Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Epivir (lamivudine) – Rezumatul caracteristicilor produsului - J05AF05

Updated on site: 06-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiEpivir
Cod ATCJ05AF05
Substanţălamivudine
ProducătorViiV Healthcare UK Limited  

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Epivir 150 mg comprimate filmate

Epivir 300 mg comprimate filmate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Epivir 150 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine lamivudină 150 mg.

Epivir 300 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conţine lamivudină 300 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Epivir 150 mg comprimate filmate

Comprimate filmate

Comprimate cu linie mediană, albe, de formă romboidală şi inscripţionate cu “GX CJ7” pe ambele feţe.

Epivir 300 mg comprimate filmate

Comprimate filmate

Gri, de formă romboidală şi inscripţionate cu “GX EJ7” pe una dintre feţe.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Epivir este indicat ca parte componentă a terapiei antiretrovirale combinate pentru infecţia cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) la adulţi şi copii.

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratarea infecţiei HIV.

Epivir poate fi administrat cu sau fără alimente.

Pentru a se asigura administrarea dozei întregi de medicament, comprimatul(ele) trebuie înghiţit(e) întreg(i), fără a fi zdrobit(e).

Epivir este de asemenea disponibil și sub formă de soluție orală pentru copii cu vârsta de peste trei luni și care cântăresc mai puțin de 14 kg, sau pentru pacienții care nu pot înghiți comprimate (vezi pct. 4.4).

O altă alternativă, pentru pacienţii care nu pot înghiţi comprimatele, este sfărâmarea comprimatelor şi amestecarea lor cu o cantitate mică de alimente semi-solide sau lichid, care trebuie înghiţite imediat

(vezi pct. 5.2).

Adulţi, adolescenţi şi copii (cu greutatea de cel puţin 25 kg):

Doza recomandată de Epivir este de 300 mg pe zi. Aceasta poate fi administrată fie 150 mg de două ori pe zi, fie 300 mg o dată pe zi (vezi pct. 4.4).

Comprimatul de 300 mg este adecvat doar pentru schema de administrare o dată pe zi.

Copii (cu greutatea mai mică de 25 kg):

Se recomandă pentru Epivir comprimate, utilizarea metodei de dozaj în funcţie de greutatea corporală.

Copii cu greutatea ≥20 kg şi <25 kg: Doza recomandată este de 225 mg pe zi. Aceasta poate fi administrată fie ca 75 mg (o jumătate de comprimat de 150 mg) dimineaţa si 150 mg (un comprimat întreg de 150 mg) seara, sau ca 225 mg (un comprimat şi jumătate dintr-un comprimat de 150 mg) o dată pe zi.

Copii cu greutatea între 14 şi <20 kg: Doza recomandată este de 150 mg pe zi. Aceasta poate fi administrată fie ca 75 mg (o jumătate de comprimat de 150 mg) administrat de 2 ori pe zi, sau ca 150 mg (un comprimat întreg de 150 mg) o dată pe zi.

Copii cu vârsta începând de la trei luni: Cum pentru această categorie de pacienţi nu poate fi asigurată o doză potrivită cu forma farmaceutică de comprimate de 300 mg, este recomandat ca Epivir 150 mg să fie folosit urmărindu-se instrucţiunile de administrare corespunzătoare.

Copii cu vârsta mai mică de trei luni: Puţinele date disponibile sunt insuficiente pentru a face recomandări specifice cu privire la doză (vezi pct. 5.2).

Pacienții care trec de la schema de dozare de două ori pe zi, la schema de dozare de o dată pe zi, trebuie să ia doza recomandată de o dată pe zi ( așa cum s-a descris mai sus ) la aproximativ 12 ore de la ultima doză zilnică corespunzătoare tratamentului de dozare de două ori pe zi, și apoi continuați să luați doza recomandată o dată pe zi (așa cum s-a descris mai sus ) la aproximativ fiecare 24 ore . Când se revine la schema de dozare de două ori pe zi, pacienții trebuie să ia doza zilnică recomandată de două ori pe zi la aproximativ 24 de ore de la ultima doză de o dată pe zi.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici: Nu sunt disponibile date specifice; cu toate acestea, se recomandă atenţie deosebită la această categorie de pacienţi din cauza modificărilor asociate vârstei, cum sunt scăderea funcţiei renale şi alterarea parametrilor hematologici.

Insuficienţă renală: Concentraţiile plasmatice de lamivudină sunt crescute la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă, datorită scăderii clearance-ului renal. De aceea, la pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 30 ml/min doza trebuie ajustată, utilizând Epivir disponibil sub formă de soluţie orală (vezi tabelele).

Recomandări de dozaj – Adulţi, adolescenţ şi copiii (cu greutatea de cel puţin 25 kg):

Clearance al

Prima doză

 

Doza de întreţinere

creatininei (ml/min)

 

 

 

≥50

300 mg

sau

300 mg o dată pe zi

 

150 mg

150 mg de două ori pe zi

 

 

30-<50

150 mg

 

150 mg o dată pe zi

<30 Deoarece sunt necesare doze mai mici de 150 mg, se recomandă utilizarea soluţiei orale

15 la <30

150 mg

100 mg o dată pe zi

5 la <15

150 mg

50 mg o dată pe zi

<5

50 mg

25 mg o dată pe zi

Nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea lamivudinei la copiii cu insuficienţă renală. Pornind de la ipoteza că clearance-ul creatininei se corelează cu cel al lamivudinei în mod similar la copii şi la adulţi, se recomandă reducerea dozelor la copiii cu insuficienţă renală, în funcţie de clearance-ul creatininei, la fel ca la adulţi. Soluția orală de Epivir 10 mg/ml poate fi formularea cea mai potrivită pentru a atinge doza de întreținere recomandată la copii și adolescenți cu insuficiență renală.

Recomandări de dozaj – copii cu vârsta de cel puţin 3 luni şi cu greutatea sub 25 kg:

Clearance al

Prima doză

Doza de întreţinere

creatininei (ml/min)

 

 

≥50

8 mg/kg

8 mg/kg o dată pe zi

 

sau

 

 

4 mg/kg

4 mg/kg de două ori pe zi

30 - 50

4 mg/kg

4 mg/kg o dată pe zi

15 - 30

4 mg/kg

2,6 mg/kg o dată pe zi

5 - 15

4 mg/kg

1,3 mg/kg o dată pe zi

<5

1,3 mg/kg

0,7 mg/kg o dată pe zi

Insuficienţă hepatică: Datele obţinute la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată-severă evidenţiază faptul că farmacocinetica lamivudinei nu este influenţată în mod semnificativ de disfuncţia hepatică. Pe baza acestor date, nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, cu excepţia cazurilor în care aceasta este însoţită de insuficienţă renală.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.

Nu este recomandată utilizarea de Epivir ca monoterapie.

Insuficienţă renală: La pacienţii cu insuficienţă renală moderată-severă, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al lamivudinei este crescut datorită scăderii clearance-ului renal; de aceea, doza trebuie ajustată (vezi pct. 4.2).

Tripla terapie cu inhibitori nucleozidici: Au existat raportări de rate mari de eşec al răspunsului virusologic şi apariţia rezistenţei într-un stadiu precoce, în cazul utilizării lamivudinei în asociere cu tenofovir disoproxil fumarat şi abacavir, precum şi cu tenofovir disoproxil fumarat şi didanozină în cazul administrării o dată pe zi.

Infecţii oportuniste: Pacienţii care primesc Epivir sau orice alt tratament antiretroviral pot să dezvolte în continuare infecţii oportuniste şi alte complicaţii ale infecţiei HIV, trebuind de aceea, să rămână sub supravegherea clinică a unui medic cu experienţă în tratarea pacienţilor cu boli asociate infecţiei HIV.

Pancreatită: Cazuri de pancreatită au apărut rar. Cu toate acestea, nu este clar dacă astfel de cazuri s- au datorat tratamentului antiretroviral sau bolii HIV subiacente. Tratamentul cu Epivir trebuie

întrerupt imediat dacă apar semne clinice, simptome sau modificări ale testelor de laborator sugestive pentru diagnosticul de pancreatită.

Disfuncţie mitocondrială în urma expunerii in utero

Analogii nucleoz(t)idici pot afecta funcția mitocondrială în grade variabile, afectarea fiind cea mai pronunțată în cazul stavudinei, didanozinei și zidovudinei. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la copiii HIV seronegativi expuşi la analogi nucleozidici in utero şi/sau postnatal; acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care conțin zidovudină. Principalele reacții adverse observate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie) și tulburările metabolice

(hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. S-au raportat rar tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent, nu se ştie dacă aceste tulburări neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste constatări trebuie luate în considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleoz(t)idici, care prezintă constatări clinice severe de etiologie necunoscută, în special constatări neurologice. Aceste constatări nu afectează recomandările curente la nivel naţional privind utilizarea tratamentului antiretroviral de către gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecţiei cu HIV.

Greutate corporală şi parametri metabolici: În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale, a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Sindromul de reactivare imună: La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la agenţi patogeni oportunişti reziduali sau asimptomatici, care să determine afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple semnificative sunt retinita cu citomegalovirus, infecţiile generalizate şi/sau localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis carinii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi trebuie instituit tratament, dacă acest lucru este necesar Boli autoimune (cum este boala Graves) au fost de asemenea raportate în cadrul sindromului de reactivare imună; cu toate acestea, timpul raportat până la debut este variabil şi aceste evenimente pot apare la câteva luni de la iniţierea tratamentului.

Boli hepatice: Dacă lamivudina este utilizată concomitent pentru tratamentul infecţiilor cu HIV şi VHB, RCP-ul de la Zeffix pune la dispoziţie informaţii suplimentare cu privire la utilizarea lamivudinei în tratamentul hepatitei B.

Pacienţii cu hepatită cronică B sau C trataţi cu terapie antiretrovirală combinată prezintă un risc crescut de evenimente adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru hepatită B sau C, vă rugăm să citiţi şi informaţiile despre medicament aferente acestor medicamente.

Dacă se întrerupe administrarea de Epivir la pacienţii care au şi infecţie cu virusul hepatitic B, se recomandă monitorizarea periodică a testelor funcţiei hepatice şi a markerilor de replicare virală VHB, deoarece întreruperea lamivudinei poate duce la o exacerbare acută a hepatitei (vezi RCP de la Zeffix).

Pacienţii cu disfuncţii hepatice preexistente, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţionale hepatice în timpul terapiei antiretrovirale combinate şi trebuie monitorizaţi în conformitate cu recomandările standard de practică medicală. Dacă la aceşti pacienţi există dovezi de agravare a bolii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.8).

Copii şi adolescenţi: într-un studiu efectuat la copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1, studiul ARROW), s- au raportat rate mai mici de supresie virusologică şi cazuri mai frecvente de rezistenţă virală la copiii

şi adolescenţii trataţi cu Epivir sub formă de soluţie orală, comparativ cu cei cărora li s-au administrat

comprimate. Ori de câte ori este posibil, este de preferat ca la copii şi adolescenţi să se utilizeze Epivir sub formă de comprimate.

Osteonecroză: cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la terapie combinată antiretrovirală (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Interacţiuni medicamentoase: Epivir nu se va administra concomitent cu orice alt medicament care conţine lamivudină sau emtricitabină (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de lamivudină cu cladribină nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

Probabilitatea interacţiunilor metabolice este mică datorită metabolizării limitate şi a legării scăzute de proteinele plasmatice şi datorită eliminării aproape complete a medicamentului pe cale renală.

Administrarea de trimetoprim/sulfametoxazol 160 mg/800 mg a crescut expunerea la lamivudină cu aproximativ 40%, din cauza trimetoprimului; sulfametoxazolul nu a prezentat interacţiuni. Cu toate acestea, dacă pacientul nu prezintă insuficienţă renală, nu este necesară ajustarea dozei de lamivudină

(vezi pct. 4.2). Lamivudina nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii trimetoprimului sau a sulfametoxazolului. Când este necesară administrarea concomitentă, pacienţii trebuie monitorizaţi clinic. Administrarea concomitentă de lamivudină şi de cotrimoxazol în doze mari pentru tratamentul pneumoniei cu Pneumocystis carinii (PPC) şi al toxoplasmozei trebuie evitată.

Trebuie luată în considerare posibilitatea interacţiunilor cu alte medicamente administrate concomitent, mai ales dacă principala lor cale de eliminare este reprezentată de secreţia renală activă prin intermediul sistemului de transport cationic organic, ca de exemplu trimetoprimul. Alte medicamente (de exemplu ranitidina, cimetidina) sunt eliminate doar parţial prin acest mecanism şi s-a demonstrat că nu interacţionează cu lamivudina. Analogii nucleozidici (de exemplu didanozina) asemănători zidovudinei, nu se elimină prin acest mecanism şi este puţin probabil să interacţioneze cu lamivudina.

În cazul administrării concomitente de zidovudină şi lamivudină a fost observată o creştere modestă (28 %) a Cmax a zidovudinei, dar expunerea sistemică (ASC) nu a fost modificată semnificativ.

Zidovudina nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii lamivudinei (vezi pct. 5.2).

Din cauza asemănărilor, Epivir nu trebuie administrat concomitent cu alţi analogi ai citidinei, cum este emtricitabina. Mai mult decât atât, Epivir nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conţin lamivudină (vezi pct.4.4).

In vitro, lamivudina inhibă fosforilarea intracelulară a cladribinei ducând la un potenţial risc de pierdere a eficacităţii cladribinei în caz de asociere, înșmediul clinic. Unele descoperiri clinice susţin, de asemenea, o posibilă interacţiune între lamivudină i cladribină. De aceea, utilizarea concomitentă a lamivudinei cu cladribina nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Deoarece metabolizarea lamivudinei nu implică CYP3A, interacţiunile cu medicamentele metabolizate prin intermediul acestui sistem enzimatic (de exemplu IP) sunt puţin probabile.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Ca o regulă generală, când se decide să se utilizeze medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV la gravide şi, respectiv, pentru reducerea riscului de transmitere verticală a virusului HIV la nou-născut, trebuie să se ţină cont de datele obţinute din studiile la animale şi de experienţa clinică la gravide.

Studiile cu lamivudină efectuate la animale au demonstrat că aceasta determină o creștere a morţii embrionare precoce la iepuri, dar nu şi la șobolani (vezi pct 5.3). La om, s-a demonstrat că apare transferul placentar al lamivudinei.

Mai mult de 1000 de expuneri din primul trimestru şi mai mult de 1000 de expuneri din al doilea şi al treilea trimestru de sarcină nu au indicat efecte malformative şi efecte toxice feto/neonatale. Epivir poate fi utilizat în timpul sarcinii, dacă este necesar din punct de vedere clinic. Având în vedere datele obţinute, riscul de apariţie al malformaţiilor la om este puţin probabil.

Pentru pacientele infectate concomitent cu virusul hepatitic cărora li se administrează lamivudină şi care rămân gravide, trebuie luată în considerare posibilitatea recurenţei hepatitei la întreruperea tratamentului cu lamivudină.

Disfuncţia mitocondrială: Analogii nucleozidici şi nucleotidici au determinat in vitro şi in vivo un grad variabil de leziuni mitocondriale. S-a raportat apariţia de disfuncţii mitocondriale la sugarii expuşi in utero şi/sau postnatal la analogi nucleozidici (vezi pct. 4.4).

Alăptarea

Se recomandă ca femeile cu infecţie HIV să nu îşi alăpteze copiii în niciun caz, pentru a evita transmiterea virusului HIV. În locurile în care hrănirea cu lapte praf nu este posibilă şi se ia în considerare alăptarea în timpul terapiei antiretrovirale, trebuie urmate ghidurile oficiale locale cu privire la alăptare şi tratament.

După administrarea pe cale orală, lamivudina a fost eliminată în laptele matern în concentraţii similare celor plasmatice. Pe baza rezultatelor observate la mai mult de 200 de perechi mamă/copil tratate pentru HIV, concentraţiile serice de lamivudină la sugarii alăptaţi de mame tratate pentru HIV sunt foarte mici (<4% din concentraţiile serice materne) şi scad progresiv, până la valori nedetectabile când copiii alăptaţi ajung la vârsta de 24 de săptămâni. Nu există date disponibile privind siguranţa administrării de lamivudină la copiii mai mici de 3 luni. Este recomandat ca femeile cu infecţie HIV să nu îşi alăpteze copiii deloc, pentru a evita transmiterea HIV.

Fertilitatea

Studiile la animale au evidenţiat că lamivudina nu afectează fertilitatea (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

Următoarele reacţii adverse au fost raportate în timpul tratamentului cu Epivir pentru infecţia HIV.

Reacţiile adverse considerate a avea cel puţin o posibilă relaţie de cauzalitate cu lamivudina sunt enumerate mai jos în funcţie de clasificarea pe sisteme, organe şi frecvenţă absolută. Frecvenţa evenimentelor adverse este definită astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări hematologice şi limfatice

Mai puţin frecvente: Neutropenie şi anemie (ambele uneori severe), trombocitopenie Foarte rare: Aplazie pură a seriei eritrocitare

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Foarte rare: Acidoză lactică

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: Cefalee, insomnie

Foarte rare: Neuropatie periferică (sau parestezii)

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente: Tuse, simptome nazale

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: Greaţă, vărsături, dureri abdominale sau crampe, diaree

Rare: Pancreatită, creşteri ale amilazei plasmatice

Tulburări hepatobiliare

Mai puţin frecvente: Creşteri tranzitorii ale enzimelor hepatice (AST, ALT)

Rare: Hepatită

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie, alopecie

Rare: Angioedem

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente: Artralgii, tulburări musculare

Rare: Rabdomioliză

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: Fatigabilitate, stare de rău, febră

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

La pacienţii cu infecţie HIV cu deficienţă imună severă la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. Boli autoimune (cum este boala Graves) au fost de asemenea raportate în cadrul sindromului de reactivare imună; cu toate acestea, timpul raportat până la debut este variabil şi aceste evenimente pot apare la câteva luni de la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia combinată antiretrovirală (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Din 1206 copii și adolescenți infectaţi cu HIV cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 17 ani care au fost înrolaţi în studiul clinic ARROW (COL105677), 669 au primit abacavir şi lamivudină o dată sau de două ori pe zi (vezi pct. 5.1). Nu au fost identificate probleme suplimentare de siguranţă la subiecţii copii care au primit doza o dată sau de două ori pe zi, comparativ cu adulţii.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Administrarea de lamivudină în doze foarte mari în studii de fază acută la animale nu a dus la manifestări de toxicitate la nivelul nici unui organ. Datele disponibile în ceea ce priveşte consecinţele ingestiei acute de supradoze la om sunt limitate. Nu s-au înregistrat decese şi pacienţii şi-au revenit.

Nu au fost identificate semne sau simptome specifice după supradozaj.

În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi, dacă este necesar, va fi administrat tratamentul suportiv standard. Deoarece lamivudina este eliminată prin dializă, hemodializa continuă poate fi utilizată în tratamentul supradozajului, cu toate că acest lucru nu a fost studiat.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: analog nucleozidic, codul ATC: J05AF05

Mecanism de acţiune

Lamivudina este un analog nucleozidic care acţionează împotriva virusului imunodeficienţei umane (HIV) şi a virusului hepatitic B (VHB). Este metabolizată intracelular la forma sa activă, lamivudină 5’ – trifosfat. Principalul său mecanism de acţiune este cel de stopare a lanţului în timpul transcripţiei inverse virale. Derivatul trifosfat are acţiune inhibitorie selectivă asupra replicării HIV-1 şi HIV-2 in vitro, fiind, de asemenea, activ împotriva tulpinilor de HIV rezistente la zidovudină întâlnite în clinică. Pentru medicamentele care conţin lamivudină sau alte antiretrovirale, nu au fost evidenţiate efecte antagoniste in vitro (substanţe active testate: abacavir, didanozină, nevirapină şi zidovudină).

Rezistenţa

Rezistenţa HIV-1 la lamivudină implică înlocuirea unui aminoacid la nivelul M184V, în apropierea situsului activ al reverstranscriptazei virale (RT). Această mutantă apare atât in vitro cât şi la pacienţii cu infecţie cu HIV-1 trataţi cu terapie antiretrovirală care conţine lamivudină. Mutantele M184V prezintă o sensibilitate mult scăzută la lamivudină şi capacitate de replicare virală redusă in vitro. Studiile in vitro indică faptul că tulpinile virale rezistente la zidovudină pot deveni sensibile la zidovudină dacă dobândesc în acelaşi timp rezistenţă la lamivudină. Cu toate acestea, semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este încă bine stabilită.

Datele in vitro tind să sugereze că o continuare a tratamentului cu lamivudină în terapia antiretrovirală, în ciuda apariţiei mutaţiei M184V, ar putea determina o activitate antiretrovirală reziduală (probabil datorată condiţiei virale compromise). Semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este stabilită. Într- adevăr, datele clinice disponibile sunt foarte limitate şi împiedică orice concluzie relevantă în acest domeniu. În orice caz, este de preferat iniţierea unui tratament cu un INRT la care virusul este sensibil în locul continuării tratamentului cu lamivudină. De aceea, menţinerea terapiei de întreţinere cu lamivudină în ciuda apariţiei mutaţiei M184V trebuie luată în considerare numai în cazul în care nici un alt INRT nu este disponibil.

Rezistenţa încrucişată dată de M184V RT este limitată pentru medicamentele antiretrovirale la clasa inhibitorilor nucleozidici. Zidovudina şi stavudina îşi păstrează acţiunea antiretrovirală împotriva HIV-1 rezistent la lamivudină. Abacavir îşi păstrează acţiunea antiretrovirală împotriva HIV-1 rezistent la lamivudină care prezintă doar mutaţia M184V. Mutantele M184V RT prezintă o scădere de mai puţin de 4 ori a sensibilităţii la didanozină; semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este cunoscută. Testarea sensibilităţii in vitro nu a fost standardizată şi rezultatele pot fi variabile în funcţie de factorii metodologici.

In vitro, lamivudina prezintă citotoxicitate scăzută faţă de limfocitele din sângele periferic, faţă de liniile celulare stabile de limfocite şi monocite-macrofage şi faţă de diverse celule progenitoare de la nivelul măduvei osoase hematogene.

Eficacitatea clinică şi siguranţă

În studiile clinice, s-a demonstrat că lamivudina în asociere cu zidovudina reduce încărcarea virală cu HIV-1 şi creşte numărul celulelor CD4. Datele cu privire la criteriile de evaluare clinică indică faptul că lamivudina în asociere cu zidovudina duce la o reducere semnificativă a riscului de progresie a bolii şi a mortalităţii.

Dovezile din studiile clinice evidenţiază faptul că lamivudina în asociere cu zidovudina întârzie apariţia tulpinilor rezistente la zidovudină la pacienţii care nu au mai primit anterior tratament cu antiretrovirale.

Lamivudina a fost utilizată pe scară largă ca parte componentă a terapiei antiretrovirale combinate împreună cu alte medicamente antiretrovirale din aceeaşi clasă (INRT) sau din clase diferite (IP, inhibitori non-nucleozidici de reverstranscriptază).

Dovezile provenite din studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi trataţi cu lamivudină în asociere cu alte antiretrovirale (abacavir, nevirapină/efavirenz sau zidovudină) demonstrează că profilul de rezistenţă observat la copii şi adolescenţi este similar celui observat la adulţi, în ceea ce priveşte substituţiile genotipice depistate şi frecvenţa relativă a acestora.

Copiii trataţi cu lamivudină sub formă de soluţie orală concomitent cu alte medicamente antiretrovirale sub formă de soluţie orală în studiile clinice au dezvoltat mai frecvent rezistenţă virală, comparativ cu cei cărora li s-au administrat comprimate (vezi descrierea experienţei clinice provenite de la copii şi adolescenţi [studiul ARROW] şi pct. 5.2).

S-a demonstrat că terapia antiretrovirală multiplă conţinând şi lamivudină este eficientă la pacienţii care nu au mai primit anterior tratament cu antiretrovirale, precum şi la pacienţii care sunt infectaţi cu virusuri ce conţin mutaţii M184V.

Relaţia dintre sensibilitatea HIV la lamivudină in vitro şi răspunsul clinic la terapia care conţine lamivudină este încă în curs de investigare.

De asemenea, s-a demonstrat că lamivudina în doză de 100 mg o dată pe zi este eficace în tratamentul pacienţilor adulţi cu infecţie cronică cu VHB (pentru detalii cu privire la studiile clinice, vezi informaţiile de prescriere ale Zeffix). Cu toate acestea, pentru tratamentul infecţiei HIV doar doza zilnică de 300 mg lamivudină (în asociere cu alte medicamente antiretrovirale) s-a dovedit eficace.

Nu a fost investigată în mod specific administrarea lamivudinei la pacienţii cu infecţie concomitentă cu VHB.

Administrare o dată pe zi (300 mg o dată pe zi): un studiu clinic a demonstrat non-inferioritatea tratamentului cu Epivir administrat o dată pe zi comparativ cu Epivir administrat de două ori pe zi. Aceste rezultate au fost obţinute la o populaţie de pacienţi care nu au mai urmat anterior tratament cu antiretrovirale, alcătuită în principal din pacienţi cu infecţie HIV asimptomatică (stadiul A CDC).

Copii şi adolescenţi: într-un studiu randomizat, multicentric, controlat în care au fost incluşi pacienţi copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV, a fost realizată o comparaţie randomizată a schemei de tratament incluzând administrarea de abacavir si lamivudină o dată pe zi comparativ cu de două ori pe zi. În studiul ARROW (COL105677) au fost înrolaţi 1206 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă intre 3 luni şi 17 ani, care au primit doze conform recomandărilor dozare-greutate ale ghidului Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii (Terapia antiretrovirală a infecţiei cu HIV la copii şi sugari, 2006). După 36 de săptămâni cu schema de tratament incluzând abacavir şi lamivudină administrat de două ori pe zi, 669 subiecţi eligibili au fost randomizaţi fie să continue cu administrarea dozei de două ori pe zi sau să treacă la administrarea dozei o dată pe zi de abacavir şi lamivudină timp de cel puţin 96 de săptămâni. De menţionat că la acest studiu nu sunt disponibile date clinice pentru copii cu vârsta mai mică de un an. Rezultatele sunt cuprinse în tabelul de mai jos:

Răspunsul virusologic bazat pe nivelul plasmatic al HIV-1 ARN mai mic de 80 copii/ml la Săptămâna 48 şi la Săptămâna 96 în regim de administrare o dată pe zi comparativ cu o administrare de două ori pe zi abacavir + lamivudină în studiul ARROW (analiză observaţională)

 

De două ori pe zi

O dată pe zi

 

N (%)

N (%)

Săptămâna 0 (După ≥36 Săptămâni de Tratament)

Nivel plasmatic HIV-1

250/331 (76)

237/335 (71)

ARN

 

 

<80 c/ml

 

 

Diferenţa de risc (o dată

-4,8% (95% IÎ -11,5% la +1,9%), p=0,16

- de două ori pe zi)

 

 

 

Săptămâna 48

 

Nivel plasmatic HIV-1

242/331 (73)

236/330 (72)

ARN

 

 

<80 c/ml

 

 

Diferenţa de risc (o dată

-1,6% (95% IÎ -8,4% la +5,2%), p=0,65

- de două ori pe zi)

 

 

 

Săptămâna 96

 

Nivel plasmatic HIV-1

234/326 (72)

230/331 (69)

ARN

 

 

<80 c/ml

 

 

Diferenţa de risc (o dată

-2,3% (95% IÎ -9,3% la +4,7%), p=0,52

- de două ori pe zi)

 

 

Într-un studiu de farmacocinetică (PENTA 15), patru subiecţi cu vârsta mai mică de 12 luni, controlaţi virusologic, care primeau abacavir şi lamivudină soluţie orală de două ori pe zi au schimbat schema de tratament la o dată pe zi. Trei subiecţi au avut încărcătura virală nedetectabilă şi unul a avut

ARN – HIV de 900 copii/ml în săptămâna 48. Nu au fost observate probleme de siguranţă la aceşti subiecţi.

Potrivit pragului pre-specificat de non-inferioritate de -12% a fost demonstrată non-inferioritatea grupului căruia i s–a administrat abacavir + lamivudină o dată pe zi faţă de cel căruia i s–a administrat de două ori pe zi, pentru obiectivul primar proporţie de pacienţi cu încărcătură virală <80 c/ml la săptămâna 48 cât şi la săptămâna 96 (obiectiv secundar) precum şi pentru toate celelalte praguri testate

(<200c/ml, <400c/ml, <1000c/ml), toate încadrându-se în această marjă de non-inferioritate. Analizele subgrupului testat pentru heterogenitate o dată pe zi comparativ cu de două ori pe zi nu au demonstrat diferenţe semnificative în funcţie de sex, vârstă sau încărcătura virală la randomizare. Concluziile sprijină non-inferioritatea indiferent de metoda de analiză.

La momentul randomizării pentru tratamentul cu administrare o dată pe zi sau de două ori pe zi (săptămâna 0), la pacienţii trataţi cu medicamente sub formă de comprimate s-a înregistrat o rată mai mare de supresie a încărcăturii virale, comparativ cu cei care au utilizat orice substanţă activă sub formă de soluţie orală, în orice moment. Aceste diferenţe au fost observate în fiecare grupă de vârstă studiată. Diferenţa asociată ratelor de supresie între comprimate şi soluţii orale s-a menţinut până la 96 de săptămâni pentru schema cu administrare o dată pe zi.

Procentele de subiecţi trataţi cu schema de abacavir+lamivudină o dată pe zi, comparativ cu cea cu administrare de două ori pe zi în studiul ARROW pentru valorile plasmatice ale HIV-1 ARN <80 copii/ml: analiză de subgrup în funcţie de forma farmaceutică

 

Administrare de două

Administrarea o dată

 

ori pe zi

pe zi

 

Valoare plasmatică

Valoare plasmatică

 

HIV-1 ARN

HIV-1 ARN

 

<80 copii/ml:

<80 copii/ml:

 

n/N (%)

n/N (%)

Săptămâna 0 (după 36 de săptămâni de

 

 

tratament)

 

 

Orice schemă de tratament pe bază de

14/26 (54)

15/30 (50)

soluţie orală, în orice moment

 

 

Schemă de tratament pe bază numai de

236/305 (77)

222/305 (73)

comprimate, pe toată durata

 

 

Săptămâna 96

 

 

Orice schemă de tratament pe bază de

13/26 (50)

17/30 (57)

soluţie orală, în orice moment

 

 

Schemă de tratament pe bază numai de

221/300 (74)

213/301 (71)

comprimate, pe toată durata

 

 

Analizele rezistenţei genotipice au fost efectuate pe probe cu valori plasmatice HIV-1 ARN >1000 copii/ml. Mai multe cazuri de rezistenţă au fost depistate în rândul pacienţilor care au utilizat lamivudină sub formă de soluţie orală, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale sub formă de soluţie orală, comparativ cu cei cărora li s-au administrat doze similare sub formă de comprimate. Aceste date sunt concordante cu ratele mai mici de supresie antivirală observate la aceşti pacienţi.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţia:

Lamivudina este bine absorbită din tractul gastro-intestinal şi biodisponibilitatea lamivudinei administrate oral la adulţi este în mod normal între 80 şi 85%. După administrarea pe cale orală, timpul mediu (tmax) de atingere a concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) este de aproximativ o oră. Pe baza datelor obţinute din studii la voluntari sănătoşi, la doza terapeutică de 150 mg de două ori pe zi, valorile medii (CV) ale Cmax şi Cmin la starea de echilibru plasmatic pentru lamivudină sunt de 1,2 µg/ml (24%) şi, respectiv, 0,09 µg/ml (27%). Valoarea medie (CV) a ASC după un interval între administrări de 12 ore este de 4,7 µg.h/ml (18%). La doza terapeutică de 300 mg o dată pe zi, valorile

medii (CV) ale Cmax şi Cmin la starea de echilibru plasmatic şi ASC pe 24 de ore sunt de 2,0 µg/ml

(26%), 0,04 µg/ml (34%) şi, respectiv, 8,9 µg.h/ml (21%).

Comprimatul de 150 de mg este bioechivalent şi proporţional din punct de vedere al dozei cu comprimatul de 300 mg, în ceea ce priveşte ASC, Cmax şi tmax. Administrarea comprimatelor de Epivir

este bioechivalentă cu Epivir soluție orală cu privire la ASCşi Cmax la adulți. Au fost observate diferențe de absorbție între adulți și copii şi adolescenţi (vezi Grupe speciale de pacienţi).

Administrarea lamivudinei împreună cu alimente duce la o alungire a tmax şi la o Cmax mai mică (scade cu 47%). Cu toate acestea, gradul de absorbţie al lamivudinei (pe baza ASC) nu a fost influenţat.

Administrarea comprimatelor sfărâmate cu o cantitate mică de alimente semi-solide sau lichid, nu este de aşteptat să aibă un impact asupra calităţii farmaceutice, şi, prin urmare, nu este de aşteptat o modificare a efectului clinic. Această concluzie se bazează pe datele fizico-chimice şi farmacocinetice, presupunând că pacientul zdrobeşte şi utilizează 100% comprimatul şi îl înghite imediat.

Administrarea concomitentă de zidovudină a dus la o creştere cu 13% a expunerii la zidovudină şi la o creştere cu 28% a concentraţiilor plasmatice maxime. Se consideră că acest lucru nu are semnificaţie pentru siguranţa pacientului şi, de aceea, nu sunt necesare ajustări ale dozelor.

Distribuţia:

În urma studiilor cu administrare intravenoasă, volumul mediu de distribuţie este de 1,3 l/kg. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare observat este între 5 şi 7 ore. Clearance-ul plasmatic mediu de lamivudină este de aproximativ 0,32l/h şi kg, clearance-ul fiind preponderent renal (>70%) prin intermediul sistemului cationic organic de transport.

Lamivudina prezintă o farmacocinetică liniară pentru intervalul de doze utilizate în terapie şi se leagă puţin de proteinele plasmatice, în principal de albumină (<16% -36% de albumina plasmatică în studiile in vitro).

Date limitate evidenţiază faptul că lamivudina pătrunde în sistemul nervos central, ajungând în lichidul cefalorahidian (LCR). Valoarea medie a raportului concentraţiilor de lamivudină din LCR/plasmă la 2- 4 ore după administrarea pe cale orală a fost de aproximativ 0,12. Gradul real de pătrundere la nivelul sistemului nervos central şi relaţia cu eficacitatea clinică nu sunt cunoscute.

Metabolizarea:

Forma activă, derivatul trifosfat al lamivudinei intracelular, are un timp de

înjumătăţire în celulă mai mare (între 16 şi 19 ore) comparativ cu timpul de înjumătăţire plasmatică al lamivudinei (între 5 şi 7 ore). La 60 de voluntari adulţi sănătoşi, administrarea de Epivir 300 mg o dată pe zi a prezentat o farmacocinetică echivalentă la starea de echilibru cu cea a administrării de Epivir 150 mg de două ori pe zi, în ceea ce priveşte ASC24 şi Cmax a derivatului trifosfat intracelular.

Lamivudina este eliminată în principal pe cale renală, sub formă nemodificată. Probabilitatea interacţiunilor metabolice ale lamivudinei cu alte medicamente este redusă, datorită gradului scăzut de metabolizare hepatică (5-10%) şi legării scăzute de proteinele plasmatice.

Eliminarea:

Studiile efectuate la pacienţii cu insuficienţă renală evidenţiază faptul că eliminarea lamivudinei este influenţată de disfuncţia renală. Regimul de administrare recomandat la pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 50 ml/min este prezentat la punctul referitor la doze (vezi pct. 4.2).

Interacţiunea cu trimetoprimul, un constituent al cotrimoxazolului, determină o creştere cu 40% a expunerii la lamivudină, la doze terapeutice. Acest lucru nu necesită ajustarea dozelor, cu excepţia cazului în care pacientul are, de asemenea, şi insuficienţă renală (vezi pct. 4.5 şi 4.2). Administrarea concomitentă de cotrimoxazol şi lamivudină la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie atent evaluată.

Grupe speciale de pacienţi

Copii: biodisponibilitatea absolută a lamivudinei (aproximativ 58-66%) este mai scăzută la copiii cu vârsta sub 12 ani. La copii, administrarea de lamivudină sub formă de comprimate concomitent cu alte

medicamente antiretrovirale sub formă de comprimate a dus la valori mai mari ale ASCşi Cmax de lamivudină în plasmă, comparativ cu administrarea de lamivudină sub formă de soluție orală concomitent cu alte medicamente antiretrovirale sub formă de soluţie orală. La copiii cărora li s-a administrat lamivudină sub formă de soluție orală conform schemei terapeutice recomandate s-au obţinut concentraţii plasmatice ale lamivudinei în intervalul de valori observate la adulți. La copiii cărora li s-a administrat oral lamivudină sub formă de comprimate conform schemei terapeutice recomandate s-au obținut concentraţii plasmatice ale lamivudinei mai mari decât cele obţinute la copiii care au utilizat soluție orală deoarece dozele exprimate în mg/kg atinse în cazul administrării sub formă de comprimate sunt mai mari decât cele atinse în cazul utilizării soluţiei orale iar comprimatele au o biodisponibilitate mai mare (vezi pct. 4.2). Studiile farmacocinetice efectuate la copii şi adolescenţi atât cu soluție orală, cât și cu comprimate au demonstrat că administrarea o dată pe zi asigură o valoare a ASC 0-24 echivalentă cu cea obţinută în cazul administrării aceleeaşi doze zilnice totale în două prize.

Datele cu privire la farmacocinetică la pacienţii cu vârsta sub trei luni sunt limitate. La nou-născuţi cu vârsta de o săptămână, clearance-ul lamivudinei administrate oral a fost scăzut în comparaţie cu cel observat la copii şi acest lucru este determinat probabil de imaturitatea funcţiei renale şi absorbţiei variabile. De aceea, pentru obţinerea unei expuneri similare cu cea de la adulţi, doza potrivită pentru nou-născuţi este de 4 mg/kg şi zi. Estimările filtrării glomerulare sugerează că pentru obţinerea unor expuneri similare la adulţi şi copii, doza adecvată la copii cu vârsta mai mare de şase săptămâni ar putea fi de 8 mg/kg şi zi.

Datele farmacocinetice au fost obţinute din 3 studii farmacocinetice (PENTA 13, PENTA 15 și substudiul ARROW PK) efectuate la copii cu vârsta sub 12 ani. Datele sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Rezumatul concentraţiilor plasmatice ale lamivudinei la starea de echilibru ASC ( 0-24 )

( μg·oră / ml ) și statistici comparative pentru administrarea orală o dată şi de două ori pe zi, în

3 studii

 

 

Lamivudină în

Lamivudină în

O doză -

Studiul

Vârsta

doză de

doză de

comparativ cu

 

 

8 mg/kg,

4 mg/kg,

două doze pe zi

 

 

administrare o

administrare de

Semnificaţia

 

 

dată pe zi

două ori pe zi

Rata GLS (90%

 

 

Media

Media

IÎ)

 

 

Geometrică

Geometrică

 

 

 

(95% IÎ)

(95% IÎ)

 

ARROW PK

3 - 12 ani (N=35)

13,0

12,0

1,09

Substudiu

 

(11,4; 14,9)

(10,7; 13,4)

(0,979; 1,20)

Part 1

 

 

 

 

PENTA 13

2 - 12 ani (N=19)

9,80

8,88

1,12

 

 

(8,64; 11,1)

(7,67; 10,3)

(1,03; 1,21)

PENTA 15

3- 36 luni (N=17)

8,66

9,48

0,91

 

 

(7,46; 10,1)

(7,89; 11,40)

(0,79; 1,06)

În studiul PENTA 15, media geometrică a ASC(0-24) (IÎ 95 %) a lamivudinei plasmatice (0-24) la cei patru subiecți cu vârsta sub 12 luni, care au fost trecuţi de la un tratament cu administrare de două ori

pe zi la administrarea o dată pe zi (vezi pct. 5.1) a fost de 10,31 (6,26; 17,0) μg·oră / ml în cazul utilizării o dată pe zi și de 9,24 (4,66; 18,3) μg·oră / ml) în cazul utilizării de două ori pe zi.

Sarcina: după administrarea orală, farmacocinetica lamivudinei în ultima parte a sarcinii a fost similară cu cea observată la femeile care nu sunt gravide.

5.3Date preclinice de siguranţă

Administrarea de lamivudină în doze mari în cadrul studiilor de toxicitate la animale nu a fost asociată cu nici un efect toxic major asupra vreunui organ. La concentraţiile plasmatice obţinute cu cele mai mari doze, s-au observat efecte minore asupra indicatorilor funcţiei renale şi hepatice, însoţite de scăderea ocazională a greutăţii ficatului. Efectele semnificative clinic observate au fost scăderea numărului de hematii şi de neutropenie.

Lamivudina nu a fost mutagenă în testele bacteriene, dar asemenea multor analogi nucleozidici, a prezentat activitate la un test citogenetic in vitro şi la testul pe limfomul de şoarece. Lamivudina nu a prezentat genotoxicitate in vivo la doze care au determinat concentraţii plasmatice de aproximativ 40- 50 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice care sunt de aşteptat în clinică. Deoarece activitatea mutagenă in vitro a lamivudinei nu a putut fi confirmată prin teste in vivo, s-a concluzionat că lamivudina nu reprezintă un pericol din punct de vedere al genotoxicităţii pentru pacienţii care primesc acest tratament.

Un studiu de genotoxicitate transplacentară efectuat la maimuţe a comparat zidovudina administrată ca monoterapie cu administrarea concomitentă de zidovudină şi lamivudină la expuneri echivalente cu cele de la om. Studiul a demonstrat că fetuşii expuşi in utero la asocierea lamivudinei şi zidovudinei, au prezentat un grad mai mare de încorporare a analogilor nucleozidici în ADN, la nivelul mai multor organe fetale şi a evidenţiat o scurtare mai mare a telomerilor comparativ cu cei expuşi doar la zidovudină. Semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.

Studiile de carcinogenitate pe termen lung efectuate la şobolani şi şoareci nu au evidenţiat nici un potenţial carcinogen relevant pentru om.

Un studiu de fertilitate efectuat la şobolani a evidenţiat că lamivudina nu are efecte asupra fertilităţii masculine sau feminine.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Epivir 150 mg comprimate filmate

Nucleul comprimatului:

Celuloză microcristalină (E460),

Amidonglicolat de sodiu

Stearat de magneziu

Filmul comprimatului:

Hipromeloză (E464)

Dioxid de titan (E171),

Macrogol,

Polisorbat 80

Epivir 300 mg comprimate filmate

Nucleul comprimatului:

Celuloză microcristalină (E460),

Amidonglicolat de sodiu

Stearat de magneziu

Filmul comprimatului:

Hipromeloză (E464)

Dioxid de titan (E171),

Oxid negru de fer (E172),

Macrogol, Polisorbat 80

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul

6.3

Perioada de valabilitate

 

Epivir 150 mg comprimate filmate

 

Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD):

5 ani

Blistere din PVC/aluminiu:

2 ani

Epivir 300 mg comprimate filmate

 

Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD):

3 ani

Blistere din PVC/ aluminiu:

2 ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30ºC.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Epivir 150 mg comprimate filmate

Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) care nu pot fi deschise de către copii sau în cutii cu blistere din PVC/aluminiu, fiecare conţinând 60 comprimate.

Epivir 300 mg comprimate filmate

Flacoane din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) securizate pentru copii sau în cutii cu blistere din PVC/aluminiu, fiecare conţinând 30 comprimate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale la eliminare.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Marea Britanie

8.NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Epivir 150 mg comprimate filmate

EU/1/96/015/001 (Flacon)

EU/1/96/015/004 (Blister)

Epivir 300 mg comprimate filmate

EU/1/96/015/003 (Flacon)

EU/1/96/015/005 (Blister)

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Epivir 150 mg comprimate filmate

Data primei autorizări: 8 august 1996

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 28 iulie 2006

Epivir 300 mg comprimate filmate

Data primei autorizări: 15 noiembrie 2001

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 28 iulie 2006

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Epivir 10 mg/ml soluţie orală

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare ml de soluţie orală conţine 10 mg de lamivudină.

Excipienţi:

Zahăr 20% (3 g/15 ml)

Parahidroxibenzoat de metil

Parahidroxibenzoat de propil

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Soluţie orală

Limpede, incoloră până la galben pal.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Epivir este indicat ca parte componentă a terapiei antiretrovirale combinate pentru infecţia cu virusul imunodeficienţei umane (HIV) la adulţi şi copii.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic cu experienţă în tratarea infecţiei HIV.

Epivir poate fi administrat cu sau fără alimente.

De asemenea, Epivir este disponibil și sub formă de comprimate destinate pacienţilor cu greutatea de cel puţin 14 kg (vezi pct. 4.4).

În cazul pacienţilor care nu pot înghiţi comprimate, comprimatul/comprimatele poate/pot fi zdrobit/e

şi adăugat/e într-o cantitate mică de alimente semi-solide sau în lichide, care trebuie consumată imediat, în întregime (vezi pct. 5.2).

Adulţi, adolescenţi şi copii (cu greutatea de cel puţin 25 kg):

Doza recomandată de Epivir este de 300 mg pe zi. Aceasta poate fi administrată fie 150 mg (15 ml) de două ori pe zi, fie 300 mg (30 ml) o dată pe zi (vezi pct. 4.4).

Copii (cu greutatea mai mică de 25 kg):

Copii cu vârstaîncepând de la 1 an: Doza recomandată este de 4 mg/kg de două ori pe zi, sau 8 mg/kg o dată pe zi până la maxim total pe zi de 300 mg (30 ml).

Copii cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 1 an: Doza recomandată este de 4mg/kg de două ori pe zi. Dacă schema de administrare de două ori pe zi nu este fezabilă, o schemă de administrare de o dată pe zi (8 mg/kg/zi) poate fi luată în calcul. Trebuie luat în considerare faptul că studiile privind

administrare într-o singură doză pe zi sunt foarte limitate la această categorie de pacienţi (vezi pct. 4.4, 5.1 şi 5.2).

Copii cu vârsta mai mică de trei luni: Puţinele date disponibile sunt insuficiente pentru a face recomandări specifice cu privire la doză (vezi pct. 5.2).

Pacienții care trec de la schema de dozare de două ori pe zi, la schema de dozare de o dată pe zi, trebuie să ia doza recomandată de o dată pe zi ( așa cum s-a descris mai sus ) la aproximativ 12 ore de la ultima doză zilnică corespunzătoare tratamentului de dozare de două ori pe zi, și apoi continuați să luați doza recomandată o dată pe zi (așa cum s-a descris mai sus ) la aproximativ fiecare 24 ore. Când se revine la schema de dozare de două ori pe zi, pacienții trebuie să ia doza zilnică recomandată de două ori pe zi la aproximativ 24 de ore de la ultima doză de o dată pe zi .

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici: Nu sunt disponibile date specifice; cu toate acestea, se recomandă atenţie deosebită la această categorie de pacienţi din cauza modificărilor asociate vârstei, cum sunt scăderea funcţiei renale şi alterarea parametrilor hematologici.

Insuficienţă renală: Concentraţiile plasmatice de lamivudină sunt crescute la pacienţii cu insuficienţă renală moderată şi severă, datorită scăderii clearance-ului renal. De aceea, doza trebuie ajustată (vezi tabelele).

Recomandări de dozaj – adulţi, adolescenţi şi copii (cu greutatea de cel puţin 25 kg ):

Clearance de

Prima doză

Doza de întreţinere

creatinină (ml/min)

 

 

≥50

300 mg (30 ml)

300 mg (30ml) o dată pe zi

 

sau

 

 

150 mg (15 ml)

150 mg (15 ml) de două ori pe zi

30-50

150 mg (15 ml)

150 mg (15 ml) o dată pe zi

15-30

150 mg (15 ml)

100 mg (10 ml) o dată pe zi

5-15

150 mg (15 ml)

50 mg (5 ml) o dată pe zi

<5

50 mg (5 ml)

25 mg (2,5 ml) o dată pe zi

Nu sunt disponibile date cu privire la utilizarea lamivudinei la copiii cu insuficienţă renală. Pornind de la ipoteza că clearance-ul creatininei se corelează cu cel al lamivudinei în mod similar la copii şi la adulţi, se recomandă reducerea dozelor la copiii cu insuficienţă renală în funcţie de clearance-ul creatininei, la fel ca la adulţi.

Recomandări de dozaj – copii cu vârsta de cel puţin 3 luni şi greutatea mai mică de 25 kg:

Clearance al

Prima doză

Doza de întreţinere

creatininei (ml/min)

 

 

≥50

8 mg/kg

8 mg/kg o dată pe zi

 

sau

 

 

4 mg/kg

4 mg/kg de două ori pe zi

30-50

4 mg/kg

4 mg/kg o dată pe zi

15-30

4 mg/kg

2,6 mg/kg o dată pe zi

5-15

4 mg/kg

1,3 mg/kg o dată pe zi

<5

1,3 mg/kg

0,7 mg/kg o dată pe zi

Insuficienţă hepatică: Datele obţinute la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată-severă evidenţiază faptul că farmacocinetica lamivudinei nu este influenţată în mod semnificativ de disfuncţia hepatică. Pe baza acestor date, nu sunt necesare ajustări ale dozelor la pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată sau severă, cu excepţia cazurilor în care aceasta este însoţită de insuficienţă renală.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la punctul 6.1.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauție în conformitate cu ghidurile naționale.

Nu este recomandată utilizarea de Epivir ca monoterapie.

Insuficienţă renală: La pacienţii cu insuficienţă renală moderată-severă, timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare al lamivudinei este crescut datorită scăderii clearance-ului renal; de aceea doza trebuie ajustată (vezi pct. 4.2).

Tripla terapie cu inhibitori nucleozidici:Au existat raportări de rate mari de eşec al răspunsului virusologic şi apariţia rezistenţei într-un stadiu precoce, în cazul utilizării lamivudinei în asociere cu tenofovir disoproxil fumarat şi abacavir, precum şi cu tenofovir disoproxil fumarat şi didanozină în cazul administrării o dată pe zi.

Infecţii oportuniste: Pacienţii care primesc Epivir sau orice alt tratament antiretroviral pot să dezvolte în continuare infecţii oportuniste şi alte complicaţii ale infecţiei HIV, trebuind de aceea, să rămână sub supravegherea clinică a unui medic cu experienţă în tratarea pacienţilor cu boli asociate infecţiei HIV.

Pancreatită: Cazuri de pancreatită au apărut rar. Cu toate acestea, nu este clar dacă astfel de cazuri s- au datorat tratamentului antiretroviral sau bolii HIV subiacente. Tratamentul cu Epivir trebuie

întrerupt imediat dacă apar semne clinice, simptome sau modificări ale testelor de laborator sugestive pentru diagnosticul de pancreatită.

Disfuncţie mitocondrială în urma expunerii in utero: Analogii nucleoz(t)idici pot afecta funcția mitocondrială în grade variabile, afectarea fiind cea mai pronunțată în cazul stavudinei, didanozinei și zidovudinei. Au fost raportate cazuri de disfuncţie mitocondrială la copiii HIV seronegativi expuşi la analogi nucleozidici in utero şi/sau postnatal; acestea au fost predominant asociate cu schemele de tratament care conțin zidovudină. Principalele reacții adverse observate sunt tulburările hematologice (anemie, neutropenie) și tulburările metabolice (hiperlactatemie, hiperlipazemie). Aceste evenimente au fost adesea tranzitorii. S-au raportat rar tulburări neurologice cu debut tardiv (hipertonie, convulsii, comportament anormal). Până în prezent, nu se ştie dacă aceste tulburări neurologice sunt tranzitorii sau permanente. Aceste constatări trebuie luate în considerare pentru orice copil expus in utero la analogi nucleoz(t)idici, care prezintă constatări clinice severe de etiologie necunoscută, în special constatări neurologice. Aceste constatări nu afectează recomandările curente la nivel naţional privind utilizarea tratamentului antiretroviral de către gravide pentru prevenirea transmisiei verticale a infecţiei cu HIV.

Greutate corporală şi parametri metabolici: În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale, a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

Sindromul de reactivare imună: La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul instituirii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la agenţi patogeni oportunişti reziduali sau asimptomatici, care să determine afecţiuni clinice grave sau

agravarea simptomelor. În mod tipic, astfel de reacţii au fost observate în primele câteva săptămâni sau luni de la iniţierea TARC. Exemple semnificative sunt retinita cu citomegalovirus, infecţiile generalizate şi/sau localizate cu micobacterii şi pneumonia cu Pneumocystis carinii. Orice simptome inflamatorii trebuie evaluate şi trebuie instituit tratament, dacă acest lucru este necesar. Boli autoimune (cum este boala Graves) au fost de asemenea raportate în cadrul sindromului de reactivare imună; cu toate acestea, timpul raportat până la debut este variabil şi aceste evenimente pot apare la câteva luni de la iniţierea tratamentului.

Boli hepatice: Dacă lamivudina este utilizată concomitent pentru tratamentul infecţiilor cu HIV şi VHB, RCP-ul de la Zeffix pune la dispoziţie informaţii suplimentare cu privire la utilizarea lamivudinei în tratamentul hepatitei B.

Pacienţii cu hepatită cronică B sau C trataţi cu terapie antiretrovirală combinată prezintă un risc crescut de evenimente adverse hepatice severe şi potenţial letale. În cazul tratamentului antiviral concomitent pentru hepatită B sau C, vă rugăm să citiţi şi informaţiile despre medicament aferente acestor medicamente.

Dacă se întrerupe administrarea de Epivir la pacienţii care au şi infecţie cu virusul hepatitic B, se recomandă monitorizarea periodică a testelor funcţiei hepatice şi a markerilor de replicare virală VHB, deoarece întreruperea lamivudinei poate duce la o exacerbare acută a hepatitei (vezi RCP de la Zeffix).

Pacienţii cu disfuncţii hepatice preexistente, inclusiv hepatită cronică activă, prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţionale hepatice în timpul terapiei antiretrovirale combinate şi trebuie monitorizaţi în conformitate cu recomandările standard de practică medicală. Dacă la aceşti pacienţi există dovezi de agravare a bolii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului (vezi pct. 4.8).

Excipienţi: pacienţii cu diabet zaharat trebuie atenţionaţi că fiecare doză (150 mg = 15 ml) conţine zahăr 3 g.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la fructoză, malabsorbţie glucoză-galactoză sau insuficienţă de zaharază-isomaltoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Epivir conţine parahidroxibenzoat de metil şi parahidroxibenzoat de propil. Acestea pot provoca reacţii alergice (eventual întârziate).

Copii şi adolescenţi: într-un studiu efectuat la copii şi adolescenţi (vezi pct. 5.1, studiul ARROW), s- au raportat rate mai mici de supresie virusologică şi cazuri mai frecvente de rezistenţă virală la copiii şi adolescenţii trataţi cu Epivir sub formă de soluţie orală, comparativ cu cei cărora li s-au administrat comprimate. Ori de câte ori este posibil, este de preferat ca la copii şi adolescenţi să se utilizeze Epivir sub formă de comprimate.

Osteonecroză: cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la terapie combinată antiretrovirală (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Interacţiuni medicamentoase: Epivir nu se va administra concomitent cu orice alt medicament care conţine lamivudină sau emtricitabină (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de lamivudină cu cladribină nu este recomandată (vezi pct. 4.5).

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Studii privind interacţiunile au fost efectuate numai la adulţi.

Probabilitatea interacţiunilor metabolice este mică datorită metabolizării limitate şi a legării scăzute de proteinele plasmatice şi datorită eliminării aproape complete a medicamentului pe cale renală.

Administrarea de trimetoprim/sulfametoxazol 160 mg/800 mg a crescut expunerea la lamivudină cu aproximativ 40%, din cauza trimetoprimului; sulfametoxazolul nu a prezentat interacţiuni. Cu toate acestea, dacă pacientul nu prezintă insuficienţă renală, nu este necesară ajustarea dozei de lamivudină

(vezi pct. 4.2). Lamivudina nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii trimetoprimului sau a sulfametoxazolului. Când este necesară administrarea concomitentă, pacienţii trebuie monitorizaţi clinic. Administrarea concomitentă de lamivudină şi de co-trimoxazol în doze mari pentru tratamentul pneumoniei cu Pneumocystis carinii (PPC) şi al toxoplasmozei trebuie evitată.

Trebuie luată în considerare posibilitatea interacţiunilor cu alte medicamente administrate concomitent, mai ales dacă principala lor cale de eliminare este reprezentată de secreţia renală activă prin intermediul sistemului de transport cationic organic, ca de exemplu trimetoprimul. Alte medicamente (de exemplu ranitidina, cimetidina) sunt eliminate doar parţial prin acest mecanism şi s- a demonstrat că nu interacţionează cu lamivudina. Analogii nucleozidici (de exemplu didanozina) asemănători zidovudinei, nu se elimină prin acest mecanism şi este puţin probabil să interacţioneze cu lamivudina.

În cazul administrării concomitente de zidovudină şi lamivudină a fost observată o creştere modestă (28 %) a Cmax a zidovudinei, dar expunerea sistemică (ASC) nu a fost modificată semnificativ.

Zidovudina nu a avut nici un efect asupra farmacocineticii lamivudinei (vezi pct. 5.2).

Din cauza asemănărilor, Epivir nu trebuie administrat concomitent cu alţi analogi ai citidinei, cum este emtricitabina. Mai mult decât atât, Epivir nu trebuie administrat concomitent cu alte medicamente care conţin lamivudină (vezi pct.4.4).

In vitro, lamivudina inhibă fosforilarea intracelulară a cladribinei ducând la un potenţial risc de pierdere a eficacităţii cladribinei în caz de asociere, înșmediul clinic Unele descoperiri clinice susţin, de asemenea, o posibilă interacţiune între lamivudină i cladribină. De aceea, utilizarea concomitentă a lamivudinei cu cladribina nu este recomandată (vezi pct. 4.4).

Deoarece metabolizarea lamivudinei nu implică CYP3A, interacţiunile cu medicamentele metabolizate prin intermediul acestui sistem enzimatic (de exemplu IP) sunt puţin probabile.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Ca o regulă generală, când se decide să se utilizeze medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecţiei cu HIV la gravide şi, respectiv, pentru reducerea riscului de transmitere verticală a virusului HIV la nou-născut, trebuie să se ţină cont de datele obţinute din studiile la animale şi de experienţa clinică la gravide.

Studiile cu lamivudină efectuate la animale au demonstrat că aceasta determină o creștere a morţii embrionare precoce la iepuri, dar nu şi la șobolani (vezi pct 5.3). La om, s-a demonstrat că apare transferul placentar al lamivudinei.

Mai mult de 1000 de expuneri în primul trimestru şi mai mult de 1000 de expuneri în al doilea şi al treilea trimestru de sarcină nu au indicat efecte malformative şi efecte toxice feto/neonatale. Epivir poate fi utilizat în timpul sarcinii, dacă este necesar din punct de vedere clinic. Având în vedere datele obţinute, riscul de apariţie al malformaţiilor la om este puţin probabil.

Pentru pacientele infectate concomitent cu virusul hepatitic cărora li se administrează lamivudină şi care ramân gravide, trebuie luată în considerare posibilitatea recurenţei hepatitei la întreruperea tratamentului cu lamivudină.

Disfuncţia mitocondrială: Analogii nucleozidici şi nucleotidici au determinat in vitro şi in vivo un grad variabil de leziuni mitocondriale. S-a raportat apariţia de disfuncţii mitocondriale la sugarii expuşi in utero şi/sau postnatal la analogi nucleozidici (vezi pct. 4.4).

Alăptarea

Se recomandă ca femeile cu infecţie HIV să nu îşi alăpteze copiii în niciun caz, pentru a evita transmiterea virusului HIV. În locurile în care hrănirea cu lapte praf nu este posibilă şi se ia în considerare alăptarea în timpul terapiei antiretrovirale, trebuie urmate ghidurile oficiale locale cu privire la alăptare şi tratament.

După administrarea pe cale orală, lamivudina a fost eliminată în laptele matern în concentraţii similare celor plasmatice. Pe baza rezultatelor observate la mai mult de 200 de perechi mamă/copil tratate pentru HIV, concentraţiile serice de lamivudină la sugarii alăptaţi de mame tratate pentru HIV sunt foarte mici (<4% din concentraţiile serice materne) şi scad progresiv, până la valori nedetectabile când copiii alăptaţi ajung la vârsta de 24 de săptămâni. Nu există date disponibile privind siguranţa administrării de lamivudină la copiii mai mici de 3 luni. Este recomandat ca femeile cu infecţie HIV să nu îşi alăpteze copiii deloc, pentru a evita transmiterea HIV.

Fertilitatea

Studiile la animale au evidenţiat că lamivudina nu afectează fertilitatea (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Următoarele reacţii adverse au fost raportate în timpul tratamentului cu Epivir pentru infecţia HIV.

Reacţiile adverse considerate a avea cel puţin o posibilă relaţie de cauzalitate cu lamivudina sunt enumerate mai jos în funcţie de clasificarea pe sisteme, organe şi frecvenţă absolută. Frecvenţa evenimentelor adverse este definită astfel: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 şi <1/100), rare (≥1/10000 şi <1/1000), foarte rare (<1/10000). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tulburări hematologice şi limfatice

Mai puţin frecvente: Neutropenie şi anemie (ambele uneori severe), trombocitopenie Foarte rare: Aplazie pură a seriei eritrocitare

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Foarte rare: Acidoză lactică

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente: Cefalee, insomnie

Foarte rare: Neuropatie periferică (sau parestezii)

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente: Tuse, simptome nazale

Tulburări gastro-intestinale

Frecvente: Greaţă, vărsături, dureri abdominale sau crampe, diaree

Rare: Pancreatită, creşteri ale amilazei plasmatice

Tulburări hepatobiliare

Mai puţin frecvente: Creşteri tranzitorii ale enzimelor hepatice (AST, ALT).

Rare: Hepatită

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente: Erupţie cutanată tranzitorie, alopecie

Rare: Angioedem

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente: Artralgii, tulburări musculare

Rare: Rabdomioliză

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Frecvente: Fatigabilitate, stare de rău, febră

În timpul terapiei antiretrovirale pot avea loc creşteri ale greutăţii corporale, a concentraţiilor lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4).

La pacienţii cu infecţie HIV cu deficienţă imună severă la momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate apărea o reacţie inflamatorie la infecţiile oportuniste asimptomatice sau reziduale. Boli autoimune (cum este boala Graves) au fost de asemenea raportate în cadrul sindromului de reactivare imună; cu toate acestea, timpul raportat până la debut este variabil şi aceste evenimente pot apare la câteva luni de la iniţierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori generali de risc dovediţi, boală HIV avansată sau după expunere îndelungată la terapia combinată antiretrovirală (TARC). Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Din 1206 copii și adolescenți infectaţi cu HIV cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi 17 ani care au fost înrolaţi în studiul clinic ARROW (COL105677), 669 au primit abacavir şi lamivudină o dată sau de două ori pe zi (vezi pct. 5.1). Nu au fost identificate probleme suplimentare de siguranţă la subiecţii copii care au primit doza o dată sau de două ori pe zi, comparativ cu adulţii.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Administrarea de lamivudină în doze foarte mari în studii de fază acută la animale nu a dus la manifestări de toxicitate la nivelul nici unui organ. Datele disponibile în ceea ce priveşte consecinţele ingestiei acute de supradoze la om sunt limitate. Nu s-au înregistrat decese şi pacienţii şi-au revenit.

Nu au fost identificate semne sau simptome specifice după supradozaj.

În caz de supradozaj, pacientul trebuie monitorizat şi, dacă este necesar, va fi administrat tratamentul suportiv standard. Deoarece lamivudina este eliminată prin dializă, hemodializa continuă poate fi utilizată în tratamentul supradozajului, cu toate că acest lucru nu a fost studiat.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: analog nucleozidic, codul ATC: J05AF05

Mecanism de acţiune

Lamivudina este un analog nucleozidic care acţionează împotriva virusului imunodeficienţei umane (HIV) şi a virusului hepatitic B (VHB). Este metabolizată intracelular la forma sa activă, lamivudină 5’– trifosfat. Principalul său mecanism de acţiune este cel de stopare a lanţului în timpul transcripţiei inverse virale. Derivatul trifosfat are acţiune inhibitorie selectivă asupra replicării HIV-1 şi HIV-2 in vitro, fiind, de asemenea, activ împotriva tulpinilor de HIV rezistente la zidovudină întâlnite în clinică. Pentru medicamentele care conţin lamivudină sau alte antiretrovirale, nu au fost evidenţiate efecte antagoniste in vitro (substanţe active testate: abacavir, didanozină, nevirapină şi zidovudină).

Rezistenţă

Rezistenţa HIV-1 la lamivudină implică înlocuirea unui aminoacid la nivelul M184V, în apropierea situsului activ al reverstranscriptazei virale (RT). Această mutantă apare atât in vitro cât şi la pacienţii cu infecţie cu HIV-1 trataţi cu terapie antiretrovirală care conţine lamivudină. Mutantele M184V prezintă o sensibilitate mult scăzută la lamivudină şi capacitate de replicare virală redusă in vitro. Studiile in vitro indică faptul că tulpinile virale rezistente la zidovudină pot deveni sensibile la zidovudină dacă dobândesc în acelaşi timp rezistenţă la lamivudină. Cu toate acestea, semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este încă bine stabilită.

Datele in vitro tind să sugereze că o continuare a tratamentului cu lamivudină în terapia antiretrovirală, în ciuda apariţiei mutaţiei M184V, ar putea determina o activitate antiretrovirală reziduală (probabil datorată condiţiei virale compromise). Semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este stabilită. Într- adevăr, datele clinice disponibile sunt foarte limitate şi împiedică orice concluzie relevantă în acest domeniu. În orice caz, este de preferat iniţierea unui tratament cu un INRT la care virusul este sensibil, în locul continuării tratamentului cu lamivudină. De aceea, menţinerea terapiei de întreţinere cu lamivudină în ciuda apariţiei mutaţiei M184V trebuie luată în considerare numai în cazul în care nici un alt INRT nu este disponibil.

Rezistenţa încrucişată dată de M184V RT este limitată pentru medicamentele antiretrovirale la clasa inhibitorilor nucleozidici. Zidovudina şi stavudina îşi păstrează acţiunea antiretrovirală împotriva HIV-1 rezistent la lamivudină. Abacavir îşi păstrează acţiunea antiretrovirală împotriva HIV-1 rezistent la lamivudină care prezintă doar mutaţia M184V. Mutantele M184V RT prezintă o scădere de mai puţin de 4 ori a sensibilităţii la didanozină; semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este cunoscută. Testarea sensibilităţii in vitro nu a fost standardizată şi rezultatele pot fi variabile în funcţie de factorii metodologici.

In vitro, lamivudina prezintă citotoxicitate scăzută faţă de limfocitele din sângele periferic, faţă de liniile celulare stabile de limfocite şi monocite-macrofage şi faţă de diverse celule progenitoare de la nivelul măduvei osoase hematogene.

Eficacitatea clinică şi siguranţă

În studiile clinice, s-a demonstrat că lamivudina în asociere cu zidovudina reduce încărcarea virală cu HIV-1 şi creşte numărul celulelor CD4. Datele cu privire la criteriile de evaluare clinică indică faptul că lamivudina în asociere cu zidovudina duce la o reducere semnificativă a riscului de progresie a bolii şi a mortalităţii.

Dovezile din studiile clinice evidenţiază faptul că lamivudina în asociere cu zidovudina întârzie apariţia tulpinilor rezistente la zidovudină la pacienţii care nu au mai primit anterior tratament cu antiretrovirale.

Lamivudina a fost utilizată pe scară largă ca parte componentă a terapiei antiretrovirale combinate împreună cu alte medicamente antiretrovirale din aceeaşi clasă (INRT) sau din clase diferite (IP, inhibitori non nucleozidici de reverstranscriptază).

Dovezile provenite din studiile clinice efectuate la copii şi adolescenţi trataţi cu lamivudină în asociere cu alte antiretrovirale (abacavir, nevirapină/efavirenz sau zidovudină) demonstrează că profilul de

rezistenţă observat la copii şi adolescenţi este similar celui observat la adulţi, în ceea ce priveşte substituţiile genotipice depistate şi frecvenţa relativă a acestora.

Copiii trataţi cu lamivudină sub formă de soluţie orală concomitent cu alte medicamente antiretrovirale sub formă de soluţie orală în studiile clinice au dezvoltat mai frecvent rezistenţă virală, comparativ cu cei cărora li s-au administrat comprimate (vezi descrierea experienţei clinice provenite de la copii şi adolescenţi [studiul ARROW] şi pct. 5.2).

S-a demonstrat că terapia antiretrovirală multiplă conţinând şi lamivudină este eficientă la pacienţii care nu au mai primit anterior tratament cu antiretrovirale, precum şi la pacienţii care sunt infectaţi cu virusuri ce conţin mutaţii M184V.

Relaţia dintre sensibilitatea HIV la lamivudină in vitro şi răspunsul clinic la terapia care conţine lamivudină este încă în curs de investigare.

De asemenea, s-a demonstrat că lamivudina în doză de 100 mg o dată pe zi este eficace în tratamentul pacienţilor adulţi cu infecţie cronică cu VHB (pentru detalii cu privire la studiile clinice, vezi informaţiile de prescriere ale Zeffix). Cu toate acestea, pentru tratamentul infecţiei HIV doar doza zilnică de 300 mg lamivudină (în asociere cu alte medicamente antiretrovirale) s-a dovedit eficace.

Nu a fost investigată în mod specific administrarea lamivudinei la pacienţii cu infecţie concomitentă cu HIV şi VHB.

Administrare o dată pe zi (300 mg o dată pe zi): un studiu clinic a demonstrat non-inferioritatea tratamentului cu Epivir administrat o dată pe zi comparativ cu Epivir administrat de două ori pe zi. Aceste rezultate au fost obţinute la o populaţie de pacienţi care nu au mai urmat anterior tratament cu antiretrovirale, alcătuită în principal din pacienţi cu infecţie HIV asimptomatică (stadiul A CDC).

Copii şi adolescenţi: într-un studiu randomizat, multicentric, controlat în care au fost incluşi pacienţi copii şi adolescenţi infectaţi cu HIV, a fost realizată o comparaţie randomizată a schemei de tratament incluzând administrarea de abacavir si lamivudină o dată pe zi comparativ cu de două ori pe zi. În studiul ARROW (COL105677) au fost înrolaţi 1206 pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă intre 3 luni şi 17 ani, care au primit doze conform recomandărilor dozare-greutate ale ghidului Organizaţiei Mondiale a Sănătăţii ( Terapia antiretrovirală a infecţiei cu HIV la copii şi sugari, 2006). După 36 de săptămâni cu schema de tratament incluzând abacavir şi lamivudină administrat de două ori pe zi, 669 subiecţi eligibili au fost randomizaţi fie să continue cu administrarea dozei de două ori pe zi sau să treacă la administrarea dozei o dată pe zi de abacavir şi lamivudină timp de cel puţin 96 de săptămâni. De menţionat că la acest studiu nu sunt disponibile date clinice pentru copii cu vârsta mai mică de un an. Rezultatele sunt cuprinse în tabelul de mai jos:

Răspunsul virusologic bazat pe nivelul plasmatic al HIV-1 ARN mai mic de 80 copii/ml la Săptămâna 48 şi la Săptămâna 96 în regim de administrare o dată pe zi comparativ cu o administrare de două ori pe zi abacavir + lamivudină în studiul ARROW (analiză observaţională)

 

De două ori pe zi

O dată pe zi

 

N (%)

N (%)

Săptămâna 0 (După ≥36 Săptămâni de Tratament)

Nivel plasmatic HIV-1

250/331 (76)

237/335 (71)

ARN

 

 

<80 c/ml

 

 

Diferenţa de risc (o dată

-4,8% (95% IÎ -11,5% la +1,9%), p=0,16

- de două ori pe zi)

 

 

 

Săptămâna 48

 

Nivel plasmatic HIV-1

242/331 (73)

236/330 (72)

ARN

 

 

<80 c/ml

 

 

Diferenţa de risc (o dată

-1,6% (95% IÎ -8,4% la +5,2%), p=0,65

- de două ori pe zi)

Săptămâna 96

Nivel plasmatic HIV-1

234/326 (72)

230/331 (69)

ARN

 

 

<80 c/ml

 

 

Diferenţa de risc (o dată

-2,3% (95% IÎ -9.3% la +4,7%), p=0,52

- de două ori pe zi)

 

 

Într-un studiu de farmacocinetică (PENTA 15), patru subiecţi cu vârsta mai mică de 12 luni, controlaţi virusologic, care primeau abacavir şi lamivudină soluţie orală de două ori pe zi au schimbat schema de tratament la o dată pe zi. Trei subiecţi au avut încărcătura virală nedetectabilă şi unul a avut

ARN – HIV de 900 copii/ml în săptămâna 48. Nu au fost observate probleme de siguranţă la aceşti subiecţi.

Potrivit pragului pre-specificat de non-inferioritate de -12% a fost demonstrată non-inferioritatea grupului căruia i s–a administrat abacavir + lamivudină o dată pe zi faţă de cel căruia i s–a administrat de două ori pe zi, pentru obiectivul primar proporţie de pacienţi cu încărcătură virală <80 c/ml la săptămâna 48 cât şi la săptămâna 96 (obiectiv secundar) precum şi pentru toate celelalte praguri testate

(<200c/ml, <400c/ml, <1000c/ml), toate încadrându-se în această marjă de non-inferioritate. Analizele subgrupului testat pentru heterogenitate o dată pe zi comparativ cu de două ori pe zi nu au demonstrat diferenţe semnificative în funcţie de sex, vârstă sau încărcătura virală la randomizare. Concluziile sprijină non-inferioritatea indiferent de metoda de analiză.

La momentul randomizării pentru tratamentul cu administrare o dată pe zi sau de două ori pe zi (săptămâna 0), la pacienţii trataţi cu medicamente sub formă de comprimate s-a înregistrat o rată mai mare de supresie a încărcăturii virale, comparativ cu cei care au utilizat orice substanţă activă sub formă de soluţie orală, în orice moment. Aceste diferenţe au fost observate în fiecare grupă de vârstă studiată. Diferenţa asociată ratelor de supresie între comprimate şi soluţii orale s-a menţinut până la 96 de săptămâni pentru schema cu administrare o dată pe zi.

Procentele de subiecţi trataţi cu schema de abacavir+lamivudină o dată pe zi, comparativ cu cea cu administrare de două ori pe zi în studiul ARROW pentru valorile plasmatice ale HIV-1 ARN <80 copii/ml: analiză de subgrup în funcţie de forma farmaceutică

 

Administrare de două

Administrarea o dată

 

ori pe zi

pe zi

 

Valoare plasmatică

Valoare plasmatică

 

HIV-1 ARN

HIV-1 ARN

 

<80 copii/ml:

<80 copii/ml:

 

n/N (%)

n/N (%)

Săptămâna 0 (după 36 de săptămâni de

 

 

tratament)

 

 

Orice schemă de tratament pe bază de

14/26 (54)

15/30 (50)

soluţie orală, în orice moment

 

 

Schemă de tratament pe bază numai de

236/305 (77)

222/305 (73)

comprimate, pe toată durata

 

 

Săptămâna 96

 

 

Orice schemă de tratament pe bază de

13/26 (50)

17/30 (57)

soluţie orală, în orice moment

 

 

Schemă de tratament pe bază numai de

221/300 (74)

213/301 (71)

comprimate pe toată durata

 

 

Analizele rezistenţei genotipice au fost efectuate pe probe cu valori plasmatice HIV-1 ARN >1000 copii/ml. Mai multe cazuri de rezistenţă au fost depistate în rândul pacienţilor care au utilizat lamivudină sub formă de soluţie orală, în asociere cu alte medicamente antiretrovirale sub formă de soluţie orală, comparativ cu cei cărora li s-au administrat doze similare sub formă de comprimate. Aceste date sunt concordante cu ratele mai mici de supresie antivirală observate la aceşti pacienţi.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţia:

Lamivudina este bine absorbită din tractul gastro-intestinal şi biodisponibilitatea lamivudinei administrate oral la adulţi este în mod normal între 80 şi 85%. După administrarea pe cale orală, timpul mediu (tmax) de atingere a concentraţiilor plasmatice maxime (Cmax) este de aproximativ o oră. Pe baza datelor obţinute din studii la voluntari sănătoşi, la doza terapeutică de 150 mg de două ori pe zi, valorile medii (CV) ale Cmax şi Cmin la starea de echilibru plasmatic pentru lamivudină sunt de 1,2

µg/ml (24%) şi, respectiv, 0,09 µg/ml (27%). Valoarea medie (CV) a ASC după un interval între administrări de 12 ore este de 4,7 µg.h/ml (18%). La doza terapeutică de 300 mg o dată pe zi, valorile

medii (CV) ale Cmax şi Cmin la starea de echilibru plasmatic şi ASC pe 24 de ore sunt de 2,0 µg/ml

(26%), 0,04 µg/ml (34%) şi, respectiv, 8,9 µg.h/ml (21%).

Administrarea lamivudinei împreună cu alimente duce la o alungire a tmax şi la o Cmax mai mică (scade cu 47%). Cu toate acestea, gradul de absorbţie al lamivudinei (pe baza ASC) nu a fost influenţat.

Nu se aşteaptă ca administrarea comprimatelor zdrobite cu o cantitate mică de alimente semi-solide sau de lichide să aibă un impact asupra calităţii farmaceutice şi, prin urmare, să afecteze efectul clinic. Această concluzie se bazează pe date fiziologice, chimice şi farmacocinetice, plecând de la premisa că pacientul zdrobeşte şi foloseşte în proporţie de 100% comprimatul şi consumă imediat amestecul.

Administrarea concomitentă de zidovudină a dus la o creştere cu 13% a expunerii la zidovudină şi la o creştere cu 28% a concentraţiilor plasmatice maxime. Se consideră că acest lucru nu are semnificaţie pentru siguranţa pacientului şi, de aceea, nu sunt necesare ajustări ale dozelor.

Distribuţia:

În urma studiilor cu administrare intravenoasă, volumul mediu de distribuţie este de 1,3 l/kg. Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare observat este între 5 şi 7 ore. Clearance-ul plasmatic mediu de lamivudină este de aproximativ 0,32l/h şi kg, clearance-ul fiind preponderent renal (>70%) prin intermediul sistemului cationic organic de transport.

Lamivudina prezintă o farmacocinetică liniară pentru intervalul de doze utilizate în terapie şi se leagă puţin de proteinele plasmatice, în principal de albumină (<16% -36% de albumina plasmatică în studiile in vitro).

Date limitate evidenţiază faptul că lamivudina pătrunde în sistemul nervos central, ajungând în lichidul cefalorahidian (LCR). Valoarea medie a raportului concentraţiilor de lamivudină din

LCR/ plasmă la 2-4 ore după administrarea pe cale orală a fost de aproximativ 0,12. Gradul real de pătrundere la nivelul sistemului nervos central şi relaţia cu eficacitatea clinică nu sunt cunoscute.

Metabolizarea:

Forma activă, derivatul trifosfat al lamivudinei intracelular, are un timp de înjumătăţire în celulă mai mare (între 16 şi 19 ore) comparativ cu timpul de înjumătăţire plasmatică al lamivudinei (între 5 şi 7 ore). La 60 de voluntari adulţi sănătoşi, administrarea de Epivir 300 mg o dată pe zi a prezentat o farmacocinetică echivalentă la starea de echilibru cu cea a administrării de Epivir 150 mg de două ori pe zi, în ceea ce priveşte ASC24 şi Cmax a derivatului trifosfat intracelular.

Lamivudina este eliminată în principal pe cale renală, sub formă nemodificată. Probabilitatea interacţiunilor metabolice ale lamivudinei cu alte medicamente este redusă, datorită gradului scăzut de metabolizare hepatică (5-10%) şi legării scăzute de proteinele plasmatice.

Eliminarea:

Studiile efectuate la pacienţi cu insuficienţă renală evidenţiază faptul că eliminarea lamivudinei este influenţată de disfuncţia renală. Regimul de administrare recomandat la pacienţii cu clearance al creatininei mai mic de 50 ml/min este prezentat la punctul referitor la doze (vezi pct.4.2).

Interacţiunea cu trimetoprimul, un constituent al cotrimoxazolului, determină o creştere cu 40% a expunerii la lamivudină, la doze terapeutice. Acest lucru nu necesită ajustarea dozelor, cu excepţia cazului în care pacientul are, de asemenea, şi insuficienţă renală (vezi pct. 4.5 şi 4.2). Administrarea concomitentă de cotrimoxazol şi lamivudină la pacienţii cu insuficienţă renală trebuie atent evaluată.

Grupe speciale de pacienţi

Copii: biodisponibilitatea absolută a lamivudinei (aproximativ 58-66%) este mai scăzută la copiii cu vârsta sub 12 ani. La copii, administrarea de lamivudină sub formă de comprimate concomitent cu alte

medicamente antiretrovirale sub formă de comprimate a dus la valori mai mari ale ASCşi Cmax de lamivudină în plasmă, comparativ cu administrarea de lamivudină sub formă de soluție orală concomitent cu alte medicamente antiretrovirale sub formă de soluţie orală. La copiii cărora li s-a administrat lamivudină sub formă de soluție orală conform schemei terapeutice recomandate s-au obţinut concentraţii plasmatice ale lamivudinei în intervalul de valori observate la adulți. La copiii cărora li s-a administrat oral lamivudină sub formă de comprimate conform schemei terapeutice recomandate s-au obținut concentraţii plasmatice ale lamivudinei mai mari decât cele obţinute la copiii care au utilizat soluție orală deoarece dozele exprimate în mg/kg atinse în cazul administrării sub formă de comprimate sunt mai mari decât cele atinse în cazul utilizării soluţiei orale iar comprimatele au o biodisponibilitate mai mare (vezi pct. 4.2). Studiile farmacocinetice efectuate la copii şi adolescenţi atât cu soluție orală, cât și cu comprimate au demonstrat că administrarea o dată pe zi asigură o valoare a ASC0-24 echivalentă cu cea obţinută în cazul administrării aceleeași doze zilnice totale în două prize.

Datele cu privire la farmacocinetică la pacienţii cu vârsta sub trei luni sunt limitate. La nou-născuţi cu vârsta de o săptămână, clearance-ul lamivudinei administrate oral a fost scăzut în comparaţie cu cel observat la copii şi acest lucru este determinat probabil de imaturitatea funcţiei renale şi absorbţiei variabile. De aceea, pentru obţinerea unei expuneri similare cu cea de la adulţi, doza potrivită pentru nou-născuţi este de 4 mg/kg şi zi. Estimările filtrării glomerulare sugerează că pentru obţinerea unor expuneri similare la adulţi şi copii, doza adecvată la copii cu vârsta mai mare de şase săptămâni ar putea fi de 8 mg/kg şi zi.

Datele farmacocinetice au fost obţinute din 3 studii farmacocinetice (PENTA 13, PENTA 15 și substudiul ARROW PK) efectuate la copii cu vârsta sub 12 ani. Datele sunt prezentate în tabelul de mai jos:

Rezumatul concentraţiilor plasmatice ale lamivudinei la starea de echilibru ASC ( 0-24 )

( μg·oră / ml ) și statistici comparative pentru administrarea orală o dată şi de două ori pe zi, în

3 studii

 

 

Lamivudină în

Lamivudină în

O doză -

Studiul

Vârsta

doză de

doză de

comparativ cu

 

 

8 mg/kg,

4 mg/kg,

două doze pe zi

 

 

administrare o

administrare de

Semnificaţia

 

 

dată pe zi

două ori pe zi

Rata GLS (90%

 

 

Media

Media

IÎ)

 

 

Geometrică

Geometrică

 

 

 

(95% IÎ)

(95% IÎ)

 

ARROW PK

3 - 12 ani (N=35)

13,0

12,0

1,09

Substudiu

 

(11,4; 14,9)

(10,7; 13,4)

(0,979; 1,20)

Part 1

 

 

 

 

PENTA 13

2 - 12 ani (N=19)

9,80

8,88

1,12

 

 

(8,64; 11,1)

(7,67; 10,3)

(1,03; 1,21)

PENTA 15

3- 36 luni (N=17)

8,66

9,48

0,91

 

 

(7,46; 10,1)

(7,89; 11,40)

(0,79; 1,06)

În studiul PENTA 15, media geometrică a ASC(0-24) (IÎ 95 %) a lamivudinei plasmatice (0-24) la cei patru subiecți cu vârsta sub 12 luni, care au fost trecuţi de la un tratament cu administrare de două ori

pe zi la administrarea o dată pe zi (vezi pct. 5.1) a fost de 10,31 (6,26; 17,0 ) μg·oră / ml în cazul utilizării o dată pe zi și de 9,24 (4,66; 18,3) μg·oră / ml) în cazul utilizării de două ori pe zi.

Sarcina: după administrarea orală, farmacocinetica lamivudinei în ultima parte a sarcinii a fost similară cu cea observată la femeile care nu sunt gravide.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Administrarea de lamivudină în doze mari în cadrul studiilor de toxicitate la animale nu a fost asociată cu nici un efect toxic major asupra vreunui organ. Concentraţiile plasmatice obţinute cu cele mai mari doze, s-au observat efecte minore asupra indicatorilor funcţiei renale şi hepatice, însoţite de scăderea ocazională a greutăţii ficatului. Efectele semnificative clinic observate au fost scăderea numărului de hematii şi de neutropenie.

Lamivudina nu a fost mutagenă în testele bacteriene, dar asemenea multor analogi nucleozidici, a prezentat activitate la un test citogenetic in vitro şi la testul pe limfomul de şoarece. Lamivudina nu a prezentat genotoxicitate in vivo la doze care au determinat concentraţii plasmatice de aproximativ 40-

50 ori mai mari decât concentraţiile plasmatice care sunt de aşteptat în clinică. Deoarece activitatea mutagenă in vitro a lamivudinei nu a putut fi confirmată prin teste in vivo, s-a concluzionat că lamivudina nu reprezintă un pericol din punct de vedere al genotoxicităţii pentru pacienţii care primesc acest tratament.

Un studiu de genotoxicitate transplacentară efectuat la maimuţe a comparat zidovudina administrată ca monoterapie cu administrarea concomitentă de zidovudină şi lamivudină la expuneri echivalente cu cele de la om. Studiul a demonstrat că fetuşii expuşi in utero la asocierea lamivudinei şi zidovudinei, au prezentat un grad mai mare de încorporare a analogilor nucleozidici în ADN, la nivelul mai multor organe fetale şi a evidenţiat o scurtare mai mare a telomerilor comparativ cu cei expuşi doar la zidovudină. Semnificaţia clinică a acestor observaţii nu este cunoscută.

Studiile de carcinogenitate pe termen lung efectuate la şobolani şi şoareci nu au evidenţiat nici un potenţial carcinogen relevant pentru om.

Un studiu de fertilitate efectuat la şobolani a evidenţiat că lamivudina nu are efecte asupra fertilităţii masculine sau feminine.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Zahăr 20 % (3 g/15 ml)

Parahidroxibenzoat de metil

Parahidroxibenzoat de propil

Acid citric anhidru

Propilenglicol

Citrat de sodiu

Aromă artificială de căpşune

Aromă artificială de banane

Apă purificată

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

Soluţia orală trebuie aruncată la o lună după prima deschidere.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 25°C.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Cutii conţinând 240 ml soluţie orală în flacoane albe din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD),

deșiî ochidereseringăsecurizatdozatoarepentrupentrucopiiadministrare. Cutia conţineorală,de asemenea,de 10 ml,uncompusăada tor dedintr- prevăzuteun cilindrucudesistempolietilenă (cu gradaţii în ml) și un piston de polietilenă.

seringă polieti

Seringa pentru administrare orală este furnizată pentru măsurarea exactă a dozei prescrise din soluţia orală. Instrucţiunile de utilizare sunt incluse în cutie.

6.6Precauţii speciale privind eliminarea reziduurilor

Fară cerinţe speciale la eliminare.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

ViiV Healthcare UK Limited

980 Great West Road

Brentford

Middlesex

TW8 9GS

Marea Britanie

8. NUMERELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/96/015/002

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 8 august 1996

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 28 iulie 2006

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a

Medicamentului http://www.ema.europa.eu

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate