Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Erivedge (vismodegib) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L01XX43

Updated on site: 06-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiErivedge
Cod ATCL01XX43
Substanţăvismodegib
ProducătorRoche Registration Ltd

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Erivedge 150 mg capsule

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine vismodegib 150 mg.

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare capsulă conţine lactoză monohidrat 71,5 mg per capsulă.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă.

Corp de culoare roz opac şi capac gri opac, inscripţionate cu cerneală neagră cu “150 mg” pe corp, respectiv cu „VISMO” pe capac. Capsula este de mărime 1 (dimensiuni 19,0 x 6,6 mm).

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Erivedge este indicat pentru tratamentul pacienţilor adulţi cu:

carcinom bazocelular metastazat simptomatic

carcinom bazocelular avansat local, inadecvat pentru intervenţie chirurgicală sau radioterapie (vezi pct. 5.1)

4.2Doze şi mod de administrare

Erivedge trebuie prescris numai de către sau sub supravegherea unui medic specialist cu experienţă în controlul indicaţiei aprobate.

Doze

Doza recomandată este de o capsulă de 150 mg administrată o dată pe zi.

Omiterea dozelor

Dacă o doză este omisă, pacienţii trebuie instruiţi să nu ia doza omisă şi să reia tratamentul cu următoarea doză programată.

Durata tratamentului

În studiile clinice, tratamentul cu Erivedge a fost continuat până la progresia bolii sau până la apariţia toxicităţii inacceptabile. Întreruperile de tratament, cu durata de până la 4 săptămâni, au fost permise în funcţie de tolerabilitatea individuală.

Beneficiul continuării tratamentului trebuie evaluat în mod regulat, durata optimă a tratamentului variind pentru fiecare pacient în parte.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta ≥ 65 de ani (vezi pct. 5.2). Dintr-un număr total de 138 de pacienţi incluşi în 4 studii clinice în care Erivedge s-a administrat pentru tratamentul carcinomului bazocelular avansat, aproximativ 40% au fost pacienţi cu vârsta ≥ 65 de ani şi nu au fost observate diferenţe globale între aceşti pacienţi şi pacienţii mai tineri, în ceea ce priveşte siguranţa şi eficacitatea.

Insuficienţă renală

Nu este aşteptat ca insuficienţa renală uşoară şi moderată să influenţeze eliminarea vismodegibului şi nu este necesară nicio ajustare a dozei. Datele disponibile privind pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt foarte limitate. Pacienţii cu insuficienţă renală severă trebuie monitorizaţi cu atenţie în vederea identificării reacţiilor adverse.

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară, moderată sau severă, al cărei grad este definit pe baza criteriilor pentru insuficienţă hepatică stabilite de Grupul de Lucru privind Disfuncţia de Organ din cadrul Institutului Naţional de Cancer (NCI-ODWG):

uşor: bilirubină totală (BT) ≤ limita superioară a valorilor normale (LSN), aspartat aminotransferază (AST) > LSN sau LSN < BT ≤ 1,5 x LSN, cu orice valoare a AST

moderat: 1,5 x LSN < BT < 3 x LSN, cu orice valoare a AST

sever: 3 x LSN < BT < 10 x LSN, cu orice valoare a AST

(vezi pct. 5.2)

Copii şi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea Erivedge la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani nu au fost stabilite. Din motive legate de siguranţă (vezi pct. 4.4 şi 5.3), acest medicament nu trebuie utilizat la copii şi adolescenţi cu vârsta sub 18 ani.

Mod de administrare

Erivedge este destinat administrării orale. Capsulele trebuie înghiţite întregi, cu apă, cu sau fără alimente (vezi pct. 5.2). Pentru a evita expunerea accidentală a pacienţilor şi a personalului medical, capsulele nu trebuie deschise.

4.3

Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Femei gravide sau care alăptează (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

Femei aflate la vârsta fertilă care nu respectă condiţiile Programului de Prevenire a Sarcinii în

 

cazul tratamentului cu Erivedge (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

Administrarea concomitentă cu sunătoarea (Hypericum perforatum) (vezi pct. 4.5).

4.4

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Moarte embrio-fetală sau malformaţii congenitale severe

Erivedge poate cauza moarte embrio-fetală sau malformaţii congenitale severe dacă este administrat unei femei gravide (vezi pct. 4.6). Inhibitorii căii Hedgehog (vezi pct. 5.1), cum este vismodegib, s-au dovedit a fi embriotoxici şi/sau teratogeni la mai multe specii de animale şi pot cauza malformaţii severe, inclusiv anomalii cranio-faciale, defecte ale liniei mediane şi ale membrelor (vezi pct. 5.3). Erivedge nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Criterii pentru o femeie aflată în perioada fertilă (FPF)

O FPF se defineşte, în Programul de Prevenire a Sarcinii în cazul tratamentului cu Erivedge, ca:

o femeie matură din punct de vedere sexual care

a avut menstruaţie oricând în ultimele 12 luni consecutive,

nu a fost supusă unei histerectomii sau unei ovarectomii bilaterale, sau o femeie care nu prezintă insuficienţă ovariană prematură permanentă confirmată medical,

nu prezintă genotipul XY, sindromul Turner sau agenezie uterină,

devine amenoreică după ce a urmat un tratament pentru cancer, inclusiv tratamentul cu Erivedge.

Consiliere

Pentru o FPF

Erivedge este contraindicat la o FPF care nu respectă condiţiile Programului de Prevenire a Sarcinii în cazul tratamentului cu Erivedge.

O FPF trebuie să înţeleagă că:

Erivedge prezintă risc teratogen asupra fătului,

Ea nu trebuie să utilizeze Erivedge dacă este gravidă sau intenţionează să rămână gravidă,

Ea trebuie să efectueze, sub îndrumarea personalului medical, un test de sarcină al cărui rezultat să fie negativ, cu cel mult 7 zile înaintea începerii tratamentului cu Erivedge,

Ea trebuie să efectueze un test de sarcină al cărui rezultat să fie negativ, în fiecare lună în timpul tratamentului, chiar dacă a devenit amenoreică,

Ea nu trebuie să rămână gravidă în timpul tratamentului cu Erivedge şi timp de 24 luni după administrarea ultimei doze din acest medicament,

Ea trebuie să fie capabilă să respecte măsurile de contracepţie eficiente,

Ea trebuie să utilizeze două metode de contracepţie recomandate (vezi pct. “Contracepţia” de mai jos şi pct. 4.6) în timpul tratamentului cu Erivedge, cu excepţia cazului în care se angajează să nu aibă contacte sexuale (abstinenţă),

Ea trebuie să se adreseze personalului medical dacă oricare dintre următoarele situaţii are loc în timpul tratamentului sau în decursul a 24 luni de la administrarea ultimei doze a tratamentului:

Dacă rămâne gravidă sau suspectează, din orice motiv, că este gravidă,

Dacă constată absenţa menstruaţiei,

Dacă încetează să utilizeze metodele de contracepţie, cu excepţia cazului în care se angajează să nu aibă contacte sexuale (abstinenţă),

Dacă are nevoie să schimbe metoda de contracepţie în timpul tratamentului,

Ea nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu Erivedge şi timp de 24 luni după administrarea ultimei doze din acest medicament.

Pentru bărbaţi

Vismodegib se regăseşte în lichidul seminal. Pentru a evita posibilitatea expunerii fetale în timpul sarcinii, un pacient bărbat trebuie să înţeleagă că:

Erivedge prezintă risc teratogen asupra fătului, dacă are contacte sexuale neprotejate cu o femeie gravidă,

El trebuie să utilizeze întotdeauna metodele de contracepţie recomandate (vezi pct. “Contracepţia” de mai jos şi pct. 4.6),

El se va adresa personalului medical dacă partenera sa rămâne gravidă în timpul tratamentului acestuia cu Erivedge sau în decurs de 2 luni după administrarea ultimei doze din acest medicament.

Pentru personalul medical (HCP)

Personalul medical trebuie să educe pacienţii astfel încât aceştia să înţeleagă şi să accepte toate condiţiile Programului de Prevenire a Sarcinii în cazul tratamentului cu Erivedge.

Contracepţia

FPF

Pacientele trebuie să utilizeze două metode de contracepţie recomandate, inclusiv o metodă cu eficienţă ridicată şi o metodă de barieră, în timpul tratamentului cu Erivedge şi timp de 24 luni după administrarea ultimei doze din acest medicament (vezi pct. 4.6).

Bărbaţi

Pacienţii trebuie să utilizeze întotdeauna un prezervativ (cu spermicid, dacă este disponibil), chiar şi în cazul în care acesta a efectuat o vasectomie, atunci când are contacte sexuale cu partenera sa în timpul tratamentului cu Erivedge şi timp de 2 luni după administrarea ultimei doze din acest medicament (vezi pct. 4.6).

Testarea sarcinii

O FPF trebuie să efectueze un test de sarcină supervizat medical, sub îndrumarea personalului medical, cu cel mult 7 zile înaintea iniţierii tratamentului şi în fiecare lună, în timpul tratamentului. Testele de sarcină trebuie să aibă o sensibilitate minimă de 25 mili UI/ml, în funcţie de disponibilitatea lor la nivel local. Pacientele care prezintă amenoree în timpul tratamentului cu Erivedge trebuie să continue testarea lunară a sarcinii pe tot parcursul tratamentului.

Restricţii privind prescrierea şi eliberarea pentru FPF

Prima prescriere şi eliberare de Erivedge trebuie să aibă loc în decurs de maxim 7 zile de la efectuarea unui test de sarcină al cărui rezultat a fost negativ (data efectuării testului de sarcină = ziua 1). Prescripţiile medicale cu Erivedge trebuie limitate la 28 de zile de tratament, iar continuarea tratamentului trebuie să necesite o nouă prescripţie medicală.

Materiale educaţionale

Pentru a ajuta profesioniştii din domeniul sănătăţii şi pacienţii să evite expunerea embrională şi fetală la Erivedge, deţinătorul autorizaţiei de punere pe piaţă va furniza materiale educaţionale (Programul de Prevenire a Sarcinii în cazul tratamentului cu Erivedge) pentru a evidenţia riscurile potenţiale asociate utilizării Erivedge.

Efectele asupra dezvoltării postnatale

La pacienţii trataţi cu Erivedge s-a raportat fuziunea prematură a epifizelor. Datorită timpului de înjumătăţire prin eliminare prelungit, fuziunea poate continua sau progresa după oprirea utilizării medicamentului. A fost demonstrat că vismodegib produce modificări severe ireversibile asupra creşterii dinţilor (degenerare/necroza odontoblaştilor, formarea de chisturi cu lichid în pulpa dentară, calcifierea canalului radicular şi hemoragie) şi asupra închiderii cartilajului de creştere epifizar, la diferite specii de animale. Aceste rezultate indică un risc potenţial de oprire a creşterii în înălţime şi deformări ale dinţilor la sugari şi copii (vezi pct. 5.3).

Donarea de sânge

Pacienţii nu trebuie să doneze sânge în timpul tratamentului cu Erivedge şi timp de 24 luni după administrarea ultimei doze de medicament.

Donarea de spermă

Pacienţii bărbaţi nu trebuie să doneze spermă în timpul tratamentului cu Erivedge şi timp de 2 luni după administrarea ultimei doze de medicament.

Interacţiuni

Tratamentul concomitent cu inductori puternici ai CYP (de exemplu rifampicină, carbamazepină sau fenitoină ) trebuie evitat deoarece nu poate fi exclus riscul de scădere a concentraţiei plasmatice şi a eficacităţii vismodegibului (vezi, de asemenea, pct. 4.5).

Carcinom cutanat cu celule scuamoase (cuSCC)

Pacienţii cu CBC avansat prezintă un risc crescut de dezvoltare a cuSCC. Au fost raportate cazuri de cuSCC la pacienţii cu CBC avansat trataţi cu Erivedge. Nu a fost stabilit dacă apariţia cuSCC este

asociată tratamentului cu Erivedge. Prin urmare, toţi pacienţii trebuie monitorizaţi în timpul tratamentului cu Erivedge şi cuSCC trebuie tratat conform terapiei standard.

Precauţii suplimentare

Pacienţii trebuie instruiţi să nu dea niciodată acest medicament unei alte persoane. La finalul tratamentului, orice capsule neutilizate trebuie eliminate imediat de către pacient în conformitate cu reglementările locale (dacă se aplică, de exemplu, prin restituirea capsulelor farmacistului sau medicului).

Excipienţi

Capsulele de Erivedge conţin lactoză monohidrat. Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficienţă de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

Acest medicament conţine sodiu mai puţin de 1 mmol (23 mg) per doză, adică practic “nu conţine sodiu”.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Efectele medicamentelor administrate concomitent asupra vismodegibului

Nu sunt aşteptate interacţiuni farmacocinetice (FC) semnificative clinic între vismodegib şi agenţii de creştere a pH-ului. Rezultatele provenite dintr-un studiu clinic au demonstrat o scădere cu 33% a concentraţiilor fracţiei libere a vismodegib după 7 zile de tratament concomitent cu rabeprazol (un inhibitor de pompă de protoni) administrat în doză de 20 mg, cu 2 ore înaintea administrării vismodegib. Nu se aşteaptă ca această interacţiune să fie semnificativă clinic.

Nu sunt aşteptate interacţiuni FC semnificative clinic între vismodegib şi inhibitorii CYP450. Rezultatele provenite dintr-un studiu clinic au demonstrat o creştere cu 57% a concentraţiilor fracţiei libere a vismodegib după 7 zile de tratament concomitent cu o doză de 400 mg fluconazol (un inhibitor moderat al CYP2C9) administrată zilnic, dar nu se aşteaptă ca această interacţiune să fie semnificativă clinic. Itraconazol (un inhibitor puternic al CYP3A4) în doză de 200 mg pe zi nu a influenţat ASC0-24 ore a vismodegib după 7 zile de tratament concomitent la voluntari sănătoşi.

Nu sunt aşteptate interacţiuni FC semnificative clinic între vismodegib şi inhibitorii gp-P. Rezultatele dintr-un studiu clinic desfăşurat la voluntari sănătoşi au demonstrat că nu există interacţiuni FC semnificative clinic între vismodegib şi itraconazol (un inhibitor puternic al glicoproteinei P).

Atunci când vismodegib este administrat concomitent cu inductori ai CYP (rifampicină, carbamazepină, fenitoină, sunătoare), expunerea la vismodegib poate fi scăzută (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Efectele vismodegibului asupra medicamentelor administrate concomitent

Steroizi contraceptivi

Rezultatele studiului privind interacţiunile medicament-medicament efectuat la pacienţii cu cancer au demonstrat că expunerea sistemică la etinilestradiol şi noretindronă nu se modifică atunci când acestea se administrează concomitent cu vismodegib. Cu toate acestea, studiul privind interacţiunile s-a desfăşurat pe o perioadă de numai 7 zile şi nu poate fi exclus faptul că, în cazul tratamentului îndelungat cu vismodegib, acesta din urmă acţionează ca un inductor al enzimelor care metabolizează steroizii contraceptivi. Inducţia poate determina scăderi ale expunerii sistemice a steroizilor contraceptivi şi poate scădea astfel eficacitatea contraceptivelor.

Efectele asupra enzimelor şi transportorilor specifici

Studiile in vitro indică faptul că vismodegib are potenţialul de a se comporta ca un inhibitor al proteinei rezistente la cancerul mamar (BCRP). Datele privind interacţiunea in vivo nu sunt disponibile. Nu poate fi exclus ca vismodegib să determine creşterea expunerii la medicamentele transportate de această proteină, cum sunt rosuvastatină, topotecan şi sulfasalazină. Administrarea

concomitentă cu aceste medicamente trebuie efectuată cu atenţie deoarece poate fi necesară ajustarea dozei.

Nu sunt aşteptate interacţiuni FC semnificative clinic între vismodegib şi substraturile citocromului CYP450. In vitro, CYP2C8 a fost cea mai sensibilă izoformă CYP în ceea ce priveşte inhibiţia acesteia de către vismodegib. Cu toate acestea, rezultatele studiului privind interacţiunile efectuat la pacienţii cu cancer au demonstrat că expunerea sistemică la rosiglitazonă (un substrat pentru CYP2C8) nu se modifică atunci când aceasta se administrează concomitent cu vismodegib. Prin urmare, in vivo, inhibiţia enzimelor CYP de către vismodegib poate fi exclusă.

In vitro, vismodegib este un inhibitor al OATP1B1. Nu poate fi exlus faptul că vismodegib poate creşte expunerea la substraturile OATP1B1 cum sunt bosentan, ezetimib, glibenclamidă, repanglinidă, valsartan şi statine. În special, o atenţie sporită este necesară dacă vismodegib este administrat în asociere cu o statină.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Femei aflate în perioada fertilă (FPF)

Femeile care utilizează Erivedge nu trebuie să fie gravide sau să rămână gravide în timpul tratamentului şi timp de 24 luni după administrarea ultimei doze a acestui medicament, din cauza riscului de moarte embrio-fetală sau a malformaţiilor congenitale severe determinate de vismodegib (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Erivedge este contraindicat la FPF care nu respectă condiţiile Programului de Prevenire a Sarcinii în cazul tratamentului cu Erivedge.

În cazul apariţiei sarcinii sau absenţei menstruaţiei

Dacă pacienta rămâne gravidă, constată absenţa menstruaţiei sau suspectează, din orice motiv, că este gravidă, trebuie să-şi informeze imediat medicul curant.

Absenţa îndelungată a menstruaţiei în timpul tratamentului cu Erivedge presupune existenţa unei sarcini, până la evaluarea şi confirmarea medicală ulterioară.

Contracepţia la femei şi bărbaţi

Femei aflate în perioada fertilă (FPF)

FPF trebuie să se conformeze măsurilor contraceptive eficiente. Ea trebuie să utilizeze două metode de contracepţie recomandate, inclusiv o metodă cu eficienţă ridicată şi o metodă de barieră, în timpul tratamentului cu Erivedge şi timp de 24 luni după administrarea ultimei doze de medicament. FPF la care mentruaţiile sunt neregulate sau absente, trebuie să urmeze toate sfaturile privind contracepţia eficace.

Bărbaţi

Vismodegib se regăseşte în lichidul seminal. În timpul tratamentului cu Erivedge şi timp de 2 luni după administrarea ultimei doze din cadrul tratamentului, pentru a evita posibilitatea expunerii fetale în timpul sarcinii, pacienţii bărbaţi trebuie să utilizeze întotdeauna prezervativul (cu spermicid, dacă este disponibil) atunci când au contacte sexuale cu o femeie, chiar şi după vasectomie.

Sunt recomandate următoarele metode de contracepţie cu eficienţă ridicată:

Injecţia hormonală cu efect depot,

Sterilizare a trompelor uterine,

Vasectomia,

Dispozitivul intrauterin (DIU).

Sunt recomandate următoarele metode de barieră:

Orice prezervativ masculin (cu spermicid, dacă este disponibil),

Diafragma (cu spermicid, dacă este disponibilă).

Sarcina

Erivedge poate cauza moarte embrio-fetală sau malformaţii congenitale severe atunci când este administrat la o femeie gravidă (vezi pct. 4.4). S-a demonstrat că inhibitorii căii Hedgehog (vezi pct. 5.1), cum este vismodegib, sunt embriotoxici şi/sau teratogeni la mai multe specii de animale şi

pot cauza malformaţii severe, inclusiv anomalii cranio-faciale, defecte ale liniei mediane şi defecte ale membrelor (vezi pct. 5.3). În cazul apariţiei sarcinii la o femeie aflată sub tratament cu Erivedge, tratamentul trebuie oprit imediat.

Alăptarea

Nu se cunoaşte măsura în care Erivedge se excretează în laptele uman. Femeile nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului cu Erivedge şi timp de 24 luni după administrarea ultimei doze de medicament, din cauza potenţialului acestuia de a determina tulburări grave de dezvoltare (vezi pct. 4.3 şi 5.3).

Fertilitatea

Fertilitatea la om poate fi afectată de tratamentul cu Erivedge (vezi pct. 5.3). Nu se cunosc informaţii privind reversibilitatea afectării fertilităţii. Suplimentar, la FPF incluse în studiile clinice a fost observată amenoreea (vezi pct. 4.8). Înainte de începerea tratamentului cu Erivedge, strategiile de conservare a fertilităţii trebuie discutate cu FPF.

Nu este aşteptată afectarea fertilităţii la bărbaţi (vezi pct 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Erivedge nu are nicio influenţă sau are o influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Cele mai frecvente reacţii adverse (RA) care au apărut la ≥ 30% dintre pacienţi, au fost spasmele musculare (74,6%), alopecia (65,9%), disgeuzia (58,7%), scăderea ponderală (50,0%), fatigabilitatea (47,1%), greaţa (34,8%) şi diareea (33,3%).

Lista reacţiilor adverse prezentate sub formă de tabel

RA sunt prezentate în tabelul 1 de mai jos, în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe (ASO) şi de frecvenţa absolută.

Frecvenţele sunt definite astfel:

Foarte frecvente (≥ 1/10) Frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10)

Mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100)

Rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)

Foarte rare (< 1/10000)

Cu frecvenţă necunoscută (frecvenţa nu poate fi estimată din datele disponibile)

În fiecare grup de frecvenţă, RA sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Siguranţa Erivedge a fost evaluată în studii clinice cu 138 de pacienţi trataţi pentru carcinom bazocelular avansat (CBCa), care include atât CBC metastazat (CBCm) cât şi CBC avansat local (CBCal). În patru studii clinice deschise, de fază 1 şi 2, pacienţii au fost trataţi cu cel puţin o doză de Erivedge administrat ca monoterapie, în doze ≥ 150 mg. În studiile clinice, dozele > 150 mg nu au determinat concentraţii plasmatice mai ridicate, iar pacienţii cărora li s-au administrat doze > 150 mg au fost incluşi în analiză. În plus, siguranţa a fost evaluată într-un studiu efectuat după autorizare, care a înrolat 1215 pacienţi cu CBCa evaluabili din punct de vedere al siguranţei şi trataţi cu doza de

150 mg. În general, profilul de siguranţă observat a fost uniform în rândul pacienţilor cu CBCm şi la cei cu CBCla şi în studiile clinice, aşa cum este descris mai jos.

Tabel 1

RA apărute la pacienţii trataţi cu Erivedge în timpul studiilor clinice

 

 

 

 

Clasificarea MedDRA pe

Foarte frecvente

Frecvente

Cu frecvenţă

ASO

 

 

 

necunoscută

Tulburări metabolice şi de

Scădere a apetitului

Deshidratare

 

nutriţie

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului

Disgeuzie

Hipogeuzie

 

nervos

 

Ageuzie

 

 

Tulburări gastro-

Greaţă

Durere în partea

 

intestinale

 

Diaree

superioară a

 

 

 

Constipaţie

abdomenului

 

 

 

Vărsături

Durere abdominală

 

 

 

Dispepsie

 

 

Tulburări hepatobiliare

 

Valori crescute ale

 

 

 

 

enzimelor

 

 

 

 

hepatice**

 

Afecţiuni cutanate şi ale

Alopecie

Madaroză

 

ţesutului subcutanat

Prurit

Creştere anormală

 

 

 

Erupţie cutanată tranzitorie

a părului

 

Tulburări musculo-

Spasme musculare

Durere de spate

Fuziunea prematură

scheletice şi ale ţesutului

Artralgie

Durere musculo-

a epifizelor****

conjunctiv

 

Durere la nivelul

scheletală la nivelul

 

 

 

extremităţilor

pieptului

 

 

 

 

Mialgie

 

 

 

 

Durere în flanc

 

 

 

 

Durere musculo-

 

 

 

 

scheletală

 

 

 

 

Valori crescute ale

 

 

 

 

creatin-

 

 

 

 

fosfokinazei***

 

Tulburări ale aparatului

Amenoree*

 

 

genital şi ale sânului

 

 

 

Tulburări generale şi la

Scădere ponderală

Astenie

 

nivelul locului de

Fatigabilitate

 

 

administrare

Durere

 

 

Toate raportările au la bază RA de toate gradele, în conformitate cu Criteriile de Terminologie Comună pentru

Evenimente Adverse ale Institutului Naţional de Cancer versiunea 3.0, cu excepţia cazurilor în care este precizat altfel.

*Din cele 138 de paciente cu CBC avansat, 10 au fost FPF. La 3 dintre acestea a fost raportată amenoreea (30%). MedDRA = Medical Dictionary for Regulatory Activities (Dicţionar medical pentru activităţi de reglementare). **Include termenii preferaţi: rezultate anormale ale testelor pentru funcţia ficatului, creştere a bilirubinei din sânge, creştere a gama-glutamil transferazei, creştere a valorii serice a aspartat aminotransferazei, creştere a valorii serice a fosfatazei alcaline, creştere a valorilor serice ale enzimelor hepatice.

*** Observate la pacienţii dintr-un studiu efectuat după autorizare, care a inclus 1215 pacienţi care au putut fi evaluaţi din punct de vedere al siguranţei tratamentului.

**** În timpul perioadei de după punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri individuale la pacienţii cu meduloblastom (vezi pct. 4.4)

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Erivedge a fost administrat în doze de 3,6 ori mai mari decât doza zilnică recomandată, de 150 mg. Nu s-au observat creşteri ale concentraţiei plasmatice de vismodegib sau fenomene de toxicitate în decursul acestor studii clinice.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Agenţi antineoplazici, alţi agenţi antineoplazici, cod ATC: L01XX43.

Mecanism de acţiune

Vismodegib este un inhibitor de dimensiuni mici al căii Hedgehog, destinat administrării orale. Semnalizarea căii Hedgehog cu ajutorul proteinei transmembranare Smoothened (SMO) conduce la activarea şi localizarea nucleară a factorilor de transcripţie ai oncogenelor asociate gliomului (GLI) şi la inducţia genelor ţintă pentru calea Hedgehog. Multe dintre aceste gene sunt implicate în proliferare, supravieţuire şi diferenţiere celulară. Vismodegib se leagă de proteina SMO şi o inhibă, blocând astfel transducţia semnalului Hedgehog.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Studiul clinic pivot ERIVANCE BCC (SHH4476g) a fost un studiu de cohortă de tip 2, multicentric, internaţional, cu un singur braţ. CBC metastazat a fost definit ca CBC care s-a extins dincolo de piele, la alte părţi ale corpului, inclusiv noduli limfatici, plămâni, oase şi/sau organe interne. Pacienţii cu CBCla au prezentat leziuni cutanate inadecvate pentru intervenţia chirurgicală (inoperabile, sau pentru care intervenţia chirurgicală ar fi condus la o deformare substanţială sau la morbiditate) şi leziuni în cazul cărora radioterapia nu a avut succes, a fost contraindicată sau inadecvată. Înaintea înrolării în studiu, diagnosticarea CBC a fost confirmată histologic. Pacienţii cu sindromul Gorlin, care au prezentat cel puţin o leziune caracteristică pentru CBCa şi au îndeplinit criteriile de includere, au fost eligibili pentru a participa în studiu. Tratamentul pacienţilor a constat în administrarea orală zilnică a unei doze de 150 mg Erivedge.

Vârsta mediană a populaţiei evaluabile din punct de vedere al eficacităţii a fost 62 de ani (46% dintre aceştia având peste 65 de ani), 61% dintre aceştia fiind bărbaţi şi 100% rasă albă. În cohorta de pacienţi cu CBCm, 97% dintre pacienţi urmaseră diverse terapii precum intervenţii chirurgicale (97%), radioterapie (58%) sau tratamente sistemice (30%). În cohorta de pacienţi cu CBCla (n = 63), 94% dintre pacienţi urmaseră diverse terapii precum intervenţii chirurgicale (89%), radioterapie (27%) şi tratamente sistemice/topice (11%). Durata mediană de tratament a fost de 12,9 luni (a variat între 0,7 şi 47,8 luni).

Criteriul final primar a fost rata de răspuns obiectiv (ORR), aşa cum a fost evaluată de către un grup independent de evaluare (IRF), aşa cum este prezentat în Tabelul 2. Răspunsul obiectiv a fost definit ca răspunsul parţial sau complet, determinat în urma a două evaluări consecutive, efectuate la distanţă de cel puţin 4 săptămâni. În cohorta de pacienţi cu CBCm, răspunsul tumoral a fost evaluat în conformitate cu Criteriile de evaluare a răspunsului la tumori solide (RECIST) versiunea 1.0. În cohorta de pacienţi cu CBCla, răspunsul tumoral a fost evaluat pe baza aprecierii vizuale a tumorii externe şi ulceraţiei, imagisticii tumorii (acolo unde a fost posibil) şi a biopsiei acesteia. Un pacient a fost considerat respondent în cohorta de pacienţi cu CBCla dacă nu a prezentat progresia bolii, iar cel puţin unul dintre următoarele criterii a fost îndeplinit: (1) reducerea cu ≥ 30% a dimensiunii tumorii [suma celor mai lungi diametre (SLD)] de la momentul iniţial, în cazul leziunilor ţintă, observată cu ajutorul radiografiei; (2) reducerea cu ≥ 30% a SLD de la momentul iniţial, în cazul leziunilor ţintă, pe baza aprecierii vizuale; (3) rezoluţia completă a ulceraţiilor tuturor leziunilor ţintă. Datele importante sunt prezentate în Tabelul 2:

Tabel 2 Rezultatele privind eficacitatea în cazul tratamentului cu Erivedge din studiul clinic SHH4476g (perioadă de urmărire de 21 de luni conform IRF şi 39 de luni conform evaluării de către investigator, după înrolarea ultimului pacient): pacienţi evaluabili din punctul de vedere al eficacităţii*,†

 

Evaluare de către IRF

Evaluare de către investigator

 

CBCm

CBCla**

CBCm

CBCla**

 

(n = 33)

(n = 63)

(n = 33)

(n = 63)

Respondenţi

11 (33,3%)

30 (47,6%)

16 (48,5%)

38 (60,3%)

IÎ 95% pentru

(19,2%, 51,8%)

(35,5%, 60,6%)

(30,8%, 66,2%)

(47,2%, 71,7%)

răspunsul global

 

 

 

 

Răspuns complet

14 (22,2%)

20 (31,7%)

Răspuns parţial

11 (33,3%)

16 (25,4%)

16 (48,5%)

18 (28,6%)

Boală stabilă

Boală progresivă

Durata mediană a

7,6

9,5

14,8

26,2

răspunsului (luni)

 

 

 

 

(IÎ 95%)

(5,5, 9,4)

(7,4, 21,4)

(5,6, 17,0)

(9,0, 37,6)

Valoarea mediană

9,5

9,5

9,3

12,9

a supravieţuirii

 

 

 

 

fără progresia

 

 

 

 

bolii (luni)

 

 

 

 

(IÎ 95%)

(7,4, 11,1)

(7,4, 14,8)

(7,4, 16,6)

(10,2, 28,0)

OS mediană (luni)

 

 

33,4

NE

(IÎ 95%)

 

 

(18,1, NE)

(NE, NE)

Rata supravieţuirii

 

 

78,7%

93,2%

la 1 an

 

 

(64,7, 92,7)

(86,8, 99,6)

(IÎ 95%)

 

 

 

 

NE = nu este estimabil

*Populaţia evaluabilă din punct de vedere al eficacităţii este definită ca totalitatea pacienţilor înrolaţi cărora li s-a administrat orice cantitate din Erivedge şi pentru care rezultatul examinării ţesutului arhivat sau a biopsiei de la începutul tratamentului, de către medicul anatomopatolog independent, a fost caracteristic pentru CBC.

Datele care nu au putut fi evaluate/lipsesc au inclus 1 pacient cu CBCm şi 4 pacienţi cu CBCla.

Progresia bolii în cohorta de pacienţi cu CBCla este definită ca îndeplinind unul dintre următoarele criterii: (1) creşterea cu ≥ 20% a sumei diametrelor celor mai lungi ale leziunilor ţintă (determinate fie cu ajutorul radiografiei, fie pe baza aprecierii vizuale a dimensiunii) (2) Ulceraţii noi ale leziunilor ţintă care nu prezintă semne de vindecare în decurs de cel puţin 2 săptămâni, (3) Leziuni noi determinate cu ajutorul radiografiei sau a examinării fizice, (4) Progresia leziunilor non-ţintă conform RECIST.

**54% dintre pacienţii cu CBCla nu au prezentat semne ale CBC la 24 de săptămâni.

Aşa cum este indicat în graficele în cascadă din figurile 1 şi 2 care descriu reducerea maximă a dimensiunii leziunii (leziunilor) pentru fiecare pacient, majoritatea pacienţilor din ambele cohorte au prezentat micşorarea tumorii, conform evaluării IRF.

Figura 1 Cohorta de pacienţi cu CBC metastazat în studiul clinic SHH4476g

Notă: Dimensiunea tumorii este determinată de suma celor mai mari diametre ale leziunilor ţintă. BP = boală progresivă, BS = Boală stabilă, RP = răspuns parţial. 3 pacienţi au prezentat cel mai bun procent de modificare a dimensiunii tumorii de 0; aceştia sunt reprezentaţi în figură de barele pozitive cele mai mici. Patru pacienţi au fost excluşi din figură: 3 pacienţi cu boală stabilă au fost evaluaţi numai pentru leziunile non-ţintă iar 1 pacient nu a fost evaluabil.

Figura 2 Cohorta de pacienţi cu CBC avansat local din studiul clinic SHH4476g

Notă: Dimensiunea tumorii este determinată de suma celor mai mari dimensiuni ale leziunilor ţintă. BP = boală progresivă, BS = Boală stabilă, R = răspuns, * = rezoluţia completă a ulceraţiei/ulceraţiilor. Evaluarea răspunsului a fost bazată pe un criteriu final de evaluare complex, definit mai sus. La patru pacienţi nu s-a efectuat măsurarea leziunii şi nu au fost incluşi în schemă.

Timpul până la reducerea maximă a tumorii

Conform evaluării IRF, în rândul pacienţilor care au prezentat reducerea tumorii, timpul median până la reducerea maximă a tumorii a fost de 5,6 şi 5,5 luni la pacienţii cu CBCla, respectiv la cei cu CBCm. Conform evaluării investigatorului, timpul median până la reducerea maximă a tumorii a fost de 6,7 şi 5,5 luni la CBCla, respectiv la cei cu CBCm.

Electrofiziologia cardiacă

Într-un studiu complet privind intervalul QTc, efectuat la 60 de pacienţi sănătoşi, administrarea de Erivedge în doze terapeutice nu a avut niciun efect asupra intervalului QTc.

Rezultatele studiilor post-aprobare

Un studiu clinic de fază II, deschis, non-comparativ, multicentric, post-aprobare (MO25616) a fost efectuat la 1232 pacienţi cu CBC avansat, dintre care 1215 cu CBCal (n = 1119) sau CBCm (n = 96) au putut fi evaluaţi din punct de vedere al eficacităţii şi siguranţei. CBCal a fost definit drept leziuni cutanate pentru care nu se putea interveni chirurgical (inoperabile sau în cazul cărora intervenţia chirurgicală ar fi determinat un grad semnificativ de diformitate) şi pentru care radioterapia a fost fie ineficientă, fie contraindicată. CBC metastazat a fost definit ca metastaze la distanţă confirmate histologic. Înainte de înrolare, diagnosticul de CBC a fost confirmat histologic. Pacienţilor li s-a administrat zilnic tratament cu Erivedge în doză 150 mg, administrată oral.

Vârsta mediană a pacienţilor a fost de 72 de ani. Majoritatea pacienţilor au fost de sex masculin (57%); 8% au avut CBCm, iar 92% CBCal. În cohorta de pacienţi cu boală metastazată, majoritatea pacienţilor au fost trataţi anterior, inclusiv chirurgical (91%), prin radioterapie (62%) şi terapie sistemică (16%). În cohorta de pacienţi cu boală avansată local, majoritatea pacienţilor au fost trataţi anterior, inclusiv chirurgical (85%), prin radioterapie (28%) şi terapie sistemică (7%). Durata mediană a tratamentului a fost de 8,6 luni (interval, 0 – 44,1).

Dintre pacienţii din populaţia cu boală măsurabilă şi confirmată histologic care a putut fi evaluată din punct de vedere al eficacităţii, 68,5% din cohorta CBCal şi 36,9% din cohorta CBCm au prezentat răspuns la tratament, conform RECIST v1.1. La pacienţii cu răspuns confirmat (parţial sau complet), durata mediană a răspunsului a fost de 23,0 luni (IÎ 95%: 20,4 – 26,7) în cohorta CBCal şi 13,9 luni (IÎ 95%: 9,2 - NE) în cohorta CBCm. Răspunsul complet a fost obţinut la 4,8% dintre pacienţii din cohorta CBCm şi 33,4% din cohorta CBCal. Răspunsul parţial a fost obţinut la 32,1% dintre pacienţii din cohorta CBCm şi 35,1% din cohorta CBCal.

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană a Medicamentului a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Erivedge la toate subgrupele de copii şi adolescenţi în carcinom bazocelular (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Erivedge este un compus cu permeabilitate mare şi solubilitate mică în apă (SCB clasa 2). Biodisponibilitatea medie absolută după administrarea unei singure doze de Erivedge (CV%) este de 31,8 (14,5)%. Absorbţia este un proces saturabil, fapt dovedit de lipsa creşterii proporţionale a dozei odată cu expunerea, după administrarea unei singure doze de 270 mg şi, respectiv de 540 mg Erivedge. În condiţii relevante clinic (la starea de echilibru), farmacocinetica vismodegibului nu este influenţată de ingerarea de alimente. Prin urmare, Erivedge poate fi administrat fără să se ţină cont de mese.

Distribuţie

Volumul de distribuţie al vismodegibului este mic, variind de la 16,4 la 26,6 l. In vitro, la concentraţii relevante clinic, legarea vismodegibului de proteinele plasmatice umane este mare (97%). Vismodegib se leagă atât de albumina serică umană, cât şi de alfa-1-acid-glicoproteina (AAG). In vitro, la concentraţii relevante clinic, legarea de AAG este un proces saturabil. Ex vivo, legarea de proteinele plasmatice la pacienţi este > 99%. Concentraţiile de vismodegib sunt puternic corelate cu valorile

plasmatice ale AAG, fapt sugerat de fluctuaţiile paralele ale AAG şi ale vismodegibului total în timp, şi de valorile plasmatice scăzute, la un nivel constant, ale formei nelegate a vismodegibului.

Metabolizare

Vismodegib este eliminat lent, printr-un proces care îmbină metabolizarea şi excreţia medicamentului ca substanţă medicamentoasă nemodificată. Vismodegib se găseşte predominant în plasmă, în concentraţii ce depăşesc 98% din totalul concentraţiilor circulante (incluzând metaboliţii asociaţi). Căile de metabolizare ale vismodegibului la oameni includ oxidarea, glucuronoconjugarea şi o clivare neobişnuită a inelului piridinic. Izoenzima CYP2C9 pare să contribuie la metabolizarea in vivo a vismodegibului.

Eliminare

După administrarea orală a unei doze marcate radioactiv, vismodegib este absorbit şi eliminat lent prin intermediul unui proces ce îmbină metabolizarea şi excreţia medicamentului ca substanţă medicamentoasă nemodificată, majoritatea fiind recuperat din fecale (82% din doza administrată), iar 4,4% din doza administrată fiind recuperată din urină. Vismodegib şi produşii de metabolizare asociaţi sunt eliminaţi, în principal, pe cale hepatică.

După administrarea zilnică, continuă, a unei singure doze, farmacocinetica vismodegibului pare să fie non-liniară, din cauza proceselor saturabile de absorbţie şi legare de proteine. După administrarea orală a unei singure doze, vismodegib prezintă un timp de înjumătăţire plasmatică prin eliminare de aproximativ 12 zile.

În cazul unei administrări zilnice, continue, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică al vismodegibului la starea de echilibru este estimat la 4 zile. După administrare zilnică, continuă, are loc o acumulare de 3 ori mai mare a concentraţiilor plasmatice totale de vismodegib.

In vitro, vismodegib inhibă UGT2B7 şi nu poate fi exclus faptul că inhibiţia poate avea loc in vivo, la nivelul intestinului.

Grupe speciale de pacienţi

Vârstnici

Datele referitoare la pacienţii vârstnici sunt limitate. În studiile clinice desfăşurate la pacienţii cu CBCa, 40% dintre pacienţi au fost pacienţi vârstnici (≥ 65 de ani). Analiza farmacocinetică populaţională sugerează că vârsta nu a avut un impact semnificativ din punct de vedere clinic asupra concentraţiei de vismodegib la starea de echilibru.

Sex

Pe baza analizei farmacocinetice populaţionale a datelor combinate obţinute de la 121 bărbaţi şi 104 femei, sexul nu a părut să aibă vreun efect asupra farmacocineticii vismodegibului.

Rasă

Există date limitate la pacienţii non-caucazieni. Deoarece numărul pacienţilor care nu au fost caucazieni a fost sub 3% din populaţia totală (6 negri, 219 caucazieni), rasa nu a fost evaluată ca o covariabilă în analiza farmacocinetică populaţională.

Insuficienţă renală

Excreţia renală a vismodegib administrat pe cale orală este scăzută. Prin urmare, este puţin probabil ca insuficienţa renală uşoară şi moderată să aibă un efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii vismodegib. Analiza FC populaţională la pacienţi cu insuficienţă renală uşoară (cu clearence-ul creatininei ajustat în funcţie de suprafaţa corporală de 50 până la 80 ml/min, n=58) şi moderată (cu clearence-ul creatininei ajustat în funcţie de suprafaţa corporală de 30 până la 50 ml/min, n=16), a arătat că insuficienţa renală uşoară şi moderată nu a avut niciun efect semnificativ clinic asupra farmacocineticii vismodegib (vezi pct. 4.2). Datele disponibile privind pacienţii cu insuficienţă renală severă sunt foarte limitate.

Insuficienţă hepatică

Căile principale de eliminare a vismodegib implică metabolismul hepatic şi secreţia biliară/intestinală. Într-un studiu clinic desfăşurat la pacienţi cu insuficienţă hepatică (grad de afectare bazat pe valorile

AST şi bilirubinei totale ale pacientului), cărora li s-au administrat doze multiple de vismodegib, s-a demonstrat că, la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară (criterii conform NCI-ODWG, n=8), moderată (criterii conform NCI-ODWG, n=6) şi severă (criterii conform NCI-ODWG, n=3), profilul farmacocinetic al vismodegibului a fost comparabil cu cel al pacienţilor cu funcţie hepatică normală (n=9) (vezi pct. 4.2).

Copii şi adolescenţi

Nu sunt date farmacocinetice suficiente la copii şi adolescenţi.

5.3Date preclinice de siguranţă

Profilul de siguranţă preclinic pentru Erivedge a fost evaluat la şoareci, şobolani şi câini.

Toxicitatea la doze repetate

În general, tolerabilitatea la Erivedge evaluată în studii de toxicitate cu administrare în doze repetate, efectuate la şobolani şi câini, a fost limitată la manifestări nespecifice de toxicitate, inclusiv scădere a creşterii în greutate şi a consumului de alimente. Alte rezultate obţinute în urma expunerilor relevante clinic au inclus modificări ale aspectului fecalelor; spasme musculare sau tremor; alopecie, umflare, hiperkeratoză foliculară şi inflamarea pernuţelor; şi concentraţii crescute de HDL şi LDL-colesterol. La unii câini, la expuneri relevante clinic, au fost observate scăderi ale hematocritului sau ale numărului de trombocite; cu toate acestea, nu a fost evidenţiat niciun efect principal asupra măduvei spinării la animalele afectate.

Carcinogenitate

Au fost efectuate studii de carcinogenitate la șoareci și șobolani. Potențialul carcinogen a fost identificat doar la şobolani și a fost limitat la tumori benigne ale foliculilor de păr, inclusiv pilomatricomul și respectiv, keratoacantomul, corespunzător unei creșteri de ≥ 0,1-ori și ≥ 0,6-ori a ASC0-24 ore la starea de echilibru faţă de doza recomandată la om.Tumorile benigne ale foliculilor de păr nu au fost raportate în studiile clinice cu Erivedge şi relevanţa acestui aspect la pacienţi este incertă.

Mutagenitate

Nu a fost evidenţiat un potenţial genotoxic în cursul testelor in vitro (testele de mutageneză inversă bacteriană [Ames] şi de aberaţii cromozomiale în limfocitele umane) sau în cursul testului in vivo al micronucleilor de la nivelul măduvei osoase la şobolan.

Fertilitate

În studiul cu durata de 26 de săptămâni privind fertilitatea la şobolan, au fost observate creşteri semnificative ale greutăţilor absolute ale veziculelor seminale şi scăderi ale greutăţilor absolute ale prostatei. În plus, raportul dintre greutatea organului şi greutatea corporală a fost semnificativ mai mare în cazul epididimului, extremităţii caudale a epididimului, testiculelor şi veziculelor seminale. În acelaşi studiu, nu au existat aspecte histopatologice privind organele de reproducere masculine saucriteriile de evalure a fertilităţii masculine, inclusiv procentul de motilitate al spermatozoizilor, în cazul administrării unei doze de 100 mg/kg şi pe zi la sfârşitul fazei de administrare a dozelor sau de recuperare (corespunzător unei creşteri de 1,3 ori a ASC0-24 ore la starea de echilibru faţă de doza recomandată la om). În plus, în studiile cu durata de până la 26 săptămâni privind toxicitatea generală a vismodegibului, efectuate la şobolani şi câini maturi din punct de vedere sexual, nu au fost observate efecte asupra organelor de reproducere masculine. Creşterea numărului de celule germinale degenerate şi hipospermia la câinii imaturi din punct de vedere sexual observată la administrarea unei doze ≥ 50 mg/kg şi zi în cadrul studiului privind toxicitatea generală, cu durata de 4 săptămâni, nu au putut fi asociate cu administrarea vismodegibului.

În studiul cu durata de 26 săptămâni privind fertilitatea la şobolan, efectele asociate vemurafenib asupra organelor de reproducere feminine, inclusiv scăderea implantărilor, creşterea procentului de pierdere a embrionilor înainte de implantare şi scăderea numărului de femele cu embrioni viabili, au fost observate în cazul administrării unei doze de 100 mg/kg şi pe zi, imediat după întreruperea tratamentului. După o perioadă de recuperare de 16 săptămâni, nu au fost observate aspecte similare.

Nu au fost observate modificări histopatologice corelate. Expunerea femelelor de şobolan la o doză de 100 mg/kg, corespunde unei creşteri de 1,2 ori a ASC0-24 ore la starea de echilibru faţă de doza recomandată la om. În plus, în studiul privind toxicitatea generală a vismodegibului desfăşurat pe o perioadă de 26 săptămâni, după administrarea unei doze de 100 mg/kg şi pe zi, a fost observată o scădere a numărului de corpi luteali; efectul nu a fost reversibil la sfârşitul perioadei de recuperare de 8 săptămâni.

Teratogenitate

Într-un studiu privind dezvoltarea embrio-fetală, în care s-a administrat vismodegib zilnic, în timpul organogenezei, la şobolani gestanţi, vismodegib a traversat bariera placentară şi s-a dovedit a fi extrem de toxic pentru făt. Au fost observate malformaţii, inclusiv anomalii cranio-faciale, prezenţa perineului deschis şi absenţa şi/sau lipirea degetelor, la fetuşii de animale, în urma administrării unei doze ce corespunde la 20% expunere normală la starea de echilibru la pacienţi şi a fost observată o incidenţă de 100% a decesului embrionului la doze mai mari.

Dezvoltarea postnatală

Nu au fost efectuate studii dedicate evaluării potenţialului vismodegibului de a afecta dezvoltarea postnatală. Cu toate acestea, defectele ireversibile asupra creşterii dinţilor şi închiderii premature a lamei epifizare observate în studiile de toxicitate la şobolani, la expuneri relevante clinic, reprezintă riscuri pentru dezvoltarea postnatală.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei

Celuloză microcristalină

Lactoză monohidrat

Laurilsulfat de sodiu

Povidonă (K29/32)

Amidonglicolat de sodiu (tip A)

Talc

Stearat de magneziu

Învelişul capsulei

Oxid negru de fer (E 172) Oxid roşu de fer (E 172) Dioxid de titan (E 171) Gelatină

Cerneală de imprimare

Glazură de shellac

Oxid negru de fer (E 172)

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

4 ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

A se ţine flaconul bine închis, pentru a fi protejat de umiditate.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din HDPE cu capac securizat pentru copii, care conţine 28 capsule. Fiecare cutie conţine un flacon. Capacul flaconului este din polipropilenă. În interiorul capacului există un carton cerat acoperit cu folie de aluminiu.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

La încheierea tratamentului, orice capsule neutilizate trebuie eliminate imediat de către pacient, în conformitate cu reglementările locale (dacă se aplică, de exemplu, prin restituirea capsulelor farmacistului sau medicului).

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/13/848/001

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 12 iulie 2013

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 26 mai 2016

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamentule http://www.ema.europa.eu/.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate