Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Emselex (darifenacin hydrobromide) – Rezumatul caracteristicilor produsului - G04BD10

Updated on site: 06-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiEmselex
Cod ATCG04BD10
Substanţădarifenacin hydrobromide
ProducătorMerus Labs Luxco S.à R.L.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Emselex 7,5 mg comprimate cu eliberare prelungită

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine darifenacin 7,5 mg (sub formă de bromhidrat)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat cu eliberare prelungită

Comprimat albe, rotunde, convexe, inscripţionate cu ”DF” pe o parte şi cu ”7.5” pe cealaltă parte.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Tratamentul simptomatic al incontinenţei prin micţiuni imperioase şi/sau al frecvenţei urinare crescute şi al necesităţii imperioase care poate apărea la pacienţii adulţi cu sindromul de vezică urinară hiperactivă.

4.2Doze şi mod de administrare

Adulţi

Doza iniţială recomandată este de 7,5 mg pe zi. După 2 săptămâni de la iniţierea tratamentului, pacienţii trebuie reevaluaţi. În cazul pacienţilor care necesită o ameliorare substanţială a simptomelor, doza poate fi crescută la 15 mg zilnic, în funcţie de reactivitatea individuală.

Pacienţi vârstnici(≥ 65 ani)

Doza iniţială recomandată pentru pacienţii vârstnici este de 7,5 mg pe zi. După 2 săptămâni de la iniţierea tratamentului, pacienţii trebuie reevaluaţi, pentru a se determina eficacitatea şi siguranţa. În cazul pacienţilor care prezintă un profil de tolerabilitate acceptabil, dar necesită o ameliorare substanţială a simptomelor, doza poate fi crescută la 15 mg zilnic, în funcţie de reactivitatea individuală (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Emselex nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu afectarea funcţiei renale. Cu toate acestea, tratamentul la acest grup de pacienţi trebuie realizat cu precauţie (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child Pugh A). Cu toate acestea, la acest grup de pacienţi, există un risc de expunere crescută (vezi pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child Pugh B), tratamentul trebuie efectuat numai dacă beneficiul depăşeşte riscul, iar doza administrată trebuie să fie limitată la 7,5 mg pe zi (vezi pct. 5.2). Emselex este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child Pugh C) (vezi pct. 4.3).

Pacienţii cărora li se administrează un tratament concomitent cu substanţe care sunt inhibitori puternici ai CYP2D6 sau inhibitori moderaţi ai CYP3A4

În cazul pacienţilor cărora li se administrează substanţe care sunt inhibitori puternici ai CYP2D6, cum ar fi paroxetina, terbinafina, chinidina şi cimetidina, tratamentul trebuie început cu doza de 7,5 mg. Pentru a obţine un răspuns clinic îmbunătăţit doza poate fi crescută la 15 mg pe zi, cu condiţia ca doza să fie bine tolerată. Cu toate acestea, trebuie acţionat cu precauţie.

În cazul pacienţilor cărora li se administrează substanţe care sunt inhibitori moderaţi ai CYP3A4, cum ar fi fluconazolul, sucul de grepfrut şi eritromicina, doza iniţială recomandată este de 7,5 mg pe zi. Pentru a obţine un răspuns clinic îmbunătăţit doza poate fi crescută la 15 mg pe zi, cu condiţia ca doza să fie bine tolerată. Cu toate acestea, trebuie acţionat cu precauţie.

Mod de administrare

Emselex trebuie administrat oral. Comprimatele trebuie luate o dată pe zi, cu lichid. Acestea pot fi administrate cu sau fără alimente şi trebuie înghiţite întregi, nu mestecate, rupte în bucăţi sau sfărâmate.

4.3Contraindicaţii

Emselex este contraindicat la pacienţii cu:

-Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

-Retenţie urinară.

-Retenţie gastrică.

-Glaucom cu unghi închis necontrolat.

-Miastenie gravis.

-Insuficienţă hepatică severă (Child Pugh C).

-Colită ulceroasă severă.

-Megacolon toxic.

-Tratament concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Emselex trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu neuropatie autonomă, hernie hiatală, obstrucţie subvezicală a fluxului urinar semnificativă din punct de vedere clinic, risc de retenţie urinară, constipaţie severă sau tulburări obstructive gastro-intestinale, cum ar fi stenoza pilorică.

Emselex trebuie administrat cu precauţie pacienţilor trataţi pentru glaucom cu unghi închis (vezi pct. 4.3).

Înaintea începerii tratamentului cu Emselex trebuie evaluate alte cauze de micţiuni frecvente (insuficienţă cardiacă sau boli renale). Dacă există o infecţie a căilor urinare, trebuie început un tratament antibacterian adecvat.

Emselex trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu risc de motilitate gastro-intestinală scăzută, reflux gastro-esofagian şi/sau cărora le sunt administrate concomitent medicamente (cum ar fi bifosfonaţi cu administrare orală) care pot determina sau agrava esofagita.

Siguranţa şi eficacitatea nu au fost încă stabilite la pacienţii care prezintă o cauză neurogenă a hiperactivităţii muşchiului detrusor.

Este necesară prudenţă în prescrierea antimuscarinicelor la pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente.

Ca şi în cazul altor medicamente antimuscarinice, pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă administrarea Emselex şi să solicite asistenţă medicală dacă prezintă edem la nivelul limbii sau larofaringelui sau dacă au dificultăţi de respiraţie (vezi pct. 4.8).

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efecte ale altor medicamente asupra darifenacinului

Metabolizarea darifenacinului este mediată în primul rând de către enzimele citocromului P450 CYP2D6 şi CYP3A4. De aceea, inhibitorii acestor enzime pot creşte expunerea la darifenacin.

Inhibitori CYP2D6

La pacienţii cărora li se administrează substanţe ce sunt inhibitori puternici ai CYP2D6 (de exemplu paroxetina, terbinafina, cimetidina şi chinidina), doza iniţială recomandată trebuie să fie de 7,5 mg pe zi. Pentru a obţine un răspuns clinic îmbunătăţit doza poate fi crescută la 15 mg pe zi, cu condiţia ca doza să fie bine tolerată. Tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP2D6 conduce la o creştere a expunerii (de exemplu de 33% în cazul administrării a 20 mg paroxetină la o doză de 30 mg darifenacin).

Inhibitori CYP3A4

Darifenacinul nu trebuie utilizat împreună cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (vezi pct. 4.3), precum inhibitorii de proteinază (de exemplu ritonavir), ketoconazolul şi itraconazolul. Inhibitori puternici ai glicoproteinei-P, precum ciclosporina şi verapamilul trebuie, de asemenea, evitaţi. Administrarea concomitentă de darifenacin 7,5 mg cu ketoconazol 400 mg, inhibitor puternic al CYP3A4, a avut ca rezultat creşterea de 5 ori a ASC a darifenacinului la starea de echilibru. În cazul subiecţilor metabolizatori lenţi, expunerea la darifenacin a crescut de aproximativ 10 ori. Datorită rolului mai mare al CYP3A4 în cazul dozelor mai mari de darifenacin, se aşteaptă ca magnitudinea efectului să fie încă şi mai pronunţată în cazul asocierii ketoconazolului cu 15 mg darifenacin.

În cazul administrării concomitente cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, precum eritromicina, claritromicina, telitromicina, fluconazolul şi sucul de grepfrut, doza iniţială de darifenacin recomandată trebuie să fie de 7,5 mg pe zi. Pentru a obţine un răspuns clinic îmbunătăţit doza poate fi

crescută la 15 mg pe zi, cu condiţia ca doza să fie bine tolerată. Valorile ASC24 şi Cmax ale darifenacinului pentru doza de 30 mg administrată o dată pe zi subiecţilor metabolizatori rapizi au fost

cu 95% şi 128% mai mari atunci când eritromicina (inhibitor moderat al CYP3A4) a fost administrată concomitent cu darifenacinul, decât atunci când darifenacinul a fost administrat singur.

Inductori enzimatici

Este probabil ca substanţele care sunt inductori ai enzimei CYP3A4, precum rifampicina, carbamazepina, barbituricile şi sunătoarea (Hypericum perforatum) să scadă concentraţiile plasmatice ale darifenacinului.

Efecte ale darifenacinului asupra altor medicamente

Substraturi CYP2D6

Darifenacinul este un inhibitor moderat al enzimei CYP2D6. Este necesară prudenţă atunci când darifenacinul este utilizat concomitent cu medicamente care sunt predominant metabolizate de către CYP2D6 şi care prezintă un indice terapeutic îngust, precum flecainida, tioridazina sau antidepresivele triciclice, precum imipramina. Efectele darifenacinului asupra metabolizării substraturilor CYP2D6 sunt în principal relevante din punct de vedere clinic pentru substraturile CYP2D6 a căror doză este crescută treptat individual.

Substraturi CYP3A4

Tratamentul cu darifenacin a avut ca rezultat o creştere modestă a expunerii la midazolam, substrat CYP3A4. Totuşi, datele disponibile nu indică faptul că darifenacinul modifică clearance-ul sau biodisponibilitatea midazolamului. Aşadar, se poate trage concluzia că administrarea de darifenacin nu modifică farmacocinetica substraturilor CYP3A4, in vivo. Interacţiunea cu midazolamul nu prezintă relevanţă clinică, aşadar nu este necesară modificarea dozei pentru substraturile CYP3A4.

Warfarină

Pentru warfarină, trebuie continuată monitorizarea terapeutică standard a timpului de protrombină. Efectul warfarinei asupra timpului de protrombină nu a fost modificat în cazul administrării concomitente a darifenacinului.

Digoxină

În cazul digoxinei, trebuie efectuată monitorizarea terapeutică a medicamentului la începutul şi la sfârşitul tratamentului cu darifenacin, precum şi în momentul modificării dozei de darifenacin. Darifenacin în doză de 30 mg o dată pe zi (de două ori mai mult decât doza zilnică recomandată), administrat concomitent cu digoxina la starea de echilibru, a avut ca rezultat o creştere mică a expunerii la digoxină (ASC: 16% şi Cmax: 20%). Creşterea expunerii la digoxină ar putea fi determinată de competiţia dintre darifenacin şi digoxină pentru glicoproteina-P. Alte interacţiuni legate de transportator nu pot fi excluse.

Antimuscarinice

Ca şi în cazul altor antimuscarinice, utilizarea concomitentă a medicamentelor cu proprietăţi antimuscarinice, precum oxibutinina, tolterodina şi flavoxatul poate avea ca rezultat efecte terapeutice şi secundare mai pronunţate. În cazul administrării concomitente de antimuscarinice cu anti- parkinsoniene şi antidepresive triciclice poate să apară potenţarea efectelor anticolinergice. Cu toate acestea, nu s-au efectuat studii privind interacţiunea cu anti-parkinsoniene şi antidepresive triciclice.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Fertilitatea

Nu există date referitoare la darifenacin privind fertilitatea la om. Darifenacin nu a avut niciun efect asupra fertilităţii la şobolani, masculi sau femele, sau niciun efect asupra organelor reproducătoare, indiferent de sex, la şobolani şi câini (pentru detalii, vezi pct. 5.3). Femeile cu potenţial fertil trebuie informate cu privire la lipsa datelor referitoare la fertilitate, iar Emselex trebuie administrat numai după evaluarea riscurilor şi beneficiilor individuale.

Sarcina

Există un volum limitat de date privind utilizarea de darifenacin la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra naşterii (pentru detalii, vezi pct. 5.3). Emselex nu este recomandat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Darifenacin se excretă în laptele şobolanilor. Nu se cunoaşte dacă darifenacinul se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru sugarul alăptat natural. Decizia de a evita alăptarea sau de a nu se efectua terapia cu Emselex în timpul alăptării trebuie să se bazeze pe o comparaţie a beneficiilor şi riscurilor.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele Emselex asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Ca şi în cazul altor antimuscarinice, Emselex poate produce reacţii cum sunt ameţeală, vedere înceţoşată, insomnie şi somnolenţă. Pacienţii care prezintă aceste reacţii adverse nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje. În cazul Emselex, aceste reacţii adverse au fost raportate ca fiind mai puţin frecvente.

4.8Reacţii adverse

Conform profilului farmacologic, reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost xerostomie (20,2% şi 35% pentru doza de 7,5 mg şi, respectiv 15 mg, 18,7% după o ajustare flexibilă a dozei şi 8% – 9% pentru placebo) şi constipaţia (14,8% şi 21% pentru doza de 7,5 mg şi, respectiv 15 mg, 20,9% după o ajustare flexibilă a dozei şi 5,4% – 7,9% pentru placebo). Efectele anticolinergice sunt, în general, dependente de doză.

Cu toate acestea, procentul de pacienţi care au întrerupt tratamentul datorită acestor reacţii adverse a fost mic (xerostomie: 0% – 0,9% şi constipaţie: 0,6% – 2,2% pentru darifenacin, în funcţie de doză; şi 0% şi 0,3% pentru placebo pentru xerostomie şi, respectiv constipaţie).

Tabelul 1: Reacţii adverse ale Emselex, comprimate cu eliberare prelungită, 7,5 mg şi 15 mg

Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Infecţii şi infestări

Mai puţin frecvente

 

Infecţii ale căilor urinare

Tulburări psihice

 

Mai puţin frecvente

 

Insomnie, gândire anormală

Tulburări ale sistemului nervos

 

Frecvente

 

Cefalee

Mai puţin frecvente

 

Ameţeală, disgeuzie, somnolenţă

Tulburări oculare

 

Frecvente

 

Xeroftalmie

Mai puţin frecvente

 

Vedere anormală, inclusiv vedere înceţoşată

Tulburări vasculare

 

Mai puţin frecvente

 

Hipertensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente

 

Uscăciune nazală

Mai puţin frecvente

 

Dispnee, tuse, rinită

Tulburări gastro-intestinale

 

Foarte frecvente

 

Constipaţie, xerostomie

Frecvente

 

Durere abdominală, greaţă, dispepsie

Mai puţin frecvente

 

Flatulenţă, diaree, stomatită ulcerativă

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Mai puţin frecvente

 

Erupţie cutanată tranzitorie, xerodermie, prurit,

 

 

hiperhidroză

Cu frecvenţă necunoscută

 

Edem angioneurotic

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

Mai puţin frecvente

 

Retenţie urinară, tulburări ale căilor urinare, dureri ale

 

 

vezicii urinare

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

 

Mai puţin frecvente

 

Disfuncţie erectilă, vaginită

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Mai puţin frecvente

 

Edem periferic, astenie, edem facial, edem

Investigaţii diagnostice

 

Mai puţin frecvente

 

Valori crescute ale concentraţiilor serice ale aspartat

 

 

aminotransferazei, valori crescute ale concentraţiilor

 

 

serice ale alanin aminotransferazei

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

Mai puţin frecvente

 

Răniri

În studiile clinice pivot cu doze de Emselex de 7,5 mg şi 15 mg, reacţiile adverse au fost raportate conform tabelului de mai sus. Majoritatea reacţiilor adverse au avut o intensitate uşoară sau moderată şi nu au avut ca rezultat întreruperea tratamentului la majoritatea pacienţilor.

Tratamentul cu Emselex poate masca simptome asociate bolilor vezicii biliare. Cu toate acestea, nu a existat asociere între apariţia evenimentelor adverse la nivelul sistemului biliar la pacienţii trataţi cu darifenacin şi creşterea vârstei.

Incidenţa reacţiilor adverse asociate dozelor de Emselex de 7,5 mg şi 15 mg a scăzut în timpul perioadei de tratament de până la 6 luni. De asemenea, o tendinţă similară a fost observată la procentul de pacienţi care au întrerupt tratamentul.

Experienţa după punerea pe piaţă

În experienţa după punerea pe piaţă la nivel mondial au fost raportate următoarele evenimente în asociere cu utilizarea darifenacin: reacţii de hipersensibilitate generalizată, inclusiv edem angioneurotic, dispoziţie depresivă/schimbări de dispoziţie, halucinaţii. Deoarece aceste evenimente raportate spontan provin din experienţa după punerea pe piaţă la nivel mondial, frecvenţa evenimentelor nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

În studii clinice Emselex a fost administrat în doze de până la 75 mg (de cinci ori doza terapeutică maximă). Cele mai frecvente reacţii adverse observate au fost xerostomia, constipaţia, cefaleea, dispepsia şi uscăciunea mucoasei nazale. Cu toate acestea, supradozajul cu darifenacin poate conduce, potenţial, la efecte anticolinergice severe şi trebuie tratat corespunzător. Tratamentul trebuie să vizeze reversia simptomelor anticolinergice, sub supraveghere medicală atentă. Utilizarea unor medicamente precum fizostigmina pot susţine reversia acestor simptome.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antispastice urinare, codul ATC: G04BD10.

In vitro, darifenacinul este un antagonist selectiv al receptorului muscarinic M3 (M3 SRA). Receptorul M3 este subtipul principal care controlează contracţia musculaturii vezicii urinare. Nu se cunoaşte dacă această selectivitate pentru receptorul M3 se traduce în vreun avantaj clinic, în cazul tratării simptomelor sindromului de vezică urinară hiperactivă.

Studiile cistometrice realizate cu darifenacin la pacienţii care prezentau contracţii involuntare ale vezicii urinare au indicat o capacitate a vezicii urinare crescută , un prag de volum crescut pentru contracţiile instabile şi o frecvenţă diminuată a contracţiilor instabile ale detrusorului.

Tratamentul cu Emselex, administrat în doze de 7,5 mg şi 15 mg pe zi a fost investigat în cadrul a patru studii clinice dublu-orb, de fază III, randomizate, controlate, realizate la pacienţi de sex masculin şi feminin cu simptome de vezică urinară hiperactivă. După cum se poate observa în Tabelul 2 de mai jos, o analiză comună a 3 dintre studiile în care Emselex a fost administrat atât în doză de 7,5 mg cât şi de 15 mg a furnizat o îmbunătăţire semnificativă statistic, a obiectivului final principal, reducerea episoadelor de incontinenţă, comparativ cu placebo.

Tabelul 2: Analiza comună a datelor provenind din trei studii clinice de fază III care evaluează dozele fixe de 7,5 mg şi 15 mg Emselex

Doza

N

Episoade de incontinenţă pe săptămână

IÎ 95%

Valoarea

 

 

 

 

 

 

 

P2

 

 

Intrarea în

Săptămâna

Modificare

Diferenţe faţă

 

 

 

 

 

 

 

studiu

faţă de

de placebo1

 

 

 

 

(mediană)

(mediană)

intrarea în

(mediană)

 

 

 

 

 

 

studiu

 

 

 

 

 

 

 

(mediană)

 

 

 

Emselex 7,5 mg o

16,0

4,9

-8,8 (-68%)

-2,0

(-3,6, -0,7)

0,004

dată pe zi

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

16,6

7,9

-7,0 (-54%)

--

--

--

 

 

 

 

 

 

 

 

Emselex 15 mg o

16,9

4,1

-10,6 (-77%)

-3,2

(-4,5, -2,0)

<0,001

dată pe zi

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

16,6

6,4

-7,5 (-58%)

--

--

--

1 Estimarea Hodges Lehmann: valoarea mediană a diferenţei faţă de placebo privind modificarea valorilor de la intrarea în studiu

2 Testul Wilcoxon stratificat privind diferenţa faţă de placebo.

Dozele de Emselex de 7,5 mg şi 15 mg au redus în mod semnificativ atât severitatea cât şi numărul de episoade de micţiuni imperioase şi numărul de micţiuni, crescând în aceleaşi timp, în mod semnificativ, volumul mediu de urină eliminat la o micţiune faţă de data intrării în studiu.

Dozele de Emselex 7,5 mg şi 15 mg au fost asociate cu îmbunătăţiri semnificative statistic faţă de placebo, în ceea ce priveşte unele aspecte ale calităţii vieţii, care au fost evaluate prin utilizarea Chestionarului Kings Health incluzând impactul incontinenţei, limitările acţiunilor, limitările sociale şi măsurile privind severitatea.

În cazul ambelor doze de 7,5 mg şi 15 mg, reducerea mediană exprimată procentual faţă de intrarea în studiu în ceea ce priveşte numărul de episoade de incontinenţă pe săptămână a fost similar la pacienţii de sex masculin şi feminin. Diferenţele observate faţă de placebo, în cazul pacienţilor de sex masculin, în ceea ce priveşte procentajul şi reducerile absolute ale episoadelor de incontinenţă au fost mai mici faţă de pacienţii de sex feminin.

Efectul tratamentului cu 15 mg şi 75 mg darifenacin asupra intervalului QT/QTc a fost evaluat în cadrul unui studiu realizat pe un grup de 179 adulţi sănătoşi (44% de sex masculin: 56% de sex feminin), cu vârste cuprinse între 18 şi 65 ani, timp de 6 zile (până la atingerea concentraţiei de echilibru). Dozele terapeutice şi supra-terapeutice de darifenacin nu au avut ca rezultat prelungirea intervalului QT/QTc faţă de începerea studiului, comparativ cu placebo, în cazul expunerii maxime la darifenacin.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Darifenacinul este metabolizat de CYP3A4 şi CYP2D6. Datorită diferenţelor genetice, la aproximativ 7% din persoanele de rasă caucaziană, enzima CYP2D6 lipseşte şi despre aceste persoane se spune că sunt metabolizatori lenţi. Câteva procente din cadrul populaţiei au niveluri crescute ale enzimei CYP2D6 (metabolizatori ultrarapizi). Informaţiile de mai jos se aplică subiecţilor cu o activitate normală a CYP2D6 (metabolizatori rapizi), dacă nu se specifică altfel.

Absorbţie

Datorită metabolizării intense la primul pasaj hepatic, darifenacinul prezintă o biodisponibilitate de aproximativ 15% şi 19% după dozele de 7,5 mg şi 15 mg pe zi, la starea de echilibru. Concentraţii plasmatice maxime s-au atins la aproximativ 7 ore după administrarea comprimatelor cu eliberare prelungită, iar concentraţiile la starea de echilibru au fost realizate la 6 zile după administrare. La starea de echilibru, fluctuaţiile între maximul şi minimul concentraţiilor de darifenacin sunt mici (PTF:

0,87 pentru 7,5 mg şi 0,76 pentru 15 mg), menţinându-se astfel nivelele terapeutice plasmatice pe perioada administrării. Alimentaţia nu are nici un efect asupra farmacocineticii darifenacinului în timpul administrării de doze repetate de comprimate cu eliberare prelungită.

Distribuţie

Darifenacinul este o bază lipofilică şi se leagă de proteinele plasmatice în procent de 98% (în principal de alfa-1-acid-glicoproteină). Volumul de distribuţie la starea de echilibru (Vss) este estimat a fi de 163 litri.

Metabolism

După administrarea pe cale orală darifenacinul este intens metabolizat de către ficat.

Darifenacinul este supus unei metabolizări semnificative la nivelul citocromilor hepatici CYP3A4 şi CYP2D6 şi din peretele intestinal CYP3A4. Cele trei căi metabolice principale sunt următoarele: monohidroxilare a inelului dihidrobenzofuranic;

deschiderea inelului dihidrobenzofuranic şi N-dezalchilarea azotului pirolidinic.

Produşii iniţiali ai căilor metabolice de hidroxilare şi N-dezalchilare sunt metaboliţi principali circulanţi, dar nici unul nu contribuie în mod semnificativ la efectul clinic de ansamblu al darifenacinului.

Farmacocinetica darifenacinului la starea de echilibru este dependentă de doză, datorită saturării enzimei CYP2D6.

Dublarea dozei de darifenacin de la 7,5 mg la 15 mg are ca rezultat o creştere cu 150% a expunerii la starea de echilibru. Această dependenţă de doză este probabil determinată de saturaţia căii de metabolizare catalizată de CYP2D6, probabil asociată cu o saturare a metabolizării mediate de către CYP3A4 din peretele intestinal.

Excreţia

După administrarea orală a unei doze de darifenacin marcat cu 14C, soluţie, la voluntari sănătoşi, aproximativ 60% din radioactivitate a fost regăsită în urină şi 40% în materiile fecale. Numai un mic procent din doza excretată a fost darifenacin nemetabolizat (3%). Clearance-ul estimat pentru darifenacin este de 40 litri/oră. Timpul de înjumătăţire prin eliminare al darifenacinului la administrarea de doze repetate este de aproximativ 13-19 ore.

Grupe speciale de pacienţi

Sex

O analiză populaţională farmacocinetică a datelor pacienţilor a indicat faptul că expunerea la darifenacin a fost cu 23% mai mică în cazul pacienţilor de sex masculin, în comparaţie cu pacienţii de sex feminin (vezi pct. 5.1).

Pacienţi vârstnici

O analiză populaţională farmacocinetică a datelor pacienţilor a indicat o tendinţă de scădere a clearance-ului cu vârsta (19% per decadă, pe baza analizei populaţionale farmacocinetice de fază III, la pacienţi cu vârste între 60 şi 89 ani), vezi pct. 4.2.

Pacienţi pediatrici

Farmacocinetica darifenacinului nu a fost stabilită la populaţia pediatrică.

Metabolizatori lenţi CYP2D6

Metabolizarea darifenacinului de către metabolizatorii lenţi CYP2D6 este în principal realizată de către CYP3A4. În cadrul unui studiu farmacocinetic, expunerea la starea de echilibru a metabolizatorilor lenţi a fost cu 164% şi 99% mai mare în timpul tratamentului cu 7,5 mg, şi respectiv 15 mg, o dată pe zi. Cu toate acestea, o analiză populaţională farmacocinetică a datelor de fază III, a indicat faptul că în medie expunerea la starea de echilibru este cu 66% mai mare în cazul

metabolizatorilor lenţi decât în cazul metabolizatorilor rapizi. S-a constatat o suprapunere considerabilă a intervalelor de expunere observate la aceste două grupuri populaţionale (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă renală

Un mic studiu efectuat la subiecţi (n=24) care prezentau grade diferite de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei între 10 ml/min şi 136 ml/min) cărora li s-au administrat 15 mg de darifenacin o dată pe zi până la atingerea stării de echilibru a demonstrat faptul că nu există nici o legătură între funcţia renală şi clearance-ul darifenacinului (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică

Farmacocinetica darifenacinului a fost investigată la subiecţi cu insuficienţă hepatică uşoară (Child Pugh A) sau moderată (Child Pugh B) cărora li s-au administrat 15 mg darifenacin o dată pe zi, până la atingerea stării de echilibru. Insuficienţa hepatică uşoară nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii darifenacinului. Cu toate acestea, legarea de proteinele plasmatice a darifenacinului a fost modificată de către insuficienţa hepatică moderată. Expunerea la darifenacin nelegat a fost estimată a fi de 4,7 ori mai mare la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată decât în cazul subiecţilor cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2).

5.3Date preclinice de siguranţă

Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea. Nu au existat efecte asupra fertilităţii la şobolani masculi şi femele, trataţi cu doze orale de până la 50 mg/kg şi zi (de 78 ori valoarea ASC0-24h a concentraţiei libere plasmatice la administrarea dozei umane maxime recomandate [DUMR]). Nu au existat efecte asupra organelor reproducătoare, indiferent de sex, la câini trataţi timp de 1 an cu doze orale de până la 6 mg/kg şi zi (de 82 ori valoarea ASC0-24h a concentraţiei libere plasmatice la administrarea DUMR). Darifenacin nu a avut efecte teratogene la şobolani şi iepuri la administrarea de doze de până la 50, respectiv

30 mg/kg şi zi. La doza de 50 mg/kg şi zi la şobolani (de 59 ori valoarea ASC0-24h a concentraţiei libere plasmatice la administrarea DUMR), s-a observat osificarea întârziată a vertebrelor sacrale şi caudale. La doza de 30 mg/kg şi zi la iepuri (de 28 ori valoarea ASC0-24h a concentraţiei libere plasmatice la administrarea DUMR), s-a observat toxicitate maternă şi fetotoxicitate (pierdere crescută post- implantare şi număr scăzut de fetuşi viabili per naştere). În cadrul studiilor peri- şi post-natale la şobolani, au fost observate distocie, număr crescut de decese fetale in utero şi toxicitatea dezvoltării post-natale (greutatea corporală a puilor şi referinţe ale dezvoltării) la niveluri de expunere sistemică de până la 11 ori valoarea ASC0-24h a concentraţiei libere plasmatice la administrarea DUMR.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Nucleu:

Hidrogenofosfat de calciu, anhidru

Hipromeloză

Stearat de magneziu

Film:

Polietilenglicol

Hipromeloză

Dioxid de titan (E171)

Talc

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se ţine blisterele în cutie, pentru a fi protejate de lumină.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PVC transparent /CTFE/aluminiu sau din PVC transparent /PVDC/aluminiu, în cutii de carton, ce conţin 7, 14, 28, 49, 56 sau 98 comprimate, ca unitate comercială, sau ambalaje colective care conţin 140 (10x14) comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merus Labs Luxco S.à R.L. 26-28, rue Edward Steichen L-2540 Luxemburg

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/04/294/001-006

EU/1/04/294/013

EU/1/04/294/015-020

EU/1/04/294/027

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 22.10.2004

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 22.10.2009

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Emselex 15 mg comprimate cu eliberare prelungită

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine darifenacin 15 mg (sub formă de bromhidrat)

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat cu eliberare prelungită

Comprimat de culoarea piersicii, rotunde, convexe, inscripţionate cu ”DF” pe o parte şi cu ”15” pe cealaltă parte.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Tratamentul simptomatic al incontinenţei prin micţiuni imperioase şi/sau al frecvenţei urinare crescute şi al necesităţii imperioase care poate apărea la pacienţii adulţi cu sindromul de vezică urinară hiperactivă.

4.2 Doze şi mod de administrare

Adulţi

Doza iniţială recomandată este de 7,5 mg pe zi. După 2 săptămâni de la iniţierea tratamentului, pacienţii trebuie reevaluaţi. În cazul pacienţilor care necesită o ameliorare substanţială a simptomelor, doza poate fi crescută la 15 mg zilnic, în funcţie de reactivitatea individuală.

Pacienţi vârstnici(≥ 65 ani)

Doza iniţială recomandată pentru pacienţii vârstnici este de 7,5 mg pe zi. După 2 săptămâni de la iniţierea tratamentului, pacienţii trebuie reevaluaţi, pentru a se determina eficacitatea şi siguranţa. În cazul pacienţilor care prezintă un profil de tolerabilitate acceptabil, dar necesită o ameliorare substanţială a simptomelor, doza poate fi crescută la 15 mg zilnic, în funcţie de reactivitatea individuală (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Emselex nu este recomandat pentru utilizare la copii cu vârsta sub 18 ani datorită lipsei datelor privind siguranţa şi eficacitatea.

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu afectarea funcţiei renale. Cu toate acestea, tratamentul la acest grup de pacienţi trebuie realizat cu precauţie (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (Child Pugh A). Cu toate acestea, la acest grup de pacienţi, există un risc de expunere crescută (vezi pct. 5.2).

La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child Pugh B), tratamentul trebuie efectuat numai dacă beneficiul depăşeşte riscul, iar doza administrată trebuie să fie limitată la 7,5 mg pe zi (vezi pct. 5.2). Emselex este contraindicat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child Pugh C) (vezi pct. 4.3).

Pacienţii cărora li se administrează un tratament concomitent cu substanţe care sunt inhibitori puternici ai CYP2D6 sau inhibitori moderaţi ai CYP3A4

În cazul pacienţilor cărora li se administrează substanţe care sunt inhibitori puternici ai CYP2D6, cum ar fi paroxetina, terbinafina, chinidina şi cimetidina, tratamentul trebuie început cu doza de 7,5 mg. Pentru a obţine un răspuns clinic îmbunătăţit doza poate fi crescută la 15 mg pe zi, cu condiţia ca doza să fie bine tolerată. Cu toate acestea, trebuie acţionat cu precauţie.

În cazul pacienţilor cărora li se administrează substanţe care sunt inhibitori moderaţi ai CYP3A4, cum ar fi fluconazolul, sucul de grepfrut şi eritromicina, doza iniţială recomandată este de 7,5 mg pe zi. Pentru a obţine un răspuns clinic îmbunătăţit doza poate fi crescută la 15 mg pe zi, cu condiţia ca doza să fie bine tolerată. Cu toate acestea, trebuie acţionat cu precauţie.

Mod de administrare

Emselex trebuie administrat oral. Comprimatele trebuie luate o dată pe zi, cu lichid. Acestea pot fi administrate cu sau fără alimente şi trebuie înghiţite întregi, nu mestecate, rupte în bucăţi sau sfărâmate.

4.3 Contraindicaţii

Emselex este contraindicat la pacienţii cu:

-Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

-Retenţie urinară.

-Retenţie gastrică.

-Glaucom cu unghi închis necontrolat.

-Miastenie gravis.

-Insuficienţă hepatică severă (Child Pugh C).

-Colită ulceroasă severă.

-Megacolon toxic.

-Tratament concomitent cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (vezi pct. 4.5).

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Emselex trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu neuropatie autonomă, hernie hiatală, obstrucţie subvezicală a fluxului urinar semnificativă din punct de vedere clinic, risc de retenţie urinară, constipaţie severă sau tulburări obstructive gastro-intestinale, cum ar fi stenoza pilorică.

Emselex trebuie administrat cu precauţie pacienţilor trataţi pentru glaucom cu unghi închis (vezi pct. 4.3).

Înaintea începerii tratamentului cu Emselex trebuie evaluate alte cauze de micţiuni frecvente (insuficienţă cardiacă sau boli renale). Dacă există o infecţie a căilor urinare, trebuie început un tratament antibacterian adecvat.

Emselex trebuie administrat cu precauţie la pacienţii cu risc de motilitate gastro-intestinală scăzută, reflux gastro-esofagian şi/sau cărora le sunt administrate concomitent medicamente (cum ar fi bifosfonaţi cu administrare orală) care pot determina sau agrava esofagita.

Siguranţa şi eficacitatea nu au fost încă stabilite la pacienţii care prezintă o cauză neurogenă a hiperactivităţii muşchiului detrusor.

Este necesară prudenţă în prescrierea antimuscarinicelor la pacienţii cu afecţiuni cardiace preexistente.

Ca şi în cazul altor medicamente antimuscarinice, pacienţii trebuie sfătuiţi să întrerupă administrarea Emselex şi să solicite asistenţă medicală dacă prezintă edem la nivelul limbii sau larofaringelui sau dacă au dificultăţi de respiraţie (vezi pct. 4.8).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efecte ale altor medicamente asupra darifenacinului

Metabolizarea darifenacinului este mediată în primul rând de către enzimele citocromului P450 CYP2D6 şi CYP3A4. De aceea, inhibitorii acestor enzime pot creşte expunerea la darifenacin.

Inhibitori CYP2D6

La pacienţii cărora li se administrează substanţe ce sunt inhibitori puternici ai CYP2D6 (de exemplu paroxetina, terbinafina, cimetidina şi chinidina), doza iniţială recomandată trebuie să fie de 7,5 mg pe zi. Pentru a obţine un răspuns clinic îmbunătăţit doza poate fi crescută la 15 mg pe zi, cu condiţia ca doza să fie bine tolerată. Tratamentul concomitent cu inhibitori puternici ai CYP2D6 conduce la o creştere a expunerii (de exemplu de 33% în cazul administrării a 20 mg paroxetină la o doză de 30 mg darifenacin).

Inhibitori CYP3A4

Darifenacinul nu trebuie utilizat împreună cu inhibitori puternici ai CYP3A4 (vezi pct. 4.3), precum inhibitorii de proteinază (de exemplu ritonavir), ketoconazolul şi itraconazolul. Inhibitori puternici ai glicoproteinei-P, precum ciclosporina şi verapamilul trebuie, de asemenea, evitaţi. Administrarea concomitentă de darifenacin 7,5 mg cu ketoconazol 400 mg, inhibitor puternic al CYP3A4, a avut ca rezultat creşterea de 5 ori a ASC a darifenacinului la starea de echilibru. În cazul subiecţilor metabolizatori lenţi, expunerea la darifenacin a crescut de aproximativ 10 ori. Datorită rolului mai mare al CYP3A4 în cazul dozelor mai mari de darifenacin, se aşteaptă ca magnitudinea efectului să fie încă şi mai pronunţată în cazul asocierii ketoconazolului cu 15 mg darifenacin.

În cazul administrării concomitente cu inhibitori moderaţi ai CYP3A4, precum eritromicina, claritromicina, telitromicina, fluconazolul şi sucul de grepfrut, doza iniţială de darifenacin recomandată trebuie să fie de 7,5 mg pe zi. Pentru a obţine un răspuns clinic îmbunătăţit doza poate fi

crescută la 15 mg pe zi, cu condiţia ca doza să fie bine tolerată. Valorile ASC24 şi Cmax ale darifenacinului pentru doza de 30 mg administrată o dată pe zi subiecţilor metabolizatori rapizi au fost

cu 95% şi 128% mai mari atunci când eritromicina (inhibitor moderat al CYP3A4) a fost administrată concomitent cu darifenacinul, decât atunci când darifenacinul a fost administrat singur.

Inductori enzimatici

Este probabil ca substanţele care sunt inductori ai enzimei CYP3A4, precum rifampicina, carbamazepina, barbituricile şi sunătoarea (Hypericum perforatum) să scadă concentraţiile plasmatice ale darifenacinului.

Efecte ale darifenacinului asupra altor medicamente

Substraturi CYP2D6

Darifenacinul este un inhibitor moderat al enzimei CYP2D6. Este necesară prudenţă atunci când darifenacinul este utilizat concomitent cu medicamente care sunt predominant metabolizate de către CYP2D6 şi care prezintă un indice terapeutic îngust, precum flecainida, tioridazina sau antidepresivele triciclice, precum imipramina. Efectele darifenacinului asupra metabolizării substraturilor CYP2D6 sunt în principal relevante din punct de vedere clinic pentru substraturile CYP2D6 a căror doză este crescută treptat individual.

Substraturi CYP3A4

Tratamentul cu darifenacin a avut ca rezultat o creştere modestă a expunerii la midazolam, substrat CYP3A4. Totuşi, datele disponibile nu indică faptul că darifenacinul modifică clearance-ul sau biodisponibilitatea midazolamului. Aşadar, se poate trage concluzia că administrarea de darifenacin nu modifică farmacocinetica substraturilor CYP3A4, in vivo. Interacţiunea cu midazolamul nu prezintă relevanţă clinică, aşadar nu este necesară modificarea dozei pentru substraturile CYP3A4.

Warfarină

Pentru warfarină, trebuie continuată monitorizarea terapeutică standard a timpului de protrombină. Efectul warfarinei asupra timpului de protrombină nu a fost modificat în cazul administrării concomitente a darifenacinului.

Digoxină

În cazul digoxinei, trebuie efectuată monitorizarea terapeutică a medicamentului la începutul şi la sfârşitul tratamentului cu darifenacin, precum şi în momentul modificării dozei de darifenacin. Darifenacin în doză de 30 mg o dată pe zi (de două ori mai mult decât doza zilnică recomandată), administrat concomitent cu digoxina la starea de echilibru, a avut ca rezultat o creştere mică a expunerii la digoxină (ASC: 16% şi Cmax: 20%). Creşterea expunerii la digoxină ar putea fi determinată de competiţia dintre darifenacin şi digoxină pentru glicoproteina-P. Alte interacţiuni legate de transportator nu pot fi excluse.

Antimuscarinice

Ca şi în cazul altor antimuscarinice, utilizarea concomitentă a medicamentelor cu proprietăţi antimuscarinice, precum oxibutinina, tolterodina şi flavoxatul poate avea ca rezultat efecte terapeutice şi secundare mai pronunţate. În cazul administrării concomitente de antimuscarinice cu anti- parkinsoniene şi antidepresive triciclice poate să apară potenţarea efectelor anticolinergice. Cu toate acestea, nu s-au efectuat studii privind interacţiunea cu anti-parkinsoniene şi antidepresive triciclice.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Fertilitatea

Nu există date referitoare la darifenacin privind fertilitatea la om. Darifenacin nu a avut niciun efect asupra fertilităţii la şobolani, masculi sau femele, sau niciun efect asupra organelor reproducătoare, indiferent de sex, la şobolani şi câini (pentru detalii, vezi pct. 5.3). Femeile cu potenţial fertil trebuie informate cu privire la lipsa datelor referitoare la fertilitate, iar Emselex trebuie administrat numai după evaluarea riscurilor şi beneficiilor individuale.

Sarcina

Există un volum limitat de date privind utilizarea de darifenacin la femeile gravide. Studiile la animale au evidenţiat efecte toxice asupra naşterii (pentru detalii, vezi pct. 5.3). Emselex nu este recomandat în timpul sarcinii.

Alăptarea

Darifenacin se excretă în laptele şobolanilor. Nu se cunoaşte dacă darifenacinul se excretă în laptele uman. Nu se poate exclude un risc pentru sugarul alăptat natural. Decizia de a evita alăptarea sau de a nu se efectua terapia cu Emselex în timpul alăptării trebuie să se bazeze pe o comparaţie a beneficiilor şi riscurilor.

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele Emselex asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Ca şi în cazul altor antimuscarinice, Emselex poate produce reacţii cum sunt ameţeală, vedere înceţoşată, insomnie şi somnolenţă. Pacienţii care prezintă aceste reacţii adverse nu trebuie să conducă vehicule sau să folosească utilaje. În cazul Emselex, aceste reacţii adverse au fost raportate ca fiind mai puţin frecvente.

4.8 Reacţii adverse

Conform profilului farmacologic, reacţiile adverse cel mai frecvent raportate au fost xerostomie (20,2% şi 35% pentru doza de 7,5 mg şi, respectiv 15 mg, 18,7% după o ajustare flexibilă a dozei şi 8% – 9% pentru placebo) şi constipaţia (14,8% şi 21% pentru doza de 7,5 mg şi, respectiv 15 mg, 20,9% după o ajustare flexibilă a dozei şi 5,4% – 7,9% pentru placebo). Efectele anticolinergice sunt, în general, dependente de doză.

Cu toate acestea, procentul de pacienţi care au întrerupt tratamentul datorită acestor reacţii adverse a fost mic (xerostomie: 0% – 0,9% şi constipaţie: 0,6% – 2,2% pentru darifenacin, în funcţie de doză; şi 0% şi 0,3% pentru placebo pentru xerostomie şi, respectiv constipaţie).

Tabelul 1: Reacţii adverse ale Emselex, comprimate cu eliberare prelungită, 7,5 mg şi 15 mg

Estimarea frecvenţei: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile)

În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Infecţii şi infestări

Mai puţin frecvente

 

Infecţii ale căilor urinare

Tulburări psihice

 

Mai puţin frecvente

 

Insomnie, gândire anormală

Tulburări ale sistemului nervos

 

Frecvente

 

Cefalee

Mai puţin frecvente

 

Ameţeală, disgeuzie, somnolenţă

Tulburări oculare

 

Frecvente

 

Xeroftalmie

Mai puţin frecvente

 

Vedere anormală, inclusiv vedere înceţoşată

Tulburări vasculare

 

Mai puţin frecvente

 

Hipertensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente

 

Uscăciune nazală

Mai puţin frecvente

 

Dispnee, tuse, rinită

Tulburări gastro-intestinale

 

Foarte frecvente

 

Constipaţie, xerostomie

Frecvente

 

Durere abdominală, greaţă, dispepsie

Mai puţin frecvente

 

Flatulenţă, diaree, stomatită ulcerativă

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Mai puţin frecvente

 

Erupţie cutanată tranzitorie, xerodermie, prurit,

 

 

hiperhidroză

Cu frecvenţă necunoscută

 

Edem angioneurotic

Tulburări renale şi ale căilor urinare

 

Mai puţin frecvente

 

Retenţie urinară, tulburări ale căilor urinare, dureri ale

 

 

vezicii urinare

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

 

Mai puţin frecvente

 

Disfuncţie erectilă, vaginită

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Mai puţin frecvente

 

Edem periferic, astenie, edem facial, edem

Investigaţii diagnostice

 

Mai puţin frecvente

 

Valori crescute ale concentraţiilor serice ale aspartat

 

 

aminotransferazei, valori crescute ale concentraţiilor

 

 

serice ale alanin aminotransferazei

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

Mai puţin frecvente

 

Răniri

În studiile clinice pivot cu doze de Emselex de 7,5 mg şi 15 mg, reacţiile adverse au fost raportate conform tabelului de mai sus. Majoritatea reacţiilor adverse au avut o intensitate uşoară sau moderată şi nu au avut ca rezultat întreruperea tratamentului la majoritatea pacienţilor.

Tratamentul cu Emselex poate masca simptome asociate bolilor vezicii biliare. Cu toate acestea, nu a existat asociere între apariţia evenimentelor adverse la nivelul sistemului biliar la pacienţii trataţi cu darifenacin şi creşterea vârstei.

Incidenţa reacţiilor adverse asociate dozelor de Emselex de 7,5 mg şi 15 mg a scăzut în timpul perioadei de tratament de până la 6 luni. De asemenea, o tendinţă similară a fost observată la procentul de pacienţi care au întrerupt tratamentul.

Experienţa după punerea pe piaţă

În experienţa după punerea pe piaţă la nivel mondial au fost raportate următoarele evenimente în asociere cu utilizarea darifenacin: reacţii de hipersensibilitate generalizată, inclusiv edem angioneurotic, dispoziţie depresivă/schimbări de dispoziţie, halucinaţii. Deoarece aceste evenimente raportate spontan provin din experienţa după punerea pe piaţă la nivel mondial, frecvenţa evenimentelor nu poate fi estimată pe baza datelor disponibile.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În studii clinice Emselex a fost administrat în doze de până la 75 mg (de cinci ori doza terapeutică maximă). Cele mai frecvente reacţii adverse observate au fost xerostomia, constipaţia, cefaleea, dispepsia şi uscăciunea mucoasei nazale. Cu toate acestea, supradozajul cu darifenacin poate conduce, potenţial, la efecte anticolinergice severe şi trebuie tratat corespunzător. Tratamentul trebuie să vizeze reversia simptomelor anticolinergice, sub supraveghere medicală atentă. Utilizarea unor medicamente precum fizostigmina pot susţine reversia acestor simptome.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antispastice urinare, codul ATC: G04BD10.

In vitro, darifenacinul este un antagonist selectiv al receptorului muscarinic M3 (M3 SRA). Receptorul M3 este subtipul principal care controlează contracţia musculaturii vezicii urinare. Nu se cunoaşte dacă această selectivitate pentru receptorul M3 se traduce în vreun avantaj clinic, în cazul tratării simptomelor sindromului de vezică urinară hiperactivă.

Studiile cistometrice realizate cu darifenacin la pacienţii care prezentau contracţii involuntare ale vezicii urinare au indicat o capacitate a vezicii urinare crescută , un prag de volum crescut pentru contracţiile instabile şi o frecvenţă diminuată a contracţiilor instabile ale detrusorului.

Tratamentul cu Emselex, administrat în doze de 7,5 mg şi 15 mg pe zi a fost investigat în cadrul a patru studii clinice dublu-orb, de fază III, randomizate, controlate, realizate la pacienţi de sex masculin şi feminin cu simptome de vezică urinară hiperactivă. După cum se poate observa în Tabelul 2 de mai jos, o analiză comună a 3 dintre studiile în care Emselex a fost administrat atât în doză de 7,5 mg cât şi de 15 mg a furnizat o îmbunătăţire semnificativă statistic, a obiectivului final principal, reducerea episoadelor de incontinenţă, comparativ cu placebo.

Tabelul 2: Analiza comună a datelor provenind din trei studii clinice de fază III care evaluează dozele fixe de 7,5 mg şi 15 mg Emselex

Doza

N

Episoade de incontinenţă pe săptămână

IÎ 95%

Valoarea

 

 

 

 

 

 

 

P2

 

 

Intrarea în

Săptămâna

Modificare

Diferenţe faţă

 

 

 

 

 

 

 

studiu

faţă de

de placebo1

 

 

 

 

(mediană)

(mediană)

intrarea în

(mediană)

 

 

 

 

 

 

studiu

 

 

 

 

 

 

 

(mediană)

 

 

 

Emselex 7,5 mg o

16,0

4,9

-8,8 (-68%)

-2,0

(-3,6, -0,7)

0,004

dată pe zi

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

16,6

7,9

-7,0 (-54%)

--

--

--

 

 

 

 

 

 

 

 

Emselex 15 mg o

16,9

4,1

-10,6 (-77%)

-3,2

(-4,5, -2,0)

<0,001

dată pe zi

 

 

 

 

 

 

 

Placebo

16,6

6,4

-7,5 (-58%)

--

--

--

1 Estimarea Hodges Lehmann: valoarea mediană a diferenţei faţă de placebo privind modificarea valorilor de la intrarea în studiu

2 Testul Wilcoxon stratificat privind diferenţa faţă de placebo.

Dozele de Emselex de 7,5 mg şi 15 mg au redus în mod semnificativ atât severitatea cât şi numărul de episoade de micţiuni imperioase şi numărul de micţiuni, crescând în aceleaşi timp, în mod semnificativ, volumul mediu de urină eliminat la o micţiune faţă de data intrării în studiu.

Dozele de Emselex 7,5 mg şi 15 mg au fost asociate cu îmbunătăţiri semnificative statistic faţă de placebo, în ceea ce priveşte unele aspecte ale calităţii vieţii, care au fost evaluate prin utilizarea Chestionarului Kings Health incluzând impactul incontinenţei, limitările acţiunilor, limitările sociale şi măsurile privind severitatea.

În cazul ambelor doze de 7,5 mg şi 15 mg, reducerea mediană exprimată procentual faţă de intrarea în studiu în ceea ce priveşte numărul de episoade de incontinenţă pe săptămână a fost similar la pacienţii de sex masculin şi feminin. Diferenţele observate faţă de placebo, în cazul pacienţilor de sex masculin, în ceea ce priveşte procentajul şi reducerile absolute ale episoadelor de incontinenţă au fost mai mici faţă de pacienţii de sex feminin.

Efectul tratamentului cu 15 mg şi 75 mg darifenacin asupra intervalului QT/QTc a fost evaluat în cadrul unui studiu realizat pe un grup de 179 adulţi sănătoşi (44% de sex masculin: 56% de sex feminin), cu vârste cuprinse între 18 şi 65 ani, timp de 6 zile (până la atingerea concentraţiei de echilibru). Dozele terapeutice şi supra-terapeutice de darifenacin nu au avut ca rezultat prelungirea intervalului QT/QTc faţă de începerea studiului, comparativ cu placebo, în cazul expunerii maxime la darifenacin.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Darifenacinul este metabolizat de CYP3A4 şi CYP2D6. Datorită diferenţelor genetice, la aproximativ 7% din persoanele de rasă caucaziană, enzima CYP2D6 lipseşte şi despre aceste persoane se spune că sunt metabolizatori lenţi. Câteva procente din cadrul populaţiei au niveluri crescute ale enzimei CYP2D6 (metabolizatori ultrarapizi). Informaţiile de mai jos se aplică subiecţilor cu o activitate normală a CYP2D6 (metabolizatori rapizi), dacă nu se specifică altfel.

Absorbţie

Datorită metabolizării intense la primul pasaj hepatic, darifenacinul prezintă o biodisponibilitate de aproximativ 15% şi 19% după dozele de 7,5 mg şi 15 mg pe zi, la starea de echilibru. Concentraţii plasmatice maxime s-au atins la aproximativ 7 ore după administrarea comprimatelor cu eliberare prelungită, iar concentraţiile la starea de echilibru au fost realizate la 6 zile după administrare. La starea de echilibru, fluctuaţiile între maximul şi minimul concentraţiilor de darifenacin sunt mici (PTF:

0,87 pentru 7,5 mg şi 0,76 pentru 15 mg), menţinându-se astfel nivelele terapeutice plasmatice pe perioada administrării. Alimentaţia nu are nici un efect asupra farmacocineticii darifenacinului în timpul administrării de doze repetate de comprimate cu eliberare prelungită.

Distribuţie

Darifenacinul este o bază lipofilică şi se leagă de proteinele plasmatice în procent de 98% (în principal de alfa-1-acid-glicoproteină). Volumul de distribuţie la starea de echilibru (Vss) este estimat a fi de 163 litri.

Metabolism

După administrarea pe cale orală darifenacinul este intens metabolizat de către ficat.

Darifenacinul este supus unei metabolizări semnificative la nivelul citocromilor hepatici CYP3A4 şi CYP2D6 şi din peretele intestinal CYP3A4. Cele trei căi metabolice principale sunt următoarele: monohidroxilare a inelului dihidrobenzofuranic;

deschiderea inelului dihidrobenzofuranic şi N-dezalchilarea azotului pirolidinic.

Produşii iniţiali ai căilor metabolice de hidroxilare şi N-dezalchilare sunt metaboliţi principali circulanţi, dar nici unul nu contribuie în mod semnificativ la efectul clinic de ansamblu al darifenacinului.

Farmacocinetica darifenacinului la starea de echilibru este dependentă de doză, datorită saturării enzimei CYP2D6.

Dublarea dozei de darifenacin de la 7,5 mg la 15 mg are ca rezultat o creştere cu 150% a expunerii la starea de echilibru. Această dependenţă de doză este probabil determinată de saturaţia căii de metabolizare catalizată de CYP2D6, probabil asociată cu o saturare a metabolizării mediate de către CYP3A4 din peretele intestinal.

Excreţia

După administrarea orală a unei doze de darifenacin marcat cu 14C, soluţie, la voluntari sănătoşi, aproximativ 60% din radioactivitate a fost regăsită în urină şi 40% în materiile fecale. Numai un mic procent din doza excretată a fost darifenacin nemetabolizat (3%). Clearance-ul estimat pentru darifenacin este de 40 litri/oră. Timpul de înjumătăţire prin eliminare al darifenacinului la administrarea de doze repetate este de aproximativ 13-19 ore.

Grupe speciale de pacienţi

Sex

O analiză populaţională farmacocinetică a datelor pacienţilor a indicat faptul că expunerea la darifenacin a fost cu 23% mai mică în cazul pacienţilor de sex masculin, în comparaţie cu pacienţii de sex feminin (vezi pct. 5.1).

Pacienţi vârstnici

O analiză populaţională farmacocinetică a datelor pacienţilor a indicat o tendinţă de scădere a clearance-ului cu vârsta (19% per decadă, pe baza analizei populaţionale farmacocinetice de fază III, la pacienţi cu vârste între 60 şi 89 ani), vezi pct. 4.2.

Pacienţi pediatrici

Farmacocinetica darifenacinului nu a fost stabilită la populaţia pediatrică.

Metabolizatori lenţi CYP2D6

Metabolizarea darifenacinului de către metabolizatorii lenţi CYP2D6 este în principal realizată de către CYP3A4. În cadrul unui studiu farmacocinetic, expunerea la starea de echilibru a metabolizatorilor lenţi a fost cu 164% şi 99% mai mare în timpul tratamentului cu 7,5 mg, şi respectiv 15 mg, o dată pe zi. Cu toate acestea, o analiză populaţională farmacocinetică a datelor de fază III, a indicat faptul că în medie expunerea la starea de echilibru este cu 66% mai mare în cazul

metabolizatorilor lenţi decât în cazul metabolizatorilor rapizi. S-a constatat o suprapunere considerabilă a intervalelor de expunere observate la aceste două grupuri populaţionale (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă renală

Un mic studiu efectuat la subiecţi (n=24) care prezentau grade diferite de insuficienţă renală (clearance-ul creatininei între 10 ml/min şi 136 ml/min) cărora li s-au administrat 15 mg de darifenacin o dată pe zi până la atingerea stării de echilibru a demonstrat faptul că nu există nici o legătură între funcţia renală şi clearance-ul darifenacinului (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă hepatică

Farmacocinetica darifenacinului a fost investigată la subiecţi cu insuficienţă hepatică uşoară (Child Pugh A) sau moderată (Child Pugh B) cărora li s-au administrat 15 mg darifenacin o dată pe zi, până la atingerea stării de echilibru. Insuficienţa hepatică uşoară nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii darifenacinului. Cu toate acestea, legarea de proteinele plasmatice a darifenacinului a fost modificată de către insuficienţa hepatică moderată. Expunerea la darifenacin nelegat a fost estimată a fi de 4,7 ori mai mare la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată decât în cazul subiecţilor cu funcţie hepatică normală (vezi pct. 4.2).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele preclinice nu au evidenţiat nici un risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi carcinogenitatea. Nu au existat efecte asupra fertilităţii la şobolani masculi şi femele, trataţi cu doze orale de până la 50 mg/kg şi zi (de 78 ori valoarea ASC0-24h a concentraţiei libere plasmatice la administrarea dozei umane maxime recomandate [DUMR]). Nu au existat efecte asupra organelor reproducătoare, indiferent de sex, la câini trataţi timp de 1 an cu doze orale de până la 6 mg/kg şi zi (de 82 ori valoarea ASC0-24h a concentraţiei libere plasmatice la administrarea DUMR). Darifenacin nu a avut efecte teratogene la şobolani şi iepuri la administrarea de doze de până la 50, respectiv

30 mg/kg şi zi. La doza de 50 mg/kg şi zi la şobolani (de 59 ori valoarea ASC0-24h a concentraţiei libere plasmatice la administrarea DUMR), s-a observat osificarea întârziată a vertebrelor sacrale şi caudale. La doza de 30 mg/kg şi zi la iepuri (de 28 ori valoarea ASC0-24h a concentraţiei libere plasmatice la administrarea DUMR), s-a observat toxicitate maternă şi fetotoxicitate (pierdere crescută post- implantare şi număr scăzut de fetuşi viabili per naştere). În cadrul studiilor peri- şi post-natale la şobolani, au fost observate distocie, număr crescut de decese fetale in utero şi toxicitatea dezvoltării post-natale (greutatea corporală a puilor şi referinţe ale dezvoltării) la niveluri de expunere sistemică de până la 11 ori valoarea ASC0-24h a concentraţiei libere plasmatice la administrarea DUMR.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

Hidrogenofosfat de calciu, anhidru

Hipromeloză

Stearat de magneziu

Film:

Polietilenglicol

Hipromeloză

Talc

Dioxid de titan (E171)

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A se ţine blisterele în cutie, pentru a fi protejate de lumină.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PVC transparent /CTFE/aluminiu sau din PVC transparent /PVDC/aluminiu, în cutii de carton, ce conţin 7, 14, 28, 49, 56 sau 98 comprimate, ca unitate comercială, sau ambalaje colective care conţin 140 (10x14) comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Merus Labs Luxco S.à R.L. 26-28, rue Edward Steichen L-2540 Luxemburg

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/04/294/007-012

EU/1/04/294/014

EU/1/04/294/021-026

EU/1/04/294/028

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 22.10.2004

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 22.10.2009

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate