Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Entyvio (vedolizumab) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L04AA

Updated on site: 06-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiEntyvio
Cod ATCL04AA
Substanţăvedolizumab
ProducătorTakeda Pharma A/S

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Entyvio 300 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare flacon conţine 300 mg vedolizumab.

După reconstituire, fiecare ml conţine vedolizumab 60 mg.

Vedolizumab este un anticorp monoclonal IgG1 umanizat care se leagă de integrina α4β7 umană şi este produs în celule ovariene de hamster chinezesc (OHC).

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă.

Pulbere sau aglomerat liofilizat de culoare albă sau aproape albă.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Colită ulcerativă

Entyvio este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu colită ulcerativă, moderat până la sever activă, care au prezentat un răspuns inadecvat, nu au mai prezentat răspuns sau au prezentat intoleranţă la tratamentul convenţional sau la un antagonist al factorului alfa de necroză tumorală (TNFα).

Boala Crohn

Entyvio este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu boala Crohn, moderat până la sever activă, care au prezentat un răspuns inadecvat, nu au mai prezentat răspuns sau au prezentat intoleranţă la tratamentul convenţional sau la un antagonist al factorului alfa de necroză tumorală (TNFα).

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Entyvio trebuie iniţiat şi supravegheat de medici specialişti cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul colitei ulcerative sau al bolii Crohn, vezi pct. 4.4. Pacienţii trebuie să primească prospectul şi cardul de alertă al pacientului.

Doze

Colită ulcerativă

Regimul de administrare recomandat pentru Entyvio este 300 mg administrate prin perfuzie intravenoasă în săptămânile zero, doi şi şase şi ulterior o dată la opt săptămâni.

Continuarea tratamentului la pacienţii cu colită ulcerativă trebuie reevaluată cu atenţie dacă nu se observă niciun beneficiu terapeutic până în Săptămâna 10 (vezi pct. 5.1).

Unii pacienţi care au prezentat o diminuare a răspunsului la tratament pot avea beneficii în urma creşterii frecvenţei de administrare la Entyvio 300 mg administrat o dată la patru săptămâni.

La pacienţii care au prezentat răspuns la tratamentul cu Entyvio, se poate reduce doza de corticosteroizi şi/sau tratamentul cu corticosteroizi poate fi întrerupt, conform asistenţei medicale standard.

Reînceperea tratamentului

Dacă tratamentul este întrerupt şi este necesară reînceperea tratamentului cu Entyvio, poate fi luată în considerare posibilitatea administrării o dată la patru săptămâni (vezi pct. 5.1). În studiile clinice, perioada de întrerupere a tratamentului s-a prelungit până la maxim un an. Eficacitatea s-a reinstaurat, fără înmulţirea evidentă a reacţiilor adverse sau a reacţiilor legate de perfuzie pe parcursul reluării tratamentului cu vedolizumab (vezi pct. 4.8).

Boala Crohn

Regimul de administrare recomandat pentru Entyvio este 300 mg administrate prin perfuzie intravenoasă în săptămânile zero, doi şi şase şi ulterior o dată la opt săptămâni.

Pacienţii cu boala Crohn care nu au prezentat răspuns la tratament pot avea beneficii în urma unei doze de Entyvio în Săptămâna 10 (vezi pct. 4.4). La pacienţii care prezintă răspuns, tratamentul se continuă o dată la opt săptămâni începând cu Săptămâna 14.

La pacienţii cu boala Crohn tratamentul nu trebuie continuat dacă nu se observă niciun beneficiu terapeutic până în Săptămâna 14 (vezi pct. 5.1).

Unii pacienţi care au prezentat o diminuare a răspunsului la tratament pot avea beneficii în urma creşterii frecvenţei de administrare la Entyvio 300 mg administrat o dată la patru săptămâni.

La pacienţii care au prezentat răspuns la tratamentul cu Entyvio, se poate reduce doza de corticosteroizi şi/sau tratamentul cu corticosteroizi poate fi întrerupt, conform asistenţei medicale standard.

Reînceperea tratamentului

Dacă tratamentul este întrerupt şi este necesară reînceperea tratamentului cu Entyvio, poate fi luată în considerare posibilitatea administrării o dată la patru săptămâni (vezi pct. 5.1). În studiile clinice, perioada de întrerupere a tratamentului s-a prelungit până la maxim un an. Eficacitatea s-a reinstaurat, fără înmulţirea evidentă a reacţiilor adverse sau a reacţiilor legate de perfuzie pe parcursul reluării tratamentului cu vedolizumab (vezi pct. 4.8).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea vedolizumab la copiii şi adolescenţii cu vârsta cuprinsă între 0 şi 17 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii vârstnici. Datele de farmacocinetică pe grupe de pacienţi nu au arătat niciun efect al vârstei (vezi pct. 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică

Entyvio nu a fost studiat la aceste grupe de pacienţi. Nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare

Entyvio este destinat exclusiv administrării intravenoase. Trebuie reconstituit şi ulterior diluat înainte de administrarea intravenoasă; pentru instrucţiuni vezi pct. 6.6.

Entyvio se administrează prin perfuzie intravenoasă într-un interval de 30 minute. pacienţii trebuie să fie monitorizați în timpul și după perfuzie (vezi pct. 4.4).

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Infecţii severe active, cum sunt tuberculoza, sepsisul, cytomegalovirusul, listerioza şi infecţiile oportuniste, cum este leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) (vezi pct. 4.4).

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Vedolizumab trebuie administrat în cadrul unei unităţi medicale ale cărei dotări permit tratamentul reacţiilor acute de hipersensibilitate, incluzând şocul anafilactic, în cazul în care acestea apar. Atunci când se administrează vedolizumab, trebuie să existe posibilitatea utilizării imediate a monitorizării adecvate şi a măsurilor de susţinere medicală. Toţi pacienţii trebuie ţinuţi continuu sub observaţie în timpul fiecărei perfuzii. La primele două perfuzii, aceştia trebuie ţinuţi sub observaţie şi timp de aproximativ două ore de la finalizarea perfuziei, pentru depistarea semnelor şi simptomelor de reacţii acute de hipersensibilitate. La toate perfuziile ulterioare, pacienţii trebuie ţinuţi sub observaţie timp de aproximativ o oră de la finalizarea perfuziei.

Reacții legate de perfuzie

În studiile clinice, au fost raportate reacţii legate de perfuzie (RLP) şi reacţii de hipersensibilitate, majoritatea acestora fiind de intensitate uşoară până la moderată (vezi pct. 4.8).

Dacă apare o RLP, o reacţie anafilactică sau altă reacţie severă, administrarea Entyvio trebuie întreruptă imediat şi trebuie iniţiat tratamentul adecvat (de exemplu epinefrină şi antihistaminice) (vezi pct. 4.3).

Dacă apare o RLP uşoară până la moderată, viteza de perfuzare poate fi redusă sau perfuzia poate fi întreruptă şi se iniţiază tratamentul adecvat. După ce RLP uşoară sau moderată dispare, continuaţi perfuzia. Medicii trebuie să ia în considerare pretratamentul (de exemplu cu un antihistaminic, hidrocortizon şi/sau paracetamol) înainte de următoarea perfuzie la pacienţii cu antecedente de RLP la vedolizumab uşoare până la moderate, pentru a reduce la minim riscul de apariţie a acestora (vezi

pct. 4.8).

Infecţii

Vedolizumab este un antagonist al integrinei care prezintă selectivitate intestinală, fără activitate imunosupresoare sistemică identificată (vezi pct. 5.1).

Medicii trebuie să cunoască posibilitatea riscului crescut de infecţii oportuniste sau de infecţii pentru care intestinul constituie o barieră defensivă (vezi pct. 4.8). Tratamentul cu Entyvio nu trebuie iniţiat la pacienţii cu infecţii active, severe până când infecţiile nu sunt ţinute sub control, iar medicii trebuie să ia în considerare posibilitatea opririi tratamentului la pacienţii care prezintă o infecţie severă în timpul tratamentului pe termen lung cu Entyvio. Este necesară prudenţă atunci când se ia în considerare utilizarea vedolizumab la pacienţii cu o infecţie cronică severă controlată sau cu antedecente de infecţii severe recurente. pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru depistarea infecţiilor înainte, în timpul şi după tratament. Entyvio este contraindicat la pacienţii cu tuberculoză activă (vezi pct. 4.3). Înainte de începerea tratamentului cu vedolizumab, pacienţii trebuie examinaţi pentru depistarea tuberculozei, în conformitate cu practica locală. Dacă este diagnosticată o tuberculoză latentă, înainte de începerea administrării vedolizumab trebuie iniţiat tratamentul anti-tuberculoză adecvat, în conformitate cu recomandările locale. La pacienţii diagnosticaţi cu TBC în perioada în care urmează tratament cu vedolizumab, tratamentul cu vedolizumab trebuie întrerupt până la rezolvarea infecţiei TBC.

Unii antagonişti ai integrinei şi unele medicamente imunosupresoare sistemice au fost asociate cu leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP), care este o infecţie oportunistă rară şi adesea cu rezultat letal, determinată de virusul John Cunningham (JC). Prin legarea de integrina α4β7 exprimată pe limfocitele din homingul intestinal, vedolizumab exercită un efect imunosupresor asupra intestinului. Cu toate că nu s-a observat niciun efect imunosupresor sistemic la subiecţii sănătoşi, efectele asupra funcţionării sistemice a sistemului imunitar la pacienţii cu boală inflamatorie intestinală nu sunt cunoscute.

Nu au fost raportate cazuri de LMP în studiile clinice efectuate cu vedolizumab; cu toate acestea, medicii trebuie să monitorizeze pacienţii care urmează tratament cu vedolizumab pentru depistarea debutului sau agravării oricăror semne şi simptome neurologice, conform celor descrise în materialele educaţionale ale medicului şi, în cazul apariţiei acestora, să ia în considerare posibilitatea trimiterii pacientului la neurologie. Pacientul va primi un card de alertă al pacientului (vezi pct. 4.2). Dacă se suspectează prezenţa LMP, tratamentul cu vedolizumab trebuie întrerupt; dacă se confirmă, tratamentul trebuie oprit definitiv.

Patologii maligne

Riscul de patologii maligne este crescut la pacienţii cu colită ulcerativă şi boală Crohn. Medicamentele imunomodulatoare pot creşte riscul de apariţie a patologiilor maligne (vezi pct. 4.8).

Utilizarea anterioară şi concomitentă de medicamente biologice

Nu sunt disponibile date provenite din studii clinice cu vedolizumab pentru pacienţii trataţi anterior cu natalizumab sau rituximab. Este necesară prudenţă atunci când se evaluează posibilitatea utilizării Entyvio la aceşti pacienţi.

Pacienţii expuşi anterior la natalizumab ar trebui în mod normal să aştepte o perioadă de cel puţin 12 săptămâni înainte de a începe tratamentul cu Entyvio, dacă starea clinică a pacientului nu indică altfel.

Nu sunt disponibile date provenite din studii clinice privind utilizarea concomitentă de vedolizumab şi imunosupresoare biologice. De aceea, utilizarea Entyvio la aceşti pacienţi nu este recomandată.

Vaccinuri vii şi orale

În cadrul unui studiu controlat cu placebo, efectuat cu voluntari sănătoşi, o doză unică de 750 mg vedolizumab nu a redus ratele de imunizare protectoare faţă de virusul hepatitei B la subiecţii care au fost vaccinaţi intramuscular cu trei doze de antigen de suprafaţă recombinant al hepatitei B. Subiecţii expuşi la vedolizumab au prezentat rate de seroconversie mai scăzute după ce li s-a administrat un vaccin holeric oral inactivat. Impactul asupra altor vaccinuri orale şi nazale nu este cunoscut. Se recomandă ca, înainte de începerea tratamentului cu Entyvio, toţi pacienţii să fie aduşi la zi cu toate

imunizările, în conformitate cu îndrumările actuale de imunizare. pacienţilor cărora li se administrează tratament cu vedolizumab li se pot administra în continuare vaccinuri inactivate. Nu sunt disponibile date privind transmiterea secundară a infecţiei prin vaccinuri vii la pacienţii cărora li se administrează vedolizumab. Administrarea vaccinului antigripal trebuie să se efectueze prin injectare, conform practicii clinice de rutină. Alte vaccinuri vii pot fi administrate concomitent cu vedolizumab numai dacă beneficiile depăşesc în mod clar riscurile.

Inducerea remisiei în boala Crohn

Inducerea remisiei în boala Crohn poate dura până la 14 săptămâni la unii pacienţi. Motivele acesteia nu sunt complet cunoscute şi ar putea avea legătură cu mecanismul de acţiune. Acest lucru trebuie luat în considerare mai ales la pacienţii cu boală activă severă la momentul iniţial, care nu au fost trataţi anterior cu antagonişti TNFα (vezi şi pct. 5.1).

Analizele exploratorii efectuate pe subgrupuri, provenite din studii clinice la boala Crohn, sugerează că vedolizumab, administrat la pacienţi fără tratament concomitent cu corticosteroizi, poate fi mai puţin eficace pentru inducerea remisiei în boala Crohn decât la pacienţii cărora li se administrau deja corticosteroizi concomitent (indiferent de imunomodulatoarele administrate concomitent, vezi

pct. 5.1).

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu s-au efectuat studii privind interacţiunile.

Vedolizumab a fost studiat la pacienţi adulţi cu colită ulcerativă şi boala Crohn cu administrarea concomitentă de corticosteroizi, imunomodulatoare (azatioprină, 6-mercaptopurină şi metotrexat) şi aminosalicilaţi. Datele de farmacocinetică pe grupe de pacienţi sugerează că administrarea concomitentă a acestor medicamente nu a avut un efect semnificativ din punct de vedere clinic asupra parametrilor farmacocinetici ai vedolizumab. Efectul vedolizumab asupra parametrilor farmacocinetici ai medicamentelor administrate concomitent în mod frecvent nu a fost studiat.

Vaccinări

Vaccinurile vii, în mod particular vaccinurile vii orale, trebuie utilizate cu prudenţă în asociere cu Entyvio (vezi pct. 4.4).

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeilor aflate la vârsta fertilă li se recomandă insistent să utilizeze o metodă de contracepţie adecvată pentru a preveni apariţia sarcinii şi să continue să utilizeze metoda respectivă timp de cel puţin

18 săptămâni de la ultimul tratament cu Entyvio.

Sarcina

Datele provenite din utilizarea vedolizumab la femeile gravide sunt limitate.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Entyvio trebuie utilizat în timpul sarcinii numai dacă beneficiile depăşesc în mod clar orice potenţial risc atât pentru mamă, cât şi pentru făt.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă vedolizumab se excretă în laptele uman sau dacă se absoarbe sistemic după ingerare.

Datele farmacodinamice/toxicologice la animale au evidenţiat excreţia vedolizumab în lapte (vezi pct. 5.3).

Deoarece anticorpii materni (IgG) se excretă în laptele matern, se recomandă să se ia decizia de a întrerupe alăptarea sau de a întrerupe/a nu urma tratamentul cu Entyvio, luând în considerare beneficiile alăptării pentru copil şi beneficiile tratamentului pentru mamă.

Fertilitatea

Nu există date privind efectele vedolizumab asupra fertilităţii umane. Efectele asupra fertilităţii masculine şi feminine nu au fost evaluate în mod formal în studii la animale (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Entyvio poate avea influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, deoarece la un număr mic de pacienţi a fost raportată ameţeala.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Vedolizumab a fost studiat în trei studii clinice controlate cu placebo efectuate la pacienţi cu colită ulcerativă (GEMINI I) sau cu boala Crohn (GEMINI II şi III). În două studii controlate (GEMINI I şi II) care au inclus 1434 pacienţi cărora li s-a administrat vedolizumab 300 mg în Săptămâna 0, Săptămâna 2 şi apoi o dată la opt săptămâni sau o dată la patru săptămâni începând cu Săptămâna 6 timp de până la 52 săptămâni şi 297 pacienţi cărora li s-a administrat placebo timp de până la

52 săptămâni, au fost raportate reacţii adverse la 84% dintre pacienţii trataţi cu vedolizumab şi la 78% dintre pacienţii trataţi cu placebo. Pe parcursul 52 săptămâni, 19% dintre pacienţii trataţi cu vedolizumab au prezentat reacţii adverse grave, comparativ cu 13% dintre pacienţii trataţi cu placebo. În cadrul studiilor clinice de fază 3 s-au observat incidenţe similare ale reacţiilor adverse la grupele cu administrare o dată la opt săptămâni şi o dată la patru săptămâni. Proporţia de pacienţi care au întrerupt tratamentul din cauza reacţiilor adverse a fost de 9% pentru pacienţii trataţi cu vedolizumab şi 10% pentru pacienţii trataţi cu placebo. În cadrul studiilor combinate GEMINI I şi II, reacţiile adverse care au apărut la ≥5% dintre pacienţi au fost greaţă, rinofaringită, infecţie la nivelul tractului respirator superior, artralgie, pirexie, oboseală, cefalee, tuse. Au fost raportate reacţii legate de perfuzie la 4% dintre pacienţii cărora li s-a administrat vedolizumab.

În cadrul studiului de inducţie GEMINI III controlat cu placebo, cu durată mai redusă (10 săptămâni), tipurile reacţiilor adverse raportate au fost similare, dar au survenit cu o frecvenţă mai redusă decât în studiile cu durată mai lungă, de 52 săptămâni.

Alţi 279 pacienţi au fost trataţi cu vedolizumab în Săptămâna 0 şi în Săptămâna 2 şi apoi cu placebo timp de până la 52 săptămâni. Dintre aceşti pacienţi, 84% au prezentat reacţii adverse şi 15% au prezentat reacţii adverse grave.

Pacienţii (n=1822) înscrişi anterior în studii de fază 2 sau 3 cu vedolizumab au fost eligibili pentru a se înscrie într-un studiu deschis şi li s-a administrat vedolizumab 300 mg o dată la patru săptămâni.

Tabel cu lista reacţiilor adverse

Următoarea listă a reacţiilor adverse se bazează pe experienţa dobândită din studiile clinice, iar reacţiile sunt prezentate pe aparate, sisteme şi organe. În cadrul fiecărei categorii de aparate, sisteme şi organe, reacţiile adverse sunt prezentate pe următoarele categorii de frecvenţe: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10) şi mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1. Reacţii adverse

Aparate, sisteme şi organe

Frecvenţă

Reacţie (reacţii) adversă

 

 

(adverse)

Infecţii şi infestări

Foarte frecvente

Rinofaringită

 

Frecvente

Bronşită, gastroenterită, infecţie

 

 

la nivelul tractului respirator

 

 

superior, gripă, sinuzită, faringită

 

Mai puţin frecvente

Infecţie la nivelul tractului

 

 

respirator, candidoză

 

 

vulvovaginală, candidoză bucală

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente

Cefalee

 

Frecvente

Parestezii

Tulburări vasculare

Frecvente

Hipertensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice şi

Frecvente

Durere orofaringiană, congestie

mediastinale

 

nazală, tuse

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente

Abces anal, fisură anală, greaţă,

 

 

dispepsie, constipaţie, distensie

 

 

abdominală, flatulenţă,

 

 

hemoroizi

Afecțiuni cutanate și ale țesutului

Frecvente

Erupţie cutanată tranzitorie,

subcutanat

 

prurit, eczemă, eritem,

 

 

transpiraţii nocturne, acnee

 

Mai puţin frecvente

Foliculită

Tulburări musculo-scheletice şi

Foarte frecvente

Artralgie

ale ţesutului conjunctiv

Frecvente

Spasme musculare, dureri de

 

 

spate, slăbiciune musculară,

 

 

oboseală, dureri la nivelul

 

 

extremităţilor

Tulburări generale şi la nivelul

Frecvente

Pirexie

locului de administrare

Mai puţin frecvente

Reacţie la locul administrării

 

 

perfuziei (incluzând: durere la

 

 

locul administrării perfuziei şi

 

 

iritaţie la locul administrării

 

 

perfuziei), reacţii legate de

 

 

perfuzie, frisoane, senzaţie de

 

 

frig

Descrierea reacţiilor adverse selectate

 

Reacții legate de perfuzie

În cadrul studiilor controlate GEMINI I şi II, 4% dintre pacienţii trataţi cu vedolizumab şi 3% dintre pacienţii trataţi cu placebo au prezentat o reacţie adversă definită de investigator ca fiind o

reacţie legată de perfuzie (RLP) (vezi pct. 4.4). Niciun termen preferenţial individual raportat ca RLP nu a survenit cu o incidenţă de peste 1%. Majoritatea RLP au fost de intensitate uşoară sau moderată şi <1% au determinat întreruperea tratamentului de studiu. RLP observate au dispărut în general fără intervenţie sau cu o intervenţie minimă după perfuzie. Majoritatea reacţiilor legate de perfuzie au apărut în primele 2 ore. Dintre pacienţii care au prezentat reacţii legate de perfuzie, cei cărora li s-a administrat vedolizumab au prezentat mai multe reacţii legate de perfuzie în primele două ore, comparativ cu pacienţii trataţi cu placebo care au prezentat reacţii legate de perfuzie. Majoritatea reacţiilor legate de prefuzie nu au fost grave şi au apărut în timpul perfuziei sau în prima oră după finalizarea perfuziei.

A fost raportată o reacţie adversă RLP gravă la un pacient cu boala Crohn în timpul celei de-a doua perfuzii (simptomele raportate au fost dispnee, bronhospasm, urticarie, eritem facial, erupţie cutanată tranzitorie şi creşterea tensiunii arteriale şi a frecvenţei cardiace), care s-a rezolvat cu succes prin

întreruperea perfuziei şi tratament cu antihistaminice şi hidrocortizon intravenos. La pacienţii cărora li s-a administrat vedolizumab în Săptămânile 0 şi 2, urmat de placebo, nu s-a observat nicio creştere a incidenţei RLP la reînceperea tratamentului cu vedolizumab după pierderea răspunsului la tratament.

Infecţii

În cadrul studiilor controlate GEMINI I şi II, incidenţa infecţiilor a fost de 0,85 per an-pacient

la pacienţii trataţi cu vedolizumab şi de 0,70 per an-pacient la pacienţii trataţi cu placebo. Infecţiile au constat în principal din rinofaringită, infecţie a tractului respirator superior, sinuzită şi infecţii ale tractului urinar. Majoritatea pacienţilor au continuat tratamentul cu vedolizumab după ce infecţia a fost tratată.

În cadrul studiilor controlate GEMINI I şi II, incidenţa infecţiilor grave a fost de 0,07 per an-pacient la pacienţii trataţi cu vedolizumab şi de 0,06 per an-pacient la pacienţii trataţi cu placebo. În timp, nu a existat nicio creştere semnificativă a incidenţei infecţiilor grave.

În cadrul studiilor controlate şi deschise, efectuate cu vedolizumab la adulţi, au fost raportate infecţii grave care au inclus tuberculoză, sepsie (unele cazuri cu rezultat letal), sepsie cu salmonella, meningită cu listeria şi colită cu cytomegalovirus.

Imunogenitate

În cadrul studiilor controlate GEMINI I şi II, vedolizumab a prezentat o rată de imunogenitate de 4% (56 din 1434 pacienţi cărora li s-a administrat tratament continuu cu vedolizumab au prezentat rezultat pozitiv la anticorpi anti-vedolizumab în orice moment pe parcursul tratamentului). Nouă pacienţi din 56 au prezentat rezultat persistent pozitiv (rezultat pozitiv la anticorpi anti-vedolizumab la două sau mai multe vizite de studiu), iar 33 pacienţi au dezvoltat anticorpi neutralizanţi anti-vedolizumab.

Frecvenţa anticorpilor anti-vedolizumab depistaţi la pacienţi la 16 săptămâni de la ultima doză de vedolizumab (aproximativ cinci timpi de înjumătăţire plasmatică de la ultima doză) a fost de aproximativ 10% în GEMINI I şi II.

În cadrul studiilor controlate GEMINI I şi II, 5% (3 din 61) dintre pacienţii care au prezentat o reacţie adversă evaluată de investigator ca fiind RLP au prezentat rezultat pozitiv persistent la anticorpi anti-vedolizumab.

Global, nu a existat o corelaţie evidentă între dezvoltarea anticorpilor anti-vedolizumab şi răspunsul clinic sau reacţiile adverse. Cu toate acestea, numărul de pacienţi care au dezvoltat anticorpi anti-vedolizumab a fost prea limitat pentru o evaluare definitivă.

Patologii maligne

Global, rezultatele de la programul clinic până în prezent nu sugerează un risc crescut de patologii maligne la tratamentul cu vedolizumab; cu toate acestea, numărul de patologii maligne a fost redus, iar expunerea pe termen lung a fost limitată. Evaluările de siguranţă pe termen lung sunt în curs.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

În cadrul studiilor clinice au fost administrate doze de până la 10 mg/kg (de aproximativ 2,5 ori mai mult decât doza recomandată). În cadrul studiilor clinice nu s-a observat toxicitate care să impună limitarea dozei.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, imunosupresoare selective, codul ATC: L04AA33

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Vedolizumab este un material biologic imunosupresor care prezintă selectivitate intestinală. Este un anticorp monoclonal umanizat care se leagă specific de integrina α4β7, care se exprimă preferenţial pe limfocitele T ajutătoare din homingul intestinal. Prin legarea de α4β7 pe anumite limfocite, vedolizumab inhibă aderenţa acestor celule la molecula 1 de aderenţă celulară la adresina de la nivelul mucoasei (MAdCAM-1), dar nu şi la molecula 1 de aderenţă celulară vasculară (VCAM-1). MadCAM-1 se exprimă în principal pe celulele endoteliale intestinale şi joacă un rol critic în homingul limfocitelor T la ţesuturile de la nivelul tractului gastro-intestinal. Vedolizumab nu se leagă de integrinele α4β1 şi αEβ7 şi nu inhibă funcţionarea acestora.

Integrina α4β7 se exprimă pe un subset discret de limfocite T ajutătoare de memorie, care migrează preferenţial în tractul gastro-intestinal (GI) şi determină inflamaţia caracteristică colitei ulcerative şi bolii Crohn, ambele fiind boli inflamatorii cronice ale tractului GI mediate imunologic. Vedolizumab reduce inflamaţia gastro-intestinală la pacienţii cu CU. Inhibarea interacţiunii α4β7 cu MAdCAM-1 cu vedolizumab previne transmigrarea limfocitelor T helper cu memorie din homingul intestinal prin endoteliul vascular în ţesutul parenchimatos la primatele non-umane şi a indus o creştere reversibilă de 3 ori a acestor celule în sângele periferic. Precursorul murinic al vedolizumabului a ameliorat inflamaţia gastro-intestinală la maimuţele tamarin cu creastă albă care sufereau de un model de colită ulcerativă.

La subiecţii sănătoşi, la pacienţii cu colită ulcerativă sau la pacienţii cu boala Crohn, vedolizumab nu creşte nivelul neutrofilelor, bazofilelor, eozinofilelor, limfocitelor B helper şi T citotoxice, limfocitelor T helper cu memorie totale, monocitelor sau celulelor natural killer, fără leucocitoză observată în sângele periferic.

Vedolizumab nu a afectat răspunsul imun şi inflamaţia la nivelul sistemului nervos central în encefalomielita autoimună experimentală la primatele non-umane, un model de scleroză multiplă. Vedolizumab nu a afectat răspunsurile imune la testul de provocare cu antigeni în derm şi muşchi (vezi pct. 4.4). Spre deosebire de aceasta, vedolizumab a inhibat un răspuns imun la testul de provocare cu antigeni gastro-ingestinali la voluntarii umani sănătoşi (vezi pct. 4.4).

Efecte farmacodinamice

În cadrul studiilor clinice efectuate cu vedolizumab în doze de la 2 la 10 mg/kg, s-a observat

la pacienţi o saturaţie >95% a receptorilor α4β7 pe subseturile de limfocite circulante implicate în răspunsul imun intestinal.

Vedolizumab nu a afectat migraţia a CD4+ şi CD8+ în SNC, după cum s-a demonstrat prin lipsa

modificărilor proporţiei CD4+/CD8+ în lichidul cefalorahidian înainte şi după administrarea vedolizumab la voluntari umani sănătoşi. Aceste date sunt în concordanţă cu investigaţiile efectuate la primate non-umane care nu au detectat efecte asupra răspunsului imun al SNC.

Eficacitate clinică

Colită ulcerativă

Eficacitatea şi siguranţa vedolizumab în tratamentul pacienţilor adulţi cu colită ulcerativă moderat până la sever activă (scor Mayo 6-12 cu subscor endoscopic ≥2) au fost demonstrate într-un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo care a evaluat criteriile finale de eficacitate în Săptămâna 6 şi în Săptămâna 52 (GEMINI I). pacienţii înscrişi au eşuat la cel puţin un tratament

convenţional, incluzând corticosteroizi, imunomodulatoare şi/sau antagonistul TNFα infliximab (incluzând non-responsivii primari). A fost permisă administrarea concomitentă a unor doze stabile, administrate pe cale orală, de aminosalicilaţi, corticosteroizi şi/sau imunomodulatoare.

Pentru evaluarea criteriilor finale din Săptămâna 6, 374 pacienţi au fost randomizaţi în mod dublu-orb (3:2) pentru a primi vedolizumab 300 mg sau placebo în Săptămâna 0 şi în Săptămâna 2. Criteriul final principal l-a constituit proporţia de pacienţi cu răspuns clinic (definit ca o reducere a scorului Mayo complet cu 3 puncte şi 30% din valoarea de la momentul iniţial, însoţită de o reducere a subscorului sângerărilor rectale cu 1 punct sau un subscor absolut al sângerărilor rectale ≤1 punct) în

Săptămâna 6. Tabelul 2 prezintă rezultatele criteriilor finale principale şi secundare evaluate.

Tabelul 2. Rezultatele privind eficacitatea în Săptămâna 6 a studiului

GEMINI I

 

Placebo

Vedolizumab

Criteriu final

N=149

N=225

Răspuns clinic

26%

47%*

Remisie clinică§

5%

17%

Vindecarea mucoasei

25%

41%

*p<0,0001

 

 

p≤0,001

p<0,05

§Remisie clinică: scor Mayo complet ≤2 puncte şi niciun subscor individual >1 punct

Vindecarea mucoasei: subscor Mayo endoscopic ≤1 punct

Efectul benefic al vedolizumab asupra răspunsului clinic, remisiei şi vindecării mucoasei a fost observat atât la pacienţii care nu au fost expuşi anterior la un antagonist TNF , cât şi la cei care au prezentat anterior eşec la tratamentul cu un antagonist TNF .

În studiul GEMINI I, două cohorte de pacienţi au primit vedolizumab în Săptămâna 0 şi în Săptămâna 2: pacienţii din cohorta 1 au fost randomizaţi pentru a primi fie vedolizumab 300 mg, fie placebo în regim dublu-orb, iar pacienţii din cohorta 2 au fost trataţi cu vedolizumab 300 mg în regim deschis. Pentru evaluarea eficacităţii în Săptămâna 52, 373 pacienţi din cohortele 1 şi 2 care au fost trataţi cu vedolizumab şi au prezentat un răspuns clinic în Săptămâna 6 au fost randomizaţi în mod dublu-orb (1:1:1) la unul dintre următoarele regimuri de tratament începând cu Săptămâna 6: vedolizumab 300 mg o dată la opt săptămâni, vedolizumab 300 mg o dată la patru săptămâni sau placebo o dată la patru săptămâni. Începând cu Săptămâna 6, pacienţilor care au prezentat un răspuns

clinic şi cărora li s-au administrat corticosteroizi li s-a cerut să înceapă un regim de reducere a dozei de corticosteroizi. Criteriul final principal l-a constituit proporţia de pacienţi în remisie clinică în Săptămâna 52. Tabelul 3 prezintă rezultatele criteriilor finale principale şi secundare evaluate.

Tabelul 3. Rezultatele privind eficacitatea în Săptămâna 52 a studiului GEMINI I

 

 

Vedolizumab

Vedolizumab

 

 

o dată la

o dată la

 

Placebo

8 săptămâni

4 săptămâni

Criteriu final

N = 126*

N = 122

N = 125

Remisie clinică

16%

42%

45%

Răspuns clinic de durată

24%

57%

52%

Vindecarea mucoasei

20%

52%

56%

Remisie clinică de durată#

9%

20%§

24%

Remisie clinică fără corticosteroizi

14%

31%§

45%

*Grupa cu placebo include subiecţii care au primit vedolizumab în Săptămâna 0 şi în Săptămâna 2 şi au fost randomizaţi pentru a primi placebo din Săptămâna 6 până în Săptămâna 52.

p<0,0001

p<0,001 §p<0,05

Răspuns clinic de durată: răspuns clinic în Săptămânile 6 şi 52

#Remisie clinică de durată: remisie clinică în Săptămânile 6 şi 52

Remisie clinică fără corticosteroizi: pacienţi care utilizau corticosteroizi orali la momentul iniţial, care au întrerupt administrarea de corticosteroizi începând cu Săptămâna 6 şi s-au aflat în remisie clinică în Săptămâna 52. Numerele pacienţilor au fost n=72 pentru placebo, n=70 pentru vedolizumab o dată la opt săptămâni şi n=73 pentru vedolizumab o dată la

patru săptămâni

Analizele exploratorii furnizează date suplimentare privind principalele subgrupe de pacienţi studiate. Aproximativ o treime dintre pacienţi au prezentat anterior eşec la tratamentul cu un antagonist TNF . Dintre aceşti pacienţi, 37% primeau vedolizumab o dată la opt săptămâni, 35% primeau vedolizumab o dată la patru săptămâni şi 5% primeau placebo şi au ajuns la remisie clinică în Săptămâna 52. S-au observat îmbunătăţiri ale răspunsului clinic de durată (47%, 43%, 16%), vindecării mucoasei (42%, 48%, 8%), remisiei clinice de durată (21%, 13%, 3%) şi remisiei clinice fără corticosteroizi (23%, 32%, 4%) la grupele de pacienţi care au prezentat anterior eşec la tratamentul cu un antagonist TNFα şi care au fost trataţi cu vedolizumab o dată la opt săptămâni, vedolizumab o dată la patru săptămâni, respectiv placebo.

Pacienţii care nu au prezentat răspuns în Săptămâna 6 au rămas în studiu şi au primit vedolizumab o dată la patru săptămâni. Răspunsul clinic cu utilizarea scorurilor Mayo parţiale a fost atins în Săptămâna 10 şi în Săptămâna 14 prin proporţii mai mari de pacienţi cărora li s-a administrat vedolizumab (32%, respectiv 39%), comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo (15%, respectiv 21%).

Pacienţilor care au pierdut răspunsul la vedolizumab când au fost trataţi o dată la opt săptămâni li s-a permis să intre într-un studiu extins în regim deschis şi li s-a administrat vedolizumab o dată la patru săptămâni. La aceşti pacienţi, remisia clinică a fost atinsă la 25% dintre pacienţi în Săptămâna 28 şi în Săptămâna 52.

Pacienţilor care au prezentat un răspuns clinic după ce au primit vedolizumab în Săptămânile 0 şi 2 şi care au fost randomizaţi apoi la placebo (timp de 6-52 săptămâni) şi au pierdut răspunsul li s-a permis să intre în studiul extins în regim deschis şi li s-a administrat vedolizumab o dată la patru săptămâni.

La aceşti pacienţi, remisia clinică a fost atinsă la 45% dintre pacienţi până în Săptămâna 28 şi la 36% dintre pacienţi până în Săptămâna 52.

În acest studiu extins în regim deschis, beneficiile tratamentului cu vedolizumab, evaluate prin scorul Mayo parţial, remisia clinică şi răspunsul clinic au fost prezente timp de până la 124 săptămâni.

Calitatea vieţii legată de starea de sănătate (HRQOL) a fost evaluată prin Chestionarul de evaluare a bolii inflamatorii intestinale (IBDQ), un instrument specific bolii, şi prin SF-36 şi EQ-5D, care sunt valori generale. Analiza exploratorie a arătat că ameliorările semnificative din punct de vedere clinic au fost observate la grupele cu vedolizumab, iar ameliorările au fost semnificativ mai mari comparativ

cu grupa cu placebo în Săptămâna 6 şi în Săptămâna 52 la scorurile EQ-5D şi EQ-5D VAS, toate subscalele IBDQ (simptome intestinale, funcţionare sistemică, funcţionare emoţională şi funcţionare socială) şi la toate subscalele SF-36, incluzând Rezumatul componentei fizice (PCS) şi Rezumatul componentei psihice (MCS).

Boala Crohn

Eficacitatea şi siguranţa vedolizumab în tratamentul pacienţilor adulţi cu boala Crohn moderat până la sever activă (scorul indicelui de activitate al bolii Crohn [CDAI] 220-450) au fost evaluate în două studii (GEMINI II şi III). pacienţii înscrişi au eşuat la cel puţin un tratament convenţional, incluzând corticosteroizi, imunomodulatoare şi/sau antagonişti TNFα (incluzând non-responsivii primari). A fost permisă administrarea concomitentă a unor doze stabile, administrate pe cale orală, de corticosteroizi, imunomodulatoare şi antibiotice.

Studiul GEMINI II a fost un studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, care a evaluat criterii finale de eficacitate în Săptămâna 6 şi în Săptămâna 52. pacienţii (n=368) au fost randomizaţi în mod dublu-orb (3:2) pentru a primi două doze de vedolizumab 300 mg sau placebo în Săptămâna 0 şi în Săptămâna 2. Cele două criterii finale principale le-au constituit proporţia de pacienţi în remisie clinică (definită ca scor CDAI ≤150 puncte) în Săptămâna 6 şi proporţia de pacienţi cu răspuns clinic îmbunătăţit (definit ca o reducere ≥100 puncte a scorului CDAI faţă de momentul iniţial) în Săptămâna 6 (vezi Tabelul 4).

Studiul GEMINI II a constat din două cohorte de pacienţi care au primit vedolizumab în Săptămânile 0 şi 2: pacienţii din cohorta 1 au fost randomizaţi pentru a primi fie vedolizumab 300 mg, fie placebo în regim dublu-orb, iar pacienţii din cohorta 2 au fost trataţi cu vedolizumab 300 mg în regim deschis. Pentru evaluarea eficacităţii în Săptămâna 52, 461 pacienţi din cohortele 1 şi 2 care au fost trataţi cu vedolizumab şi au prezentat un răspuns clinic (definit ca o reducere ≥70 puncte a scodului CDAI faţă de momentul iniţial) în Săptămâna 6 au fost randomizaţi în mod dublu-orb (1:1:1) la unul dintre următoarele regimuri de tratament începând cu Săptămâna 6: vedolizumab 300 mg o dată la

opt săptămâni, vedolizumab 300 mg o dată la patru săptămâni sau placebo o dată la

patru săptămâni. pacienţilor care au prezentat un răspuns clinic în Săptămâna 6 li s-a cerut să înceapă reducerea dozei de corticosteroizi. Criteriul final principal l-a constituit proporţia de pacienţi în remisie clinică în Săptămâna 52 (vezi Tabelul 5).

Studiul GEMINI III a fost un al doilea studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo care a evaluat eficacitatea în Săptămâna 6 şi în Săptămâna 10 la subgrupa de pacienţi definită ca prezentând eşec la cel puţin un tratament convenţional şi la un tratament cu un antagonist TNF (incluzând non-responsivi primari), precum şi la toate grupele de pacienţi, care au inclus şi pacienţi care au eşuat la cel puţin un tratament convenţional şi nu au urmat anterior tratament cu un antagonist

TNF . pacienţii (n=416), care au inclus aproximativ 75% pacienţi cu eşec la tratamentul la un antagonist TNF , au fost randomizaţi în mod dublu-orb (1:1) pentru a primi vedolizumab 300 mg sau placebo în Săptămânile 0, 2 şi 6. Criteriul final principal l-a constituit proporţia de pacienţi în remisie clinică în Săptămâna 6 la subgrupa de pacienţi cu eşec la tratamentul cu un antagonist TNF . După cum se observă în Tabelul 4, deşi criteriul final principal nu a fost îndeplinit, analizele exploratorii arată că s-au observat rezultate semnificative din punct de vedere clinic.

Tabelul 4. Rezultatele privind eficacitatea pentru studiile GEMINI II şi III în Săptămâna 6 şi în Săptămâna 10

Criteriu final al studiului

Placebo

Vedolizumab

Studiul GEMINI II

 

 

 

Remisie clinică, Săptămâna 6

 

 

 

Global

7% (n = 148)

15%* (n = 220)

Eşec la antagonist (antagonişti) TNFα

4%

(n = 70)

11% (n = 105)

Fără tratament anterior cu antagonist (antagonişti)

9%

(n = 76)

17% (n = 109)

TNFα

 

 

 

Răspuns clinic îmbunătăţit, Săptămâna 6

 

 

 

Global

26%

(n = 148)

31%(n = 220)

Eşec la antagonist (antagonişti) TNFα

23% (n = 70)

24% (n = 105)

Fără tratament anterior cu antagonist (antagonişti)

30% (n = 76)

42% (n = 109)

TNFα

 

 

 

Modificare a PCR serică de la momentul iniţial până în

 

 

 

Săptămâna 6, medie(mcg/ml)

 

 

 

Global

-0,5 (n = 147)

-0,9 (n = 220)

Studiul GEMINI III

 

 

 

Remisie clinică, Săptămâna 6

 

 

 

Global

12%

(n = 207)

19% (n = 209)

Eşec la antagonist (antagonişti) TNFα

12%

(n = 157)

15%§ (n = 158)

Fără tratament anterior cu antagonist (antagonişti)

12% (n = 50)

31% (n = 51)

TNFα

 

 

 

Remisie clinică, Săptămâna 10

 

 

 

Global

13%

(n = 207)

29% (n = 209)

Eşec la antagonist (antagonişti) TNFα¶,‡

12%

(n = 157)

27% (n = 158)

Fără tratament anterior cu antagonist (antagonişti)

16% (n = 50)

35% (n = 51)

TNFα

 

 

 

Remisie clinică susţinută

 

 

 

Global

8% (n = 207)

15% (n = 209)

Eşec la antagonist (antagonişti) TNFα¶,‡

8% (n = 157)

12% (n = 158)

Fără tratament anterior cu antagonist (antagonişti)

8%

(n = 50)

26% (n = 51)

TNFα

 

 

 

Răspuns clinic îmbunătăţit, Săptămâna 6

 

 

 

 

 

 

Global^

23% (n = 207)

39% (n = 209)

 

22%

(n = 157)

39% (n = 158)

Eşec la antagonist (antagonişti) TNFα

Fără tratament anterior cu antagonist (antagonişti) 24% (n = 50) 39% (n = 51) TNFα^

*p<0,05

nesemnificativ din punct de vedere statistic

criteriul final secundar va fi privit ca exploratoriu în cadrul procedurii de testare statistică specificate în prealabil

§nesemnificativ din punct de vedere statistic, prin urmare celelalte criterii finale nu au fost testate statistic

n=157 pentru placebo şi n=158 pentru vedolizumab

#Remisie clinică susţinută: remisie clinică în Săptămânile 6 şi 10 ^Criteriu final exploratoriu

Tabelul 5. Rezultatele privind eficacitatea pentru studiul GEMINI II în Săptămâna 52

 

 

 

Vedolizumab

 

 

Vedolizumab

o dată la

 

Placebo

o dată la 8 săptămâni

4 săptămâni

 

N=153*

N=154

N=154

Remisie clinică

22%

39%

36%

Răspuns clinic îmbunătăţit

30%

44%

45%

Remisie clinică fără corticosteroizi§

16%

32%

29%

Remisie clinică de durată

14%

21%

16%

*Grupa cu placebo include subiecţii care au primit vedolizumab în Săptămâna 0 şi în Săptămâna 2 şi au fost randomizaţi pentru a primi placebo din Săptămâna 6 până în Săptămâna 52.

p<0,001

p<0,05

§Remisie clinică fără corticosteroizi: pacienţi care utilizau corticosteroizi orali la momentul iniţial, care au întrerupt administrarea de corticosteroizi începând cu Săptămâna 6 şi s-au aflat în remisie clinică în Săptămâna 52. Numerele pacienţilor au fost n=82 pentru placebo, n=82 pentru vedolizumab o dată la opt săptămâni şi n=80 pentru vedolizumab o dată la patru săptămâni

Remisie clinică de durată: Remisia clinică la ≥80% dintre vizitele de studiu, incluzând vizita finală (Săptămâna 52)

Analizele exploratorii au examinat efectele corticosteroizilor şi imunomodulatoarelor administrate concomitent asupra inducerii remisiei cu vedolizumab. Tratamentul asociat, cel mai demn de remarcat cu corticosteroizi administraţi concomitent, a părut a fi mai eficace în inducerea remisiei în boala Crohn decât vedolizumab administrat în monoterapie sau concomitent cu imunomodulatoare, care a indicat o diferenţă mai mică faţă de placebo în ceea ce priveşte rata de remisie. Rata de remisie clinică în studiul GEMINI II în Săptămâna 6 a fost de 10% (diferenţă faţă de placebo 2%, IÎ 95%: -6, 10) în cazul administrării fără corticosteroizi, comparativ cu 20% (diferenţă faţă de placebo 14%, IÎ 95%: -1, 29) în cazul administrării concomitente de corticosteroizi. În studiul GEMINI III, în Săptămânile 6 şi 10, ratele respective de remisie clinică au fost 18% (diferenţă faţă de placebo 3%, IÎ 95%: -7, 13), respectiv 22% (diferenţă faţă de placebo 8%, IÎ 95%: -3, 19) în cazul administrării fără corticosteroizi, comparativ cu 20% (diferenţă faţă de placebo 11%, IÎ 95%: 2, 20), respectiv 35% (diferenţă faţă de placebo 23%, IÎ 95%: 12, 33) în cazul administrării concomitente de corticosteroizi. Aceste efecte s-au observat indiferent dacă s-au administrat sau nu concomitent şi imunomodulatoare.

Analizele exploratorii furnizează date suplimentare privind principalele subgrupe de pacienţi studiate. În studiul GEMINI II, aproximativ jumătate dintre pacienţi au prezentat anterior eşec la tratamentul cu un antagonist TNFα. Dintre aceşti pacienţi, 28% primeau vedolizumab o dată la opt săptămâni, 27% primeau vedolizumab o dată la patru săptămâni şi 13% primeau placebo şi au ajuns la remisie clinică în Săptămâna 52. Răspunsul clinic îmbunătăţit a fost atins la 29%, 38%, respectiv 21%, iar remisia clinică fără corticosteroizi a fost atinsă la 24%, 16%, respectiv 0%.

Pacienţii care nu au prezentat răspuns în Săptămâna 6 în studiul GEMINI II au fost reţinuţi în studiu şi au primit vedolizumab o dată la patru săptămâni. Răspunsul clinic îmbunătăţit s-a observat în Săptămâna 10 şi în Săptămâna 14 pentru proporţii mai mari de pacienţi cărora li s-a administrat vedolizumab – 16%, respectiv 22%, comparativ cu pacienţii cărora li s-a administrat placebo – 7%, respectiv 12%. Nu a existat nicio diferenţă semnificativă din punct de vedere clinic în ceea ce priveşte remisia clinică între grupele de tratament la aceste momente. Analizele remisiei clinice în

Săptămâna 52 la pacienţii care au fost non-responsivi în Săptămâna 6 dar au prezentat răspuns în Săptămâna 10 sau în Săptămâna 14 arată că pacienţii cu BC non-responsivi pot avea beneficii în urma unei doze de vedolizumab în Săptămâna 10.

Pacienţilor care au pierdut răspunsul la vedolizumab când au fost trataţi o dată la opt săptămâni în studiul GEMINI II li s-a permis să intre într-un studiu extins în regim deschis şi li s-a administrat vedolizumab o dată la patru săptămâni. La aceşti pacienţi, remisia clinică a fost atinsă la 23% dintre pacienţi în Săptămâna 28 şi la 32% dintre pacienţi în Săptămâna 52.

Pacienţilor care au prezentat un răspuns clinic după ce au primit vedolizumab în Săptămânile 0 şi 2 şi care au fost randomizaţi apoi la placebo (timp de 6-52 săptămâni) şi au pierdut răspunsul li s-a permis să intre în studiul extins în regim deschis şi li s-a administrat vedolizumab o dată la patru săptămâni.

La aceşti pacienţi, remisia clinică a fost atinsă la 46% dintre pacienţi până în Săptămâna 28 şi la 41% dintre pacienţi până în Săptămâna 52.

În acest studiu extins deschis, remisia clinică şi răspunsul clinic au fost observate la pacienţi timp de până la 124 săptămâni.

Analiza exploratorie a arătat că ameliorările semnificative din punct de vedere clinic au fost observate la grupele cu vedolizumab o dată la patru săptămâni şi o dată la opt săptămâni în studiul GEMINI II, iar ameliorările au fost semnificativ mai mari comparativ cu grupa cu placebo de la momentul iniţial până în Săptămâna 52 la scorurile EQ-5D şi EQ-5D VAS, scorul IBDQ total şi subscalele IBDQ de simptome intestinale şi funcţionare sistemică.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu vedolizumab la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în colita ulcerativă şi boala Crohn (vezi pct. 4.2).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Parametrii farmacocinetici la doze unice şi multiple de vedolizumab au fost studiaţi la subiecţi sănătoşi şi la pacienţi cu colită ulcerativă sau boala Crohn moderat până la sever activă.

La pacienţii cărora li s-au administrat 300 mg vedolizumab prin perfuzie intravenoasă cu durata de

30 minute în Săptămânile 0 şi 2, concentraţiile medii serice minime în Săptămâna 6 au fost 27,9 µg/ml (AS ± 15,51) în colita ulcerativă şi 26,8 µg/ml (AS ± 17,45) în boala Crohn. Începând cu

Săptămâna 6, pacienţilor li s-au administrat 300 mg vedolizumab o dată la opt sau la patru săptămâni. La pacienţii cu colită ulcerativă, concentraţiile medii serice minime la starea de echilibru au fost

11,2 µg/ml (AS ± 7,24), respectiv 38,3 µg/ml (AS ± 24,43). La pacienţii cu boala Crohn, concentraţiile medii serice minime la starea de echilibru au fost 13,0 µg/ml (AS ± 9,08), respectiv 34,8 µg/ml

(AS ± 22,55).

Distribuţie

Analizele de farmacocinetică pe grupe de pacienţi arată că volumul de distribuţie al vedolizumab este de aproximativ 5 litri. Legarea vedolizumab de proteinele plasmatice nu a fost evaluată. Vedolizumab este un anticorp monoclonal terapeutic şi nu este de aşteptat să se lege de proteinele plasmatice.

Vedolizumab nu traversează bariera hematoencefalică după administrarea intravenoasă. Vedolizumab 450 mg administrat intravenos nu a fost detectat în lichidul cefalorahidian al subiecţilor sănătoşi.

Eliminare

Datele de farmacocinetică pe grupe de pacienţi arată că vedolizumab are un clearance total în organism de aproximativ 0,157 l/zi şi un timp de înjumătăţire al concentraţiei serice de 25 zile. Calea exactă de eliminare a vedolizumab este necunoscută. Analizele de farmacocinetică pe grupe

de pacienţi sugerează că dacă un nivel redus al albuminei, greutatea corporală crescută, tratamentul anterior cu medicamente anti-TNF şi prezenţa anticorpilor anti-vedolizumab pot creşte clearance-ul vedolizumabului, amplitudinea efectelor acestora nu se consideră relevantă din punct de vedere clinic.

Linearitate

Vedolizumab a prezentat parametri farmacocinetici lineari la concentraţii serice de peste 1 µg/ml.

Categorii speciale de pacienţi

Vârsta nu influenţează clearance-ul vedolizumabului la pacienţii cu colită ulcerativă şi boala Crohn, pe baza analizelor de farmacocinetică efectuate pe grupe de pacienţi. Nu s-au efectuat studii formale în scopul examinării efectelor insuficienţei renale sau hepatice asupra parametrilor farmacocinetici ai vedolizumab.

5.3Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea la doze repetate, toxicitatea asupra funcţiei de reproducere şi dezvoltării.

Nu s-au efectuat studii pe termen lung cu vedolizumab la animale pentru evaluarea potenţialului carcinogen al acestuia, deoarece nu există modele de răspuns farmacologic la anticorpi monoclonali. La o specie care prezintă răspuns farmacologic (macac cu coadă lungă), nu au existat dovezi de hiperplazie celulară sau de imunomodulare sistemică potenţial asociată cu oncogeneză, în cadrul unor studii de toxicologie cu durata de 13, respectiv 26 săptămâni. Mai mult, nu au fost observate efecte ale vedolizumab asupra ratei de proliferare sau citotoxicităţii unei linii de celule tumorale umane care exprimă integina α4β7 in vitro.

Nu s-au efectuat studii specifice de fertilitate la animale cu vedolizumab. Nu se poate trage o concluzie definitivă privind organele de reproducere masculine la macacul cu coadă lungă în cadrul studiului de toxicitate după doze repetate, însă luând în considerare lipsa legării vedolizumabului de ţesutul reproducător masculin la maimuţă şi om şi fertilitatea masculină intactă observată la şoarece fără integrina β7, nu este de aşteptat ca vedolizumab să afecteze fertilitatea masculină.

Administrarea de vedolizumab la femelele gestante de macac cu coadă lungă în timpul majorităţii perioadelor de gestaţie nu a condus la dovezi de efecte asupra teratogenităţii, dezvoltării prenatale sau postanatale a puilor cu vârsta de până la 6 luni. Au fost detectate concentraţii scăzute (<300 µg/l) de vedolizumab în ziua 28 post-partum în laptele a 3 din 11 femele de macac cu coadă lungă tratate cu doze de 100 mg/kg vedolizumab administrate o dată la 2 săptămâni, dar nu au fost detectate la niciunul dintre animalele care au primit 10 mg/kg. Nu se cunoaşte dacă vedolizumab se excretă în laptele uman.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

L-histidină

Monoclorhidrat de L-histidină Clorhidrat de L-arginină zaharoză

polisorbat 80

6.2Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani

Stabilitatea chimică şi fizică în uz a soluţiei reconstituite şi diluate a fost demonstrată pentru 12 ore la temperaturi de 20°C - 25°C şi pentru 24 ore la temperaturi de 2°C - 8°C. Din punct de vedere microbiologic, medicamentul trebuie utilizat imediat. A nu se congela soluţia reconstituită sau diluată. Dacă nu se utilizează imediat, durata și condițiile de păstrare a medicamentului în uz constituie responsabilitatea utilizatorului și nu trebuie să depășească 24 ore în total. Această perioadă de 24 ore poate include un interval de până la 12 ore la temperaturi de 20°C - 25°C; orice perioadă de aşteptare suplimentară trebuie să fie la temperaturi de 2°C - 8°C.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C - 8°C). A se ţine flaconul în cutie, pentru a fi protejat de lumină.

Pentru condiţiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire și diluare, vezi pct. 6.3.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Entyvio 300 mg pulbere pentru concentrat pentru soluţie perfuzabilă în flacon din sticlă de tip 1 (20 ml) prevăzut cu dop din cauciuc şi sigiliu din aluminiu protejat cu un capac din plastic.

Fiecare ambalaj conţine 1 flacon.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Instrucţiuni pentru reconstituire şi perfuzare

În momentul reconstituirii, Entyvio trebuie să fie la temperatura camerei (20°C - 25°C).

1.Utilizaţi o tehnică aseptică atunci când pregătiţi soluţia Entyvio pentru administrare prin perfuzie intravenoasă. Îndepărtaţi capacul detaşabil de pe flacon şi ştergeţi cu un tampon îmbibat în alcool medicinal. Reconstituiţi vedolizumab cu 4,8 ml apă sterilă pentru preparate injectabile, utilizând o seringă cu ac de calibrul 21-25.

2.Introduceţi acul în flacon prin centrul dopului şi direcţionaţi jetul de lichid către peretele flaconului, pentru a evita formarea de spumă în exces.

3.Rotiţi uşor flaconul timp de cel puţin 15 secunde. Nu îl agitaţi puternic şi nu îl răsturnaţi.

4.Lăsaţi flaconul să stea până la 20 minute, pentru a permite reconstituirea şi pentru ca spuma să dispară; în acest timp, flaconul poate fi rotit şi examinat pentru a verifica gradul de dizolvare. Dacă după 20 minute pulberea nu s-a dizolvat complet, mai lăsaţi 10 minute pentru dizolvare.

5.Înainte de administrare, examinaţi vizual soluţia reconstituită pentru a depista eventualele particule şi modificări de culoare. Soluţia trebuie să fie limpede sau opalescentă, incoloră până la galben deschis şi să nu conţină particule vizibile. O soluţie reconstituită cu o culoare necaracteristică sau care conţine particule nu trebuie administrată.

6.Înainte de extragerea soluţiei reconstituite din flacon, răsturnaţi uşor flaconul de 3 ori.

7.Extrageţi 5 ml (300 mg) de soluţie Entyvio reconstituită utilizând o seringă cu ac de calibrul 21-25.

8.Adăugaţi 5 ml (300 mg) de soluţie Entyvio reconstituită la 250 ml soluţie sterilă de clorură de sodiu 0,9% şi amestecaţi uşor punga pentru perfuzie (o cantitate de 5 ml soluţie de clorură de sodiu 0,9% nu trebuie extrasă din punga pentru perfuzie înainte de a adăuga Entyvio). Nu adăugaţi alte medicamente în soluția perfuzabilă preparată sau în setul de perfuzie intravenoasă. Administraţi soluţia pentru perfuzie într-un interval de 30 minute (vezi pct. 4.2).

Entyvio nu conţine conservanţi. După reconstituire, soluţia perfuzabilă trebuie utilizată cât mai curând posibil. Cu toate acestea, dacă este necesar, soluţia perfuzabilă poate fi păstrată timp de până la 24 ore: această perioadă de 24 ore poate include un interval de până la 12 ore la temperaturi de 20°C - 25°C; orice perioadă de aşteptare suplimentară trebuie să fie la temperaturi de 2°C - 8°C. A nu se congela. A nu se păstra nicio parte neutilizată din soluţia perfuzabilă pentru reutilizare.

Fiecare flacon este pentru o singură utilizare.

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Takeda Pharma A/S

Dybendal Alle 10

2630 Taastrup

Danemarca

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/14/923/001

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 22 mai 2014

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate