Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Envarsus (tacrolimus) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L04AD02

Updated on site: 06-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiEnvarsus
Cod ATCL04AD02
Substanţătacrolimus
ProducătorChiesi Farmaceutici S.p.A.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Envarsus 0,75 mg comprimate cu eliberare prelungită

Envarsus 1 mg comprimate cu eliberare prelungită

Envarsus 4 mg comprimate cu eliberare prelungită

2.COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Envarsus 0,75 mg comprimate cu eliberare prelungită

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită conține tacrolimus 0,75 mg (sub formă de monohidrat).

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat conține lactoză 41,7 mg (sub formă de monohidrat).

Envarsus 1 mg comprimate cu eliberare prelungităț

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită con ine tacrolimus 1 mg (sub formă de monohidrat).

Excipient cu efect cunoscut:ț

Fiecare comprimat con ine lactoză 41,7 mg (sub formă de monohidrat).

Envarsus 4 mg comprimate cu eliberare prelungităț

Fiecare comprimat cu eliberare prelungită con ine tacrolimus 4 mg (sub formă de monohidrat).

Excipient cu efect cunoscut:ț

Fiecare comprimat con ine lactoză 104 mg (sub formă de monohidrat).

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat cu eliberare prelungită.

0,75 mg:

Comprimat oval, de culoare albă până la alb-gălbuie, nefilmat, marcat cu "0,75" pe o faţă și cu "TCS" pe cealaltă faţă.

4.DATE CLINICE

4.1Indicații terapeutice

Profilaxia rejetului de transplant la primitorii adulţi de alogrefă renală sau hepatică.

Tratamentul rejetului de alogrefă rezistent la tratamentul cu alte medicamente imunosupresoare la pacienții adulți.

4.2Doze şi mod de administrare

Envarsus este un medicament care conţine tacrolimus, în formă farmaceutică cu administrare orală, o dată pe zi. Terapia cu Envarsus necesită monitorizarea atentă din partea personalului calificat și echipat corespunzător. Acest medicament trebuie prescris, iar modificările în terapia imunosupresoare trebuie inițiate, numai de către medici cu experiență în tratamentul imunosupresor și în managementul pacienților cu transplant.

Schimbarea accidentală, neintenționată sau nesupravegheată de formulări de tacrolimus cu eliberare imediată sau prelungită nu prezintă siguranţă. Acest lucru poate duce la rejetul grefei sau o incidență crescută a reacțiilor adverse, inclusiv sub- sau supra-imunosupresie, din cauza diferențelor semnificative clinic ale expunerii sistemice la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi la o formulare unică de tacrolimus cu regimul zilnic de dozare corespunzător; modificările în formulare sau regim se pot face numai sub supravegherea atentă a unui specialist în transplant (vezi pct. 4.4 și 4.8). În urma conversiei la orice formulare alternativă, se va efectua monitorizarea terapeutică a medicamentului şi se vor face ajustări ale dozei, pentru a asigura asigura menţinerea expunerii sistemice la tacrolimus.

Doze

Dozele inițiale recomandate prezentate mai jos au numai o valoare orientativă. Envarsus este administrat de rutină în asociere cu alte imunosupresoare în perioada inițială postoperatorie. Doza poate varia în funcție de regimul imunosupresor ales.

Dozarea de Envarsus se va baza în principal pe evaluarea clinică a rejetului și a tolerabilității la fiecare pacient individual, susţinută de monitorizarea concentrației sanguine (vezi mai jos "Monitorizarea terapeutică a medicamentului"). Dacă semnele clinice de rejet sunt evidente, trebuie luată în considerare modificarea regimului imunosupresor.

Deoarece tacrolimus este o substanță cu clearance redus, ajustările schemei de dozaj cu Envarsus pot dura câteva zile până la atingerea stării de echilibru.

Pentru a suprima rejetul de grefă, este necesară menținerea imunosupresiei; prin urmare, nu poate fi dată o limită pentru durata tratamentului pe cale orală.

Dozele de Envarsus sunt, de obicei, reduse în perioada post-transplant. Modificările post-transplant ale statusului pacientului pot influenţa farmacocinetica tacrolimusului și pot necesita noi ajustări ale dozei.

O doză omisă trebuie luată cât mai curând posibil, în aceeași zi. Nu trebuie luată o doză dublă în ziua următoare.

Profilaxia rejetului de transplant de rinichi

Tratamentul cu Envarsus trebuie început cu o doză de 0,17 mg/kg/zi, administrată o dată pe zi, dimineața. Administrarea trebuie începută în termen de 24 de ore de la încheierea intervenției chirurgicale.

Profilaxia rejetului de transplant de ficat

Tratamentul cu Envarsus trebuie început cu o doză de 0,11-0,13 mg/kg/zi, administrată o dată pe zi, dimineața. Administrarea trebuie începută în termen de 24 de ore de la încheierea intervenției chirurgicale.

Conversia tratamentului la pacienţii care utilizează Prograf sau Advagraf la terapia cu Envarsus la pacienții cu transplant de alogrefă

La pacienții cu transplant de alogrefă, care urmează terapie de întreţinere cu Prograf cu administrare de două ori pe zi (cu eliberare imediată) sau Advagraf (o dată pe zi), care necesită conversia la administrarea de Envarsus o dată pe zi, conversia dozelor se va face într-un raport de 1:0,7: (mg:mg) doză zilnică totală, doza de întreţinere de Envarsus urmând să fie astfel cu 30% mai mică decât doza de Prograf sau Advagraf. Envarsus trebuie administrat dimineața.

La pacienții stabili, la care s-a efectuat conversia de la administrarea de medicamente care conţin tacrolimus în forma farmaceutică cu eliberare imediată (de două ori pe zi) la Envarsus (o dată pe zi) într-un raport de 1:0,7 (mg:mg) doză zilnică totală, expunerea sistemică la tacrolimus (ASC0-24) a fost similară cu cea obţinută în cazul utilizării de forme farmaceutice cu eliberare imediată care conţin tacrolimus. Relația dintre concentrațiile minime de tacrolimus (C24) și media expunerii sistemice (ASC0 24) pentru Envarsus este similară cu cea pentru tacrolimus cu eliberare imediată. Nu au fost efectuate studii pentru conversia pacienţilor de la Advagraf la Envarsus; totuşi, datele obţinute la

voluntari sănătoşi, sugerează că se aplică acelaşi raport de conversie ca şi în cazul conversiei de la

Prograf la Envarsus.

Când se face conversia de la forme farmaceutice cu cu eliberare imediată care conţin tacrolimus (de exemplu Prograf capsule) sau de la Advagraf capsule cu eliberare prelungită la Envarsus, trebuie măsurate concentraţiile minime înaintea conversiei și în termen de două săptămâni după conversie. După conversie trebuie efectuate ajustări ale dozei pentru a asigura că este menţinută o expunere sistemică similară. De reţinut că pacienţii aparţinând rasei negre ar putea necesita o doză mai mare pentru a obţine concentraţiile minime ţintă.

Conversia de la ciclosporină la tacrolimus

Trebuie procedat cu grijă când se face conversia pacienţilor de la tratamentul pe bază de ciclosporină la cel pe bază de tacrolimus (vezi pct. 4.4 și 4.5). Administrarea asociată de ciclosporină și tacrolimus nu este recomandată. Tratamentul cu Envarsus trebuie inițiat după determinarea ciclosporinemiei și evaluarea stării clinice a pacientului. Dozarea trebuie amânată în prezența unor niveluri crescute de ciclosporină din sânge. În practică, tratamentul pe bază de tacrolimus a fost inițiat la 12 la 24 de ore după întreruperea ciclosporinei. Monitorizarea nivelurilor sanguine de ciclosporină trebuie continuată și după conversie, întrucât clearance-ul ciclosporinei poate fi afectat.

Tratamentul rejetului de alogrefă

În gestionarea episoadelor de rejet au fost utilizate doze crescute de tacrolimus, tratament suplimentar cu corticosteroizi şi introducerea unor cure scurte de anticorpi mono-/policlonali. În cazul în care se observă semne de toxicitate, cum ar fi reacții adverse severe (vezi pct. 4.8), ar putea fi necesară reducerea dozei de Envarsus.

Tratamentul rejetului de alogrefă după transplant de rinichi sau de ficat

Pentru conversia de la alte tratamente imunosupresoare la Envarsus o dată pe zi, tratamentul trebuie început cu doza inițială orală recomandată în transplantul renal și respectiv hepatic, pentru profilaxia rejetului de transplant.

Monitorizarea terapeutică a medicamentului

Dozarea se va baza în principal pe evaluarea clinică a rejetului și a tolerabilității la fiecare pacient individual, susţinută de monitorizarea concentrației minime de tacrolimus în sângele integral.

Ca instrument util pentru optimizarea dozării, sunt disponibile câteva imunoteste pentru determinarea concentraţiilor de tacrolimus în sângele integral. Comparațiile concentraţiilor din literatura publicată şi valorile individuale din practica clinică trebuie evaluate cu grijă, cu cunoaşterea metodelor de testare utilizate. În practica clinică actuală, concentrațiile în sângele integral sunt monitorizate cu ajutorul imunotestelor. Relația dintre concentraţiile minime de tacrolimus și expunerea sistemică (ASC0-24) este bine corelată și este similară cu cea dintre formularea cu eliberare imediată și Envarsus.

Concentrația sanguină minimă de tacrolimus trebuie monitorizată în timpul perioadei post-transplant.

Concentraţiile minime de tacrolimus trebuie determinate la aproximativ 24 ore de la administrarea de

Envarsus, chiar înainte de următoarea doză. Concentrațiile sanguine minime de tacrolimus trebuie să fie, de asemenea, monitorizate îndeaproape după conversia de la produse care conţin tacrolimus, ajustări ale dozei, schimbări în tratamentul imunosupresor sau co administrarea concomitentă de substanțe care pot altera concentrațiile tacrolimus în sângele integral (vezi pct. 4.5). Frecvența de monitorizare a concentraţiilor sanguine trebuie să se bazeze pe necesităţile clinice. Deoarece tacrolimus este o substanță cu clearance redus, poate dura câteva zile până la atingerea stării de echilibru după ajustări ale schemei de dozaj cu Envarsus.

Datele din studiile clinice sugerează că majoritatea pacienților pot fi controlaţi cu succes în cazul în care concentraţiile minime de tacrolimus în sânge sunt menținute sub 20 ng/ml. La interpretarea concentraţiilor în sângele integral trebuie luată în considerare starea clinică a pacientului. În practica clinică, valorile concentrației minime în sângele integral s-au înscris, în general, în intervalul de la 520 ng/ml la pacienții cu transplant de rinichi la începutul perioadei post-transplant, și 515 ng/ml pe durata tratamentului ulterior de întreținere.

Populații speciale

Insuficiență hepatică

Reducerea dozei poate fi necesară la pacienții cu insuficiență hepatică severă, în scopul de a menține concentraţiile minime de tacrolimus în sângele integral în intervalul țintă recomandat.

Insuficiență renală

Deoarece farmacocinetica tacrolimus nu este influențată de funcția renală (vezi pct. 5.2), nu este necesară ajustarea dozei. Cu toate acestea, având în vedere potențialul nefrotoxic al tacrolimus ,se recomandă monitorizarea atentă a funcției renale (prin determinări repetate ale valorii creatininemiei, clearance-ul creatininei, precum și monitorizarea diurezei).

Rasă

În comparație cu rasa caucaziană, pacienții din rasa neagră pot necesita doze mai mari de tacrolimus pentru a atinge concentrații minime similare. În studiile clinice, pacienții au trecut de la Prograf administrat de două ori pe zi la Envarsus într-un raport de 1:0,85 mg.

Sex

Nu există dovezi că pacienții necesită doze diferite în funcţie de sex pentru a se obţine concentraţii minime similare.

Vârstnici (> 65 ani)

Nu există dovezi disponibile în prezent care să indice faptul că doza trebuie ajustată la pacienții vârstnici.

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Envarsus la copii cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Envarsus este un medicament care conţine tacrolimus, în forma farmaceutică cu administrare, o dată pe zi. Se recomandă ca doza zilnică orală de Envarsus să fie administrată o dată pe zi.

Pacienții trebuie sfătuiți să nu înghită desicantul. Comprimatele trebuie înghițite întregi, cu lichid (preferabil cu apă), imediat după scoaterea din blister. În general, Envarsus trebuie, administrat în condiţii de repaus alimentar, pentru asigurarea unei absorbții maxime (vezi pct. 5.2).

Envarsus nu este interschimbabil cu alte medicamente care conțin tacrolimus existente (cu eliberare imediată sau cu eliberare prelungită) într-un raport egal de doze.

4.3Contraindicații

Hipersensibilitate la substanța activă sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Hipersensibilitate la alte macrolide.

4.4Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Au fost observate erori de medicaţie cu tacrolimus, inclusiv substituția accidentală, neintenționată sau nesupravegheată de formulări de tacrolimus cu eliberare prelungită sau imediată. Acest lucru a dus la reacții adverse grave, inclusiv rejetul de grefă sau alte reacții adverse care ar putea fi o consecință a sub- sau supra-expunerii la tacrolimus. Pacienţii trebuie menţinuţi la o formulare unică de tacrolimus cu regimul zilnic de dozare corespunzător; modificările de formulare sau regim se pot face numai sub supravegherea atentă a unui specialist în transplant (vezi pct. 4.2 și 4.8).

Nu sunt încă disponibile studii clinice pentru formularea de Envarsus cu eliberare prelungită pentru tratamentul rejetului de alogrefă rezistent la tratamentul cu alte medicamente imunosupresoare la pacienții adulți .

Nu sunt încă disponibile date clinice pentru Envarsus în profilaxia rejetului de transplant la pacienţii adulţi primitori de alogrefă de inimă, plămân, pancreas sau intestin.

În timpul perioadei iniţiale post-transplant, trebuie efectuată frecvent monitorizarea următorilor parametri: tensiunea arterială, ECG, statut neurologic și vizual, glicemie à jeun, electroliți (în special potasiu), teste ale funcţiei hepatice și renale, parametrii hematologici , probele de coagulare și proteinele plasmatice. Dacă sunt observate modificări relevante clinic, trebuie luată în considerare modificarea regimului imunosupresor.

Când substanțe cu potențial de interacțiune (vezi pct. 4.5), în special inhibitori puternici ai CYP3A4 (cum ar fi telaprevir, boceprevir, ritonavir, ketoconazol, voriconazol, itraconazol, telitromicină sau claritromicină) sau inductori ai CYP3A4 (precum rifampicina sau rifabutina), sunt combinate cu tacrolimus, concentraţiile sanguine de tacrolimus trebuie monitorizate pentru a ajusta doza de tacrolimus, după caz, în scopul de a menține o expunere similară la tacrolimus.

Preparatele din plante care conțin sunătoare (Hypericum perforatum) trebuie evitate la administrarea de Envarsus din cauza riscului de interacțiuni care conduc la o diminuare atât a concentraţiilor sanguine, cât şi a efectului terapeutic al tacrolimus (vezi pct. 4.5).

Administrarea asociată a ciclosporinei cu tacrolimus trebuie evitată, iar tacrolimus se va administra cu prudenţă la pacienţii care au primit anterior ciclosporină (vezi pct. 4.2 și 4.5).

Trebuie evitat consumul ridicat de potasiu sau diuretice care economisesc potasiu (vezi pct. 4.5).

Anumite combinații de tacrolimus cu substanțe cunoscute a fi nefrotoxice sau neurotoxice pot crește riscul acestor efecte (vezi pct. 4.5).

Imunosupresoarele pot afecta răspunsul la vaccinare, iar vaccinarea în timpul tratamentului cu tacrolimus ar putea fi mai puțin eficace. Trebuie evitată utilizarea vaccinurilor vii atenuate.

Tulburări gastro-intestinale

Perforaţia gastro-intestinală a fost raportată la pacienţi trataţi cu tacrolimus. Deoarece perforația gastro-intestinală este un eveniment medical important care ar putea duce la o afecţiune gravă sau care să pună în pericol viaţa, trebuie luate în considerare tratamente adecvate imediat după apariţia simptomelor sau semnelor suspecte.

Tulburări cardiace

Hipertrofia ventriculară sau hipertrofia de sept, raportate drept cardiomiopatii, au fost observate la pacienții tratați cu tacrolimus, în cazuri rare. Cele mai multe cazuri au fost reversibile, apărând la concentrații minime de tacrolimus mult peste cele maxime recomandate. Alți factori despre care s-a observat că duc la creșterea riscului acestor afecțiuni clinice au inclus boală de inimă preexistentă, utilizare de corticosteroizi, hipertensiune, disfuncție renală sau hepatică, infecții, supraîncărcare lichidiană și edem. În consecință, pacienții cu risc ridicat care urmează un tratament imunosupresor agresiv trebuie monitorizați, utilizându-se proceduri cum ar fi ecocardiografia sau ECG pre- și post- transplant (de exemplu inițial, la 3 luni și apoi la 9 12 luni). Dacă apar anomalii, trebuie luată în considerare reducerea dozei de Envarsus sau schimbarea tratamentului cu un alt agent imunosupresor.

Tacrolimus poate prelungi intervalul QT, dar în acest moment nu există dovezi substanţiale privind riscul dezvoltării torsadei vârfurilor. Trebuie procedat cu prudență la pacienții cu sindrom de interval

QT prelungit congenital, diagnosticat sau suspectat.

Tulburări limfoproliferative și maligne

La pacienții tratați cu tacrolimus s-a raportat apariția de afecțiuni limfoproliferative asociate cu VEB (vezi pct. 4.8). O asociere de imunosupresoare, cum ar fi anticorpi antilimfocitari (de exemplu basiliximab, daclizumab), administrate concomitent, crește riscul de tulburări limfoproliferative asociate cu VEB. La pacienţii cu Antigen Capsidic Viral (ACV) VEB-negativi s-a raportat un risc crescut de apariţie a afecţiunilor limfoproliferative. Prin urmare, la acest grup de pacienți trebuie

determinată serologia VEB-ACV înainte de începerea tratamentului cu Envarsus. În timpul tratamentului se recomandă monitorizarea cu atenție a VEB-PCR. Pozitivarea VEB-PCR poate persista luni de zile și nu este per se un indicator al afecțiunii limfoproliferative sau al limfomului.

Ca și în cazul altor imunosupresoare, riscul de cancer secundar este necunoscut (vezi pct. 4.8).

Ca și în cazul altor medicamente imunosupresoare, din cauza potenţialului risc de apariţie a unor cancere de piele, expunerea la lumina soarelui și lumina UV trebuie limitată prin purtarea unor haine protectoare și prin utilizarea unei creme de protecţie solară cu factor de protecție ridicat.

Pacienții tratați cu imunosupresoare, inclusiv Envarsus, sunt expuşi unui risc ridicat de infecții oportuniste (bacteriene, fungice, virale și cu protozoare). Printre aceste condiții sunt nefropatia asociată cu virusul BK și leucoencefalopatia multifocală progresivă (LMP) asociată cu virusul JC. Aceste infecții sunt frecvent asociate cu o încărcătură totală mare de imunosupresoare și pot duce la afecțiuni grave sau letale pe care medicii trebuie să le ia în considerare în diagnosticul diferențial la pacienții imunosupresați cu deteriorarea funcției renale sau simptome neurologice.

La pacienții tratați cu tacrolimus s-a raportat apariția sindromului de encefalopatie posterioară reversibilă (SEPR). Dacă pacienții care au primit tacrolimus se prezintă cu simptome care indică SEPR, cum ar fi dureri de cap, alterarea stării mintale, convulsii și tulburări de vedere, trebuie efectuată o procedură radiologică (de exemplu IRM). În cazul diagnosticului de SEPR, se recomandă controlul adecvat al tensiunii arteriale și convulsiilor și întreruperea imediată a tratamentului sistemic cu tacrolimus. Cei mai multi pacienţi se recuperează complet după ce sunt luate măsuri corespunzătoare.

Aplazia pură a seriei eritrocitare

La pacienții tratați cu tacrolimus au fost raportate cazuri de aplazie pură a seriei eritrocitare (APSE). Toţi pacienţii au raportat factori de risc pentru APSE, cum ar fi infecţia cu parvovirus B19, boală subiacentă sau medicament administrat concomitent asociat cu APSE.

Populaţii speciale

Există o experienţă limitată la în cazul pacienților non-caucazieni şi al pacienţilor cu risc imunologic crescut (de exemplu cu transplant repetat, dovezi de anticorpi reactivi, PRA).

Reducerea dozei poate fi necesară la pacienții cu insuficiență hepatică severă (vezi pct. 4.2).

Excipienți

Envarsus conține lactoză. Pacienții cu afecțiuni ereditare rare de intoleranță la galactoză, deficit de lactază Lapp sau sindrom de malabsorbție la glucoză-galactoză nu trebuie să ia acest medicament.

Copii și adolescenți

Envarsus nu este recomandat pentru utilizare la copii sub 18 ani, din cauza datelor limitate privind siguranța și/sau eficacitatea.

4.5Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Tacrolimus disponibil sistemic este metabolizat prin citocromul hepatic CYP3A4. Există, de asemenea, dovezi ale metabolizării gastrointestinale de către CYP3A4 în peretele intestinal. Utilizarea concomitentă de substanțe cunoscute ca inhibitoare sau inductoare ale CYP3A4, poate afecta metabolizarea tacrolimusului și astfel poate crește sau scădea concentrațiile sanguine de tacrolimus. Este recomandat să se monitorizeze îndeaproape concentraţiile sanguine de tacrolimus, precum și funcția renală și alte reacţii adverse, ori de câte ori sunt utilizate concomitent substanțe care au potențialul de a modifica metabolismul CYP3A4 sau de a influenţa în alt mod concentrațiile sanguine de tacrolimus, și să se întrerupă sau să ajusteze doza de tacrolimus, după caz, în scopul de a menține expunerea similară la tacrolimus (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Inhibitori ai CYP3A4 care ar putea duce la creșterea concentrațiilor sanguine de tacrolimus

Din punct de vedere clinic s-a demonstrat că următoarele substanțe cresc concentraţiile sanguine de tacrolimus:

Interacțiuni puternice au fost observate cu medicamente antifungice cum ar fi ketoconazol, fluconazol, itraconazol și voriconazol, cu eritromicina, antibiotic din grupa macrolidelor, inhibitori ai proteazei

HIV (de exemplu ritonavir, nelfinavir, saquinavir) sau inhibitori ai proteazei virusului hepatitei C

(VHC) (de exemplu telaprevir, boceprevir) . Utilizarea concomitentă a substanțelor citate poate necesita reducerea dozelor de tacrolimus la aproape toți pacienții.

Studiile farmacocinetice au arătat că aceste creșteri ale concentrațiilor sanguine sunt în principal rezultatul creșterii biodisponibilității orale de tacrolimus datorită inhibării metabolizării la nivel gastrointestinal. Efectul asupra clearance-ului hepatic este mai puțin pronunțat.

Interacțiuni mai slabe au fost observate cu clotrimazol, claritromicină, josamicină, nifedipină, nicardipină, diltiazem, verapamil, amiodarona, danazol, etinilestradiol, omeprazol și nefazodonă.

In vitro, următoarele substanțe s-au dovedit a fi potențiali inhibitori ai metabolizării tacrolimus: bromocriptina, cortizonul, dapsona, ergotamina, gestoden, lidocaina, mefenitoin, miconazol, midazolam, nilvadipină, noretindron, chinidina, tamoxifen și (triacetil) oleandomicina.

S-a raportat că sucul de grapefruit creşte concentrația sanguină de tacrolimus și ar trebui, prin urmare, evitat.

Lansoprazolul și ciclosporina pot inhiba metabolismul tacrolimus mediat de CYP3A4 și, prin urmare, crește concentraţiile de tacrolimus în sângele integral.

Alte interacţiuni care ar putea duce la creșterea concentrațiilor sanguine de tacrolimus

Tacrolimus se leagă extensiv de proteinele plasmatice. Posibilele interacțiuni cu alte substanțe active cunoscute a avea o afinitate crescută față de proteinele plasmatice ar trebui să fie luate în considerare

(de exemplu AINS, anticoagulantele orale sau antidiabeticele orale).

Alte potențiale interacțiuni care pot duce la creșterea expunerii sistemice la tacrolimus sunt stimulante ale motilității (cum ar fi metoclopramid și cisapridă), cimetidina, și hidroxid de magneziu-aluminiu.

Inductori ai CYP3A4 care ar putea duce la scăderea concentrațiilor sanguine de tacrolimus

Din punct de vedere clinic, s-a demonstrat că următoarele substanțe scad concentraţiile sanguine de tacrolimus:

Au fost observate interacţiuni cu rifampicina, fenitoina și sunătoarea (Hypericum perforatum), putând fi necesară creşterea dozei de tacrolimus la aproape toți pacienții. Interacțiuni semnificative clinic au fost de asemenea observate cu fenobarbital. S-a observat că dozele de întreţinere de corticosteroizi scad concentraţia sanguină de tacrolimus.

Dozele mari de prednisolon sau metilprednisolon, administrate în tratamentul rejetului acut, au potențialul de a crește sau a scădea concentrațiile sanguine de tacrolimus.

Carbamazepina, metamizolul și izoniazida pot scădea concentrațiile de tacrolimus.

Efectul tacrolimus asupra metabolizării altor medicamente

Tacrolimus este un cunoscut inhibitor al CYP3A4; prin urmare, utilizarea concomitentă de tacrolimus cu medicamente despre care se ştie că sunt metabolizate de CYP3A4 poate afecta metabolizarea unor astfel de medicamente.

Timpul de înjumătățire plasmatică al ciclosporinei este crescut când se administrează concomitent cu tacrolimus. În plus, pot apărea și efecte sinergice/aditive nefrotoxice. Din aceste motive, administrarea asociată a ciclosporinei cu tacrolimus nu este recomandată, iar tacrolimus se va administra cu prudenţă la pacienţii care au primit anterior ciclosporină (vezi pct. 4.2 și 4.4).

S-a demonstrat că tacrolimus crește concentrația sanguină a fenitoinei.

Întrucât tacrolimus poate reduce clearance-ul anticoncepționalelor sterioidiene, crescând expunerea hormonală, decizia privind măsurile contraceptive trebuie luată cu multă grijă.

Interacțiunea dintre tacrolimus și statine este puţin cunoscută. Datele clinice sugerează că farmacocinetica statinelor este, în mare măsură, neinfluențată de administrarea concomitentă de tacrolimus.

Datele obținute la animale au demonstrat că tacrolimus poate reduce clearance-ul și crește timpul de înjumătățire al pentobarbitalului și al antipirinei.

Alte interacțiuni care au condus la efecte clinice nocive

Administrarea concomitentă de tacrolimus cu medicamente cunoscute a fi nefrotoxice sau neurotoxice poate amplifica aceste efecte (de exemplu aminoglicozide, inhibitori de girază, vancomicina, cotrimoxazol, AINS, ganciclovir sau aciclovir).

Creșterea nefrotoxicității a fost observată după administrarea de amfotericină B și ibuprofen în asociere cu tacrolimus.

Întrucât tratamentul cu tacrolimus poate fi asociat cu hiperpotasemie sau poate accentua o hiperpotasemie preexistentă, trebuie evitat aportul ridicat de potasiu sau diuretice care economisesc potasiu (de exemplu amilorid, triamteren sau spironolactonă) (vezi pct. 4.4).

Imunosupresoarele pot afecta răspunsul la vaccinare, iar vaccinarea în timpul tratamentului cu tacrolimus ar putea fi mai puțin eficace. Trebuie evitată utilizarea vaccinurilor vii atenuate (vezi pct.

4.4).

4.6Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Datele obţinute la om arată că tacrolimus poate traversa placenta. Numărul limitat al datelor de la pacienţii cu transplant de organe nu a permis identificarea unui risc crescut de evenimente adverse în timpul sarcinii sau asupra rezultatului sarcinii sub tratament cu tacrolimus, în comparaţie cu alte imunosupresoare. Totuşi, au fost raportate cazuri de avort spontan.

Până în prezent, nu sunt disponibile alte date epidemiologice relevante. Având în vedere necesitatea tratamentului, la femeile gravide poate fi luată în considerare administrarea de tacrolimus când nu sunt disponibile alte soluţii mai sigure şi când beneficiul urmărit justifică potenţialele riscuri asupra fătului. În caz de expunere in utero, se recomandă monitorizarea nou-născuților pentru potențialele evenimente adverse ale tacrolimus (în special efecte asupra rinichilor). Există riscul de naștere prematură (< 37 de săptămâni) (incidență de 66 din 123 de nașteri, adică 53,7%; cu toate acestea, datele au arătat că majoritatea nou-născuților au avut o greutate normală la naştere, pentru vârsta lor gestațională), precum și cel de hiperpotasemie la nou-născuți (incidență de 8 din 111 nou-născuți, adică 7,2%) care, însă, se normalizează spontan. La șobolani și iepuri, tacrolimus a cauzat toxicitate embriofetală, la doze demonstrate a fi toxice pentru mamă (vezi pct. 5.3).

Alăptarea

Datele obţinute la om demonstrează că tacrolimus este excretat în laptele matern. Deoarece efecte negative asupra nou-născutului nu pot fi excluse, femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu Envarsus.

Fertilitatea

La şobolani a fost observat un efect negativ al tacrolimus asupra fertilității masculine, sub forma numărului şi motilităţii scăzute a spermatozoizilor (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacității de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Envarsus poate avea o influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Tacrolimus poate cauza tulburări de vedere și neurologice. Acest efect poate fi accentuat dacă

Envarsus este administrat în asociere cu alcool.

Nu au fost efectuate studii privind efectele tacrolimus (Envarsus) asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Profilul reacţiilor adverse asociate medicamentelor imunosupresoare este adesea dificil de stabilit din cauza patologiei de bază și a utilizării concomitente de medicamente multiple. Cele mai frecvent

raportate reacţii adverse la tacrolimus (apar la > 10% dintre pacienți) sunt tremor, insuficiență renală, hiperglicemie, diabet zaharat, hiperpotasemie, infecții, hipertensiune arterială și insomnie.

Lista de reacţii adverse

Frecvenţa reacţiilor adverse este definită după cum urmează: foarte frecvente (≥ 1/10); frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10); mai puţin frecvente (≥ 1/1.000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10.000 şi < 1/1.000); foarte rare (< 1/10.000); cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Infecții și infestări

Similar altor medicamente imunosupresoare potente, pacienţii trataţi cu tacrolimus au frecvent un risc crescut de infecţii (virale, bacteriene, fungice, cu protozoare). Evoluţia infecţiilor pre-existente poate fi agravată. Pot apărea atât infecții generalizate, cât și localizate.

Cazuri de nefropatie asociată cu virusul BK, precum și cazuri de leucoencefalopatie multifocală progresivă (LMP) asociată cu virusul JC, au fost raportate la pacienții tratați cu imunosupresoare, inclusiv tacrolimus.

Tumori benigne, maligne și nespecificate (inclusiv chisturi și polipi)

Pacientii care primesc terapie imunosupresoare au un risc crescut de a dezvolta tumori maligne.

Tumori benigne, precum și maligne, inclusiv tulburări limfoproliferative asociate cu VEB şi tumori maligne cutanate, au fost raportate în asociere cu tratamentul cu tacrolimus.

Tulburări ale sistemului imunitar

Reacții alergice și anafilactoide au fost observate la pacienții tratați cu tacrolimus (vezi pct. 4.4).

Aparate, sisteme

Frecvenţa reacțiilor adverse

 

 

 

 

 

 

și organe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Foarte

Frecvente

 

Mai

puţin

Rare

Foarte rare

Cu

frecvenţă

 

frecvente

 

 

frecvente

 

 

necunoscută

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

anemie,

 

coagulopatii,

purpură

 

aplazie pură a

hematologice şi

 

trombocitopenie,

pancitopenie,

trombotică

 

seriei

limfatice

 

leucopenie,

valori

neutropenie,

trombocitope

 

eritrocitare,

 

 

anormale

ale

valori

nică,

 

agranulocitoz

 

 

numărului

 

anormale ale

hipoprotromb

 

ă,

anemie

 

 

celulelor

roşii

parametrilor

inemie

 

hemolitică

 

 

sanguine,

 

de

coagulare

 

 

 

 

 

 

leucocitoză

 

și sângerare

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

 

 

hirsutism

 

 

 

endocrine

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aparate, sisteme

 

Frecvenţa reacțiilor adverse

 

 

 

 

 

 

 

 

 

și organe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Foarte

Frecvente

 

 

 

Mai

puţin

Rare

Foarte rare

 

Cu frecvenţă

 

 

 

 

frecvente

 

 

 

 

 

frecvente

 

 

 

 

necunoscută

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

diabet

anorexie,

 

acidoze

deshidratare,

 

 

 

 

 

metabolice şi

de

 

zaharat,

metabolice,

 

alte

hipoglicemie,

 

 

 

 

 

nutriţie

 

 

condiții

anomalii

 

 

 

 

hipoproteine

 

 

 

 

 

 

 

 

hiperglicemi

electrolitice,

 

 

mie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ce,

hiponatremie,

 

hipofosfatemi

 

 

 

 

 

 

 

 

hiperpotase

supraîncărcare

 

e

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

mie

lichidiană,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hiperuricemie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipomagnezemie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipopotasemie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipocalcemie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

scădere

 

 

 

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

apetitului

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

alimentae,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipercolesterolemi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

e, hiperlipidemie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipertrigliceridemi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a, hipofosfatemie

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări psihice

 

insomnie

confuzie

 

 

 

i

tulburări

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dezorientare,

 

 

psihotice

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

depresie, anxietate,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

halucina

ii,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tulburăriț

 

mintale,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dispozi ie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

depresivă,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ț

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tulburări

 

 

 

de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dispozi ie, co mar

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

convulsii,

 

 

 

encefalopatie,

hipertonie

miastenie

 

 

 

Tulburări

ale

 

cefalee,

ț

 

 

ș

 

 

 

 

 

 

 

 

 

sistemului nervos

 

tremor

tulburare

 

 

 

a

hemoragii

la

 

 

 

 

 

 

 

 

 

conştienţei,

 

 

nivelul

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

neuropatii

 

 

 

sistemului

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

periferice,

amețeli,

nervos central

 

 

 

 

 

 

 

 

 

parestezii

 

 

și

şi

accidente

 

 

 

 

 

 

 

 

 

disestezii,

afectare

vasculare

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

a scrisului

 

 

 

cerebrale,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

comă,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anomalii

de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

vorbire

şi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

limbaj,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

paralizie

şi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pareză,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

amnezie

 

 

 

 

 

 

Tulburări oculare

 

 

vedere încețoșată,

cataractă

 

orbire

 

 

 

 

 

 

 

 

fotofobie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări acustice

 

 

tinitus

 

 

 

 

hipoacuzie

 

surditate

deficiențe

de

 

 

şi vestibulare

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

neurosenzori

auz

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ală

 

 

 

 

Aparate, sisteme

 

Frecvenţa reacțiilor adverse

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

și organe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Foarte

Frecvente

 

Mai

 

puţin

Rare

 

Foarte rare

Cu frecvenţă

 

 

 

 

frecvente

 

 

 

 

frecvente

 

 

 

 

 

necunoscută

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

tulburări ischemice

insuficienţă

 

 

efuziune

 

ecocardiograf

 

 

cardiace

 

 

 

coronariene,

cardiacă,

 

 

 

pericardică

 

ie anormală

 

 

 

 

 

 

tahicardie

 

aritmii

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ventriculare

 

i

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stop

cardiac,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ș

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

aritmii

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

supraventricul

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

are,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cardiomiopati

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

i, anomalii

în

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

investiga iile

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ECG,

 

ț

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipertrofie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ventriculară,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

palpita ii,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

modificări ale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ț

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ritmului

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cardiac

 

si

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

pulsului

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

Hipertensiun

evenimente

 

tromboză

 

 

 

 

 

 

 

vasculare

 

 

e arterială

tromboembolice şi

venoasă

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ischemice,

 

profundă

 

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

afecțiuni vasculare

membrelor,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hipotensive,

 

șoc, infarct

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hemoragie,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tulburări

vasculare

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

periferice

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

boli

 

pulmonare

insuficienţă

 

 

sindrom

de

 

 

 

respiratorii,

 

 

parenchimatoase,

respiratorie,

 

 

detresă

 

 

 

 

toracice

și

 

 

dispnee,

efuziuni

tulburări

 

la

respiratorie

 

 

 

 

mediastinale

 

 

pleurale,

tuse,

nivelul

 

 

 

acută

 

 

 

 

 

 

 

 

faringită, congestie

tractului

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nazală și inflamații

respirator,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

astm bronşic

 

 

 

 

 

 

Tulburări

gastro-

 

diaree,

semne şi simptome

pancreatită

 

 

pseudochist

 

 

 

intestinale

 

 

greață

gastro-intestinale,

acută

 

 

și

pancreatic,

 

 

 

 

 

 

 

 

vărsături,

dureri

cronică,

 

 

 

subileus

 

 

 

 

 

 

 

 

gastro-intestinale

peritonită,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

și

abdominale,

valori

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stări

inflamatorii

crescute

ale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

gastro-intestinale,

amilazei

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hemoragii

gastro-

serice,

 

ileus

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intestinale,

 

paralitic,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ulcerații

 

şi

boală

 

de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

perforaţii

gastro-

reflux

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intestinale,

ascită,

gastroesofagi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stomatită

și

an, afectare

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ulcerații,

 

golirii

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

constipație,

semne

gastrice

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

și

 

simptome

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

dispeptice,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

flatulență,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

balonare

 

și

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

distensie,

scaune

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

moi

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Aparate, sisteme

 

Frecvenţa reacțiilor adverse

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

și organe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Foarte

Frecvente

 

 

 

Mai

 

puţin

Rare

 

Foarte rare

 

Cu frecvenţă

 

 

 

 

 

 

frecvente

 

 

 

 

 

frecvente

 

 

 

 

 

necunoscută

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

valori

tulburări la nivelul

 

 

 

 

boală

 

insuficiență

 

 

 

hepatobiliare

 

 

anormale ale

ductului

 

biliar,

 

 

 

 

hepatică

 

hepatică

 

 

 

 

 

 

 

 

testelor

leziuni

 

 

 

 

 

 

 

 

veno-

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

func ionale

hepatocelulare

 

i

 

 

 

 

ocluzivă,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hepatice

hepatită,

colestază

 

 

 

 

tromboză

de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ț

și icter

 

 

ș

 

 

 

 

 

arteră

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

hepatică

 

 

 

 

 

Afecțiuni

 

 

 

 

erupții

cutanate,

dermatită,

 

necroliză

 

Sindromul

 

 

 

cutanate

și

ale

 

 

prurit,

alopecie,

foto-

 

 

 

epidermică

 

Stevens-

 

 

 

țesutului

 

 

 

 

acnee,

 

 

 

 

sensibilitate

 

toxică

 

Johnson

 

 

 

subcutanat

 

 

 

 

hipersudorație

 

 

 

 

 

 

(sindromul

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Lyell)

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

 

artralgii,

dureri

de

afecțiuni

 

 

 

 

 

 

 

 

musculo-

 

 

 

 

spate,

 

crampe

articulare

 

 

 

 

 

 

 

scheletice

și

ale

 

 

musculare,

dureri

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

țesutului

 

 

 

 

la

 

nivelul

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

conjunctiv

 

 

 

 

membrelor

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

renale

 

insuficiență

insuficiență renală,

sindrom

 

 

 

 

nefropatie,

 

 

 

și

ale

căilor

 

renală

insuficiență

renală

hemolitic

 

 

 

cistită

 

 

 

urinare

 

 

 

 

acută, nefropatie

uremic,

 

 

 

 

hemoragică

 

 

 

 

 

 

 

 

 

toxică,

necroză

anurie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tubulară

 

renală,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

tulburări

urinare,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

oligurie, simptome

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ale vezicii

urinare

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

și uretrale

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

ale

 

 

 

 

 

 

 

dismenoree

și

 

 

 

 

 

 

aparatului

genital

 

 

 

 

 

 

 

sângerare

 

 

 

 

 

 

 

și sânului

 

 

 

 

 

 

 

 

 

uterină

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

 

afecțiuni

 

febrile,

scădere

 

în

căzături,

 

creștere

a

 

 

generale

și

la

 

 

dureri

 

 

și

greutate,

 

 

ulcer,

 

volumului

 

 

 

nivelul locului de

 

 

disconfort, astenie,

simptome

 

senzație

de

țesutului

 

 

 

administrare

 

 

 

edem, tulburări de

asemănătoare

constricție

 

adipos

 

 

 

 

 

 

 

 

 

percepţie

 

 

a

gripei,

 

 

toracică,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

temperaturii

 

 

creştere

 

a

diminuare

a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

corpului, creştere a

valorilor

 

 

mobilității,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

valorilor

 

 

 

 

concentraţiilo

sete

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

concentraţiilor

 

 

r plasmatice

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

plasmatice

 

ale

ale

 

lactat

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

fosfatazei

alcaline,

dehidrogenaz

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

creștere în greutate

ei s,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

senza ie

 

de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nervozitate,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ț

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

senza ie

 

de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

stare

ț

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

anormală,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

insuficien ă

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

organică

ț

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

multiplă,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

senza ie

 

de

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

presiune

 

la

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ț

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

nivelul

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

toracelui,

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

intoleran ă

la

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

temperatură

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ț

 

 

 

 

 

 

 

Aparate, sisteme

 

Frecvenţa reacțiilor adverse

 

 

 

 

 

și organe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Foarte

Frecvente

 

Mai

puţin

Rare

Foarte rare

Cu frecvenţă

 

 

 

 

 

frecvente

 

 

frecvente

 

 

necunoscută

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Leziuni,

 

 

 

disfuncţie

primară

 

 

 

 

 

 

intoxicații

și

 

 

a grefei

 

 

 

 

 

 

 

complicații legate

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

de

procedurile

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

utilizate

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Au fost observate erori de medicaţie cu tacrolimus, inclusiv substituția accidentală, neintenționată sau nesupravegheată de formulări cu tacrolimus cu eliberare imediată sau prelungită. Au fost raportate o serie de cazuri asociate de rejet al transplantului.

În studiile clinice efectuate la pacienţi cu transplant de rinichi trataţi cu Envarsus, cele mai frecvente reacții adverse (cel puțin la 2% dintre pacienți) au fost tremor, diabet zaharat, creștere a valorilor creatininemiei, infecţii ale tractului urinar, hipertensiune arterială, infecţii cu virusul BK, insuficiență renală, diaree, toxicitate la diferite substanţe și nefropatie toxică, toate fiind semnalate la populația respectivă de pacienţi sub tratament imunosupresor. În total, nu pare să existe nicio diferență semnificativă între profilul reacţiilor adverse suspectate a fi asociate cauzal cu medicamentul de studiu, între Envarsus administrat o dată pe zi și tacrolimus capsule cu eliberare imediată (Prograf). Printre cele mai frecvente reacții adverse (cel puțin la 2% dintre pacienți) întâlnite în studiile clinice efectuate la pacienții cu transplant de ficat trataţi cu Envarsus au fost tremor, cefalee, oboseală, hiperkaliemie, hipertensiune arterială, insuficienţă renală, creştere a valorilor creatininei serice, amețeli, hepatită C, spasme musculare, infecție de tip Tinea, leucopenie, sinuzită și infecţii ale tractului respirator superior (ITRU), toate fiind semnalate la populația respectivă de pacienți sub tratament imunosupresor. Ca şi la pacienţii cu transplant de rinichi, nu pare să existe nicio diferență semnificativă între profilul reacțiilor adverse suspectate între Envarsus administrat o dată pe zi și de tacrolimus capsule cu eliberare imediată (Prograf).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.

4.9Supradozaj

Experiența privind supradozajul este limitată. Au fost raportate mai multe cazuri de supradozaj accidental cu tacrolimus. Simptomele au inclus tremor, dureri de cap, greață și vărsături, infecții, urticarie, letargie și creșteri ale valorilor ureei, creatininei serice și alanil-aminotransferazei.

Nu există un antidot specific la tratamentul cu tacrolimus. În caz de supradozaj, trebuie asigurate măsuri suportive generale și tratament simptomatic.

Din cauza greutăţii sale moleculare mari, a hidrosolubilității scăzute și a legării în proporţie mare de hematii și proteine plasmatice, se anticipează că tacrolimus nu poate fi dializat. În cazuri izolate, la pacienţi care prezentau concentraţii plasmatice foarte mari, hemofiltrarea sau diafiltrarea au fost eficiente în reducerea concentrațiilor plasmatice toxice. În cazurile de intoxicaţie orală, lavajul gastric și/sau utilizarea de absorbanți (cum este cărbunele activat) pot fi utile, dacă sunt folosite la scurt timp după ingestie.

Trebuie remarcat totuși că nu a existat nicio experiență directă de supradozaj cu Envarsus.

5.PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Imunosupresoare, inhibitori de calcineurină, codul ATC: L04AD02

Mecanism de acțiune

La nivel molecular, efectele tacrolimus par a fi mediate prin legarea de o proteină citozolică (FKBP12), responsabilă de acumularea intracelulară a compusului. Complexul FKBP12-tacrolimus se leagă specific și competitiv și inhibă calcineurina, ceea ce duce la o inhibare dependentă de calciu a căilor de transducţie a semnalului din celulele T, prevenind transcripția unui set discret de gene citokinice.

Efecte farmacodinamice

Tacrolimus este un medicament imunosupresor de potență ridicată, cu activitate dovedită atât în experiemente in vitro, cât și in vivo.

În particular, tacrolimus inhibă formarea limfocitelor citotoxice, principalele responsabile de rejetul grefei. Tacrolimus inhibă activarea celulelor T și proliferarea limfocitelor B dependentă de limfocitele T-helper, precum și formarea de limfokine (precum interleukinele 2, 3 și γ interferon) și expresia receptorului pentru interleukina 2.

Eficacitate și siguranță clinică

Rezultate din studiile clinice efectuate cu tacrolimus o dată pe zi, Envarsus

Transplant de rinichi

Eficacitatea și siguranța Envarsus și Prograf, ambele administrate în asociere cu micofenolat de mofetil (MMF) şi corticosteroizi, şi un antagonist al receptorului IL-2, în conformitate cu standardul de abordare terapeutică, au fost comparate într-un studiu randomizat, dublu-orb, cu mascarea formei terapeutice, la 543 de pacienţi cu transplant de rinichi de novo.

Procentul de pacienţi cu unul sau mai mult de un episod de rejet suspectat clinic şi tratat pe durata celor 360 de zile ale studiului a fost de 13,8% în grupul de tratament cu Envarsus (N=268) şi de 15,6% în grupul de tratament cu Prograf (N=275). Incidenţa episoadelor de rejet acut confirmat bioptic (BPAR), interpretat central, pe durata celor 360 de zile ale studiului, a fost de 13,1% în grupul de tratament cu Envarsus (N = 268) și de 13,5% în grupul de tratament cu Prograf (N = 275). Incidenţa apariţiei eşecurilor de eficacitate, măsurată pe baza criteriului final compus din deces, pierdere a grefei, BPAR, interpretat central sau lipsa evaluării prin neprezentarea pacientului a fost de 18,3% în grupul de tratament cu Envarsus şi de 19,6% în grupul de tratament cu Prograf. Diferența de tratament (Envarsus - Prograf) a fost de -1,35% (95% interval de încredere [-7,94%, 5,27%]). Evenimentele adverse letale determinate de tratament s-au produs la 1,8% dintre pacienţii trataţi cu Envarsus și la 2,5% dintre pacienții trataţi cu Prograf.

Eficacitatea și siguranța Envarsus și Prograf, ambele administrate în asociere cu micofenolat de mofetil (MMF) sau micofenolat de sodiu (MPS) și corticosteroizi, au fost comparate la 324 de pacienţi stabili cu transplant de rinichi. Incidenţa episoadelor de rejet acut confirmat bioptic (BPAR) interpretat local pe durata celor 360 de zile ale studiului a fost de 1,2% în grupul de tratament cu Envarsus (N = 162), ulterior conversiei de la Prograf, la un raport al dozei de 1:0,7mg:mg și de 1,2% în grupul la care s-a menținut terapia cu Prograf (N = 162). Incidenţa apariţiei eşecurilor de eficacitate, măsurată pe baza criteriului final compus din deces, pierdere a grefei, BPAR interpretat local sau lipsa evaluării prin neprezentarea pacientului a fost de 2,5% atât în grupul de tratament cu Envarsus, cât şi în grupul de tratament cu Prograf. Diferența de tratament (Envarsus - Prograf) a fost de 0% (95% interval de încredere [-4.21%, 4,21%]). Incidenţa apariţiei eşecurilor terapeutice, folosind același criteriu final compus cu BPAR interpretat central a fost de 1,9% în grupul de tratament cu Envarsus și de 3,7% în grupul de tratament cu Prograf (interval de încredere de 95% [-6.51%, 2.31%]). Evenimentele adverse letale determinate de tratament s-au produs la 1,2% dintre pacienţii trataţi cu Envarsus și la 0,6% dintre pacienții trataţi cu Prograf.

Transplantul de ficat

Farmacocinetica, eficacitatea şi siguranţa Envarsus și a capsulelor de tacrolimus cu eliberare imediată (Prograf), ambele administrate în asociere cu corticosteroizi, au fost comparate la 117 pacienţi cu transplant de ficat, dintre care 88 au utilizat tratament cu Envarsus. În studiul cu transplant de ficat de novo, 29 de subiecți au fost tratați cu Envarsus. Incidenţa apariţiei rejetului acut confirmat bioptic pe

durata perioadei de studiu de 360 zile nu a fost diferită semnificativ între grupul de tratament cu Envarsus și grupul de tratament cu tacrolimus cu eliberare imediată. Incidența totală a evenimentelor adverse letale determinate de tratament pentru populaţia combinată formată din pacienţii cu transplant de ficat de novo și cei stabili nu a fost diferită semnificativ între grupul de tratament cu Envarsus și cel de tratament cu tacrolimus cu eliberare imediată.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Biodisponibilitatea orală a Envarsus a scăzut când medicamentul a fost administrat după masă; nivelul absorbţiei a scăzut cu 55%, iar concentraţia plasmatică maximă a scăzut cu 22% la administrarea imediat după o masă cu conţinut ridicat de grăsimi. De aceea, în general, Envarsus trebuie administrat în condiţii de repaus alimentar, pentru asigurarea unei absorbţii maxime. La om, tacrolimus s-a dovedit că poate fi absorbit la nivelul tractului gastro-intestinal. Tacrolimus disponibil în forma liberă este, în general, absorbit rapid. Envarsus este o formă farmaceutică cu eliberare prelungită de tacrolimus, cu un profil de absorbție orală extins, cu un timp mediu până la atingerea concentrației plasmatice maxime (Cmax) de aproximativ 6 ore (tmax) la starea de echilibru.

Absorbția este variabilă, iar biodisponibilitatea orală medie a tacrolimusului este în intervalul de la 20% la 25% (cu variații individuale la adulți între 6% şi 43%). L pacienții cu transplant de rinichi, biodisponibilitatea orală este cu aproximativ 40% mai mare pentru Envarsus, comparativ cu aceeași doză de tacrolimus sub forma farmaceutică cu eliberare imediată (Prograf),.

Au fost înregistrate valori superioare ale Cavg (~50%), fluctuaţii reduse vârf bază (Cmax/ Cmin) și un

Tmax mai lung pentru Envarsus în comparație atât cu forma farmaceutică de tacrolimus cu eliberare imediată (Prograf), cât şi cu o formă farmaceutică de tacrolimus cu administrare o dată pe zi (Advagraf ). Valorile medii ale Cmax, procentul fluctuației și procentul oscilaţiei au fost semnificativ mai mici în cazul administrării de comprimate Envarsus.

Există o strânsă corelație între ASC și valorile concentrației minime în sângele integral la starea de echilibru pentru Envarsus. Prin urmare, monitorizarea concentraţiei sanguine minime oferă o estimare fiabilă a expunerii sistemice.

Rezultatele testelor in vitro indică faptul că nu există niciun risc in vivo de descărcare rapidă a dozei, legat de consumul de alcool.

Distribuţie

La om, distribuția de tacrolimus după perfuzia intravenoasă poate fi descrisă drept bifazică.

În circulația sistemică, tacrolimus se leagă puternic de eritrocite, într-un raport de distribuţie al concentraţiilor în sânge integral/plasmă de aproximativ 20:1. În plasmă, tacrolimus este legat în proporție mare (> 98,8%) de proteinele plasmatice, în principal de albumina serică și de α-1-acid glicoproteina.

Tacrolimus se distribuie pe scară largă în organism. Volumul de distribuție la starea de echilibru bazat pe concentrația plasmatică este de aproximativ 1300 l (la subiecți sănătoși). Valoarea medie în funcţie de concentraţia în sângele integral a fost de 47,6 l.

Metabolizare

Tacrolimus este metabolizat extensiv în ficat, în principal de citocromul P450-3A4. Tacrolimus este, de asemenea, metabolizat în mod considerabil la nivelul peretelui intestinal. Au fost identificați câțiva metaboliți. Numai unul dintre aceştia a fost demonstrat in vitro că are activitate imunosupresoare similară cu cea a tacrolimus. Ceilalți metaboliți au o activitate imunosupresoare slabă sau absentă. În circulația sistemică, numai unul dintre metaboliții inactivi este prezent în concentrații scăzute. Prin urmare, metaboliții nu contribuie la activitatea farmacologică a tacrolimus.

Eliminare

Tacrolimus este o substanță cu un clearance scăzut. La subiecții sănătoși, valoarea medie totală a clearance-ului corporal estimată în concentrația în sângele integral a fost de 2,25 l/oră. La pacienţii adulţi cu transplant de ficat, rinichi şi inimă au fost înregistrate valori de 4,1 l/oră, 6,7 l/oră și respectiv 3,9 l/oră. Factori cum ar fi nivelurile scăzute ale hematocritului și proteinelor, ceea ce duce la o creștere a fracțiunii libere de tacrolimus, sau metabolizarea crescută indusă de corticosteroizi, sunt consideraţi a fi responsabili pentru ratele mai ridicate ale clearance-ului observate după transplant. Timpul de înjumătățire pentru tacrolimus este lung și variabil. La subiecții sănătoși, timpul mediu de înjumătățire în sângele integral este de aproximativ 30 de ore.

După administrarea intravenoasă sau orală de tacrolimus marcat cu 14C, cea mai mare parte din radioactivitate a fost eliminată în materiile fecale. Aproximativ 2% din radioactivitate a fost eliminată în urină. Mai puțin de 1% din tacrolimus nemodificat a fost detectat în urină și fecale, indicând faptul că tacrolimus este metabolizat aproape complet înainte de eliminare: calea biliară este principala cale de eliminare.

5.3Date preclinice de siguranță

În studiile de toxicitate efectuate la șobolani și la babuini, rinichii și pancreasul au fost principalele organe afectate. La șobolani, tacrolimus a determinat efecte toxice la nivelul sistemului nervos și al ochilor. Efecte cardiotoxice reversibile au fost observate la iepuri, după administrarea intravenoasă de tacrolimus.

Toxicitatea embriofetală a fost observată la șobolani și iepuri, fiind limitată la doze care au cauzat toxicitate maternă semnificativă. La șobolani, funcția reproductivă a femelelor, inclusiv nașterea, a fost afectată la doze toxice, iar puii au prezentat o reducere a greutăţii la naştere, a viabilităţii şi a creşterii.

La şobolani a fost observat un efect negativ al tacrolimus asupra fertilității masculine, sub forma numărului şi motilităţii scăzute a spermatozoizilor.

6.PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Hipromeloză

Lactoză monohidrat

Macrogol 6000

Poloxamer 188

Stearat de magneziu

Acid tartric (E334)

Butilhidroxitoluen (E321)

Dimeticonă 350

6.2Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

30 luni.

După deschiderea foliei protectoare din aluminiu: 45 zile.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

A se păstra în folia protectoare din aluminiu originală, pentru a fi protejat de lumină.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PVC care conțin 10 comprimate cu eliberare prelungită. 3 blistere sunt ambalate împreună cu un desicant într-o folie protectoare din aluminiu.

Mărimi de ambalaj: 30, 60 și 90 comprimate cu eliberare prelungită.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerințe speciale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Chiesi Farmaceutici S.p.A.

Via Palermo, 26/A

43122 Parma

Italia

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

0, 75 mg EU/1/14/935/001 EU/1/14/935/002 EU/1/14/935/003

1 mg EU/1/14/935/004 EU/1/14/935/005 EU/1/14/935/006

4 mg EU/1/14/935/007 EU/1/14/935/008 EU/1/14/935/009

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI/ SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 18.07.2014

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate