Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Evotaz (atazanavir sulfate / cobicistat) – Rezumatul caracteristicilor produsului - J05AR

Updated on site: 06-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiEvotaz
Cod ATCJ05AR
Substanţăatazanavir sulfate / cobicistat
ProducătorBristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

EVOTAZ 300 mg/150 mg comprimate filmate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conține sulfat de atazanavir care corespunde la atazanavir 300 mg și cobicistat 150 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

Comprimat filmat oval, biconvex, de culoare roz, cu dimensiuni de aproximativ 19 mm x 10,4 mm, inscripționat cu "3641" pe una dintre fețe și neted pe cealaltă față.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

EVOTAZ este indicat în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecției cu virusul de tip 1 al imunodeficienţei umane dobândite (HIV-1) la adulți fără mutații cunoscute asociate rezistenței la atazanavir (vezi pct. 4.4 și 5.1).

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat de către un medic experimentat în abordarea terapeutică a infecţiei cu HIV.

Doze

Adulți

Doza recomandată de EVOTAZ este de un comprimat o dată pe zi administrat oral, cu alimente (vezi pct. 5.2).

Recomandări referitoare la dozele omise

Dacă EVOTAZ nu se administrează în interval de 12 ore de la momentul în care este administrat de obicei, pacienții trebuie instruiți să ia doza prescrisă de EVOTAZ cât mai curând posibil, cu alimente. În cazul în care acest lucru este observat la după mai mult de 12 ore de la momentul în care este administrat de obicei, doza omisă nu trebuie luată, iar pacientul trebuie să reia schema de administrare obișnuită.

Grupe speciale de pacienți

Insuficiență renală

Pe baza eliminării renale foarte limitate a cobicistat și atazanavir, nu sunt necesare precauții speciale sau ajustări ale dozei de EVOTAZ pentru pacienții cu insuficiență renală.

Nu se recomandă utilizarea EVOTAZ la pacienții care efectuează hemodializă (vezi pct. 4.4 și 5.2).

S-a demonstrat că administrarea cobicistat reduce clearance-ul estimat al creatininei prin inhibarea secreției tubulare a creatininei, fără afectarea funcției glomerulare renale preexistente. Tratamentul cu EVOTAZ nu trebuie inițiat la pacienții cu valori ale clearance-ului creatininei sub 70 ml/minut în cazul în care orice alt medicament administrat concomitent (de exemplu emtricitabină, lamivudină, tenofovir disoproxil sau adefovir) necesită ajustarea dozei în funcție de clearance-ul creatininei (vezi pct. 4.4, 4.8 și 5.2).

Insuficiență hepatică

Nu există date farmacocinetice privind utilizarea EVOTAZ la pacienții cu insuficiență hepatică.

Atazanavir și cobicistat sunt metabolizate de sistemul hepatic. Atazanavir trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (Clasa A conform clasificării Child-Pugh). Cu toate acestea, atazanavir nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată (Clasa B conform clasificării Child-Pugh) până la severă (Clasa C conform clasificării Child-Pugh). Nu este necesară ajustarea dozei de cobicistat la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară sau moderată. Cobicistat nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă și nu este recomandat la acești pacienți.

EVOTAZ trebuie utilizat cu precauţie la pacienții insuficiență hepatică ușoară. EVOTAZ nu trebuie utilizat la pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă (vezi pct. 4.3).

Copii și adolescenți

EVOTAZ nu trebuie utilizat la copii cu vârsta mai mică de 3 luni din motive legate de probleme referitoare la siguranţă, în special luând în considerare riscul posibil de icter nuclear asociat cu componenta atazanavir.

Siguranța și eficacitatea EVOTAZ la copiii și adolescenţii cu vârsta mai mică de 18 ani nu au fost stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8, 5.1 și 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Mod de administrare

EVOTAZ trebuie administrat pe cale orală cu alimente (vezi pct. 5.2). Comprimatul filmat trebuie înghițit întreg și nu trebuie mestecat, sfărâmat, tăiat sau zdrobit.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanțele active sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente care sunt inductori puternici ai izoformei CYP3A4 a citocromului P450 din cauza riscului de pierdere a efectului terapeutic (vezi pct. 4.5):

carbamazepină, fenobarbital, fenitoină (antiepileptice)

sunătoare (Hypericum perforatum) (preparat pe bază de plante)

rifampicină (antimicrobacterian)

Administrarea concomitentă cu următoarele medicamente din cauza riscului de reacții adverse grave și/sau care pun viața în pericol (vezi pct. 4.5):

colchicină, atunci când este utilizată la pacienții cu insuficiență renală și/sau hepatică (medicament pentru tratamentul gutei) (vezi pct. 4.5)

sildenafil - atunci când este utilizat pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare (vezi pct. 4.4 și 4.5 pentru administrarea concomitentă în tratamentul disfuncției erectile), avanafil (inhibitori ai enzimei PDE5)

simvastatină și lovastatină (inhibitori ai HMG-CoA reductazei) (vezi pct. 4.5)

substraturi ale CYP3A4 sau ale izoformei UGT1A1 a UDP-glucuronil transferazei care au un indice terapeutic mic:

alfuzosin (antagonist al receptorului adrenergic alfa-1)

amiodaronă, bepridil, dronedaronă, chinidină, lidocaină administrată sistemic (antiaritmice/antianginoase)

astemizol, terfenadină (antihistaminice)

cisapridă (medicament pentru motilitatea gastro-intestinală)

derivați de ergot (de exemplu, dihidroergotamină, ergometrină, ergotamină, metilergonovină)

pimozidă, quetiapină (antipsihotice/neuroleptice) (vezi pct. 4.5)

ticagrelor (inhibitor al agregării plachetare)

triazolam, midazolam administrate pe cale orală (sedative/hipnotice) (pentru precauțiile privind administrarea parenterală a midazolam, vezi pct. 4.5).

Insuficiență hepatică moderată până la severă.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Deşi s-a demonstrat că supresia virală eficientă cu tratament antiretroviral reduce substanţial riscul de transmitere pe cale sexuală, nu poate fi exclus un risc rezidual. Pentru a preveni transmiterea, trebuie luate măsuri de precauţie în conformitate cu ghidurile naţionale.

Alegerea tratamentului cu EVOTAZ la pacienții adulți trebuie să se bazeze pe testarea individuală a rezistenței virale și pe istoricul tratamentelor administrate pacientului respectiv (vezi pct. 5.1).

Pacienți cu afecţiuni concomitente

Insuficiența hepatică

Utilizarea EVOTAZ este contraindicată la pacienții cu insuficiență hepatică moderată până la severă. EVOTAZ trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență hepatică ușoară (vezi

pct. 4.2, 4.3 și 5.2).

Atazanavir

Atazanavir este metabolizat preponderent la nivel hepatic şi, de aceea, s-a observat creşterea concentraţiilor plasmatice la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 şi 5.2). Siguranţa şi eficacitatea atazanavir la pacienţii cu tulburări hepatice semnificative concomitente nu au fost stabilite. Pacienţii cu hepatită cronică B sau C şi care efectuează terapie antiretrovirală combinată prezintă un risc crescut pentru apariţia reacţiilor adverse hepatice severe, care pot determina chiar deces (vezi

pct. 4.8). În cazul efectuării tratamentului antiviral concomitent pentru hepatita B sau C, trebuie, de asemenea, citite informaţiile conţinute în Rezumatul caracteristicilor produsului pentru aceste medicamente.

Pacienții cu disfuncție hepatică anterioară sau pacienții cu hepatită cronică activă prezintă o frecvenţă crescută a anomaliilor funcţiei hepatice în timpul terapiei antiretrovirale combinate şi, de aceea, trebuie monitorizaţi conform standardelor de practică medicală. Dacă se observă la astfel de pacienţi semne ale agravării bolii hepatice, trebuie luată în considerare întreruperea sau încetarea tratamentului.

Cobicistat

Cobicistat nu a fost studiat la pacienții cu insuficiență hepatică severă (Clasa C conform clasificării Child-Pugh).

Insuficiența renală

Nu se recomandă utilizarea EVOTAZ la pacienții care efectuează hemodializă (vezi pct. 4.2 și 5.2).

Efecte asupra clearance-ului estimat al creatininei

S-a demonstrat că administrarea cobicistat determină scăderea clearance-ului estimat al creatininei prin inhibarea secreției tubulare a creatininei. Acest efect asupra creatininei serice, care determină o scădere a clearance-ului estimat al creatininei, trebuie luat în considerare în cazul utilizării EVOTAZ la pacienții la care clearance-ul estimat al creatininei se utilizează pentru determinarea terapiei clinice, inclusiv pentru ajustarea dozelor de medicamente administrate concomitent. Pentru informații suplimentare, consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului pentru cobicistat.

Tratamentul cu EVOTAZ nu trebuie inițiat la pacienții cu clearance al creatininei mai mic de 70 ml/minut, dacă unul sau mai multe dintre medicamentele administrate concomitent necesită ajustarea dozei în funcţie de clearance-ului creatininei (de exemplu emtricitabină, lamivudină, tenofovir disoproxil sau adefovir; vezi pct. 4.2, 4.8 și 5.2).

Deoarece atazanavir și cobicistat se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este puțin probabil ca hemodializa sau dializa peritoneală să permită eliminarea în mod semnificativ a acestora (vezi pct. 4.2 și 5.2).

În prezent, nu sunt date disponibile adecvate pentru a stabili dacă administrarea concomitentă de tenofovir disoproxil și cobicistat se asociază cu un risc mai mare de reacții adverse renale în comparație cu schemele terapeutice care includ tenofovir disoproxil fără cobicistat.

Prelungirea intervalului QT

În studiile clinice în care s-a utilizat atazanavir, una dintre componentele EVOTAZ, s-au observat prelungiri asimptomatice, dependente de doză, ale intervalului PR. Utilizarea medicamentelor cunoscute că determină prelungirea intervalului PR trebuie făcută cu precauţie. La pacienţii cu tulburări preexistente de conducere la nivel cardiac (bloc atrio-ventricular de gradul II sau mai înalt sau blocuri complexe de ramură), EVOTAZ trebuie utilizat cu precauţie şi doar dacă beneficiile terapeutice depăşesc riscurile posibile (vezi pct. 5.1). Prescrierea EVOTAZ în asociere cu medicamente care au potenţial de a determina prelungirea intervalului QT şi/sau la pacienţi cu factori de risc preexistenţi (bradicardie, sindrom congenital de QT prelungit, dezechilibre electrolitice [vezi pct. 4.8 şi 5.3]) trebuie făcută cu precauţie deosebită.

Pacienți cu hemofilie

La pacienţi cu hemofilie A şi B trataţi cu inhibitori de proteaze s-au raportat creşterea incidenţei sângerărilor, incluzând hematoame cutanate spontane şi hemartroze. La unii pacienţi s-a administrat suplimentar factor de coagulare VIII. La mai mult de jumătate din cazurile raportate, s-a continuat tratamentul cu inhibitori de proteaze sau s-a reluat dacă tratamentul fusese întrerupt. S-a sugerat o relaţie de cauzalitate, deşi mecanismul de acţiune nu a fost elucidat. De aceea, pacienţii hemofilici trebuie avertizaţi asupra posibilităţii creşterii incidenţei sângerărilor.

Greutate corporală şi parametri metabolici

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei. Astfel de modificări pot fi parţial asociate cu controlul asupra bolii şi cu stilul de viaţă. În cazul creşterii valorilor de lipide, în unele cazuri există dovezi ale acestui efect ca urmare a administrării tratamentului, în timp ce pentru creşterea greutăţii corporale nu există dovezi convingătoare cu privire la administrarea unui medicament specific. Monitorizarea lipidelor plasmatice şi a glicemiei se realizează în conformitate cu protocoalele terapeutice stabilite pentru tratamentul infecţiei cu HIV. Tulburările lipidice trebuie tratate adecvat din punct de vedere clinic.

În studiile clinice, s-a demonstrat că atazanavir induce dislipidemie într-o măsură mai mică decât comparatorii.

Hiperbilirubinemie

La pacienţii trataţi cu atazanavir au apărut creşteri reversibile ale valorii bilirubinemiei indirecte (forma neconjugată) legate de inhibarea UDP-glucuronil transferazei (UGT) (vezi pct. 4.8). La

pacienţii trataţi cu EVOTAZ, trebuie evaluate şi alte etiologii ale creşterii valorilor concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice asociată cu valori crescute ale bilirubinemiei. Dacă icterul cutanat sau scleral creează disconfort pacientului, poate fi luată în considerare terapie antiretrovirală alternativă celei cu EVOTAZ.

De asemenea, administrarea de indinavir se asociază cu hiperbilirubinemie indirectă (forma neconjugată) datorită inhibării UGT. Nu s-a studiat administrarea EVOTAZ cu indinavir şi, de aceea, aceasta nu se recomandă (vezi pct. 4.5).

Colelitiază

Colelitiaza a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat atazanavir (vezi pct. 4.8). Unii pacienţi au necesitat spitalizare pentru tratament suplimentar şi unii au avut complicaţii. Dacă apar semne sau simptome de colelitiază, se poate lua în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

Litiaza renală

Litiaza renală a fost raportată la pacienţii cărora li s-a administrat atazanavir (vezi pct. 4.8). Unii pacienţi au necesitat spitalizare pentru tratament suplimentar şi unii au avut complicaţii. În unele cazuri, litiaza renală s-a asociat cu insuficienţă renală acută sau insuficienţă renală. Dacă apar semne sau simptome de litiază renală, se poate lua în considerare întreruperea temporară sau definitivă a tratamentului.

Sindromul reactivării imune

La pacienţii infectaţi cu HIV cu deficienţă imună severă în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), poate să apară o reacţie inflamatorie determinată de germeni oportunişti asimptomatici sau reziduali şi poate determina afecţiuni clinice grave sau agravarea simptomelor preexistente. În mod specific, astfel de reacţii s-au observat în primele săptămâni sau luni după iniţierea TARC. Exemplele relevante sunt: retinita cu virus citomegalic, infecţii micobacteriene generalizate şi/sau focale şi pneumonie cu Pneumocystis carinii. Orice simptom de inflamaţie trebuie să fie evaluat şi trebuie instituit tratament, atunci când este necesar. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves) în stabilirea reactivării imune; cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului.

Osteonecroză

Cu toate că etiologia este considerată a fi multifactorială (incluzând utilizarea de corticosteroizi, consumul de alcool, imunosupresia severă, indicele de masă corporală crescut), s-au raportat cazuri de osteonecroză mai ales la pacienţii cu boală HIV avansată şi/sau expunere îndelungată la terapie antiretrovirală combinată (TARC). Pacienţii trebuie îndrumaţi să ceară sfatul medicului în cazul în care prezintă artralgii, redoare articulară sau dificultate la mişcare.

Erupţii cutanate tranzitorii şi sindroame asociate

Erupţiile cutanate tranzitorii sunt, în general, erupţii maculo-papulare uşoare până la moderate, care apar în primele 3 săptămâni de la iniţierea tratamentului cu atazanavir, o componentă a EVOTAZ.

Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), eritemul polimorf, erupţiile cutanate toxice şi erupţiile cutanate medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) au fost raportate la pacienţii trataţi cu atazanavir. Pacienţii trebuie informaţi cu privire la semne şi simptome şi trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru reacţii cutanate. Tratamentul cu EVOTAZ sau cu orice alt medicament care conține atazanavir, trebuie întrerupt în cazul în care apar erupţii cutanate tranzitorii severe.

Cele mai bune rezultate în abordarea terapeutică a acestor evenimente provin din diagnosticarea precoce şi întreruperea imediată a tratamentului cu oricare medicamente suspectate. Dacă pacientul a dezvoltat SSJ sau sindrom DRESS asociat cu utilizarea EVOTAZ, tratamentul cu EVOTAZ nu trebuie reînceput.

Administrarea concomitentă cu medicamentele antiretrovirale

EVOTAZ este indicat pentru utilizarea în asociere cu alte medicamente antiretrovirale pentru tratamentul infecției cu HIV-1. EVOTAZ nu trebuie utilizat în asociere cu medicamente care conțin aceleași componente active, inclusiv atazanavir, cobicistat sau combinații cu doze fixe care conțin cobicistat. EVOTAZ nu trebuie utilizat în asociere cu un alt medicament antiretroviral care necesită potenţare farmacocinetică (de exemplu, un alt inhibitor de protează sau elvitegravir) deoarece nu au fost stabilite recomandări privind dozele pentru astfel de asocieri și aceasta poate duce la reducerea concentrațiilor plasmatice de atazanavir și/sau ale celuilalt medicament antiretroviral, determinând pierderea efectului terapeutic și dezvoltarea rezistenței. Nu se recomandă administrarea concomitentă a EVOTAZ cu alți inhibitori de protează. Deoarece atazanavir este o componentă a EVOTAZ, nu este recomandată administrarea EVOTAZ concomitent cu nevirapină sau efavirenz (vezi pct. 4.5).

EVOTAZ nu trebuie utilizat în asociere cu ritonavir sau cu medicamente care conțin ritonavir din cauza efectelor farmacologice similare ale cobicistat și ritonavir asupra CYP3A (vezi pct. 4.5).

Interacțiuni cu alte medicamente

Atazanavir este metabolizat, în principal, de către CYP3A4. Pe baza mecanismului de acțiune, cobicistat este un inhibitor puternic al CYP3A4 și un substrat al CYP3A. Administrarea EVOTAZ concomitent cu medicamente cu efect inductor asupra CYP3A4 este contraindicată sau nu este recomandată (vezi pct. 4.3 și 4.5), deoarece, pe lângă reducerea concentrației plasmatice de atazanavir din cauza inducerii CYP3A4, reducerea concentrațiilor plasmatice de cobicistat poate determina niveluri plasmatice insuficiente pentru a obține o potenţare farmacocinetică adecvată a atazanavir.

În cazul administrării concomitente cu cobicistat, a fost observată creșterea concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate pe calea CYP3A (inclusiv atazanavir). Concentrațiile plasmatice mai mari ale medicamentelor administrate concomitent pot duce la creșterea sau prelungirea efectelor terapeutice sau a reacțiilor adverse. În cazul medicamentelor metabolizate de către CYP3A, aceste concentrații plasmatice crescute pot duce la evenimente severe, care pun viața în pericol sau letale (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Administrarea EVOTAZ concomitent cu medicamente care inhibă CYP3A poate reduce eliminarea atazanavir și cobicistat, ceea ce determină creșterea concentrațiilor plasmatice de atazanavir și cobicistat (vezi pct. 4.5).

Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu este un inductor al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sau UGT1A1. În cazul schimbării tratamentului de la atazanavir potenţat cu ritonavir la EVOTAZ, este necesară precauție în primele două săptămâni de tratament cu EVOTAZ, în special dacă dozele oricăror medicamente administrate concomitent au fost titrate sau ajustate pe parcursul utilizării ritonavir ca potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.5).

Cobicistat este un inhibitor slab al CYP2D6 și este metabolizat într-o mică măsură de către CYP2D6. Administrarea concomitentă cu EVOTAZ poate crește concentrațiile plasmatice ale medicamentelor metabolizate pe calea CYP2D6 (vezi pct. 4.3 și 4.5).

Deoarece atazanavir este o componentă a EVOTAZ, nu se recomandată asocierea EVOTAZ cu atorvastatină (vezi pct. 4.5).

Inhibitori ai PDE5 utilizaţi pentru tratamentul disfuncţiei erectile

La pacienţii care utilizează EVOTAZ, se recomandă precauţie deosebită atunci când li se prescriu inhibitori ai PDE5 (sildenafil, tadalafil, vardenafil sau avanafil) pentru tratamentul disfuncţiei erectile. Se anticipează că administrarea concomitentă de EVOTAZ cu aceste medicamente să determine creşterea substanţială a concentraţiilor plasmatice a acestora şi poate determina apariţia reacţiilor adverse asociate cu PDE5 precum hipotensiune arterială, tulburări de vedere şi priapism (vezi

pct. 4.5).

Nu se recomandă administrarea concomitentă de voriconazol cu EVOTAZ, cu excepţia cazului în care evaluarea raportului dintre riscurile posibile şi beneficiile terapeutice justifică utilizarea voriconazolului (vezi pct. 4.5).

Nu se recomandă utilizarea concomitentă a EVOTAZ cu fluticazonă sau cu alţi glucocorticoizi care sunt metabolizaţi de către CYP3A4, decât dacă beneficiul potenţial al tratamentului depăşeşte riscul de apariţie a efectelor sistemice ale corticosteroizilor, inclusiv sindromul Cushing şi supresia suprarenaliană (vezi pct. 4.5).

Administrarea concomitentă de EVOTAZ cu warfarină poate determina sângerări grave și/sau care pun viața în pericol din cauza creșterii concentrațiilor plasmatice ale warfarinei și se recomandă monitorizarea INR (raport internațional normalizat) (vezi pct. 4.5).

Nu este recomandată administrarea concomitentă de EVOTAZ cu inhibitori ai pompei de protoni (IPP) din cauza reducerii solubilității atazanavir prin creșterea pH-ului intragastric de către IPP (vezi pct. 4.5).

Recomandări referitoare la contracepție

Nu pot fi oferite recomandări cu privire la utilizarea EVOTAZ împreună cu contraceptivele orale (vezi pct. 4.5). Trebuie să fie luate în considerare forme alternative de contracepție (non-hormonale) (vezi pct. 4.6).

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu au fost efectuate studii privind interacțiunile medicamentoase cu EVOTAZ. Deoarece EVOTAZ conține atazanavir și cobicistat, orice interacțiune care a fost identificată pentru fiecare dintre aceste substanțe active poate să apară în cazul utilizării EVOTAZ.

Mecanismele complexe sau necunoscute ale interacțiunilor medicamentoase exclud posibilitatea extrapolării interacțiunilor medicamentoase ale ritonavir la anumite interacțiuni medicamentoase ale cobicistat. Prin urmare, recomandările cu privire la utilizarea concomitentă de atazanavir și alte medicamente pot fi diferite în funcție de utilizarea ritonavir sau cobicistat ca potenţator al atazanavir. În special, atazanavir potenţat cu cobicistat este mai sensibil privind inducerea CYP3A (vezi pct. 4.3 și tabelul cu interacțiuni). De asemenea, este necesară precauție la inițierea administrării tratamentului în cazul înlocuirii ritonavir cu cobicistat ca potenţator farmacocinetic (vezi pct. 4.4).

Medicamente care afectează expunerea la atazanavir/cobicistat Atazanavir este metabolizat în ficat de către CYP3A4.

Cobicistat este un substrat al CYP3A și este metabolizat într-o măsură mai mică de către CYP2D6.

Utilizarea concomitentă este contraindicată

Administrarea concomitentă de EVOTAZ cu medicamente care sunt inductori puternici ai CYP3A (de exemplu, carbamazepină, fenobarbital, fenitoină, rifampicină și sunătoare [Hypericum perforatum]) poate determina reducerea concentrațiilor plasmatice de atazanavir și/sau cobicistat, care duce la pierderea efectului terapeutic și, posibil, la dezvoltarea rezistenței la atazanavir (vezi pct. 4.3 și Tabelul 1).

Utilizarea concomitentă nu este recomandată

Administrarea concomitentă a EVOTAZ cu medicamente care conțin ritonavir sau cobicistat, care sunt inhibitori puternici ai CYP3A, poate duce la potenţarea suplimentară și la creșterea concentrațiilor plasmatice de atazanavir.

Administrarea concomitentă a EVOTAZ cu medicamente care inhibă CYP3A poate determina creșterea concentrației plasmatice de atazanavir și/sau cobicistat. Exemplele includ, fără a se limita la acestea, itraconazol, ketoconazol și voriconazol (vezi Tabelul 1).

Administrarea concomitentă a EVOTAZ cu medicamente care sunt inductori moderați sau slabi ai CYP3A poate determina reducerea concentrației plasmatice de atazanavir și/sau cobicistat, ceea ce duce la pierderea efectului terapeutic și, posibil, la apariţia rezistenței la atazanavir. Exemplele includ, fără a se limita la acestea, etravirină, nevirapină, efavirenz, boceprevir, fluticazonă și bosentan (vezi Tabelul 1).

Medicamentele care pot fi influențate de atazanavir/cobicistat

Atazanavir este un inhibitor al CYP3A4 și UGT1A1. Atazanavir este un inhibitor slab până la moderat al CYP2C8. In vivo, s-a demonstrat că atazanavir nu își induce propria metabolizare și nici nu stimulează metabolizarea unor medicamente metabolizate de către CYP3A4.

Cobicistat este un inhibitor puternic al CYP3A, datorită mecanismului de acțiune, și un inhibitor slab al CYP2D6. Cobicistat inhibă transportori cum ar fi glicoproteina p (gp-P), BCRP, MATE1, OATP1B1 și OATP1B3.

Nu se așteaptă inhibarea CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9 sau a CYP2C19 de către cobicistat. Nu se așteaptă inducerea CYP3A4 sau a gp-P de către cobicistat. Spre deosebire de ritonavir, cobicistat nu este un inductor al CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 sau al UGT1A1.

Contraindicaţii privind utilizarea concomitentă

Este contraindicată administrarea concomitentă cu EVOTAZ a medicamentelor care sunt substraturi pentru CYP3A, care au indice terapeutic mic și în cazul cărora concentrațiile plasmatice crescute sunt asociate cu evenimente grave și/sau care pun viața în pericol. Aceste medicamente includ alfuzosin, amiodaronă, astemizol, bepridil, cisapridă, colchicină, dronedaronă, derivați de ergot (de exemplu, dihidroergotamină, ergometrină, ergotamină, metilergonovină), lovastatină, midazolam administrat oral, pimozidă, quetiapină, chinidină, simvastatină, sildenafil (în cazul utilizării pentru tratamentul hipertensiunii arteriale pulmonare), avanafil, lidocaină sistemică, ticagrelor, terfenadină și triazolam (vezi pct. 4.3 și Tabelul 1).

Sunt anticipate creșteri ale concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor metabolizate prin CYP3A, CYP2C8, CYP2D6 și/sau UGT1A1 în cazul administrării concomitente cu EVOTAZ. Administrarea concomitentă a EVOTAZ la pacienții tratați cu medicamente care reprezintă substraturi pentru transportorii gp-P, BCRP, MATE1, OATP1B1 și OATP1B3 poate determina creșterea concentrațiilor plasmatice ale medicamentelor administrate concomitent (vezi pct. 4.4). Nu se aşteaptă interacțiuni semnificative clinic între EVOTAZ și substraturile CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9 sau CYP2C19.

Tabel cu interacțiuni

Interacţiunile dintre EVOTAZ şi alte medicamente sunt prezentate mai jos în Tabelul 1 (creşterea este indicată prin simbolul “↑”, scăderea prin “↓”, nicio modificare prin “↔”). Recomandările din Tabelul 1 sunt bazate pe studiile privind interacțiunile medicamentoase cu atazanavir nepotenţat, atazanavir potenţat cu ritonavir, cobicistat sau pe interacțiunile preconizate în funcție de gradul anticipat al interacțiunii și de riscul apariţiei reacțiilor adverse grave sau pierderea efectului terapeutic al EVOTAZ. Dacă sunt disponibile, intervalele de încredere 90% (IÎ) sunt prezentate în paranteze. Studiile prezentate în Tabelul 1 s-au efectuat la subiecţi sănătoşi, dacă nu este specificat altfel.

Tabelul 1: Interacţiuni între EVOTAZ şi alte medicamente

Medicamente în funcţie de aria

Interacţiune

Recomandări privind

terapeutică

 

administrarea concomitentă

 

 

 

ANTI-RETROVIRALE

Inhibitori de protează: Nu este recomandată administrarea EVOTAZ în asociere cu alți inhibitori de protează deoarece este posibil ca administrarea concomitentă să nu ofere o expunere adecvată la inhibitorul de protează.

Indinavir

Indinavir este asociat cu

Nu se recomandă administrarea

 

hiperbilirubinemie indirectă

concomitentă a EVOTAZ şi

 

neconjugată din cauza inhibării

indinavir (vezi pct. 4.4).

 

UGT.

 

Inhibitori nucleozidici/nucleotidici ai reverstranscriptazei (INRT)

 

 

 

 

Lamivudină 150 mg de două ori pe

Nu s-a observat niciun efect

Pe baza acestor date şi deoarece nu

zi + zidovudină 300 mg de două ori

semnificativ asupra

se aşteaptă ca cobicistat să aibă un

pe zi

concentraţiilor de lamivudină şi

impact semnificativ asupra

(atazanavir 400 mg o dată pe zi)

zidovudină în cazul administrării

parametrilor farmacocinetici ai

 

concomitente cu atazanavir.

INRT, nu este de aşteptat ca

 

 

administrarea concomitentă a

 

 

EVOTAZ cu aceste medicamente să

 

 

influenţeze semnificativ expunerea

 

 

la medicamentele administrate în

 

 

asociere.

Medicamente în funcţie de aria

Interacţiune

Recomandări privind

terapeutică

 

administrarea concomitentă

 

 

 

Didanozină (comprimate

Atazanavir, administrare

Didanozina trebuie administrată în

tamponate) 200 mg/stavudină

simultană cu ddI+d4T (în condiţii

condiţii de repaus alimentar, la 2 ore

40 mg, ambele administrate în

de repaus alimentar)

după administrarea EVOTAZ cu

doză unică

ASC pentru atazanavir ↓87%

alimente. Administrarea

(atazanavir 400 mg doză unică)

(↓92% ↓79%)

concomitentă a EVOTAZ cu

 

Cmax pentru atazanavir ↓89%

stavudină nu este de aşteptat să

 

(↓94% ↓82%)

influenţeze semnificativ expunerea

 

Cmin pentru atazanavir ↓84%

la stavudină.

 

(↓90% ↓73%)

 

 

Atazanavir, administrat la 1 oră

 

 

după ddI+d4T (repaus alimentar)

 

 

ASC pentru atazanavir ↔3%

 

 

(↓36% ↑67%)

 

 

Cmax pentru atazanavir ↑12%

 

 

(↓33% ↑18%)

 

 

Cmin pentru atazanavir ↔3%

 

 

(↓39% ↑73%)

 

 

Concentraţiile de atazanavir au

 

 

fost mult reduse în cazul

 

 

administrării concomitente de

 

 

didanozină (comprimate

 

 

tamponate) şi stavudină.

 

 

Mecanismul de interacţiune este

 

 

reprezentat de solubilitatea redusă

 

 

a atazanavir în condiţiile creşterii

 

 

pH-ului induse de prezenţa

 

 

componentei antiacide din

 

 

didanozină comprimate

 

 

tamponate.

 

 

Nu s-a observat niciun efect

 

 

semnificativ asupra

 

 

concentraţiilor de didanozină şi

 

 

stavudină.

 

Medicamente în funcţie de aria

Interacţiune

Recomandări privind

terapeutică

 

administrarea concomitentă

 

 

 

Didanozină (capsule

Didanozină (cu alimente)

 

gastrorezistente) 400 mg doză

ASC pentru didanozină ↓34%

 

unică

(↓40% ↓26%)

 

(atazanavir 400 mg o dată pe zi)

Cmax pentru didanozină ↓36%

 

 

(↓45% ↓26%)

 

 

Cmin pentru didanozină ↑13%

 

 

(↓9% ↑41%)

 

 

Nu s-a observat niciun efect

 

 

semnificativ asupra

 

 

concentraţiilor de atazanavir în

 

 

cazul administrării concomitente

 

 

a didanozinei capsule

 

 

gastrorezistente, dar

 

 

administrarea cu alimente a

 

 

scăzut concentraţiile didanozinei.

 

Fumarat de tenofovir disoproxil

ASC pentru atazanavir ↓25%

Tenofovir DF poate determina

(tenofovir DF) 300 mg o dată pe zi

(↓30% ↓19%)

reducerea ASC și a Cmin ale

(atazanavir 400 mg o dată pe zi)

Cmax pentru atazanavir ↓21%

atazanavir. În cazul administrării

 

(↓27% ↓14%)

concomitente cu tenofovir DF, se

 

Cmin pentru atazanavir ↓40%

recomandă ca EVOTAZ și tenofovir

 

(↓48% ↓32%)

DF 300 mg să fie administrate

 

Tenofovir:

împreună, cu alimente. Atazanavir

 

determină creșterea concentrațiilor

 

ASC: ↑24% (↑21% ↑28%)

de tenofovir. Concentrațiile mai

 

Cmax: ↑14% (↑8% ↑20%)

mari pot potența reacțiilor adverse

 

Cmin: ↑22% (↑15% ↑30%)

asociate tenofovir, inclusiv tulburări

 

Este de așteptat ca administrarea

renale. Pacienții tratați cu tenofovir

 

disoproxil trebuie monitorizați

 

concomitentă de tenofovir DF și

pentru identificarea reacțiilor

 

cobicistat să crească

adverse asociate administrării de

 

concentrațiile plasmatice de

tenofovir.

 

tenofovir.

 

 

Tenofovir:

 

 

ASC: ↑23%

 

 

Cmin: ↑55%

 

 

Mecanismul de interacţiune

 

 

dintre atazanavir şi tenofovir DF

 

 

este necunoscut.

 

Tenofovir alafenamidă 10 mg o

Tenofovir alafenamidă

Doza recomandată de tenofovir

dată pe zi/emtricitabină 200 mg o

ASC ↑75% (↑55% ↑98%)

alafenamidă/emtricitabină, când se

dată pe zi

Cmax ↑80% (↑48% ↑118%)

administrează concomitent cu

(atazanavir 300 mg o dată pe zi cu

 

EVOTAZ, este de 10/200 mg o dată

cobicistat 150 mg o dată pe zi)

Tenofovir:

pe zi.

 

ASC ↑247% (↑229% ↑267%)

 

Medicamente în funcţie de aria

Interacţiune

Recomandări privind

terapeutică

 

administrarea concomitentă

 

 

 

Tenofovir alafenamidă 10 mg o

Cmax ↑216% (↑200% ↑233%)

În tratamentul pentru VHB,

dată pe zi

Cmin ↑273% (↑254% ↑293%)

administrarea concomitentă de

(atazanavir 300 mg o dată pe zi cu

 

EVOTAZ și tenofovir alafenamidă

cobicistat 150 mg o dată pe zi)

Cobicistat:

25 mg nu este recomandată.

 

ASC ↑5% (↔0% ↑9%)

 

 

Cmax ↓4% (↓8% ↔0%)

 

 

Cmin ↑35% (↑21% ↑51%)

 

 

Este de așteptat ca administrarea

 

 

concomitentă de tenofovir

 

 

alafenamidă cu cobicistat să

 

 

crească concentrațiile plasmatice

 

 

de tenofovir alafenamidă și

 

 

tenofovir.

 

 

Atazanavir:

 

 

ASC ↑6% (↑1% ↑11%)

 

 

Cmax ↓2% (↓4% ↑2%)

 

 

Cmin ↑18% (↑6% ↑31%)

 

 

 

 

Inhibitori non-nucleozidici ai reverstranscriptazei (INNRT)

 

 

 

 

Efavirenz 600 mg o dată pe zi

Atazanavir

EVOTAZ nu este recomandat

(atazanavir 400 mg o dată pe zi)

ASC pentru atazanavir ↓74%

pentru administrarea concomitentă

 

(↓78% ↓68%)

cu efavirenz. Efavirenz determină

 

Cmax pentru atazanavir ↓59%

scăderea concentrațiilor de

 

(↓77% ↓49%)

atazanavir și se anticipează că va

 

Cmin pentru atazanavir ↓93%

reduce concentrațiile plasmatice de

 

(↓95% ↓90%)

cobicistat. Aceasta poate duce la

 

 

pierderea efectului terapeutic al

Efavirenz 600 mg doză unică

Efavirenz:

EVOTAZ și la dezvoltarea

(cobicistat 150 mg o dată pe zi)

ASC: ↔7% (↓11% ↓3%)

rezistenței la atazanavir (vezi

 

Cmax: ↓13% (↓20% ↓6%)

pct. 4.4).

 

Cmin: Nu a fost determinată

 

 

Mecanismul de interacțiune

 

 

dintre efavirenz și atazanavir sau

 

 

dintre efavirenz și cobicistat este

 

 

reprezentat de inducerea

 

 

CYP3A4 de către efavirenz.

 

Etravirină

Este de așteptat ca administrarea

Nu este recomandată administrarea

 

concomitentă de etravirină și

concomitentă de EVOTAZ și

 

EVOTAZ să ducă la scăderea

etravirină deoarece aceasta poate

 

concentrațiilor plasmatice de

determina pierderea efectului

 

atazanavir și cobicistat.

terapeutic și apariţia rezistenței la

 

Mecanismul de interacțiune este

atazanavir.

 

 

 

reprezentat de inducerea

 

 

CYP3A4 de către etravirină.

 

Medicamente în funcţie de aria

Interacţiune

Recomandări privind

terapeutică

 

administrarea concomitentă

 

 

 

Nevirapină 200 mg de două ori pe

ASC pentru nevirapină ↑25%

Nu este recomandată administrarea

zi

(↑17% ↑34%)

concomitentă de EVOTAZ și

(atazanavir 300 mg o dată pe zi în

Cmax pentru nevirapină ↑17%

nevirapină, iar aceasta poate

asociere cu ritonavir 100 mg o dată

(↑9% ↑25%)

determina pierderea efectului

pe zi)

Cmin pentru nevirapină ↑32%

terapeutic al EVOTAZ și

Studiu efectuat la pacienți infectați

(↑22% ↑43%)

dezvoltarea rezistenței la atazanavir.

ASC pentru atazanavir ↓42%

Este de așteptat ca administrarea

cu HIV

concomitentă de nevirapină și

 

(↓52% ↓29%)

EVOTAZ să determine creșterea

 

Cmax pentru atazanavir ↓28%

concentrațiilor plasmatice de

 

(↓40% ↓14%)

nevirapină, ceea ce poate crește

 

Cmin pentru atazanavir ↓72%

riscul de toxicitate asociată

 

(↓80% ↓60%)

nevirapinei (vezi pct. 4.4).

 

Se anticipează că administrarea

 

 

concomitentă de nevirapină și

 

 

cobicistat determină scăderea

 

 

concentrațiilor plasmatice de

 

 

cobicistat, în timp ce

 

 

concentrațiile plasmatice de

 

 

nevirapină pot fi crescute.

 

 

Mecanismul de interacțiune este

 

 

reprezentat de inducerea

 

 

CYP3A4 de către nevirapină și

 

 

inhibarea CYP3A4 de către

 

 

atazanavir și cobicistat.

 

Rilpivirină

Este de așteptat ca EVOTAZ să

Administrarea concomitentă de

 

determine creșterea

EVOTAZ și rilpivirină poate fi

 

concentrațiilor plasmatice ale

utilizată fără ajustări ale dozei,

 

rilpivirinei.

deoarece creșterea anticipată a

 

Mecanismul de interacțiune este

concentrațiilor de rilpivirină nu este

 

considerată relevantă clinic.

 

reprezentat de inhibarea CYP3A.

 

Inhibitori de integrază

 

 

 

 

 

Dolutegravir

Este de așteptat ca administrarea

EVOTAZ și dolutegravir pot fi

 

concomitentă cu EVOTAZ să

utilizate fără ajustări ale dozelor.

 

ducă la creşterea concentrațiilor

 

 

plasmatice de dolutegravir. Nu

 

 

este de așteptat ca dolutegravir să

 

 

afecteze proprietățile

 

 

farmacocinetice ale EVOTAZ.

 

 

Mecanismul de interacțiune este

 

 

reprezentat de inhibarea UGT1A1

 

 

de către atazanavir.

 

Medicamente în funcţie de aria

Interacţiune

Recomandări privind

terapeutică

 

administrarea concomitentă

 

 

 

Raltegravir 400 mg de două ori pe

ASC pentru raltegravir ↑72%

Nu este necesară ajustarea dozei de

zi

Cmax pentru raltegravir ↑53%

raltegravir în cazul administrării

(atazanavir 400 mg)

C12 ore pentru raltegravir ↑95%

concomitente cu EVOTAZ.

 

Mecanismul este reprezentat de

 

 

inhibarea UGT1A1 de către

 

 

atazanavir.

 

Antagoniștii CCR5

 

 

 

 

 

Maraviroc

Maraviroc este un substrat al

În cazul administrării concomitente

 

CYP3A, iar concentrația

de maraviroc și EVOTAZ,

 

plasmatică a acestuia crește în

pacienților trebuie să li se

 

cazul administrării concomitente

administreze maraviroc în doză de

 

cu inhibitori puternici ai CYP3A.

150 mg de două ori pe zi. Pentru

 

 

detalii suplimentare, consultați

 

Nu este de așteptat ca maraviroc

Rezumatul Caracteristicilor

 

să aibă un impact asupra

Produsului pentru maraviroc.

 

concentrațiilor de atazanavir și

 

 

cobicistat.

 

 

Mecanismul de interacțiune este

 

 

reprezentat de inhibarea CYP3A4

 

 

de către atazanavir și cobicistat.

 

Inhibitori de protează VHC

 

 

 

 

 

Boceprevir 800 mg de trei ori pe zi

ASC pentru boceprevir ↔5%

Nu este recomandată administrarea

(atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg

Cmax pentru boceprevir ↔7%

concomitentă de boceprevir și

o dată pe zi)

Cmin pentru boceprevir ↔18%

EVOTAZ.

 

ASC pentru atazanavir ↓35%

 

 

Cmax pentru atazanavir ↓25%

 

 

Cmin pentru atazanavir ↓49%

 

 

Administrarea concomitentă de

 

 

boceprevir și atazanavir/ritonavir

 

 

a dus la o expunere mai mică la

 

 

atazanavir și ritonavir.

 

 

Mecanismul de interacțiune este

 

 

necunoscut.

 

Simeprevir

Este de așteptat ca EVOTAZ să

Nu este recomandată administrarea

 

ducă la creşterea concentrațiilor

concomitentă a EVOTAZ cu

 

plasmatice ale simeprevir.

simeprevir.

 

Simeprevir poate crește

 

 

concentrațiile plasmatice ale

 

 

atazanavir și/sau cobicistat.

 

 

Mecanismul de interacțiune este

 

 

reprezentat de inhibarea CYP3A.

 

Medicamente în funcţie de aria

Interacţiune

Recomandări privind

terapeutică

 

administrarea concomitentă

 

 

 

Telaprevir 750 mg de trei ori pe zi

ASC pentru telaprevir ↓20%

Nu este necesară ajustarea dozei de

(atazanavir/ritonavir 300/100 mg o

(↓24% ↓15%)

telaprevir în cazul administrării

dată pe zi)

Cmax pentru telaprevir ↓21%

concomitente cu EVOTAZ.

 

(↓26% ↓16%)

Este recomandată monitorizarea

 

Cmin pentru telaprevir ↓15%

 

(↓25% ↓2%)

clinică și prin teste de laborator

 

 

pentru identificarea

 

ASC pentru atazanavir ↑17%

hiperbilirubinemiei.

 

(↓3% ↑43%)

 

 

Cmax pentru atazanavir ↓15%

 

 

(↓27% ↓2%)

 

 

Cmin pentru atazanavir ↑85%

 

 

(↑40% ↑144%)

 

 

 

 

Telaprevir 750 mg de trei ori pe zi

ASC pentru telaprevir ↔

 

(cobicistat 150 mg o dată pe zi în

Cmax pentru telaprevir ↔

 

combinație cu elvitegravir)

Cmin pentru telaprevir ↔

 

 

ASC pentru cobicistat ↔

 

 

Cmax pentru cobicistat ↔

 

 

Cmin pentru cobicistat ↑232%

 

Medicamente în funcţie de aria

Interacţiune

Recomandări privind

terapeutică

 

administrarea concomitentă

 

 

 

ANTIBIOTICE

 

 

 

 

 

Claritromicină 500 mg de două ori

ASC pentru claritromicină ↑94%

Trebuie luate în considerare

pe zi

(↑75% ↑116%)

antibiotice alternative.

(atazanavir 400 mg o dată pe zi)

Cmax pentru claritromicină ↑50%

 

 

(↑32% ↑71%)

 

 

Cmin pentru claritromicină ↑160%

 

 

(↑135% ↑188%)

 

 

14-OH claritromicină

 

 

ASC pentru 14-OH claritromicină

 

 

↓70% (↓74% ↓66%)

 

 

Cmax pentru 14-OH claritromicină

 

 

↓72% (↓76% ↓67%)

 

 

Cmin pentru 14-OH claritromicină

 

 

↓62% (↓66% ↓58%)

 

 

ASC pentru atazanavir ↑28%

 

 

(↑16% ↑43%)

 

 

Cmax pentru atazanavir ↔6%

 

 

(↓7% ↑20%)

 

 

Cmin pentru atazanavir ↑91%

 

 

(↑66% ↑121%)

 

 

Claritromicina poate crește

 

 

concentrațiile de atazanavir și

 

 

cobicistat. Este de așteptat ca

 

 

expunerea la claritromicină să

 

 

crească în cazul administrării

 

 

concomitente cu EVOTAZ.

 

 

Mecanismul de interacțiune este

 

 

reprezentat de inhibarea CYP3A4

 

 

de către atazanavir și/sau

 

 

cobicistat și claritromicină.

 

ANTIDIABETICE

 

 

 

 

 

Metformină

Cobicistat inhibă reversibil

Este recomandată monitorizarea

 

MATE1, iar concentrațiile de

atentă a pacienților și ajustarea

 

metformină pot fi crescute în

dozei de metformină la pacienții

 

cazul administrării concomitente

tratați cu EVOTAZ.

 

cu EVOTAZ.

 

 

 

 

ANTIFUNGICE

 

 

 

 

 

Ketoconazol 200 mg o dată pe zi

Nu a fost observat niciun efect

Se impune precauție. Nu sunt

(atazanavir 400 mg o dată pe zi)

semnificativ asupra

disponibile recomandări specifice

 

concentraţiilor de atazanavir.

privind dozele în cazul administrării

Medicamente în funcţie de aria

Interacţiune

Recomandări privind

terapeutică

 

administrarea concomitentă

 

 

 

Itraconazol

Itraconazol, similar ketoconazol,

concomitente a EVOTAZ cu

 

este un inhibitor puternic şi un

ketoconazol sau itraconazol.

 

substrat pentru CYP3A4.

Dacă este necesară administrarea

 

Concentrațiile de ketoconazol,

concomitentă, doza zilnică de

 

ketoconazol sau itraconazol nu

 

itraconazol și/sau cobicistat pot

trebuie să depășească 200 mg.

 

crește în cazul administrării

 

 

concomitente de ketoconazol sau

 

 

itraconazol cu EVOTAZ.

 

 

Mecanismul de interacțiune este

 

 

reprezentat de inhibarea CYP3A4

 

 

de către atazanavir, cobicistat și

 

 

ketoconazol sau itraconazol.

 

Voriconazol

Efecte necunoscute

Voriconazol nu trebuie administrat

 

 

concomitent cu EVOTAZ cu

 

 

excepția cazului în care evaluarea

 

 

raportului risc/beneficiu justifică

 

 

utilizarea voriconazol (vezi

 

 

pct. 4.4). Poate fi necesară

 

 

monitorizarea clinică după

 

 

administrarea concomitentă cu

 

 

EVOTAZ.

Fluconazol 200 mg o dată pe zi

Concentraţiile atazanavir şi

Se recomandă monitorizarea clinică

(atazanavir 300 mg și ritonavir

fluconazol nu au fost modificate

după administrarea concomitentă cu

100 mg o dată pe zi)

semnificativ în cazul

EVOTAZ.

 

administrării concomitente a

 

 

atazanavir/ritonavir cu

 

 

fluconazol.

 

 

Concentrațiile de fluconazol pot

 

 

fi crescute în cazul administrării

 

 

concomitente cu cobicistat.

 

MEDICAMENTE PENTRU GUTĂ

 

 

 

 

 

Colchicină

Concentrațiile plasmatice de

EVOTAZ nu trebuie administrat

 

colchicină pot fi crescute în cazul

concomitent cu colchicină la

 

administrării concomitente cu

pacienții cu insuficiență renală sau

 

EVOTAZ.

hepatică.

 

Mecanismul de interacțiune este

Dozele de colchicină recomandate

 

în cazul asocierii cu EVOTAZ la

 

reprezentat de inhibarea CYP3A4

 

pacienții fără insuficiență renală

 

de către atazanavir și cobicistat.

 

sau hepatică: la pacienții cu funcție

 

 

 

 

renală și funcție hepatică normală,

 

 

dacă este cerut tratamentul cu

 

 

EVOTAZ se recomandă reducerea

 

 

dozei de colchicină sau întreruperea

 

 

tratamentului cu colchicină.

 

 

 

ANTIMICOBACTERIENE

 

 

 

 

 

 

 

Medicamente în funcţie de aria

Interacţiune

Recomandări privind

terapeutică

 

administrarea concomitentă

 

 

 

Rifabutină 150 mg de două ori pe

ASC pentru rifabutină ↑48%

Nu este recomandată administrarea

săptămână (atazanavir 300 mg o

(↑19% ↑84%)*

concomitentă de EVOTAZ și

dată pe zi în asociere cu ritonavir

Cmax pentru rifabutină ↑149%

rifabutină. În cazul în care este

100 mg o dată pe zi)

(↑103% ↑206%)*

necesară această combinație, doza

 

Cmin pentru rifabutină ↑40% (↑5%

recomandată de rifabutină este de

 

↑87%)*

150 mg de 3 ori pe săptămână în

 

ASC pentru 25-O-dezacetil-

zile fixate (de exemplu, luni-

 

miercuri-vineri). Este necesară o

 

rifabutină ↑990% (↑714%

monitorizare crescută a reacţiilor

 

↑1361%)*

adverse asociate cu rifabutina,

 

Cmax pentru 25-O-dezacetil-

inclusiv neutropenie şi uveită din

 

rifabutină ↑677% (↑513%

cauza unei creşteri aşteptate a

 

↑883%)*

expunerii la rifabutină. Reducerea

 

Cmin pentru 25-O-dezacetil-

ulterioară a dozei de rifabutină la

 

rifabutină ↑1045% (↑715%

150 mg de două ori pe săptămână în

 

↑1510%)*

zile fixate este recomandată la

 

*Când se compară cu rifabutină

pacienţii care nu tolerează doza de

 

150 mg de 3 ori pe săptămână.

 

150 mg o dată pe zi în

Trebuie reţinut faptul că doza de

 

monoterapie. ASC pentru

150 mg administrată de două ori pe

 

rifabutină totală şi pentru 25-O-

săptămână poate să nu furnizeze o

 

dezacetil-rifabutină ↑119%

expunere optimă la rifabutină,

 

(↑78% ↑169%).

conducând astfel la un risc de

Rifabutină 150 mg o dată la două

Cobicistat:

rezistenţă la rifamicină şi la eşecul

zile/elvitegravir 150 mg o dată pe

ASC: ↔

tratamentului.

zi/cobicistat 150 mg o dată pe zi

Cmax: ↔

Trebuie să se țină cont de ghidurile

 

Cmin: ↓66%

oficiale privind tratamentul adecvat

 

Rifabutină:

al tuberculozei la pacienții infectați

 

cu HIV.

 

ASC: ↔8%

 

 

Cmax: ↔9%

 

 

Cmin: ↔6%

 

 

25-O-dezacetil-rifabutină:

 

 

ASC: ↑525%

 

 

Cmax: ↑384%

 

 

Cmin: ↑394%

 

 

Mecanismul de interacțiune este

 

 

reprezentat de inhibarea CYP3A4

 

 

de către atazanavir și cobicistat.

 

Rifampicină 600 mg o dată pe zi

Rimfapicina este un inductor

Rifampicina determină scăderea

(atazanavir 300 mg o dată pe zi în

puternic al activităţii CYP3A4 şi

importantă a concentrațiilor

asociere cu ritonavir 100 mg o dată

s-a arătat a fi cauza scăderii cu

plasmatice de atazanavir, care poate

pe zi)

72% a ASC a atazanavir care

duce la pierderea efectului

 

duce la eşec virusologic şi

terapeutic al EVOTAZ și la

 

dezvoltarea rezistenţei.

dezvoltarea rezistenței la atazanavir.

 

Mecanismul de interacțiune este

Este contraindicată asocierea dintre

 

rifampicină și EVOTAZ (vezi

 

reprezentat de inducerea

pct. 4.3).

 

CYP3A4 de către rifampicină.

 

 

 

Medicamente în funcţie de aria

Interacţiune

 

Recomandări privind

terapeutică

 

 

administrarea concomitentă

 

 

 

 

MEDICAMENTE PENTRU REDUCEREA ACIDITĂŢII GASTRICE

 

 

 

 

 

Antagonişti ai receptorilor H2-

 

 

 

 

 

 

 

Fără tenofovir

 

 

 

Famotidină 20 mg de două ori pe

ASC pentru atazanavir ↓18%

 

La pacienții netratați cu

zi (atazanavir 300 mg/ritonavir

(↓25% ↑1%)

 

tenofovir, EVOTAZ trebuie

100 mg o dată pe zi) la pacienții

Cmax pentru atazanavir ↓20%

 

administrat o dată pe zi, cu

infectați cu HIV

(↓32% ↓7%)

 

alimente, simultan cu, și/sau la cel

 

Cmin pentru atazanavir ↔1%

 

puțin 10 ore după o doză de

 

(↓16% ↑18%)

 

antagonist al receptorilor H2-. Doza

 

 

 

de antagonist al receptorilor 2- nu

 

 

 

trebuie să depășească o doză

 

 

 

comparabilă cu doza de famotidină

 

 

 

de 20 mg de două ori pe zi.

Cu tenofovir DF 300 mg o dată pe zi

 

 

 

 

 

 

Famotidină 20 mg de două ori pe

ASC pentru atazanavir ↓10%

 

La pacienții tratați cu tenofovir

zi (atazanavir 300 mg/ritonavir

(↓18% ↓2%)

 

DF, nu este recomandat să se

100 mg/tenofovir DF 300 mg o dată

Cmax pentru atazanavir ↓9%

 

administreaze concomitent

pe zi, administrare simultană)

(↓16% ↓1%)

 

EVOTAZ cu un antagonist al

 

Cmin pentru atazanavir ↓19%

 

receptorilor H2.

 

(↓31% ↓6%)

 

 

 

Mecanismul de interacțiune este

 

 

 

reprezentat de reducerea

 

 

 

solubilității atazanavir odată cu

 

 

 

creșterea pH-ului intr-gastric din

 

 

 

cauza blocantelor H2.

 

 

Inhibitori ai pompei de protoni

 

 

 

 

 

 

Omeprazol 40 mg o dată pe zi

ASC pentru atazanavir ↓94%

 

Nu este recomandată administrarea

(atazanavir 400 mg o dată pe zi, la

(↓95% ↓93%)

 

concomitentă a EVOTAZ cu

2 ore după omeprazol)

Cmax pentru atazanavir ↓96%

 

inhibitori ai pompei de protoni.

 

(↓96% ↓95%)

 

 

 

Cmin pentru atazanavir ↓95%

 

 

 

(↓97% ↓93%)

 

 

Omeprazol 40 mg o dată pe zi

ASC pentru atazanavir ↓76%

 

 

(atazanavir 300 mg o dată pe zi în

(↓78% ↓73%)

 

 

asociere cu ritonavir 100 mg o dată

Cmax pentru atazanavir ↓72%

 

 

pe zi, la 2 ore după omeprazol)

(↓76% ↓68%)

 

 

 

Cmin pentru atazanavir ↓78%

 

 

 

(↓81% ↓74%)

 

 

Medicamente în funcţie de aria

Interacţiune

Recomandări privind

terapeutică

 

administrarea concomitentă

 

 

 

Omeprazol 20 mg o dată pe zi

ASC pentru atazanavir ↓42%

 

dimineața (atazanavir 300 mg o dată

(↓66% ↓25%)

 

pe zi în asociere cu ritonavir 100 mg

Cmax pentru atazanavir ↓39%

 

o dată pe zi seara, la 12 ore după

(↓64% ↓19%)

 

omeprazol)

Cmin pentru atazanavir ↓46%

 

 

(↓59% ↓29%)

 

 

Mecanismul de interacțiune este

 

 

reprezentat de reducerea

 

 

solubilității atazanavir odată cu

 

 

creșterea pH-ului intra-gastric din

 

 

cauza inhibitorilor pompei de

 

 

protoni.

 

Antiacide

 

 

 

 

 

Antiacide şi medicamente

Concentraţiile plasmatice reduse

EVOTAZ trebuie administrat cu

tamponate

de atazanavir pot fi consecinţa

2 ore înainte sau la 1 oră după

 

pH-ului gastric crescut dacă

administrarea antiacidelor sau a

 

antiacidele, inclusiv

medicamentelor tamponate.

 

medicamentele tamponate, sunt

 

 

administrate în asociere cu

 

 

EVOTAZ.

 

ANTAGONIŞTI AI RECEPTORILOR ALFA 1-ADRENERGICI

 

 

 

 

Alfuzosin

Potenţial pentru apariţia de

Administrarea concomitentă a

 

concentraţii crescute de alfuzosin

EVOTAZ cu alfuzosin este

 

care pot determina hipotensiune

contraindicată (vezi pct. 4.3)

 

arterială.

 

 

Mecanismul de interacţiune este

 

 

reprezentat de inhibarea activităţii

 

 

CYP3A4 de către atazanavir și

 

 

cobicistat.

 

ANTICOAGULANTE

 

 

 

 

 

Warfarină

Administrarea concomitentă cu

Administrarea concomitentă cu

 

EVOTAZ poate crește

EVOTAZ poate produce hemoragii

 

concentrațiile plasmatice ale

grave și/sau care pun viața în pericol

 

warfarinei.

din cauza creșterii expunerii la

 

Mecanismul de interacțiune este

warfarină și nu a fost studiată. Este

 

recomandată monitorizarea INR

 

reprezentat de inhibarea CYP3A4

(raport internațional normalizat).

 

de către atazanavir și cobicistat.

 

Rivaroxaban

Administrarea concomitentă de

Trebuie evitată utilizarea

 

EVOTAZ și rivaroxaban poate

concomitentă a EVOTAZ și a

 

determina creșterea expunerii la

rivaroxaban.

 

rivaroxaban și poate duce la

 

 

creșterea incidenţei sângerărilor.

 

 

Mecanismul de interacțiune este

 

 

reprezentat de inhibarea CYP3A4

 

 

și a gp-P de către cobicistat.

 

 

 

Medicamente în funcţie de aria

Interacţiune

Recomandări privind

terapeutică

 

administrarea concomitentă

 

 

 

Dabigatran

Concentrațiile de dabigatran pot

Este recomandată monitorizare

 

fi influențate după administrarea

clinică în cazul administrării

 

concomitentă de EVOTAZ.

concomitente de dabigatran cu

 

Mecanismul de interacțiune este

inhibitori ai gp-P.

 

 

 

reprezentat de inhibarea gp-P de

Un test de coagulare ajută la

 

către atazanavir și cobicistat.

identificarea pacienților cu un risc

 

 

crescut de sângerare din cauza

 

 

creșterii expunerii la dabigatran.

Ticagrelor

Administrarea concomitentă de

Este contraindicată administrarea

 

EVOTAZ și ticagrelor poate

concomitentă a EVOTAZ cu

 

crește concentrațiile de

ticagrelor.

 

anticoagulant.

Este recomandată utilizarea altor

 

 

antiagregante plachetare care nu

 

Mecanismul de interacțiune este

sunt influențate de inhibarea sau

 

reprezentat de inhibarea CYP3A

inducerea CYP (de exemplu,

 

și/sau a glicoproteinei P de către

prasugrel) (vezi pct. 4.3).

 

atazanavir și cobicistat.

 

ANTIEPILEPTICE

 

 

 

 

 

Carbamazepină

Este de așteptat ca aceste

Este contraindicată administrarea

Fenobarbital

antiepileptice să reducă

concomitentă a EVOTAZ cu aceste

Fenitoină

concentrațiile plasmatice de

antiepileptice (vezi pct. 4.3).

 

atazanavir și/sau cobicistat.

 

 

Mecanismul de interacțiune este

 

 

reprezentat de inducerea CYP3A

 

 

de către antiepileptic.

 

MEDICAMENTE ANTIHISTAMINICE

 

 

 

 

Astemizol

EVOTAZ nu trebuie utilizat în

Este contraindicată administrarea

Terfenadină

asociere cu medicamente care

concomitentă a EVOTAZ cu

 

reprezintă substraturi pentru

astemizol și terfenadină (vezi

 

CYP3A4 și care au un indice

pct. 4.3).

 

terapeutic mic.

 

ANTINEOPLAZICE ŞI IMUNOSUPRESOARE

 

 

 

 

Antineoplazice

 

 

 

 

 

Irinotecan

Atazanavir inhibă UGT şi poate

Dacă EVOTAZ este administrat

 

interfera cu metabolizarea

concomitent cu irinotecan, pacienţii

 

irinotecan, determinând creşterea

trebuie atent monitorizaţi pentru

 

toxicităţii acestuia.

reacțiile adverse asociate

 

 

administrării irinotecan.

Dasatinib

Concentrațiile acestor

Concentrațiile acestor medicamente

Nilotinib

medicamente pot fi crescute în

pot fi crescute în cazul administrării

Vinblastină

cazul administrării concomitente

concomitente a EVOTAZ, ceea ce

Vincristină

a EVOTAZ.

determină risc crescut de

 

 

evenimente adverse asociate de

 

Mecanismul de interacțiune este

obicei cu aceste medicamente

 

reprezentat de inhibarea CYP3A4

antineoplazice.

 

de către cobicistat.

 

Imunosupresoare

 

 

 

 

 

 

 

Medicamente în funcţie de aria

Interacţiune

Recomandări privind

terapeutică

 

administrarea concomitentă

 

 

 

Ciclosporină

Concentraţiile acestor

Se recomandă monitorizarea mai

Tacrolimus

imunosupresoare pot fi crescute

frecventă a concentraţiei terapeutice

Sirolimus

în cazul administrării

a acestor medicamente în cazul

 

concomitente de EVOTAZ.

administrării concomitente a

 

Mecanismul de interacțiune este

EVOTAZ.

 

 

 

reprezentat de inhibarea CYP3A4

 

 

de către atazanavir și cobicistat.

 

ANTIPSIHOTICE

 

 

 

 

 

Pimozidă

Concentraţiile acestor

Este contraindicată asocierea dintre

Quetiapină

medicamente pot fi crescute în

pimozidă sau quetiapină și

 

cazul administrării concomitente

EVOTAZ (vezi pct. 4.3).

 

de EVOTAZ.

 

 

Mecanismul de interacțiune este

 

 

reprezentat de inhibarea CYP3A

 

 

de către atazanavir și cobicistat.

 

MEDICAMENTE CARDIOVASCULARE

 

 

 

 

Antiaritmice

 

 

 

 

 

Disopiramidă

Concentraţiile acestor

Administrarea concomitentă de

Flecainidă

antiaritmice pot fi crescute în

EVOTAZ poate determina reacții

Mexiletină

cazul administrării concomitente

adverse grave și/sau care pot pune

Propafenonă

de EVOTAZ.

viața în pericol. Se impune precauție

 

Mecanismul de interacțiune este

și monitorizarea concentrațiilor

 

terapeutice ale acestor medicamente

 

reprezentat de inhibarea CYP3A

în cazul administrării concomitente

 

de către atazanavir și cobicistat.

cu EVOTAZ.

Amiodaronă

Concentraţiile acestor

Amiodarona, dronedarona,

Dronedaronă

antiaritmice pot fi crescute atunci

chinidina și lidocaina administrată

Chinidină

când se administrează

sistemic au un indice terapeutic mic

Lidocaină administrată sistemic

concomitent cu EVOTAZ.

și sunt contraindicate din cauza

 

Mecanismul de interacțiune este

inhibării potențiale a CYP3A de

 

către EVOTAZ (vezi pct. 4.3).

 

reprezentat de inhibarea CYP3A4

 

 

de către atazanavir și cobicistat.

 

Digoxină (0,5 mg doză

Concentrațiile plasmatice de

Concentrația maximă de digoxină

unică)/cobicistat (150 mg doze

digoxină pot fi crescute în cazul

este crescută în cazul administrării

multiple)

administrării concomitente a

concomitente cu cobicistat. În cazul

 

EVOTAZ.

administrării concomitente cu

 

 

EVOTAZ, se recomandă titrarea

 

Digoxină:

dozei de digoxină și monitorizarea

 

ASC: ↔

concentrațiilor digoxinei. Inițial,

 

Cmax: ↑41%

trebuie prescrisă cea mai mică doză

 

Cmin: nu a fost determinată

de digoxină.

 

Mecanismul de interacțiune este

 

 

reprezentat de inhibarea gp-P de

 

 

către cobicistat.

 

Medicamente în funcţie de aria

Interacţiune

Recomandări privind

terapeutică

 

administrarea concomitentă

 

 

 

Antihipertensive

 

 

 

 

 

Metoprolol

Concentrațiile beta-blocantelor

Este recomandată monitorizare

Timolol

pot fi crescute în cazul

clinică în cazul administrării

 

administrării concomitente a

concomitente cu EVOTAZ și poate

 

EVOTAZ.

fi necesară o reducere a dozei de

 

Mecanismul de interacțiune este

beta-blocant.

 

 

 

reprezentat de inhibarea CYP2D6

 

 

de către cobicistat.

 

Blocante ale canalelor de calciu

 

 

 

 

 

Bepridil

EVOTAZ nu trebuie utilizat în

Este contraindicată administrarea

 

asociere cu medicamente care

concomitentă cu bepridil (vezi

 

reprezintă substraturi ale

pct. 4.3).

 

CYP3A4 și care au un indice

 

 

terapeutic mic.

 

Diltiazem 180 mg o dată pe zi

ASC pentru diltiazem ↑125%

Expunerea la diltiazem și la

(atazanavir 400 mg o dată pe zi)

(↑109% ↑141%)

metabolitul acestuia, dezacetil-

 

Cmax pentru diltiazem ↑98%

diltiazem, este crescută în cazul

 

(↑78% ↑119%)

administrării concomitente

 

Cmin pentru diltiazem ↑142%

diltiazem cu atazanavir, o

 

(↑114% ↑173%)

componentă a EVOTAZ. Trebuie

 

ASC pentru dezacetil-diltiazem

luată în considerare o reducere cu

 

50% a dozei inițiale de diltiazem și

 

↑165% (↑145% ↑187%)

se recomandă monitorizarea prin

 

Cmax pentru dezacetil-diltiazem

electrocardiograme.

 

↑172% (↑144% ↑203%)

 

 

Cmin pentru dezacetil-diltiazem

 

 

↑121% (↑102% ↑142%)

 

 

Nu s-a observat niciun efect

 

 

semnificativ asupra

 

 

concentraţiilor de atazanavir. A

 

 

existat o creştere a valorii

 

 

maxime a intervalului PR

 

 

comparativ cu cea observată în

 

 

cazul administrării atazanavir în

 

 

monoterapie.

 

 

Mecanismul de interacțiune este

 

 

reprezentat de inhibarea CYP3A4

 

 

de către atazanavir și cobicistat.

 

Medicamente în funcţie de aria

Interacţiune

Recomandări privind

terapeutică

 

administrarea concomitentă

 

 

 

Amlodipină

Concentrațiile acestor blocante

Se impune precauție. Trebuie luată

Felodipină

ale canalelor de calciu pot fi

în considerare titrarea dozei de

Nicardipină

crescute în cazul administrării

blocante ale canalelor de calciu. Se

Nifedipină

concomitente a EVOTAZ.

recomandă monitorizarea prin

Verapamil

Mecanismul de interacțiune este

electrocardiogramă.

 

 

 

reprezentat de inhibarea CYP3A4

Este recomandată monitorizarea

 

de către atazanavir și cobicistat.

clinică a efectului terapeutic și a

 

 

evenimentelor adverse în cazul

 

 

administrării acestor medicamente

 

 

concomitent cu EVOTAZ.

Antagoniști ai receptorilor de endotelină

 

 

 

 

Bosentan

Administrarea concomitentă a

Concentrațiile plasmatice de

 

bosentan cu cobicistat poate duce

atazanavir pot scădea în urma

 

la scăderea concentrațiilor

diminuării concentrațiilor

 

plasmatice de cobicistat.

plasmatice de cobicistat, ceea ce

 

 

poate duce la pierderea efectului

 

Mecanismul de interacțiune este

terapeutic și la apariţia rezistenței.

 

reprezentat de inducerea

 

 

CYP3A4 de către bosentan.

Nu este recomandată administrarea

 

 

concomitentă (vezi pct. 4.4).

CORTICOSTEROIZI

 

 

 

 

 

Corticosteroizi metabolizați în

Interacțiunea nu a fost studiată cu

Utilizarea concomitentă a EVOTAZ

principal de CYP3A (inclusiv

niciuna dintre componentele din

cu corticosteroizi metabolizați de

betametazonă, budesonidă,

EVOTAZ.

CYP3A (de exemplu propionat de

fluticazonă, mometazonă, prednison,

Concentrațiile plasmatice ale

fluticazonă sau cu alţi

triamcinolon).

corticosteroizi cu administrare

 

acestor medicamente pot crește în

inhalatorie sau nazală) poate să

 

condițiile administrării

crească riscul de apariție a unor

 

concomitente cu EVOTAZ, fapt

efecte corticosteroide sistemice,

 

care duce la reducerea

inclusiv sindrom Cushing și

 

concentrațiilor serice ale

supresie a funcţiei glandelor

 

cortizolului.

suprarenale.

 

 

Nu este recomandată administrarea

 

 

concomitentă cu corticosteroizi

 

 

metabolizați de CYP3A, cu excepția

 

 

cazurilor în care beneficiul potențial

 

 

pentru pacient depășește riscurile,

 

 

situații în care pacienții trebuie

 

 

monitorizați pentru depistarea

 

 

efectelor corticosteroide sistemice.

 

 

Trebuie avută în vedere utilizarea

 

 

altor corticosteroizi, care sunt mai

 

 

puțin dependenți de metabolizarea

 

 

prin intermediul CYP3A, de

 

 

exemplu beclometazona

 

 

administrată nazal sau inhalator, în

 

 

special în cazul utilizării de lungă

 

 

durată.

ANTIDEPRESIVE

 

 

 

 

 

 

 

Medicamente în funcţie de aria

Interacţiune

Recomandări privind

terapeutică

 

administrarea concomitentă

 

 

 

Alte antidepresive:

 

 

 

 

 

Trazodonă

Concentrațiile plasmatice ale

În cazul administrării trazodonei

 

trazodonei pot fi crescute în cazul

concomitent cu EVOTAZ, asocierea

 

administrării concomitente cu

trebuie utilizată cu precauție și

 

EVOTAZ.

trebuie luată în considerare o doză

 

Mecanismul de interacțiune este

mai mică de trazodonă.

 

 

 

reprezentat de inhibarea CYP3A4

 

 

de către atazanavir și cobicistat.

 

 

 

 

DISFUNCȚIA ERECTILĂ

 

 

 

 

 

Inhibitori ai PDE5

 

 

 

 

 

Sildenafil

Sildenafil, tadalafil şi vardenafil

Pacienţii trebuie avertizaţi asupra

Tadalafil

sunt metabolizate pe calea

acestor posibile reacţii adverse

Vardenafil

CYP3A4. Administrarea

atunci când se utilizează inhibitori

Avanafil

concomitentă cu EVOTAZ poate

ai PDE5 pentru tratamentul

 

determina concentraţii crescute

disfuncţiei erectile în asociere cu

 

ale inhibitorului PDE5 şi o

EVOTAZ (vezi pct. 4.4).

 

creştere a frecvenţei

Pentru tratamentul disfuncției

 

evenimentelor adverse asociate

 

cu PDE5, inclusiv hipotensiune

erectile, în cazul administrării

 

arterială, tulburări de vedere şi

concomitente cu EVOTAZ, se

 

recomandă utilizarea cu precauție a

 

priapism.

 

sildenafil în doze reduse de 25 mg

 

 

 

Mecanismul acestei interacţiuni

la fiecare 48 ore; tadalafil trebuie

 

utilizat cu precauție, în doze reduse

 

este reprezentat de inhibarea

 

de 10 mg la fiecare 72 ore;

 

activităţii CYP3A4 de către

 

vardenafil trebuie utilizat cu

 

atazanavir și cobicistat.

 

precauție în doze reduse care nu

 

 

 

 

trebuie să depășească 2,5 mg la

 

 

fiecare 72 ore.

 

 

Se recomandă creșterea

 

 

monitorizării pentru identificarea

 

 

reacțiilor adverse.

 

 

Este contraindicată asocierea dintre

 

 

avanafil și EVOTAZ (vezi pct. 4.3).

 

 

Pentru informaţii suplimentare cu

 

 

privire la administrarea

 

 

concomitentă a EVOTAZ cu

 

 

sildenafil vezi, de asemenea,

 

 

HIPERTENSIUNEA ARTERIALĂ

 

 

PULMONARĂ din acest tabel.

MEDICAMENTE DIN PLANTE

 

 

 

 

 

Medicamente în funcţie de aria

 

Interacţiune

Recomandări privind

terapeutică

 

 

administrarea concomitentă

 

 

 

 

Sunătoare (Hypericum perforatum)

 

Utilizarea concomitentă a

Administrarea concomitentă a

 

 

preparatelor pe bază de sunătoare

EVOTAZ cu preparate care conţin

 

 

cu EVOTAZ este de aşteptat să

sunătoare este contraindicată (vezi

 

 

determine reducerea

pct. 4.3).

 

 

semnificativă a concentraţiilor

 

 

 

plasmatice ale cobicistat și

 

 

 

atazanavir. Acest efect se poate

 

 

 

datora inducerii activităţii

 

 

 

CYP3A4. Există riscul pierderii

 

 

 

efectului terapeutic şi dezvoltarea

 

 

 

rezistenţei la atazanavir (vezi

 

 

 

pct. 4.3).

 

CONTRACEPTIVE HORMONALE

 

 

 

 

 

Progestogen/estrogeni

 

Concentrațiile de etinil estradiol

Se recomandă evitarea administrării

 

 

și noretindronă sunt crescute în

concomitente de EVOTAZ și

 

 

cazul administrării unui

contraceptive hormonale. Este

 

 

contraceptiv oral combinat care

recomandată o metodă

 

 

conține aceste medicamente

contraceptivă alternativă (non-

 

 

concomitent cu atazanavir.

hormonală) eficientă.

 

 

Mecanismul de interacțiune este

 

 

 

reprezentat de inhibarea

 

 

 

metabolizării de către atazanavir.

 

 

 

Nu se cunosc efectele

 

 

 

administrării concomitente de

 

 

 

EVOTAZ asupra progestogen și a

 

 

 

estrogenilor.

 

MEDICAMENTE HIPOLIPEMIANTE

 

 

 

 

Inhibitori de HMG-CoA reductază

 

 

 

 

 

Simvastatină

 

Metabolizarea simvastatinei şi a

Este contraindicată administrarea

Lovastatină

 

lovastatinei este dependentă de

concomitentă de simvastatină sau

 

 

CYP3A4, iar administrarea

lovastatină cu EVOTAZ din cauza

 

 

concomitentă cu EVOTAZ poate

creşterii riscului de apariţie a

 

 

determina creşterea

miopatiei inclusiv al rabdomiolizei

 

 

concentraţiilor plasmatice ale

(vezi pct. 4.3).

 

 

acestora.

 

Atorvastatină

 

Riscul apariţiei miopatiei inclusiv

Nu se recomandă administrarea

 

 

al rabdomiolizei poate fi de

concomitentă de atorvastatină cu

 

 

asemenea crescut de

EVOTAZ. În cazul în care utilizarea

 

 

atorvastatină, care este

atorvastatinei este considerată strict

 

 

metabolizată pe calea CYP3A4.

necesară, trebuie administrată doza

 

 

 

cea mai mică posibil de

 

 

 

atorvastatină cu monitorizare atentă

 

 

 

din punct de vedere al siguranţei

 

 

 

(vezi pct. 4.4).

Medicamente în funcţie de aria

Interacţiune

Recomandări privind

terapeutică

 

administrarea concomitentă

 

 

 

Pravastatină

Deşi nu s-a studiat, există un

Trebuie exercitată precauție.

Fluvastatină

potenţial de creştere a expunerii

 

Pitavastatină

la pravastatină sau fluvastatină

 

 

atunci când aceste medicamente

 

 

sunt administrate concomitent cu

 

 

inhibitori de protează.

 

 

Pravastatina nu este metabolizată

 

 

pe calea citocromului CYP3A4.

 

 

Fluvastatina este parţial

 

 

metabolizată pe calea

 

 

citocromului CYP2C9.

 

 

Concentrațiile plasmatice ale

 

 

pitavastatinei pot fi crescute în

 

 

cazul administrării concomitente

 

 

cu EVOTAZ.

 

Rosuvastatină (10 mg doză

Rosuvastatină:

Doza de rosuvastatină nu trebuie să

unică)/Elvitegravir (150 mg o dată pe

ASC: ↑38%

depășească 10 mg/zi. Poate fi

zi)/Cobicistat (150 mg o dată pe zi)

Cmax: ↑89%

crescut riscul de miopatie, inclusiv

 

Cmin: ↑43%

de rabdomioliză.

 

Cobicistat:

 

 

ASC: ↔

 

 

Cmax: ↔

 

 

Cmin: ↔

 

 

Mecanismul de interacțiune este

 

 

reprezentat de inhibarea

 

 

potențială a transportorului

 

 

OATP1B1 de către cobicistat.

 

AGONIŞTI BETA-ADRENERGICI

CU ADMINISTRARE INHALATORIE

 

 

 

Salmeterol

Administrarea concomitentă cu

Administrarea concomitentă de

 

EVOTAZ poate determina

salmeterol cu EVOTAZ nu este

 

concentraţii crescute de

recomandată (vezi pct. 4.4).

 

salmeterol şi creşterea reacţiilor

 

 

adverse asociate salmeterolului.

 

 

Mecanismul de interacțiune este

 

 

reprezentat de inhibarea activităţii

 

 

CYP3A4 de către atazanavir și

 

 

cobicistat.

 

DERIVAȚI DE ERGOT

 

 

 

 

 

Dihidroergotamină

EVOTAZ nu trebuie utilizat în

Administrarea concomitentă de

Ergometrină

asociere cu medicamente care

EVOTAZ cu acești derivați de ergot

Ergotamină

reprezintă substraturi ale

este contraindicată (vezi pct. 4.3).

Metilergonovină

CYP3A4 și care au un indice

 

 

terapeutic mic.

 

Medicamente în funcţie de aria

Interacţiune

Recomandări privind

terapeutică

 

administrarea concomitentă

 

 

 

NEUROLEPTICE

 

 

 

 

 

Perfenazină

Administrarea concomitentă a

Poate fi necesară o reducere a dozei

Risperidonă

neurolepticelor cu EVOTAZ

de neuroleptice metabolizate pe

Tioridazină

poate duce la creșterea

calea CYP3A sau a CYP2D6 în

 

concentrațiilor plasmatice ale

cazul administrării concomitente cu

 

neurolepticelor.

EVOTAZ.

 

Mecanismul de interacțiune este

 

 

reprezentat de inhibarea CYP3A4

 

 

și/sau a CYP2D6 de către

 

 

atazanavir și/sau cobicistat.

 

OPIOIDE

 

 

 

 

 

Buprenorfină, administrată o dată

ASC pentru buprenorfină ↑67%

Administarea concomitentă impune

pe zi, doză de întreţinere stabilă

Cmax pentru buprenorfină ↑37%

monitorizarea clinică pentru sedare

(atazanavir 300 mg o dată pe zi în

Cmin pentru buprenorfină ↑69%

şi efecte cognitive. Poate fi luată în

asociere cu ritonavir 100 mg o dată

 

considerare reducerea dozei de

pe zi)

ASC pentru norbuprenorfină

buprenorfină.

 

↑105%

 

 

Cmax pentru norbuprenorfină

 

 

↑61%

 

 

Cmin pentru norbuprenorfină

 

 

↑101%

 

 

Mecanismul de interacţiune este

 

 

reprezentat de inhibarea activităţii

 

 

CYP3A4 şi UGT1A1 de către

 

 

atazanavir.

 

 

Concentraţiile de atazanavir nu

 

 

au fost influenţate semnificativ.

 

Buprenorfină/naloxonă în asociere

ASC pentru buprenorfină: ↑35%

 

cu cobicistat

Cmax pentru buprenorfină: ↑66%

 

 

Cmin pentru buprenorfină: ↑12%

 

 

ASC pentru naloxonă: ↓28%

 

 

Cmax pentru naloxonă: ↓28%

 

 

Mecanismul de interacțiune este

 

 

reprezentat de inhibarea CYP3A4

 

 

de către cobicistat.

 

Metadonă, doză de întreţinere

Nu a fost observat niciun efect

Nu este necesară ajustarea dozei în

stabilă

semnificativ asupra

cazul în care metadona este

(atazanavir 400 mg o dată pe zi)

concentraţiilor de metadonă în

administrată concomitent cu

 

cazul administrării concomitente

EVOTAZ.

 

cu atazanavir. Deoarece nu s-a

 

 

demonstrat niciun efect

 

 

semnificativ al cobicistat asupra

 

 

concentrațiilor de metadonă, nu

 

 

se așteaptă nicio interacțiune în

 

 

cazul în care metadona este

 

 

administrată concomitent cu

 

 

EVOTAZ.

 

 

 

Medicamente în funcţie de aria

Interacţiune

Recomandări privind

terapeutică

 

administrarea concomitentă

 

 

 

HIPERTENSIUNE ARTERIALĂ PULMONARĂ

 

 

 

 

Inhibitori ai PDE5

 

 

 

 

 

Sildenafil

Administrarea concomitentă cu

Nu a fost stabilită o doză sigură şi

 

EVOTAZ poate determina

eficace pentru sildenafil în asociere

 

creşterea concentraţiilor

cu EVOTAZ, atunci când se

 

plasmatice ale inhibitorului PDE5

utilizează pentru tratamentul

 

şi creşterea reacţiilor adverse

hipertensiunii arteriale pulmonare.

 

asociate cu inhibitorul PDE5.

Sildenafil este contraindicat atunci

 

Mecanismul de interacțiune este

când se utilizează pentru tratamentul

 

hipertensiunii arteriale pulmonare

 

reprezentat de inhibarea CYP3A4

(vezi pct. 4.3).

 

de către atazanavir și cobicistat.

 

SEDATIVE/HIPNOTICE

 

 

 

 

 

Midazolam

Midazolam şi triazolam sunt

EVOTAZ nu trebuie administrat

Triazolam

metabolizate în proporţie mare pe

concomitent cu triazolam sau cu

 

calea CYP3A4. Administrarea

midazolam pe cale orală (vezi

 

concomitentă cu EVOTAZ poate

pct. 4.3), iar administrarea

 

determina o creştere importantă a

concomitentă de EVOTAZ cu

 

concentraţiei acestor

midazolam parenteral se va face cu

 

benzodiazepine. Pe baza datelor

prudenţă. Dacă EVOTAZ este

 

referitoare la alţi inhibitori ai

administrat concomitent cu

 

CYP3A4, concentraţiile

midazolam parenteral, aceasta se va

 

plasmatice ale midazolam sunt de

realiza într-o unitate de terapie

 

aşteptat să fie semnificativ mai

intensivă (UTI) sau în condiţii

 

mari atunci când midazolam este

similare, în care se asigură

 

administrat oral. Datele

monitorizarea clinică atentă şi

 

referitoare la utilizarea

tratamentul medical adecvat în caz

 

concomitentă a midazolam

de deprimare respiratorie şi/sau

 

parenteral cu alţi inhibitori de

sedare prelungită. Trebuie luată în

 

protează sugerează o posibilă

considerare ajustarea dozei de

 

creştere de 3-4 ori a

midazolam, în special dacă se

 

concentraţiilor plasmatice ale

administrează mai mult de o singură

 

midazolam.

doză de midazolam.

Buspironă

Concentrațiile acestor

Pot fi necesare reduceri ale dozelor

Clorazepat

sedative/hipnotice pot fi crescute

acestor sedative/hipnotice și este

Diazepam

în cazul administrării

recomandată monitorizarea

Estazolam

concomitente cu EVOTAZ.

concentrațiilor acestora.

Flurazepam

Mecanismul de interacțiune este

 

Zolpidem

 

 

reprezentat de inhibarea CYP3A4

 

 

de către cobicistat.

 

MEDICAMENTE PENTRU MOTILITATEA GASTRO-INTESTINALĂ

 

 

 

Cisapridă

EVOTAZ nu trebuie utilizat în

Este contraindicată administrarea

 

asociere cu medicamente care

concomitentă de EVOTAZ și

 

reprezintă substraturi ale

cisapridă (vezi pct. 4.3).

 

CYP3A4 și care au un indice

 

 

terapeutic mic.

 

Copii și adolescenți

 

 

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

 

 

 

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Datele provenite din utilizarea EVOTAZ la femeile gravide sunt inexistente. Studiile la animale sunt insuficiente pentru evidenţierea efectelor toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Administrarea de EVOTAZ poate fi luată în considerare pe durata sarcinii numai dacă beneficiul potențial justifică riscul potențial.

Atazanavir

Conform unui număr moderat de date (între 300-1000 de rezultate obţinute din sarcini) privind gravidele, nu s-au evidenţiat efecte malformative ale atazanavir. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Nu se cunoaşte dacă administrarea atazanavir la mame în timpul sarcinii va exacerba hiperbilirubinemia fiziologică şi va determina icter nuclear la nou-născuţi şi sugari. În perioada prenatală, trebuie luată în considerare monitorizarea suplimentară.

Cobicistat

Datele clinice provenite din utilizarea cobicistat la femeile gravide sunt inexistente sau limitate.

Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare directe sau indirecte ale cobicistat asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3).

Alăptarea

Atazanavir, substanța activă din EVOTAZ, a fost detectată în laptele uman. Nu se cunoaşte dacă cobicistat/metaboliți se excretă în laptele uman. De asemenea, studiile la animale au demonstrat excreția în lapte a cobicistat/a metaboliților acestuia. Din cauza riscului de transmitere a HIV și de apariție a unor reacții adverse grave la copiii alăptați, femeile trebuie să fie instruite să nu alăpteze dacă sunt tratate cu EVOTAZ.

Fertilitatea

Nu a fost studiat efectul EVOTAZ asupra fertilității la om. Într-un studiu non-clinic privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară timpurie la şobolan, atazanavir a modificat estrul, fără a avea efecte asupra împerecherii sau a fertilității (vezi pct. 5.3). Nu sunt disponibile date privind efectele cobicistat asupra fertilității la om. Studiile la animale nu au evidenţiat efecte toxice dăunătoare ale cobicistat asupra fertilității.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

EVOTAZ nu are nici o influenţă sau are influenţă neglijabilă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Cu toate acestea, pacienții trebuie să fie informați cu privire la faptul că s-a raportat apariţia ameţelilor în timpul tratamentului cu scheme terapeutice care includ atazanavir sau cobicistat (vezi pct. 4.8).

4.8Reacţii adverse

Rezumatul profilului de siguranță

Profilul general de siguranță al EVOTAZ se bazează pe datele disponibile din studiile clinice cu atazanavir, atazanavir potenţat cu cobicistat sau cu ritonavir și pe datele obținute după punerea pe piață.

Deoarece EVOTAZ conține atazanavir și cobicistat, reacțiile adverse asociate cu fiecare dintre aceste componente pot fi așteptate.

În studiul clinic GS-US-216-0114, un studiu clinic de fază 3, randomizat, controlat cu comparator activ, în care 692 pacienți netratați anterior au primit cel puțin o doză de atazanavir potenţat cu

cobicistat (n = 344) sau de atazanavir potenţat cu ritonavir (n = 348) administrată în asociere cu alte medicamente antiretrovirale, reacțiile adverse cel mai frecvent raportate în grupul de tratament cu atazanavir potenţat cu cobicistat pe o perioadă de 144 săptămâni au fost asociate cu creșterea concentraţiilor plasmatice ale bilirubinei (vezi Tabelul 2).

Dintre acești 692 pacienți, 613 (300 pacienți din grupul de tratament cu atazanavir și cobicistat și 313 din grupul de tratament cu atazanavir și ritonavir) și 496 (250 pacienți din grupul de tratament cu

atazanavir și cobicistat și 246 din grupul de tratament cu atazanavir și ritonavir) au fost trataţit timp de cel puțin 48 și, respectiv, 144 săptămâni.

În 2 studii clinice controlate privind terapia combinată cu alte medicamente antiretrovirale, 1806 pacienți adulți tratați cu atazanavir 400 mg o dată pe zi (1151 pacienți, durată mediană de 52 săptămâni și durată maximă de 152 săptămâni) sau cu atazanavir 300 mg potenţat cu ritonavir 100 mg o dată pe zi (655 pacienți, durată mediană de 96 săptămâni și durată maximă de

108 săptămâni), reacțiile adverse cel mai frecvent raportate au fost greață, diaree și icter. În majoritatea cazurilor, icterul a fost raportat în interval de câteva zile până la câteva luni după inițierea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse sunt enumerate în funcţie de clasificarea pe aparate, sisteme şi organe și în funcție de frecvență: foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 și <1/10), mai puțin frecvente (≥1/1000 și <1/100) și rare (≥1/10000 și 1/1000). În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 2: Rezumatul sub formă de tabel al reacțiilor adverse

Clasa de aparate,

 

sisteme şi organe

Reacții adverse

Frecvență

 

Tulburări ale sistemului imunitar

mai puțin frecvente

hipersensibilitate

Tulburări metabolice şi de nutriţie

frecvente

creșterea apetitului alimentar

mai puțin frecvente

scădere ponderală, creştere ponderală, anorexie

Tulburări psihice

 

frecvente

insomnie, vise neobișnuite

mai puțin frecvente

depresie, tulburări ale somnului, dezorientare, anxietate

Tulburări ale sistemului nervos

frecvente

cefalee, amețeli, somnolență, disgeuzie

mai puțin frecvente

neuropatie periferică, sincopă, amnezie

Tulburări oculare

 

foarte frecvente

icter ocular

Tulburări cardiace

 

mai puțin frecvente

torsada vârfurilora

rare

prelungirea intervalului QTca, edeme, palpitații

Tulburări vasculare

 

mai puțin frecvente

hipertensiune arterială

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

mai puțin frecvente

dispnee

Tulburări gastro-intestinale

foarte frecvente

greață

frecvente

vărsături, diaree, dispepsie, durere abdominală, distensie abdominală,

 

flatulență, xerostomie

mai puțin frecvente

pancreatită, gastrită, stomatită aftoasă

 

Clasa de aparate,

 

 

sisteme şi organe

 

Reacții adverse

Frecvență

 

 

Tulburări hepatobiliare

 

foarte frecvente

 

icter

frecvente

 

hiperbilirubinemie

mai puțin frecvente

 

hepatită, colelitiazăa, colestazăa

rare

 

hepatosplenomegalie, colecistităa

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

frecvente

 

erupţie cutanată tranzitorie

mai puțin frecvente

 

prurit, eritem polimorfa,b, erupţii cutanate toxicea,b, erupţii cutanate

 

 

medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS)a,b,

 

 

angioedema, urticarie, alopecie

rare

 

sindrom Stevens-Johnsona,b, erupţie cutanată veziculo-buloasă, eczemă,

 

 

vasodilataţie

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

mai puțin frecvente

 

mialgii, atrofie musculară, artralgii

rare

 

miopatie

Tulburări renale şi ale căilor urinare

mai puțin frecvente

 

nefrolitiazăa, hematurie, proteinurie, polakiurie, nefrită interstițială

rare

 

durere renală

Tulburări ale aparatului genital şi sânului

mai puțin frecvente

 

ginecomastie

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

frecvente

 

fatigabilitate

mai puțin frecvente

 

febră, astenie, durere toracică, stare generală de rău

rare

 

tulburări de mers

aAceste reacţii adverse au fost identificate prin supraveghere după punerea pe piaţă. Cu toate acestea, frecvenţele au fost estimate printr-un calcul statistic, pe baza numărului total de pacienţi expuşi la atazanavir (cu și fără ritonavir) în studii clinice randomizate, controlate şi în alte studii clinice disponibile (n = 2321).

bVezi pct. Descrierea reacţiilor adverse selectate pentru mai multe detalii.

Descrierea reacţiilor adverse selectate

Sindromul reactivării imune și afecțiunile autoimune

La pacienţii infectaţi cu HIV, cu deficienţă imună severă, poate să apară o reacţie inflamatorie în momentul iniţierii terapiei antiretrovirale combinate (TARC), determinată de germeni oportunişti asimptomatici sau reziduali. De asemenea, a fost raportată apariţia de afecţiuni autoimune (cum ar fi boala Graves); cu toate acestea, timpul raportat faţă de momentul debutului este variabil, iar aceste evenimente pot să apară la mai multe luni de la începerea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Osteonecroza

Au fost raportate cazuri de osteonecroză, mai ales la pacienţii cu factori de risc generali dovediţi, boală HIV în stadiu avansat sau după expunere îndelungată la TARC. Frecvenţa acestora este necunoscută (vezi pct. 4.4).

Parametri metabolici

În timpul terapiei antiretrovirale poate să apară o creştere a greutăţii corporale şi a concentraţiei lipidelor plasmatice şi a glicemiei (vezi pct. 4.4)

Erupţii cutanate tranzitorii şi sindroame asociate

Erupţiile cutanate tranzitorii sunt, în general, erupţii maculo-papulare uşoare până la moderate, care apar în primele 3 săptămâni de la iniţierea tratamentului cu atazanavir.

Sindromul Stevens-Johnson (SSJ), eritemul polimorf, erupţiile cutanate toxice şi erupţiile cutanate medicamentoase cu eozinofilie şi simptome sistemice (sindrom DRESS) au fost raportate în asociere cu utilizarea atazanavir (vezi pct. 4.4).

Insuficiența renală

S-a demonstrat că administrarea cobicistat, o componentă a EVOTAZ, reduce clearance-ul estimat al creatininei din cauza inhibării secreției tubulare a creatininei. O creștere a creatininei serice numai din cauza efectului inhibitor al cobicistat comparativ cu valoarea iniţială nu depășește, în general,

0,4 mg/dl.

În studiul GS-US-216-0114, reducerile clearance-ului estimat al creatininei au apărut precoce în cursul tratamentului cu cobicistat, după care s-au stabilizat. După 144 săptămâni de tratament, modificarea medie (± DS) a ratei estimate de filtrare glomerulară (RFGe), calculată prin formula Cockcroft-Gault, a fost de -15,1 ± 16,5 ml/min în grupul tratat combinat cu doze fixe cu atazanavir potenţat cu cobicistat plus asocierea cu doze fixe de emtricitabină și tenofovir DF și de -8,0 ± 16,8 ml/min în grupul tratat combinat cu doze fixe cu atazanavir potenţat cu ritonavir plus asocierea cu doze fixe de emtricitabină și tenofovir DF.

Efecte la nivel hepatic

În studiul GS-US-216-0114, pe parcursul celor 144 săptămâni de tratament, hiperbilirubinemia (> 1 x LSVN) a fost frecventă: 97,7% dintre subiecţii din grupul tratat cu atazanavir potenţat cu cobicistat cu doze fixe plus asocierea cu doze fixe de emtricitabină și tenofovir DF și 97,4% dintre subiecţii din grupul tratat cu atazanavir potenţat cu ritonavir cu doze fixe plus asocierea cu doze fixe de emtricitabină și tenofovir DF. Cu toate acestea, o proporție mai mare a subiecţilor din grupul tratat cu atazanavir potenţat cu cobicistat a prezentat creșteri ale concentraţiei plasmatice de bilirubină totală

>2 x LSVN comparativ cu cei din grupul tratat cu atazanavir potenţat cu ritonavir (88,0% față de 80,9%). Ratele întreruperii administrării medicamentului de studiu din cauza evenimentelor adverse legate de bilirubină au fost scăzute și similare în ambele grupuri (4,9% în grupul de tratament potenţat cu cobicistat și 4,0% în grupul de tratament potenţat cu ritonavir). A fost înregistrată o creștere de

>3 x LSVN a valorilor alanin aminotransferazei sau a aspartat aminotransferazei la 12,8% dintre subiecții din grupul de tratament potenţat cu cobicistat și la 9,0% dintre cei din grupul de tratament potenţat cu ritonavir.

Modificări ale testelor de laborator

Cele mai frecvente modificări ale testelor de laborator, la pacienţii la care se administrează scheme terapeutice care conţin atazanavir şi unul sau mai mulţi INRT, au fost creşterea bilirubinemiei totale raportată predominant ca bilirubină indirectă (neconjugată) crescută (87% Grad 1, 2, 3 sau 4).

Gradul 3 sau 4 de creştere a bilirubinemiei totale a fost semnalat la 37% (6% Grad 4). Dintre pacienţii anterior trataţi cu 300 mg atazanavir o dată pe zi împreună cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, pentru o durata mediană de 95 săptămâni, 53% au prezentat gradele 3-4 de creştere a bilirubinemiei totale. Dintre pacienţii netrataţi anterior şi cărora li s-a administrat 300 mg atazanavir o dată pe zi împreună cu 100 mg ritonavir o dată pe zi, pentru o durata mediană de 96 săptămâni, 48% au prezentat

gradele 3-4 de creştere a bilirubinemiei totale (vezi pct. 4.4).

Alte modificări ale testelor de laborator exprimate clinic (Gradele 3 sau 4) raportate la ≥ 2% din pacienţii la care se administrează scheme terapeutice care conţin atazanavir şi unul sau mai mulţi INRT au inclus: concentraţie plasmatică crescută a creatinkinazei (7%), concentraţie serică crescută a alanin aminotransferazei / transaminazei glutam-piruvice (ALT/TGP) (5%), neutropenie (5%), concentraţie serică crescută a aspartat aminotransferazei / transaminazei glutam-oxaloacetice (AST/TGO) (3%), concentraţie plasmatică crescută a lipazei (3%).

Două procente din pacienţii trataţi cu atazanavir au prezentat concomitent creşteri de Grad 3-4 ale ALT/AST şi de Grad 3-4 ale bilirubinei totale.

Copii și adolescenți

În studiile clinice, pacienţi copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 3 luni şi mai puţin de 18 ani au prezentat o durată medie a tratamentului cu atazanavir de 115 săptămâni. Profilul de siguranţă în aceste studii a fost, în general, comparabil cu cel observat la adulţi. Atât blocul atriovetricular asimptomatic de gradul 1 (23%), cât şi de gradul 2 (1%) au fost raportate la copii şi adolescenţi. Cea mai frecventă modificare a testelor de laborator raportată la pacienţii copii şi adolescenţi cărora li s-a administrat atazanavir a fost creşterea bilirubinemiei totale (≥ 2,6 ori LSVN, gradul 3-4), care a apărut la 45% dintre pacienţi.

Alte grupe speciale de pacienţi

Pacienţi infectaţi concomitent cu virusul hepatitic B şi/sau virusul hepatitic C

Dintre 1151 pacienţi la care s-a administrat atazanavir 400 mg o dată pe zi, 177 au avut concomitent infecţie cronică cu virusul hepatitic B sau C, iar dintre 655 pacienţi la care s-a administrat atazanavir 300 mg o dată pe zi şi ritonavir 100 mg o dată pe zi, 97 pacienţi au avut concomitent

infecţie cronică cu virusul hepatitic B sau C. Pacienţii cu infecţie concomitentă au prezentat mai mult creşteri ale concentraţiilor serice iniţiale ale transaminazelor hepatice decât cei fără hepatite virale cronice. Nu s-au observat diferenţe în ceea ce priveşte creşterea bilirubinemiei între aceşti pacienţi şi cei fără hepatită virală. Frecvenţa hepatitei emergente tratamentului sau creşterile concentraţiilor transaminazelor hepatice la pacienţii cu infecţie concomitentă, a fost comparabilă între atazanavir şi schemele de tratament comparator (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu hepatită cronică coinfectați cu virusul hepatitic B sau cu virusul hepatitic C:

În GS-US-216-0114, 3,6% dintre subiecți au prezentat antigen de suprafață al virusului hepatitei B pozitiv și 5,3% au fost seropozitivi cu virusul hepatitei C. În general subiecții cu anomalii semnificative testelor funcției hepatice au avut transaminazelor inițiale anormale (AST sau ALT), care stau la baza coinfecției cronice sau acute cu virus hepatitic B sau C, medicației hepatotoxice concomitente (de exemplu: izoniazidă), sau istoricului medical de alcoolism sau abuz de alcool.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat înAnexa V .

4.9Supradozaj

Experienţa dobândită la om în cazul supradozajului acut cu EVOTAZ este limitată.

Nu există un antidot specific pentru tratamentul supradozajului cu EVOTAZ. În cazul în care apare supradozajul cu EVOTAZ, pacientul trebuie monitorizat pentru a observa semnele de toxicitate. Tratamentul trebuie să fie reprezentat de măsuri generale de susţinere, inclusiv monitorizarea semnelor vitale și a electrocardiogramei (ECG), precum și supravegherea stării clinice a pacientului. Deoarece atazanavir și cobicistat sunt metabolizate preponderent la nivel hepatic și se leagă în proporție mare de proteinele plasmatice, este puţin probabil ca dializa să fie eficace pentru eliminarea semnificativă a acestui medicament.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: Antivirale de uz sistemic; antivirale pentru tratamentul infecțiilor cu HIV, combinații. Codul ATC: J05AR15

Mecanism de acțiune

EVOTAZ este o combinație cu doze fixe a medicamentului antiretroviral atazanavir asociat cu potenţatorul farmacocinetic cobicistat.

Atazanavir

Atazanavir este un inhibitor azapeptid al proteazei (IP) HIV-1. Medicamentul inhibă selectiv procesele specific virale ale proteinei virale Gag-Pol în celule infectate cu HIV-1, ceea ce previne formarea virionilor maturi şi infectarea altor celule.

Cobicistat

Cobicistat este un inhibitor selectiv al mecanismului de acţiune al enzimelor subfamiliei CYP3A a citocromului P450. Inhibarea metabolizării mediate de CYP3A de către cobicistat crește expunerea sistemică la medicamentele care sunt substraturi ale CYP3A, cum este atazanavir, deoarece biodisponibilitatea este limitată și timpul de înjumătățire este scurtat din cauza metabolismului dependent de CYP3A.

Activitate antivirală in vitro

Atazanavir

Atazanavir prezintă activitate anti-HIV-1 (incluzând toate genotipurile testate) şi anti-HIV-2 pe culturi de celule.

Cobicistat

Cobicistat nu are activitate antivirală.

Efecte farmacodinamice

Efectul cobicistat asupra proprietăților farmacocinetice ale atazanavir

Efectul antiretroviral al EVOTAZ este determinat de componenta atazanavir. Activitatea cobicistat de potenţator farmacocinetic al atazanavir a fost demonstrată în studii de farmacocinetică. În aceste studii de farmacocinetică, expunerea la atazanavir 300 mg asociat cu cobicistat 150 mg a fost concordantă cu cea observată la potenţarea cu ritonavir 100 mg. EVOTAZ este bioechivalent cu atazanavir 300 mg o dată pe zi în asociere cu cobicistat 150 mg o dată pe zi administrate concomitent ca medicamente separate (vezi pct. 5.2).

Eficacitate şi siguranţă clinică

La pacienții infectați cu HIV-1 netratați anterior

Siguranța și eficacitatea atazanavir administrat în asociere cu cobicistat la pacienții infectați cu HIV-1 au fost evaluate în studiulGS-US-216-0114 de fază 3, randomizat, dublu-orb, controlat cu comparator activ care a înrolat pacienți infectați cu HIV-1, netratați anterior, cu valori inițiale ale clearance-ului estimat al creatininei mai mari de 70 ml/minut (n = 692).

Pacienții au fost randomizați în raport de 1:1 pentru a fi trataţi scheme terapeutice cu comprimate cu doze fixe alcătuite din tenofovir DF 300 mg și emtricitabină 200 mg împreună cu atazanavir 300 mg și cobicistat 150 mg o dată pe zi sau cu atazanavir 300 mg și ritonavir 100 mg o dată pe zi. Randomizarea a fost stratificată în funcție de nivelul ARN HIV-1 la screening (≤ 100000 copii/ml sau >100000 copii/ml). Rata de răspuns virusologic a fost evaluată în ambele brațe de tratament, iar răspunsul virusologic a fost definit prin obținerea unei încărcături virale nedetectabile (<50 copii de ARN HIV-1/ml). La momentul inițial, tulpinile virale erau cunoscute ca fiind susceptibile la atazanavir, emtricitabină și tenofovir DF.

Datele demografice și carateristicele inițiale au fost similare între grupurile la care s-a administrat atazanavir cu cobicistat și grupurile la care s-a administrat atazanavir cu ritonavir. Vârsta medie a subiecțiilor a fost de 36 de ani (interval: 19-70). Valoarea iniţială mediană ARN HIV-1 plasmatic a fost 4,81 log10 copii/ml (interval: 3,21-6,44). Valoarea mediană a numărului iniţial de celule CD4+

(interval: 1-1455) a fost de 352 celule/mm3 și 16,9% dintre subiecți au avut numărul de celule CD4+ ≤200 celule/mm3. Proporția subiecților cu încărcătura virală inițială > 100000 copii/ml a fost de 39,7%. Rezultatele tratamentului în săptămânile 48 și 144 ale studiului GS-US-216-0114 sunt prezentate în Tabelul 3.

Tabelul 3: Rezultatele privind răspunsul virusologic în săptămânile 48a şi 144b de tratament randomizat din studiul GS-US-216-0114

 

Săptămâna 48

Săptămâna 144

 

Atazanavir și

Atazanavir și

Atazanavir și

Atazanavir și

 

cobicistatf

ritonavirf

cobicistatf

ritonavirf

 

(n = 344)

(n = 348)

(n = 344)

(n = 348)

Succes virusologic

85%

87%

72%

74%

ARN HIV-1 < 50 copii/ml

 

 

 

 

Diferența dintre

-2,2% (IÎ 95%

= -7,4%; 3,0%)

-2,1% (IÎ 95% = -8,7%; 4,5%)

schemele terapeutice

 

 

 

 

Eșec virusologicc

6%

4%

8%

5%

Fără date virusologice

9%

9%

20%

21%

disponibile în intervalul de

 

 

 

 

evaluare până la

 

 

 

 

săptămâna 48 sau

 

 

 

 

săptămâna 144

 

 

 

 

Întreruperea medicamentului

6%

7%

11%

11%

de studiu din cauza unui EA

 

 

 

 

sau a decesuluid

 

 

 

 

Întreruperea medicamentul de

3%

2%

8%

10%

studiu din alte motive și

 

 

 

 

valoarea disponibilă a ARN

 

 

 

 

HIV-1 < 50 copii/mle la

 

 

 

 

ultima evaluare

 

 

 

 

Absenţa datelor în intervalul

0%

0%

< 1%

< 1%

de evaluare, în condiţiile

 

 

 

 

continuării tratamentului cu

 

 

 

 

medicamentul de studiu

 

 

 

 

aIntervalul de evaluare corespunzător săptămânii 48 este cuprins între zilele 309 și 378 (inclusiv)

bIntervalul de evaluare corespunzător săptămânii 144 este cuprins între zilele 967 și 1050 (inclusiv)

cInclude subiecții care au avut ≥50 copii/ml în intervalul de evaluare pentru săptămâna 48 sau 144, subiecții care au întrerupt precoce tratamentul din cauza absenței sau pierderii eficacității, subiecții care au întrerupt tratamentul din alte motive decât apariția unui eveniment advers, deces sau absența sau pierderea eficacității și care la momentul întreruperii tratamentului aveau o încărcătură virală ≥50 copii/ml.

dInclude subiecții care au întrerupt tratamentul din cauza unui eveniment advers (EA) sau a decesului în orice moment din cadrul intervalului de evaluare începând din ziua 1 în condiţiile absenței datelor virusologice privind efectul tratamentului din intervalul de evaluare specificat.

eInclude subiecții care au întrerupt tratamentul din alte motive decât un eveniment advers, deces, absența sau pierderea eficacității, de exemplu retragerea consimțământului, pierderea din urmărire.

fPlus schema terapeutică de bază conţinând combinația cu doze fixe de emtricitabină 200 mg și tenofovir DF 300 mg.

Schema terapeutică alcătuită din combinaţiile cu doze fixe deatazanavir şi cobicistat împreună cu emtricitabină și tenofovir DF a fost non-inferioară privind obținerea unei încărcături virale ARN HIV- 1 <50 copii/ml comparativ cu schema terapeutică alcătuită din combinaţiile cu doze fixe de atazanavir şi ritonavir împreună cu emtricitabină și tenofovir DF.

În studiul GS-US-216-0114, valoare medie a creşterii a numărului de celule CD4+ în săptămânile 48 și 144 față de momentul inițial a fost de 213 și 310 celule/mm3 la pacienții tratați cu atazanavir potenţat

cu cobicistat și, respectiv, de 219 și 332 celule/mm3 la pacienții tratați cu atazanavir potenţat cu ritonavir.

Rezistență

Profilul rezistenței la EVOTAZ este determinat de atazanavir. Cobicistat nu determină selectarea mutațiilor de rezistență ale HIV datorită absenței activității antivirale.

Atazanavir

În studiile clinice, la pacienţii netrataţi anterior cu terapie antiretrovirală, trataţi cu atazanavir / nepotenţat, substituţia I50L, uneori în asociere cu o modificare a A71V reprezintă semnătura substituţiei care determină rezistenţă la atazanavir. Nivelurile rezistenţei la atazanavir au crescut de la 3,5 la 29 ori fără o dovadă de existenţă a rezistenţei încrucişate fenotipice la alţi IP. Pentru informații suplimentare, consultați Rezumatul Caracteristicilor Produsului REYATAZ.

Atazanavir potenţat cu cobicistat

Sunt disponibile date limitate privind dezvoltarea rezistenței la atazanavir potenţat cu cobicistat.

Într-o analiză efectuată la subiecți cu eșec terapeutic trataţi cu atazanavir 300 mg administrat concomitent cu cobicistat 150 mg în cadrul studiului GS-US-216-0114 până în săptămâna 144, au fost disponibile rezultate genotipice de rezistenţă evaluabile pentru tulpinile virale izolate la iniţierea studiului şi tulpinile corespunzătoare izolate la momentul eşecului terapeutic la toate 21 cazuri de eșec virusologic din acest grup (6%, 21/344). Dintre acești 21 subiecți, 3 au dezvoltat substituția M184V asociată rezistenței la emtricitabină. Niciun subiect nu a dezvoltat substituții asociate rezistenței la tenofovir, K65R sau K70E, , sau orice substituţie asociată cu rezistenţa primară la inhibitorii de protează. În grupul tratat cu atazanavir 300 mg administrat concomitent cu ritonavir 100 mg, au fost disponibile rezultate genotipice de rezistenţă evaluabile pentru toate cele 19 cazuri de eșec virusologic (5%, 19/348) . Dintre acești 19 subiecți, 1 subiect a dezvoltat substituția M184V asociată rezistenței la emtricitabină, fără substituții asociate rezistenței la tenofovir sau la inhibitorii de protează.

Copii și adolescenți

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu EVOTAZ în tratamentul infecției cu HIV-1 (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Un comprimat de EVOTAZ este bioechivalent cu o capsulă de atazanavir (300 mg) plus un comprimat de cobicistat (150 mg) după administrarea pe cale orală a unei doze unice cu o masă ușoară la subiecți sănătoși (n = 62).

Următoarele afirmații reflectă proprietățile farmacocinetice ale atazanavir în asociere cu cobicistat sau componentele individuale ale EVOTAZ.

Absorbție

Într-un studiu în care subiecții infectați cu HIV (n=22) au fost instruiți să își administreze atazanavir

300 mg împreună cu cobicistat 150 mg o dată pe zi cu alimente, valorile Cmax, ASCtau și Ctau (valoare medie ± DS) pentru atazanavir la starea de echilibru au fost de 3,9 ± 1,9 μg/ml, de

46,1 ± 26,2 μg•oră/ml și, respectiv, de 0,80 ± 0,72 μg/ml. Valorile Cmax, ASCtau și Ctau (valoare medie

± DS) pentru cobicistat la starea de echilibru au fost de 1,5 ± 0,5 μg/ml, 11,1 ± 4,5 μg•oră/ml și, respectiv, 0,05 ± 0,07 μg/ml (n=22).

Efectul alimentelor

Administrarea unei doze unice de EVOTAZ cu o masă ușoară (336 kcal, 5,1 g de lipide, 9,3 g de proteine) a determinat o creștere cu 42% a Cmax pentru atazanavir, o creștere cu 28% a ASC pentru

atazanavir, o creștere cu 31% a Cmax pentru cobicistat și o creștere cu 24% a ASC pentru cobicistat în comparație cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Administrarea unei doze unice de EVOTAZ cu o masă bogată în lipide (1038 kcal, 59 g de lipide, 37 g de proteine) a determinat o reducere cu 14% a Cmax pentru atazanavir fără modificarea ASC pentru atazanavir sau a expunerii la cobicistat (Cmax, ASC) în comparație cu administrarea în condiţii de repaus alimentar. Concentrația de atazanavir pe 24 ore după o masă bogată în lipide a crescut cu aproximativ 23% datorită absorbției întârziate; valoarea mediană a Tmax a crescut de la 2,0 la 3,5 ore. După o masă bogată în grăsimi Cmax și ASC au scăzut cu 36% în comparație cu o scădere de 25% a celor două valori, după o masa ușoară; cu toate acestea concentrația de atazanavir dupa 24 de ore a fost similară cu cea de EVOTAZ când a fost administrat cu o masă ușoară și o masa bogată în grăsimi. Pentru creșterea biodisponibilității, EVOTAZ trebuie administrat cu alimente.

Distribuție

Atazanavir

La om, atazanavir se leagă în proporţie de aproximativ 86% de proteinele serice în cazul unor concentraţii cuprinse în intervalul 100 şi 10000 ng/ml. Atazanavir se leagă de alfa-1 glicoproteină acidă (AGA) şi de albumină în proporţii similare (89% şi, respectiv, 86%, la 1000 ng/ml). Într-un studiu cu doze multiple efectuat la pacienţi infectaţi cu HIV, cărora li s-au administrat doze de 400 mg atazanavir o dată pe zi cu alimente cu conţinut scăzut de lipide, pentru 12 săptămâni, atazanavir a fost decelat în lichidul cefalorahidian şi spermă.

Cobicistat

La om, cobicistat se leagă în proporție de 97-98% de proteinele plasmatice, iar raportul dintre media concentrațiilor medicamentului în plasmă și sânge a fost egal cu 2.

Metabolizare

Atazanavir

Studiile efectuate la om şi studiile in vitro utilizând microzomi hepatici umani au demonstrat că atazanavir este metabolizat în principal de către izoforma CYP3A4 rezultând metaboliţi oxigenaţi. Metaboliţii sunt excretaţi în bilă ca şi alţi metaboliţi liberi sau glucuronidaţi. Căi suplimentare minore de metabolizare sunt N-dezalchilarea şi hidroliza. S-au detectat în plasmă alţi doi metaboliţi minori ai atazanavir. Niciun metabolit nu a prezentat in vitro activitate antivirală.

Cobicistat

Cobicistat este metabolizat prin oxidare mediată (major) de CYP3A și (minor) de CYP2D6 și nu este supus glucuronidării. După administrarea pe cale orală de [14C]cobicistat, 99% din radioactivitatea circulantă din plasmă a fost determinată de cobicistatul nemodificat. Sunt observate concentraţii scăzute de metaboliți în urină și în materiile fecale care nu contribuie la activitatea inhibitorie a cobicistat asupra activității CYP3A.

Eliminare

Atazanavir

După administrarea dozei unice de 400 mg [14C]-atazanavir, 79% şi 13% din totalul radioactivităţii a fost regăsită în materiile fecale şi, respectiv, în urină. Aproximativ 20% şi 7% din doza administrată au fost regăsite în fecale şi, respectiv, în urină, sub formă nemodificată. Excreţia medie urinară a medicamentului sub formă nemodificată a fost 7% după 2 săptămâni în cazul administrării dozei de 800 mg o dată pe zi. La pacienţii infectaţi cu HIV (n = 33, studii combinate), timpul mediu de înjumătăţire plasmatică pentru dozele din intervalul de doze al atazanavir a fost de 12 ore la starea de echilibru după administrarea unei doze de 300 mg zilnic cu ritonavir 100 mg o dată pe zi împreună cu o alimentaţie cu conţinut scăzut de lipide.

Cobicistat

După administrarea pe cale orală a [14C]-cobicistat, 86% și 8,2% din doză s-a regăsit în materiile fecale și, respectiv, în urină. Valoarea mediană a timpului de înjumătățire terminal în plasmă pentru cobicistat este de aproximativ 3-4 ore.

Linearitate/non-linearitate

Atazanavir

Atazanavir demonstrează un profil farmacocinetic non-linear cu creșteri mai mari decât cele proporționale cu doza ale valorilor ASC și Cmax în intervalul de doze de la 200 mg până la 800 mg o dată pe zi.

Cobicistat

Expunerile la cobicistat sunt non-lineare şi mai mari decât cele proporţionale cu doza, pentru doze cuprinse între 50 mg - 400 mg, în concordanţă cu activitatea unui inhibitor al mecanismului de acţiune al CYP3A.

Grupe speciale de pacienţi

Insuficiență renală Atazanavir

La subiecţii sănătoşi, eliminarea renală a atazanavir nemetabolizat a fost de aproximativ 7% din doza administrată. Nu sunt disponibile date de farmacocinetică pentru asocierea atazanavir cu cobicistat la pacienţii cu insuficienţă renală. Atazanavir a fost studiat la pacienţii adulţi cu insuficienţă renală severă (n = 20), inclusiv la pacienţii care efectuează şedinţe de hemodializă, la doze repetate

de 400 mg o dată pe zi. Cu toate că acest studiu a prezentat câteva limitări (de exemplu concentraţiile medicamentului nelegat de proteinele plasmatice nu au fost studiate), rezultatele au sugerat că parametrii farmacocinetici ai atazanavir au scăzut cu 30% până la 50% la pacienţii care efectuează hemodializă comparativ cu pacienţii cu funcţie renală normală. Mecanismul acestei scăderi este necunoscut (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Cobicistat

A fost efectuat un studiu de farmacocinetică privind cobicistat la subiecți neinfectați cu HIV-1 şi cu insuficiență renală severă (clearance-ul estimat al creatininei sub 30 ml/minut). Nu au fost observate diferențe semnificative privind proprietățile farmacocinetice ale cobicistat între subiecții cu insuficiență renală severă și subiecții sănătoși, în concordanță cu clearance-ul renal scăzut al cobicistat.

Insuficiența hepatică Atazanavir

Atazanavir este metabolizat şi eliminat preponderent prin ficat. Efectele insuficienţei hepatice asupra farmacocineticii atazanavir asociat cu cobicistat nu au fost studiate. Concentraţiile atazanavir administrat în asociere cu cobicistat sunt de aşteptat să crească la pacienţii cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 și 4.4).

Cobicistat

Cobicistat este metabolizat și eliminat în principal de către ficat. A fost efectuat un studiu care a evaluat proprietățile farmacocinetice ale cobicistat la subiecți fără infecție HIV-1, având insuficiență hepatică moderată (Clasa B conform clasificării Child-Pugh). Nu au fost observate diferențe semnificative clinic privind proprietățile farmacocinetice ale cobicistat între subiecții cu insuficiență hepatică moderată și subiecții sănătoși. Nu a fost studiat efectul insuficienței hepatice severe (clasa C conform clasificării Child-Pugh) asupra proprietăților farmacocinetice ale cobicistat.

Vârstnici

Nu au fost evaluate proprietățile farmacocinetice ale atazanavir și cobicistat, în monoterapie sau în asociere, la vârstnici (cu vârsta de 65 ani sau peste).

Copii și adolescenți

Nu sunt disponibile date privind proprietățile farmacocinetice ale atazanavir și cobicistat administrate în asociere la pacienții copii și adolescenți.

Sex

Nu au fost identificate diferențe farmacocinetice semnificative clinic în funcţie de sex în cazul atazanavir sau cobicistat.

Rasă

Nu au fost identificate diferențe farmacocinetice semnificative clinic în funcție de rasă în cazul atazanavir sau cobicistat.

5.3Date preclinice de siguranţă

Într-un studiu cu durata de 3 luni care a evaluat toxicitatea la administrarea orală a asocierii dintre atazanavir și cobicistat la șobolan, nu au fost evidențiate interacțiuni toxicologice deoarece nu au fost observate efecte toxice aditive sau sinergice. În comparație cu profilurile în monoterapie, toate rezultatele au putut fi atribuite administrării fie de atazanavir, fie de cobicistat.

Într-un studiu farmacologic ex vivo la iepure, cordurile izolate au fost expuse la atazanavir, cobicistat sau la asocierea dintre atazanavir și cobicistat. Fiecare medicament în monoterapie a determinat efecte asupra contractilității ventriculului stâng și a prelungirii intervalului PR la concentrații de cel puțin 35 ori mai mari decât concentrațiile libere de atazanavir și cobicistat la Cmax corespunzătoare dozelor recomandate la om (RHD - recommended human dose). În cazul administrării în asociere, nu au fost observate efecte cardiovasculare clare aditive sau sinergice la concentrații de atazanavir și cobicistat de cel puțin 2 ori mai mari decât concentrațiile libere de atazanavir și cobicistat la Cmax corespunzătoare dozelor recomandate la om (RHD).

Următoarele afirmații reflectă rezultatele preclinice de siguranță ale fiecărei substanțe active din EVOTAZ.

Atazanavir

În studiile privind toxicitatea după doze repetate efectuate la şoarece, şobolan şi câine constatările referitoare la atazanavir au fost, în general, limitate la ficat şi au inclus creşteri minime până la uşoare ale bilirubinemiei şi ale concentraţiilor serice ale enzimelor hepatice, vacuolizare şi hipertrofie hepatocelulare, şi, doar la femelele de şoarece, necroză celulară. La şoarece (masculi), şobolan şi câine, expunerile sistemice la atazanavir în urma administrării dozelor care se asociază cu modificări hepatice au fost cel puţin egale cu cele observate la om în cazul administrării dozei de 400 mg o dată pe zi. La femelele de şoarece, expunerea la atazanavir, în cazul administrării unei doze care determină necroză celulară, a fost de 12 ori mai mare decât expunerea la om, în cazul administrării dozei de

400 mg o dată pe zi. Glicemia şi colesterolemia au prezentat creşteri minime-uşoare la şobolan, dar nu şi la şoarece sau câine.

În timpul studiilor in vitro, canalele de potasiu cardiace umane clonate (hERG), au fost inhibate în proporţie de 15% în cazul unei concentraţii de atazanavir (30 μM) corespunzătoare la 30 de ori concentraţia de medicament liber Cmax la om. Concentraţiile similare ale atazanavir au crescut cu 13% durata potenţialului de acţiune (APD90) în studiu pe fibre Purkinje la iepure. Modificările electrocardiografice (bradicardie sinusală, alungirea intervalului PR, a intervalului QT şi a complexului QRS) au fost observate doar în primele 2 săptămâni de studiu asupra toxicităţii la administrare orală, efectuat la câine. Următoarele 9 luni în studiile asupra toxicităţii în administrare orală la câine nu au arătat modificări electrocardiografice legate de medicament. Relevanţa clinică a acestor date non-clinice este necunoscută. La om, efectele cardiace potenţiale ale acestui medicament nu pot fi excluse (vezi pct. 4.4 şi 4.8). Potenţialul alungirii intervalului PR trebuie luat în considerare la cazurile de supradozaj (vezi pct. 4.9).

Într-un studiu privind fertilitatea şi dezvoltarea embrionară precoce la şobolan, atazanavir a modificat estrul fără efecte asupra împerecherii sau fertilităţii. Nu s-au observat efecte teratogene la şobolan sau iepure în cazul administrării dozelor maternotoxice. La femelele de iepure gestante, leziunile extinse ale stomacului şi intestinului au fost observate la animalele decedate sau muribunde la doze materne de 2-4 ori mai mari decât doza administrată în studiul privind embriogeneza definitivă. În evaluarea în perioadele pre- şi postnatală la şobolan, atazanavir determină reducerea tranzitorie a greutăţii corporale la pui, la doze toxice pentru mamă. Expunerea sistemică la atazanavir la doze care determină toxicitate maternă a fost cel puţin egală sau uşor mai mare decât cea observată la om, administrându-se o doză zilnică unică de 400 mg.

Atazanavir nu a determinat rezultate pozitive în testul mutaţiei reversibile Ames, dar a determinat aberaţii cromozomiale in vitro atât în absenţa, cât şi în prezenţa activării metabolice. În studii in vivo la şobolan, atazanavir nu a determinat micronuclei în măduva osoasă, modificări ADN la nivelul duodenului (test “cometa”), sau repararea ADN neprogramată în ficat la concentraţii plasmatice şi tisulare care le depăşesc pe cele care au fost clastogenice in vitro.

În studiile pe termen lung asupra carcinogenităţii atazanavir la şoarece şi şobolan, o creştere a incidenţei adenoamelor hepatice benigne a fost observată numai la femelele şoarece. Creşterea incidenţei adenoamelor hepatice benigne la femelele şoarece a fost probabil secundară modificărilor citotoxice hepatice manifestate prin necroză celulară şi este considerată a nu avea relevanţă pentru om la expunerea terapeutică intenţionată. Nu au fost găsite tumori la masculii de şoarece sau la şobolan.

Atazanavir a crescut opacitatea corneei la bovine într-un studiu in vitro asupra iritaţiilor oculare, indicând că acesta poate fi iritant ocular în urma contactului direct cu ochii.

Cobicistat

Datele non-clinice nu au evidențiat niciun risc special pentru om pe baza studiilor convenționale privind toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea și toxicitatea asupra funcției de reproducere și dezvoltării. Nu au fost observate efecte teratogene în studiile de toxicitate asupra dezvoltării efectuate la șobolan și iepure. La șobolan, au fost observate modificări de osificare a coloanei vertebrale și sternului la fetuși în asociere cu o doză care a produs toxicitate maternă semnificativă.

Studii ex vivo la iepure și in vivo la câine sugerează un potențial redus al cobicistat de prelungire a intervalului QT; cobicistat poate prelungi ușor intervalul PR și poate reduce funcția ventriculului stâng la concentrații medii de cel puțin 10 ori mai mari decât expunerea la om la doza zilnică recomandată de 150 mg.

Un studiu de carcinogenitate pe termen lung efectuat cu cobicistat la șobolan a evidenţiat potențialul tumorigen specific pentru această specie, considerat ca fiind fără relevanță pentru om. Un studiu de carcinogenitate pe termen lung efectuat la șoarece nu a evidențiat niciun potențial carcinogen.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Nucleu

celuloză microcristalină (E460(i)) croscarmeloză sodică (E468) amidonglicolat de sodiu crospovidonă (E1202)

acid stearic (E570)

stearat de magneziu (E470b) hidroxipropilceluloză (E463) dioxid de siliciu (E551)

Film

hipromeloză (hidroxipropil metil celuloză, E464) dioxid de titan (E171)

talc (E553b) triacetină (E1518)

oxid roșu de fier (E172)

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

2 ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Flacon din polietilenă de înaltă densitate (PEÎD) cu un sistem de închidere securizat pentru copii, din polipropilenă. Fiecare flacon conține 30 comprimate filmate și un desicant din gel de siliciu.

Sunt disponibile ambalaje cu următoarele dimensiuni: cutie din carton care conține 1 flacon cu

30 comprimate filmate și cutie din carton care conține 90 (3 flacoane a câte 30) comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Bristol-Myers Squibb Pharma EEIG

Uxbridge Business Park

Sanderson Road

Uxbridge UB8 1DH

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/15/1025/001-002

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 13 iulie 2015

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate