Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Eurartesim (piperaquine tetraphosphate / dihydroartemisinin) – Rezumatul caracteristicilor produsului - P01BF05

Updated on site: 06-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiEurartesim
Cod ATCP01BF05
Substanţăpiperaquine tetraphosphate / dihydroartemisinin
ProducătorSigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Eurartesim 160 mg/20 mg comprimate filmate.

2.COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conține tetrafosfat de piperachină (sub formă de tetrahidrat; PQP) 160 mg și artenimol 20 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimat filmat biconvex, alungit, de culoare albă (dimensiuni 11,5 x 5,5 mm/grosime 4,4 mm), prevăzut cu o linie mediană și marcat cu literele „S” și „T” pe una din părți.

Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

4.DATE CLINICE

4.1Indicații terapeutice

Eurartesim este indicat pentru tratamentul malariei cu Plasmodium falciparum, necomplicate, la adulți, adolescenți, copii și sugari cu vârsta de cel puțin 6 luni și greutate de cel puțin 5 kg.

Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea corespunzătoare a medicamentelor antimalarice.

4.2Doze și mod de administrare

Doze

Doza de Eurartesim trebuie administrată timp de trei zile consecutive, pentru un număr total de trei doze, administrate la aceeași oră, în fiecare zi.

Dozele trebuie stabilite în funcție de greutatea corporală, după cum este prezentat în tabelul de mai jos.

Greutatea

Doza zilnică (mg)

Concentrația comprimatului și numărul de

corporală (kg)

PQP

Artenimol

comprimate per doză

între 5 și < 7

½ comprimat a 160 mg / 20 mg

între 7 și < 13

1 comprimat a 160 mg / 20 mg

între 13 și < 24

1 comprimat a 320 mg / 40 mg

între 24

și < 36

2 comprimate a 320 mg / 40 mg

între 36

și < 75

3 comprimate a 320 mg / 40 mg

între 75

și 100

4 comprimate a 320 mg / 40 mg

>100

 

Nu există date pe care să se bazeze recomandările de doze la pacienții cu

 

 

greutate mai mare de 100 kg.

 

Dacă un pacient prezintă vărsături în interval de 30 de minute după administrarea Eurartesim, întreaga doză trebuie readministrată; dacă pacientul prezintă vărsături în interval de 30 - 60 de minute, trebuie readministrată o jumătate de doză. Repetarea dozei de Eurartesim nu trebuie efectuată mai mult decât o singură dată. Dacă pacientul prezintă vărsături după readministrarea celei de a doua doze, trebuie utilizat un tratament antimalaric alternativ.

Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie administrată de îndată ce pacientul își amintește iar ulterior trebuie continuată schema terapeutică recomandată până la terminarea întregului ciclu de tratament.

Nu există date privind un al doilea ciclu de tratament.

Nu se pot administra mai mult de două cicluri de tratament cu Eurartesim în decurs de 12 luni (vezi pct. 4.4 și 5.3).

Un al doilea ciclu de tratament cu Eurartesim nu trebuie administrat în decurs de două luni după primul ciclu de tratament, din cauza timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare lung al piperachinei (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Studiile clinice cu Eurartesim comprimate nu au inclus pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste, prin urmare nu se pot face recomandări privind doza. Luând în considerare posibilitatea scăderii funcției hepatice și funcției renale, asociate cu vârsta, precum și a tulburărilor cardiace (vezi pct. 4.3 și 4.4), se impune prudență când se administrează medicamentul la vârstnici.

Insuficiență hepatică și insuficiență renală

Eurartesim nu a fost evaluat la subiecți cu insuficiență renală sau insuficiență hepatică de intensitate moderată sau severă. Prin urmare, se recomandă prudență când se administrează Eurartesim la acești pacienți (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitarea Eurartesim la sugari cu vârsta sub 6 luni și greutate sub 5 kg nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date pentru aceste subgrupe de copii.

Mod de administrare

Eurartesim trebuie administrat oral, cu apă, fără alimente.

Fiecare doză trebuie administrată la cel puțin 3 ore după ultima masă.

Nu trebuie consumate alimente în decurs de 3 ore după administrarea fiecărei doze.

Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimate, cum sunt sugarii și copiii mici, Eurartesim poate fi zdrobit și amestecat cu apă. Amestecul trebuie utilizat imediat după preparare.

4.3Contraindicații

-Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

-Malarie severă, conform definiției OMS.

-Antecedente familiale de moarte subită sau interval QTc prelungit congenital.

-Diagnostic de interval QTc prelungit congenital sau orice afecțiuni clinice despre care se cunoaște faptul că prelungesc intervalul QTc.

-Antecedente de aritmii cardiace simptomatice sau bradicardie relevantă din punct de vedere clinic.

-Orice afecțiuni cardiace care predispun la aritmii, cum sunt hipertensiune arterială severă, hipertrofie ventriculară stângă (incluzând cardiomiopatie hipertrofică) sau insuficiență cardiacă congestivă asociată cu scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng.

-Tulburări electrolitice, în special hipokaliemie, hipocalcemie sau hipomagneziemie.

-Administrarea de medicamente despre care se cunoaște faptul că prelungesc intervalul QTc.

Acestea includ (fără a fi limitate la acestea):

Antiaritmice (de exemplu amiodaronă, disopiramidă, dofetilidă, ibutilidă, procainamidă, chinidină, hidrochinidină, sotalol).

Neuroleptice (de exemplu fenotiazine, sertindol, sultopridă, clorpromazină, haloperidol, mesoridazină, pimozidă sau tioridazină), medicamente antidepresive.

Anumite medicamente antimicrobiene, incluzând medicamente din următoarele clase:

-macrolide (de exemplu eritromicină, claritromicină)

-fluorochinolone (de exemplu moxifloxacină, sparfloxacină)

-medicamente antifungice imidazolice și triazolice

-și, de asemenea, pentamidină și saquinavir.

Anumite antihistaminice nesedative (de exemplu terfenadină, astemizol, mizolastină)

Cisapridă, droperidol, domperidonă, bepridil, difemanil, probucol, levometadil, metadonă, alcaloizi de Vinca, trioxid de arsen.

-Tratament recent cu medicamente despre care se cunoaște faptul că prelungesc intervalul QTc

și care pot fi încă prezente în circulația sanguină în momentul începerii tratamentului cu

Eurartesim (de exemplu meflochina, halofantrina, lumefantrina, clorochina, chinina și alte medicamente antimalarice), ținând cont de valoarea timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare al acestor medicamente.

4.4Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Eurartesim nu trebuie utilizat în tratamentul malariei severe provocate de Plasmodium falciparum (vezi pct. 4.3) și, din cauza datelor insuficiente, nu trebuie utilizat în tratamentul malariei provocate de Plasmodium vivax, Plasmodium malariae sau Plasmodium ovale.

Timpul de înjumătățire plasmatică lung al piperachinei (aproximativ 22 de zile) trebuie avut în vedere în cazul în care se începe tratamentul cu un alt medicament antimalaric, din cauza insuccesului terapeutic sau unei noi infecții malarice (vezi mai jos și, de asemenea, pct. 4.3 și 4.5).

Piperachina este un inhibitor slab al CYP3A4. Se recomandă prudență când se administrează

Eurartesim concomitent cu medicamente care prezintă caracteristici variabile de inhibare, inducție sau competiție pentru izoenzimele CYP3A4, deoarece efectele terapeutice și/sau toxice ale anumitor medicamente pot fi influențate.

Piperachina este, de asemenea, un substrat al CYP3A4. S-a observat o creștere moderată a concentrațiilor plasmatice de piperachină (< 2 ori) la administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4, având drept rezultat o posibilă exacerbare a efectului asupra prelungirii intervalului QTc (vezi pct. 4.5).

Expunerea la piperachină poate fi de asemenea crescută la administrarea concomitentă cu inhibitori slabi sau moderați ai CYP3A4 (de exemplu contraceptive orale). Prin urmare, se recomandă precauție la administrarea concomitentă a Eurartesim cu orice inhibitor al CYP3A4 și trebuie avută în vedere monitorizarea ECG.

Din cauza lipsei datelor de farmacocinetică privind administrarea unor doze multiple de piperachină, administrarea oricăror inhibitori puternici ai CYP3A4 trebuie descurajată după inițierea tratamentului cu Eurartesim (după administrarea primei doze) (vezi pct. 4.5 și 5.2).

Eurartesim nu trebuie utilizat în timpul sarcinii în situațiile în care sunt disponibile alte medicamente antimalarice adecvate și eficace (vezi pct. 4.6).

În absența datelor provenite din studiile de carcinogenitate și din cauza lipsei experienței clinice cu cicluri repetate de tratament la om, nu se pot recomanda mai mult de două cicluri de tratament cu Eurartesim pe o perioadă de 12 luni (vezi pct. 4.2 și 5.3).

Efecte asupra repolarizării cardiace

În studiile clinice cu Eurartesim s-a efectuat un număr limitat de ECG-uri în timpul tratamentului. Acestea au demonstrat prelungirea intervalului QTc, apărută mai frecvent și în măsură mai mare în cazul tratamentului cu Eurartesim față de tratamentul cu medicamente comparatoare (vezi pct. 5.1 pentru detalii privind medicamentele comparatoare). Analiza evenimentelor cardiace adverse în aceste studii clinice a arătat că acestea erau raportate mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat Eurartesim, față de cei cărora li s-au administrat medicamente antimalarice comparatoare (vezi pct. 4.8). Înainte de administrarea celei de-a treia doze de Eurartesim, în unul din cele două studii de fază III, la 3 din 767 de pacienți (0,4%) s-a raportat o valoare a QTcF > 500 ms, față de niciun pacient în grupul-martor.

Posibilitatea prelungirii intervalului QTc în cazul administrării Eurartesim a fost investigată la grupuri paralele de voluntari sănătoși, cărora li s-a administrat fiecare doză concomitent cu alimente cu conținut lipidic/caloric crescut (aproximativ 1000 kcal) sau scăzut (aproximativ 400 kcal), sau în condiții de repaus alimentar. Comparativ cu placebo, creșterile medii maxime ale QTcF (intervalul QT corectat conform formulei de corecție Fridericia) în Ziua 3 de administrare a dozei de Eurartesim au fost de 45,2 msec, 35,5 msec și 21,0 msec, în condițiile respective de dozaj. Prelungirea intervalului QTcF observată în condiții de repaus alimentar s-a menținut între 4 și 11 ore după ce s-a administrat ultima doză, în Ziua 3. Prelungirea medie a QTcF comparativ cu placebo a scăzut la

11,8 msec după 24 ore și la 7,5 msec după 48 ore. Niciun subiect sănătos căruia i s-a administrat doza de medicament în condiții de repaus alimentar nu a prezentat valori ale QTcF mai mari de 480 msec sau o creștere de peste 60 msec față de valoarea inițială. Numărul subiecților cu valori ale QTcF mai mari de 480 msec după administrarea dozei împreună cu alimente cu conținut lipidic scăzut a fost de 3 din 64, în timp ce 10 pacienți din 64 au avut valori peste acest prag după administrarea dozei împreună cu alimente cu conținut lipidic crescut. Niciun subiect nu a prezentat valori ale QTcF mai mari de 500 msec în orice alte condiții de dozaj.

În timpul tratamentului cu Eurartesim, o ECG trebuie efectuată cât mai curând posibil, iar monitorizarea ECG trebuie efectuată la pacienții care ar putea avea un risc mai mare de apariție a aritmiei în asociere cu prelungirea intervalului QTc (vezi mai jos).

În condiții clinice adecvate, trebuie luată în considerare efectuarea unei ECG la toți pacienții înaintea administrării ultimei dintre cele trei doze zilnice și la aproximativ 4-6 ore după utilizarea ultimei doze, deoarece riscul prelungirii intervalului QTc poate fi maxim pe parcursul acestei perioade (vezi pct. 5.2). Intervalele QTc care depășesc 500 ms sunt asociate cu un risc pronunțat de tahiaritmii ventriculare cu potențial de punere în pericol a vieții. Prin urmare, trebuie efectuată monitorizarea ECG în decursul următoarele 24-48 de ore la pacienții care prezintă asemenea valori mari ale prelungirii intervalului QTc. Acestor pacienți nu trebuie să li se administreze o altă doză de Eurartesim și trebuie inițiat tratament antimalaric alternativ.

Comparativ cu bărbații adulți, femeile și pacienții vârstnici prezintă intervale QTc mai lungi. Prin urmare, este posibil ca aceștia să fie mai sensibili la efectele medicamentelor care prelungesc intervalul QTc, cum este Eurartesim, și de aceea se impune o prudență specială.

Copii și adolescenți

Se recomandă precauții speciale la copiii mici care prezintă vărsături, deoarece este posibil ca aceștia să dezvolte tulburări electrolitice. Acestea pot mări efectul Eurartesim de prelungire a intervalului QTc (vezi pct. 4.3).

Insuficiență hepatică și renală

Eurartesim nu a fost evaluat la pacienți cu insuficiență renală sau insuficiență hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.2). Deoarece este posibilă apariția unor concentrații plasmatice mari ale piperachinei, se recomandă prudență când se administrează Eurartesim la pacienți cu icter și/sau insuficiență renală sau insuficiență hepatică moderată sau severă precum și monitorizarea ECG și a potasiemiei.

4.5Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Eurartesim este contraindicat la pacienții cărora li se administrează deja medicamente despre care se cunoaște faptul că prelungesc intervalul QTc, din cauza riscului de interacțiuni farmacodinamice care determină un efect aditiv asupra intervalului QTc (vezi pct. 4.3 și 4.4).

S-au efectuat un număr limitat de studii privind interacțiunile medicamentoase farmacocinetice cu Eurartesim la subiecți adulți sănătoși. Prin urmare, evaluarea posibilității apariției interacțiunilor medicamentoase se bazează pe studii in vivo sau in vitro.

Efectul Eurartesim asupra medicamentelor administrate concomitent

Piperachina este metabolizată de CYP3A4 și este un inhibitor al acesteia. Administrarea concomitentă de Eurartesim pe cale orală cu o doză orală de 7,5 mg midazolam, un substrat folosit pentru testarea activității CYP3A4, a determinat o creștere modestă (≤ 2 ori) a expunerilor la midazolam și la metaboliții acestuia la subiecți adulți sănătoși. Acest efect inhibitor nu a mai fost evident după o săptămână de la ultima administrare a Eurartesim. Prin urmare, o atenție deosebită trebuie acordată atunci când medicamentele cu un indice terapeutic îngust (de exemplu medicamente anti-retrovirale și ciclosporină) se administrează concomitent cu Eurartesim.

Datele in vitro relevă că piperachina este supusă unei metabolizări reduse prin intermediul CYP2C19 și este, de asemenea, un inhibitor al acestei enzime. Există posibilitatea reducerii ratei de metabolizare a altor substraturi ale acestei enzime, cum este omeprazolul, având ca rezultat creșterea concentrației plasmatice și, prin urmare, a toxicității acestora.

Piperachina prezintă potențial de creștere a ratei de metabolizare pentru substraturi ale CYP2E1, ceea ce determină o scădere a concentrației plasmatice a substraturilor cum sunt paracetamolul sau

teofilina și gazele anestezice enfluran, halotan și izofluran. Consecința principală a acestei interacțiuni ar putea fi o scădere a eficacității medicamentelor administrate concomitent.

Administrarea de artenimol poate să determine o scădere ușoară a activității CYP1A2. Prin urmare se impune prudență atunci când Eurartesim se administrează concomitent cu medicamente metabolizate prin intermediul acestei enzime și care au un indice terapeutic îngust, cum este teofilina. Este puțin probabil ca efectele să persiste după 24 de ore de la ultima administrare a artenimolului.

Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra Eurartesim

Piperachina este metabolizată de către CYP3A4 in vitro. Administrarea concomitentă, pe cale orală, a unei doze unice de claritromicină (un inhibitor puternic al CYP3A4, utilizat pentru testarea activității acestei izoenzime), cu o doză orală unică de Eurartesim, a determinat o creștere modestă (≤ 2 ori) a expunerii la piperachină la subiecți adulți sănătoși. Această creștere a expunerii la tratamentul asociat antimalarie poate determina o exacerbare a efectului asupra intervalului QTc (vezi pct. 4.4). Prin urmare se recomandă o prudență deosebită atunci când Eurartesim este utilizat la pacienți cărora li se administrează inhibitori puternici ai CYP3A4 [de exemplu anumiți inhibitori de protează (amprenavir, atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir), nefazodonă sau verapamil] și trebuie luată în considerare monitorizarea ECG din cauza riscului creșterii concentrațiilor plasmatice ale piperachinei (vezi

pct. 4.4).

Concentrațiile plasmatice ale piperachinei pot fi scăzute de către medicamentele inductoare enzimatice, cum sunt rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbitalul, sunătoarea (Hypericum perforatum). Concentrația de artenimol poate fi, de asemenea, scăzută. Nu se recomandă tratamentul concomitent cu asemenea medicamente.

Copii și adolescenți

Studiile privind interacțiunile medicamentoase au fost efectuate numai la adulți. Nu se cunoaște amploarea interacțiunilor la copii și adolescenți. Interacțiunile menționate mai sus pentru adulți și avertizările de la pct. 4.4 trebuie avute în vedere pentru copii și adolescenți.

Contraceptive orale

La administrarea concomitentă la femei sănătoase, Eurartesim a avut doar un efect minim asupra unui tratament contraceptiv oral asociat, cu estrogen/progestogen, determinând o creștere a ratei de absorbție a etinilestradiolului (exprimată prin media geometrică a Cmax) de circa 28%, dar fără o modificare semnificativă a expunerii la etinilestradiol și levonorgestrel și fără a influența activitatea contraceptivă, fapt demonstrat de concentrațiile plasmatice similare ale hormonului de stimulare foliculară (FSH), ale hormonului luteinizant (LH) și ale progesteronului, observate în urma tratamentului contraceptiv oral, cu sau fără administrarea concomitentă de Eurartesim.

Interacțiuni cu alimente

Absorbția piperachinei este crescută în prezența alimentelor cu conținut lipidic bogat (vezi pct. 4.4 și 5.2), ceea ce poate duce la creșterea efectului asupra intervalului QTc. Prin urmare, Eurartesim trebuie administrat cu apă, numai conform descrierii de la pct. 4.2. Eurartesim nu trebuie administrat cu suc de grapefruit, deoarece acesta poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale piperachinei.

4.6Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Există date insuficiente privind utilizarea artenimolului și piperachinei la gravide. Pe baza datelor obținute la animale, se presupune că Eurartesim provoacă anomalii congenitale grave atunci când se administrează în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4. și 5.3). Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere cu derivați de artemisinină au demonstrat potențialul teratogen al acestora, riscul fiind crescut la începutul gestației (vezi pct. 5.3). Piperachina nu a fost teratogenă la șobolan sau iepure. În studiile perinatale și postnatale efectuate la șobolani, piperachina a fost

asociată cu complicații ale nașterii. Cu toate acestea, nu au existat întârzieri ale dezvoltării neonatale

în urma expunerii intrauterine sau prin lapte.

Eurartesim nu trebuie utilizat în timpul sarcinii în situațiile în care sunt disponibile alte medicamente antimalarice adecvate și eficace (vezi pct. 4.4).

Alăptarea

Datele obținute la animale sugerează excreția piperachinei în laptele matern, dar nu există date disponibile la om. Femeile cărora li se administrează Eurartesim nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului.

Fertilitatea

Nu există date specifice privind efectele piperachinei asupra fertilității; cu toate acestea, nu s-au raportat reacții adverse în timpul utilizării clinice. Mai mult, datele obținute în studiile la animale evidențiază faptul că fertilitatea nu este afectată de către artenimol, atât la femele cât și la masculi.

4.7Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Datele privind reacțiile adverse, obținute din studiile clinice, sugerează că Eurartesim nu are nicio influență asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, după vindecarea infecției acute a pacientului.

4.8Reacții adverse

Sumarul profilului de siguranță

Siguranța Eurartesim a fost evaluată în două studii deschise, de fază III, care au implicat 1239 de copii

și adolescenți cu vârsta de până la 18 ani și 566 de pacienți adulți cu vârsta peste 18 ani, cărora li s-a administrat tratament cu Eurartesim.

Într-un studiu randomizat, în care 767 de adulți și copii cu malarie cu P. falciparum necomplicată au fost expuși la tratamentul cu Eurartesim, s-a considerat că 25% dintre subiecți au prezentat o reacție adversă la medicament (RAM). Nicio RAM nu a apărut cu frecvență ≥5%. Cele mai frecvente RAM observate cu o frecvență ≥1,0% au fost: cefalee (3,9%), prelungire a intervalului QTc pe electrocardiogramă (3,4%), infecție cu P. falciparum (3,0%), anemie (2,8%), eozinofilie (1,7%), scădere a valorii hemoglobinei (1,7%), tahicardie sinusală (1,7%), astenie (1,6%), scădere a hematocritului (1,6%), febră (1,5%), scădere a numărului de eritrocite (1,4%). Un număr total de

6 (0,8%) subiecți au prezentat RAM grave în acest studiu.

În cadrul celui de-al doilea studiu randomizat, 1038 de copii cu vârstă cuprinsă între 6 luni și 5 ani au fost expuși la tratamentul cu Eurartesim și s-a evaluat că 71% dintre subiecți au prezentat o RAM.

Următoarele RAM au fost observate cu o frecvență ≥5,0%: tuse (32%), febră (22,4%), gripă (16,0%), infecție cu P. falciparum (14,1%), diaree (9,4%), vărsături (5,5%) și anorexie (5,2%). Un număr total de 15 (1,5%) subiecți au prezentat RAM grave în cadrul acestui studiu.

Lista reacțiilor adverse prezentată sub formă de tabel

În tabelul de mai jos, RAM sunt prezentate pe aparate, sisteme și organe (ASO) și sunt clasificate în funcție de frecvență. În cadrul fiecărei grupe de frecvență reacțiile advserse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii, folosind următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabelul din această secțiune este numai pentru pacienții adulți. Un tabel corespunzător pentru copii și adolescenți este prezentat la punctul specific de mai jos.

Frecvența RAM la pacienții adulți care au participat la studii clinice cu Eurartesim:

ASO

Foarte

Frecvente

Mai puțin frecvente

frecvente

 

 

 

 

 

Infecție cu

Infecții ale tractului

Infecții și infestări

 

respirator

 

P. falciparum

 

 

Gripă

 

 

 

Tulburări hematologice

 

Anemie

 

și limfatice

 

 

 

 

 

Tulburări metabolice și

 

 

Anorexie

de nutriție

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului

 

Cefalee

Convulsii

nervos

 

Amețeală

 

 

 

 

Prelungire a

Tulburări de conducere

 

 

cardiacă

Tulburări cardiace

 

intervalului QTc

 

Aritmii sinusale

 

 

Tahicardie

 

 

Bradicardie

 

 

 

Tulburări respiratorii,

 

 

Tuse

toracice și mediastinale

 

 

 

 

 

 

 

 

Vărsături

Tulburări gastro-

 

 

Diaree

intestinale

 

 

Greață

 

 

 

Durere abdominală

 

 

 

Hepatită

 

 

 

Hepatomegalie

Tulburări hepatobiliare

 

 

Valori anormale ale

 

 

 

testelor funcțiilor

 

 

 

ficatului

Afecțiuni cutanate și ale

 

 

Prurit

țesutului subcutanat

 

 

 

 

 

Tulburări musculo-

 

 

Artralgie

scheletice și ale

 

 

 

 

Mialgie

țesutului conjunctiv

 

 

 

 

 

Tulburări generale și la

 

Astenie

 

nivelul locului de

 

 

 

Febră

 

administrare

 

 

 

 

 

Descrierea reacțiilor adverse selectate

RAM observate în cazul administrării Eurartesim au fost în general de intensitate ușoară și majoritatea nu au fost grave. Reacții precum tuse, febră, cefalee, infecție cu P. falciparum, anemie, astenie, anorexie și modificările observate în valorile parametrilor hematologici sunt compatibile cu cele prevăzute la pacienții cu malarie acută. La copiii și adolescenții cărora li se administrează tratament pentru malarie acută se prevede, de asemenea, apariția diareei și a vărsăturilor. Efectul de prelungire a intervalului QTc a fost observat în Ziua 2 și s-a remis până în Ziua 7 (următorul moment în care s-au efectuat ECG).

Copii și adolescenți

În continuare este prezentată o sinteză, sub formă de tabel, a RAM observate la copii și adolescenți. Cea mai mare parte a experienței la copii și adolescenți provine de la copii africani, cu vârsta cuprinsă între 6 luni și 5 ani.

Frecvența RAM la copii și adolescenți care au participat la studii clinice cu Eurartesim:

ASO

Foarte

Frecvente

Mai puțin frecvente

frecvente

 

 

 

 

Gripă

Infecții ale tractului

 

Infecții și infestări

Infecție cu

respirator

 

 

P. falciparum

Otită

 

 

 

Trombocitopenie

 

 

 

Leucopenie/

Trombocitemie

 

 

Neutropenie

Tulburări hematologice

 

Splenomegalie

 

Leucocitoză

și limfatice

 

Limfadenopatie

 

(Neclasificată în

 

 

Hipocromazie

 

 

altă parte)

 

 

 

 

 

Anemie

 

Tulburări metabolice și

 

Anorexie

 

de nutriție

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului

 

 

Convulsii

nervos

 

 

Cefalee

Tulburări oculare

 

Conjunctivită

 

 

 

QT/QTc prelungit

Tulburări de conducere

Tulburări cardiace

 

Ritm cardiac

cardiacă

 

 

neregulat

Murmur cardiac

Tulburări respiratorii,

Tuse

 

Rinoree

toracice și mediastinale

 

Epistaxis

 

 

Tulburări gastro-

 

Vărsături

Stomatită

 

Diaree

intestinale

 

Greață

 

Durere abdominală

 

 

 

 

 

 

Hepatită

 

 

 

Hepatomegalie

Tulburări hepatobiliare

 

 

Valori anormale ale

 

 

testelor funcțiilor

 

 

 

 

 

 

ficatului

 

 

 

Icter

Afecțiuni cutanate și ale

 

Dermatită

Acantoză

 

Erupții cutanate

țesutului subcutanat

 

Prurit

 

tranzitorii

 

 

 

Tulburări musculo-

 

 

 

scheletice și ale

 

 

Artralgie

țesutului conjunctiv

 

 

 

Tulburări generale și la

 

 

 

nivelul locului de

Febră

Astenie

 

administrare

 

 

 

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9Supradozaj

În studiile clinice, nouă pacienți au primit o doză de Eurartesim dublă față de cea cumulativă stabilită.

Profilul de siguranță la acești pacienți nu a fost diferit față de cel al pacienților cărora li s-a administrat doza recomandată, fără ca vreun pacient să raporteze evenimente adverse severe (EAS).

În cazul în care se suspectează supradozajul, trebuie administrat tratament simptomatic și de susținere a funcțiilor vitale, după cum este necesar, incluzând monitorizarea ECG, din cauza posibilității prelungirii intervalului QTc (vezi pct. 4.4).

5.PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiprotozoarice, antimalarice, artemisinin și derivate, combinații, codul ATC: P01BF05

Efecte farmacodinamice

Artenimolul poate atinge concentrații crescute în eritrocitele parazitate. Se presupune că punțile endoperoxidice ale acesteia sunt esențiale pentru activitatea antimalarică, provocând distrugerea radicalilor liberi la nivelul sistemelor membranare ale parazitului, incluzând:

Inhibiția ATP-azei calcice a reticulului sarcoplasmic-endoplasmic al P. falciparum

Interferența cu transportul electronilor la nivel mitocondrial

Interferența cu proteinele de transport ale parazitului

Tulburarea funcției mitocondriale a parazitului.

Mecanismul exact de acțiune al piperachinei rămâne necunoscut, dar este probabil similar celui al clorochinei, un compus analog cu structură apropiată. În interiorul parazitului malaric, clorochina se leagă de hemul toxic (derivat din hemoglobina pacientului), împiedicând dezintoxicarea acestuia prin intermediul unei faze de polimerizare.

Piperachina este o bischinolină și această clasă a prezentat o activitate antimalarică bună împotriva tulpinilor de Plasmodium rezistente la clorochină in vitro. Structura voluminoasă a bischinolinei poate fi importantă pentru activitatea împotriva tulpinilor rezistente la clorochină și poate acționa prin următoarele mecanisme:

Inhibiția transportorilor care determină efluxul clorochinei din fagozomul parazitar

Inhibiția mecanismului de digestie a hemului în fagozomul parazitar.

S-a raportat rezistență la piperachină (când este utilizată în monoterapie).

Eficacitatea și siguranța Eurartesim au fost evaluate în două studii clinice mari, deschise, randomizate.

Studiul DM040010 a fost efectuat la pacienți asiatici adulți, adolescenți și copii cu malarie cu

P. falciparum, necomplicată. Tratamentul cu Eurartesim a fost comparat cu Artesunat + Meflochină

(AS + MQ). Criteriul final principal de evaluare a fost frecvența de vindecare, corectată pe baza reacției de polimerizare în lanț (PCR), în ziua 63.

Studiul DM040011 a fost efectuat la copii și adolescenți africani cu malarie cu P. falciparum, necomplicată. Tratamentul cu Eurartesim a fost comparat cu Artemeter + Lumefantrină (A + L). Criteriul final principal de evaluare a fost frecvența de vindecare, corectată pe baza reacției de polimerizare în lanț (PCR), în ziua 28.

Rezultatele pentru criteriul final principal de evaluare la pacienții cu intenție de tratament modificată (IDT-m) (definită prin toți pacienții repartizați randomizat, la care s-a administrat cel puțin o doză din tratamentul studiului, excluzând pacienții pierduți la urmărire din motive necunoscute) au fost următoarele:

 

Frecvența vindecărilor (IDT-m) corectată pe baza PCR

 

 

 

 

IÎ 95% bilateral privind

Studiu

 

 

 

diferența de tratament

Eurartesim

AS + MQ

A + L

(Eurartesim-

 

 

 

 

 

medicament

 

 

 

 

comparator); valoare p

DM040010 (n=1087)

97,0%

95,3%

-

(-0,84, 4,19) %; p=0,161

DM040011 (n=1524)

92,7%

-

94,8%

(-4,59, 0,45) %; p=0,128

În fiecare caz, rezultatele au confirmat că Eurartesim a fost non-inferior față de medicamentul comparator. În ambele studii, frecvența reală de eșec terapeutic a fost mai mică de 5% din pragul de eficacitate stabilit de OMS.

Frecvențele de vindecare specifice vârstei, corectate pe baza reacției de polimerizare în lanț (PCR), la grupele de pacienți cu IDT-m, sunt prezentate în continuare sub formă de tabel, pentru studiile asiatic și, respectiv, african:

 

Frecvența vindecărilor (IDT-m) corectată pe baza PCR

 

 

 

 

IÎ 95% bilateral privind

Studiu

Eurartesim

AS + MQ

A + L

diferența de tratament

 

(Eurartesim- medicament

 

 

 

 

 

 

 

 

comparator); valoare p

DM040010 (n=1087)

 

 

 

 

≤5 ani

100,0%

100,0%

-

-

>5 și ≤12 ani

98,2%

96,5%

-

(-3,67, 7,09) %; 0,605

>12 și ≤18 ani

97,3%

100,0%

-

(-6,40, 0,99) %; 1,000

>18 și ≤64 ani

96,6%

94,4%

-

(-0,98, 5,30) %; 0,146

DM040011 (n=1524)

 

 

 

 

≤1 an

91,5%

-

98,5%

(-12,66, -1,32) %(1); 0,064

>1 și ≤2 ani

92,6%

-

94,6%

(-6,76, 2,63) %; 0,413

>2 și ≤5 ani

93,0%

-

94,0%

(-4,41, 2,47) %; 0,590

(1) Acest IÎ este asimptotic deoarece IÎ exact nu a putut fi calculat

5.2Proprietăți farmacocinetice

S-au investigat profilurile farmacocinetice ale artenimolului și piperachinei pe modele animale și la diferite grupuri de persoane (voluntari sănătoși, pacienți adulți, adolescenți și copii).

Absorbție

Artenimolul este absorbit foarte rapid, Tmax fiind de aproximativ 1-2 ore după administrarea de doze unice și repetate. La pacienți, valorile medii ale Cmax (CV%) și ASCINF ale artenimolului (observate după prima doză de Eurartesim) au fost de 752 (47%) ng/ml și, respectiv, de 2002 (45%) ng/ml*oră.

Biodisponibilitatea artenimolului pare a fi mai mare la pacienții cu malarie comparativ cu voluntarii sănătoși, probabil deoarece malaria în sine are un efect asupra dispoziției artenimolului. Aceasta poate reflecta disfuncția hepatică asociată cu malaria, care provoacă o creștere a biodisponibilității artenimolului (scădere a efectului de prim pasaj hepatic), fără a influența timpul de înjumătățire plasmatică aparent prin eliminare al acesteia, limitat în funcție de ritmul absorbției. La voluntarii sănătoși de sex masculin și în condiții de repaus alimentar, valorile medii ale Cmax și ASCINF ale artenimolului au fost cuprinse între 180-252 ng/ml și, respectiv, 516-684 ng/ml*oră.

Expunerea sistemică la artenimol a avut tendința de ușoară scădere după administrarea ultimei doze de Eurartesim (fiind cu până la 15% mai mică decât cea înregistrată după prima doză). Parametrii farmacocinetici ai artenimolului s-au dovedit a fi similari la voluntarii sănătoși de origine asiatică și

caucaziană. Expunerea sistemică la artenimol în ultima zi de tratament s-a dovedit a fi mai mare la femei decât la bărbați, diferența fiind de maxim 30%.

La voluntarii sănătoși, expunerea la artenimol a fost crescută cu 43% când s-a administrat împreună cu alimente cu conținut hiperlipidic/hipercaloric.

Piperachina, o componentă înalt lipofilică, este absorbită lent. La om, piperachina are un Tmax de aproximativ 5 ore după administrarea de doze unice și repetate. La pacienți, valorile medii (CV%) ale Cmax și ASC0-24 (observate după prima doză de Eurartesim) au fost de 179 (62%) ng/ml și, respectiv, 1679 (47%) ng/ml*oră. Din cauza eliminării sale lente, piperachina se acumulează în plasmă după administrarea de doze repetate, având un factor de acumulare de aproximativ 3. Parametrii farmacocinetici ai piperachinei s-au dovedit a fi similari la voluntarii sănătoși de origine asiatică și caucaziană. Pe de altă parte, în ultima zi de tratament cu Eurartesim, concentrația plasmatică maximă a piperachinei a fost mai mare la voluntarii sănătoși de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin, diferența fiind cuprinsă în intervalul 30 - 50%.

La voluntarii sănătoși, expunerea la piperachină este de aproximativ 3 ori mai mare când aceasta se administrează împreună cu alimente cu conținut hiperlipidic/hipercaloric. Acest efect farmacocinetic este asociat cu un efect crescut de prelungire a intervalului QT. În consecință, Eurartesim trebuie administrat cu apă, la cel puțin 3 ore după ultimul consum de alimente, și nu trebuie consumate alimente timp de 3 ore după fiecare doză (vezi pct. 4.2).

Distribuție

Piperachina și artenimolul sunt legate în proporții crescute de proteinele plasmatice la om: legarea de proteine, observată în studiile in vitro, a fost de 44 - 93% pentru artenimol și >99% pentru piperachină. În plus, din datele in vitro și in vivo obținute la animale, s-a constatat că piperachina și artenimolul au tendința de a se acumula în eritrocite.

S-a observat că artenimolul prezintă un volum mic de distribuție la om (0,8 l/kg; CV 35,5%). Parametrii farmacocinetici observați pentru piperachină indică faptul că această substanță activă are un volum de distribuție crescut (730 l/kg; CV 37,5%) la om.

Metabolizare

Artenimolul este transformată în principal în α-artenimol-β-glucuronid (α-artenimol-G). Studiile cu microzomi hepatici umani au arătat că artenimolul a fost metabolizat prin intermediul UDP- glucuronoziltransferazei (UGT1A9 și UGT2B7) la α-artenimol-G, fără metabolizarea mediată de citocromul P450. Studiile privind interacțiunile medicamentoase in-vitro au arătat că artenimolul este un inhibitor al CYP1A2; prin urmare, există posibilitatea ca artenimolul să crească concentrațiile plasmatice ale substraturilor CYP1A2 (vezi pct. 4.5).

Studiile de metabolizare in vitro au demonstrat că piperachina este metabolizată de hepatocitele umane (aproximativ 85% din piperachină a rămas nemodificată după o incubație de 2 ore la 37°C). Piperachina a fost metabolizată în principal prin intermediul CYP3A4 și, în mai mică măsură, prin intermediul CYP2C9 și CYP2C19. Piperachina s-a dovedit a fi un inhibitor al CYP3A4 (de asemenea,

în manieră dependentă de timp) și, în mai mică măsură, al CYP2C19, în timp ce a stimulat activitatea CYP2E1.

Nu s-a observat niciun efect asupra profilului metabolic al piperachinei în hepatocitele umane când aceasta a fost incubată concomitent cu artenimol. Metaboliții majori ai piperachinei au fost produșii de scindare ai acidului carboxilic și un produs mono-N-oxidat.

În studiile la om, s-a constatat că piperachina este un inhibitor slab al enzimei CYP3A4, iar inhibitorii puternici ai activității CYP3A4 au determinat o ușoară inhibare a metabolizării piperachinei (vezi pct. 4.5).

Eliminare

Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare al artenimolului este de aproximativ 1 oră.

Clearance-ul oral mediu la pacienții adulți cu malarie a fost de 1,34 l/oră și kg. Clearance-ul oral mediu a fost ușor mai mare la copii și adolescenți, cu toate că diferențele au fost minore (<20%). Artenimolul este eliminat prin metabolizare (în principal prin glucuronoconjugare). Clearance-ul acestuia s-a dovedit a fi ușor mai mic la voluntarii sănătoși de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin. Există puține date privind excreția artenimolului la om. Cu toate acestea, în literatura de specialitate se raportează că excreția substanței active sub formă nemodificată în urină și materii fecale la om este neglijabilă în cazul derivaților de artemisinină.

Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al piperachinei este de aproximativ 22 de zile la pacienții adulți și de aproximativ 20 de zile la copii și adolescenți. Clearance-ul oral mediu la pacienții adulți cu malarie a fost de 2,09 l/oră și kg, în timp ce la copii și adolescenți a fost de

2,43 l/oră și kg. Datorită timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare prelungit, piperachina se acumulează după administrarea unor doze repetate.

Studiile la animale au arătat că piperachina radiomarcată este excretată pe cale biliară, în timp ce excreția urinară este neglijabilă.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienți

Nu s-au efectuat studii specifice de farmacocinetică la pacienții cu insuficiență hepatică sau insuficiență renală sau la persoanele vârstnice.

Într-un studiu farmacocinetic efectuat la copii și adolescenți și bazat pe un eșantion foarte limitat, s-au observat diferențe minore privind farmacocinetica artenimolului între grupurile de copii și adolescenți și cele de adulți. Clearance-ul mediu (1,45 l/oră și kg) a fost ușor mai rapid la copii și adolescenți comparativ cu pacienții adulți (1,34 l/oră și kg), în timp ce volumul mediu de distribuție la copii și adolescenți (0,705 l/kg) a fost mai scăzut decât la adulți (0,801 l/kg).

Aceeași comparație a evidențiat faptul că, la copii, constanta ratei de absorbție a piperachinei și timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare au fost predominant similare cu cele observate la adulți. Cu toate acestea, clearance-ul aparent a fost mai rapid (1,30 comparativ cu 1,14 l/oră și kg) și volumul total aparent de distribuție a fost mai redus la copii și adolescenți (623 comparativ cu

730 l/kg).

5.3Date preclinice de siguranță

Toxicitate generală

Datele din literatură cu privire la toxicitatea cronică a piperachinei la câini și maimuțe indică un anumit grad de hepatotoxicitate și scăderea ușoară, reversibilă, a numărului total de leucocite și de neutrofile.

Cea mai importante caracteristică non-clinică privind siguranța după administrarea de doze repetate a fost infiltrarea macrofagelor cu material granular bazofil intracitoplasmatic, concordantă cu fosfolipidoza și leziunile degenerative în numeroase organe și țesuturi. Aceste reacții adverse au fost observate la animale, la valori de expunere similare cu cele clinice și cu posibilă relevanță pentru utilizarea clinică. Nu se cunoaște dacă aceste efecte toxice sunt reversibile.

Artenimolul și piperachina nu au fost genotoxice/clastogene pe baza testelor in vitro și in vivo.

Nu s-au efectuat studii privind carcinogenitatea.

Artenimolul provoacă embrioletalitate și teratogenitate la șobolani și iepuri.

Piperachina nu a indus malformații la șobolani și iepuri. Într-un studiu privind dezvoltarea perinatală și postnatală (segmentul III) la șobolanii femele cărora li s-au administrat 80 mg/kg, unele animale au

prezentat o întârziere a nașterii, care a provocat mortalitate la puii nou-născuți. La femelele cu nașteri normale, dezvoltarea, comportamentul și creșterea descendenților supraviețuitori au fost normale în urma expunerii intrauterine sau prin lapte.

Nu s-au efectuat studii privind toxicitatea asupra funcției de reproducere în urma administrării asocierii de artenimol și piperachină.

Efecte toxice asupra sistemului nervos central (SNC)

La om și la animale, derivații de artemisinină prezintă potențial de neurotoxicitate, strâns corelat cu doza, calea de administrare și formulările diferitelor prodroguri ale artenimolului. La om, neurotoxicitatea potențială a artenimolului administrat oral poate fi considerată foarte puțin probabilă, datorită clearance-ului rapid al artenimolului și expunerii sale de scurtă durată (3 zile de tratament pentru pacienții cu malarie). Nu au existat dovezi privind leziuni induse de artenimol în nucleii specifici la șobolani sau câini, chiar și la doză letală.

Efecte toxice cardiovasculare

Efectele asupra tensiunii arteriale și durata intervalului PR și complexului QRS au fost observate la doze mari de piperachină. Cel mai important efect cardiac potențial a fost legat de conducerea cardiacă.

În testul hERG, CI50 a fost de 0,15 µmol pentru piperachină și de 7,7 µmol pentru artenimol. Asocierea artenimolului și a piperachinei nu produce inhibarea hERG în măsură mai mare comparativ cu fiecare componentă.

Fototoxicitate

Nu există preocupări privind fototoxicitatea în cazul administrării de artenimol, deoarece aceasta nu absoarbe în intervalul 290 - 700 nm.

Piperachina are o absorbție maximă la 352 nm. Deoarece piperachina este prezentă în piele (aproximativ 9% la șoareci nepigmentați și numai 3% la șoareci pigmentați), s-au observat reacții fototoxice ușoare (edem și eritem) la 24 de ore după tratamentul administrat oral la șoareci expuși la radiații UV.

6.PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienților

Nucleul comprimatului

Amidon pregelatinizat

Dextrină

Hipromeloză (E464)

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu (E572)

Film

Hipromeloză (E464)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 400

6.2Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

2 ani

6.4Precauții speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate.

6.5Natura și conținutul ambalajului

Comprimatele de Eurartesim sunt ambalate în blistere din PVC-PVDC/aluminiu care conțin 3 comprimate.

6.6Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerințe speciale.

7.DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.

Viale Shakespeare 47

00144 Roma

Italia

Telefon: +39 06 5926443

Fax: +39 06 5926600

E-mail: sigmatauinfo@sigma-tau.it

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/11/716/005

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 27 octombrie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 09 septembrie 2016

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Eurartesim 320 mg/40 mg comprimate filmate.

2. COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conține tetrafosfat de piperachină (sub formă de tetrahidrat; PQP) 320 mg și artenimol 40 mg.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat (comprimat).

Comprimat filmat biconvex, alungit, de culoare albă (dimensiuni 16 x 8 mm/grosime 5,5 mm), prevăzut cu o linie mediană și marcat pe o parte cu două litere „σ”.

Comprimatul poate fi divizat în doze egale.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicații terapeutice

Eurartesim este indicat pentru tratamentul malariei cu Plasmodium falciparum, necomplicate, la adulți, adolescenți, copii și sugari cu vârsta de cel puțin 6 luni și greutate de cel puțin 5 kg.

Trebuie luate în considerare ghidurile oficiale privind utilizarea corespunzătoare a medicamentelor antimalarice.

4.2 Doze și mod de administrare

Doze

Doza de Eurartesim trebuie administrată timp de trei zile consecutive, pentru un număr total de trei doze, administrate la aceeași oră, în fiecare zi.

Dozele trebuie stabilite în funcție de greutatea corporală, după cum este prezentat în tabelul de mai jos.

Greutatea

Doza zilnică (mg)

Concentrația comprimatului și numărul de

corporală (kg)

PQP

Artenimol

comprimate per doză

între 5 și < 7

½ comprimat a 160 mg / 20 mg

între 7 și < 13

1 comprimat a 160 mg / 20 mg

între 13 și < 24

1 comprimat a 320 mg / 40 mg

între 24

și < 36

2 comprimate a 320 mg / 40 mg

între 36

și < 75

3 comprimate a 320 mg / 40 mg

între 75

și 100

4 comprimate a 320 mg / 40 mg

>100

 

Nu există date pe care să se bazeze recomandările de doze la pacienții cu

 

 

greutate mai mare de 100 kg.

 

Dacă un pacient prezintă vărsături în interval de 30 de minute după administrarea Eurartesim, întreaga doză trebuie readministrată; dacă pacientul prezintă vărsături în interval de 30 - 60 de minute, trebuie readministrată o jumătate de doză. Repetarea dozei de Eurartesim nu trebuie efectuată mai mult decât o singură dată. Dacă pacientul prezintă vărsături după readministrarea celei de a doua doze, trebuie utilizat un tratament antimalaric alternativ.

Dacă este omisă o doză, aceasta trebuie administrată de îndată ce pacientul își amintește iar ulterior trebuie continuată schema terapeutică recomandată până la terminarea întregului ciclu de tratament.

Nu există date privind un al doilea ciclu de tratament.

Nu se pot administra mai mult de două cicluri de tratament cu Eurartesim în decurs de 12 luni (vezi pct. 4.4 și 5.3).

Un al doilea ciclu de tratament cu Eurartesim nu trebuie administrat în decurs de două luni după primul ciclu de tratament, din cauza timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare lung al piperachinei (vezi pct. 4.4 și 5.2).

Grupe speciale de pacienți

Vârstnici

Studiile clinice cu Eurartesim comprimate nu au inclus pacienți cu vârsta de 65 de ani și peste, prin urmare nu se pot face recomandări privind doza. Luând în considerare posibilitatea scăderii funcției hepatice și funcției renale, asociate cu vârsta, precum și a tulburărilor cardiace (vezi pct. 4.3 și 4.4), se impune prudență când se administrează medicamentul la vârstnici.

Insuficiență hepatică și insuficiență renală

Eurartesim nu a fost evaluat la subiecți cu insuficiență renală sau insuficiență hepatică de intensitate moderată sau severă. Prin urmare, se recomandă prudență când se administrează Eurartesim la acești pacienți (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Siguranța și eficacitatea Eurartesim la sugari cu vârsta sub 6 luni și greutate sub 5 kg nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date pentru aceste subgrupe de copii.

Mod de administrare

Eurartesim trebuie administrat oral, cu apă, fără alimente.

Fiecare doză trebuie administrată la cel puțin 3 ore după ultima masă.

Nu trebuie consumate alimente în decurs de 3 ore după administrarea fiecărei doze.

Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimate, cum sunt sugarii și copiii mici, Eurartesim poate fi zdrobit și amestecat cu apă. Amestecul trebuie utilizat imediat după preparare.

4.3 Contraindicații

-Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

-Malarie severă, conform definiției OMS.

-Antecedente familiale de moarte subită sau interval QTc prelungit congenital.

-Diagnostic de interval QTc prelungit congenital sau orice afecțiuni clinice despre care se cunoaște faptul că prelungesc intervalul QTc.

-Antecedente de aritmii cardiace simptomatice sau bradicardie relevantă din punct de vedere clinic.

-Orice afecțiuni cardiace care predispun la aritmii, cum sunt hipertensiune arterială severă, hipertrofie ventriculară stângă (incluzând cardiomiopatie hipertrofică) sau insuficiență cardiacă congestivă asociată cu scăderea fracției de ejecție a ventriculului stâng.

-Tulburări electrolitice, în special hipokaliemie, hipocalcemie sau hipomagneziemie.

-Administrarea de medicamente despre care se cunoaște faptul că prelungesc intervalul QTc. Acestea includ (fără a fi limitate la acestea):

Antiaritmice (de exemplu amiodaronă, disopiramidă, dofetilidă, ibutilidă, procainamidă, chinidină, hidrochinidină, sotalol).

Neuroleptice (de exemplu fenotiazine, sertindol, sultopridă, clorpromazină, haloperidol, mesoridazină, pimozidă sau tioridazină), medicamente antidepresive.

Anumite medicamente antimicrobiene, incluzând medicamente din următoarele clase:

-macrolide (de exemplu eritromicină, claritromicină)

-fluorochinolone (de exemplu moxifloxacină, sparfloxacină)

-medicamente antifungice imidazolice și triazolice

-și, de asemenea, pentamidină și saquinavir.

Anumite antihistaminice nesedative (de exemplu terfenadină, astemizol, mizolastină)

Cisapridă, droperidol, domperidonă, bepridil, difemanil, probucol, levometadil, metadonă, alcaloizi de Vinca, trioxid de arsen.

-Tratament recent cu medicamente despre care se cunoaște faptul că prelungesc intervalul QTc

și care pot fi încă prezente în circulația sanguină în momentul începerii tratamentului cu

Eurartesim (de exemplu meflochina, halofantrina, lumefantrina, clorochina, chinina și alte medicamente antimalarice), ținând cont de valoarea timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare al acestor medicamente.

4.4 Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

Eurartesim nu trebuie utilizat în tratamentul malariei severe provocate de Plasmodium falciparum (vezi pct. 4.3) și, din cauza datelor insuficiente, nu trebuie utilizat în tratamentul malariei provocate de Plasmodium vivax, Plasmodium malariae sau Plasmodium ovale.

Timpul de înjumătățire plasmatică lung al piperachinei (aproximativ 22 de zile) trebuie avut în vedere

în cazul în care se începe tratamentul cu un alt medicament antimalaric, din cauza insuccesului terapeutic sau unei noi infecții malarice (vezi mai jos și, de asemenea, pct. 4.3 și 4.5).

Piperachina este un inhibitor slab al CYP3A4. Se recomandă prudență când se administrează

Eurartesim concomitent cu medicamente care prezintă caracteristici variabile de inhibare, inducție sau competiție pentru izoenzimele CYP3A4, deoarece efectele terapeutice și/sau toxice ale anumitor medicamente pot fi influențate.

Piperachina este, de asemenea, un substrat al CYP3A4. S-a observat o creștere moderată a concentrațiilor plasmatice de piperachină (< 2 ori) la administrarea concomitentă cu inhibitori puternici ai CYP3A4, având drept rezultat o posibilă exacerbare a efectului asupra prelungirii intervalului QTc (vezi pct. 4.5).

Expunerea la piperachină poate fi de asemenea crescută la administrarea concomitentă cu inhibitori slabi sau moderați ai CYP3A4 (de exemplu contraceptive orale). Prin urmare, se recomandă precauție la administrarea concomitentă a Eurartesim cu orice inhibitor al CYP3A4 și trebuie avută în vedere monitorizarea ECG.

Din cauza lipsei datelor de farmacocinetică privind administrarea unor doze multiple de piperachină, administrarea oricăror inhibitori puternici ai CYP3A4 trebuie descurajată după inițierea tratamentului cu Eurartesim (după administrarea primei doze) (vezi pct. 4.5 și 5.2).

Eurartesim nu trebuie utilizat în timpul sarcinii în situațiile în care sunt disponibile alte medicamente antimalarice adecvate și eficace (vezi pct. 4.6).

În absența datelor provenite din studiile de carcinogenitate și din cauza lipsei experienței clinice cu cicluri repetate de tratament la om, nu se pot recomanda mai mult de două cicluri de tratament cu Eurartesim pe o perioadă de 12 luni (vezi pct. 4.2 și 5.3).

Efecte asupra repolarizării cardiace

În studiile clinice cu Eurartesim s-a efectuat un număr limitat de ECG-uri în timpul tratamentului.

Acestea au demonstrat prelungirea intervalului QTc, apărută mai frecvent și în măsură mai mare în cazul tratamentului cu Eurartesim față de tratamentul cu medicamente comparatoare (vezi pct. 5.1 pentru detalii privind medicamentele comparatoare). Analiza evenimentelor cardiace adverse în aceste studii clinice a arătat că acestea erau raportate mai frecvent la pacienții cărora li s-a administrat Eurartesim, față de cei cărora li s-au administrat medicamente antimalarice comparatoare (vezi pct. 4.8). Înainte de administrarea celei de-a treia doze de Eurartesim, în unul din cele două studii de fază

III, la 3 din 767 de pacienți (0,4%) s-a raportat o valoare a QTcF > 500 ms, față de niciun pacient în grupul-martor.

Posibilitatea prelungirii intervalului QTc în cazul administrării Eurartesim a fost investigată la grupuri paralele de voluntari sănătoși, cărora li s-a administrat fiecare doză concomitent cu alimente cu conținut lipidic/caloric crescut (aproximativ 1000 kcal) sau scăzut (aproximativ 400 kcal), sau în condiții de repaus alimentar. Comparativ cu placebo, creșterile medii maxime ale QTcF (intervalul QT corectat conform formulei de corecție Fridericia) în Ziua 3 de administrare a dozei de Eurartesim au fost de 45,2 msec, 35,5 msec și 21,0 msec, în condițiile respective de dozaj. Prelungirea intervalului QTcF observată în condiții de repaus alimentar s-a menținut între 4 și 11 ore după ce s-a administrat ultima doză, în Ziua 3. Prelungirea medie a QTcF comparativ cu placebo a scăzut la

11,8 msec după 24 ore și la 7,5 msec după 48 ore. Niciun subiect sănătos căruia i s-a administrat doza de medicament în condiții de repaus alimentar nu a prezentat valori ale QTcF mai mari de 480 msec sau o creștere de peste 60 msec față de valoarea inițială. Numărul subiecților cu valori ale QTcF mai mari de 480 msec după administrarea dozei împreună cu alimente cu conținut lipidic scăzut a fost de 3 din 64, în timp ce 10 pacienți din 64 au avut valori peste acest prag după administrarea dozei împreună cu alimente cu conținut lipidic crescut. Niciun subiect nu a prezentat valori ale QTcF mai mari de 500 msec în orice alte condiții de dozaj.

În timpul tratamentului cu Eurartesim, o ECG trebuie efectuată cât mai curând posibil, iar monitorizarea ECG trebuie efectuată la pacienții care ar putea avea un risc mai mare de apariție a aritmiei în asociere cu prelungirea intervalului QTc (vezi mai jos).

În condiții clinice adecvate, trebuie luată în considerare efectuarea unei ECG la toți pacienții înaintea administrării ultimei dintre cele trei doze zilnice și la aproximativ 4-6 ore după utilizarea ultimei doze, deoarece riscul prelungirii intervalului QTc poate fi maxim pe parcursul acestei perioade (vezi pct. 5.2). Intervalele QTc care depășesc 500 ms sunt asociate cu un risc pronunțat de tahiaritmii ventriculare cu potențial de punere în pericol a vieții. Prin urmare, trebuie efectuată monitorizarea ECG în decursul următoarele 24-48 de ore la pacienții care prezintă asemenea valori mari ale prelungirii intervalului QTc. Acestor pacienți nu trebuie să li se administreze o altă doză de Eurartesim și trebuie inițiat tratament antimalaric alternativ.

Comparativ cu bărbații adulți, femeile și pacienții vârstnici prezintă intervale QTc mai lungi. Prin urmare, este posibil ca aceștia să fie mai sensibili la efectele medicamentelor care prelungesc intervalul QTc, cum este Eurartesim, și de aceea se impune o prudență specială.

Copii și adolescenți

Se recomandă precauții speciale la copiii mici care prezintă vărsături, deoarece este posibil ca aceștia să dezvolte tulburări electrolitice. Acestea pot mări efectul Eurartesim de prelungire a intervalului QTc (vezi pct. 4.3).

Insuficiență hepatică și renală

Eurartesim nu a fost evaluat la pacienți cu insuficiență renală sau insuficiență hepatică moderată sau severă (vezi pct. 4.2). Deoarece este posibilă apariția unor concentrații plasmatice mari ale piperachinei, se recomandă prudență când se administrează Eurartesim la pacienți cu icter și/sau insuficiență renală sau insuficiență hepatică moderată sau severă precum și monitorizarea ECG și a potasiemiei.

4.5 Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Eurartesim este contraindicat la pacienții cărora li se administrează deja medicamente despre care se cunoaște faptul că prelungesc intervalul QTc, din cauza riscului de interacțiuni farmacodinamice care determină un efect aditiv asupra intervalului QTc (vezi pct. 4.3 și 4.4).

S-au efectuat un număr limitat de studii privind interacțiunile medicamentoase farmacocinetice cu Eurartesim la subiecți adulți sănătoși. Prin urmare, evaluarea posibilității apariției interacțiunilor medicamentoase se bazează pe studii in vivo sau in vitro.

Efectul Eurartesim asupra medicamentelor administrate concomitent

Piperachina este metabolizată de CYP3A4 și este un inhibitor al acesteia. Administrarea concomitentă de Eurartesim pe cale orală cu o doză orală de 7,5 mg midazolam, un substrat folosit pentru testarea activității CYP3A4, a determinat o creștere modestă (≤ 2 ori) a expunerilor la midazolam și la metaboliții acestuia la subiecți adulți sănătoși. Acest efect inhibitor nu a mai fost evident după o săptămână de la ultima administrare a Eurartesim. Prin urmare, o atenție deosebită trebuie acordată atunci când medicamentele cu un indice terapeutic îngust (de exemplu medicamente anti-retrovirale și ciclosporină) se administrează concomitent cu Eurartesim.

Datele in vitro relevă că piperachina este supusă unei metabolizări reduse prin intermediul CYP2C19 și este, de asemenea, un inhibitor al acestei enzime. Există posibilitatea reducerii ratei de metabolizare a altor substraturi ale acestei enzime, cum este omeprazolul, având ca rezultat creșterea concentrației plasmatice și, prin urmare, a toxicității acestora.

Piperachina prezintă potențial de creștere a ratei de metabolizare pentru substraturi ale CYP2E1, ceea ce determină o scădere a concentrației plasmatice a substraturilor cum sunt paracetamolul sau

teofilina și gazele anestezice enfluran, halotan și izofluran. Consecința principală a acestei interacțiuni ar putea fi o scădere a eficacității medicamentelor administrate concomitent.

Administrarea de artenimol poate să determine o scădere ușoară a activității CYP1A2. Prin urmare se impune prudență atunci când Eurartesim se administrează concomitent cu medicamente metabolizate prin intermediul acestei enzime și care au un indice terapeutic îngust, cum este teofilina. Este puțin probabil ca efectele să persiste după 24 de ore de la ultima administrare a artenimolului.

Efectul medicamentelor administrate concomitent asupra Eurartesim

Piperachina este metabolizată de către CYP3A4 in vitro. Administrarea concomitentă, pe cale orală, a unei doze unice de claritromicină (un inhibitor puternic al CYP3A4, utilizat pentru testarea activității acestei izoenzime), cu o doză orală unică de Eurartesim, a determinat o creștere modestă (≤ 2 ori) a expunerii la piperachină la subiecți adulți sănătoși. Această creștere a expunerii la tratamentul asociat antimalarie poate determina o exacerbare a efectului asupra intervalului QTc (vezi pct. 4.4). Prin urmare se recomandă o prudență deosebită atunci când Eurartesim este utilizat la pacienți cărora li se administrează inhibitori puternici ai CYP3A4 [de exemplu anumiți inhibitori de protează (amprenavir, atazanavir, indinavir, nelfinavir, ritonavir), nefazodonă sau verapamil] și trebuie luată în considerare monitorizarea ECG din cauza riscului creșterii concentrațiilor plasmatice ale piperachinei (vezi

pct. 4.4).

Concentrațiile plasmatice ale piperachinei pot fi scăzute de către medicamentele inductoare enzimatice, cum sunt rifampicina, carbamazepina, fenitoina, fenobarbitalul, sunătoarea (Hypericum perforatum). Concentrația de artenimol poate fi, de asemenea, scăzută. Nu se recomandă tratamentul concomitent cu asemenea medicamente.

Copii și adolescenți

Studiile privind interacțiunile medicamentoase au fost efectuate numai la adulți. Nu se cunoaște amploarea interacțiunilor la copii și adolescenți. Interacțiunile menționate mai sus pentru adulți și avertizările de la pct. 4.4 trebuie avute în vedere pentru copii și adolescenți.

Contraceptive orale

La administrarea concomitentă la femei sănătoase, Eurartesim a avut doar un efect minim asupra unui tratament contraceptiv oral asociat, cu estrogen/progestogen, determinând o creștere a ratei de absorbție a etinilestradiolului (exprimată prin media geometrică a Cmax) de circa 28%, dar fără o modificare semnificativă a expunerii la etinilestradiol și levonorgestrel și fără a influența activitatea contraceptivă, fapt demonstrat de concentrațiile plasmatice similare ale hormonului de stimulare foliculară (FSH), ale hormonului luteinizant (LH) și ale progesteronului, observate în urma tratamentului contraceptiv oral, cu sau fără administrarea concomitentă de Eurartesim.

Interacțiuni cu alimente

Absorbția piperachinei este crescută în prezența alimentelor cu conținut lipidic bogat (vezi pct. 4.4 și 5.2), ceea ce poate duce la creșterea efectului asupra intervalului QTc. Prin urmare, Eurartesim trebuie administrat cu apă, numai conform descrierii de la pct. 4.2. Eurartesim nu trebuie administrat cu suc de grapefruit, deoarece acesta poate duce la creșterea concentrațiilor plasmatice ale piperachinei.

4.6 Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Sarcina

Există date insuficiente privind utilizarea artenimolului și piperachinei la gravide. Pe baza datelor obținute la animale, se presupune că Eurartesim provoacă anomalii congenitale grave atunci când se administrează în primul trimestru de sarcină (vezi pct. 4.4. și 5.3). Studiile cu privire la toxicitatea asupra funcției de reproducere cu derivați de artemisinină au demonstrat potențialul teratogen al acestora, riscul fiind crescut la începutul gestației (vezi pct. 5.3). Piperachina nu a fost teratogenă la șobolan sau iepure. În studiile perinatale și postnatale efectuate la șobolani, piperachina a fost

asociată cu complicații ale nașterii. Cu toate acestea, nu au existat întârzieri ale dezvoltării neonatale

în urma expunerii intrauterine sau prin lapte.

Eurartesim nu trebuie utilizat în timpul sarcinii în situațiile în care sunt disponibile alte medicamente antimalarice adecvate și eficace (vezi pct. 4.4).

Alăptarea

Datele obținute la animale sugerează excreția piperachinei în laptele matern, dar nu există date disponibile la om. Femeile cărora li se administrează Eurartesim nu trebuie să alăpteze în timpul tratamentului.

Fertilitatea

Nu există date specifice privind efectele piperachinei asupra fertilității; cu toate acestea, nu s-au raportat reacții adverse în timpul utilizării clinice. Mai mult, datele obținute în studiile la animale evidențiază faptul că fertilitatea nu este afectată de către artenimol, atât la femele cât și la masculi.

4.7 Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Datele privind reacțiile adverse, obținute din studiile clinice, sugerează că Eurartesim nu are nicio influență asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje, după vindecarea infecției acute a pacientului.

4.8 Reacții adverse

Sumarul profilului de siguranță

Siguranța Eurartesim a fost evaluată în două studii deschise, de fază III, care au implicat 1239 de copii și adolescenți cu vârsta de până la 18 ani și 566 de pacienți adulți cu vârsta peste 18 ani, cărora li s-a administrat tratament cu Eurartesim.

Într-un studiu randomizat, în care 767 de adulți și copii cu malarie cu P. falciparum necomplicată au fost expuși la tratamentul cu Eurartesim, s-a considerat că 25% dintre subiecți au prezentat o reacție adversă la medicament (RAM). Nicio RAM nu a apărut cu frecvență ≥5%. Cele mai frecvente RAM observate cu o frecvență ≥1,0% au fost: cefalee (3,9%), prelungire a intervalului QTc pe electrocardiogramă (3,4%), infecție cu P. falciparum (3,0%), anemie (2,8%), eozinofilie (1,7%), scădere a valorii hemoglobinei (1,7%), tahicardie sinusală (1,7%), astenie (1,6%), scădere a hematocritului (1,6%), febră (1,5%), scădere a numărului de eritrocite (1,4%). Un număr total de

6 (0,8%) subiecți au prezentat RAM grave în acest studiu.

În cadrul celui de-al doilea studiu randomizat, 1038 de copii cu vârstă cuprinsă între 6 luni și 5 ani au fost expuși la tratamentul cu Eurartesim și s-a evaluat că 71% dintre subiecți au prezentat o RAM.

Următoarele RAM au fost observate cu o frecvență ≥5,0%: tuse (32%), febră (22,4%), gripă (16,0%), infecție cu P. falciparum (14,1%), diaree (9,4%), vărsături (5,5%) și anorexie (5,2%). Un număr total de 15 (1,5%) subiecți au prezentat RAM grave în cadrul acestui studiu.

Lista reacțiilor adverse prezentată sub formă de tabel

În tabelul de mai jos, RAM sunt prezentate pe aparate, sisteme și organe (ASO) și sunt clasificate în funcție de frecvență. În cadrul fiecărei grupe de frecvență reacțiile advserse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii, folosind următoarea convenție: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100), rare (≥1/10000 și <1/1000), foarte rare (<1/10000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). Tabelul din această secțiune este numai pentru pacienții adulți. Un tabel corespunzător pentru copii și adolescenți este prezentat la punctul specific de mai jos.

Frecvența RAM la pacienții adulți care au participat la studii clinice cu Eurartesim:

ASO

Foarte

Frecvente

Mai puțin frecvente

frecvente

 

 

 

 

 

Infecție cu

Infecții ale tractului

Infecții și infestări

 

respirator

 

P. falciparum

 

 

Gripă

 

 

 

Tulburări hematologice

 

Anemie

 

și limfatice

 

 

 

 

 

Tulburări metabolice și

 

 

Anorexie

de nutriție

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului

 

Cefalee

Convulsii

nervos

 

Amețeală

 

 

 

 

Prelungire a

Tulburări de conducere

 

 

cardiacă

Tulburări cardiace

 

intervalului QTc

 

Aritmii sinusale

 

 

Tahicardie

 

 

Bradicardie

 

 

 

Tulburări respiratorii,

 

 

Tuse

toracice și mediastinale

 

 

 

 

 

 

 

 

Vărsături

Tulburări gastro-

 

 

Diaree

intestinale

 

 

Greață

 

 

 

Durere abdominală

 

 

 

Hepatită

 

 

 

Hepatomegalie

Tulburări hepatobiliare

 

 

Valori anormale ale

 

 

 

testelor funcțiilor

 

 

 

ficatului

Afecțiuni cutanate și ale

 

 

Prurit

țesutului subcutanat

 

 

 

 

 

Tulburări musculo-

 

 

Artralgie

scheletice și ale

 

 

 

 

Mialgie

țesutului conjunctiv

 

 

 

 

 

Tulburări generale și la

 

Astenie

 

nivelul locului de

 

 

 

Febră

 

administrare

 

 

 

 

 

Descrierea reacțiilor adverse selectate

RAM observate în cazul administrării Eurartesim au fost în general de intensitate ușoară și majoritatea nu au fost grave. Reacții precum tuse, febră, cefalee, infecție cu P. falciparum, anemie, astenie, anorexie și modificările observate în valorile parametrilor hematologici sunt compatibile cu cele prevăzute la pacienții cu malarie acută. La copiii și adolescenții cărora li se administrează tratament pentru malarie acută se prevede, de asemenea, apariția diareei și a vărsăturilor. Efectul de prelungire a intervalului QTc a fost observat în Ziua 2 și s-a remis până în Ziua 7 (următorul moment în care s-au efectuat ECG).

Copii și adolescenți

În continuare este prezentată o sinteză, sub formă de tabel, a RAM observate la copii și adolescenți. Cea mai mare parte a experienței la copii și adolescenți provine de la copii africani, cu vârsta cuprinsă

între 6 luni și 5 ani.

Frecvența RAM la copii și adolescenți care au participat la studii clinice cu Eurartesim:

ASO

Foarte

Frecvente

Mai puțin frecvente

frecvente

 

 

 

 

Gripă

Infecții ale tractului

 

Infecții și infestări

Infecție cu

respirator

 

 

P. falciparum

Otită

 

 

 

Trombocitopenie

 

 

 

Leucopenie/

Trombocitemie

 

 

Neutropenie

Tulburări hematologice

 

Splenomegalie

 

Leucocitoză

și limfatice

 

Limfadenopatie

 

(Neclasificată în

 

 

Hipocromazie

 

 

altă parte)

 

 

 

 

 

Anemie

 

Tulburări metabolice și

 

Anorexie

 

de nutriție

 

 

 

 

 

Tulburări ale sistemului

 

 

Convulsii

nervos

 

 

Cefalee

Tulburări oculare

 

Conjunctivită

 

 

 

QT/QTc prelungit

Tulburări de conducere

Tulburări cardiace

 

Ritm cardiac

cardiacă

 

 

neregulat

Murmur cardiac

Tulburări respiratorii,

Tuse

 

Rinoree

toracice și mediastinale

 

Epistaxis

 

 

Tulburări gastro-

 

Vărsături

Stomatită

 

Diaree

intestinale

 

Greață

 

Durere abdominală

 

 

 

 

 

 

Hepatită

 

 

 

Hepatomegalie

Tulburări hepatobiliare

 

 

Valori anormale ale

 

 

testelor funcțiilor

 

 

 

 

 

 

ficatului

 

 

 

Icter

Afecțiuni cutanate și ale

 

Dermatită

Acantoză

 

Erupții cutanate

țesutului subcutanat

 

Prurit

 

tranzitorii

 

 

 

Tulburări musculo-

 

 

 

scheletice și ale

 

 

Artralgie

țesutului conjunctiv

 

 

 

Tulburări generale și la

 

 

 

nivelul locului de

Febră

Astenie

 

administrare

 

 

 

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

În studiile clinice, nouă pacienți au primit o doză de Eurartesim dublă față de cea cumulativă stabilită.

Profilul de siguranță la acești pacienți nu a fost diferit față de cel al pacienților cărora li s-a administrat doza recomandată, fără ca vreun pacient să raporteze evenimente adverse severe (EAS).

În cazul în care se suspectează supradozajul, trebuie administrat tratament simptomatic și de susținere a funcțiilor vitale, după cum este necesar, incluzând monitorizarea ECG, din cauza posibilității prelungirii intervalului QTc (vezi pct. 4.4).

5. PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: antiprotozoarice, antimalarice, artemisinin și derivate, combinații, codul ATC: P01BF05

Efecte farmacodinamice

Artenimolul poate atinge concentrații crescute în eritrocitele parazitate. Se presupune că punțile endoperoxidice ale acesteia sunt esențiale pentru activitatea antimalarică, provocând distrugerea radicalilor liberi la nivelul sistemelor membranare ale parazitului, incluzând:

Inhibiția ATP-azei calcice a reticulului sarcoplasmic-endoplasmic al P. falciparum

Interferența cu transportul electronilor la nivel mitocondrial

Interferența cu proteinele de transport ale parazitului

Tulburarea funcției mitocondriale a parazitului.

Mecanismul exact de acțiune al piperachinei rămâne necunoscut, dar este probabil similar celui al clorochinei, un compus analog cu structură apropiată. În interiorul parazitului malaric, clorochina se leagă de hemul toxic (derivat din hemoglobina pacientului), împiedicând dezintoxicarea acestuia prin intermediul unei faze de polimerizare.

Piperachina este o bischinolină și această clasă a prezentat o activitate antimalarică bună împotriva tulpinilor de Plasmodium rezistente la clorochină in vitro. Structura voluminoasă a bischinolinei poate fi importantă pentru activitatea împotriva tulpinilor rezistente la clorochină și poate acționa prin următoarele mecanisme:

Inhibiția transportorilor care determină efluxul clorochinei din fagozomul parazitar

Inhibiția mecanismului de digestie a hemului în fagozomul parazitar.

S-a raportat rezistență la piperachină (când este utilizată în monoterapie).

Eficacitatea și siguranța Eurartesim au fost evaluate în două studii clinice mari, deschise, randomizate.

Studiul DM040010 a fost efectuat la pacienți asiatici adulți, adolescenți și copii cu malarie cu

P. falciparum, necomplicată. Tratamentul cu Eurartesim a fost comparat cu Artesunat + Meflochină

(AS + MQ). Criteriul final principal de evaluare a fost frecvența de vindecare, corectată pe baza reacției de polimerizare în lanț (PCR), în ziua 63.

Studiul DM040011 a fost efectuat la copii și adolescenți africani cu malarie cu P. falciparum, necomplicată. Tratamentul cu Eurartesim a fost comparat cu Artemeter + Lumefantrină (A + L). Criteriul final principal de evaluare a fost frecvența de vindecare, corectată pe baza reacției de polimerizare în lanț (PCR), în ziua 28.

Rezultatele pentru criteriul final principal de evaluare la pacienții cu intenție de tratament modificată (IDT-m) (definită prin toți pacienții repartizați randomizat, la care s-a administrat cel puțin o doză din tratamentul studiului, excluzând pacienții pierduți la urmărire din motive necunoscute) au fost următoarele:

 

Frecvența vindecărilor (IDT-m) corectată pe baza PCR

 

 

 

 

IÎ 95% bilateral privind

Studiu

 

 

 

diferența de tratament

Eurartesim

AS + MQ

A + L

(Eurartesim-

 

 

 

 

 

medicament

 

 

 

 

comparator); valoare p

DM040010 (n=1087)

97,0%

95,3%

-

(-0,84, 4,19) %; p=0,161

DM040011 (n=1524)

92,7%

-

94,8%

(-4,59, 0,45) %; p=0,128

În fiecare caz, rezultatele au confirmat că Eurartesim a fost non-inferior față de medicamentul comparator. În ambele studii, frecvența reală de eșec terapeutic a fost mai mică de 5% din pragul de eficacitate stabilit de OMS.

Frecvențele de vindecare specifice vârstei, corectate pe baza reacției de polimerizare în lanț (PCR), la grupele de pacienți cu IDT-m, sunt prezentate în continuare sub formă de tabel, pentru studiile asiatic și, respectiv, african:

 

Frecvența vindecărilor (IDT-m) corectată pe baza PCR

 

 

 

 

IÎ 95% bilateral privind

Studiu

Eurartesim

AS + MQ

A + L

diferența de tratament

 

(Eurartesim- medicament

 

 

 

 

 

 

 

 

comparator); valoare p

DM040010 (n=1087)

 

 

 

 

≤5 ani

100,0%

100,0%

-

-

>5 și ≤12 ani

98,2%

96,5%

-

(-3,67, 7,09) %; 0,605

>12 și ≤18 ani

97,3%

100,0%

-

(-6,40, 0,99) %; 1,000

>18 și ≤64 ani

96,6%

94,4%

-

(-0,98, 5,30) %; 0,146

DM040011 (n=1524)

 

 

 

 

≤1 an

91,5%

-

98,5%

(-12,66, -1,32) %(1); 0,064

>1 și ≤2 ani

92,6%

-

94,6%

(-6,76, 2,63) %; 0,413

>2 și ≤5 ani

93,0%

-

94,0%

(-4,41, 2,47) %; 0,590

(1) Acest IÎ este asimptotic deoarece IÎ exact nu a putut fi calculat

5.2 Proprietăți farmacocinetice

S-au investigat profilurile farmacocinetice ale artenimolului și piperachinei pe modele animale și la diferite grupuri de persoane (voluntari sănătoși, pacienți adulți, adolescenți și copii).

Absorbție

Artenimolul este absorbit foarte rapid, Tmax fiind de aproximativ 1-2 ore după administrarea de doze unice și repetate. La pacienți, valorile medii ale Cmax (CV%) și ASCINF ale artenimolului (observate după prima doză de Eurartesim) au fost de 752 (47%) ng/ml și, respectiv, de 2002 (45%) ng/ml*oră.

Biodisponibilitatea artenimolului pare a fi mai mare la pacienții cu malarie comparativ cu voluntarii sănătoși, probabil deoarece malaria în sine are un efect asupra dispoziției artenimolului. Aceasta poate reflecta disfuncția hepatică asociată cu malaria, care provoacă o creștere a biodisponibilității artenimolului (scădere a efectului de prim pasaj hepatic), fără a influența timpul de înjumătățire plasmatică aparent prin eliminare al acesteia, limitat în funcție de ritmul absorbției. La voluntarii sănătoși de sex masculin și în condiții de repaus alimentar, valorile medii ale Cmax și ASCINF ale artenimolului au fost cuprinse între 180-252 ng/ml și, respectiv, 516-684 ng/ml*oră.

Expunerea sistemică la artenimol a avut tendința de ușoară scădere după administrarea ultimei doze de Eurartesim (fiind cu până la 15% mai mică decât cea înregistrată după prima doză). Parametrii farmacocinetici ai artenimolului s-au dovedit a fi similari la voluntarii sănătoși de origine asiatică și

caucaziană. Expunerea sistemică la artenimol în ultima zi de tratament s-a dovedit a fi mai mare la femei decât la bărbați, diferența fiind de maxim 30%.

La voluntarii sănătoși, expunerea la artenimol a fost crescută cu 43% când s-a administrat împreună cu alimente cu conținut hiperlipidic/hipercaloric.

Piperachina, o componentă înalt lipofilică, este absorbită lent. La om, piperachina are un Tmax de aproximativ 5 ore după administrarea de doze unice și repetate. La pacienți, valorile medii (CV%) ale Cmax și ASC0-24 (observate după prima doză de Eurartesim) au fost de 179 (62%) ng/ml și, respectiv, 1679 (47%) ng/ml*oră. Din cauza eliminării sale lente, piperachina se acumulează în plasmă după administrarea de doze repetate, având un factor de acumulare de aproximativ 3. Parametrii farmacocinetici ai piperachinei s-au dovedit a fi similari la voluntarii sănătoși de origine asiatică și caucaziană. Pe de altă parte, în ultima zi de tratament cu Eurartesim, concentrația plasmatică maximă a piperachinei a fost mai mare la voluntarii sănătoși de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin, diferența fiind cuprinsă în intervalul 30 - 50%.

La voluntarii sănătoși, expunerea la piperachină este de aproximativ 3 ori mai mare când aceasta se administrează împreună cu alimente cu conținut hiperlipidic/hipercaloric. Acest efect farmacocinetic este asociat cu un efect crescut de prelungire a intervalului QT. În consecință, Eurartesim trebuie administrat cu apă, la cel puțin 3 ore după ultimul consum de alimente, și nu trebuie consumate alimente timp de 3 ore după fiecare doză (vezi pct. 4.2).

Distribuție

Piperachina și artenimolul sunt legate în proporții crescute de proteinele plasmatice la om: legarea de proteine, observată în studiile in vitro, a fost de 44 - 93% pentru artenimol și >99% pentru piperachină. În plus, din datele in vitro și in vivo obținute la animale, s-a constatat că piperachina și artenimolul au tendința de a se acumula în eritrocite.

S-a observat că artenimolul prezintă un volum mic de distribuție la om (0,8 l/kg; CV 35,5%). Parametrii farmacocinetici observați pentru piperachină indică faptul că această substanță activă are un volum de distribuție crescut (730 l/kg; CV 37,5%) la om.

Metabolizare

Artenimolul este transformat în principal în α-artenimol-β-glucuronid (α-artenimol-G). Studiile cu microzomi hepatici umani au arătat că artenimolul a fost metabolizat prin intermediul UDP- glucuronoziltransferazei (UGT1A9 și UGT2B7) la α-artenimol-G, fără metabolizarea mediată de citocromul P450. Studiile privind interacțiunile medicamentoase in-vitro au arătat că artenimolul este un inhibitor al CYP1A2; prin urmare, există posibilitatea ca artenimolul să crească concentrațiile plasmatice ale substraturilor CYP1A2 (vezi pct. 4.5).

Studiile de metabolizare in vitro au demonstrat că piperachina este metabolizată de hepatocitele umane (aproximativ 85% din piperachină a rămas nemodificată după o incubație de 2 ore la 37°C). Piperachina a fost metabolizată în principal prin intermediul CYP3A4 și, în mai mică măsură, prin intermediul CYP2C9 și CYP2C19. Piperachina s-a dovedit a fi un inhibitor al CYP3A4 (de asemenea,

în manieră dependentă de timp) și, în mai mică măsură, al CYP2C19, în timp ce a stimulat activitatea CYP2E1.

Nu s-a observat niciun efect asupra profilului metabolic al piperachinei în hepatocitele umane când aceasta a fost incubată concomitent cu artenimol. Metaboliții majori ai piperachinei au fost produșii de scindare ai acidului carboxilic și un produs mono-N-oxidat.

În studiile la om, s-a constatat că piperachina este un inhibitor slab al enzimei CYP3A4, iar inhibitorii puternici ai activității CYP3A4 au determinat o ușoară inhibare a metabolizării piperachinei (vezi pct. 4.5).

Eliminare

Timpul mediu de înjumătățire plasmatică prin eliminare al artenimolului este de aproximativ 1 oră.

Clearance-ul oral mediu la pacienții adulți cu malarie a fost de 1,34 l/oră și kg. Clearance-ul oral mediu a fost ușor mai mare la copii și adolescenți, cu toate că diferențele au fost minore (<20%). Artenimolul este eliminat prin metabolizare (în principal prin glucuronoconjugare). Clearance-ul acestuia s-a dovedit a fi ușor mai mic la voluntarii sănătoși de sex feminin comparativ cu cei de sex masculin. Există puține date privind excreția artenimolului la om. Cu toate acestea, în literatura de specialitate se raportează că excreția substanței active sub formă nemodificată în urină și materii fecale la om este neglijabilă în cazul derivaților de artemisinină.

Timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare al piperachinei este de aproximativ 22 de zile la pacienții adulți și de aproximativ 20 de zile la copii și adolescenți. Clearance-ul oral mediu la pacienții adulți cu malarie a fost de 2,09 l/oră și kg, în timp ce la copii și adolescenți a fost de

2,43 l/oră și kg. Datorită timpului de înjumătățire plasmatică prin eliminare prelungit, piperachina se acumulează după administrarea unor doze repetate.

Studiile la animale au arătat că piperachina radiomarcată este excretată pe cale biliară, în timp ce excreția urinară este neglijabilă.

Farmacocinetica la grupe speciale de pacienți

Nu s-au efectuat studii specifice de farmacocinetică la pacienții cu insuficiență hepatică sau insuficiență renală sau la persoanele vârstnice.

Într-un studiu farmacocinetic efectuat la copii și adolescenți și bazat pe un eșantion foarte limitat, s-au observat diferențe minore privind farmacocinetica artenimolului între grupurile de copii și adolescenți și cele de adulți. Clearance-ul mediu (1,45 l/oră și kg) a fost ușor mai rapid la copii și adolescenți comparativ cu pacienții adulți (1,34 l/oră și kg), în timp ce volumul mediu de distribuție la copii și adolescenți (0,705 l/kg) a fost mai scăzut decât la adulți (0,801 l/kg).

Aceeași comparație a evidențiat faptul că, la copii, constanta ratei de absorbție a piperachinei și timpul de înjumătățire plasmatică prin eliminare au fost predominant similare cu cele observate la adulți. Cu toate acestea, clearance-ul aparent a fost mai rapid (1,30 comparativ cu 1,14 l/oră și kg) și volumul total aparent de distribuție a fost mai redus la copii și adolescenți (623 comparativ cu

730 l/kg).

5.3 Date preclinice de siguranță

Toxicitate generală

Datele din literatură cu privire la toxicitatea cronică a piperachinei la câini și maimuțe indică un anumit grad de hepatotoxicitate și scăderea ușoară, reversibilă, a numărului total de leucocite și de neutrofile.

Cea mai importante caracteristică non-clinică privind siguranța după administrarea de doze repetate a fost infiltrarea macrofagelor cu material granular bazofil intracitoplasmatic, concordantă cu fosfolipidoza și leziunile degenerative în numeroase organe și țesuturi. Aceste reacții adverse au fost observate la animale, la valori de expunere similare cu cele clinice și cu posibilă relevanță pentru utilizarea clinică. Nu se cunoaște dacă aceste efecte toxice sunt reversibile.

Artenimolul și piperachina nu au fost genotoxice/clastogene pe baza testelor in vitro și in vivo.

Nu s-au efectuat studii privind carcinogenitatea.

Artenimolul provoacă embrioletalitate și teratogenitate la șobolani și iepuri.

Piperachina nu a indus malformații la șobolani și iepuri. Într-un studiu privind dezvoltarea perinatală și postnatală (segmentul III) la șobolanii femele cărora li s-au administrat 80 mg/kg, unele animale au

prezentat o întârziere a nașterii, care a provocat mortalitate la puii nou-născuți. La femelele cu nașteri normale, dezvoltarea, comportamentul și creșterea descendenților supraviețuitori au fost normale în urma expunerii intrauterine sau prin lapte.

Nu s-au efectuat studii privind toxicitatea asupra funcției de reproducere în urma administrării asocierii de artenimol și piperachină.

Efecte toxice asupra sistemului nervos central (SNC)

La om și la animale, derivații de artemisinină prezintă potențial de neurotoxicitate, strâns corelat cu doza, calea de administrare și formulările diferitelor prodroguri ale artenimolului. La om, neurotoxicitatea potențială a artenimolului administrat oral poate fi considerată foarte puțin probabilă, datorită clearance-ului rapid al artenimolului și expunerii sale de scurtă durată (3 zile de tratament pentru pacienții cu malarie). Nu au existat dovezi privind leziuni induse de artenimol în nucleii specifici la șobolani sau câini, chiar și la doză letală.

Efecte toxice cardiovasculare

Efectele asupra tensiunii arteriale și durata intervalului PR și complexului QRS au fost observate la doze mari de piperachină. Cel mai important efect cardiac potențial a fost legat de conducerea cardiacă.

În testul hERG, CI50 a fost de 0,15 µmol pentru piperachină și de 7,7 µmol pentru artenimol. Asocierea artenimolului și a piperachinei nu produce inhibarea hERG în măsură mai mare comparativ cu fiecare componentă.

Fototoxicitate

Nu există preocupări privind fototoxicitatea în cazul administrării de artenimol, deoarece aceasta nu absoarbe în intervalul 290 - 700 nm.

Piperachina are o absorbție maximă la 352 nm. Deoarece piperachina este prezentă în piele (aproximativ 9% la șoareci nepigmentați și numai 3% la șoareci pigmentați), s-au observat reacții fototoxice ușoare (edem și eritem) la 24 de ore după tratamentul administrat oral la șoareci expuși la radiații UV.

6. PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienților

Nucleul comprimatului

Amidon pregelatinizat

Dextrină

Hipromeloză (E464)

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu (E572)

Film

Hipromeloză (E464)

Dioxid de titan (E171)

Macrogol 400

6.2 Incompatibilități

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

2 ani

6.4 Precauții speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină și umiditate.

6.5 Natura și conținutul ambalajului

Comprimatele de Eurartesim sunt ambalate în blistere din PVC-PVDC/aluminiu care conțin 3, 6, 9 sau 12 comprimate.

6.6 Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerințe speciale.

7. DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.

Viale Shakespeare 47

00144 Roma

Italia

Telefon: +39 06 5926443

Fax: +39 06 5926600

E-mail: sigmatauinfo@sigma-tau.it

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/11/716/001

EU/1/11/716/002

EU/1/11/716/003

EU/1/11/716/004

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 27 octombrie 2011

Data ultimei reînnoiri a autorizației: 09 septembrie 2016

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate