tulburări generale şi la nivelul

frecvente

fatigabilitate

locului de administrare

 

 

ROB = regim optimizat de bază

 

 

N = număr de subiecţi

 

 

Valori anormale ale analizelor de laborator

În analiza la săptămâna 96 a studiilor clinice de fază III ECHO şi THRIVE la pacienţii din braţul de tratament cu rilpivirină, modificarea medie faţă de valorile iniţiale ale colesterolului total (în condiţii de repaus alimentar) a fost de 5 mg/dl, pentru HDL-colesterol (în condiţii de repaus alimentar) de

4 mg/dl, pentru LDL-colesterol (în condiţii de repaus alimentar) de 1 mg/dl, iar pentru trigliceride (în condiţii de repaus alimentar) de -7 mg/dl.

Descrierea anumitor reacţii adverse

Sindromul de reactivare imunitară

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu imunodeficienţă severă la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie la infecţii oportuniste asimptomatice sau reziduale. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este mai variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Copii şi adolescenţi (cu vârsta între 12 și până la 18 ani)

Evaluarea siguranței are la bază analiza la 48 săptămâni din studiul TMC278-C213, un studiu de fază 2, deschis, cu un singur braț de tratament, în care 36 pacienți adolescenți cu infecție HIV-1, netratați anterior cu antiretrovirale și cu greutatea corporală de minimum 32 kg au fost tratați cu rilpivirină (25 mg o dată pe zi) în asociere cu alte medicamente antiretrovirale (vezi pct. 5.1). Durata mediană de expunere a pacienților a fost de 63,5 săptămâni. Nu au existat pacienți care să întrerupă

tratamentul din cauza RAM. Nu au fost identificate RAM noi comparativ cu cele observate la pacienții adulți.

Majoritatea RAM au fost de Grad 1 sau 2. Cel mai frecvent raportate RAM (toate gradele, în procent mai mare sau egal cu 10%) au fost cefaleea (19,4%), depresia (19,4%), somnolența (13,9%) și greața (11,1%). Nu au fost raportate anomalii ale valorilor de laborator de grad 3-4 pentru valorile AST/ALT sau RAM de grad 3-4 pentru valori crescute ale transaminazelor.

Siguranţa şi eficacitatea rilpivirinei la copiii şi adolescenţii cu vârsta < 12 ani nu au fost încă stabilite.

Nu sunt disponibile date.

Alte grupe speciale de pacienţi

Pacienţii infectaţi concomitent cu virusul hepatitic B şi/sau virusul hepatitic C

La pacienţii infectaţi concomitent cu virusul hepatitic B sau C trataţi cu rilpivirină incidenţa creşterii valorilor enzimelor hepatice a fost mai mare decât la pacienţii la care s-a administrat rilpivirină, dar care nu aveau o infecţie concomitentă. Această constatare a fost valabilă şi pentru braţul de tratament cu efavirenz. Expunerea farmacocinetică a rilpivirinei la pacienţii cu o infecţie concomitentă a fost comparabilă cu cea la pacienţii fără infecţie concomitentă.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu EDURANT. Experienţa privind supradozajul cu rilpivirină la om este limitată. Simptomele supradozajului pot include cefalee, greață, amețeală și/sau vise anormale. Tratamentul supradozajului cu rilpivirină constă din măsuri generale de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale şi ECG (intervalul QT) precum şi a stării clinice a pacientului. Se poate administra cărbune activat pentru a ajuta la eliminarea substanţei active neabsorbite. Deoarece rilpivirina este puternic legată de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să ducă la eliminarea semnificativă a substanţei active.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antivirale pentru uz sistemic, inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei , codul ATC: J05AG05.

Mecanism de acţiune

Rilpivirina este un INNRT diarilpirimidinic al HIV-1. Activitatea rilpivirinei este mediată prin inhibarea necompetitivă a reverstranscriptazei (RT) HIV-1. Rilpivirina nu inhibă polimerazele celulare α, β şi γ ale ADN-ului uman.

Activitatea antivirală in vitro

Rilpivirina a prezentat activitate împotriva tulpinilor de laborator HIV-1 de tip sălbatic într-o linie de celule T infectate acut, cu o valoare mediană CE50 pentru HIV-1/IIIB de 0,73 nM (0,27 ng/ml). Deşi rilpivirina a demonstrat in vitro o activitate limitată împotriva HIV-2, cu valori ale CE50 ce variază de la 2510 până la 10830 nM (între 920 şi 3970 ng/ml), în absenţa datelor clinice nu se recomandă tratamentul infecţiei cu HIV-2 folosind rilpivirina.

De asemenea, rilpivirina a demonstrat activitate antivirală împotriva unui număr mare de izolate primare HIV-1 grup M (subtipul A, B, C, D, F, G, H), cu valori ale CE50 ce variază de la 0,07 până la 1,01 nM (0,03 până la 0,37 ng/ml) şi izolate primare grup O cu valori ale CE50 ce variază de la 2,88 până la 8,45 nM (1,06 până la 3,10 ng/ml).

Rezistenţa

În cultură celulară

Au fost selectate în culturi de celule, tulpini rezistente la rilpivirină începând cu cele HIV-1 de tip sălbatic de diferite origini şi subtipuri precum şi HIV-1 rezistente la INNRT. Cel mai frecvent observate mutaţii asociate cu rezistenţa care au apărut au inclus L100I, K101E, V108I, E138K,

V179F, Y181C, H221Y, F227C şi M230I.

Rezistenţa la rilpivirină a fost determinată ca o modificarea a valorii factorului de multiplicare (FM) al CE50 peste pragul biologic (BCO) al testului.

La subiecţii adulți netrataţi anterior

Pentru analiza rezistenţei a fost folosită o definiţie mai largă a eşecului virusologic faţă de analiza principală a eficacităţii. În cadrul analizei coroborate a rezistenţei din studiile de fază III la săptămâna 48, un număr de 62 (dintr-un total de 72) eşecuri virusologice în braţul de tratament cu rilpivirină aveau date de rezistenţă la momentul iniţial şi la momentul eşecului. În această analiză, mutaţiile asociate rezistenţei (MAR) asociate cu rezistenţa la INNRT care au apărut în cel puţin 2 eşecuri virusologice la rilpivirină au fost: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I H221Y şi F227C. În cadrul studiilor, prezenţa mutaţiilor V90I şi V189I la momentul iniţial nu a

influenţat răspunsul. Substituţia E138K a apărut cel mai frecvent în timpul tratamentului cu rilpivirină, asociată în mod frecvent cu substituţia M184I. În analiza la 48 de săptămâni, 31 dintre cei 62 de pacienţi cu eşec virusologic la rilpivirină au avut MAR concomitente la INNRT şi INRT; la 17 dintre cei 31 de pacienţi a fost observată asocierea de E138K şi M184I. Cele mai frecvente mutaţii au fost aceleaşi, atât în analiza de la săptămâna 48, cât şi la săptămâna 96.

În analiza de rezistenţă coroborată la săptămâna 96 au fost observate rate mai mici de eşec virusologic în ultimele 48 de săptămâni comparativ cu primele 48 de săptămâni ale tratamentului. În analiza de la săptămâna 48 până la săptămâna 96, au fost identificate 24 (3,5%), respectiv 14 (2,1%) eşecuri virusologice suplimentare la pacienţii din braţul de tratament cu rilpivirină, respectiv efavirenz. Dintre aceste eşecuri virusologice, 9 din 24 şi respectiv 4 din 14 au fost observate la pacienţi cu încărcătură virală iniţială < 100000 copii/ml.

Având în vedere toate datele disponibile in vitro şi in vivo la pacienţii netrataţi anterior, următoarele mutaţii asociate rezistenţei, atunci când sunt prezente la momentul iniţial, pot să influenţeze activitatea

rilpivirinei: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V189L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I şi M230L. Aceste mutaţii asociate rezistenţei la rilpivirină trebuie folosite numai pentru a orienta utilizarea EDURANT la pacienţii netrataţi anterior. Aceste mutaţii asociate rezistenţei provin din date in vivo obţinute numai de la pacienţi netrataţi anterior şi, în consecinţă, nu pot să fie utilizate pentru a anticipa activitatea rilpivirinei la subiecţii care au înregistrat eşec terapeutic la tratamentul cu medicamente antiretrovirale.

Similar altor medicamente antiretrovirale, testarea rezistenţei trebuie folosită pentru a orienta utilizarea EDURANT.

Rezistenţa încrucişată

Virus mutant la INNRT dependent de poziţionare

La un număr de 67 de tulpini de laborator de HIV 1 recombinant cu o mutaţie asociată rezistenţei în poziţiile RT asociate cu rezistenţa la INNRT, inclusiv cele mai frecvent întâlnite K103N şi Y181C, rilpivirina a demonstrat activitate antivirală împotriva a 64 (96%) dintre aceste tulpini. Singurele mutaţii asociate rezistenţei asociate cu o pierdere a sensibilităţii la rilpivirină au fost: K101P, Y181I şi Y181V. Substituţia K103N nu a determinat reducerea susceptibilităţii la rilpivirină de la sine, dar asocierea de K103N şi L100I a dus la o reducere de 7 ori a susceptibilităţii la rilpivirină.

Izolate clinice recombinante

Rilpivirina şi-a menţinut sensibilitatea (FM ≤ BCO) în cazul a 62% din 4786 izolate clinice recombinante de HIV-1 rezistente la efavirenz şi/sau nevirapină.

Tratamentul pacienţilor adulți infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior

În analiza de rezistenţă coroborată la săptămâna 48 a studiilor de fază III (ECHO şi THRIVE), 42 dintre cei 86 de subiecţi cu eşec virusologic la rilpivirină au demonstrat apariţia rezistenţei la tratamentul cu rilpivirină (analiza genotipică). La aceşti pacienţi a fost observată apariţia rezistenţei fenotipice încrucişate la alţi INNRT, după cum urmează: 32/42 etravirină, 30/42 efavirenz şi 16/42 nevirapină. La pacienţii cu încărcătură virală iniţială≤ 100000 copii/ml, 9 din 27 de pacienţi cu eşec virusologic la rilpivirină au prezentat rezistenţă la tratamentul cu rilpivirină (analiza genotipică), cu următoarea frecvenţă de apariţie a rezistenţei fenotipice încrucişate: 4/9 etravirină, 3/9 efavirenz şi 1/9 nevirapină.

Efecte asupra electrocardiogramei

Efectul rilpivirinei la doza recomandată de 25 mg o dată pe zi asupra intervalului QTcF a fost evaluat într-un studiu randomizat, controlat placebo şi activ (moxifloxacină 400 mg o dată pe zi) şi încrucişat, efectuat la 60 de adulţi sănătoşi, cu 13 măsurători într-un interval de 24 de ore de la atingerea stării de echilibru. La doza recomandată de 25 mg o dată pe zi, EDURANT nu este asociat cu un efect clinic relevant asupra intervalului QTc.

La adulţi sănătoşi, atunci când au fost administrate doze mult mai mari de rilpivirină decât doza terapeutică, de 75 mg o dată pe zi şi 300 mg o dată pe zi, diferenţele maxime ajustate în funcţie de durata medie (limita superioară a intervalului de încredere 95%) ale intervalul QTcF faţă de placebo după corecţia de bază a fost de 10,7 (15,3) şi, respectiv 23,3 (28,4) ms. Administrarea a 75 mg şi 300 mg de rilpivirină o dată pe zi a determinat o valoare medie a Cmax la starea de echilibru de aproximativ 2,6 ori şi, respectiv 6,7 ori mai mare decât valoarea medie a Cmax la starea de echilibru observată la doza recomandată de rilpivirină , de 25 mg o dată pe zi.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Pacienţi adulți infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior

Dovezile privind eficacitatea rilpivirinei se bazează pe analiza datelor la săptămâna 96, provenind din 2 studii randomizate, de tip dublu-orb, controlate activ, de fază III, şi anume TMC278-C209 (ECHO) şi TMC278-C215 (THRIVE). Studiile au fost identice ca design, cu excepţiaregimului optimizat de bază (ROB). În analiza de eficacitate la săptămâna 96, rata răspunsului virusologic [încărcătură virală nedetectabilă confirmată (ARN HIV-1 < 50 copii/ml)] a fost evaluată la pacienţii trataţi cu rilpivirină 25 mg o dată pe zi adăugat unui ROB, în comparaţie cu pacienţii trataţi cu efavirenz 600 mg o dată pe

zi adăugat unui ROB. În fiecare dintre aceste studii s-a demonstrat o eficacitate similară a rilpivirinei, demonstrând astfel non-inferioritatea faţă de efavirenz.

Au fost incluşi pacienţi infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior cu antiretrovirale şi care aveau valori plasmatice de ARN HIV-1 ≥ 5000 copii/ml şi au fost evaluaţi pentru determinarea sensibilităţii la IN(t)RT şi pentru absenţa mutaţiilor specifice asociate cu rezistenţa la INNRT. În cadrul studiului ECHO, ROB a fost stabilit cu următoarele IN(t)RT: fumarat de tenofovir disoproxil în asociere cu emtricitabină. În cadrul studiului THRIVE, ROB a constat din 2 IN(t)RT stabiliţi de către investigator: fumarat de tenofovir disoproxil în asociere cu emtricitabină sau zidovudină în asociere cu lamivudină sau abacavir în asociere cu lamivudină. În studiul ECHO, repartizarea randomizată a fost stratificată în funcţie de screening-ul încărcăturii virale. În studiul THRIVE, repartizarea randomizată a fost stratificată în funcţie de screening-ul încărcăturii virale şi de ROB cu IN(t)RT.

Această analiză a inclus 690 de pacienţi în studiul ECHO şi 678 de pacienţi în studiul THRIVE, care au încheiat cele 96 de săptămâni de tratament sau au întrerupt prematur studiul.

În analiza coroborată a studiilor ECHO şi THRIVE, datele demografice şi parametrii la includerea în studiu au fost echilibrate între braţul de tratament cu rilpivirină şi braţul de tratament cu efavirenz. Tabelul 3 prezintă caracteristicile iniţiale ale bolii la pacienţii din braţele de tratament cu rilpivirină şi efavirenz.

Tabelul 3: Caracteristicile iniţiale ale bolii la subiecţii adulţi infectaţi cu HIV-1 şi netrataţi anterior cu antiretrovirale din studiile ECHO şi THRIVE (analiză coroborată)

 

Date coroborate din studiile ECHO şi THRIVE

 

Rilpivirină + ROB

Efavirenz + ROB

 

N = 686

N = 682

Caracteristicile iniţiale ale bolii

 

 

Valoarea mediană plasmatică iniţială a

5,0

5,0

ARN HIV-1 (interval), log10 copii/ml

(2-7)

(3-7)

Valoarea mediană iniţială a numărului de celule

CD4+ (interval), x 106 celule/l

(1-888)

(1-1137)

Procentul de subiecţi cu:

 

 

Infecţie concomitentă cu virusul hepatitic B/C

7,3%

9,5%

Procentul de pacienţi cu următoarele scheme de

 

 

regim optimizat de bază:

 

 

fumarat de tenofovir disoproxil în asociere cu

80,2%

80,1%

emtricitabină

 

 

zidovudină în asociere cu lamivudină

14,7%

15,1%

abacavir în asociere cu lamivudină

5,1%

4,8%

ROB=regim optimizat de bază

Tabelul 4 de mai jos prezintă rezultatele analizei de eficacitate la săptămâna 48 şi săptămâna 96, la pacienţii trataţi cu rilpivirină şi la cei trataţi cu efavirenz, provenite din datele coroborate din studiile ECHO şi THRIVE. Rata de răspuns (încărcătură virală nedetectabilă confirmată ARN

HIV-1 < 50copii/ml) la săptămâna 96 a fost comparabilă între braţul de tratament cu rilpivirină şi braţul de tratament cu efavirenz. Incidenţa eşecului virusologic la săptămâna 96 a fost mai mare la pacienţii din braţul de tratament cu rilpivirină faţă de pacienţii din braţul de tratament cu efavirenz; cu toate acestea, cele mai multe eşecuri virusologice au apărut în timpul primelor 48 de săptămâni de tratament. La 96 de săptămâni, întreruperea din cauza evenimentelor adverse a fost mai frecventă la pacienţii din braţul de tratament cu efavirenz faţă de braţul de tratament cu rilpivirină. Cele mai multe dintre aceste întreruperi au apărut în primele 48 de săptămâni de tratament.

Tabelul 4: Rezultatul virusologic al tratamentului la subiecţii adulți repartizaţi randomizat în studiile

ECHO şi THRIVE

(date coroborate din analiza la săptămâna 48 (iniţial) şi săptămâna 96; ITT-TLOVR*)

 

Rezultatele analizei lasăptămâna 48

Rezultatele analizei la săptămâna 96

 

Rilpivirină

Efavirenz

Diferenţa

Rilpivirină

Efavirenz

Diferenţa

 

+ ROB

+ ROB

observată

+ ROB

+ ROB

observată

 

N = 686

N = 682

(IÎ 95%)±

N = 686

N = 682

(IÎ 95%)±

Răspuns

84,3%

82,3%

2,0

77,6%

77,6%

(ARN HIV-1 < 50 copii/ml

(578/686)

(561/682)

(-2,0; 6,0)

(532/686)

(529/682)

(-4,4; 4,4)

confirmat)§#

 

 

 

 

 

 

Absenţa răspunsului

 

 

 

 

 

 

Eşec virusologic

 

 

 

 

 

 

Global

9,0%

4,8%

ND

11,5%

5,9%

ND

 

(62/686)

(33/682)

 

(79/686)

(40/682)

 

≤ 100000

3,8%

3,3%

ND

5,7%

3,6%

ND

 

(14/368)

(11/330)

 

(21/368)

(12/329)

 

> 100000

15,1%

6,3%

ND

18,2%

7,9%

ND

 

(48/318)

(22/352)

 

(58/318)

(28/353)

 

Deces

0,1%

0,4%

ND

0,1%

0,9%

ND

 

(1/686)

(3/682)

 

(1/686)

(6/682)

 

Întrerupere din cauza

2,0%

6,7%

ND

3,8%

7,6%

ND

evenimentelor adverse

(14/686)

(46/682)

 

(26/682)

(52/682)

 

(EA)

 

 

 

 

 

 

Întrerupere din alte

4,5%

5,7%

ND

7,0%

8,1%

ND

motive care nu ţin de

(31/686)

(39/682)

 

(48/682)

(55/682)

 

evenimente adverse

 

 

 

 

 

 

Răspuns pe subcategorii

 

 

 

 

 

 

Pe baza tratamentului de fond cu INRT

 

 

 

 

 

Tenofovir/emtricitabină

83,5%

82,4%

1,0

76,9%

77,3%

-0,4%

 

(459/550)

(450/546)

(-3,4; 5,5)

(423/550)

(422/546)

(-5,4; 4,6)

Zidovudină/lamivudină

87,1%

80,6%

6,5

81,2%

76,7%

4,5%

 

(88/101)

(83/103)

(-3,6; 16,7)

(82/101)

(79/103)

(-6,8; 15,7)

Abacavir/lamivudină

88,6%

84,8%

3,7

77,1%

84,8%

-7,7%

 

(31/35)

(28/33)

(-12,7; 20,1)

(27/35)

(28/33)

(-26,7; 11,3)

Pe baza încărcăturii virale iniţiale (copii/ml)

≤ 100000

90,2%

83,6%

6,6

84,0%

79,9%

4,0

 

(332/368)

(276/330)

(1,6; 11,5)

(309/368)

(263/329)

(-1,7; 9,7)

> 100000

77,4%

81,0%

-3,6

70,1%

75,4%

-5,2

 

(246/318)

(285/352)

(-9,8; 2,5)

(223/318)

(266/353)

(-12,0;1,5)

Pe baza nivelului de celule CD4 ( x 106celule/l)

< 50

58,8%

80,6%

-21,7

55,9%

69,4%

-13,6

 

(20/34)

(29/36)

(-43,0; -0,5)

(19/34)

(25/36)

(-36,4; 9,3)

50-< 200

80,4%

81,7%

-1,3

71,1%

74,9%

-3,7

 

(156/194)

(143/175)

(-9,3; 6,7)

(138/194)

(131/175)

(-12,8; 5,4)

200-< 350

86,9%

82,4%

4,5

80,5%

79,5%

1,0

 

(272/313)

(253/307)

(-1,2; 10,2)

(252/313)

(244/307)

(-5,3; 7,3)

≥ 350

90,3%

82,9%

7,4

85,4%

78,7%

6,8

 

(130/144)

(136/164)

(-0,3; 15,0)

(123/144)

(129/164)

(-1,9; 15,4)

N = număr de subiecţi pe grup de tratament; ND = nedeterminat

*Intenţie de tratament, durata până la pierderea răspunsului virologic.

±Pe baza aproximării uzuale

§

Subiecţii au înregistrat răspuns virologic (două încărcături virale consecutive < 50 copii/ml) pe care l-au menţinut până la

 

#

săptămâna 48/96.

Diferenţa anticipată a ratelor de răspuns (IÎ 95%) pentru analiza la săptămâna 48: 1,6% (-2,2%; 5,3%) şi pentru analiza la

 

 

săptămâna 96: -0,4% (-4,6%; 3,8%); ambele valori ale p < 0,0001 (non-inferioritate la limita de 12%) din modelul regresiei logistice,

inclusiv factori şi studiu de stratificare.

Include subiecţi cu rebound (încărcătură virală ≥ 50 copii/ml după ce au răspuns la tratament) sau care nu au obţinut supresie

 

 

(încărcătură virală neconfirmată < 50 copii/ml care fie au continuat tratamentul, fie au întrerupt tratamentul din cauza absenţei sau

pierderii eficacităţii)

de exemplu pierduţi în perioada de urmărire, non-complianţă, retragerea consimţământului.

 

La săptămâna 96, modificarea medie faţă de valorile iniţiale ale numărului de celule CD4 + a fost +228 x 106 celule/l în braţul de tratament cu rilpivirină şi de +219 x 106 celule/l în braţul de tratament cu efavirenz în analiza coroborată a studiilor ECHO şi THRIVE [diferenţă de tratament estimată

(IÎ 95%): 11,3 (-6,8; 29,4)].

În tabelul 5 sunt prezentate rezultatele privind rezistenţa la pacienţii cu eşec virusologic definit prin protocol şi genotipurile pereche (la iniţiere şi eşec terapeutic) din analiza de rezistenţă coroborată la săptămâna 96.

Tabelul 5: Rezultatele privind rezistenţa în funcţie de regimul optimizat pe bază de INRT utilizat

(date coroborate din studiile ECHO şi THRIVE din analiza de rezistenţă coroborată la săptămâna 96)

 

 

 

tenofovir/

zidovudină/

abacavir/

Toate*

 

 

 

emtricitabină

lamivudină

lamivudină

 

Pacienţi trataţi cu Rilpivirină

 

 

 

 

Rezistenţă# la

 

6,9 (38/550)

3,0 (3/101)

8,6 (3/35)

6,4 (44/686)

emtricitabină/lamivudină

 

 

 

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

 

Rezistenţă la rilpivirină

 

6,5 (36/550)

3,0 (3/101)

8,6 (3/35)

6,1 (42/686)

% (n/N)

 

 

 

 

 

Pacienţi trataţi cu efavirenz

 

 

 

 

Rezistenţă la

 

1,1 (6/546)

1,9 (2/103)

3,0 (1/33)

1,3 (9/682)

emtricitabină/lamivudină

 

 

 

 

 

% (n/N)

 

 

 

 

 

Rezistenţă la efavirenz

 

2,4 (13/546)

2,9 (3/103)

3,0 (1/33)

2,5 (17/682)

% (n/N)

 

 

 

 

 

*

Numărul pacienţilor cu eşec terapeutic şi genotipuri pereche (la iniţiere şi eşec terapeutic) a fost 71, 11 şi 4 pentru rilpivirină şi 30, 10

 

#

şi 2 pentru regimurile terapeutice cu efavirenz, tenofovir/emtricitabină, zidovudină/lamivudină şi, respectiv abacavir/lamivudină

Rezistenţa a fost definită ca apariţia oricărei mutaţii asociată cu rezistenţa şi eşec terapeutic.

 

 

 

În general, a fost observată apariţia rezistenţei încrucişate la un alt INNRT aprobat (etravirină, efavirenz, nevirapină) la acei pacienţi cu eşec terapeutic la rilpivirină şi care au dezvoltat rezistenţă la rilpivirină.

Studiul TMC278-C204 a fost un studiu randomizat, controlat activ, de fază IIb la pacienţi adulţi infectaţi cu HIV-1 şi netrataţi anterior cu antiretrovirale, alcătuit din 2 părţi: o etapă iniţială de tip parţial orb, pentru stabilire a dozei [tratament orb cu ( rilpivirină)] până la 96 de săptămâni, urmată de o parte deschisă, de lungă durată. În etapa deschisă a studiului, pacienţii repartizaţi randomizat iniţial să li se administreze una dintre cele trei doze de rilpivirină, au fost trataţi toţi cu rilpivirină 25 mg o dată pe zi în plus faţă de ROB, după stabilirea dozei pentru studiile de fază III. În ambele etape ale studiului, la pacienţii din braţul de control s-a administrat efavirenz 600 mg o dată pe zi în plus faţă de ROB. ROB a inclus 2 IN(t)RT stabiliţi de către investigator: zidovudină în asociere cu lamivudină sau fumarat de tenofovir disoproxil în asociere cu emtricitabină.

Studiul TMC278-C204 a inclus 368 de pacienţii adulţi infectaţi cu HIV-1, netrataţi anterior, care aveau valori plasmatice ale ARN HIV-1 ≥ 5000 copii/ml, la care se administrase anterior

≤ 2 săptămâni de tratament cu un IN(t)RT sau inhibitor de protează, nu utilizaseră anterior INNRT, şi la care s-a determinat sensibilitatea la IN(t)RT şi absenţa mutaţiilor specifice asociate cu rezistenţa la INNRT.

La 96 de săptămâni procentul pacienţilor cu ARN HIV-1 < 50 copii/ml trataţi cu rilpivirină 25 mg (N = 93) comparativ cu pacienţii trataţi cu efavirenz (N = 89) a fost de 76% şi, respectiv 71%.

Creşterea medie faţă de momentul iniţial a numărului de celule CD4 + a fost de 146 x 106 celule/l la pacienţii trataţi cu rilpivirină 25 mg şi de 160 x 106 celule/l la pacienţii trataţi cu efavirenz.

Dintre acei pacienţi care au răspuns la tratament la săptămâna 96, un procent de 74% dintre pacienţii care au primit rilpivirină au rămas cu încărcătură virală nedetectabilă (ARN HIV-1 < 50 copii/ml) la săptămâna 240 faţă de 81% dintre pacienţii care au primit efavirenz. Nu au fost identificate probleme referitoare la siguranţă în cadrul analizei din săptămâna 240.

Copii şi adolescenţi

Farmacocinetica, siguranța, tolerabilitatea și eficacitatea tratamentului cu rilpivirină 25 mg administrat o dată pe zi, în asociere cu ROB la alegerea investigatorului care conține doi INRT, au fost evaluate în studiul TMC278 C213, un sudiu de fază II, deschis, cu un singur braț de tratament, desfășurat la adolescenți cu infecție HIV-1, netratați anterior cu antiretrovirale și cu greutatea corporală de minimum 32 kg. Această analiză a inclus 36 pacienți care au efectuat cel puțin 48 săptămâni de tratament sau au întrerupt tratamentul mai devreme.

Vârsta medie a celor 36 subiecți a fost de 14,5 ani (interval: 12 -17 ani), iar 55,6% erau de sex feminin, 88,9% erau de culoare, iar 11,1% de origine asiatică. Media ARN HIV-1 plasmatic la momentul inițial a fost de 4,8 log10 copii/ml, iar media numărului de celule CD4 + la momentul inițial a fost de 414 x 106 celule/l (interval: 25 până la 983 x 106 celule/l).

Procentul de subiecți cu ARN HIV-1 < 50 copii/ml în săptămâna 48 (TLOVR) a fost de 72,2%

(26/36). Proporția de pacienți cu răspuns a fost mai mare la subiecții care la momentul inițial aveau o încărcătură virală ≤ 100000 copii/ml (78,6%, 22/28), în comparație cu cei care la momentul inițial aveau o încărcătura virală > 100000 copii/ml (50,0%, 4/8). Procentul de eșec virusologic a fost de 22,2% (8/36). Procentul de eșec virusologic a fost mai mic la subiecții care la momentul inițial aveau o

încărcătură virală ≤ 100000 copii/ml (17,9%, 5/28), în comparație cu cei care la momentul inițial aveau o încărcătură virală la > 100000 copii/ml (37,5%, 3/8). Mutații de rezistență la rilpivirină au fost observate la 62,5% (5/8) dintre subiecții cu eșec virusologic. La 4 din cei 5 subiecți, s-a observat de asemenea și rezistență la INRT. Un subiect a întrerupt tratamentul din cauza unui eveniment advers și 1 subiect a întrerupt tratamentul din alte motive decât eveniment advers sau eșec virusologic. În săptămâna 48, creșterea medie a numărului de celule CD4 + față de valoarea inițială a fost de

201,2 x 106 celule/l.

Agenţia Europeană a Medicamentului a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu rilpivirină la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi, în tratamentul infecţiei cu Virusul Imunodeficienţei Umane (HIV-1) (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Proprietăţile farmacocinetice ale rilpivirinei au fost evaluate la subiecţi adulţi sănătoşi şi la adolescenți cu vârsta de 12 ani şi peste, infectaţi cu HIV-1 şi netrataţi anterior cu medicamente antiretrovirale.

Expunerea la rilpivirină a fost, în general, mai mică la pacienţii infectaţi cu HIV-1 decât la subiecţii sănătoşi.

Absorbţie

În urma administrării orale, concentraţia plasmatică maximă de rilpivirină este atinsă, în general, după 4-5 ore. Biodisponibilitatea absolută a EDURANT este necunoscută.

Efectul alimentelor asupra absorbţiei

Expunerea la rilpivirină a fost cu aproximativ 40% mai mică atunci când EDURANT a fost administrat în condiţii de repaus alimentar, comparativ cu o masă cu conţinut caloric normal

(533 kcal) sau cu o masă cu conţinut caloric şi lipidic crescut (928 kcal). Atunci când EDURANT a fost administrat numai împreună cu o băutură nutritivă cu conţinut crescut de proteine, expunerile au fost cu 50% mai mici decât atunci când administrarea s-a făcut împreună cu alimente. EDURANT trebuie administrat împreună cu alimente pentru a obţine o absorbţie optimă. Administrarea EDURANT în condiţii de repaus alimentar sau numai împreună cu o băutură nutritivă poate avea ca rezultat concentraţii plasmatice scăzute de rilpivirină, care ar putea reduce efectul terapeutic al EDURANT (vezi pct. 4.2).

Distribuţie

In vitro, rilpivirina este legată de proteinele plasmatice în proporţie de aproximativ 99,7%, în special de albumină. Distribuţia rilpivirinei în alte compartimente în afara celui plasmatic (de exemplu, lichidul cefalorahidian, secreţii genitale) nu a fost evaluată la om.

Biotransformare

Studiile in vitro indică faptul că rilpivirina suferă în principal o metabolizare oxidativă mediată de sistemul enzimatic (CYP) 3A al citocromului P450.

Eliminare

Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al rilpivirinei este de aproximativ 45 de ore. După administrarea orală a unei doze unice de rilpivirină marcată cu 14C, în medie 85% şi 6,1% din radioactivitate poate fi regăsită în materiile fecale şi, respectiv în urină. În materiile fecale rilpivirina nemodificată reprezintă, în medie, 25% din doza administrată. În urină au fost detectate numai cantităţi nesemnificative de rilpivirină nemodificată (< 1% din doză).

Informaţii suplimentare despre grupe speciale de pacienţi

Copii şi adolescenţi (cu vârsta sub 18 ani)

Farmacocinetica rilpivirinei la adolescenți cu infecție HIV-1 netratați anterior cu antiretrovirale cărora li s-a administrat EDURANT 25 mg o dată pe zi a fost comparabilă cu cea observată la adulți cu infecție HIV-1 netratați anterior cărora li s-a administrat EDURANT 25 mg o dată pe zi. Farmacocinetica rilpivirinei nu a avut niciun impact asupra greutăţii corporale la pacienții copii și adolescenți în studiul C213 (33 la 93 kg), similar cu ceea ce a fost observat la adulți.

Farmacocinetica rilpivirinei la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 12 ani este în curs de investigare. Nu se pot face recomandări privind dozele pentru copii şi adolescenţi cu vârsta sub 12 ani, din cauza datelor insuficiente (vezi pct. 4.2).

Vârstnici

Analiza farmacocineticii populaţionale la pacienţii infectaţi cu HIV a arătat că farmacocinetica rilpivirinei nu diferă pe intervalul de vârstă evaluat (18-78 ani), cu numai 3 subiecţi cu vârsta de 65 ani sau peste. La pacienţii vârstnici nu este necesară ajustarea dozei de EDURANT. EDURANT trebuie utilizat cu precauţie la această grupă de pacienţi (vezi pct. 4.2).

Sex

Nu au fost observate diferenţe clinic relevante între bărbaţi şi femei în ceea ce priveşte farmacocinetica rilpivirinei.

Rasă

Analiza populaţională a farmacocineticii rilpivirinei la pacienţii infectaţi cu HIV a arătat că rasa nu are niciun efect clinic relevant în ceea ce priveşte expunerea la rilpivirină.

Insuficienţa hepatică

Rilpivirina este metabolizată şi eliminată în principal de către ficat. Într-un studiu care a comparat

8 pacienţi cu insuficienţă hepatică uşoară (clasa A conform clasificării Child-Pugh), cu 8 pacienţi din grupul de control şi alţi 8 pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată (clasa B conform clasificării

Child-Pugh) cu 8 pacienţi din grupul de control, expunerea la doze repetate de rilpivirină a fost cu 47% mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară şi cu 5% mai mare la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. Cu toate acestea, în insuficienţa hepatică moderată nu poate fi exclusă creşterea semnificativă a expunerii la rilpivirina liberă, activă farmacologic.

Nu este necesară ajustarea dozei, dar se recomandă prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată. EDURANT nu a fost studiat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (clasa C conform clasificării Child-Pugh). Prin urmare, EDURANT nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.2).

Infecţie concomitentă cu virusul hepatitic B şi/sau virusul hepatitic C

Analiza farmacocinetică populaţională a indicat faptul că infecţia concomitentă cu virusul hepatitic B

şi/sau C nu are niciun efect clinic relevant asupra expunerii la rilpivirină.

Insuficienţă renală

Farmacocinetica rilpivirinei nu a fost studiată la pacienţii cu insuficienţă renală. Eliminarea rilpivirinei pe cale renală este neglijabilă. La pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată nu este necesară ajustarea dozei. La pacienţii cu insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiu terminal EDURANT trebuie utilizat cu precauţie, deoarece concentraţiile plasmatice pot creşte ca urmare a modificării absorbţiei medicamentului, distribuţiei şi/sau metabolizării secundare disfuncţiei renale. La pacienţii cu insuficienţă renală severă sau boală renală în stadiu terminal, asocierea dintre EDURANT

şi un inhibitor puternic al CYP3A poate fi utilizată numai dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscurile. Deoarece rilpivirina este legată în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil că va fi eliminată în mod semnificativ prin hemodializă sau dializă peritoneală (vezi pct. 4.2).

5.3Date preclinice de siguranţă

Toxicitate după doze repetate

La rozătoare s-a observat toxicitate hepatică asociată cu inducţia enzimelor hepatice. La câini s-au observat efecte asemănătoare colestazei.

Studii privind evaluarea toxicităţii asupra funcţiei de reproducere

Studiile la animale nu au evidenţiat dovezi privind toxicitate embrionară sau fetală relevantă şi niciun efect asupra funcţiei de reproducere. La şobolani şi iepuri rilpivirina nu a determinat teratogenitate. La

şobolani şi iepuri, expunerile embrionare la care nu se constată nicio reacţie adversă (NOAEL) au fost de 15 şi, respectiv 70 de ori mai mare decât expunerea la om, la doza recomandată de 25 mg o dată pe zi.

Carcinogenitate şi mutagenitate

S-a evaluat potenţialul carcinogen al rilpivirinei în urma administrării la şoareci şi şobolani, prin gavaj oral, pe o perioadă de până la 104 săptămâni. La cele mai mici doze testate în studiile de carcinogenitate, expunerile sistemice (pe baza ASC) la rilpivirină au fost de 21 de ori (la şoarece) şi de

3 ori (la şobolani) mai mari faţă de cele observate la om la doza recomandată (25 mg o dată pe zi). La şobolani nu au existat tumori asociate medicaţiei. La şoareci, rilpivirina a fost asociată cu tumori hepatocelulare atât la masculi cât şi la femele. Tumorile hepatocelulare observate la şoareci pot fi specifice rozătoarelor.

La testul de mutaţie inversă Ames in vitro şi la testul in vitro de clastogenitate pe limfomul de şoarece, rilpivirina a avut rezultat negativ în absenţa şi prezenţa unui sistem de activare metabolică. La şoarece, rilpivirina nu a indus anomalii cromozomiale în testul micronucleilor in vivo.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Nucleu

Lactoză monohidrat

Croscarmeloză sodică

Povidonă K30

Polisorbat 20

Celuloză microcristalină silicifiată

Stearat de magneziu

Film

Lactoză monohidrat

Hipromeloză 2910 6 mPa.s

Dioxid de titan (E 171)

Macrogol 3000

Triacetină

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în flaconul original pentru a fi protejat de lumină.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) a 75 ml, prevăzut cu sistem de închidere securizat pentru copii din polipropilenă (PP) şi sigiliu cu linie de inducţie.

Fiecare cutie conţine un flacon cu 30 comprimate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Janssen-Cilag International NV

Turnhoutseweg 30

B-2340 Beerse

Belgia

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/11/736/001

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 28 noiembrie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizației: ZZ Luna AAAA

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu/.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate