Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eperzan (albiglutide) – Rezumatul caracteristicilor produsului - A10BJ04

Updated on site: 06-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiEperzan
Cod ATCA10BJ04
Substanţăalbiglutide
ProducătorGlaxoSmithKline Trading Services Limited

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Eperzan 30 mg pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

Eperzan 50 mg pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Eperzan 30 mg pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

După reconstituire, fiecare cartuș asigură 30 mg albiglutidă la doza de 0,5 ml.

Eperzan 50 mg pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă

După reconstituire, fiecare cartuș asigură 50 mg albiglutidă la doza de 0,5 ml.

Albiglutida este o proteină recombinantă de fuziune constituită din două copii ale unei secvențe de 30 amino-acizi ale peptidei umane 1 modificate asemănătoare glucagonului, fuzionate genetic în albumină umană.

Albiglutida este produsă prin tehnologia AND-ului recombinant pe celule de Saccharomyces cerevisiae.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere şi solvent pentru soluţie injectabilă.

Pulbere: pulbere liofilizată de culoare alb-gălbui.

Solvent: soluţie limpede, incoloră.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Eperzan este indicat în tratamentul diabetului zaharat de tip 2 la adulţi pentru îmbunătăţirea controlului glicemic, fiind administrat ca:

Monoterapie

În cazul în care dieta şi exerciţiile fizice nu asigură un control glicemic adecvat la pacienţii la care utilizarea de metformin este inadecvată datorită contraindicaţiilor sau intoleranţei.

Terapie adjuvantă combinată

În combinaţie cu alte medicamente care scad glicemia, inclusiv insulina, atunci când acestea, împreună cu dieta şi exerciţiile fizice, nu asigură un control glicemic adecvat (vezi pct. 4.4 şi 5.1 pentru date disponibile cu privire la diferite combinații).

4.2Doze şi mod de administrare

Doze

Doza recomandată de Eperzan este de 30 mg o dată pe săptămână, administrată subcutanat.

Doza poate fi crescută la 50 mg o dată pe săptămână în funcţie de răspunsul glicemic individual.

Atunci când Eperzan este adăugat la terapia existentă cu metformin, doza curentă de metformin poate rămâne nemodificată. La iniţierea terapiei cu Eperzan poate fi avută în vedere reducerea dozei de secretagogi ai insulinei (de exemplu sulfoniluree) sau de insulină administrate concomitent pentru reducerea riscului de hipoglicemie (vezi pct. 4.4 şi 4.8).

Utilizarea Eperzan nu necesită auto-monitorizare specifică a glicemiei. Cu toate acestea, atunci când este utilizat în asociere cu o sulfoniluree sau o insulină bazală, poate fi necesară auto-monitorizarea glicemiei pentru ajustarea dozei de sulfoniluree sau de insulină bazală.

Eperzan poate fi administrat la orice oră din zi, indiferent de orarul meselor.

Eperzan trebuie administrat o dată pe săptămână, în aceeași zi în fiecare săptămână. Ziua de administrare săptămânală poate fi modificată, dacă este necesar, atât timp cât ultima doză a fost administrată cu 4 sau mai multe zile înainte.

În cazul în care este omisă o doză, aceasta trebuie administrată cât mai curând posibil, în termen de 3 zile după doza omisă. După aceea, pacienții pot relua administrarea dozei în ziua obișnuită de administrare. Dacă au trecut mai mult de 3 zile de la doza omisă, pacienții trebuie să aștepte și să-şi administreze următoarea doză săptămânală după programul obişnuit.

Pacienți vârstnici ( 65 de ani )

Nu este necesară ajustarea dozei în funcţie de vârstă. Experienţa clinică la pacienţi 75 de ani este foarte limitată (vezi pct. 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată (RFGe de la 60 la 89 şi respectiv de la 30 la 59 ml/min/1,73m2) (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1, 5.2). Experienţa este limitată la pacienţi cu insuficienţă renală severă (<30 ml/min/1,73m2) sau la pacienţi ce efectuează ședințe de dializă şi, prin urmare, Eperzan nu este recomandat la această categorie de pacienţi (vezi pct. 4.4, 4.8, 5.1, 5.2).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică. Nu s-au efectuat studii la pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Eperzan la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost încă stabilite

(vezi pct. 5.2). Nu sunt disponibile date.

Mod de administrare

Eperzan este conceput pentru a fi auto-administrat de către pacient ca injecție subcutanată în abdomen, coapsă sau regiunea superioară a brațului.

Acesta nu trebuie administrat intravenos sau intramuscular.

Fiecare dispozitiv de injectare de tip cartuș trebuie utilizat de o singură persoană și este de unică folosință.

Pulberea liofilizată din interiorul cartușului trebuie reconstituită înainte de administrare. Pentru instrucțiuni complete privind reconstituirea și administrarea Eperzan vezi pct. 6.6 și instrucțiunile de utilizare incluse în prospect.

Atunci când se utilizează Eperzan cu insulină, fiecare medicament trebuie administrat ca injecție separată. Cele două medicamente nu trebuie amestecate. Se poate injecta Eperzan şi insulina în aceeași regiune din corp, dar locurile de injecţie nu trebuie să fie alăturate.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Eperzan nu a fost studiat la pacienţii cu diabet zaharat de tip 1 şi nu trebuie utilizat la aceşti pacienţi.

Eperzan nu trebuie utilizat pentru tratamentul cetoacidozei diabetice.

Pancreatită acută

Utilizare agoniștilor receptorului GLP-1 a fost asociată cu riscul dezvoltării pancreatitei acute. În studiile clinice, pancreatita acută a fost raportată în asociere cu Eperzan (vezi pct. 4.8).

Pacienții trebuie informați cu privire la simptomul caracteristic al pancreatitei acute. Dacă se suspectează pancreatita, tratamentul cu Eperzan trebuie întrerupt; dacă se confirmă pancreatita, tratamentul cu Eperzan nu trebuie reluat. Se recomandă prudență la pacienţi cu antecedente de pancreatită.

Hipoglicemia

Riscul de hipoglicemie este crescut atunci când Eperzan este utilizat în asociere cu secretagogii insulinei (de exemplu. sulfoniluree) sau cu insulina. Prin urmare, poate fi necesară o doză mai mică de sulfoniluree sau insulină pentru reducerea riscului de hipoglicemie (vezi pct. 4.2 , 4.8).

Afecțiune gastro-intestinală severă

Utilizarea agoniștilor receptorilor GLP-1 poate fi asociată cu reacții adverse gastro-intestinale.

Eperzan nu a fost studiat la pacienții cu afecțiune gastro-intestinală severă, inclusiv gastropareză severă, și prin urmare, nu este recomandat la acești pacienți.

Insuficienţă renală

Pacienții cu insuficiență renală severă trataţi cu Eperzan au prezentat diaree, greață și vărsături cu o frecvență mai mare comparativ cu pacienții cu insuficiență renală ușoară sau moderată. Aceste tipuri de evenimente gastro-intestinale pot conduce la deshidratare și la agravarea funcției renale.

Întreruperea tratamentului

După întreruperea tratamentului, efectul Eperzan poate continua deoarece valorile plasmatice ale albiglutidei scad lent pe parcursul a 3-4 săptămâni. Alegerea altor medicamente și stabilirea dozei trebuie să se facă în mod corespunzător, deoarece reacțiile adverse pot continua și eficacitatea poate să persiste, cel puțin parţial, până la scăderea concentraţiei de albiglutidă.

Categorii de pacienţi ne-studiate

Nu există experiență la pacienții cu insuficiență cardiacă clasa III - IV NYHA.

Eperzan nu a fost studiat în combinație cu insulina prandială, inhibitori ai dipeptidil peptidazei-4 (DPP-4), sau inhibitori ai co-transportorului 2 de sodiu /glucoză (SGLT2).

Experiența cu albiglutidă este limitată în contextul asocierii cu monoterapia cu tiazolidindione, sulfoniluree + tiazolidindione, și metformin + sulfoniluree + tiazolidindione.

Conţinutul de sodiu

Acest medicament conține sodiu mai puțin de 1 mmol (23 mg) per doza de 0,5 ml, adică este practic

„fără sodiu”.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Albiglutida întârzie golirea gastrică şi are potenţialul de a afecta absorbția medicamentelor administrate concomitent, pe cale orală. Albiglutida a încetinit golirea gastrică, atât pentru materii solide cât şi pentru lichide, comparativ cu placebo, atunci când s-a administrat o doză unică de 100 mg la subiecți sănătoși (vezi pct. 5.1). Se recomandă prudență la pacienții care utilizează medicamente cu un indice terapeutic îngust sau medicamente care necesită monitorizare clinică atentă.

Acarboza

Acarboza este contraindicată la pacienţi cu obstrucţie intestinală. Se recomandă prudenţă dacă este utilizată concomitent cu albiglutida (vezi pct. 4.8).

Simvastatina

O singură doză de simvastatină (80 mg) a fost administrată cu albiglutidă la starea de echilibru (50 mg pe săptămână). ASC pentru simvastatină a scăzut cu 40% iar Cmax a simvastatinei a crescut cu 18%. ASC pentru simvastatină acidă a crescut cu 36% iar Cmax a crescut cu aproximativ 100%. A fost observată o scădere a timpului de înjumătățire plasmatică pentru simvastatină și simvastatină acidă de la ~ 7 ore până la 3,5 ore. În studiile clinice, albiglutida nu a avut niciun impact asupra siguranței simvastatinei.

Digoxina

Albiglutida nu a influențat semnificativ farmacocinetica unei doze unice de digoxină (0,5 mg) în cazul administrării concomitente cu albiglutidă la starea de echilibru (50 mg pe săptămână).

Warfarina

Nu au fost observate efecte clinic relevante asupra farmacocineticii enantiomerilor R și S ai warfarinei la administrarea unei doze unice a racemicului warfarinei (25 mg) cu albiglutidă la starea de echilibru (50 mg pe săptămână). În plus, albiglutida nu a modificat în mod semnificativ efectele farmacodinamice ale warfarinei, masurate prin raportul internațional normalizat.

Contraceptivele orale

Albiglutida (50 mg pe săptămână, la starea de echilibru) nu a avut efecte clinic relevante asupra farmacocineticii la starea de echilibru a contraceptivelor orale combinate ce conțin noretindronă 0,5 mg şi etinilestradiol 0,035 mg. În plus, nu au fost observate efecte clinic relevante asupra hormonului luteinizant, hormonului foliculostimulant, sau progesteronului la administrarea albiglutidei concomitent cu contraceptive orale combinate.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu sunt disponibile date sau acestea sunt limitate privind utilizarea Eperzan la gravide. Studiile la animale au evidențiat efecte toxice asupra funcției de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potențial pentru om. Eperzan nu trebuie utilizat în timpul sarcinii și nu este recomandat femeilor aflate la vârsta fertilă care nu folosesc contraceptive eficiente.

Eperzan trebuie întrerupt cu cel puțin 1 lună înaintea unei sarcini planificate, datorită perioadei lungi de eliminare a albiglutidei.

Alăptarea

Nu există date adecvate care să susțină utilizarea Eperzan în timpul alăptării la om. Nu se cunoaște dacă albiglutida se excretă în laptele uman. Având în vedere că albiglutida este un agent terapeutic proteic pe bază de albumină, este probabil să se regăsească în laptele uman. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe tratamentul având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru mamă. La șoarecii tratați cu albiglutidă pe perioada gestației și alăptării a fost observată scăderea greutăţii corporale a puilor (vezi pct. 5.3).

Fertilitate

Nu există date privind efectele Eperzan asupra fertilității la om. Studiile efectuate la şoareci au arătat reducerea ciclului estrogenic la doze toxice materne, dar nu au indicat efecte dăunătoare asupra fertilității (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potențial pentru om.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Eperzan nu are nicio influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Atunci când Eperzan este utilizat în asociere cu insulina sau un secretagog al insulinei (de exemplu. sulfonilureea), pacienţii trebuie atenţionaţi să ia toate măsurile de precauţie pentru evitarea hipoglicemiei în timp ce conduc vehicule sau folosesc utilaje (vezi pct. 4.4).

4.8Reacţii adverse

Sumarul profilului de siguranţă

Peste 2.300 de pacienţi au utilizat Eperzan în cadrul a 8 studii de fază III controlate placebo sau activ.

Terapiile de fond din aceste studii au inclus dieta şi exerciţiile fizice, metformin, sulfoniluree, tiazolidindione, insulină glargină, sau o combinație de medicamente antidiabetice.

Durata studiilor a variat de la 32 săptămâni până la 3 ani. Categoriile de frecvență de mai jos reflectă date combinate pentru 2 doze de Eperzan, de 30 mg sau 50 mg pe săptămână, administrate subcutanat.

În studiile clinice cea mai gravă reacție adversă a fost pancreatita acută (vezi pct. 4.4).

Cele mai frecvente reacții adverse în timpul studiilor clinice, care au avut loc la 5% dintre pacienţii care au utilizat Eperzan au fost diaree, greaţă și reacții la locul de injectare, inclusiv erupţii cutanate tranzitorii, eritem, sau prurit la locul de injectare.

Rezumatul reacţiilor adverse în format tabelar

Tabelul prezintă reacţiile adverse care au apărut mai frecvent în rândul pacienţilor trataţi cu Eperzan faţă de pacienţii trataţi cu comparatori. În Tabelul 1 sunt prezentate reacţiile adverse raportate pe întreaga durată a tratamentului dintr-un grup de analiză de șapte studii de fază III controlate placebo sau activ.

Categoriile de frecvenţă sunt definite folosind următoarea convenţie: foarte frecvente 1/10, frecvente ≥ 1/100 şi < 1/10, mai puţin frecvente ≥ 1/1000 şi < 1/100, rare ≥ 1/10000 şi < 1/1000, foarte rare

< 1/10000 și necunoscute (nu pot fi estimate din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile averse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1: Reacţiile adverse din studiile de fază III pe durata întregii perioade de tratament

Clasificare

Foarte

Frecvente

Mai puţin

Rare

Cu

pe aparate,

frecvente

 

frecvente

 

frecvenţă

sisteme şi

 

 

 

 

necunoscută

organe

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale

 

 

 

Reacţie de

 

sistemului

 

 

 

hipersensibilitate

 

imunitar

 

 

 

 

 

Infecţii şi

 

Pneumonie

 

 

 

infestări

 

 

 

 

 

Tulburări

Hipoglicemie

Hipoglicemie

 

 

Scăderea

metabolice şi

(când Eperzan

(când Eperzan

 

 

apetitului

de nutriţie

este utilizat în

este utilizat în

 

 

alimentar

 

combinație cu

monoterapie

 

 

 

 

insulina sau

sau în

 

 

 

 

sulfonilurea)

combinație cu

 

 

 

 

 

metformin sau

 

 

 

 

 

pioglitazonă)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

Fibrilaţie

 

 

 

cardiace

 

atrială /flutter

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Diaree, greaţă

Vărsături,

Pancreatită,

 

 

gastro-

 

constipaţie,

obstrucţie

 

 

intestinale

 

dispepsie,

intestinală

 

 

 

 

boală de reflux

 

 

 

 

 

gastroesofagian

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

Reacţii la

 

 

 

 

generale şi la

locul de

 

 

 

 

nivelul locului

injectare

 

 

 

 

de administrare

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Descrierea reacțiilor adverse selectate:

Reacţii alergice

În cadrul studiilor clinice cu albiglutidă au fost raportate posibile reacţii de hipersensibilitate (de exemplu: prurit, eritem), inclusiv un caz cu prurit generalizat şi erupţie cutanată tranzitorie cu dispnee.

Pancreatita

Rata de incidență a pancreatitei (considerată ca fiind probabil asociată terapiei) în studiile clinice pentru Eperzan a fost de 0,3% comparativ cu 0% pentru placebo și 0,1% pentru comparatori (de exemplu, liraglutidă, pioglitazonă, glimepiridă, sitagliptin și insulina glargină) cu sau fără terapie antidiabetică de fond suplimentară (de exemplu, metformin).

Evenimente gastro-intestinale

Evenimentele gastro-intestinale au apărut cu o frecvență mai mare pentru Eperzan comparativ cu toţi comparatorii (38% comparativ cu 32%). Cele mai frecvent raportate au fost diareea (13% comparativ cu 9%), greaţa (12% comparativ cu 11%), vărsăturile (5% comparativ cu 4%) și constipația (5% comparativ cu 4%), iar majoritatea evenimentelor au avut loc în decursul primelor 6 luni.

Evenimentele gastro-intestinale în contextul terapiei cu Eperzan au apărut mai frecvent la pacienții cu insuficiență renală moderată până la severă (RFGe între15-59 ml/min/1,73 m2) comparativ cu cei cu insuficiență renală ușoară sau funcție renală normală.

Reacții la locul de injectare

Reacții la locul de injectare (incluzând de obicei, erupții cutanate tranzitorii, eritem, sau prurit la locul de injectare) au apărut la 15% dintre pacienții tratați cu Eperzan, comparativ cu 7% pentru toţi comparatorii și au condus la întreruperea tratamentului la 2% din toți pacienții tratați cu Eperzan. În general, reacțiile la locul de injectare au fost de intensitate ușoară și nu au necesitat tratament.

Imunogenitatea

Procentul de pacienți care au dezvoltat anticorpi la albiglutidă în timpul tratamentului a fost de 4% (128/2934). Niciunul dintre acești anticorpi nu au neutralizat activitatea albiglutidei într-un test in vitro iar formarea de anticorpi a fost în general tranzitorie și nu a fost asociată cu reducerea eficacității (HbA1c şi GPJ). Deși majoritatea pacienților cu reacții la locul de injectare nu prezentau anticorpi (~ 85%), reacțiile la locul de injectare au fost raportate mai frecvent în cazul pacienţilor care au dezvoltat anticorpi (41%, N=116), comparativ cu pacienții fără anticorpi (14%, N=1927). Aceste evenimente au fost predominant ușoare și nu au condus la întreruperea tratamentului. Altfel, structura evenimentelor adverse a fost în general similară pentru pacienții cu sau fără anticorpi.

Hipoglicemia

Hipoglicemia severă ce a necesitat asistența unei alte persoane pentru tratament a apărut mai puțin frecvent: 0,3% la pacienţii trataţi cu Eperzan și 0,4% la pacienţii tratati cu un comparator. Cei mai mulţi pacienţi cu evenimente hipoglicemice severe în studiile clinice primeau concomitent tratament cu sulfoniluree sau insulină și niciunul nu a necesitat spitalizarea sau întreruperea tratamentului.

Când Eperzan a fost utilizat ca monoterapie, incidența hipoglicemiei simptomatice (< 3,9 mmol/l) a fost similară pentru Eperzan 30 mg (2%), Eperzan 50 mg (1%) și placebo (3%).

Incidenţa hipoglicemiei simptomatice a fost mai mare pentru Eperzan atunci când a fost utilizat în asociere cu o sulfoniluree (între 15% şi 22%) sau cu insulina (18%), comparativ cu asocierile care nu includ o sulfoniluree sau insulină (între 1% şi 4%). În rândul pacienţilor randomizaţi cu alţi comparatori, incidența hipoglicemiei simptomatice a fost între 7% şi 33%, atunci când terapia a fost asociată cu o sulfoniluree sau insulină și între 2% până la 4% în combinații fără aceste medicamente.

Pneumonie

Pneumonia a apărut la 2% dintre pacienții tratați cu Eperzan, comparativ cu 0,8% dintre pacienţii din grupul de tratament cu alţi comparatori. Pentru Eperzan, acestea au fost episoade unice de pneumonie la pacienţii care participau la studii cu o perioadă de observaţie între 32 săptămâni şi până la 3 ani.

Fibrilaţie atrială/flutter

Fibrilaţia atrială/ flutter-ul au apărut la 1% dintre pacienții tratați cu Eperzan și la 0,5% dintre pacienţii din grupul de tratament cu alţi comparatori. Atât în grupul de tratament cu Eperzan cât și în grupul de tratament cu alţi comparatori, pacienții care au înregistrat evenimente erau, în general, de sex masculin, vârstnici, sau aveau insuficiență renală.

Frecvenţa cardiacă

În studiile de fază III la pacienţi cu diabet zaharat de tip 2, s-a observat o creștere ușoară a frecvenţei cardiace (1 la 2 bpm) la administrarea de albiglutidă. Într-un studiu aprofundat asupra intervalului QT la pacienţi sănătoși, s-a observat o creștere a frecvenţei cardiace (6 la 8 bpm) după administrarea repetată a 50 mg albiglutidă comparativ cu valorile iniţiale.

Retrageri

În studiile clinice cu o durată de cel puțin 2 ani, 8% dintre subiecții din grupul de tratament cu Eperzan au întrerupt tratamentul activ din cauza unui eveniment advers, comparativ cu 6% în grupul de tratament cu alţi comparatori. Cele mai frecvente evenimente care au condus la întreruperea tratamentului cu Eperzan au fost reacţii la locul de injectare și evenimente gastro-intestinale, fiecare <2%.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V*.

4.9Supradozaj

În timpul studiilor clinice la pacienți cu diabet zaharat de tip 2, cea mai mare doza de Eperzan administrată a fost de 100 mg subcutanat o dată la patru săptămâni, timp de 12 săptămâni. Această doză a fost asociată cu o frecvență crescută a senzaţiei de greaţă, vărsăturilor şi a cefaleei.

Nu există un antidot specific pentru supradozajul cu Eperzan. În cazul unui supradozaj suspectat, trebuie instituită asistenţă clinică susţinută, în funcție de starea clinică a subiectului. Simptomele anticipate ale supradozajului pot fi greață severă, vărsături sau cefalee. Poate fi necesară o perioadă prelungită de observație și tratament pentru aceste simptome, ținând seama de timpul de înjumătățire plasmatică al albiglutidei (5 zile).

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Medicamente utilizate în diabetul zaharat. Alte medicamente care scad concentraţia glucozei în sânge, cu excepţia insulinelor. Analogi de Peptida-Glucagon- Like- 1 (GLP- 1). Codul ATC: A10BJ04

Mecanism de acţiune

Albiglutida este un agonist al receptorului GLP-1 și creşte secreţia de insulină dependent de glucoză. De asemenea, albiglutide încetineşte golirea gastrică.

Efecte farmacodinamice

Controlul glicemic

Eperzan reduce glicemia în condiții de repaus alimentar și reduce deviaţiile glicemiei postprandiale.

Cea mai mare parte a reducerii observate la nivelul glicemiei în condiții de repaus alimentar se produce în urma administrării unei singure doze, în concordanță cu profilul farmacocinetic al albiglutidei.

La pacienții cu diabet zaharat de tip 2 care au utilizat 2 doze de albiglutide 32 mg (Ziua 1 și 8), în Ziua 9, a fost observată o reducere statistic semnificativă (24%) a ASC(0.5-4.5 h) pentru glicemia postprandială în comparație cu placebo după un mic dejun standardizat.

O doză unică de 50 mg albiglutide nu a afectat răspunsul hormonal compensator în caz de hipoglicemie al glucagonului, epinefrinei, norepinefrinei, cortizolului sau hormonului de creștere.

Motilitatea gastrică

Albiglutida a încetinit golirea gastrică, comparativ cu placebo, atât pentru materii solide cât şi pentru lichide, în contextul administrării unei doze unice de 100 mg la subiecți sănătoși. Pentru materiile solide, t1/2 pentru evacuarea gastrică a crescut de la 1,14 ore la 2,23 ore (p=0,0112). Pentru lichide, t1/2 pentru evacuarea gastrică a crescut de la 0,28 ore la 0,69 ore (p=0,0018).

Eficacitate şi siguranţă clinică

Un număr total de 2365 de pacienţi cu diabet zaharat tip 2 au fost tratați cu Eperzan iar 2530 au utilizat alte medicamente de studiu în cadrul a 8 studii clinice de fază III controlate activ și cu placebo. Studiile au evaluat utilizarea Eperzan 30 mg și 50 mg o dată pe săptămână, în 5 din cele 8 studii fiind permisă creşterea opțională a dozei de Eperzan de la 30 mg până la 50 mg, o dată pe săptămână. În toate cele 8 studii clinice, şi incluzând subiecţii din toate grupurile de tratament, un total de 19% dintre pacienţi (N=937) aveau vârsta de 65 de ani și peste, și 2% (N=112) aveau vârsta de 75 de ani şi peste, 52% erau de sex masculin, cu un indice mediu al masei corporale (IMC) de 33 kg/m2. Şaizeci şi şapte

la sută dintre pacienţi erau caucazieni, 15% afro-americani/ de origine africană, 11% asiatici și 26% dintre pacienţi erau de origine latină/hispanică.

Nu au fost observate diferențe generale privind eficacitatea glicemică sau greutatea corporală în subgrupurile demografice (vârstă, sex, rasă/etnie, durata diabetului zaharat).

Monoterapie

Eficacitatea Eperzan a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat placebo, multicentric, cu durata de 3 ani (n=296) la pacienți controlaţi inadecvat prin dietă şi exerciţii fizice.

Pacienții au fost randomizați (în raport de 1:1:1) pentru tratament cu Eperzan 30 mg o dată pe săptămână, Eperzan 30 mg o dată pe săptămână cu creşterea treptată a dozei până la 50 mg, o dată pe săptămână la săptămâna 12, sau placebo. Criteriul final principal de evaluare a fost modificarea HbA1c față de valoarea inițială la 52 de săptămâni. Comparativ cu placebo, tratamentul cu Eperzan 30 mg și 50 mg administrat săptămânal SC a condus la reduceri semnificative statistic ale HbA1c la săptămâna 52 faţă de la momentul iniţial. Modificarea HbA1c faţă de valorile inițiale la intervalul de 6 luni a fost de asemenea statistic semnificativă pentru dozele săptămânale de Eperzan de 30 mg (0,9%) și 50 mg (1,1%) (vezi tabelul 2).

Tabelul 2. Rezultatele la 52 de săptămâni ale unui studiu controlat placebo în care sunt utilizate două doze de Eperzan (30 vs. 50 mg SC săptămânal) ca monoterapie.

 

Eperzan

Eperzan

 

 

30 mg săptămânal

50 mg săptămânal

Placebo

ITTa (N)

N = 100

N = 97

N = 99

HbA1c (%)

 

 

 

Valoarea iniţială (media)

8,05

8,21

8,02

Modificarea la Săptămâna 52b

-0,70

-0,9

+0,2

Diferenţa faţă de placebob (IÎ

-0,8(-1,1, -0,6) c

-1,0 (-1,3, -0,8) c

 

95%)

 

 

 

Pacienţii (%) care obţin HbA1c

<7%

 

 

 

Greutatea corporală (kg)

 

 

 

Valoarea iniţială (media)

Modificarea în Săptămâna 52b

-0,4

-0,9

-0,7

Diferenţa faţă de placebob (IÎ

0,3 (-0,9, 1,5)

-0,2 (-1,4, 1,0)

 

95%)

 

 

 

aPopulaţia cu intenţie de tratament – ultima observaţie extrapolată

bMedia ajustată

cP<0,05 pentru diferenţa între tratamente

Terapie de asociere

Terapie adjuvantă la metformin

Eficacitatea Eperzan a fost evaluată în cadrul unui studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, cu durata de 3 ani (n = 999). A fost evaluată adăugarea Eperzan 30 mg SC săptămânal (cu creșterea opțională a dozei la 50 mg pe săptămână, după minimum 4 săptămâni) la tratamentul de fond cu metformin 1500 mg pe zi, comparativ cu sitagliptin 100 mg pe zi, glimepiridă 2 mg pe zi (cu titrare opțională la 4 mg pe zi), sau placebo. Criteriul final principal de evaluare a fost modificarea HbA1c faţă de valoarea iniţială la 2 ani, comparativ cu placebo. Rezultatele de la 104 săptămâni sunt prezentate în Tabelul 3. Eperzan a demonstrat scăderea glicemiei și a fost statistic superior în reducerea HbA1c față de valoarea inițială, comparativ cu placebo, sitagliptin, sau glimepiridă (vezi tabelul 3).

Tabelul 3. Rezultatele la 104 săptămâni ale unui studiu controlat placebo ce a comparat Eperzan 30 mg SC săptămânal (cu creșterea opțională a dozei la 50 mg pe săptămână) cu sitagliptin 100 mg pe zi

și glimepiridă între 2 şi 4 mg zilnic ca tratament adjuvant la pacienţii inadecvat controlaţi cu metformin ≥1500 mg pe zi.

 

 

 

Sitagliptin

Glimepiridă

 

Eperzan

Placebo

100 mg

între 2 şi 4 mg

 

30 mg/50 mg

+

zilnic +

zilnic +

 

săptămânal +

Metformin

Metformin

Metformin

 

Metformin

1500 mg

1500 mg

1500 mg

 

1500 mg zilnic

zilnic

zilnic

zilnic

ITT a (N)

HbA1c (%)

 

 

 

 

Valoarea iniţială (media)

8,1

8,1

8,1

8,1

Modificarea la săptămâna 104b

-0,6

+0,3

-0,3

-0,4

Diferenţa faţă de placebo +

-0,9 (-1,2, -0,7)c

 

 

 

metforminb, (IÎ 95%)

 

 

 

 

Diferenţa faţă de sitagliptin +

-0,4 (-0,5, -0,2)c

 

 

 

metforminb, (IÎ 95%)

 

 

 

 

Diferenţa faţă de glimepiridă +

-0,3 (-0,5, -0,1)c

 

 

 

metforminb, (IÎ 95%)

 

 

 

 

Proporţia care obţine HbA1c <7%

Greutatea corporală (kg)

 

 

 

 

Valoarea iniţială (media)

Modificarea în săptămâna 104b

-1,2

-1,0

-0,9

+1,2

Diferenţa faţă de placebo +

-0,2 (-1,1, 0,7)

 

 

 

metforminb, (IÎ 95%)

 

 

 

 

Diferenţa faţă de sitagliptin +

-0,4 (-1,0, 0,3)

 

 

 

metforminb, (IÎ 95%)

 

 

 

 

Diferenţa faţă de glimepiride +

-2,4 (-3,0, -1,7)c

 

 

 

metforminb, (IÎ 95%)

 

 

 

 

a

b

c

Populaţia cu intenţie de tratament – ultima observaţie extrapolată Media ajustată

P<0,05 pentru diferenţa între tratamente

Terapie adjuvantă la pioglitazonă

Eficacitatea Eperzan a fost evaluată în cadrul unui studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, cu durata de 3 ani (n = 299). Eperzan 30 mg SC săptămânal a fost comparat cu placebo, la pacienți controlați inadecvat cu pioglitazonă 30 mg pe zi (cu sau fără metformin 1500 mg pe zi). Comparativ cu placebo, tratamentul cu Eperzan a condus la reduceri semnificative statistic faţă de valoarea iniţială a HbA1c (-0,8% pentru Eperzan față de -0,1% pentru placebo, p <0,05) și GJ (-1,3 mmol/l pentru Eperzan comparativ cu 0,4 mmol/l pentru placebo, p <0,05) la 52 de săptămâni. Modificarea în greutate faţă de valoarea iniţială nu diferă semnificativ între grupurile de tratament (vezi tabelul 4).

Tabelul 4. Rezultatele la 52 de săptămâni ale unui studiu controlat placebo ce a evaluat Eperzan 30 mg SC administrat săptămânal ca terapie adjuvantă la pacienţii controlaţi inadecvat prin terapia cu pioglitazonă >30 mg zilnic metformin >1500 mg zilnic.

 

Eperzan 30 mg

 

 

săptămânal +

Placebo +

 

Pioglitazonă

Pioglitazonă

 

30 mg zilnic

30 mg zilnic

 

(+/- Metformin

(+/- Metformin

 

1500 mg zilnic)

1500 mg zilnic)

ITTa (N)

N = 150

N = 149

HbA1c (%)

 

 

Valoarea iniţială (media)

8,1

8,1

Modificarea în săptămâna 52b

-0,8

 

Diferenţa faţă de placebo + pioglitazonăb

-0,8 (-1,0, -0,6) c

-0,05

(IÎ95%)

 

 

Proporţia care obţine HbA1c <7%

Greutatea corporală (kg)

 

 

Valoarea iniţială (media)

Modificarea în săptămâna 52b

0,3

+0,5

Diferenţa faţă de placebo + pioglitazonăb

-0,2 (-1,2, 0,8)

 

(IÎ95%)

 

 

a

b

c

Populaţia cu intenţie de tratament – ultima observaţie extrapolată Media ajustată

P<0,05 pentru diferenţa între tratamente

Terapie adjuvantă la metformin plus sulfoniluree

Eficacitatea Eperzan a fost evaluată în cadrul unui studiu multicentric, dublu-orb, randomizat, cu durata de 3 ani (n = 657). La tratamentul de fond cu metformin 1500 mg pe zi, plus glimepiridă 4 mg pe zi, adăugarea a 30 mg Eperzan SC săptămânal (cu creșterea opțională a dozei până la 50 mg săptămânal după minimum 4 săptămâni) a fost comparată cu placebo sau pioglitazonă 30 mg pe zi (cu creșterea opțională a dozei la 45 mg/zi). Criteriul final principal de evaluare a fost modificarea HbA1c faţă de valoarea iniţială la 52 de săptămâni, comparativ cu placebo. La 52 de săptămâni, tratamentul cu Eperzan a condus la reduceri semnificative statistic faţă de valoarea iniţială a HbA1c, comparativ cu placebo. Tratamentul cu Eperzan nu a întrunit marja pre-specificată de non-inferioritate (0,3%) față de pioglitazonă în ceea ce priveşte HbA1. Modificarea greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială cu

Eperzan nu a diferit semnificativ faţă de placebo, dar a fost semnificativ mai mică în comparație cu pioglitazonă (vezi tabelul 5).

Tabelul 5. Rezultatele la 52 de săptămâni ale unui studiu controlat placebo care a evaluat tratamentul cu Eperzan 30 mg SC săptămânal (cu creșterea opțională a dozei la 50 mg săptămânal) comparativ cu pioglitazonă 30 mg zilnic (cu creșterea opțională a dozei la 45 mg/zi) ca terapie adjuvantă la pacienţii inadecvat controlaţi prin terapia cu metformin + sulfoniluree (glimepiridă 4 mg zi)

 

Eperzan

 

 

 

30 mg/50 mg

Placebo +

Pioglitazonă +

 

săptămânal +

Metformin

Metformin

 

Metformin 1500 mg

1500 mg zilnic +

1500 mg zilnic

 

zilnic + Glimepiridă

Glimepiridă 4 mg

+ Glimepiridă

 

4 mg zilnic

zilnic

4 mg zilnic

ITTa (N)

HbA1c (%)

 

 

 

Valoarea iniţială (media)

8,2

8,3

8,3

Modificarea în săptămâna 52b

-0,6

+0,33

-0,80

Diferenţa faţă de placebo + met +

-0,9 (-1,1, -0,7)c

 

 

glimb (IÎ95%)

 

 

 

Diferenţa faţă de pioglitazonă +

0,3 (0,1, 0,4)

 

 

met + glimb (IÎ95%)

 

 

 

Proporţia care obţine HbA1c <7%

Greutatea corporală (kg)

 

 

 

Valoarea iniţială (media)

Modificarea în săptămâna 52b

-0,4

-0,4

+4,4

Diferenţa faţă de placebo + met +

-0,03 (-0,9, 0,8)

 

 

glimb (IÎ95%)

 

 

 

Diferenţa faţă de pioglitazonă +

-4,9 (-5,5, -4,2)c

 

 

met + glimb (IÎ95%)

 

 

 

a

b

c

Populaţia cu intenţie de tratament – ultima observaţie extrapolată Media ajustată

P<0,05 pentru diferenţa între tratamente

Terapie adjuvantă la insulina glargină

Eficacitatea Eperzan a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, deschis, multicentric, de non- inferioritate, cu durata de 52 de săptămâni (n = 563). Adăugarea Eperzan 30 mg SC, o dată pe săptămână (cu creșterea dozei la 50 mg dacă controlul era inadecvat după Săptămâna 8) la tratamentul de fond cu insulină glargină (iniţiat la 10 unități și titrat la 20 de unități pe zi) a fost comparată cu insulina prandială lispro (administrată zilnic la ora mesei, iniţiată în conformitate cu standardul de îngrijire şi cu creşterea dozei până la obţinerea efectului). Criteriul final principal de evaluare a fost modificarea HbA1c față de valoarea inițială la 26 de săptămâni. La săptămâna 26, doza zilnică medie de insulină glargină a fost de 53 UI pentru Eperzan și 51 UI pentru lispro. Doza zilnică medie de insulină lispro în săptămâna 26 a fost de 31 UI, iar la săptămâna 52, 69% dintre pacienţii trataţi cu Eperzan utilizau 50 mg pe săptămână. La 26 de săptămâni, diferența dintre tratamente în ceea ce priveşte HbA1c de 0,2% pentru Eperzan și insulina lispro a întrunit marja pre-specificată de non- inferioritate (0,4%). Tratamentul cu Eperzan a avut ca rezultat o pierdere medie în greutate pentru Eperzan (-0,7 kg), comparativ cu o creștere medie în greutate pentru insulina lispro (+0,8 kg) iar diferența dintre grupurile de tratament a fost semnificativă statistic (vezi Tabelul 6).

Tabelul 6. Rezultate de la 26 săptămâni ale unui studiu care a evaluat administrarea de Eperzan 30 mg

SC săptămânal (cu creșterea opțională a dozei la 50 mg pe săptămână) comparativ cu insulina prandială lispro ca terapie adjuvantă la pacienți controlați inadecvat prin monoterapia cu insulină glargină.

 

Eperzan

Insulină lispro

 

+

+

 

Insulină glargină

Insulină glargină

 

( 20 unităţi pe zi)

( 20 unităţi pe zi)

ITT a (N)

N = 282

N = 281

HbA1c (%)

 

 

Valoarea iniţială (media)

8,47

8,43

Modificarea la săptămâna 26b

-0,8

-0,6

Diferenţa faţă de insulina lisprob

-0,2 (-0,3, 0,0)

 

(IÎ95%)

<0,0001

 

Valoarea P (noninferioritate)

 

 

Proporţia care obţine HbA1c <7%

30%

25%

Greutatea corporală (kg)

 

 

Valoarea iniţială (media)

Modificarea la săptămâna 26b

-0,7

+0,8

Diferenţa faţă de insulina lisprob

-1,5 (-2,1, -1,0) c

 

(IÎ95%)

 

 

a

b

c

Populaţia cu intenţie de tratament – ultima observaţie extrapolată Media ajustată

P<0,05 pentru diferenţa între tratamente

La pacienţii care au încheiat studiul (52 săptămâni), modificarea medie ajustată a valorilor inițiale ale

HbA1c a fost de -1,0% pentru Eperzan (N = 121) și de -0,9% pentru insulina lispro (N = 141).

Modificarea medie ajustată a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială la 52 de săptămâni a fost de

-1.0 kg pentru Eperzan (N = 122) și +1,7 kg de insulina lispro (N = 141). Aceste date exclud utilizarea terapiilor antidiabetice permise după evaluarea eficacității în cazul în care pragurile glicemice au fost depășite.

Studiu controlat activ comparativ cu insulina glargină ca terapie adjuvantă la metformin sulfoniluree

Eficacitatea Eperzan a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat (2:1), deschis, controlat cu insulină glargină, pentru stabilirea noninferiorităţii, cu durata de 3 ani (n = 735). Adăugarea Eperzan 30 mg SC săptămânal (cu creșterea opțională a dozei la 50 mg pe săptămână) la tratamentul de fond cu metformin 1500 mg pe zi (cu sau fără sulfoniluree), a fost comparată cu insulina glargină (iniţiată la 10 unități și titrată săptămânal conform informaţiilor pentru prescriere). Criteriul final principal de evaluare a fost modificarea HbA1c față de valoarea inițială la 52 de săptămâni. Doza zilnică totală iniţială de insulină glargină a variat între 2 și 40 de unități (doza medie zilnică de 10 unități) iar în săptămâna 52 varia între 3 și 230 de unităţi (doza medie zilnică de 30 de unități). Doza medie zilnică de insulină glargină folosită înainte de terapia de salvare hiperglicemică a fost de 10 de unităţi (în intervalul 2-40 unități) la începutul studiului și de 30 de unități (în intervalul 3-230 unități) la săptămâna 52. La săptămâna 156, 77% dintre pacienţii trataţi cu Eperzan doza a fost crescută treptat până la 50 mg SC săptămânal. Diferența între tratamente în ceea ce priveşte HbA1c de 0,1% (-0,04, 0,27) faţă de valoarea iniţială la 52 de săptămâni pentru Eperzan și insulina glargină a atins marja pre- specificată de noninferioritate (0,3%). Pentru Eperzan a fost observată o scădere statistic semnificativă a greutății corporale, comparativ cu o creștere a greutății corporale pentru insulina glargină iar diferența în ceea ce priveşte modificarea greutăţii corporale a fost statistic semnificativă (vezi tabelul 7).

Tabelul 7. Rezultatele la 52 de săptămâni în cadrul unui studiu controlat activ pentru evaluarea tratamentului cu Eperzan 30 mg SC săptămânal (cu creşterea opţională a dozei la 50 mg săptămânal) comparativ cu insulina glargină (titrată săptămânal a dozei conform informaţiilor de prescriere) ca terapie adjuvantă la pacienţii inadecvat controlaţi prin terapia cu metformin sulfoniluree.

 

Eperzan

 

 

30 mg/50 mg

 

 

săptămânal

Insulină glargină

 

Metformin (cu sau

Metformin (cu sau fără

 

fără sulfoniluree)

sulfoniluree)

ITTa (N)

HbA1c (%)

 

 

Valoarea iniţială (media)

8,28

8,36

Modificarea la săptămâna 52b

-0,7

-0,8

Diferenţa faţă de insulina glarginăb

0,1 (-0,04, 0,3)

 

(IÎ95%)

<0,0086

 

Valoarea P (noninferioritate)

 

 

Proporţia care obţine HbA1c <7%

Greutatea corporală (kg)

 

 

Valoarea iniţială (media)

Modificarea la săptămâna 52b

-1,1

1,6

Diferenţa faţă de insulina glarginăb

-2,6 (-3,2, -2,0) c

 

(IÎ95%)

 

 

a

b

c

Populaţia cu intenţie de tratament – ultima observaţie extrapolată Media ajustată

P<0,05 pentru diferenţa între tratamente

La pacienţii care au fost trataţi timp de cel puțin 104 săptămâni, modificarea medie ajustată a valorilor inițiale ale HbA1c a fost de -0,97% pentru Eperzan (N = 182) și de -1,04% pentru insulina glargină (N = 102). Modificarea medie ajustată a greutăţii corporale faţă de valoarea iniţială la 104 săptămâni a fost de -2,6 kg pentru Eperzan (N = 184) și de +1,4 kg pentru insulina glargină (N = 104). Aceste date exclud utilizarea terapiilor antidiabetice permise după evaluarea eficacității în cazul în care pragurile glicemice au fost depășite.

Studiu controlat activ în comparaţie cu liraglutida în asociere cu metformin, tiazolidindiona sau sulfoniluree (ca monoterapie sau terapie dublă)

Eficacitatea Eperzan a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, deschis, controlat cu liraglutidă pentru stabilirea non-inferiorităţii, cu durata de 32 de săptămâni (N = 805). Tratamentul cu Eperzan 30 mg SC săptămânal (cu creșterea dozei până la 50 mg pe săptămână la Săptămâna 6) a fost comparat cu liraglutida 1,8 mg pe zi (doză crescută de la 0,6 mg în Săptămâna 1 și 1,2 mg în Săptămâna 1 la Săptămâna 2) la pacienți controlați inadecvat cu monoterapie sau terapii de asociere cu antidiabetice orale (metformin, tiazolidindiona sau sulfoniluree). Criteriul final principal de evaluare a fost modificarea HbA1c față de valoarea inițială la 32 de săptămâni.

Tratamentul cu Eperzan nu a atins marja pre-specificată de non-inferioritate (0,3%) față de liraglutidă pentru HbA1 (vezi tabelul 8).

Tabelul 8. Rezultatele unui studiu controlat activ cu Eperzan 30 mg SC săptămânal (cu creşterea dozei la 50 mg săptămânal) comparativ cu liraglutidă 1,8 mg zilnic, la 32 de săptămânia

 

Eperzan

Liraglutidă

 

30 mg/50 mg săptămânal

1,8 mg zilnic

Populaţia cu intenţie de tratament (N)

HbA1c (%)

 

 

Valoarea iniţială (media)

8,2

8,2

Modificarea la săptămâna 32b

-0,8

-1,0

Diferenţa faţă de liraglutidăb (IÎ95%)

0,2 (0,1, 0,3)

 

Valoarea P (non-inferioritate)

p = 0,0846

 

Proporţia care atinge HbA1c <7%

42%

52%

Greutatea corporală (kg)

 

 

Valoarea iniţială (media)

Modificarea la săptămâna 32b

-0,6

-2,2

Diferenţa faţă de liraglutidăb (IÎ95%)

1,55 (1,05, 2,06) c

 

a

b

c

Populaţia cu intenţie de tratament – ultima observaţie extrapolată Media ajustată

P<0,05 pentru diferenţa între tratamente

Studiu controlat activ comparativ cu sitagliptin la pacienții cu diabet zaharat tip 2 și diferite grade de insuficiență renală

Eficacitatea Eperzan a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat activ, cu durata de 52 de săptămâni la 486 de pacienți cu insuficiență renală ușoară, moderată și severă, inadecvat controlați prin regimul curent ce includea dietă şi exerciţii fizice sau alt tratament antidiabetic. Tratamentul cu Eperzan 30 mg SC săptămânal (cu creșterea dozei până la 50 mg pe săptămână, dacă era necesar) a fost comparat cu sitagliptin. Sitagliptin a fost administrat ţinând cont de clearance-ul de creatinină estimat prin formula Cockcroft-Gault (100 mg pe zi la pacienții cu insuficiență renală ușoară, 50 mg la pacienții cu insuficiență renală moderată, și 25 mg pe zi la pacienții cu insuficiență renală severă). Criteriul final principal de evaluare a fost modificarea HbA1c față de valoarea inițială la 26 de săptămâni.

Tratamentul cu Eperzan a condus la reduceri statistic semnificative ale HbA1c în săptămâna 26 faţă de momentul iniţial, comparativ cu sitagliptin. Scăderea medie ajustată în funcție de model a HbA1c față de valoarea inițială cu Eperzan a fost de -0,80 (n = 125), -0,83 (n = 98), și -1.08 (n = 19) la pacienții cu insuficiență renală ușoară (rata estimată de filtrare glomerulară, RFGe 60-89 ml/min/1,73m2), moderată (RFGe 30-59 ml/min/1,73m2) și respectiv severă (RFGe <30 ml/min/1,73m2) (vezi tabelul 9).

Tabelul 9. Rezultatele la 26 de săptămâni din cadrul unui studiu cu Eperzan 30 mg administrat SC săptămânal (cu creșterea dozei până la 50 mg pe săptămână, dacă este necesar), comparativ cu sitagliptin (administrat în conformitate cu funcția renală) la pacienții cu diferite grade de insuficiență renală.

 

Eperzan

Sitagliptin

 

30 mg/50 mg săptămânal

 

Populaţia cu intenţie de

tratament (N)

(125 insuf. uşoară, 98

(122 insuf. uşoară, 99

 

induf. moderată, 19 insuf.

insuf. moderată, 15 insuf.

 

severă)a

severă)a

HbA1c (%)

 

 

Valoarea iniţială (media)

8,1

8,2

Modificarea la săptămâna 26b

-0,8

-0,5

Diferenţa faţă de sitagliptinb

-0,3 (-0,5, -0,2)c

 

(IÎ95%)

 

 

Proporţia care obţine HbA1c <7%

43%

31%

Greutatea corporală (kg)

 

 

Valoarea iniţială (media)

Modificarea în săptămâna 26b

-0,8

-0,19

Diferenţa faţă de sitagliptinb

-0,6 (-1,1, -0,1)c

 

(IÎ95%)

 

 

aPopulaţia cu intenţie de tratament – ultima observaţie extrapolată (ITT-LOCF)

bMedia ajustată

cP<0,05 pentru diferenţa între tratamente

Durabilitatea controlului glicemic

Durabilitatea controlului glicemic în timp pentru Eperzan comparativ cu alte clase de medicamente împotriva diabetului de tip 2 şi placebo este prezentată în Figura 1 ca terapie adjuvantă la metformin.

Figura 1: Curba Kaplan-Meier care arată durabilitatea controlului glicemic (măsurată în funcţie de timpul până la terapia de salvare) pentru Eperzan, comparativ cu două medicamente de control activ (sitagliptin şi glimepiridă) şi placebo.

Page 1 of 1

1.0

Placebo

 

Sitagliptin

0.9

Glimepiride

Albiglutide

 

Pr 0.8 ob

ab 0.7

ilit

at 0.6

ea

ev 0.5 enim 0.4

entul 0.3 ui 0.2

0.1

0.0

Săptămâni (fără medicaţie de salvare)

Axa x; Săptămâni (fără medicaţie de salvare), axa y; Probabilitatea evenimentului

Glicemia în condiții de repaus alimentar

Tratamentul cu Eperzan în monoterapie sau în asociere cu unul sau două medicamente antidiabetice orale a condus la o reducere a glicemiei în condiții de repaus alimentar faţă de momentul inițial, comparativ cu placebo, între 1,3 şi 2,4 mmol/l. Cea mai mare parte a acestei reduceri a fost observată

în primele două săptămâni de tratament.

Evaluare cardiovasculară: o meta-analiză a 9 studii clinice (8 studii de eficacitate majore și un studiu de fază II de stabilire a dozei), cu durata de până la 3 ani a fost efectuată pentru a evalua siguranța cardiovasculară a Eperzan (N = 2524) comparativ cu toate medicamentele comparator (N = 2583) utilizate în cadrul acestor studii. Un obiectiv numit MACE + (evenimente cardiace adverse majore plus) a inclus spitalizare pentru angină pectorală instabilă pe lângă criteriile finale de evaluare MACE (infarct miocardic acut, accident vascular cerebral și deces CV). Raportul de risc pentru Eperzan versus comparatori privind MACE + a fost de 1,0 (IÎ 95 %, 0,68, 1,49). Ratele de incidenţă observate pentru primul eveniment MACE + au fost de 1,2 și de 1,1 evenimente per 100 persoane-ani pentru Eperzan respectiv față de toți comparatorii.

Copii și adolescenți

Agenția Europeană a Medicamentului a suspendat obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Eperzan la una sau mai multe subgrupe de copii și adolescenți în tratamentul diabetului zaharat tip 2 (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

După administrarea SC a unei doze unice de 30 mg la subiecți cu diabet zaharat de tip 2, concentrațiile maxime s-au atins între 3 şi 5 zile după administrarea dozei, cu o concentrație maximă medie pentru albiglutidă (Cmax) de 1,74 mcg/ml și aria medie de sub curba variaţiei în timp a concentrației (ASC) de 465 mcg.h/ml. Concentrațiile medii săptămânale la starea de echilibru după administrarea SC a unei doze de 30 mg sau 50 mg albiglutidă estimată în analizele de farmacocinetică populațională din studiile de fază III efectuate la pacienți au fost de aproximativ 2,6 mcg/ml și respectiv 4,4 mcg/ml. Expunerile la starea de echilibru sunt atinse după 3-5 săptămâni de administrare o dată pe săptămână. Expunerile la nivelul dozei de 30 mg și de 50 mg au fost în concordanță cu o creștere proporțională cu doza. Cu toate acestea, la voluntari sănătoși, după administrarea dozei de 50 mg, concentrația la starea de echilibru a fost de 7,39 µg/ml în ziua 36, astfel, mai mare decât în analizele de farmacocinetică populațională din studiile de fază III efectuate la pacienți. O expunere similară se realizează cu administrarea SC a albiglutidei la nivelul abdomenului, coapsei sau în partea superioară a braţului.

Distribuţie

Volumul aparent de distribuţie mediu estimat pentru albiglutidă în urma administrării SC este de 11 litri. Deoarece albiglutida este o moleculă de fuziune cu albumina, nu a fost evaluată legarea de proteinele plasmatice.

Metabolizare

Albiglutide este o proteină a cărei cale metabolică anticipată constă în degradarea în peptide mici şi aminoacizi individuali de către enzimele proteolitice ubicuitare.

Eliminare

Clearance-ul mediu aparent al albiglutidei este de 67 ml/oră cu un timp de înjumătăţire prin eliminare de aproximativ 5 zile pe baza estimărilor din analizele de farmacocinetică populațională din studiile de fază III efectuate la pacienți şi valorile măsurate.

Categorii speciale de pacienţi

Pacienți cu insuficiență renală

În cadrul unei analize de farmacocinetică populațională ce a inclus un studiu de fază III la pacienți cu insuficiență renală ușoară, moderată și severă, expunerile au crescut cu aproximativ 30 - 40% la pacienţii cu insuficiența renală severă, comparativ cu cele observate la pacienții cu diabet zaharat de tip 2 cu funcție renală normală. În plus, un studiu de farmacologie clinică a arătat o creştere similară a expunerii la pacienții cu insuficiență renală moderată sau severă sau la cei tratați prin hemodializă comparativ cu pacienții fără insuficiență renală. Aceste diferențe nu au fost considerate relevante clinic

(vezi pct. 4.2).

Pacienți cu insuficiență hepatică

Nu au fost efectuate studii clinice pentru a examina efectele insuficienței hepatice asupra farmacocineticii Eperzan. Proteinele terapeutice, precum albiglutida sunt catabolizate de enzime proteolitice larg distribuite, care nu sunt limitate la nivelul țesutului hepatic, prin urmare, este puțin probabil să apară modificări ale funcției hepatice care să aibă vreun efect asupra eliminării Eperzan

(vezi pct. 4.2).

Sex

Pe baza rezultatelor analizelor de farmacocinetică populațională, sexul nu are niciun efect clinic relevant asupra clearance-ului.

Rasa şi originea etnică

Pe baza rezultatelor analizelor de farmacocinetică populaționale, care au inclus pacienţi caucazieni, afro-americani/ africani, asiatici și hispanici/ non-hispanici, rasa şi originea etnică nu au avut un efect clinic semnificativ asupra farmacocineticii clearance-ului Eperzan.

Pacienții japonezi au prezentat expuneri de aproximativ 30 până la 40 % mai mari decât caucazienii, probabil atribuite greutăţii corporale mai mici. Acest efect nu a fost considerat clinic relevant.

Pacienți vârstnici (≥ 65 ani)

Vârsta nu a avut niciun efect clinic relevant asupra farmacocineticii albiglutide pe baza unei analize de farmacocinetică populațională la subiecți cu vârsta cuprinsă între 24-83 de ani (vezi pct. 4.2).

Greutatea corporală

Greutatea corporală nu are nici un efect clinic relevant asupra ASC pentru albiglutide în intervalul 44- 158 kg. O creștere de 20% a greutății a determinat o creștere a clearance-ului cu aproximativ 18,5%.

Copii și adolescenți:

Nu sunt disponibile date farmacocinetice la copii și adolescenți.

5.3Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor de farmacologie privind evaluarea siguranței sau toxicitatea în urma dozelor repetate. Deoarece albiglutida este o proteină recombinantă, nu au fost efectuate studii de genotoxicitate.

În cadrul unui studiu cu durata de 52 de săptămâni efectuat la maimuțe, a existat o mică creștere în greutate a ţesutului pancreatic la doza de 50 mg/kg/săptămână (de 75 de ori expunerea clinică, pe baza ASC) asociată cu hipertrofia celulelor acinare. S-a observat, de asemenea, o mică creștere a numărului de celule insulare. Modificările la nivelul pancreasului nu au fost asociate cu anomalii histomorfologice sau cu dovezi de proliferare crescută.

Nu au fost efectuate studii de carcinogenitate cu albiglutidă datorită imunogenității la rozătoare. Tumori tiroidiene cu celule C au fost observate în studiile de carcinogenitate efectuate la rozătoare cu alți agoniști ai receptorilor GLP–1, cu durata de 2 ani. Creșterea nivelurilor serice de calcitonină au fost asociate cu hiperplazia celulelor C tiroidiene și tumorile observate în studiile la rozătoare, cu acești alți agenți. Albiglutida a produs, de asemenea, creșteri dependente de doză a nivelurilor serice

de calcitonină în cadrul unui studiu de 21 zile efectuat la șoareci, sugerând că tumorile tiroidiene la rozătoare sunt de asemenea o ipoteză teoretică pentru albiglutidă. Nu au existat rezultate asociate cu albiglutida la nivelul glandei tiroide la maimuțe la care s-au administrat până la 50 mg/kg/săptămână timp de până la 52 de săptămâni (de 75 ori expunerea clinică, pe baza ASC). Nu se cunoaşte relevanța clinică a tumorilor cu celule C tiroidiene observate la rozătoare.

În studiile cu albiglutidă la şoareci pentru evaluarea toxicităţii asupra funcției de reproducere, nu au existat efecte asupra împerecherii sau fertilității la doze de până la 50 mg/kg/zi (la o expunerea clinică multiplă). Reducerea ciclurilor estrale a fost observată la doza de 50 mg/kg/zi, o doză asociată cu toxicitate maternă (pierderea de greutate corporală și consum redus de hrană). Au fost observate efecte asupra dezvoltării embrio-fetale (letalitate embrio-fetală și modificări scheletice) la doza de 50 mg/kg/zi (la o expunerea clinică multiplă). Puii de șoareci cărora li s-a administrat o doză de 50 mg/kg/zi în timpul organogenezei prezentau o greutate redusă în perioada înainte de înțărcare (care s-a recuperat după înțărcare), deshidratare și răceală și o întârziere a separării balano-prepuțiale. Nu au fost observate efecte la doza de 5 mg/kg/zi (la expuneri similare cu expunerea clinică).

În studiile de dezvoltare pre- și post-natală la șoareci la care s-a administrat albiglutidă în timpul sarcinii sau în perioada alăptării, s-a observat o reducere a greutăţii corporale a puilor F1 la o doză 1 mg/kg/zi (la expuneri sub expunerea clinică). Reducerea greutăţii corporale a puilor F1 s-a inversat după înțărcare, cu excepția puilor femele F1 ale căror mame fusese tratate perinatal (de la sfârșitul perioadei de gestație până la 10 zile post-partum) cu o doză 5 mg/kg/zi, fără alte efecte asupra dezvoltării. Urme de albiglutidă au fost detectate în plasma puilor. Nu se cunoaște dacă greutatea corporală redusă a puilor a fost cauzată de un efect direct al albiglutidei asupra puilor sau a apărut ca un efect secundar al tratamentului administrat femelelor.

În studii de dezvoltare pre- și post-natală la șoareci s-a observat creșterea mortalității și morbidității la toate dozele ( 1 mg/kg/zi) la femele aflate în perioada de lactație. În studiile de toxicitate precedente nu s-a observat mortalitate la femelele de şoareci care nu erau în perioada de lactaţie sau care nu erau gestante, şi nici la cele gestante. Aceste constatări sunt în concordanță cu sindromul de ileus în perioada alăptării care a fost raportat anterior la șoareci. Deoarece stresul asociat cu necesarul de energie pentru alăptare este mult mai scăzut la om decât la şoareci iar oamenii au rezerve mari de energie, mortalitatea observată la femelele de șoarece în perioada alăptării sunt considerate irelevante pentru om.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Pulbere pentru soluție injectabilă:

Dihidrogenofosfat de sodiu monohidrat

Fosfat disodic, anhidru

Trehaloză dihidrat

Manitol (E421)

Polisorbat 80

Solvent:

Apă pentru preparate injectabile

6.2Incompatibilităţi

În absenţa studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani.

După reconstituire, cartușul trebuie utilizat în decurs de 8 ore. Utilizaţi imediat cartușul după ataşarea acului altfel soluţia se poate usca în interiorul acului şi îl poate bloca.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider la o temperatură între 2 C şi 8 C. A nu se congela.

Pacienţii pot păstra cartușele la temperatura camerei, fără a depăși 30 C, pentru o durată maximă de 4 săptămâni înainte de utilizare. La sfârșitul acestei perioade cartușul trebuie utilizat sau eliminat.

Pentru termenul de valabilitate al medicamentului reconstituit, vezi pct. 6.3.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Cartuș cu cameră dublă (DCC), compus dintr-un cilindru de sticlă tip 1, închis cu dop de cauciuc bromobutilic și un disc de închidere din cauciuc bromobutilic încastrat într-un capac etanş din polipropilenă. Fiecare cartuș este asamblat într-un injector din plastic de tip cartuș, de unică folosință.

Fiecare cartuș asigură o doză de 30 mg sau 50 mg de Eperzan la un volum de 0,5 ml.

Mărimile de ambalaj:

Cutie cu 4 cartușe cu doză unică şi 4 ace pentru cartușe.

Ambalaj colectiv cu 12 cartușe cu doză unică şi 12 ace pentru cartușe (3 ambalaje a câte 4 cartușe şi 4 ace pentru cartușe)

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor şi alte instrucţiuni de manipulare

Eliminare

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

Instrucţiuni de utilizare

Eperzan nu trebuie utilizat dacă a fost congelat.

Verificaţi cartușul pentru a vă asigura că cifra „1” este vizibilă în fereastra pentru cifre. Nu utilizaţi cartușul dacă cifra „1” nu este vizibilă.

Reconstituire și administrare de către pacient

Instrucțiunile complete de reconstituire și administrare pentru utilizare de către pacient sunt incluse în secțiunea Instrucțiuni de utilizare din prospect.

Instruiţi pacientul să citească integral instrucţiunile de utilizare (IU), inclusiv întrebările şi răspunsurile înainte de a începe tratamentul şi să consulte de fiecare dată instruţiunile de utilizare înainte de a injecta doza.

Metodă alternativă de reconstituire (numai pentru profesionişti din domeniul sănătăţii):

Instrucțiunile de utilizare incluse în prospect oferă instrucţiuni ca pacientul să aștepte 15 minute în cazul cartușului de 30 mg și timp de 30 minute în cazul cartușului de 50 mg după amesteacare pulberei liofilizate și a solventului pentru a asigura reconstituirea. Profesioniştii din domeniul sănătăţii pot utiliza următoarea metodă alternativă de reconstituire, care permite o dizolvare mult mai rapidă. Deoarece această metodă se bazează pe o răsucire adecvată și inspecția vizuală a soluției, aceasta este destinată numai profesioniştilor din domeniul sănătăţii.

Verificaţi cartuşul pentru a afişa cifra ‘1’ în fereastra cu cifre şi data expirării. Urmați instrucțiunile pentru învârtirea cartușului până când se afișează cifra „2” în fereastra cu cifre și se aude un „clic”. Astfel se amestecă solventul din camera posterioară a cartușului cu pulberea liofilizată, din camera anterioară. Ţinând în sus cartușul transparent, răsuciţi ușor cartușul timp de un minut. Evitați să-l scuturaţi deoarece acest lucru poate conduce la formarea spumei. Verificaţi și continuaţi să agitaţi cartușul până când pulberea se dizolvă. Dizolvarea completă în cazul cartușului de 30 mg se realizează de obicei în decurs de 2 minute, dar poate dura până la 5 minute, şi este confirmată prin inspectarea vizuală care indică o soluție limpede, fără particule. Dizolvarea completă în cazul cartușului de 50 mg se realizează de obicei în decurs de 7 minute, dar poate dura până la 10 minute. Prezenţa la finalul reconstituirii a unei cantităţi mici de spumă la suprafaţa soluţiei este normală. După reconstituire, urmați în continuare pașii din instrucțiunile de utilizare pentru atașarea aculului, amorsaţi injectorul cartușului și administraţi injecția.

Utilizați Eperzan numai în cazul în care soluția este galbenă, limpede și nu conține particule.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

GlaxoSmithKline Trading Services Limited,

Currabinny,

Carrigaline,

County Cork, Irlanda

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/13/908/001

EU/1/13/908/002

EU/1/13/908/003

EU/1/13/908/004

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21 Martie 2014

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate