Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Esbriet (pirfenidone) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L04AX05

Updated on site: 06-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiEsbriet
Cod ATCL04AX05
Substanţăpirfenidone
ProducătorRoche Registration Limited

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Esbriet 267 mg capsule

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare capsulă conţine pirfenidonă 267 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Capsulă.

Capsule din două componente cu un corp opac de culoare albă până la aproape albă şi un cap opac de culoare albă până la aproape albă, având inscripţionat „PFD 267 mg” cu cerneală maro şi conţinând o pulbere de culoare albă până la galben pal.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Esbriet este indicat la adulţi pentru tratamentul fibrozei pulmonare idiopatice (FPI) uşoare până la moderate.

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Esbriet trebuie iniţiat şi supravegheat de medici specialişti cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul FPI.

Doze

Adulţi

La iniţierea tratamentului, doza trebuie crescută treptat până la doza zilnică recomandată de nouă capsule pe zi în decursul unei perioade de 14 zile, după cum urmează:

Zilele 1-7: o capsulă de trei ori pe zi (801 mg/zi)

Zilele 8-14: două capsule de trei ori pe zi (1602 mg/zi)

Începând cu ziua 15: trei capsule de trei ori pe zi (2403 mg/zi)

Doza zilnică recomandată de Esbriet pentru tratamentul de întreţinere este de trei capsule de 267 mg de trei ori pe zi împreună cu alimente, în total 2403 mg/zi.

Nu se recomandă doze de întreținere mai mari de 2403 mg/zi pentru niciun pacient (vezi pct. 4.9).

La pacienţii care nu utilizează tratamentul cu Esbriet timp de 14 zile consecutive sau mai mult, acesta trebuie reiniţiat utilizând schema iniţială de creştere treptată a dozei de 2 săptămâni până la atingerea dozei zilnice recomandate.

Pentru o întrerupere a tratamentului mai mică de 14 zile consecutive, administrarea poate fi reluată la doza zilnică recomandată anterioară fără o creştere treptată.

Ajustări ale dozei şi alte consideraţii privind siguranţa în utilizare

Reacţii gastro-intestinale: Pacienţilor care prezintă intoleranţă la tratament ca urmare a reacţiilor adverse gastro-intestinale trebuie să li se reamintească să utilizeze medicamentul împreună cu alimente. Dacă simptomele persistă, doza de pirfenidonă poate fi redusă la 1-2 capsule

(267 mg-534 mg) de două sau trei ori pe zi împreună cu alimente, cu reluarea creşterii dozei până la doza zilnică recomandată în funcţie de tolerabilitate. Dacă simptomele continuă, pacienţii pot fi instruiţi să întrerupă tratamentul timp de una până la două săptămâni pentru a permite dispariţia simptomelor.

Reacţie de fotosensibilitate sau erupţie cutanată: Pacienţilor care prezintă o reacţie de fotosensibilitate sau erupţie cutanată uşoară până la moderată trebuie să li se reamintească să utilizeze o cremă de protecţie solară în fiecare zi şi să evite expunerea la soare (vezi pct. 4.4). Doza de pirfenidonă poate fi redusă la 3 capsule/zi (1 capsulă de trei ori pe zi). Dacă erupţia cutanată persistă peste 7 zile, tratamentul cu Esbriet trebuie întrerupt timp de 15 zile, cu reluarea creşterii dozei până la doza zilnică recomandată în acelaşi mod ca în perioada de creştere a dozei.

Pacienţii care prezintă o reacţie de fotosensibilitate sau erupţie cutanată severă trebuie instruiţi să întrerupă administrarea şi să se adreseze medicului (vezi pct. 4.4). După dispariţia erupţiei cutanate, Esbriet poate fi reintrodus, iar doza poate fi crescută din nou până la doza zilnică recomandată, în funcţie de decizia medicului.

Funcţia hepatică: În cazul unei creşteri semnificative a valorilor alanin- şi/sau aspartat- aminotransferazelor (ALT/AST) cu sau fără o creştere a valorilor bilirubinei, doza de pirfenidonă trebuie ajustată sau tratamentul trebuie întrerupt în conformitate cu recomandările menţionate la pct. 4.4.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (respectiv, clasele Child-Pugh A şi B). Cu toate acestea, întrucât concentraţiile plasmatice ale pirfenidonei pot fi mai mari la unele persoane cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, trebuie manifestată prudenţă în cazul tratamentului cu Esbriet la această populaţie. Tratamentul cu Esbriet nu trebuie administrat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă sau cu boală hepatică în stadiu terminal (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Tratamentul cu Esbriet nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (ClCr < 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal care necesită dializă (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi

Esbriet nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi pentru indicaţia FPI.

Mod de administrare

Esbriet este utilizat pentru administrare orală. Capsulele se vor înghiţi întreagi, cu apă şi se va administra împreună cu alimente pentru a reduce posibilitatea apariţiei unor reacţii cum sunt greaţa şi ameţelile (vezi pct. 4.8 şi 5.2).

4.3

Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Antecedente de angioedem la administrarea de pirfenidonă (vezi pct. 4.4).

Utilizarea concomitentă cu fluvoxamină (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă hepatică severă sau boală hepatică în stadiu terminal (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Insuficienţă renală severă (ClCr < 30 ml/min) sau boală renală în stadiu terminal care necesită

 

dializă (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

4.4

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Funcţia hepatică

Creşteri ale valorilor ALT şi AST > 3 × limita superioară a valorilor normale (LSVN) au fost raportate la pacienţii la care s-a administrat tratament cu Esbriet. Rar, acestea au fost asociate cu creşteri concomitente ale valorilor bilirubinemiei totale. Trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice (ALT, AST şi bilirubină) înainte de iniţierea tratamentului cu Esbriet şi ulterior la intervale lunare în primele 6 luni, iar apoi la fiecare 3 luni (vezi pct. 4.8). În cazul unei creşteri semnificative a valorilor aminotransferazelor hepatice, doza de Esbriet trebuie ajustată sau tratamentul trebuie întrerupt în conformitate cu recomandările menţionate mai jos. Pentru pacienţii cu valori crescute confirmate ale ALT, AST sau bilirubinei în timpul tratamentului, pot fi necesare următoarele ajustări ale dozei.

Recomandări în cazul creşterilor valorilor ALT/AST

Dacă un pacient prezintă o creştere a valorilor aminotransferazelor > 3 şi ≤ 5 x LSVN după iniţierea tratamentului cu Esbriet, administrarea medicamentelor care pot crea confuzii trebuie întreruptă, alte cauze trebuie excluse, iar pacientul trebuie monitorizat îndeaproape. Dacă acest lucru este indicat din punct de vedere clinic, doza de Esbriet trebuie redusă sau administrarea întreruptă. După ce rezultatele analizelor funcţiei hepatice reintră în limitele normale, se poate relua creşterea dozei de Esbriet până la doza zilnică recomandată, dacă este tolerată.

Dacă un pacient prezintă o creştere a valorilor aminotransferazelor ≤ 5 x LSVN, însoţită de simptome sau hiperbilirubinemie, tratamentul cu Esbriet trebuie întrerupt, iar pacientului nu trebuie să i se readministreze medicamentul.

Dacă un pacient prezintă o creştere a valorilor aminotransferazelor > 5 x LSVN, tratamentul cu Esbriet trebuie întrerupt, iar pacientului nu trebuie să i se readministreze medicamentul.

Insuficienţă hepatică

La subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată (respectiv, clasa Child-Pugh B), expunerea la pirfenidonă a fost mai mare cu 60%. Esbriet trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică preexistentă uşoară până la moderată (respectiv, clasele Child-Pugh A şi B) având în vedere potenţialul de expunere crescută la pirfenidonă. Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru a se depista eventuale semne de toxicitate, mai ales dacă aceştia utilizează concomitent un inhibitor cunoscut al izoenzimei CYP1A2 (vezi pct. 4.5 şi 5.2). Esbriet nu a fost studiat la persoane cu insuficienţă hepatică severă, iar Esbriet nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).

Reacţie de fotosensibilitate şi erupţie cutanată

Expunerea la lumina directă a soarelui (inclusiv la lămpi solare) trebuie evitată sau redusă la minimum în timpul tratamentului cu Esbriet. Pacienţii trebuie instruiţi să utilizeze zilnic o cremă de protecţie solară, să poarte îmbrăcăminte care să îi protejeze împotriva expunerii la soare şi să evite orice medicamente cunoscute că determină fotosensibilitate. Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze medicului simptomele asociate reacţiei de fotosensibilitate sau erupţiile cutanate. Reacţiile de fotosensibilitate severe sunt mai puţin frecvente. Poate fi necesară ajustarea dozei sau întreruperea temporară a tratamentului în cazurile uşoare până la severe de reacţie de fotosensibilitate sau erupţie cutanată (vezi pct. 4.2).

Angioedem

În perioada ulterioară punerii pe piaţă au fost raportate cazuri de angioedem (unele grave) asociate cu utilizarea de Esbriet, cum sunt umflarea feţei, buzelor şi/sau limbii, care pot fi asociate cu dificultăţi de respiraţie sau respiraţie şuierătoare. De aceea, pacienţii care prezintă semne sau simptome de angioedem în urma administrării de Esbriet trebuie să întrerupă imediat tratamentul. Pacienţii cu angioedem trebuie tratați în conformitate cu ghidurile specifice.Esbriet nu trebuie utilizat la pacienţii cu antecedente de angioedem cauzat de Esbriet (vezi pct. 4.3).

Ameţeli

Au fost raportate ameţeli la pacienţii trataţi cu Esbriet. Prin urmare, pacienţii trebuie să ştie cum reacţionează la acest medicament înainte de a se angaja în activităţi care necesită vigilenţă mintală sau coordonare (vezi pct. 4.7). În studiile clinice, cei mai mulţi pacienţi care au prezentat ameţeli au manifestat un singur eveniment, majoritatea reacţiilor dispărând, cu o durată medie de 22 de zile. Dacă ameţelile nu se ameliorează sau dacă se agravează, poate fi justificată ajustarea dozei sau chiar întreruperea tratamentului cu Esbriet.

Fatigabilitate

A fost raportată fatigabilitate la pacienţii trataţi cu Esbriet. Prin urmare, pacienţii trebuie să ştie cum reacţionează la acest medicament înainte de a se angaja în activităţi care necesită vigilenţă mintală sau coordonare (vezi pct. 4.7).

Pierdere în greutate

S-a raportat pierdere în greutate la pacienţii trataţi cu Esbriet (vezi pct. 4.8). Medicii trebuie să monitorizeze greutatea pacientului şi, după caz, să încurajeze un consum caloric crescut, dacă pierderea în greutate este considerată clinic semnificativă.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Aproximativ 70-80% din pirfenidonă se metabolizează prin izoenzima CYP1A2, cu contribuţii minore de la alte izoenzime CYP, inclusiv CYP2C9, 2C19, 2D6 şi 2E1.

Consumul de suc de grepfrut este asociat cu inhibarea izoenzimei CYP1A2 şi trebuie evitat în timpul tratamentului cu pirfenidonă.

Fluvoxamina şi inhibitori ai izoenzimei CYP1A2

Într-un studiu de fază 1, administrarea concomitentă de Esbriet şi fluvoxamină (un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 cu efecte inhibitoare asupra altor izoenzime CYP [CYP2C9, 2C19 şi 2D6]) a determinat o creştere de 4-ori a expunerii la pirfenidonă la nefumători.

Esbriet este contraindicat la pacienţii care utilizează concomitent fluvoxamină (vezi pct. 4.3). Administrarea fluvoxaminei trebuie întreruptă înainte de iniţierea tratamentului cu Esbriet şi evitată în timpul tratamentului cu Esbriet din cauza clearance-ului redus al pirfenidonei. Alte tratamente care includ atât inhibitori ai izoenzimei CYP1A2 cât şi ai uneia sau mai multor altor izoenzime CYP implicate în metabolizarea pirfenidonei (de exemplu, CYP2C9, 2C19 şi 2D6) trebuie evitate în timpul tratamentului cu pirfenidonă.

Extrapolările in vitro şi in vivo indică faptul că inhibitorii puternici şi selectivi ai izoenzimei CYP1A2 (de exemplu, enoxacină) au potenţialul de a creşte expunerea la pirfenidonă de aproximativ 2 până la 4 ori. Dacă utilizarea concomitentă a Esbriet împreună cu un inhibitor puternic şi selectiv de izoenzima CYP1A2 nu poate fi evitată, doza de pirfenidonă trebuie scăzută până la 801 mg zilnic (o capsulă, de trei ori pe zi). Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape privitor la apariţia de reacţii adverse

asociate tratamentului cu Esbriet. Întrerupeţi administrarea de Esbriet dacă este necesar (vezi punctele 4.2 şi 4.4).

Administrarea concomitentă a Esbriet şi a 750 mg ciprofloxacină (un inhibitor moderat al izoenzimei CYP1A2) a crescut expunerea la pirfenidonă până la 81%. Dacă administrarea ciprofloxacinei la doza de 750 mg de două ori pe zi nu poate fi evitată, doza de pirfenidonă trebuie scăzută la 1602 mg pe zi (două capsule de trei ori pe zi). Esbriet trebuie utilizat cu precauţie când ciprofloxacina este administrată în doza de 250 mg sau 500 mg o dată sau de două ori pe zi.

Esbriet trebuie să fie utilizat cu prudenţă la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori moderaţi de izoenzima CYP1A2 (de exemplu, amiodaronă, propafenonă).

De asemenea, trebuie dat dovadă de atenţie specială dacă se utilizează inhibitori ai izoenzimei CYP1A2 concomitent cu inhibitori puternici ai uneia sau mai multor altor izoenzime CYP implicate în metabolizarea pirfenidonei, cum este izoenzima CYP2C9 (de exemplu, amiodaronă, fluconazol), 2C19 (de exemplu, cloramfenicol) şi 2D6 (de exemplu, fluoxetină, paroxetină).

Fumatul şi inductori ai izoenzimei CYP1A2

Un studiu de interacţiune de fază 1 a evaluat efectul fumatului (inductor al izoenzimei CYP1A2) asupra farmacocineticii pirfenidonei. Expunerea la pirfenidonă a fumătorilor a fost de 50% din cea observată la nefumători. Fumatul are potenţialul de a induce producţia de enzime hepatice şi, astfel, de a mări clearance-ul medicamentului şi de a scădea expunerea. Utilizarea concomitentă de inductori puternici ai izoenzimei CYP1A2, incluzând fumatul, trebuie evitată în timpul tratamentului cu Esbriet pe baza relaţiei observate dintre fumat şi potenţialul acestuia de a induce CYP1A2. Pacienţii trebuie încurajaţi să întrerupă utilizarea de inductori puternici ai izoenzimei CYP1A2 şi să renunţe la fumat înaintea şi în timpul tratamentului cu pirfenidonă.

În cazul inductorilor moderaţi ai izoenzimei CYP1A2 (de exemplu, omeprazol), utilizarea concomitentă poate determina teoretic scăderea concentraţiilor plasmatice ale pirfenidonei.

Administrarea concomitentă de medicamente care acţionează ca inductori puternici ai izoenzimei CYP1A2, precum şi ai celorlalte izoenzime CYP implicate în metabolizarea pirfenidonei (de exemplu, rifampicină) poate determina scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale pirfenidonei. Aceste medicamente trebuie evitate ori de câte ori este posibil.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date privind utilizarea Esbriet la femeile gravide.

La animale, se produce transferul placentar al pirfenidonei şi/sau al metaboliţilor acesteia, cu potenţialul de acumulare a pirfenidonei şi/sau a metaboliţilor acesteia în lichidul amniotic.

La doze mari (≥ 1000 mg/kg şi zi), şobolanii au prezentat prelungirea gestaţiei şi reducerea viabilităţii fetale.

Ca o măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Esbriet în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă pirfenidona sau metaboliţii acesteia se excretă în laptele matern la om. Datele farmacocinetice disponibile de la animale au indicat excreţia în lapte a pirfenidonei şi/sau a metaboliţilor acesteia, cu potenţialul de acumulare a pirfenidonei şi/sau a metaboliţilor acesteia în lapte (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus un risc pentru sugar.

Trebuie luată o decizie privind fie întreruperea alăptării, fie întreruperea terapiei cu Esbriet, ţinând cont de beneficiile alăptării pentru copil şi de beneficiile tratamentului cu Esbriet pentru mamă.

Fertilitatea

Nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii în studiile preclinice (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Esbriet poate determina ameţeli şi oboseală, care ar putea avea o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, prin urmare, dacă prezintă aceste simptome, pacienţii trebuie să fie precauţi atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje.

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cadrul experienţei din studiile clinice cu Esbriet la o doză de 2403 mg/zi, în comparaţie cu placebo, au fost greaţă (32,4% faţă de 12,2%), erupţie cutanată (26,2% faţă de 7,7%), diaree (18.8% faţă de 14,4%), fatigabilitate (18,5% faţă de 10,4%), dispepsie (16,1% faţă de 5,0%), anorexie (11,4% faţă de 3,5%), cefalee (10,1% faţă de 7,7%) şi reacţie de fotosensibilitate (9,3% faţă de 1,1%).

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Siguranţa administrării Esbriet a fost evaluată în studii clinice la care au participat 1650 de voluntari şi pacienţi. Peste 170 de pacienţi au fost investigaţi în studii clinice deschise, timp de peste cinci ani, iar unii dintre ei pentru o perioadă de până la zece ani.

Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse raportate cu o frecvenţă ≥ 2% la 623 de pacienţi la care s-a administrat Esbriet la doza recomandată de 2403 mg/zi în trei studii clinice pivot de fază 3, a căror date au fost cumulate. Reacţiile adverse în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă sunt enumerate în Tabelul 1. Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de aparate, sisteme şi organe, iar în cadrul fiecărei grupe de frecvenţă [foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)] şi sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1 Reacţii adverse clasificate pe aparate, sisteme şi organe (ASO) şi după frecvenţa

MedDRA

Infecţii şi infestări

Frecvente

Infecţie a căilor respiratorii superioare; infecţie a căilor urinare

Tulburări hematologice şi limfatice

Rare

Agranulocitoză1

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin

Angioedem1

frecvente

 

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Foarte frecvente

Anorexie

Frecvente

Scădere în greutate;scădere a apetitului alimentar

Tulburări psihice

 

Frecvente

Insomnie

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente

Cefalee

Frecvente

Ameţeli; somnolenţă; disgeuzie; letargie

Tulburări vasculare

Frecvente

Bufeuri

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente

Dispnee; tuse; tuse productivă

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente

Dispepsie; greaţă; diaree

Frecvente

Boală de reflux gastroesofagian; vărsături; distensie abdominală; disconfort

 

abdominal; dureri abdominale; dureri în etajul abdominal superior; disconfort

 

gastric; gastrită; constipaţie; flatulenţă

Tulburări hepatobiliare

Frecvente

Creştere a valorii ALT; creştere a valorii AST; creştere a valorii gama-

 

glutamil-transferazei

Rare

Creştere a valorii concentraţiei bilirubinemiei totale în asociere cu creşteri ale

 

valorilor ALT şi AST1

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte frecvente

Reacţie de fotosensibilitate; erupţie cutanată

Frecvente

Prurit; eritem; uscăciune a pielii; erupţie cutanată eritematoasă; erupţie

 

cutanată maculară; erupţie cutanată pruriginoasă

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente

Mialgie; artralgie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente

Fatigabilitate

Frecvente

Astenie; durere toracică non-cardiacă

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

Frecvente

Arsuri solare

1.Identificate în cadrul monitorizării ulterioare punerii pe piaţă

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Există o experienţă clinică limitată legată de supradozaj. Doze multiple de pirfenidonă până la o doză totală de 4806 mg/zi au fost administrate sub formă de şase capsule de 267 mg de trei ori pe zi unor voluntari adulţi sănătoşi în cursul unei perioade de creştere a dozei de 12 zile. Reacţiile adverse au fost uşoare, trecătoare şi în concordanţă cu reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pirfenidonă.

În cazul unui supradozaj suspectat, trebuie asigurată asistenţă medicală de susţinere a funcţiilor vitale, incluzând monitorizarea parametrilor vitali şi observarea atentă a statusului clinic al pacientului.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, alte imunosupresoare, codul ATC: L04AX05.

Mecanismul de acţiune al pirfenidonei nu a fost pe deplin stabilit. Cu toate acestea, datele existente sugerează că pirfenidona exercită proprietăţi atât antifibrotice, cât şi antiinflamatoare într-o varietate de sisteme in vitro şi modele animale de fibroză pulmonară (fibroză indusă de bleomicină şi transplant).

FPI este o boală pulmonară fibrotică şi inflamatoare cronică influenţată de sinteza şi eliberarea citokinelor proinflamatoare, incluzând factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α) şi interleukina-1– beta (IL-1β), şi s-a demonstrat că pirfenidona reduce acumularea de celule inflamatoare ca răspuns la diferiţi stimuli.

Pirfenidona atenuează proliferarea fibroblastică, producţia de proteine şi citokine asociate fibrozei şi creşterea biosintezei şi acumulării matricei extracelulare ca răspuns la factorii de creştere citokinici, precum factorul de creştere şi transformare beta (TGF-β) şi factorul de creştere derivat din trombocite (PDGF).

Eficacitate clinică

Eficacitatea clinică a Esbriet a fost investigată în patru studii multicentrice, randomizate, de fază 3, de tip dublu-orb, controlate prin placebo, la pacienţi cu FPI. Trei din studiile clinice de fază 3 (PIPF-004, PIPF-006 şi PIPF-016) au fost multinaţionale, iar unul (SP3) a fost realizat în Japonia.

PIPF-004 şi PIPF-006 au comparat tratamentul cu Esbriet 2403 mg/zi cu placebo. Studiile au fost aproape identice ca proiect, cu câteva excepţii, între care un grup cu doză intermediară (1197 mg/zi) în studiul PIPF-004. În ambele studii, tratamentul a fost administrat de trei ori pe zi timp de minim 72 de săptămâni. Criteriul final principal de evaluare în ambele studii a fost modificarea capacităţii vitale forţate (CVF) procentuale prognozate la săptămâna 72 faţă de valoarea iniţială.

În studiul PIPF-004, scăderea CVF procentuale prognozate faţă de valoarea iniţială în săptămâna 72 de tratament a fost semnificativ redusă la pacienţii trataţi cu Esbriet (N=174) în comparaţie cu pacienţii la care s-a administrat placebo (N=174; p=0,001, analiza ANCOVA a rangurilor). De asemenea, tratamentul cu Esbriet a redus în mod semnificativ scăderea CVF procentuale prognozate faţă de valoarea iniţială în săptămânile 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001) şi 60 (p<0,001). În săptămâna 72, a fost observată o scădere faţă de valoarea iniţială a CVF procentuale prognozate ≥ 10%

(un prag care indică riscul de mortalitate în FPI) la 20% dintre pacienţii trataţi cu Esbriet în comparaţie cu 35% dintre cei la care s-a administrat placebo (Tabelul 2).

Tabelul 2 Evaluare categorică a modificării în săptămâna 72 faţă de valorile iniţiale a CVF procentuale prognozate în studiul PIPF-004

 

Pirfenidonă

Placebo

 

2403 mg/zi

 

(N = 174)

(N = 174)

Scădere ≥ 10% sau deces sau transplant

35 (20%)

60 (34%)

pulmonar

 

 

Scădere mai mică de 10%

97 (56%)

90 (52%)

 

 

 

Nicio scădere (modificare a CVF > 0%)

42 (24%)

24 (14%)

 

 

 

Deşi nu au existat diferenţe între pacienţii trataţi cu Esbriet şi cei la care s-a administrat placebo în ceea ce priveşte modificarea în săptămâna 72 faţă de valoarea iniţială a distanţei parcurse în timpul unui test de mers pe jos de şase minute (6MWT) măsurată prin intermediul analizei ANCOVA prespecificate a rangurilor, într-o analiză ad-hoc, 37% dintre pacienţii trataţi cu Esbriet au prezentat o scădere ≥ 50 m a distanţei 6MWT în comparaţie cu 47% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo în PIPF-004.

În studiul PIPF-006, tratamentul cu Esbriet (N=171) nu a redus scăderea CVF procentuale prognozate în săptămâna 72 faţă de nivelul iniţial în comparaţie cu placebo (N=173; p=0,501). Cu toate acestea, tratamentul cu Esbriet a redus scăderea CVF procentuale prognozate faţă de valoarea iniţială în săptămânile 24 (p<0,001), 36 (p=0,011) şi 48 (p=0,005). În săptămâna 72, a fost observată o scădere a CVF ≥ 10% la 23% dintre pacienţii trataţi cu Esbriet şi la 27% dintre cei la care s-a administrat placebo (Tabelul 3).

Tabelul 3 Evaluare categorică a modificării în săptămâna 72 faţă de valorile iniţiale a CVF procentuale prognozate în studiul PIPF-006

 

Pirfenidonă

Placebo

 

2403 mg/zi

 

(N = 171)

(N = 173)

Scădere ≥ 10% sau deces sau transplant

39 (23%)

46 (27%)

pulmonar

 

 

Scădere mai mică de 10%

88 (52%)

89 (51%)

Nicio scădere (modificare a CVF > 0%)

44 (26%)

38 (22%)

Scăderea distanţei 6MWT în săptămâna 72 faţă de nivelul iniţial a fost redusă semnificativ în comparaţie cu placebo în studiul PIPF-006 (p< 0,001, analiza ANCOVA a rangurilor). În plus, într-o analiză ad-hoc, 33% din pacienţii trataţi cu Esbriet au prezentat o scădere ≥ 50 m a distanţei 6MWT în comparaţie cu 47% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo în PIPF-006.

Într-o analiză comună a supravieţuirii în PIPF-004 şi PIPF-006, rata mortalităţii în grupul cu Esbriet 2403 mg/zi a fost de 7,8% în comparaţie cu 9,8% în grupul cu placebo (raport de risc (RR) 0,77

[IÎ 95%, 0,47-1,28]).

PIPF-016 a comparat tratamentul cu Esbriet 2403 mg/zi faţă de placebo. Tratamentul a fost administrat de trei ori pe zi timp de 52 de săptămâni. Criteriul final principal de evaluare a fost modificarea în Săptămâna 52 faţă de valorile iniţiale a CVF procentuale prognozate. La un total de 555 de pacienţi, valorile medii iniţiale ale CVF procentuale prognozate şi DLCO procentuale au fost de 68% (interval: 48-91%) şi, respectiv, 42% (interval: 27-170%). Două procente dintre pacienţi au avut valori iniţiale ale CVF procentuale prognozate sub 50%, iar 21% dintre pacienţi au avut valori iniţiale ale DLCO procentuale prognozate sub 35%.

În studiul PIPF-016, scăderea faţă de valorile iniţiale a CVF procentuale prognozate în Săptămâna 52 de tratament a fost scăzută semnificativ la pacienţii trataţi cu Esbriet (N=278), comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo (N=277, p<0,000001, analiza ANCOVA a rangurilor). De asemenea, tratamentul cu Esbriet a redus semnificativ scăderea faţă de valorile iniţiale a CVF procentuale prognozate în Săptămânile 13 (p<0,000001), 26 (p<0,000001) și 39 (p=0,000002). În Săptămâna 52 a fost observată o scădere de ≥10% faţă de valorile iniţiale a CVF procentuale prognozate sau decesul la 17% dintre pacienţii trataţi cu Esbriet, comparativ cu 32% dintre cei la care s-a administrat placebo (Tabelul 4).

Tabelul 4 Evaluare categorică a modificării în Săptămâna 52 faţă de valorile iniţiale a CVF procentuale prognozate în studiul PIPF-016

 

Pirfenidonă

 

 

2403 mg/zi

Placebo

 

(N = 278)

(N = 277)

Scădere ≥ 10% sau deces

46 (17%)

88 (32%)

 

 

 

Scădere mai mică de 10%

169 (61%)

162 (58%)

 

 

 

Nicio scădere (modificare a CVF > 0%)

63 (23%)

27 (10%)

 

 

 

Scăderea distanţei parcurse în timpul unui test de mers pe jos de şase minute (6MWT) în Săptămâna 52 faţă de valorile iniţiale a fost semnificativ mai scăzută la pacienţii trataţi cu Esbriet comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo în PIPF-016 (p=0,036, analiza ANCOVA a rangurilor); 26% din pacienţii trataţi cu Esbriet au prezentat o scădere de ≥ 50 m a distanţei parcurse în 6MWT, comparativ cu 36% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.

Într-o analiză prespecificată comună a studiilor PIPF-016, PIPF-004, şi PIPF-006 în Luna 12, mortalitatea din toate cauzele a fost semnificativ mai mică în grupul cu Esbriet 2403 mg/zi (3,5%, 22 de pacienţi din 623), în comparaţie cu placebo (6,7%, 42 de pacienți din 624), rezultând o reducere de 48% a riscului de mortalitate din toate cauzele în primele 12 luni (RR 0,52 [IÎ 95%, 0,31-0,87], p=0,0107, testul log-rank).

Studiul (SP3) efectuat la pacienţi niponi a comparat pirfenidona 1800 mg/zi (comparabilă cu 2403 mg/zi la populaţiile din SUA şi Europa în studiul PIPF-004/006 în regim de normalizare a greutăţii) cu placebo (N=110, respectiv, N=109). Tratamentul cu pirfenidonă a redus semnificativ scăderea medie a capacităţii vitale (CV) în săptămâna 52 (criteriul final principal de evaluare) în comparaţie cu placebo (-0,09±0,02 l faţă de -0,16±0,02 l, respectiv, p=0,042).

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Esbriet la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în FPI (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Administrarea capsulelor de Esbriet împreună cu alimente determină o reducere considerabilă a Cmax (cu 50%) şi un efect mai scăzut asupra ASC, în comparaţie cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. În urma administrării orale a unei singure doze de 801 mg la voluntari adulţi sănătoşi vârstnici (50-66 ani) postprandial, rata de absorbţie a pirfenidonei a fost încetinită, în timp ce ASC postprandial a fost de aproximativ 80-85% din ASC observată în condiţii de repaus alimentar.

Bioechivalenţa a fost demonstrată în condiţii de repaus alimentar, prin comparaţia comprimatului de 801 mg cu 3 capsule a câte 267 mg. În condiţii postprandiale, comprimatul de 801 mg a îndeplinit criteriile de bioechivalenţă pe baza valorilor ASC, comparativ cu capsulele, în timp ce intervalele de

încredere de 90% pentru Cmax (108,26% - 125,60%) au depăşit uşor limita superioară standard de bioechivalenţă (IÎ 90%: 80,00% - 125,00%). Efectul alimentelor asupra valorilor ASC a pirfenidonei administrate oral a fost acelaşi în ceea ce priveşte comprimatele şi capsulele. În comparaţie cu starea postprandială, administrarea oricăreia dintre cele două forme farmaceutice împreună cu alimente a scăzut Cmax a pirfenidonei; Cmax în cazul comprimatelor de Esbriet a avut o scădere mai mică (cu 40%) decât în cazul capsulelor (cu 50%). O incidenţă redusă a reacţiilor adverse (greaţă şi ameţeli) a fost observată la subiecţii care au utilizat medicamentul împreună cu alimente, comparativ cu grupul la care s-a administrat în condiţii de repaus alimentar. Prin urmare, se recomandă ca Esbriet să se administreze împreună cu alimente pentru a reduce incidenţa reacţiilor adverse cum sunt greaţa şi ameţelile.

Biodisponibilitatea absolută a pirfenidonei nu a fost stabilită la om.

Distribuţie

Pirfenidona se leagă de proteinele plasmatice la om, în principal de albumina serică. Nivelul mediu total de legare a variat între 50% şi 58% la concentraţiile observate în cadrul studiilor clinice (1- 100 μg/ml). Volumul mediu aparent de distribuţie în urma administrării orale la starea de echilibru este de aproximativ 70 l, indicând că distribuţia pirfenidonei în ţesuturi este modestă.

Metabolizare

Aproximativ 70-80% din pirfenidonă se metabolizează prin izoenzima CYP1A2, cu contribuţii minore ale altor izoenzime CYP, inclusiv CYP2C9, 2C19, 2D6 şi 2E1. Studiile in vitro şi in vivo de până în prezent nu au detectat nicio activitate a metabolitului principal (5-carboxi-pirfenidonă), nici măcar la concentraţii sau doze cu mult peste cele asociate cu activitatea pirfenidonei propriu-zise.

Eliminare

Clearance-ul oral al pirfenidonei pare să fie modest saturabil. Într-un studiu cu doze multiple şi doză variabilă la adulţi vârstnici sănătoşi, cu doze administrate variind între 267 mg şi 1335 mg de trei ori pe zi, clearance-ul mediu a scăzut cu aproximativ 25% la doze mai mari de 801 mg de trei ori pe zi. În urma administrării în doză unică a pirfenidonei la adulţi vârstnici sănătoşi, timpul mediu aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 2,4 ore. Aproximativ 80% dintr-o doză de pirfenidonă administrată pe cale orală se elimină prin urină în decurs de 24 de ore de la dozare. Cea mai mare parte a pirfenidonei se excretă sub forma metabolitului 5-carboxi-pirfenidonă (> 95% din substanţa recuperată), mai puţin de 1% din pirfenidonă excretându-se fără modificări în urină.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică

Farmacocinetica pirfenidonei şi a metabolitului 5-carboxi-pirfenidonă a fost comparată la subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) şi la subiecţi cu funcţie hepatică normală. Rezultatele au indicat că a existat o creştere medie de 60% a expunerii la pirfenidonă în urma unei doze unice de 801 mg pirfenidonă (3 x capsule de 267 mg) la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată. Pirfenidona trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată şi pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru a se depista eventuale semne de toxicitate, mai ales dacă aceştia utilizează concomitent un inhibitor cunoscut al izoenzimei CYP1A2 (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Esbriet este contraindicat în insuficienţa hepatică severă şi boala hepatică în stadiu terminal (vezi pct. 4.2 şi 4.3).

Insuficienţă renală

Nu s-au observat diferenţe clinic relevante în farmacocinetica pirfenidonei la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară până la severă în comparaţie cu subiecţii cu funcţie renală normală. Substanţa de bază este metabolizată preponderent în 5-carboxi-pirfenidonă, farmacocinetica acestui metabolit fiind modificată la subiecţii cu insuficienţă renală moderată până la severă. Cu toate acestea, gradul prevăzut de acumulare a metabolitului la starea de echilibru nu este important din punct de vedere

farmacodinamic, deoarece timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de doar 1-2 ore la aceşti subiecţi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată trataţi cu pirfenidonă. Utilizarea pirfenidonei este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (ClCr < 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal care necesită dializă (vezi pct. 4.2 şi 4.3).

Analizele farmacocinetice populaţionale din 4 studii la subiecţi sănătoşi sau subiecţi cu insuficienţă renală şi dintr-un studiu la pacienţi cu FPI nu au indicat niciun efect clinic relevant al vârstei, sexului sau mărimii corporale asupra farmacocineticii pirfenidonei.

5.3Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi potenţialul cancerigen.

În studiile de toxicitate după doze repetate, au fost observate creşteri ale greutăţii ficatului la şoareci, şobolani şi câini; acest efect a fost adesea însoţit de hipertrofie centrolobulară hepatică. A fost observată reversibilitatea după încetarea tratamentului. O incidenţă crescută a tumorilor hepatice a fost observată în studiile de carcinogenitate realizate la şobolani şi şoareci. Aceste rezultate hepatice corespund unei induceri a enzimelor microzomale hepatice, un efect care nu a fost observat la pacienţii trataţi cu Esbriet. Aceste rezultate nu sunt considerate relevante pentru om.

O creştere semnificativă statistic a tumorilor uterine a fost observată la femelele de şobolan cărora li s- a administrat o doză de 1500 mg/kg şi zi, de 37 de ori doza umană de 2403 mg/zi. Rezultatele unor studii mecaniciste indică faptul că apariţia tumorilor uterine este probabil asociată cu un dezechilibru cronic al hormonilor sexuali mediat de dopamină ce implică un mecanism endocrin specific speciei la şobolan care nu este prezent la om.

Studiile de toxicologie reproductivă nu au demonstrat reacţii adverse asupra fertilităţii masculine şi feminine sau asupra dezvoltării post-natale a puilor la şobolani şi nu au existat dovezi de teratogenitate la şobolani (1000 mg/kg şi zi) sau iepuri (300 mg/kg şi zi). La animale, se produce transferul placentar al pirfenidonei şi/sau al metaboliţilor acesteia, cu potenţialul de acumulare a pirfenidonei şi/sau a metaboliţilor acesteia în lichidul amniotic. La doze mari (≥ 450 mg/kg şi zi), şobolanii au prezentat prelungirea estrului şi o incidenţă crescută de cicluri neregulate. La doze mari (≥ 1000 mg/kg şi zi), şobolanii au prezentat prelungirea gestaţiei şi reducerea viabilităţii fetale. Studiile la femelele de şobolan aflate în perioada de lactaţie indică faptul că pirfenidona şi/sau metaboliţii acesteia se excretă în lapte, cu potenţialul de acumulare a pirfenidonei şi/sau a metaboliţilor acesteia în lapte.

Pirfenidona nu a prezentat semne de activitate mutagenă sau genotoxică într-o serie de teste standard şi nu a fost mutagenă la testarea prin expunere la raze UV. La testarea prin expunere la raze UV, pirfenidona a înregistrat un rezultat pozitiv într-o analiză fotoclastogenă pe celule pulmonare de la hamsteri chinezeşti.

S-au observat fototoxicitate şi iritaţie la porcuşorii de Guineea în urma administrării orale a pirfenidonei şi cu expunere la radiaţii UVA/UVB. Severitatea leziunilor fototoxice a fost redusă la minimum prin aplicarea unei creme de protecţie solară.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Conţinutul capsulei

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Povidonă

Stearat de magneziu

Capsula

Dioxid de titan (E171)

Gelatină

Cerneluri de inscripţionare

Cerneluri maro S-1-16530 sau 03A2 care conţin:

Shellac

Oxid negru de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172)

Oxid galben de fer (E172)

Propilenglicol

Hidroxid de amoniu

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

4 ani pentru blistere.

3 ani pentru flacoane.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Mărimi de ambalaj

Ambalaj pentru faza de iniţiere a tratamentului cu durata de 2 săptămâni

7 x blistere folie termosudată din aluminiu şi PVC/PE/PCTFE, fiecare conţinând 3 capsule (pentru dozarea din Săptămâna 1), ambalate împreună cu 7 x blistere folie termosudată din aluminiu şi PVC/PE/PCTFE, fiecare conţinând 6 capsule (pentru dozarea din Săptămâna 2). Fiecare ambalaj conţine, în total, 63 de capsule.

Ambalaj pentru tratament de întreţinere de 4 săptămâni

14 x blistere folie termosudată din aluminiu şi PVC/PE/PCTFE, care conţin fiecare 18 capsule (cantitatea pentru 2 zile). Sunt 14 x 18 capsule în blistere folie termosudată din aluminiu perforate şi PVC/PE/PCTFE, în total 252 de capsule per ambalaj.

Flacon de 250 ml din HDPE de culoare albă cu dispozitiv de închidere securizat pentru copii, care conţine 270 de capsule.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/11/667/001

EU/1/11/667/002

EU/1/11/667/003

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 28 februarie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 08 Septembrie 2015

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Esbriet 267 mg comprimate filmate

Esbriet 534 mg comprimate filmate

Esbriet 801 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine pirfenidonă 267 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine pirfenidonă 534 mg.

Fiecare comprimat filmat conţine pirfenidonă 801 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Esbriet 267 mg comprimate filmate sunt comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare galbenă, având aproximativ 1,3 x 0,6 cm, inscripţionate cu „PFD“.

Esbriet 534 mg comprimate filmate sunt comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare portocalie, având aproximativ 1,6 x 0,8 cm, inscripţionate cu „PFD“.

Esbriet 801 mg comprimate filmate sunt comprimate filmate ovale, biconvexe, de culoare maro, având aproximativ 2 x 0,9 cm, inscripţionate cu „PFD“.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

Esbriet este indicat la adulţi pentru tratamentul fibrozei pulmonare idiopatice (FPI) uşoare până la moderate.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu Esbriet trebuie iniţiat şi supravegheat de medici specialişti cu experienţă în diagnosticul şi tratamentul FPI.

Doze

Adulţi

La iniţierea tratamentului, doza trebuie crescută treptat până la doza zilnică recomandată de 2403 mg/zi în decursul unei perioade de 14 zile, după cum urmează:

Zilele 1-7: o doză de 267 mg administrată de trei ori pe zi (801 mg/zi)

Zilele 8-14: o doză de 534 mg administrată de trei ori pe zi (1602 mg/zi)

Începând cu ziua 15: o doză de 801 mg administrată de trei ori pe zi (2403 mg/zi)

Doza zilnică recomandată de Esbriet pentru tratamentul de întreţinere este de 801 mg de trei ori pe zi împreună cu alimente, în total 2403 mg/zi.

Nu se recomandă doze de întreţinere mai mari de 2403 mg/zi pentru niciun pacient (vezi pct. 4.9).

La pacienţii care nu utilizează tratamentul cu Esbriet timp de 14 zile consecutive sau mai mult, acesta trebuie reiniţiat utilizând schema iniţială de creştere treptată a dozei de 2 săptămâni până la atingerea dozei zilnice recomandate.

Pentru o întrerupere a tratamentului mai mică de 14 zile consecutive, administrarea poate fi reluată la doza zilnică recomandată anterioară fără o creştere treptată.

Ajustări ale dozei şi alte consideraţii privind siguranţa în utilizare

Reacţii gastro-intestinale: Pacienţilor care prezintă intoleranţă la tratament ca urmare a reacţiilor adverse gastro-intestinale trebuie să li se reamintească să utilizeze medicamentul împreună cu alimente. Dacă simptomele persistă, doza de pirfenidonă poate fi redusă la 267 mg-534 mg de două sau trei ori pe zi împreună cu alimente, cu reluarea creşterii dozei până la doza zilnică recomandată în funcţie de tolerabilitate. Dacă simptomele continuă, pacienţii pot fi instruiţi să întrerupă tratamentul timp de una până la două săptămâni pentru a permite dispariţia simptomelor.

Reacţie de fotosensibilitate sau erupţie cutanată: Pacienţilor care prezintă o reacţie de fotosensibilitate sau erupţie cutanată uşoară până la moderată trebuie să li se reamintească să utilizeze o cremă de protecţie solară în fiecare zi şi să evite expunerea la soare (vezi pct. 4.4). Doza de pirfenidonă poate fi redusă la 801 mg în fiecare zi (267 mg de trei ori pe zi). Dacă erupţia cutanată persistă peste 7 zile, tratamentul cu Esbriet trebuie întrerupt timp de 15 zile, cu reluarea creşterii dozei până la doza zilnică recomandată în acelaşi mod ca în perioada de creştere a dozei.

Pacienţii care prezintă o reacţie de fotosensibilitate sau erupţie cutanată severă trebuie instruiţi să întrerupă administrarea şi să se adreseze medicului (vezi pct. 4.4). După dispariţia erupţiei cutanate, Esbriet poate fi reintrodus, iar doza poate fi crescută din nou până la doza zilnică recomandată, în funcţie de decizia medicului.

Funcţia hepatică: În cazul unei creşteri semnificative a valorilor alanin- şi/sau aspartat- aminotransferazelor (ALT/AST) cu sau fără o creştere a valorilor bilirubinei, doza de pirfenidonă trebuie ajustată sau tratamentul trebuie întrerupt în conformitate cu recomandările menţionate la pct. 4.4.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu vârsta de 65 de ani şi peste (vezi pct. 5.2).

Insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (respectiv, clasele Child-Pugh A şi B). Cu toate acestea, întrucât concentraţiile plasmatice ale pirfenidonei pot fi mai mari la unele persoane cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată, trebuie manifestată prudenţă în cazul tratamentului cu Esbriet la această populaţie. Tratamentul cu Esbriet nu trebuie administrat pacienţilor cu insuficienţă hepatică severă sau cu boală hepatică în stadiu terminal (vezi pct. 4.3, 4.4 și 5.2).

Insuficienţă renală

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată. Tratamentul cu Esbriet nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă renală severă (ClCr < 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal care necesită dializă (vezi pct. 4.3 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi

Esbriet nu prezintă utilizare relevantă la copii şi adolescenţi pentru indicaţia FPI.

Mod de administrare

Esbriet este utilizat pentru administrare orală. Comprimatele se vor înghiţi întreagi, cu apă şi se va administra împreună cu alimente pentru a reduce posibilitatea apariţiei unor reacţii cum sunt greaţa şi ameţelile (vezi pct. 4.8 şi 5.2).

4.3

Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Antecedente de angioedem la administrarea de pirfenidonă (vezi pct. 4.4).

Utilizarea concomitentă cu fluvoxamină (vezi pct. 4.5).

Insuficienţă hepatică severă sau boală hepatică în stadiu terminal (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Insuficienţă renală severă (ClCr < 30 ml/min) sau boală renală în stadiu terminal care necesită

 

dializă (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

4.4

Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Funcţia hepatică

Creşteri ale valorilor ALT şi AST > 3 × limita superioară a valorilor normale (LSVN) au fost raportate la pacienţii la care s-a administrat tratament cu Esbriet. Rar, acestea au fost asociate cu creşteri concomitente ale valorilor bilirubinemiei totale. Trebuie efectuate teste ale funcţiei hepatice (ALT, AST şi bilirubină) înainte de iniţierea tratamentului cu Esbriet şi ulterior la intervale lunare în primele 6 luni, iar apoi la fiecare 3 luni (vezi pct. 4.8). În cazul unei creşteri semnificative a valorilor aminotransferazelor hepatice, doza de Esbriet trebuie ajustată sau tratamentul trebuie întrerupt în conformitate cu recomandările menţionate mai jos. Pentru pacienţii cu valori crescute confirmate ale ALT, AST sau bilirubinei în timpul tratamentului, pot fi necesare următoarele ajustări ale dozei.

Recomandări în cazul creşterilor valorilor ALT/AST

Dacă un pacient prezintă o creştere a valorilor aminotransferazelor > 3 şi ≤ 5 x LSVN după iniţierea tratamentului cu Esbriet, administrarea medicamentelor care pot crea confuzii trebuie întreruptă, alte cauze trebuie excluse, iar pacientul trebuie monitorizat îndeaproape. Dacă acest lucru este indicat din punct de vedere clinic, doza de Esbriet trebuie redusă sau administrarea întreruptă. După ce rezultatele analizelor funcţiei hepatice reintră în limitele normale, se poate relua creşterea dozei de Esbriet până la doza zilnică recomandată, dacă este tolerată.

Dacă un pacient prezintă o creştere a valorilor aminotransferazelor ≤ 5 x LSVN, însoţită de simptome sau hiperbilirubinemie, tratamentul cu Esbriet trebuie întrerupt, iar pacientului nu trebuie să i se readministreze medicamentul.

Dacă un pacient prezintă o creştere a valorilor aminotransferazelor > 5 x LSVN, tratamentul cu Esbriet trebuie întrerupt, iar pacientului nu trebuie să i se readministreze medicamentul.

Insuficienţă hepatică

La subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată (respectiv, clasa Child-Pugh B), expunerea la pirfenidonă a fost mai mare cu 60%. Esbriet trebuie utilizat cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică preexistentă uşoară până la moderată (respectiv, clasele Child-Pugh A şi B) având în vedere potenţialul de expunere crescută la pirfenidonă. Pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru a se depista eventuale semne de toxicitate, mai ales dacă aceştia utilizează concomitent un inhibitor cunoscut al izoenzimei CYP1A2 (vezi pct. 4.5 şi 5.2). Esbriet nu a fost studiat la persoane cu insuficienţă hepatică severă, iar Esbriet nu trebuie utilizat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.3).

Reacţie de fotosensibilitate şi erupţie cutanată

Expunerea la lumina directă a soarelui (inclusiv la lămpi solare) trebuie evitată sau redusă la minimum în timpul tratamentului cu Esbriet. Pacienţii trebuie instruiţi să utilizeze zilnic o cremă de protecţie solară, să poarte îmbrăcăminte care să îi protejeze împotriva expunerii la soare şi să evite orice medicamente cunoscute că determină fotosensibilitate. Pacienţii trebuie instruiţi să raporteze medicului simptomele asociate reacţiei de fotosensibilitate sau erupţiile cutanate. Reacţiile de fotosensibilitate severe sunt mai puţin frecvente. Poate fi necesară ajustarea dozei sau întreruperea temporară a tratamentului în cazurile uşoare până la severe de reacţie de fotosensibilitate sau erupţie cutanată (vezi pct. 4.2).

Angioedem

În perioada ulterioară punerii pe piaţă au fost raportate cazuri de angioedem (unele grave) asociate cu utilizarea de Esbriet, cum sunt umflarea feţei, buzelor şi/sau limbii, care pot fi asociate cu dificultăţi de respiraţie sau respiraţie şuierătoare. De aceea, pacienţii care prezintă semne sau simptome de angioedem în urma administrării de Esbriet trebuie să întrerupă imediat tratamentul. Pacienţii cu angioedem trebuie tratați în conformitate cu ghidurile specifice.Esbriet nu trebuie utilizat la pacienţii cu antecedente de angioedem cauzat de Esbriet (vezi pct. 4.3).

Ameţeli

Au fost raportate ameţeli la pacienţii trataţi cu Esbriet. Prin urmare, pacienţii trebuie să ştie cum reacţionează la acest medicament înainte de a se angaja în activităţi care necesită vigilenţă mintală sau coordonare (vezi pct. 4.7). În studiile clinice, cei mai mulţi pacienţi care au prezentat ameţeli au manifestat un singur eveniment, majoritatea reacţiilor dispărând, cu o durată medie de 22 de zile. Dacă ameţelile nu se ameliorează sau dacă se agravează, poate fi justificată ajustarea dozei sau chiar întreruperea tratamentului cu Esbriet.

Fatigabilitate

A fost raportată fatigabilitate la pacienţii trataţi cu Esbriet. Prin urmare, pacienţii trebuie să ştie cum reacţionează la acest medicament înainte de a se angaja în activităţi care necesită vigilenţă mintală sau coordonare (vezi pct. 4.7).

Pierdere în greutate

S-a raportat pierdere în greutate la pacienţii trataţi cu Esbriet (vezi pct. 4.8). Medicii trebuie să monitorizeze greutatea pacientului şi, după caz, să încurajeze un consum caloric crescut, dacă pierderea în greutate este considerată clinic semnificativă.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Aproximativ 70-80% din pirfenidonă se metabolizează prin izoenzima CYP1A2, cu contribuţii minore de la alte izoenzime CYP, inclusiv CYP2C9, 2C19, 2D6 şi 2E1.

Consumul de suc de grepfrut este asociat cu inhibarea izoenzimei CYP1A2 şi trebuie evitat în timpul tratamentului cu pirfenidonă.

Fluvoxamina şi inhibitori ai izoenzimei CYP1A2

Într-un studiu de fază 1, administrarea concomitentă de Esbriet şi fluvoxamină (un inhibitor puternic al izoenzimei CYP1A2 cu efecte inhibitoare asupra altor izoenzime CYP [CYP2C9, 2C19 şi 2D6]) a determinat o creştere de 4-ori a expunerii la pirfenidonă la nefumători.

Esbriet este contraindicat la pacienţii care utilizează concomitent fluvoxamină (vezi pct. 4.3). Administrarea fluvoxaminei trebuie întreruptă înainte de iniţierea tratamentului cu Esbriet şi evitată în timpul tratamentului cu Esbriet din cauza clearance-ului redus al pirfenidonei. Alte tratamente care

includ atât inhibitori ai izoenzimei CYP1A2 cât şi ai uneia sau mai multor altor izoenzime CYP implicate în metabolizarea pirfenidonei (de exemplu, CYP2C9, 2C19 şi 2D6) trebuie evitate în timpul tratamentului cu pirfenidonă.

Extrapolările in vitro şi in vivo indică faptul că inhibitorii puternici şi selectivi ai izoenzimei CYP1A2 (de exemplu, enoxacină) au potenţialul de a creşte expunerea la pirfenidonă de aproximativ 2 până la 4 ori. Dacă utilizarea concomitentă a Esbriet împreună cu un inhibitor puternic şi selectiv de izoenzima CYP1A2 nu poate fi evitată, doza de pirfenidonă trebuie scăzută până la 801 mg zilnic (267 mg, de trei ori pe zi). Pacienţii trebuie să fie monitorizaţi îndeaproape privitor la apariţia de reacţii adverse asociate tratamentului cu Esbriet. Întrerupeţi administrarea de Esbriet dacă este necesar (vezi punctele 4.2 şi 4.4).

Administrarea concomitentă a Esbriet şi a 750 mg ciprofloxacină (un inhibitor moderat al izoenzimei CYP1A2) a crescut expunerea la pirfenidonă până la 81%. Dacă administrarea ciprofloxacinei la doza de 750 mg de două ori pe zi nu poate fi evitată, doza de pirfenidonă trebuie scăzută la 1602 mg pe zi (534 mg, de trei ori pe zi). Esbriet trebuie utilizat cu precauţie când ciprofloxacina este administrată în doza de 250 mg sau 500 mg o dată sau de două ori pe zi.

Esbriet trebuie să fie utilizat cu prudenţă la pacienţii trataţi cu alţi inhibitori moderaţi de izoenzima CYP1A2 (de exemplu, amiodaronă, propafenonă).

De asemenea, trebuie dat dovadă de atenţie specială dacă se utilizează inhibitori ai izoenzimei CYP1A2 concomitent cu inhibitori puternici ai uneia sau mai multor altor izoenzime CYP implicate în metabolizarea pirfenidonei, cum este izoenzima CYP2C9 (de exemplu, amiodaronă, fluconazol), 2C19 (de exemplu, cloramfenicol) şi 2D6 (de exemplu, fluoxetină, paroxetină).

Fumatul şi inductori ai izoenzimei CYP1A2

Un studiu de interacţiune de fază 1 a evaluat efectul fumatului (inductor al izoenzimei CYP1A2) asupra farmacocineticii pirfenidonei. Expunerea la pirfenidonă a fumătorilor a fost de 50% din cea observată la nefumători. Fumatul are potenţialul de a induce producţia de enzime hepatice şi, astfel, de a mări clearance-ul medicamentului şi de a scădea expunerea. Utilizarea concomitentă de inductori puternici ai izoenzimei CYP1A2, incluzând fumatul, trebuie evitată în timpul tratamentului cu Esbriet pe baza relaţiei observate dintre fumat şi potenţialul acestuia de a induce CYP1A2. Pacienţii trebuie încurajaţi să întrerupă utilizarea de inductori puternici ai izoenzimei CYP1A2 şi să renunţe la fumat înaintea şi în timpul tratamentului cu pirfenidonă.

În cazul inductorilor moderaţi ai izoenzimei CYP1A2 (de exemplu, omeprazol), utilizarea concomitentă poate determina teoretic scăderea concentraţiilor plasmatice ale pirfenidonei.

Administrarea concomitentă de medicamente care acţionează ca inductori puternici ai izoenzimei CYP1A2, precum şi ai celorlalte izoenzime CYP implicate în metabolizarea pirfenidonei (de exemplu, rifampicină) poate determina scăderea semnificativă a concentraţiilor plasmatice ale pirfenidonei. Aceste medicamente trebuie evitate ori de câte ori este posibil.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Nu există date privind utilizarea Esbriet la femeile gravide.

La animale, se produce transferul placentar al pirfenidonei şi/sau al metaboliţilor acesteia, cu potenţialul de acumulare a pirfenidonei şi/sau a metaboliţilor acesteia în lichidul amniotic.

La doze mari (≥ 1000 mg/kg şi zi), şobolanii au prezentat prelungirea gestaţiei şi reducerea viabilităţii fetale.

Ca o măsură de precauţie, este de preferat să se evite utilizarea Esbriet în timpul sarcinii.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă pirfenidona sau metaboliţii acesteia se excretă în laptele matern la om. Datele farmacocinetice disponibile de la animale au indicat excreţia în lapte a pirfenidonei şi/sau a metaboliţilor acesteia, cu potenţialul de acumulare a pirfenidonei şi/sau a metaboliţilor acesteia în lapte (vezi pct. 5.3). Nu poate fi exclus un risc pentru sugar.

Trebuie luată o decizie privind fie întreruperea alăptării, fie întreruperea terapiei cu Esbriet, ţinând cont de beneficiile alăptării pentru copil şi de beneficiile tratamentului cu Esbriet pentru mamă.

Fertilitatea

Nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii în studiile preclinice (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Esbriet poate determina ameţeli şi oboseală, care ar putea avea o influenţă moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, prin urmare, dacă prezintă aceste simptome, pacienţii trebuie să fie precauţi atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje.

4.8 Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranţă

Reacţiile adverse cel mai frecvent raportate în cadrul experienţei din studiile clinice cu Esbriet la o doză de 2403 mg/zi, în comparaţie cu placebo, au fost greaţă (32,4% faţă de 12,2%), erupţie cutanată (26,2% faţă de 7,7%), diaree (18.8% faţă de 14,4%), fatigabilitate (18,5% faţă de 10,4%), dispepsie (16,1% faţă de 5,0%), anorexie (11,4% faţă de 3,5%), cefalee (10,1% faţă de 7,7%) şi reacţie de fotosensibilitate (9,3% faţă de 1,1%).

Lista reacţiilor adverse sub formă de tabel

Siguranţa administrării Esbriet a fost evaluată în studii clinice la care au participat 1650 de voluntari şi pacienţi. Peste 170 de pacienţi au fost investigaţi în studii clinice deschise, timp de peste cinci ani, iar unii dintre ei pentru o perioadă de până la zece ani.

Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse raportate cu o frecvenţă ≥ 2% la 623 de pacienţi la care s-a administrat Esbriet la doza recomandată de 2403 mg/zi în trei studii clinice pivot de fază 3, a căror date au fost cumulate. Reacţiile adverse în cadrul experienţei ulterioare punerii pe piaţă sunt enumerate în Tabelul 1. Reacţiile adverse sunt clasificate în funcţie de aparate, sisteme şi organe, iar în cadrul fiecărei grupe de frecvenţă [foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100), rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000)] şi sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 1 Reacţii adverse clasificate pe aparate, sisteme şi organe (ASO) şi după frecvenţa

MedDRA

Infecţii şi infestări

Frecvente

 

Infecţie a căilor respiratorii superioare; infecţie a căilor urinare

Tulburări hematologice şi limfatice

Rare

 

Agranulocitoză1

Tulburări ale sistemului imunitar

Mai puţin frecvente

 

Angioedem1

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Foarte frecvente

 

Anorexie

Frecvente

 

Scădere în greutate;scădere a apetitului alimentar

Tulburări psihice

 

Frecvente

 

Insomnie

Tulburări ale sistemului nervos

Foarte frecvente

 

Cefalee

Frecvente

 

Ameţeli; somnolenţă; disgeuzie; letargie

Tulburări vasculare

 

Frecvente

 

Bufeuri

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Frecvente

 

Dispnee; tuse; tuse productivă

Tulburări gastro-intestinale

Foarte frecvente

 

Dispepsie; greaţă; diaree

Frecvente

 

Boală de reflux gastroesofagian; vărsături; distensie abdominală; disconfort

 

 

abdominal; dureri abdominale; dureri în etajul abdominal superior; disconfort

 

 

gastric; gastrită; constipaţie; flatulenţă

Tulburări hepatobiliare

Frecvente

 

Creştere a valorii ALT; creştere a valorii AST; creştere a valorii gama-

 

 

glutamil-transferazei

Rare

 

Creştere a valorii concentraţiei bilirubinemiei totale în asociere cu creşteri ale

 

 

valorilor ALT şi AST1

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Foarte frecvente

 

Reacţie de fotosensibilitate; erupţie cutanată

Frecvente

 

Prurit; eritem; uscăciune a pielii; erupţie cutanată eritematoasă; erupţie

 

 

cutanată maculară; erupţie cutanată pruriginoasă

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

Frecvente

 

Mialgie; artralgie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente

 

Fatigabilitate

Frecvente

 

Astenie; durere toracică non-cardiacă

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

Frecvente

Arsuri solare

1.Identificate în cadrul monitorizării ulterioare punerii pe piaţă

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

Există o experienţă clinică limitată legată de supradozaj. Doze multiple de pirfenidonă până la o doză totală de 4806 mg/zi au fost administrate sub formă de şase capsule de 267 mg de trei ori pe zi unor voluntari adulţi sănătoşi în cursul unei perioade de creştere a dozei de 12 zile. Reacţiile adverse au fost uşoare, trecătoare şi în concordanţă cu reacţiile adverse cel mai frecvent raportate la pirfenidonă.

În cazul unui supradozaj suspectat, trebuie asigurată asistenţă medicală de susţinere a funcţiilor vitale, incluzând monitorizarea parametrilor vitali şi observarea atentă a statusului clinic al pacientului.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, alte imunosupresoare, codul ATC: L04AX05.

Mecanismul de acţiune al pirfenidonei nu a fost pe deplin stabilit. Cu toate acestea, datele existente sugerează că pirfenidona exercită proprietăţi atât antifibrotice, cât şi antiinflamatoare într-o varietate de sisteme in vitro şi modele animale de fibroză pulmonară (fibroză indusă de bleomicină şi transplant).

FPI este o boală pulmonară fibrotică şi inflamatoare cronică influenţată de sinteza şi eliberarea citokinelor proinflamatoare, incluzând factorul de necroză tumorală alfa (TNF-α) şi interleukina-1– beta (IL-1β), şi s-a demonstrat că pirfenidona reduce acumularea de celule inflamatoare ca răspuns la diferiţi stimuli.

Pirfenidona atenuează proliferarea fibroblastică, producţia de proteine şi citokine asociate fibrozei şi creşterea biosintezei şi acumulării matricei extracelulare ca răspuns la factorii de creştere citokinici, precum factorul de creştere şi transformare beta (TGF-β) şi factorul de creştere derivat din trombocite (PDGF).

Eficacitate clinică

Eficacitatea clinică a Esbriet a fost investigată în patru studii multicentrice, randomizate, de fază 3, de tip dublu-orb, controlate prin placebo, la pacienţi cu FPI. Trei din studiile clinice de fază 3 (PIPF-004, PIPF-006 şi PIPF-016) au fost multinaţionale, iar unul (SP3) a fost realizat în Japonia.

PIPF-004 şi PIPF-006 au comparat tratamentul cu Esbriet 2403 mg/zi cu placebo. Studiile au fost aproape identice ca proiect, cu câteva excepţii, între care un grup cu doză intermediară (1197 mg/zi) în studiul PIPF-004. În ambele studii, tratamentul a fost administrat de trei ori pe zi timp de minim 72 de săptămâni. Criteriul final principal de evaluare în ambele studii a fost modificarea capacităţii vitale forţate (CVF) procentuale prognozate la săptămâna 72 faţă de valoarea iniţială.

În studiul PIPF-004, scăderea CVF procentuale prognozate faţă de valoarea iniţială în săptămâna 72 de tratament a fost semnificativ redusă la pacienţii trataţi cu Esbriet (N=174) în comparaţie cu pacienţii la care s-a administrat placebo (N=174; p=0,001, analiza ANCOVA a rangurilor). De asemenea, tratamentul cu Esbriet a redus în mod semnificativ scăderea CVF procentuale prognozate faţă de valoarea iniţială în săptămânile 24 (p=0,014), 36 (p<0,001), 48 (p<0,001) şi 60 (p<0,001). În săptămâna 72, a fost observată o scădere faţă de valoarea iniţială a CVF procentuale prognozate ≥ 10%

(un prag care indică riscul de mortalitate în FPI) la 20% dintre pacienţii trataţi cu Esbriet în comparaţie cu 35% dintre cei la care s-a administrat placebo (Tabelul 2).

Tabelul 2 Evaluare categorică a modificării în săptămâna 72 faţă de valorile iniţiale a CVF procentuale prognozate în studiul PIPF-004

 

Pirfenidonă

Placebo

 

2403 mg/zi

 

(N = 174)

(N = 174)

Scădere ≥ 10% sau deces sau transplant

35 (20%)

60 (34%)

pulmonar

 

 

Scădere mai mică de 10%

97 (56%)

90 (52%)

 

 

 

Nicio scădere (modificare a CVF > 0%)

42 (24%)

24 (14%)

 

 

 

Deşi nu au existat diferenţe între pacienţii trataţi cu Esbriet şi cei la care s-a administrat placebo în ceea ce priveşte modificarea în săptămâna 72 faţă de valoarea iniţială a distanţei parcurse în timpul unui test de mers pe jos de şase minute (6MWT) măsurată prin intermediul analizei ANCOVA prespecificate a rangurilor, într-o analiză ad-hoc, 37% dintre pacienţii trataţi cu Esbriet au prezentat o scădere ≥ 50 m a distanţei 6MWT în comparaţie cu 47% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo în PIPF-004.

În studiul PIPF-006, tratamentul cu Esbriet (N=171) nu a redus scăderea CVF procentuale prognozate în săptămâna 72 faţă de nivelul iniţial în comparaţie cu placebo (N=173; p=0,501). Cu toate acestea, tratamentul cu Esbriet a redus scăderea CVF procentuale prognozate faţă de valoarea iniţială în săptămânile 24 (p<0,001), 36 (p=0,011) şi 48 (p=0,005). În săptămâna 72, a fost observată o scădere a CVF ≥ 10% la 23% dintre pacienţii trataţi cu Esbriet şi la 27% dintre cei la care s-a administrat placebo (Tabelul 3).

Tabelul 3 Evaluare categorică a modificării în săptămâna 72 faţă de valorile iniţiale a CVF procentuale prognozate în studiul PIPF-006

 

Pirfenidonă

Placebo

 

2403 mg/zi

 

(N = 171)

(N = 173)

Scădere ≥ 10% sau deces sau transplant

39 (23%)

46 (27%)

pulmonar

 

 

Scădere mai mică de 10%

88 (52%)

89 (51%)

Nicio scădere (modificare a CVF > 0%)

44 (26%)

38 (22%)

Scăderea distanţei 6MWT în săptămâna 72 faţă de nivelul iniţial a fost redusă semnificativ în comparaţie cu placebo în studiul PIPF-006 (p< 0,001, analiza ANCOVA a rangurilor). În plus, într-o analiză ad-hoc, 33% din pacienţii trataţi cu Esbriet au prezentat o scădere ≥ 50 m a distanţei 6MWT în comparaţie cu 47% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo în PIPF-006.

Într-o analiză comună a supravieţuirii în PIPF-004 şi PIPF-006, rata mortalităţii în grupul cu Esbriet 2403 mg/zi a fost de 7,8% în comparaţie cu 9,8% în grupul cu placebo (raport de risc (RR) 0,77

[IÎ 95%, 0,47-1,28]).

PIPF-016 a comparat tratamentul cu Esbriet 2403 mg/zi faţă de placebo. Tratamentul a fost administrat de trei ori pe zi timp de 52 de săptămâni. Criteriul final principal de evaluare a fost modificarea în Săptămâna 52 faţă de valorile iniţiale a CVF procentuale prognozate. La un total de 555 de pacienţi, valorile medii iniţiale ale CVF procentuale prognozate şi DLCO procentuale au fost de 68% (interval: 48-91%) şi, respectiv, 42% (interval: 27-170%). Două procente dintre pacienţi au avut valori iniţiale ale CVF procentuale prognozate sub 50%, iar 21% dintre pacienţi au avut valori iniţiale ale DLCO procentuale prognozate sub 35%.

În studiul PIPF-016, scăderea faţă de valorile iniţiale a CVF procentuale prognozate în Săptămâna 52 de tratament a fost scăzută semnificativ la pacienţii trataţi cu Esbriet (N=278), comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo (N=277, p<0,000001, analiza ANCOVA a rangurilor). De asemenea, tratamentul cu Esbriet a redus semnificativ scăderea faţă de valorile iniţiale a CVF procentuale prognozate în Săptămânile 13 (p<0,000001), 26 (p<0,000001) și 39 (p=0,000002). În Săptămâna 52 a fost observată o scădere de ≥10% faţă de valorile iniţiale a CVF procentuale prognozate sau decesul la 17% dintre pacienţii trataţi cu Esbriet, comparativ cu 32% dintre cei la care s-a administrat placebo (Tabelul 4).

Tabelul 4 Evaluare categorică a modificării în Săptămâna 52 faţă de valorile iniţiale a CVF procentuale prognozate în studiul PIPF-016

 

Pirfenidonă

 

 

2403 mg/zi

Placebo

 

(N = 278)

(N = 277)

Scădere ≥ 10% sau deces

46 (17%)

88 (32%)

 

 

 

Scădere mai mică de 10%

169 (61%)

162 (58%)

 

 

 

Nicio scădere (modificare a CVF > 0%)

63 (23%)

27 (10%)

 

 

 

Scăderea distanţei parcurse în timpul unui test de mers pe jos de şase minute (6MWT) în Săptămâna 52 faţă de valorile iniţiale a fost semnificativ mai scăzută la pacienţii trataţi cu Esbriet comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo în PIPF-016 (p=0,036, analiza ANCOVA a rangurilor); 26% din pacienţii trataţi cu Esbriet au prezentat o scădere de ≥ 50 m a distanţei parcurse în 6MWT, comparativ cu 36% dintre pacienţii la care s-a administrat placebo.

Într-o analiză prespecificată comună a studiilor PIPF-016, PIPF-004, şi PIPF-006 în Luna 12, mortalitatea din toate cauzele a fost semnificativ mai mică în grupul cu Esbriet 2403 mg/zi (3,5%, 22 de pacienţi din 623), în comparaţie cu placebo (6,7%, 42 de pacienți din 624), rezultând o reducere de 48% a riscului de mortalitate din toate cauzele în primele 12 luni (RR 0,52 [IÎ 95%, 0,31-0,87], p=0,0107, testul log-rank).

Studiul (SP3) efectuat la pacienţi niponi a comparat pirfenidona 1800 mg/zi (comparabilă cu 2403 mg/zi la populaţiile din SUA şi Europa în studiul PIPF-004/006 în regim de normalizare a greutăţii) cu placebo (N=110, respectiv, N=109). Tratamentul cu pirfenidonă a redus semnificativ scăderea medie a capacităţii vitale (CV) în săptămâna 52 (criteriul final principal de evaluare) în comparaţie cu placebo (-0,09±0,02 l faţă de -0,16±0,02 l, respectiv, p=0,042).

Copii şi adolescenţi

Agenţia Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu Esbriet la toate subgrupurile de copii şi adolescenţi în FPI (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Administrarea capsulelor de Esbriet împreună cu alimente determină o reducere considerabilă a Cmax (cu 50%) şi un efect mai scăzut asupra ASC, în comparaţie cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. În urma administrării orale a unei singure doze de 801 mg la voluntari adulţi sănătoşi vârstnici (50-66 ani) postprandial, rata de absorbţie a pirfenidonei a fost încetinită, în timp ce ASC postprandial a fost de aproximativ 80-85% din ASC observată în condiţii de repaus alimentar.

Bioechivalenţa a fost demonstrată în condiţii de repaus alimentar, prin comparaţia comprimatului de 801 mg cu 3 capsule a câte 267 mg. În condiţii postprandiale, comprimatul de 801 mg a îndeplinit criteriile de bioechivalenţă pe baza valorilor ASC, comparativ cu capsulele, în timp ce intervalele de

încredere de 90% pentru Cmax (108,26% - 125,60%) au depăşit uşor limita superioară standard de bioechivalenţă (IÎ 90%: 80,00% - 125,00%). Efectul alimentelor asupra valorilor ASC a pirfenidonei administrate oral a fost acelaşi în ceea ce priveşte comprimatele şi capsulele. În comparaţie cu starea postprandială, administrarea oricăreia dintre cele două forme farmaceutice împreună cu alimente a scăzut Cmax a pirfenidonei; Cmax în cazul comprimatelor de Esbriet a avut o scădere mai mică (cu 40%) decât în cazul capsulelor (cu 50%). O incidenţă redusă a reacţiilor adverse (greaţă şi ameţeli) a fost observată la subiecţii care au utilizat medicamentul împreună cu alimente, comparativ cu grupul la care s-a administrat în condiţii de repaus alimentar. Prin urmare, se recomandă ca Esbriet să se administreze împreună cu alimente pentru a reduce incidenţa reacţiilor adverse cum sunt greaţa şi ameţelile.

Biodisponibilitatea absolută a pirfenidonei nu a fost stabilită la om.

Distribuţie

Pirfenidona se leagă de proteinele plasmatice la om, în principal de albumina serică. Nivelul mediu total de legare a variat între 50% şi 58% la concentraţiile observate în cadrul studiilor clinice (1- 100 μg/ml). Volumul mediu aparent de distribuţie în urma administrării orale la starea de echilibru este de aproximativ 70 l, indicând că distribuţia pirfenidonei în ţesuturi este modestă.

Metabolizare

Aproximativ 70-80% din pirfenidonă se metabolizează prin izoenzima CYP1A2, cu contribuţii minore ale altor izoenzime CYP, inclusiv CYP2C9, 2C19, 2D6 şi 2E1. Studiile in vitro şi in vivo de până în prezent nu au detectat nicio activitate a metabolitului principal (5-carboxi-pirfenidonă), nici măcar la concentraţii sau doze cu mult peste cele asociate cu activitatea pirfenidonei propriu-zise.

Eliminare

Clearance-ul oral al pirfenidonei pare să fie modest saturabil. Într-un studiu cu doze multiple şi doză variabilă la adulţi vârstnici sănătoşi, cu doze administrate variind între 267 mg şi 1335 mg de trei ori pe zi, clearance-ul mediu a scăzut cu aproximativ 25% la doze mai mari de 801 mg de trei ori pe zi. În urma administrării în doză unică a pirfenidonei la adulţi vârstnici sănătoşi, timpul mediu aparent de înjumătăţire plasmatică prin eliminare a fost de aproximativ 2,4 ore. Aproximativ 80% dintr-o doză de pirfenidonă administrată pe cale orală se elimină prin urină în decurs de 24 de ore de la dozare. Cea mai mare parte a pirfenidonei se excretă sub forma metabolitului 5-carboxi-pirfenidonă (> 95% din substanţa recuperată), mai puţin de 1% din pirfenidonă excretându-se fără modificări în urină.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficienţă hepatică

Farmacocinetica pirfenidonei şi a metabolitului 5-carboxi-pirfenidonă a fost comparată la subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată (clasa Child-Pugh B) şi la subiecţi cu funcţie hepatică normală. Rezultatele au indicat că a existat o creştere medie de 60% a expunerii la pirfenidonă în urma unei doze unice de 801 mg pirfenidonă (3 x capsule de 267 mg) la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată. Pirfenidona trebuie utilizată cu prudenţă la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată şi pacienţii trebuie monitorizaţi îndeaproape pentru a se depista eventuale semne de toxicitate, mai ales dacă aceştia utilizează concomitent un inhibitor cunoscut al izoenzimei CYP1A2 (vezi pct. 4.2 şi 4.4). Esbriet este contraindicat în insuficienţa hepatică severă şi boala hepatică în stadiu terminal (vezi pct. 4.2 şi 4.3).

Insuficienţă renală

Nu s-au observat diferenţe clinic relevante în farmacocinetica pirfenidonei la subiecţii cu insuficienţă renală uşoară până la severă în comparaţie cu subiecţii cu funcţie renală normală. Substanţa de bază este metabolizată preponderent în 5-carboxi-pirfenidonă, farmacocinetica acestui metabolit fiind modificată la subiecţii cu insuficienţă renală moderată până la severă. Cu toate acestea, gradul prevăzut de acumulare a metabolitului la starea de echilibru nu este important din punct de vedere

farmacodinamic, deoarece timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de doar 1-2 ore la aceşti subiecţi. Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la moderată trataţi cu pirfenidonă. Utilizarea pirfenidonei este contraindicată la pacienţii cu insuficienţă renală severă (ClCr < 30 ml/min) sau cu boală renală în stadiu terminal care necesită dializă (vezi pct. 4.2 şi 4.3).

Analizele farmacocinetice populaţionale din 4 studii la subiecţi sănătoşi sau subiecţi cu insuficienţă renală şi dintr-un studiu la pacienţi cu FPI nu au indicat niciun efect clinic relevant al vârstei, sexului sau mărimii corporale asupra farmacocineticii pirfenidonei.

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea şi potenţialul cancerigen.

În studiile de toxicitate după doze repetate, au fost observate creşteri ale greutăţii ficatului la şoareci, şobolani şi câini; acest efect a fost adesea însoţit de hipertrofie centrolobulară hepatică. A fost observată reversibilitatea după încetarea tratamentului. O incidenţă crescută a tumorilor hepatice a fost observată în studiile de carcinogenitate realizate la şobolani şi şoareci. Aceste rezultate hepatice corespund unei induceri a enzimelor microzomale hepatice, un efect care nu a fost observat la pacienţii trataţi cu Esbriet. Aceste rezultate nu sunt considerate relevante pentru om.

O creştere semnificativă statistic a tumorilor uterine a fost observată la femelele de şobolan cărora li s- a administrat o doză de 1500 mg/kg şi zi, de 37 de ori doza umană de 2403 mg/zi. Rezultatele unor studii mecaniciste indică faptul că apariţia tumorilor uterine este probabil asociată cu un dezechilibru cronic al hormonilor sexuali mediat de dopamină ce implică un mecanism endocrin specific speciei la şobolan care nu este prezent la om.

Studiile de toxicologie reproductivă nu au demonstrat reacţii adverse asupra fertilităţii masculine şi feminine sau asupra dezvoltării post-natale a puilor la şobolani şi nu au existat dovezi de teratogenitate la şobolani (1000 mg/kg şi zi) sau iepuri (300 mg/kg şi zi). La animale, se produce transferul placentar al pirfenidonei şi/sau al metaboliţilor acesteia, cu potenţialul de acumulare a pirfenidonei şi/sau a metaboliţilor acesteia în lichidul amniotic. La doze mari (≥ 450 mg/kg şi zi), şobolanii au prezentat prelungirea estrului şi o incidenţă crescută de cicluri neregulate. La doze mari (≥ 1000 mg/kg şi zi), şobolanii au prezentat prelungirea gestaţiei şi reducerea viabilităţii fetale. Studiile la femelele de şobolan aflate în perioada de lactaţie indică faptul că pirfenidona şi/sau metaboliţii acesteia se excretă în lapte, cu potenţialul de acumulare a pirfenidonei şi/sau a metaboliţilor acesteia în lapte.

Pirfenidona nu a prezentat semne de activitate mutagenă sau genotoxică într-o serie de teste standard şi nu a fost mutagenă la testarea prin expunere la raze UV. La testarea prin expunere la raze UV, pirfenidona a înregistrat un rezultat pozitiv într-o analiză fotoclastogenă pe celule pulmonare de la hamsteri chinezeşti.

S-au observat fototoxicitate şi iritaţie la porcuşorii de Guineea în urma administrării orale a pirfenidonei şi cu expunere la radiaţii UVA/UVB. Severitatea leziunilor fototoxice a fost redusă la minimum prin aplicarea unei creme de protecţie solară.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Conţinutul comprimatului

Celuloză microcristalină

Croscarmeloză sodică

Povidonă K30

Siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Învelişul filmat

Alcool polivinilic

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 3350

Talc

Comprimat 267 mg

Oxid galben de fer (E172)

Comprimat 534 mg

Oxid galben de fer (E172)

Oxid roşu de fer (E172)

Comprimat 801 mg

Oxid roşu de fer (E172)

Oxid negru de fer (E172)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu dispozitiv de închidere securizat pentru copii şi capac cu înşurubare sigilat.

Mărimi de ambalaj

267 mg comprimate filmate

1 flacon conţinând 21 comprimate filmate

2 flacoane, fiecare conţinând 21 comprimate filmate (42 comprimate filmate în total) 1 flacon conţinând 90 comprimate filmate

2 flacoane, fiecare conţinând 90 comprimate filmate (180 comprimate filmate în total)

534 mg comprimate filmate

1 flacon conţinând 21 comprimate filmate

1 flacon conţinând 90 comprimate filmate

801 mg comprimate filmate

1 flacon conţinând 90 comprimate filmate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Roche Registration Limited

6 Falcon Way

Shire Park

Welwyn Garden City

AL7 1TW

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/11/667/005

EU/1/11/667/006

EU/1/11/667/007

EU/1/11/667/008

EU/1/11/667/009

EU/1/11/667/010

EU/1/11/667/011

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 28 februarie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 08 septembrie 2015

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate