Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Exalief (eslicarbazepine acetate) – Rezumatul caracteristicilor produsului - N03AF04

Updated on site: 06-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiExalief
Cod ATCN03AF04
Substanţăeslicarbazepine acetate
ProducătorBIAL - Portela

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Exalief 400 mg comprimate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine acetat de eslicarbazepină 400 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

autorizat

Comprimat.

 

Comprimate albe, circulare, biconvexe, gravate cu ‘ESL 400’ pe o faţă şi cu linie mediană pe cealaltă faţă. Linia mediană are numai rolul de a uşura ruperea comprimatului pentru a fi înghiţit ş şi nu de divizare în doze egale.

4.

DATE CLINICE

 

este

4.1

Indicaţii terapeutice

 

 

 

 

mai

Exalief este indicat ca terapie adjuvantă la adulţii cu crize convulsive parţiale la debut cu sau fără

generalizare secundară.

nu

 

4.2

Doze şi mod de administrare

 

 

 

Doze

medicinal

 

Exalief trebuie adăugat terapiei anticonvuls ve existente. Doza iniţială recomandată este de 400 mg o dată pe zi, ea trebuind mărită după una sau două săptămâni la 800 mg o dată pe zi. În funcţie de reacţia individuală, doza poate fi crescută până la 1200 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.1).

Vârstnici (peste 65 de ani)

Este necesară prudenţă în tratam ntul pacienţilor vârstnici din cauza datelor insuficiente privind siguranţa utilizării Exalief la aceşti pacienţ .

CopiiProdusulşi adolescenţi

Siguranţa şi eficacitatea medicamentului Exalief la copii sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Este necesară prudenţă în tratamentul pacienţilor cu insuficienţă renală, fiind necesară ajustarea dozei în funcţie de clearance- creatininei (ClCR), după cum urmează:

- ClCR >60 ml/min: nu este necesară ajustarea dozei

- ClCR 30-60 ml/min: doza iniţială de 400 mg o dată la două zile timp de 2 săptămâni, urmată de o doză zilnică unică de 400 mg. Totuşi, în funcţie de reacţia individuală, doza poate fi crescută.

- ClCR <30 ml/min: nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă datorită datelor insuficiente.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei al pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Farmacocinetica eslicarbazepinei nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2) şi de aceea nu se recomandă folosirea la aceşti pacienţi.

Mod de administrare

Exalief se poate lua cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă, alţi derivaţi ai carboxamidelor (de exemplu carbamazepină, oxcarbazepină) sau la oricare dintre excipienţi.

Bloc atrioventricular (AV) cunoscut de gradul doi sau trei.

Exalief a fost asociat cu unele reacţii adverse la nivelul sistemului nervos central, cum ar fi ameţeala ş somnolenţa, care pot creşte posibilitatea de rănire accidentală.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizareautorizat

Exalief poate diminua eficacitatea contraceptivelor hormonale. Atunci când se utilizează Exalief sunt recomandate suplimentar măsuri contraceptive nehormonale. (vezi pct. 4.5 şi 4.6).

Ca în cazul altor medicamente antiepileptice, dacă tratamentul cu Exalief trebuie întrerupt, se recomandă ca

întreruperea să se facă treptat, pentru a se reduce la minim posibilitatea de creş ere a frecvenţei convulsiilor.

Nu se recomandă folosirea concomitentă a Exalief cu oxcarbazep na d oar ce aceasta poate produce

expunerea excesivă la metaboliţii activi.

 

este

Nu există experienţă privind întreruperea folosirii de medica

ente antiepileptice administrate concomitent

pe durata tratamentului cu Exalief (trecerea la monoterapie)mai.

 

nu

 

Erupţia cutanată a apărut ca reacţie adversă la 1,1% din populaţia totală tratată cu Exalief în cadrul studiilor

medicinal

 

 

suplimentare controlate cu placebo efectuate la pacienţi epileptici. Dacă apar semne sau simptome de hipersensibilitate, tratamentul cu Exalief trebuie întrerupt.

Nu s-au raportat cazuri de reacţii cutanate grave la administrarea de acetat de eslicarbazepină. S-a demonstrat că prezenţa alelei HLA-B*1502 la persoane de origine Thai şi chineză Han este strâns legată de riscul de apariţie a sindromului Stevens-Johnson (SSJ) atunci când acestea sunt tratate cu carbamazepină. De aceea, ori de câte ori acest lucru este posibil, subiecţii de origine Thai şi chineză Han trebuie testaţi pentru depistarea acestei alele înainte de începerea tratamentului cu carbamazepină sau cu compuşi chimici asociaţi

Produsulcu aceasta. Prezenţa a e ei HLA-B*1502 la alte etnii este neglijabilă. Prezenţa alelei HLA-B*1502 nu este asociată cu SSJ la popu aţia caucaziană.

Hiponatremia a fo t raportată ca reacţie adversă la mai puţin de 1% din pacienţii trataţi cu Exalief. În majoritatea caz rilor, hiponatremia este asimptomatică, cu toate acestea, poate fi însoţită de simptome clinice cum ar fi agravarea convulsiilor, confuzie, scăderea stării de conştienţă. Frecvenţa hiponatremiei a crescut odată cu creşterea dozei de acetat de eslicarbazepină. La pacienţii cu boală renală preexistentă care duce la hiponat emie sau la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente care ele însele pot duce la hiponatremie (de exemplu diuretice, desmopresină), trebuie determinată natremia înaintea şi pe durata tratamentului cu acetat de eslicarbazepină. În plus, trebuie determinată natremia dacă apar semne clinice de hiponatremie. În afară de aceasta, natremia trebuie determinată în timpul examenelor obişnuite de laborator. În cazul în care apare hiponatremie relevantă din punct de vedere clinic, tratamentul cu Exalief trebuie întrerupt.

Nu a fost studiată influenţa Exalief asupra convulsiilor primare generalizate. De aceea, nu se recomandă folosirea la aceşti pacienţi.

În studiile clinice cu acetat de eslicarbazepină s-a observat prelungirea intervalului PR. Este necesară prudenţă la pacienţii cu probleme medicale (de exemplu nivel scăzut de tiroxină, anomalii cardiace) sau care iau concomitent alte medicamente cunoscute ca fiind asociate cu prelungirea intervalului PR.

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Este necesară prudenţă la tratarea pacienţilor cu insuficienţă renală şi doza trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi pct. 4.2). Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu ClCR <30 ml/min datorită insuficienţei datelor.

Deoarece datele clinice referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată sunt limitate, iar datele farmacocinetice şi clinice la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă lipsesc, Exalief trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată şi nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

antiepileptice a indicat, de asemenea, o uşoară creştere a riscului apariţiei de idei ş comportament suicid r. Mecanismul acestui risc nu este cunoscut şi datele disponibile nu exclud posibilitatea unui risc c escut pentru acetatul de eslicarbazepină. De aceea, pacienţii trebuie monitorizaţi în privinţa semnelor de idei şi comportament suicidar şi trebuie luat în considerare tratamentul adecvat. Pacienţii (şi pers anele care îngrijesc pacienţi) trebuie avertizaţi să solicite sfatul medicului în cazul apariţiei de semne care indică idei şi comportament suicidar.

Ideile şi comportamentul suicidar au fost raportate la pacienţi trataţi cu substanţe activeautorizatantiepileptice pen ru câteva indicaţii. O metaanaliză a studiilor randomizate controlate cu placebo privind medicamente

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiuneeste

Acetatul de eslicarbazepină este transformat în proporţie maremaiîn esl c rbazepină, care se elimină în principal prin glucuronoconjugare. In vitro, eslicarbazepina este un inductor sl b al CYP3A4 şi al UDP-glucuronil transferazelor. In vivo, eslicarbazepina a arătat un efect inductor asupra metabolizării medicamentelor care se elimină în principal prin metabolizare prin intermedinul CYP3A4. Astfel, poate fi necesară o creştere a dozei de medicamente care sunt metabolizate în principal prin intermediul CYP3A4, atunci când sunt folosite concomitent cu Exalief. Eslicarbazepina in vivo poate avea un efect inductor asupra metabolizării medicamentelor care se eliminmedicinală în principal prin conjugare prin intermediul UDP-glucuronil transferazelor. La începerea sau întreruperea tratamentului cu Ex lief sau la schimbarea dozei, poate dura între 2 şi 3 săptămâni până se atinge noul nivel de act v tate enzimatică. Acest interval de timp trebuie luat în considerare atunci când Exalief se foloseşte mediat înainte de sau în asociere cu alte medicamente a căror doză trebuie modificată atunci când se administrează concomitent cu Exalief. Eslicarbazepina are proprietatea de a inhiba CYP2C19. Astfel, pot apărea interacţiuni la administrarea concomitentă a acetatului de eslicarbazepină în doze mari cu medicamente care se metabolizează în principal prin intermediul CYP2C19.

Carbamazepina

Într-un studiu la biecţi sănătoşi, administrarea a 800 mg acetat de eslicarbazepină o dată pe zi concomitent cu 400 mg carbamazepină de două ori pe zi a avut drept rezultat o scădere medie de 32% a expunerii la metabolitul activ, eslicarbazepina, cel mai probabil cauzată de inducerea glucuronoconjugării. Nu s-au

InteracProdusulţiuni cu alte medicamente antiepileptice

obse vat m dificări în expunerea la carbamazepină sau la metabolitul său, epoxid carbamazepină. Pe baza reacţiilor individuale, poate fi necesară o creştere a dozei de Exalief, atunci când se foloseşte concomitent cu carbamazepină. Rezultatele studiului la pacienţi au arătat că tratamentul concomitent a crescut riscul de producere a următoarelor reacţii adverse: diplopie (11,4% din subiecţii trataţi concomitent cu carbamazepină, 2,4% din subiecţii care nu au fost trataţi concomitent cu carbamazepină), coordonare anormală (6,7% la administrarea concomitentă de carbamazepină, 2,7% fără administrarea concomitentă de carbamazepină) şi ameţeală (30,0% la administrarea concomitentă de carbamazepină, 11,5% fără administrarea concomitentă de carbamazepină). Nu poate fi exclus riscul de creştere a altor reacţii adverse specifice cauzate de administrarea concomitentă a carbamazepinei şi acetatului de eslicarbazepină.

Fenitoina

Într-un studiu la subiecţi sănătoşi, administrarea a 1200 mg acetat de eslicarbazepină o dată pe zi concomitent cu fentoină a avut drept rezultat o scădere medie de 31-33% a expunerii la metabolitul activ,

eslicarbazepina, cel mai probabil cauzată de inducerea glucuronoconjugării, precum şi o creştere medie de 31-35% a expunerii la fenitoină, cel mai probabil cauzată de o inhibare a CYP2C19. În funcţie de reacţia individuală, poate fi necesară creşterea dozei de Exalief şi scăderea dozei de fenitoină.

Lamotrigina

Glucuronoconjugarea reprezintă principala cale de metabolizare atât pentru acetatul de eslicarbazepină cât şi pentru lamotrigină şi de aceea ar putea fi de aşteptat o interacţiune. Un studiu la subiecţi sănătoşi cărora li s- au administrat 1200 mg acetat de eslicarbazepină o dată pe zi a indicat în medie o interacţiune farmacocinetică minoră (expunerea la lamotrigină a scăzut cu 15%) între acetatul de eslicarbazepină şi lamotrigină şi, ca atare, nu sunt necesare ajustări ale dozei. Totuşi, datorită variabilităţii interindividuale, efectul poate fi relevant din punct de vedere clinic la unele persoane.

Topiramatul

În cadrul unui studiu la subiecţi sănătoşi, administrarea concomitentă a 1200 mg acetat de eslica ba epină o dată pe zi cu topiramat nu a indicat nici o modificare semnificativă a expunerii la eslicarbazepină, ci o scădere cu 18% a expunerii la topiramat, cel mai probabil cauzată de o reducere a biodisp nibilităţii topiramatului. Nu este necesară ajustarea dozei.

Valproatul şi levetiracetamul

 

O analiză a farmacocineticii populaţionale din studiile de fază III efectuate la paci nautorizatţ epileptici adulţ a

indicat că administrarea concomitentă cu valproat sau levetiracetam nu a afec at expunerea la

eslicarbazepină, dar aceasta nu a fost confirmată de studiile convenţionale privind interacţiunea.

Alte medicamente

este

Contraceptive orale

mai

 

Administrarea a 1200 mg acetat de eslicarbazepină o dată pe zi subiecţilor de sex feminin care foloseau contraceptive orale combinate a indicat o scădere medie de 37% ş de 42% a expunerii sistemice la

levonorgestrel, respectiv la etinilestradiol, cel mai probabilnu cauzată de un efect inductor asupra CYP3A4. De aceea, femeile aflate înmedicinalperioada fertilă trebuie să uti izeze metode contraceptive adecvate în timpul

tratamentului cu Exalief şi până la sfârşitul cic u ui menstrual curent după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

Simvastatin

Un studiu la subiecţi să ătoşi a arătat o scădere medie de 50% a expunerii sistemice la simvastatin, atunci când este administrat concomitent cu 800 mg acetat de eslicarbazepină o dată pe zi, cel mai probabil cauzată de inducerea a CYP3A4. Poate fi n cesară o creştere a dozei de simvastatin atunci când se foloseşte concomitent cu acetat de esclicarbazepină.

Administrarea concomitentă a 1200 mg acetat de eslicarbazepină o dată pe zi cu warfarină a indicat o creştere mică (23%), dar semnificativă din punct de vedere statistic a expunerii la S-warfarină. Nu a existat nici un efect as pra farmacocineticii R-warfarinei sau asupra coagulării. Totuşi, datorită variabilităţii interindivi uale a interacţiunii, trebuie acordată atenţie specială monitorizării INR în primele săptămâni după începe ea sau după întreruperea tratamentului concomitent cu warfarină şi acetat de eslicarbazepină.

Digoxina

WarfarinaProdusul

Un studiu la subiecţi ănătoşi nu a indicat nici un efect al acetatului de eslicarbazepină administrat în doză de 1200 mg o dată pe zi asupra farmacocineticii digoxinei, ceea ce sugerează că acetatul de eslicarbazepină nu are nici un efect asupra transportorului glicoproteinei-P.

Inhibitori de monoaminooxidază (IMAO)

Pe baza unei relaţii structurale dintre acetatul de eslicarbazepină şi antidepresivele triciclice, teoretic este posibilă o interacţiune între acetatul de eslicarbazepină şi IMAO.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Riscul legat de epilepsie şi de medicamentele antiepileptice în general

S-a demonstrat că la descendenţii femeilor cu epilepsie, prevalenţa malformaţiilor este de două până la trei ori mai mare faţă de aproximativ 3% în populaţia generală. Cel mai frecvent raportate sunt cheiloschizis, malformaţiile cardiovasculare şi defecte de tub neural. Tratamentul cu multiple medicamente antiepileptice poate fi asociat cu un risc mai mare de malformaţii congenitale faţă de monoterapie şi de aceea este important să se practice monoterapia ori de câte ori acest lucru este posibil. Femeilor care este posibil să rămână gravide sau care sunt în perioada fertilă trebuie să li se acorde consiliere de către specialişti. Necesitatea aplicării unui tratament antiepiletic trebuie revizuită atunci când femeia intenţionează să rămână gravidă. Tratamentul antiepiletic nu trebuie întrerupt brusc, deoarece aceasta poate duce la convulsii de întrerupere care ar putea avea consecinţe grave atât asupra mamei, cât şi asupra copilului.

Sarcina

autorizat

 

Nu există date privind utilizarea acetatului de eslicarbazepină la femeile gravide. Studiile la an male u rătat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi Fertilitate). Dacă femeile cărora li se administ ează acetat de eslicarbazepină rămân gravide sau intenţionează să rămână gravide, folosirea Exalief trebuie eevaluată cu grijă. Trebuie administrate doze minime eficace, iar ori de câte ori este posibil, trebuie preferată monoterapia, cel puţin în primele trei luni de sarcină. Pacientele trebuie sfătuite cu privire la posibilitatea unui risc crescut de apariţie a malformaţiilor congenitale şi trebuie să li se ofere posibilit tea de efectua un examen ecografic înaintea naşterii.

Monitorizarea şi prevenirea

 

Medicamentele antiepileptice pot contribui la un deficit de acid folic, ac a ta fiind o cauză posibilă a

Nou-născuţi

mai

anomaliilor fetale. Se recomandă suplimentarea acidului folic îna nt ş pe durata sarcinii. Deoarece

eficacitatea acestei suplimentări nu este dovedită, se poate efectua o d agnosticareestespecifică antenatală chiar

şi la femeile care au luat un tratament de suplimentare a acidului folic.

 

nu

Au fost raportate tulburări de sângerare la nou-născuţi determinate de medicamentele antiepileptice. Ca

măsură preventivă, vitamina K1 trebuie administrată atât în ultimele câteva săptămâni de sarcină, cât şi la nou-născut.

Femei aflate în perioada fertilă/măsuri co traceptive

Acetatul de eslicarbazepină prezintă nteracţ uni cu reacţii adverse cu contraceptivele orale. De aceea, în

timpul tratamentului şi până la sfârş tul

lului menstrual curent după întreruperea tratamentului trebuie

utilizată o metodă contraceptivă alternativă, eficace şi sigură.

Alăptareamedicinal

Nu se cunoaşte dacă acetatul de eslicarbazepină este excretat în laptele uman. Studiile la animale au evidenProduţiat excresulţia es icarbazepinei în lapte. Dat fiind că nu poate fi exclus un risc pentru sugar, alăptarea trebuie întreruptă pe d rata tratamentului cu Exalief.

Fertilitate

Acetatul e eslicarbazepină a fost evaluat la şobolani şi şoareci pentru potenţiale reacţii adverse asupra fertilităţii parentale şi a generaţiei F1. Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolani masculi şi femele, s-a arătat scăderea fertilităţii femelelor de către acetatul de eslicarbazepină. Într-un studiu de fertilitate efectuat la şoareci, sau observat efecte asupra dezvoltării la embrioni; totuşi, efectele puteau deasemenea rezulta dintr-un numă mai mic de corpora lutea şi astfel arăta scăderea fertilităţii. La şoareci, a crescut incidenţa totală a anormalităţilor majore şi incidenţa anormalităţilor scheletice majore. Nu s-au observat efecte asupra parametrilor de fertilitate F1 la şobolani şi şoareci.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Unii pacienţi pot prezenta ameţeală, somnolenţă sau tuburări de vedere, în special la începerea tratamentului. De aceea, pacienţii trebuie avertizaţi că pot fi afectate capacităţile lor fizice şi/sau mentale necesare conducerii

de vehicule sau folosirii de utilaje şi trebuie să li se recomande să nu desfăşoare astfel de activităţi până ce nu se stabileşte că nu le-a fost afectată capacitatea de a le efectua.

4.8 Reacţii adverse

În cadrul studiilor controlate cu placebo care au inclus 1192 de pacienţi adulţi cu convulsii cu debut parţial (856 de pacienţi trataţi cu acetat de eslicarbazepină şi 336 trataţi cu placebo), 45,3% dintre pacienţii trataţi cu acetat de eslicarbazepină şi 24,4% dintre pacienţii trataţi cu placebo au prezentat reacţii adverse.

Reacţiile adverse au avut de obicei o intensitate de la uşoară până la moderată şi au survenit cu precădere în primele săptămâni de tratament cu acetat de eslicarbazepină.

În tabelul de mai jos, reacţiile adverse care au apărut cu o incidenţă mai mare decât la placebo ş c re u fost prezente la mai mult de 1 pacient sunt enumerate pe clase de aparate, sisteme şi organe ş în funcţ e de frecvenţă: foarte frecvente ≥1/10, frecvente ≥1/100 şi <1/10, mai puţin frecvente ≥1/1 000 şi <1/100 şi rare ≥1/10 000 şi <1/1 000. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezen a e în rdinea descrescătoare a gravităţii.

Clasa de aparate,

Foarte

Frecvente

 

Mai puţin frecvente

 

R re

sisteme şi organe

frecvente

 

 

 

 

 

autorizat

Tulburări

 

 

 

 

Anemie

este

Trombocitopenie,

hematologice şi

 

 

 

 

 

leucopenie

limfatice

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale

 

 

 

 

Hipersens b l tate

 

 

sistemului imunitar

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

 

Hipotiroidism

 

 

endocrine

 

 

 

 

mai

 

 

Tulburări

 

 

 

 

Apetit alimentar crescut,

 

 

metabolice şi de

 

 

 

 

apetit alimentar scăzut,

 

 

nutriţie

 

 

 

 

hiponatremie, dezechilibru

 

 

 

 

 

 

nu

 

 

 

 

 

 

 

 

electrolitic, caşexie,

 

 

 

 

 

 

 

deshidratare, obezitate

 

 

Tulburări psihice

 

medicinal

 

Insomnie, apatie, depresie,

 

 

 

 

 

nervozitate, agitaţie,

 

 

 

 

 

iritabilitate, deficit de

 

 

 

 

 

atenţie/hiperactivitate, stare

 

 

 

 

de confuzie, oscilaţii ale

 

 

 

 

 

dispoziţiei, plâns, retard

 

 

 

 

 

psihomotor, stres, tulburare

 

 

 

 

psihotică

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale

Ameţeală*,

Cefalee,

 

Tulburări de memorie,

 

 

sistemului nervos

somnolenţă

coordonare

 

tulburări de echilibru,

 

 

Produsul

 

 

anormală*,

 

amnezie, hipersomnie,

 

 

 

 

tulburări ale

 

sedare, afazie, diestezie,

 

 

 

 

atenţiei,

 

distonie, letargie, parosmie,

 

 

 

tremor

 

dezechilibru al sistemului

 

 

 

 

 

 

nervos autonom, ataxie

 

 

 

 

 

 

cerebeloasă, sindrom

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

cerebelos, convulsie de tip

 

 

 

 

 

 

 

grand mal, neuropatie

 

 

 

 

 

 

 

periferică, tulburarea

 

 

 

 

 

 

 

ritmului fazelor somnului,

 

 

 

 

 

 

 

nistagmus, tulburări de

 

 

 

 

 

 

 

vorbire, dizartrie,

 

 

 

 

 

 

 

hipoestezie, ageuzie,

 

 

 

 

 

 

 

senzaţie de arsură

 

 

Tulburări oculare

 

 

Diplopie*,

 

Tulburări de vedere,

 

 

 

 

 

vedere

 

oscilopsie, tulburări ale

 

 

 

 

 

înceţoşată

 

mişcărilor binoculare,

 

 

 

 

 

 

 

hiperemie oculară, mişcări

 

 

 

 

 

 

 

oculare sacadate, dureri de

 

 

 

 

 

 

 

ochi

 

 

Tulburări acustice

 

 

Vertij

 

Dureri de urechi,

 

 

şi vestibulare

 

 

 

 

hipoacuzie, tinitus

 

 

Tulburări cardiace

 

 

 

 

Palpitaţii, bradicardie,

 

 

 

 

 

 

 

bradicardie sinusală

 

 

Tulburări

 

 

 

 

Hipertensiune arterială,

 

 

vasculare

 

 

 

 

hipotensiune arterială,

 

 

 

 

 

 

 

hipotensiune arterială

 

 

 

 

 

 

 

ortostatică

 

 

Tulburări

 

 

 

 

Disfonie, epistaxis, durere

 

 

respiratorii,

 

 

 

 

toracică anterioară

 

 

toracice şi

 

 

 

 

 

 

 

mediastinale

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări gastro-

 

 

Greaţă,

 

Dispepsie, gastrită, dur ri

 

Pancreatită

intestinale

 

 

vărsături,

 

abdominale, gură uscată,

 

autorizat

 

 

 

 

 

 

 

 

diaree

 

disconfort abdominal,

 

 

 

 

 

 

 

balonare, duod nită,

 

 

 

 

 

 

 

disconfort ep gastric,

 

 

 

 

 

 

 

este

 

 

 

 

 

 

 

hiperpl z e g ngivală,

 

 

 

 

 

 

 

gingivită, sindromul de

 

 

 

 

 

 

 

colon iritabil, melenă,

 

 

 

 

 

 

 

mai

 

 

 

 

 

 

 

odinofagie, disconfort

 

 

 

 

 

 

 

stomacal, stomatită, dureri

 

 

 

 

 

 

 

de dinţi

 

 

 

 

 

 

nu

 

 

Tulburări

 

 

 

Tulburări hepatice

 

 

hepatobiliare

 

 

 

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate

 

 

Erupţie

 

Alopecie, piele uscată,

 

 

şi ale ţesutului

 

 

utanată

 

hiperhidroză, eritem,

 

 

subcutanat

 

 

tranzitorie

 

afecţiuni ale unghiilor,

 

 

 

 

 

 

 

afecţiuni cutanate

 

 

Tulburări musculo-

 

medicinal

 

Mialgie, dorsalgii, dureri

 

 

scheletice şi ale

 

 

de gât

 

 

ţesutului conjunctiv

 

 

 

 

 

Tulburări renale şi

 

 

 

Nicturie, infecţie a tractului

 

 

ale căilor urinare

 

 

 

 

urinar

 

 

Tulburări ale

 

 

 

 

Menstruaţie neregulată

 

 

aparatului genital

 

 

 

 

 

 

 

şi sânului

 

 

 

 

 

 

 

Tulbură i generale

 

 

Oboseală,

 

Astenie, stare generală de

 

 

şi la nivelul locului

 

 

tulburări de

 

rău, frisoane, edem

 

 

de administrare

 

 

mers

 

periferic, reacţie adversă la

 

 

Produsul

 

 

 

 

medicament, extremităţi

 

 

 

 

 

 

reci

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Investigaţii

 

 

Scăderea tensiunii arteriale,

 

diagnostice

 

 

scăderea greutăţii

 

 

 

 

corporale, scăderea

 

 

 

 

tensiunii diastolice,

 

 

 

 

creşterea tensiunii arteriale,

 

 

 

 

scăderea tensiunii sistolice,

 

 

 

 

scăderea natremiei,

 

 

 

 

hematocrit scăzut,

 

 

 

 

hemoglobină scăzută, ritm

 

 

 

 

cardiac crescut,

 

 

 

 

transaminaze crescute,

 

 

 

 

trigliceride crescute,

 

 

 

 

triiodotironina (T3) liberă

 

 

 

 

scăzută, tiroxina (T4) liberă

 

 

 

 

scăzută

 

Leziuni, intoxicaţii

 

 

Toxicitatea

autorizat

şi complicaţii legate

 

 

medicamentului, căderi,

de procedurile

 

 

leziuni ale articulaţiilor,

utilizate

 

 

intoxicaţii, leziuni cutanate

 

 

 

este

 

* La pacienţii trataţi concomitent cu carbamazepină şi acetat de eslicarbazepină în cadrul studiilor controlate cu placebo, diplopia, coordonarea anormală şi ameţeala au fost raportate mai frecvent.

Folosirea acetatului de eslicabazepină este asociată cu creşterea intervalului PR. Pot apărea reacţii adverse asociate cu prelungirea intervalului PR (de exemplu bloc AV, sincopă, bradicardie). La pacienţii trataţi cu

acetat de eslicarbazepină nu s-a observat bloc AV de gradul doi s u i mare.

Reacţiile adverse rare, cum ar fi deprimarea măduvei spinării,maireacţii anafilactice, reacţii cutanate severe (de exemplu sindromul Stevens-Johnson), lupus eritematosnusistemic sau aritmii cardiace grave nu au apărut în

studiile controlate cu placebo din cadrul programului de epilepsie cu folosirea acetatului de eslicarbazepină. Totuşi, acestea au fost raportate pentru oxicarbazepină. De aceea, nu poate fi exclusă apariţia lor după tratamentul cu Exalief.

4.9Supradozaj

Simptome ale sistemului nervos central cum ar fi vertij, instabilitate la mers şi hemipareză au fost observate în caz de supradozaj accidental cu Exalief. Nu se cunoaşte nici un antidot. Tratamentul simptomatic şi de

sprijin trebuie aplicat de la caz la caz. Metaboliţii acetatului de eslicarbazepină pot fi îndepărtaţi în mod

eficient prin hemodializă, dacă acest lucru este necesar (vezi pct. 5.2).

 

medicinal

5.

PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1

Proprietăţi farmacodinamice

NuProdusulse cunosc mecanismele exacte de acţiune ale acetatului de eslicarbazepină. Totuşi, studiile

Grupa fa macoterapeutică: antiepileptice, derivaţi de carboxamidă,codul ATC: N03AF04 Mecanismul de acţiune

electrofiziologice in vitro indică faptul că atât acetatul de eslicarbazepină cât şi metaboliţii stabilizează starea de inactivitate a canalelor de sodiu voltaj-dependente, împiedicând revenirea lor la starea activată şi menţinând astfel generarea repetată de impulsuri nervoase.

Efectul farmacodinamic

Acetatul de eslicarbazepină şi metaboliţii săi activi au împiedicat apariţia convulsiilor în modelele non- clinice predictive pentru convulsiile la om. La om, activitatea farmacologică a acetatului de eslicarbazepină se exercită în principal prin metabolitul activ al eslicarbazepinei.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Eficacitatea şi siguranţa acetatului de eslicarbazepină au fost demonstrate în 3 studii de fază III dublu-orb controlate cu placebo la 1049 de pacienţi adulţi cu epilepsie parţială refractară la tratamentul cu unul până la trei medicamente antiepileptice administrate concomitent. Oxcarbazepina şi felbamatul nu au fost admise ca medicamente concomitente în cadrul acestor studii. Acetatul de eslicarbazepină a fost testat la doze de

400 mg, 800 mg şi 1200 mg, o dată pe zi. Acetatul de eslicarbazepină de 800 mg administrat o dată pe zi şi cel de 1200 mg o dată pe zi au fost semnificativ mai eficace decât placebo în reducerea frecvenţei convulsiilor pe o perioadă de întreţinere de 12 săptămâni.

Subiecţii care au prezentat o reducere cu 50% a frecvenţei convulsiilor pe toata durata studiilor de fază III au fost în proporţie de 19% pentru placebo, 21% pentru acetatul de eslicarbazepină 400 mg, 34% pentru ace ul de eslicarbazepină 800 mg şi 36% pentru acetatul de eslicarbazepină 1200 mg pe zi.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

autorizat

 

Acetatul de eslicarbazepină este transformat în proporţie mare în eslicarbazepină. Concentraţia plasmatică acetatului de eslicarbazepină rămâne de obicei sub limita de cuantificare, după administr rea orală. Tmax al eslicarbazepinei este atins la 2-3 ore după administrarea dozei. Se poate presupune că biodisponibilitatea este

atât de mare, deoarece cantitatea de metaboliţi recuperaţi din urină a corespuns la p ste 90% dintr-o doză de

acetat de eslicarbazepină.

 

Distribuţie

mai

Legarea eslicarbazepinei de proteinele din plasmă este relativ mică (<40%)esteşi nu depinde de concentraţie.

Studiile in vitro au arătat că legarea de proteinele din plasmă nu fost afectată în mod relevant de prezenţa

warfarinei, diazepamului, digoxinei, fenitoinei şi tolbutamidei. Legarea warfarinei, diazepamului, digoxinei,

fenitoinei şi tolbutamidei nu a fost afectată semnificativ de prezenţ eslicarbazepinei.

Biotransformare

nu

 

Acetatul de eslicarbazepinmedicinală este biotransformat rapid şi în proporţie mare în metabolitul său principal,

eslicarbazepina, prin hidroliză la primul pas j hep tic. Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) de eslicarbazepină se atinge la 2-3 ore după admi istrarea dozei, iar concentraţiile stabile în plasmă se obţin după 4-5 zile de administrare în doză un ă z lincă, în concordanţă cu un timp de înjumătăţire plasmatică cuprins într-un interval de 20-24 de ore. În studiile la subiecţi sănătoşi şi la pacienţi epileptici adulţi, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică eslicarbazepinei a fost de 10-20 ore, respectiv de 13-20 de ore. Metaboliţii minori din plasmă sunt R-licarbazepina şi oxcarbazepina, care s-au dovedit a fi activi, precum şi conjugaţii cu acid glucuronic ai acetatului de eslicarbazepină, eslicarbazepină, R-licarbazepină şi oxcarbazepină.

AcetatulProdusulde eslicarbazepină nu îşi afectează propriul metabolism sau clearance.

În studiile cu eslicarbazepină efectuate pe hepatocite umane proaspăt recoltate s-a observat o activare uşoară a glucuronoconjugării mediate de UGT1A1.

Exc eţie

Metaboliţii acetatului de eslicarbazepină se elimină din circulaţia sistemică în principal prin excreţie renală, sub formă de conjugaţi glucuronici şi nemodificaţi. În total, eslicarbazepina şi glucuronoconjugaţii săi reprezintă mai mult de 90% din totalul metaboliţilor eliminaţi în urină, aproximativ două treimi sub formă nemodificată şi o treime sub formă de glucuronoconjugaţi.

Liniaritate/neliniaritate

Farmacocinetica eslicarbazepinei este liniară şi proporţională cu doza în intervalul 400-1200 mg, atât la subiecţii sănătoşi, cât şi la pacienţi.

Vârstnici (peste 65 de ani)

Profilul farmacocinetic al acetatului de eslicarbazepină nu este afectat la pacienţii vârstnici având un clearance al creatininei >60 ml/min (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă renală

Metaboliţii acetatului de eslicarbazepină se elimină din circulaţia sistemică în principal prin excreţie renală. Un studiu la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la severă a indicat dependenţa clearance-ului de funcţia renală. Pe durata tratamentului cu Exalief, ajustarea dozei este recomandată la pacienţii cu un clearance al creatininei <60 ml/min (vezi pct. 4.2).

Hemodializa îndepărtează metaboliţii acetatului de eslicarbazepină din plasmă.

Insuficienţă hepatică

Farmacocinetica şi metabolizarea acetatului de eslicarbazepină au fost evaluate la subiecautorizatţi sănătoşi şi la afectată de sex.

pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată după administrarea de doze orale repetate. Insuficienţa hep tică moderată nu a afectat farmacocinetica acetatului de eslicarbazepină. Nu se recomandă ajusta ea do ei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica eslicarbazepinei nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Sexul

Studiile la subiecţi sănătoşi şi la pacienţi au arătat că farmacocinetica acetatului de eslic rbazepină nu fost

5.3 Date preclinice de siguranţă

 

mai

Reacţiile adverse observate în studiile la animale au apărut la v lori leesteexpunerii cu mult mai mici faţă de

valorile expunerii clinice la eslicarbazepină (principalul metabolit ctiv farmacologic al acetatului de

eslicarbazepină). Ca atare, nu a fost determinată marja de siguranţă pe baza expunerii comparative.

nu

 

Dovada nefrotoxicităţii a fost observată în studiile privind toxicitatea după doze repetate la şobolan, dar nu a apărut în studiile la şoareci şi câini şi este concorda tă cu exacerbarea nefropatiei cronice evolutive spontane

la această specie.

medicinal

 

Hipertrofia hepatică centrolobulară a fost observată în studiile privind toxicitatea după doze repetate la şoareci şi şobolani, iar în cadrul studiilor pr vi d carcinogenitatea la şoareci s-a observat o creştere a incidenţei tumorilor hepatice. Aceste onstatări sunt concordante cu efectul inductor asupra enzimelor hepatice microzomiale, un efect care nu fost observat la pacienţii cărora li s-a administrat acetat de eslicarbazepină.

ProdusulStudiile cu acetat de es icarbazepină privind genotoxicitatea nu indică un risc special pentru om.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Povid nă K 29/32

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Comprimatele Exalief 400 mg sunt ambalate în blistere din Al/Al sau Al/PVC incluse în cutii din carton conţinând 7, 14 sau 28 de comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

 

autorizat

À Av. da Siderurgia Nacional 4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugalia

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

 

 

Fără cerinţe speciale.

 

 

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

 

BIAL - Portela & Cª , SA

este

 

tel: +351 22 986 61 00

 

fax: +351 22 986 61 99

 

e-mail: info@bial.com

 

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNEREmaiPE PIAŢĂEU/1/09/520/001-006

 

nu

Medicamentului http://wwwmedicinal.ema.europa.eu/.

9.

DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21.04.2009

10.

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Produsul

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Exalief 600 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine acetat de eslicarbazepină 600 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat.

Comprimate albe, ovale, gravate cu ‘ESL 600’ pe o faţă şi cu linie mediană pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.

Exalief este indicat ca terapie adjuvantă la adulţii cu crize convulsive parţiale la debut cu sau fără generalizare secundară.

4. DATE CLINICE

 

este

autorizat

 

 

4.1 Indicaţii terapeutice

mai

 

 

 

 

 

 

4.2Doze şi mod de administrare

Doze

medicinal

nu

 

Copii şi adolescenţi

 

Exalief trebuie adăugat terapiei anticonvulsive existente. Doza iniţială recomandată este de 400 mg o dată pe zi, ea trebuind mărită după una sau două săptămâni la 800 mg o dată pe zi. În funcţie de reacţia individuală, doza poate fi crescută până la 1200 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.1).

Vârstnici (peste 65 de ani)

Este necesară prudenţă în tratam ntul pacienţilor vârstnici din cauza datelor insuficiente privind siguranţa utilizării Exalief la aceşti paci ţi.

SiguranProdusulţa şi eficacitatea medicamentului Exalief la copii sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Pacienţi cu ins ficienţă renală

Este necesară prudenţă în tratamentul pacienţilor cu insuficienţă renală, fiind necesară ajustarea dozei în funcţie de clearance- creatininei (ClCR), după cum urmează:

- ClCR >60 ml/min: nu este necesară ajustarea dozei

- ClCR 30-60 ml/min: doza iniţială de 400 mg o dată la două zile timp de 2 săptămâni, urmată de o doză zilnică unică de 400 mg. Totuşi, în funcţie de reacţia individuală, doza poate fi crescută.

- ClCR <30 ml/min: nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă datorită datelor insuficiente.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei al pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Farmacocinetica eslicarbazepinei nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2) şi de aceea nu se recomandă folosirea la aceşti pacienţi.

Mod de administrare

Exalief se poate lua cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă, alţi derivaţi ai carboxamidelor (de exemplu carbamazepină, oxcarbazepină) sau la oricare dintre excipienţi.

Bloc atrioventricular (AV) cunoscut de gradul doi sau trei.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Exalief a fost asociat cu unele reacţii adverse la nivelul sistemului nervos central, cumautorizatar fi ameţeala ş somnolenţa, care pot creşte posibilitatea de rănire accidentală.

Exalief poate diminua eficacitatea contraceptivelor hormonale. Atunci când se utilizează Exalief sunt recomandate suplimentar măsuri contraceptive nehormonale. (vezi pct. 4.5 şi 4.6).

Ca în cazul altor medicamente antiepileptice, dacă tratamentul cu Exalief trebuie întrerupt, se recomandă ca întreruperea să se facă treptat, pentru a se reduce la minim posibilitatea de creş re a frecvenţei convulsiilor.

Nu se recomandă folosirea concomitentă a Exalief cu oxcarbazepina d oar ce aceasta poate produce expunerea excesivă la metaboliţii activi.

este

Nu există experienţă privind întreruperea folosirii de medicamente ntiepileptice administrate concomitent

pe durata tratamentului cu Exalief (trecerea la monoterapie).

Erupţia cutanată a apărut ca reacţie adversă la 1,1% din pop

mai

laţia totală tratată cu Exalief în cadrul studiilor

suplimentare controlate cu placebo efectuate la pacienţi epileptici. Dacă apar semne sau simptome de

hipersensibilitate, tratamentul cu Exalief trebuie întrerupt.

 

medicinal

nu

 

Nu s-au raportat cazuri de reacţii cutanate grave la administrarea de acetat de eslicarbazepină. S-a demonstrat că prezenţa alelei HLA-B*1502 la persoa de origine Thai şi chineză Han este strâns legată de riscul de apariţie a sindromului Stevens-Johnson (SSJ) atunci când acestea sunt tratate cu carbamazepină. De aceea, ori de câte ori acest lucru este posibil, subiecţii de origine Thai şi chineză Han trebuie testaţi pentru depistarea acestei alele înainte de începerea tratamentului cu carbamazepină sau cu compuşi chimici asociaţi

cu aceasta. Prezenţa alelei HLA-B*1502 la alte etnii este neglijabilă. Prezenţa alelei HLA-B*1502 nu este

Produsulasociată cu SSJ la popu aţia caucaziană.

Hiponatremia a fost raportată ca reacţie adversă la mai puţin de 1% din pacienţii trataţi cu Exalief. În majoritatea cazurilor, hiponatremia este asimptomatică, cu toate acestea, poate fi însoţită de simptome clinice cum ar fi agravarea convulsiilor, confuzie, scăderea stării de conştienţă. Frecvenţa hiponatremiei a crescut odată cu creşterea dozei de acetat de eslicarbazepină. La pacienţii cu boală renală preexistentă care duce la hiponat emie sau la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente care ele însele pot duce la hiponatremie (de exemplu diuretice, desmopresină), trebuie determinată natremia înaintea şi pe durata tratamentului cu acetat de eslicarbazepină. În plus, trebuie determinată natremia dacă apar semne clinice de hiponatremie. În afară de aceasta, natremia trebuie determinată în timpul examenelor obişnuite de laborator. În cazul în care apare hiponatremie relevantă din punct de vedere clinic, tratamentul cu Exalief trebuie întrerupt.

Nu a fost studiată influenţa Exalief asupra convulsiilor primare generalizate. De aceea, nu se recomandă folosirea la aceşti pacienţi.

În studiile clinice cu acetat de eslicarbazepină s-a observat prelungirea intervalului PR. Este necesară prudenţă la pacienţii cu probleme medicale (de exemplu nivel scăzut de tiroxină, anomalii cardiace) sau care iau concomitent alte medicamente cunoscute ca fiind asociate cu prelungirea intervalului PR.

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Este necesară prudenţă la tratarea pacienţilor cu insuficienţă renală şi doza trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi pct. 4.2). Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu ClCR <30 ml/min datorită insuficienţei datelor.

Deoarece datele clinice referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată sunt limitate, iar datele farmacocinetice şi clinice la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă lipsesc, Exalief trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată şi nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Ideile şi comportamentul suicidar au fost raportate la pacienţi trataţi cu substanţe active antiepileptice pentru

câteva indicaţii. O metaanaliză a studiilor randomizate controlate cu placebo privind medicamente antiepileptice a indicat, de asemenea, o uşoară creştere a riscului apariţiei de idei şi comportamentautorizatsuicid r.

Mecanismul acestui risc nu este cunoscut şi datele disponibile nu exclud posibilitatea unui risc crescut pentru

acetatul de eslicarbazepină. De aceea, pacienţii trebuie monitorizaţi în privinţa semnelor de idei ş comportament suicidar şi trebuie luat în considerare tratamentul adecvat. Pacienţii (ş pers anele care

îngrijesc pacienţi) trebuie avertizaţi să solicite sfatul medicului în cazul apariţiei de semne care indică idei şi comportament suicidar.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Acetatul de eslicarbazepină este transformat în proporţie mare în esl carbazestepină, care se elimină în principal prin glucuronoconjugare. In vitro, eslicarbazepina este un inductor sl b al CYP3A4 şi al UDP-glucuronil

transferazelor. In vivo, eslicarbazepina a arătat un efect inductor supra metabolizării medicamentelor care se

elimină în principal prin metabolizare prin intermediul CYP3A4. Astfel, poate fi necesară o creştere a dozei

de medicamente care sunt metabolizate în principal prin intermediulmaiCYP3A4, atunci când sunt folosite

 

 

 

nu

concomitent cu Exalief. Eslicarbazepina in vivo poate avea n efect inductor asupra metabolizării

medicamentelor care se elimină în principal prin co

jugare prin intermediul UDP-glucuronil transferazelor.

Carbamazepina

medicinal

ief sau la schimbarea dozei, poate dura între 2 şi 3

La începerea sau întreruperea tratamentului cu Ex

săptămâni până se atinge noul nivel de activit te enzimatică. Acest interval de timp trebuie luat în

considerare atunci când Exalief se foloseşte

mediat înainte de sau în asociere cu alte medicamente a căror

doză trebuie modificată atunci când se adm

strează concomitent cu Exalief. Eslicarbazepina are

proprietatea de a inhiba CYP2C19. Astfel, pot apărea interacţiuni la administrarea concomitentă a acetatului

de eslicarbazepină în doze mari cu

icamente care se metabolizează în principal prin intermediul

CYP2C19.

 

Interacţiuni cu alte medica ente antiepileptice

Produsul

 

Într-un studiu la biecţi sănătoşi, administrarea a 800 mg acetat de eslicarbazepină o dată pe zi concomitent cu 400 mg carbamazepină de două ori pe zi a avut drept rezultat o scădere medie de 32% a expunerii la metabolitul activ, eslicarbazepina, cel mai probabil cauzată de inducerea glucuronoconjugării. Nu s-au observat mo ificări în expunerea la carbamazepină sau la metabolitul său, epoxid carbamazepină. Pe baza reacţiil individuale, poate fi necesară o creştere a dozei de Exalief, atunci când se foloseşte concomitent cu carbamazepină. Rezultatele studiului la pacienţi au arătat că tratamentul concomitent a crescut riscul de producere a următoarelor reacţii adverse: diplopie (11,4% din subiecţii trataţi concomitent cu carbamazepină, 2,4% din subiecţii care nu au fost trataţi concomitent cu carbamazepină), coordonare anormală (6,7% la administrarea concomitentă de carbamazepină, 2,7% fără administrarea concomitentă de carbamazepină) şi ameţeală (30,0% la administrarea concomitentă de carbamazepină, 11,5% fără administrarea concomitentă de carbamazepină). Nu poate fi exclus riscul de creştere a altor reacţii adverse specifice cauzate de administrarea concomitentă a carbamazepinei şi acetatului de eslicarbazepină.

Fenitoina

Într-un studiu la subiecţi sănătoşi, administrarea a 1200 mg acetat de eslicarbazepină o dată pe zi concomitent cu fentoină a avut drept rezultat o scădere medie de 31-33% a expunerii la metabolitul activ, eslicarbazepina, cel mai probabil cauzată de inducerea glucuronoconjugării, precum şi o creştere medie de

31-35% a expunerii la fenitoină, cel mai probabil cauzată de o inhibare a CYP2C19. În funcţie de reacţia individuală, poate fi necesară creşterea dozei de Exalief şi scăderea dozei de fenitoină.

Lamotrigina

Glucuronoconjugarea reprezintă principala cale de metabolizare atât pentru acetatul de eslicarbazepină cât şi pentru lamotrigină şi de aceea ar putea fi de aşteptat o interacţiune. Un studiu la subiecţi sănătoşi cărora li s- au administrat 1200 mg acetat de eslicarbazepină o dată pe zi a indicat în medie o interacţiune farmacocinetică minoră (expunerea la lamotrigină a scăzut cu 15%) între acetatul de eslicarbazepină şi lamotrigină şi, ca atare, nu sunt necesare ajustări ale dozei. Totuşi, datorită variabilităţii interindividuale, efectul poate fi relevant din punct de vedere clinic la unele persoane.

Topiramatul

autorizat

 

În cadrul unui studiu la subiecţi sănătoşi, administrarea concomitentă a 1200 mg acetat de eslicarb epină o dată pe zi cu topiramat nu a indicat nici o modificare semnificativă a expunerii la eslicarbazep nă, ci o scădere cu 18% a expunerii la topiramat, cel mai probabil cauzată de o reducere a biodisp nibilităţii topiramatului. Nu este necesară ajustarea dozei.

Valproatul şi levetiracetamul

este

O analiză a farmacocineticii populaţionale din studiile de fază III efectuate la paci nţ epileptici adulţ a

indicat că administrarea concomitentă cu valproat sau levetiracetam nu a afec at xpunerea la

eslicarbazepină, dar aceasta nu a fost confirmată de studiile convenţionale privind interacţiunea.

Alte medicamente

mai

Contraceptive orale

 

Administrarea a 1200 mg acetat de eslicarbazepină o dată pe zi subiecţilor de sex feminin care foloseau contraceptive orale combinate a indicat o scădere medie de 37% ş de 42% a expunerii sistemice la

levonorgestrel, respectiv la etinilestradiol, cel mai probabil cauzată de un efect inductor asupra CYP3A4. De

 

nu

aceea, femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive adecvate în timpul

Warfarina

medicinal

tratamentului cu Exalief ş până la sfârşitul cic u ui me strual curent după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

Simvastatin

Un studiu la subiecţi să ătoş arătat o scădere medie de 50% a expunerii sistemice la simvastatin, atunci când este administrat concomitent cu 800 mg acetat de eslicarbazepină o dată pe zi, cel mai probabil cauzată de inducerea a CYP3A4. Poate fi necesară o creştere a dozei de simvastatin atunci când se foloseşte concomitent cu acetat de esclicarbazepină.

nici un efect a pra farmacocineticii R-warfarinei sau asupra coagulării. Totuşi, datorită variabilităţii interindivid ale a interacţiunii, trebuie acordată atenţie specială monitorizării INR în primele săptămâni după începerea sau upă întreruperea tratamentului concomitent cu warfarină şi acetat de eslicarbazepină.

Digoxina

AdministrareaProdusulconcomitentă a 1200 mg acetat de eslicarbazepină o dată pe zi cu warfarină a indicat o creştere mică (23%), dar semnificativă din punct de vedere statistic a expunerii la S-warfarină. Nu a existat

Un studiu la subiecţi sănătoşi nu a indicat nici un efect al acetatului de eslicarbazepină administrat în doză de 1200 mg dată pe zi asupra farmacocineticii digoxinei, ceea ce sugerează că acetatul de eslicarbazepină nu are nici un efect asupra transportorului glicoproteinei-P.

Inhibitori de monoaminooxidază (IMAO)

Pe baza unei relaţii structurale dintre acetatul de eslicarbazepină şi antidepresivele triciclice, teoretic este posibilă o interacţiune între acetatul de eslicarbazepină şi IMAO.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Riscul legat de epilepsie şi de medicamentele antiepileptice în general

S-a demonstrat că la descendenţii femeilor cu epilepsie, prevalenţa malformaţiilor este de două până la trei ori mai mare faţă de aproximativ 3% în populaţia generală. Cel mai frecvent raportate sunt cheiloschizis, malformaţiile cardiovasculare şi defecte de tub neural. Tratamentul cu multiple medicamente antiepileptice poate fi asociat cu un risc mai mare de malformaţii congenitale faţă de monoterapie şi de aceea este important să se practice monoterapia ori de câte ori acest lucru este posibil. Femeilor care este posibil să rămână gravide sau care sunt în perioada fertilă trebuie să li se acorde consiliere de către specialişti. Necesitatea aplicării unui tratament antiepiletic trebuie revizuită atunci când femeia intenţionează să rămână gravidă. Tratamentul antiepiletic nu trebuie întrerupt brusc, deoarece aceasta poate duce la convulsii de întrerupere care ar putea avea consecinţe grave atât asupra mamei, cât şi asupra copilului.

Sarcina

 

 

Nu există date privind utilizarea acetatului de eslicarbazepină la femeile gravide. Studiile la animale u

ră at

toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi Fertilitate). Dacă femeile cărora li se administrează cet

t de

eslicarbazepină rămân gravide sau intenţionează să rămână gravide, folosirea Exalief trebuie

eevaluată cu

grijă. Trebuie administrate doze minime eficace, iar ori de câte ori este posibil, trebuie prefe

ă

 

Monitorizarea şi prevenirea

autorizat

Medicamentele antiepileptice pot contribui la un deficit de acid folic, acea

a fiind o cauză posibilă a

anomaliilor fetale. Se recomandă suplimentarea acidului folic înaint a şi pe durata sarcinii. Deoarece

monoterapia, cel puţin în primele trei luni de sarcină. Pacientele trebuie sfătuite cu privire la p sibilitatea unui risc crescut de apariţie a malformaţiilor congenitale şi trebuie să li se ofere posibilitatea de efectua un examen ecografic înaintea naşterii.

eficacitatea acestei suplimentări nu este dovedită, se poatemaiefectua o d agnosticareestespecifică antenatală chiar şi la femeile care au luat un tratament de suplimentare a acidului fol c.

Nou-născuţi

Au fost raportate tulburări de sângerare la nou-născuţi determinate de medicamentele antiepileptice. Ca măsură preventivă, vitamina K1 trebuie administrată atât în ltimele câteva săptămâni de sarcină, cât şi la nou-născut.

nu Femei aflate în perioada fertilă/măsuri contr ceptive

Acetatul de eslicarbazepină prezintă interacţ u cu reacţii adverse cu contraceptivele orale. De aceea, în

timpul tratamentului şi pânmedicinală la sfârş tul lului menstrual curent după întreruperea tratamentului trebuie utilizată o metodă contraceptivă alternat vă, eficace şi sigură.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă acetatul de eslicarbazepină este excretat în laptele uman. Studiile la animale au Produevidenţiat excresulţia es icarbazepinei în lapte. Dat fiind că nu poate fi exclus un risc pentru sugar, alăptarea trebuie întreruptă pe d rata tratamentului cu Exalief.

Fertilitate

Acetatul de eslicarbazepină a fost evaluat la şobolani şi şoareci pentru potenţiale reacţii adverse asupra fertilităţii parentale şi a generaţiei F1. Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolani masculi şi femele, s-a arătat scăderea fertilităţii femelelor de către acetatul de eslicarbazepină. Într-un studiu de fertilitate efectuat la şoa eci, sau observat efecte asupra dezvoltării la embrioni; totuşi, efectele puteau deasemenea rezulta dintr-un numă mai mic de corpora lutea şi astfel arăta scăderea fertilităţii. La şoareci, a crescut incidenţa totală a anormalităţilor majore şi incidenţa anormalităţilor scheletice majore. Nu s-au observat efecte asupra parametrilor de fertilitate F1 la şobolani şi şoareci.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Unii pacienţi pot prezenta ameţeală, somnolenţă sau tuburări de vedere, în special la începerea tratamentului. De aceea, pacienţii trebuie avertizaţi că pot fi afectate capacităţile lor fizice şi/sau mentale necesare conducerii de vehicule sau folosirii de utilaje şi trebuie să li se recomande să nu desfăşoare astfel de activităţi până ce nu se stabileşte că nu le-a fost afectată capacitatea de a le efectua.

4.8 Reacţii adverse

În cadrul studiilor controlate cu placebo care au inclus 1192 de pacienţi adulţi cu convulsii cu debut parţial (856 de pacienţi trataţi cu acetat de eslicarbazepină şi 336 trataţi cu placebo), 45,3% dintre pacienţii trataţi cu acetat de eslicarbazepină şi 24,4% dintre pacienţii trataţi cu placebo au prezentat reacţii adverse.

Reacţiile adverse au avut de obicei o intensitate de la uşoară până la moderată şi au survenit cu precădere în primele săptămâni de tratament cu acetat de eslicarbazepină.

În tabelul de mai jos, reacţiile adverse care au apărut cu o incidenţă mai mare decât la placebo ş care au fost prezente la mai mult de 1 pacient sunt enumerate pe clase de aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă: foarte frecvente ≥1/10, frecvente ≥1/100 şi <1/10, mai puţin frecvente ≥1/1 000 şi <1/100 şi r re ≥1/10 000 şi <1/1 000. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în o d nea descrescătoare a gravităţii.

Clasa de aparate,

Foarte

Frecvente

 

Mai puţin frecvente

 

Rare

sisteme şi organe

frecvente

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

Anemie

 

 

Trombocitopenie,

hematologice şi

 

 

 

 

 

 

 

autorizat

 

 

 

 

 

 

 

leucopenie

limfatice

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale

 

 

 

Hipersensibilitate

 

 

sistemului imunitar

 

 

 

este

 

Tulburări

 

 

 

Hipotiroid sm

 

endocrine

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

Apetit ali

entar crescut,

 

 

metabolice şi de

 

 

 

apetit ali

entar scăzut,

 

 

nutriţie

 

 

 

 

mai

 

 

 

 

 

hiponatremie, dezechilibru

 

 

 

 

 

electrolitic, caşexie,

 

 

 

 

 

 

deshidratare, obezitate

 

 

 

 

 

nu

 

 

 

 

Tulburări psihice

 

 

 

Insomnie, apatie, depresie,

 

 

 

 

 

nervozitate, agitaţie,

 

 

 

 

 

 

iritabilitate, deficit de

 

 

 

 

 

 

atenţie/hiperactivitate, stare

 

 

 

 

 

de confuzie, oscilaţii ale

 

 

 

 

 

 

dispoziţiei, plâns, retard

 

 

 

 

 

 

psihomotor, stres, tulburare

 

 

 

 

 

psihotică

 

 

 

Tulburări ale

Ameţeală*,

Cefalee,

 

Tulburări de memorie,

 

 

sistemului nervos

medicinal

 

tulburări de echilibru,

 

 

somnolenţă

coordonare

 

 

 

Produsul

 

anormală*,

 

amnezie, hipersomnie,

 

 

 

tulburări ale

 

sedare, afazie, diestezie,

 

 

 

atenţiei,

 

distonie, letargie, parosmie,

 

 

tremor

 

dezechilibru al sistemului

 

 

 

 

 

nervos autonom, ataxie

 

 

 

 

 

cerebeloasă, sindrom

 

 

 

 

 

cerebelos, convulsie de tip

 

 

 

 

grand mal, neuropatie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

periferică, tulburarea

 

 

 

 

 

 

ritmului fazelor somnului,

 

 

 

 

 

nistagmus, tulburări de

 

 

 

 

 

 

vorbire, dizartrie,

 

 

 

 

 

 

hipoestezie, ageuzie,

 

 

 

 

 

 

senzaţie de arsură

 

 

Tulburări oculare

 

 

Diplopie*,

 

Tulburări de vedere,

 

 

 

 

 

vedere

 

oscilopsie, tulburări ale

 

 

 

 

 

înceţoşată

 

mişcărilor binoculare,

 

 

 

 

 

 

 

hiperemie oculară, mişcări

 

 

 

 

 

 

 

oculare sacadate, dureri de

 

 

 

 

 

 

 

ochi

 

 

Tulburări acustice

 

 

Vertij

 

Dureri de urechi,

 

 

şi vestibulare

 

 

 

 

hipoacuzie, tinitus

 

 

Tulburări cardiace

 

 

 

 

Palpitaţii, bradicardie,

 

 

 

 

 

 

 

bradicardie sinusală

 

 

Tulburări

 

 

 

 

Hipertensiune arterială,

 

 

vasculare

 

 

 

 

hipotensiune arterială,

 

 

 

 

 

 

 

hipotensiune arterială

 

 

 

 

 

 

 

ortostatică

 

 

Tulburări

 

 

 

 

Disfonie, epistaxis, durere

 

 

respiratorii,

 

 

 

 

toracică anterioară

 

 

toracice şi

 

 

 

 

 

 

 

mediastinale

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări gastro-

 

 

Greaţă,

 

Dispepsie, gastrită, dur ri

 

Pancreatită

intestinale

 

 

vărsături,

 

abdominale, gură uscată,

 

autorizat

 

 

 

 

 

 

 

 

diaree

 

disconfort abdominal,

 

 

 

 

 

 

 

balonare, duod nită,

 

 

 

 

 

 

 

disconfort ep gastric,

 

 

 

 

 

 

 

este

 

 

 

 

 

 

 

hiperpl z e g ngivală,

 

 

 

 

 

 

 

gingivită, sindromul de

 

 

 

 

 

 

 

colon iritabil, melenă,

 

 

 

 

 

 

 

mai

 

 

 

 

 

 

 

odinofagie, disconfort

 

 

 

 

 

 

 

stomacal, stomatită, dureri

 

 

 

 

 

 

 

de dinţi

 

 

 

 

 

 

nu

 

 

Tulburări

 

 

 

Tulburări hepatice

 

 

hepatobiliare

 

 

 

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate

 

 

Erupţie

 

Alopecie, piele uscată,

 

 

şi ale ţesutului

 

 

utanată

 

hiperhidroză, eritem,

 

 

subcutanat

 

 

tranzitorie

 

afecţiuni ale unghiilor,

 

 

 

 

 

 

 

afecţiuni cutanate

 

 

Tulburări musculo-

 

medicinal

 

Mialgie, dorsalgii, dureri

 

 

scheletice şi ale

 

 

de gât

 

 

ţesutului conjunctiv

 

 

 

 

 

Tulburări renale şi

 

 

 

Nicturie, infecţie a tractului

 

 

ale căilor urinare

 

 

 

 

urinar

 

 

Tulburări ale

 

 

 

 

Menstruaţie neregulată

 

 

aparatului genital

 

 

 

 

 

 

 

şi sânului

 

 

 

 

 

 

 

Tulbură i generale

 

 

Oboseală,

 

Astenie, stare generală de

 

 

şi la nivelul locului

 

 

tulburări de

 

rău, frisoane, edem

 

 

de administrare

 

 

mers

 

periferic, reacţie adversă la

 

 

Produsul

 

 

 

 

medicament, extremităţi

 

 

 

 

 

 

reci

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Investigaţii

 

 

Scăderea tensiunii arteriale,

 

diagnostice

 

 

scăderea greutăţii

 

 

 

 

corporale, scăderea

 

 

 

 

tensiunii diastolice,

 

 

 

 

creşterea tensiunii arteriale,

 

 

 

 

scăderea tensiunii sistolice,

 

 

 

 

scăderea natremiei,

 

 

 

 

hematocrit scăzut,

 

 

 

 

hemoglobină scăzută, ritm

 

 

 

 

cardiac crescut,

 

 

 

 

transaminaze crescute,

 

 

 

 

trigliceride crescute,

 

 

 

 

triiodotironina (T3) liberă

 

 

 

 

scăzută, tiroxina (T4) liberă

 

 

 

 

scăzută

 

Leziuni, intoxicaţii

 

 

Toxicitatea

autorizat

şi complicaţii legate

 

 

medicamentului, căderi,

de procedurile

 

 

leziuni ale articulaţiilor,

utilizate

 

 

intoxicaţii, leziuni cutanate

 

 

 

este

 

* La pacienţii trataţi concomitent cu carbamazepină şi acetat de eslicarbazepină în cadrul studiilor controlate cu placebo, diplopia, coordonarea anormală şi ameţeala au fost raportate mai frecvent.

Folosirea acetatului de eslicabazepină este asociată cu creştereamaiinterv lului PR. Pot apărea reacţii adverse

asociate cu prelungirea intervalului PR (de exemplu bloc AV, sincopă, bradicardie). La pacienţii trataţi cu acetat de eslicarbazepină nu s-a observat bloc AV de gradul doi sau mai mare.

Reacţiile adverse rare, cum ar fi deprimarea măduveinuspinării, reacţii anafilactice, reacţii cutanate severe (de exemplu sindromul Stevens-Johnson), lupus eritematos sistemic sau aritmii cardiace grave nu au apărut în studiile controlate cu placebo din cadrul programu ui de epilepsie cu folosirea acetatului de eslicarbazepină. Totuşi, acestea au fost raportate pentru oxic rb zepină. De aceea, nu poate fi exclusă apariţia lor după tratamentul cu Exalief.

4.9 Supradozaj

Simptome ale sistemuluimedicinalnervos ntral cum ar fi vertij, instabilitate la mers şi hemipareză au fost observate în caz de supradozaj accidental cu Exalief. Nu se cunoaşte nici un antidot. Tratamentul simptomatic şi de

sprijin trebuie aplicat de la caz la caz. Metaboliţii acetatului de eslicarbazepină pot fi îndepărtaţi în mod eficientProdusulprin hemodia iză, dacă acest lucru este necesar (vezi pct. 5.2).

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 prietăţi farmacodinamice

Grupa fa macoterapeutică: antiepileptice, derivaţi de carboxamidă,codul ATC: N03AF04

Mecanismul de acţiune

Nu se cunosc mecanismele exacte de acţiune ale acetatului de eslicarbazepină. Totuşi, studiile electrofiziologice in vitro indică faptul că atât acetatul de eslicarbazepină cât şi metaboliţii stabilizează starea de inactivitate a canalelor de sodiu voltaj-dependente, împiedicând revenirea lor la starea activată şi menţinând astfel generarea repetată de impulsuri nervoase.

Efectul farmacodinamic

Acetatul de eslicarbazepină şi metaboliţii săi activi au împiedicat apariţia convulsiilor în modelele non- clinice predictive pentru convulsiile la om. La om, activitatea farmacologică a acetatului de eslicarbazepină se exercită în principal prin metabolitul activ al eslicarbazepinei.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Eficacitatea şi siguranţa acetatului de eslicarbazepină au fost demonstrate în 3 studii de fază III dublu-orb controlate cu placebo la 1049 de pacienţi adulţi cu epilepsie parţială refractară la tratamentul cu unul până la trei medicamente antiepileptice administrate concomitent. Oxcarbazepina şi felbamatul nu au fost admise ca medicamente concomitente în cadrul acestor studii. Acetatul de eslicarbazepină a fost testat la doze de

400 mg, 800 mg şi 1200 mg, o dată pe zi. Acetatul de eslicarbazepină de 800 mg administrat o dată pe zi şi

cel de 1200 mg o dată pe zi au fost semnificativ mai eficace decât placebo în reducerea frecvenţei

 

de eslicarbazepină 800 mg şi 36% pentru acetatul de eslicarbazepină 1200 mg pe zi.autorizat

convulsiilor pe o perioadă de întreţinere de 12 săptămâni.

 

Subiecţii care au prezentat o reducere cu 50% a frecvenţei convulsiilor pe toata durata studiilor de f

ă III au

fost în proporţie de 19% pentru placebo, 21% pentru acetatul de eslicarbazepină 400 mg, 34% pent

acetatul

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Acetatul de eslicarbazepină este transformat în proporţie mare în eslicarbazepină. Concentraţia plasmatică a acetatului de eslicarbazepină rămâne de obicei sub limita de cuantificare, după administrarea orală. Tmax al eslicarbazepinei este atins la 2-3 ore după administrarea dozei. Se poate pr upune că biodisponibilitatea este

atât de mare, deoarece cantitatea de metaboliţi recuperaţi din urină a cor spuns la peste 90% dintr-o doză de

acetat de eslicarbazepină.

este

Legarea eslicarbazepinei de proteinele din plasmă este relativmaiică (<40%) şi nu depinde de concentraţie. Studiile in vitro au arătat că legarea de proteinele din plasmă nu fost afectată în mod relevant de prezenţa

Distribuţie

warfarinei, diazepamului, digoxinei, fenitoinei şi tolbutamidei.nu Legarea warfarinei, diazepamului, digoxinei, fenitoinei şi tolbutamidei nu a fost afectată semnificativ de prezenţa eslicarbazepinei.

după 4-5 zile de administraremedicinalîn doză unică zilincă, în concordanţă cu un timp de înjumătăţire plasmatică cuprins într-un interval de 20-24 de ore. În studiile la subiecţi sănătoşi şi la pacienţi epileptici adulţi, timpul

Biotransformare

Acetatul de eslicarbazepină este biotransformat rapid şi în proporţie mare în metabolitul său principal, eslicarbazepina, prin hidroliză la pr mul pasaj hepatic. Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) de

eslicarbazepină se atinge la 2-3 ore upă administrarea dozei, iar concentraţiile stabile în plasmă se obţin

Produsulaparent de înjumătăţire p as atică eslicarbazepinei a fost de 10-20 ore, respectiv de 13-20 de ore. Metaboliţii minori din p asmă sunt R-licarbazepina şi oxcarbazepina, care s-au dovedit a fi activi, precum şi

conjugaţii cu acid gl c ronic ai acetatului de eslicarbazepină, eslicarbazepină, R-licarbazepină şi oxcarbazepină.

Acetatul e eslicarbazepină nu îşi afectează propriul metabolism sau clearance.

În studiile cu eslicarbazepină efectuate pe hepatocite umane proaspăt recoltate s-a observat o activare uşoară a glucuronoconjugării mediate de UGT1A1.

Excreţie

Metaboliţii acetatului de eslicarbazepină se elimină din circulaţia sistemică în principal prin excreţie renală, sub formă de conjugaţi glucuronici şi nemodificaţi. În total, eslicarbazepina şi glucuronoconjugaţii săi reprezintă mai mult de 90% din totalul metaboliţilor eliminaţi în urină, aproximativ două treimi sub formă nemodificată şi o treime sub formă de glucuronoconjugaţi.

Liniaritate/neliniaritate

Farmacocinetica eslicarbazepinei este liniară şi proporţională cu doza în intervalul 400-1200 mg, atât la subiecţii sănătoşi, cât şi la pacienţi.

Vârstnici (peste 65 de ani)

Profilul farmacocinetic al acetatului de eslicarbazepină nu este afectat la pacienţii vârstnici având un clearance al creatininei >60 ml/min (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă renală

Metaboliţii acetatului de eslicarbazepină se elimină din circulaţia sistemică în principal prin excreţie renală. Un studiu la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la severă a indicat dependenţa clearance-ului de funcţia renală. Pe durata tratamentului cu Exalief, ajustarea dozei este recomandată la pacienţii cu un

clearance al creatininei <60 ml/min (vezi pct. 4.2).

 

Hemodializa îndepărtează metaboliţii acetatului de eslicarbazepină din plasmă.

autorizat

Sexul

Insuficienţă hepatică

 

Farmacocinetica şi metabolizarea acetatului de eslicarbazepină au fost evaluate la subiecţ sănătoş ş la pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată după administrarea de doze orale repetate. Insuficienţa hepatică moderată nu a afectat farmacocinetica acetatului de eslicarbazepină. Nu se recomandă ajus area dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica eslicarbazepinei nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hep tică severă.

Studiile la subiecţi sănătoşi şi la pacienţi au arătat că farmacocinetica aceta ului de eslicarbazepină nu a fost afectată de sex.

5.3 Date preclinice de siguranţă

este

 

mai

Reacţiile adverse observate în studiile la animale au apărut la valori ale expunerii cu mult mai mici faţă de

valorile expunerii clinice la eslicarbazepină (principalul metabolit activ farmacologic al acetatului de eslicarbazepină). Ca atare, nu a fost determinată marjanude siguranţă pe baza expunerii comparative.

Dovada nefrotoxicităţii amedicinalfost observată în studii e privind toxicitatea după doze repetate la şobolan, dar nu a

apărut în studiile la şoareci şi câini şi este concord ntă cu exacerbarea nefropatiei cronice evolutive spontane la această specie.

Hipertrofia hepatică centrolobulară fost observată în studiile privind toxicitatea după doze repetate la şoareci şi şobolani, iar în cadrul stu iilor privind carcinogenitatea la şoareci s-a observat o creştere a incidenţei tumorilor hepatice. Ac ste constatări sunt concordante cu efectul inductor asupra enzimelor hepatice microzomiale, un ef ct care nu fost observat la pacienţii cărora li s-a administrat acetat de eslicarbazepină.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

StudiileProdusulcu acetat de eslicarbazepină privind genotoxicitatea nu indică un risc special pentru om.

ovidonă K 29/32 Croscarmeloză sodică Stearat de magneziu

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

4 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Comprimatele Exalief 600 mg sunt ambalate în blistere din Al/Al sau Al/PVC incluse în cutii din carton conţinând 30 sau 60 de comprimate.

Comprimatele Exalief de 600 mg sunt ambalate în flacoane din PEÎD cu sistem de închidereautorizatdin polipropilenă, securizat pentru copii, incluse în cutii din carton conţinând 90 de comprimate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

este

 

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

BIAL - Portela & Cª , SA

À Av. da Siderurgia Nacional 4745-457 S. Mamede do Coron do - Portugalia

tel: +351 22 986 61 00

 

 

mai

fax: +351 22 986 61 99

 

nu

e-mail: info@bial.com

medicinal

 

8.

 

 

 

NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/09/520/007-011

 

 

 

9.

DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 21.04.2009

 

 

Produsul

 

 

 

10.

DATA REVIZUIRII TEXTULUI

 

 

Informaţii etaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului http://www.ema.europa.eu/.

Comprimat.
1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI
Exalief 800 mg comprimate
2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ
Fiecare comprimat conţine acetat de eslicarbazepină 800 mg. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimate albe, ovale, gravate cu ‘ESL 800’ pe o faţă şi cu linie mediană pe cealaltă faţă. Comprimatul poate fi divizat în două părţi egale.

autorizat

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Exalief este indicat ca terapie adjuvantă la adulţii cu crize convuls ve paresteţiale la debut cu sau fără generalizare secundară.

mai

4.2Doze şi mod de administrare

Doze

nu

 

Exalief trebuie adăugat terapiei anticonvulsive existe te. Doza iniţială recomandată este de 400 mg o dată pe zi, ea trebuind mărită dupămedicinaluna sau două săptămâni a 800 mg o dată pe zi. În funcţie de reacţia individuală, doza poate fi crescută până la 1200 mg o dată pe zi (vezi pct. 5.1).

Vârstnici (peste 65 de ani)

Este necesară prudenţă în tratamentul pacienţilor vârstnici din cauza datelor insuficiente privind siguranţa utilizării Exalief la aceşti paci ţi.

Copii şi adolescenţi

SiguranProdusulţa şi eficacitatea medicamentului Exalief la copii sub 18 ani nu au fost încă stabilite. Nu sunt disponibile date.

Pacienţi cu ins ficienţă renală

Este necesară pr denţă în tratamentul pacienţilor cu insuficienţă renală, fiind necesară ajustarea dozei în funcţie e clearance- creatininei (ClCR), după cum urmează:

- ClCR >60 ml/min: nu este necesară ajustarea dozei

- ClCR 30-60 ml/min: doza iniţială de 400 mg o dată la două zile timp de 2 săptămâni, urmată de o doză zilnică unică de 400 mg. Totuşi, în funcţie de reacţia individuală, doza poate fi crescută.

- ClCR <30 ml/min: nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu insuficienţă renală severă datorită datelor insuficiente.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

Nu este necesară ajustarea dozei al pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată. Farmacocinetica eslicarbazepinei nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4 şi 5.2) şi de aceea nu se recomandă folosirea la aceşti pacienţi.

Mod de administrare

Exalief se poate lua cu sau fără alimente.

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă, alţi derivaţi ai carboxamidelor (de exemplu carbamazepină, oxcarbazepină) sau la oricare dintre excipienţi.

Bloc atrioventricular (AV) cunoscut de gradul doi sau trei.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Exalief a fost asociat cu unele reacţii adverse la nivelul sistemului nervos central, cum ar fi ameţeala ş somnolenţa, care pot creşte posibilitatea de rănire accidentală.

Exalief poate diminua eficacitatea contraceptivelor hormonale. Atunci când se utilizează Exalief sunt recomandate suplimentar măsuri contraceptive nehormonale. (vezi pct. 4.5 şi 4.6).

întreruperea să se facă treptat, pentru a se reduce la minim posibilitatea de creştere autorizatfrecvenţei convulsiilor.

Ca în cazul altor medicamente antiepileptice, dacă tratamentul cu Exalief trebuie întrer pt, se recomandă ca

Nu se recomandă folosirea concomitentă a Exalief cu oxcarbazepina deoareceesteaceasta poate produce expunerea excesivă la metaboliţii activi.

Nu există experienţă privind întreruperea folosirii de medicamente nt epileptice administrate concomitent pe durata tratamentului cu Exalief (trecerea la monoterapie).

că prezenţa alelei HLA-B*1502 la persoa e de origine Thai şi chineză Han este strâns legată de riscul de apariţie a sindromului Stevens-Johnson (SSJ) atunci când acestea sunt tratate cu carbamazepină. De aceea, ori de câte ori acest lucru este posib l, subiecţii de origine Thai şi chineză Han trebuie testaţi pentru

Erupţia cutanată a apărut ca reacţie adversă la 1,1% din populaţia totală tratată cu Exalief în cadrul studiilor

 

 

mai

suplimentare controlate cu placebo efectuate la pacienţi epileptici. Dacă apar semne sau simptome de

hipersensibilitate, tratamentul cu Exalief trebuie î

trerupt.

 

Nu s-au raportat cazuri de reacţii cutanate gr ve la

nu

 

dministrarea de acetat de eslicarbazepină. S-a demonstrat

medicinal

 

 

depistarea acestei alele înainte începerea tratamentului cu carbamazepină sau cu compuşi chimici asociaţi

cu aceasta. Prezenţa alelei HLA-B*1502 la alte etnii este neglijabilă. Prezenţa alelei HLA-B*1502 nu este asociată cu SSJ la populaţia caucaziană.

cum ar fi agravarea convulsiilor, confuzie, scăderea stării de conştienţă. Frecvenţa hiponatremiei a crescut odată cu creşterea dozei de acetat de eslicarbazepină. La pacienţii cu boală renală preexistentă care duce la hiponatremie sau la pacienţii trataţi concomitent cu medicamente care ele însele pot duce la hiponatremie (de exemplu diuretice, desmopresină), trebuie determinată natremia înaintea şi pe durata tratamentului cu acetat de eslica bazepină. În plus, trebuie determinată natremia dacă apar semne clinice de hiponatremie. În afară de aceasta, natremia trebuie determinată în timpul examenelor obişnuite de laborator. În cazul în care apare hiponatremie relevantă din punct de vedere clinic, tratamentul cu Exalief trebuie întrerupt.

HiponatremiaProdusula fost raportată ca reacţie adversă la mai puţin de 1% din pacienţii trataţi cu Exalief. În majoritatea cazurilor, hiponatremia este asimptomatică, cu toate acestea, poate fi însoţită de simptome clinice

Nu a fost studiată influenţa Exalief asupra convulsiilor primare generalizate. De aceea, nu se recomandă folosirea la aceşti pacienţi.

În studiile clinice cu acetat de eslicarbazepină s-a observat prelungirea intervalului PR. Este necesară prudenţă la pacienţii cu probleme medicale (de exemplu nivel scăzut de tiroxină, anomalii cardiace) sau care iau concomitent alte medicamente cunoscute ca fiind asociate cu prelungirea intervalului PR.

Au fost efectuate studii privind interacţiunile numai la adulţi.

Este necesară prudenţă la tratarea pacienţilor cu insuficienţă renală şi doza trebuie ajustată în funcţie de clearance-ul creatininei (vezi pct. 4.2). Nu se recomandă utilizarea la pacienţii cu ClCR <30 ml/min datorită insuficienţei datelor.

Deoarece datele clinice referitoare la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată sunt limitate, iar datele farmacocinetice şi clinice la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă lipsesc, Exalief trebuie folosit cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată şi nu este recomandat la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Ideile şi comportamentul suicidar au fost raportate la pacienţi trataţi cu substanţe active antiepileptice pentru

câteva indicaţii. O metaanaliză a studiilor randomizate controlate cu placebo privind medicamente antiepileptice a indicat, de asemenea, o uşoară creştere a riscului apariţiei de idei şi comportamentautorizatsuicid r.

Mecanismul acestui risc nu este cunoscut şi datele disponibile nu exclud posibilitatea unui risc crescut pentru

acetatul de eslicarbazepină. De aceea, pacienţii trebuie monitorizaţi în privinţa semnelor de idei ş comportament suicidar şi trebuie luat în considerare tratamentul adecvat. Pacienţii (ş pers anele care

îngrijesc pacienţi) trebuie avertizaţi să solicite sfatul medicului în cazul apariţiei de semne care indică idei şi comportament suicidar.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Acetatul de eslicarbazepină este transformat în proporţie mare în esl carbazestepină, care se elimină în principal prin glucuronoconjugare. In vitro, eslicarbazepina este un inductor sl b al CYP3A4 şi al UDP-glucuronil

transferazelor. In vivo, eslicarbazepina a arătat un efect inductor supra metabolizării medicamentelor care se

elimină în principal prin metabolizare prin intermediul CYP3A4. Astfel, poate fi necesară o creştere a dozei

de medicamente care sunt metabolizate în principal prin intermediulmaiCYP3A4, atunci când sunt folosite

 

 

 

nu

concomitent cu Exalief. Eslicarbazepina in vivo poate avea n efect inductor asupra metabolizării

medicamentelor care se elimină în principal prin co

jugare prin intermediul UDP-glucuronil transferazelor.

Carbamazepina

medicinal

ief sau la schimbarea dozei, poate dura între 2 şi 3

La începerea sau întreruperea tratamentului cu Ex

săptămâni până se atinge noul nivel de activit te enzimatică. Acest interval de timp trebuie luat în

considerare atunci când Exalief se foloseşte

mediat înainte de sau în asociere cu alte medicamente a căror

doză trebuie modificată atunci când se adm

strează concomitent cu Exalief. Eslicarbazepina are

proprietatea de a inhiba CYP2C19. Astfel, pot apărea interacţiuni la administrarea concomitentă a acetatului

de eslicarbazepină în doze mari cu

icamente care se metabolizează în principal prin intermediul

CYP2C19.

 

Interacţiuni cu alte medica ente antiepileptice

Produsul

 

Într-un studiu la biecţi sănătoşi, administrarea a 800 mg acetat de eslicarbazepină o dată pe zi concomitent cu 400 mg carbamazepină de două ori pe zi a avut drept rezultat o scădere medie de 32% a expunerii la metabolitul activ, eslicarbazepina, cel mai probabil cauzată de inducerea glucuronoconjugării. Nu s-au observat mo ificări în expunerea la carbamazepină sau la metabolitul său, epoxid carbamazepină. Pe baza reacţiil individuale, poate fi necesară o creştere a dozei de Exalief, atunci când se foloseşte concomitent cu carbamazepină. Rezultatele studiului la pacienţi au arătat că tratamentul concomitent a crescut riscul de producere a următoarelor reacţii adverse: diplopie (11,4% din subiecţii trataţi concomitent cu carbamazepină, 2,4% din subiecţii care nu au fost trataţi concomitent cu carbamazepină), coordonare anormală (6,7% la administrarea concomitentă de carbamazepină, 2,7% fără administrarea concomitentă de carbamazepină) şi ameţeală (30,0% la administrarea concomitentă de carbamazepină, 11,5% fără administrarea concomitentă de carbamazepină). Nu poate fi exclus riscul de creştere a altor reacţii adverse specifice cauzate de administrarea concomitentă a carbamazepinei şi acetatului de eslicarbazepină.

Fenitoina

Într-un studiu la subiecţi sănătoşi, administrarea a 1200 mg acetat de eslicarbazepină o dată pe zi concomitent cu fentoină a avut drept rezultat o scădere medie de 31-33% a expunerii la metabolitul activ, eslicarbazepina, cel mai probabil cauzată de inducerea glucuronoconjugării, precum şi o creştere medie de

31-35% a expunerii la fenitoină, cel mai probabil cauzată de o inhibare a CYP2C19. În funcţie de reacţia individuală, poate fi necesară creşterea dozei de Exalief şi scăderea dozei de fenitoină.

Lamotrigina

Glucuronoconjugarea reprezintă principala cale de metabolizare atât pentru acetatul de eslicarbazepină cât şi pentru lamotrigină şi de aceea ar putea fi de aşteptat o interacţiune. Un studiu la subiecţi sănătoşi cărora li s- au administrat 1200 mg acetat de eslicarbazepină o dată pe zi a indicat în medie o interacţiune farmacocinetică minoră (expunerea la lamotrigină a scăzut cu 15%) între acetatul de eslicarbazepină şi lamotrigină şi, ca atare, nu sunt necesare ajustări ale dozei. Totuşi, datorită variabilităţii interindividuale, efectul poate fi relevant din punct de vedere clinic la unele persoane.

Topiramatul

autorizat

 

În cadrul unui studiu la subiecţi sănătoşi, administrarea concomitentă a 1200 mg acetat de eslicarb epină o dată pe zi cu topiramat nu a indicat nici o modificare semnificativă a expunerii la eslicarbazep nă, ci o scădere cu 18% a expunerii la topiramat, cel mai probabil cauzată de o reducere a biodisp nibilităţii topiramatului. Nu este necesară ajustarea dozei.

Valproatul şi levetiracetamul

este

O analiză a farmacocineticii populaţionale din studiile de fază III efectuate la paci nţ epileptici adulţ a

indicat că administrarea concomitentă cu valproat sau levetiracetam nu a afec at xpunerea la

eslicarbazepină, dar aceasta nu a fost confirmată de studiile convenţionale privind interacţiunea.

Alte medicamente

mai

Contraceptive orale

 

Administrarea a 1200 mg acetat de eslicarbazepină o dată pe zi subiecţilor de sex feminin care foloseau contraceptive orale combinate a indicat o scădere medie de 37% ş de 42% a expunerii sistemice la

levonorgestrel, respectiv la etinilestradiol, cel mai probabil cauzată de un efect inductor asupra CYP3A4. De

 

nu

aceea, femeile aflate în perioada fertilă trebuie să utilizeze metode contraceptive adecvate în timpul

Warfarina

medicinal

tratamentului cu Exalief ş până la sfârşitul cic u ui me strual curent după întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4 şi 4.6).

Simvastatin

Un studiu la subiecţi să ătoş arătat o scădere medie de 50% a expunerii sistemice la simvastatin, atunci când este administrat concomitent cu 800 mg acetat de eslicarbazepină o dată pe zi, cel mai probabil cauzată de inducerea a CYP3A4. Poate fi necesară o creştere a dozei de simvastatin atunci când se foloseşte concomitent cu acetat de esclicarbazepină.

nici un efect a pra farmacocineticii R-warfarinei sau asupra coagulării. Totuşi, datorită variabilităţii interindivid ale a interacţiunii, trebuie acordată atenţie specială monitorizării INR în primele săptămâni după începerea sau upă întreruperea tratamentului concomitent cu warfarină şi acetat de eslicarbazepină.

Digoxina

AdministrareaProdusulconcomitentă a 1200 mg acetat de eslicarbazepină o dată pe zi cu warfarină a indicat o creştere mică (23%), dar semnificativă din punct de vedere statistic a expunerii la S-warfarină. Nu a existat

Un studiu la subiecţi sănătoşi nu a indicat nici un efect al acetatului de eslicarbazepină administrat în doză de 1200 mg dată pe zi asupra farmacocineticii digoxinei, ceea ce sugerează că acetatul de eslicarbazepină nu are nici un efect asupra transportorului glicoproteinei-P.

Inhibitori de monoaminooxidază (IMAO)

Pe baza unei relaţii structurale dintre acetatul de eslicarbazepină şi antidepresivele triciclice, teoretic este posibilă o interacţiune între acetatul de eslicarbazepină şi IMAO.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Riscul legat de epilepsie şi de medicamentele antiepileptice în general

S-a demonstrat că la descendenţii femeilor cu epilepsie, prevalenţa malformaţiilor este de două până la trei ori mai mare faţă de aproximativ 3% în populaţia generală. Cel mai frecvent raportate sunt cheiloschizis, malformaţiile cardiovasculare şi defecte de tub neural. Tratamentul cu multiple medicamente antiepileptice poate fi asociat cu un risc mai mare de malformaţii congenitale faţă de monoterapie şi de aceea este important să se practice monoterapia ori de câte ori acest lucru este posibil. Femeilor care este posibil să rămână gravide sau care sunt în perioada fertilă trebuie să li se acorde consiliere de către specialişti. Necesitatea aplicării unui tratament antiepiletic trebuie revizuită atunci când femeia intenţionează să rămână gravidă. Tratamentul antiepiletic nu trebuie întrerupt brusc, deoarece aceasta poate duce la convulsii de întrerupere care ar putea avea consecinţe grave atât asupra mamei, cât şi asupra copilului.

Sarcina

 

 

Nu există date privind utilizarea acetatului de eslicarbazepină la femeile gravide. Studiile la animale u

ră at

toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi Fertilitate). Dacă femeile cărora li se administrează cet

t de

eslicarbazepină rămân gravide sau intenţionează să rămână gravide, folosirea Exalief trebuie

eevaluată cu

grijă. Trebuie administrate doze minime eficace, iar ori de câte ori este posibil, trebuie prefe

ă

 

Monitorizarea şi prevenirea

autorizat

Medicamentele antiepileptice pot contribui la un deficit de acid folic, acea

a fiind o cauză posibilă a

anomaliilor fetale. Se recomandă suplimentarea acidului folic înaint a şi pe durata sarcinii. Deoarece

monoterapia, cel puţin în primele trei luni de sarcină. Pacientele trebuie sfătuite cu privire la p sibilitatea unui risc crescut de apariţie a malformaţiilor congenitale şi trebuie să li se ofere posibilitatea de efectua un examen ecografic înaintea naşterii.

eficacitatea acestei suplimentări nu este dovedită, se poatemaiefectua o d agnosticareestespecifică antenatală chiar şi la femeile care au luat un tratament de suplimentare a acidului fol c.

Nou-născuţi

Au fost raportate tulburări de sângerare la nou-născuţi determinate de medicamentele antiepileptice. Ca măsură preventivă, vitamina K1 trebuie administrată atât în ltimele câteva săptămâni de sarcină, cât şi la nou-născut.

nu Femei aflate în perioada fertilă/măsuri contr ceptive

Acetatul de eslicarbazepină prezintă interacţ u cu reacţii adverse cu contraceptivele orale. De aceea, în

timpul tratamentului şi pânmedicinală la sfârş tul lului menstrual curent după întreruperea tratamentului trebuie utilizată o metodă contraceptivă alternat vă, eficace şi sigură.

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă acetatul de eslicarbazepină este excretat în laptele uman. Studiile la animale au Produevidenţiat excresulţia es icarbazepinei în lapte. Dat fiind că nu poate fi exclus un risc pentru sugar, alăptarea trebuie întreruptă pe d rata tratamentului cu Exalief.

Fertilitate

Acetatul de eslicarbazepină a fost evaluat la şobolani şi şoareci pentru potenţiale reacţii adverse asupra fertilităţii parentale şi a generaţiei F1. Într-un studiu de fertilitate efectuat la şobolani masculi şi femele, s-a arătat scăderea fertilităţii femelelor de către acetatul de eslicarbazepină. Într-un studiu de fertilitate efectuat la şoa eci, sau observat efecte asupra dezvoltării la embrioni; totuşi, efectele puteau deasemenea rezulta dintr-un numă mai mic de corpora lutea şi astfel arăta scăderea fertilităţii. La şoareci, a crescut incidenţa totală a anormalităţilor majore şi incidenţa anormalităţilor scheletice majore. Nu s-au observat efecte asupra parametrilor de fertilitate F1 la şobolani şi şoareci.

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje. Unii pacienţi pot prezenta ameţeală, somnolenţă sau tuburări de vedere, în special la începerea tratamentului. De aceea, pacienţii trebuie avertizaţi că pot fi afectate capacităţile lor fizice şi/sau mentale necesare conducerii de vehicule sau folosirii de utilaje şi trebuie să li se recomande să nu desfăşoare astfel de activităţi până ce nu se stabileşte că nu le-a fost afectată capacitatea de a le efectua.

4.8 Reacţii adverse

În cadrul studiilor controlate cu placebo care au inclus 1192 de pacienţi adulţi cu convulsii cu debut parţial (856 de pacienţi trataţi cu acetat de eslicarbazepină şi 336 trataţi cu placebo), 45,3% dintre pacienţii trataţi cu acetat de eslicarbazepină şi 24,4% dintre pacienţii trataţi cu placebo au prezentat reacţii adverse.

Reacţiile adverse au avut de obicei o intensitate de la uşoară până la moderată şi au survenit cu precădere în primele săptămâni de tratament cu acetat de eslicarbazepină.

În tabelul de mai jos, reacţiile adverse care au apărut cu o incidenţă mai mare decât la placebo ş care au fost prezente la mai mult de 1 pacient sunt enumerate pe clase de aparate, sisteme şi organe şi în funcţie de frecvenţă: foarte frecvente ≥1/10, frecvente ≥1/100 şi <1/10, mai puţin frecvente ≥1/1 000 şi <1/100 şi r re ≥1/10 000 şi <1/1 000. În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în o d nea descrescătoare a gravităţii.

Clasa de aparate,

Foarte

Frecvente

 

Mai puţin frecvente

 

Rare

sisteme şi organe

frecvente

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

Anemie

 

 

Trombocitopenie,

hematologice şi

 

 

 

 

 

 

 

autorizat

 

 

 

 

 

 

 

leucopenie

limfatice

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări ale

 

 

 

Hipersensibilitate

 

 

sistemului imunitar

 

 

 

este

 

Tulburări

 

 

 

Hipotiroid sm

 

endocrine

 

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări

 

 

 

Apetit ali

entar crescut,

 

 

metabolice şi de

 

 

 

apetit ali

entar scăzut,

 

 

nutriţie

 

 

 

 

mai

 

 

 

 

 

hiponatremie, dezechilibru

 

 

 

 

 

electrolitic, caşexie,

 

 

 

 

 

 

deshidratare, obezitate

 

 

 

 

 

nu

 

 

 

 

Tulburări psihice

 

 

 

Insomnie, apatie, depresie,

 

 

 

 

 

nervozitate, agitaţie,

 

 

 

 

 

 

iritabilitate, deficit de

 

 

 

 

 

 

atenţie/hiperactivitate, stare

 

 

 

 

 

de confuzie, oscilaţii ale

 

 

 

 

 

 

dispoziţiei, plâns, retard

 

 

 

 

 

 

psihomotor, stres, tulburare

 

 

 

 

 

psihotică

 

 

 

Tulburări ale

Ameţeală*,

Cefalee,

 

Tulburări de memorie,

 

 

sistemului nervos

medicinal

 

tulburări de echilibru,

 

 

somnolenţă

coordonare

 

 

 

Produsul

 

anormală*,

 

amnezie, hipersomnie,

 

 

 

tulburări ale

 

sedare, afazie, diestezie,

 

 

 

atenţiei,

 

distonie, letargie, parosmie,

 

 

tremor

 

dezechilibru al sistemului

 

 

 

 

 

nervos autonom, ataxie

 

 

 

 

 

cerebeloasă, sindrom

 

 

 

 

 

cerebelos, convulsie de tip

 

 

 

 

grand mal, neuropatie

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

periferică, tulburarea

 

 

 

 

 

 

ritmului fazelor somnului,

 

 

 

 

 

nistagmus, tulburări de

 

 

 

 

 

 

vorbire, dizartrie,

 

 

 

 

 

 

hipoestezie, ageuzie,

 

 

 

 

 

 

senzaţie de arsură

 

 

Tulburări oculare

 

 

Diplopie*,

 

Tulburări de vedere,

 

 

 

 

 

vedere

 

oscilopsie, tulburări ale

 

 

 

 

 

înceţoşată

 

mişcărilor binoculare,

 

 

 

 

 

 

 

hiperemie oculară, mişcări

 

 

 

 

 

 

 

oculare sacadate, dureri de

 

 

 

 

 

 

 

ochi

 

 

Tulburări acustice

 

 

Vertij

 

Dureri de urechi,

 

 

şi vestibulare

 

 

 

 

hipoacuzie, tinitus

 

 

Tulburări cardiace

 

 

 

 

Palpitaţii, bradicardie,

 

 

 

 

 

 

 

bradicardie sinusală

 

 

Tulburări

 

 

 

 

Hipertensiune arterială,

 

 

vasculare

 

 

 

 

hipotensiune arterială,

 

 

 

 

 

 

 

hipotensiune arterială

 

 

 

 

 

 

 

ortostatică

 

 

Tulburări

 

 

 

 

Disfonie, epistaxis, durere

 

 

respiratorii,

 

 

 

 

toracică anterioară

 

 

toracice şi

 

 

 

 

 

 

 

mediastinale

 

 

 

 

 

 

 

Tulburări gastro-

 

 

Greaţă,

 

Dispepsie, gastrită, dur ri

 

Pancreatită

intestinale

 

 

vărsături,

 

abdominale, gură uscată,

 

autorizat

 

 

 

 

 

 

 

 

diaree

 

disconfort abdominal,

 

 

 

 

 

 

 

balonare, duod nită,

 

 

 

 

 

 

 

disconfort ep gastric,

 

 

 

 

 

 

 

este

 

 

 

 

 

 

 

hiperpl z e g ngivală,

 

 

 

 

 

 

 

gingivită, sindromul de

 

 

 

 

 

 

 

colon iritabil, melenă,

 

 

 

 

 

 

 

mai

 

 

 

 

 

 

 

odinofagie, disconfort

 

 

 

 

 

 

 

stomacal, stomatită, dureri

 

 

 

 

 

 

 

de dinţi

 

 

 

 

 

 

nu

 

 

Tulburări

 

 

 

Tulburări hepatice

 

 

hepatobiliare

 

 

 

 

 

 

 

Afecţiuni cutanate

 

 

Erupţie

 

Alopecie, piele uscată,

 

 

şi ale ţesutului

 

 

utanată

 

hiperhidroză, eritem,

 

 

subcutanat

 

 

tranzitorie

 

afecţiuni ale unghiilor,

 

 

 

 

 

 

 

afecţiuni cutanate

 

 

Tulburări musculo-

 

medicinal

 

Mialgie, dorsalgii, dureri

 

 

scheletice şi ale

 

 

de gât

 

 

ţesutului conjunctiv

 

 

 

 

 

Tulburări renale şi

 

 

 

Nicturie, infecţie a tractului

 

 

ale căilor urinare

 

 

 

 

urinar

 

 

Tulburări ale

 

 

 

 

Menstruaţie neregulată

 

 

aparatului genital

 

 

 

 

 

 

 

şi sânului

 

 

 

 

 

 

 

Tulbură i generale

 

 

Oboseală,

 

Astenie, stare generală de

 

 

şi la nivelul locului

 

 

tulburări de

 

rău, frisoane, edem

 

 

de administrare

 

 

mers

 

periferic, reacţie adversă la

 

 

Produsul

 

 

 

 

medicament, extremităţi

 

 

 

 

 

 

reci

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Investigaţii

 

 

Scăderea tensiunii arteriale,

 

diagnostice

 

 

scăderea greutăţii

 

 

 

 

corporale, scăderea

 

 

 

 

tensiunii diastolice,

 

 

 

 

creşterea tensiunii arteriale,

 

 

 

 

scăderea tensiunii sistolice,

 

 

 

 

scăderea natremiei,

 

 

 

 

hematocrit scăzut,

 

 

 

 

hemoglobină scăzută, ritm

 

 

 

 

cardiac crescut,

 

 

 

 

transaminaze crescute,

 

 

 

 

trigliceride crescute,

 

 

 

 

triiodotironina (T3) liberă

 

 

 

 

scăzută, tiroxina (T4) liberă

 

 

 

 

scăzută

 

Leziuni, intoxicaţii

 

 

Toxicitatea

autorizat

şi complicaţii legate

 

 

medicamentului, căderi,

de procedurile

 

 

leziuni ale articulaţiilor,

utilizate

 

 

intoxicaţii, leziuni cutanate

 

 

 

este

 

* La pacienţii trataţi concomitent cu carbamazepină şi acetat de eslicarbazepină în cadrul studiilor controlate cu placebo, diplopia, coordonarea anormală şi ameţeala au fost raportate mai frecvent.

Folosirea acetatului de eslicabazepină este asociată cu creşterea intervalului PR. Pot apărea reacţii adverse asociate cu prelungirea intervalului PR (de exemplu bloc AV, sincopă, bradicardie). La pacienţii trataţi cu

acetat de eslicarbazepină nu s-a observat bloc AV de gradul doi s u i mare.

Reacţiile adverse rare, cum ar fi deprimarea măduvei spinării,maireacţii anafilactice, reacţii cutanate severe (de exemplu sindromul Stevens-Johnson), lupus eritematosnusistemic sau aritmii cardiace grave nu au apărut în

studiile controlate cu placebo din cadrul programului de epilepsie cu folosirea acetatului de eslicarbazepină. Totuşi, acestea au fost raportate pentru oxicarbazepină. De aceea, nu poate fi exclusă apariţia lor după tratamentul cu Exalief.

4.9Supradozaj

Simptome ale sistemului nervos central cum ar fi vertij, instabilitate la mers şi hemipareză au fost observate în caz de supradozaj accidental cu Exalief. Nu se cunoaşte nici un antidot. Tratamentul simptomatic şi de

sprijin trebuie aplicat de la caz la caz. Metaboliţii acetatului de eslicarbazepină pot fi îndepărtaţi în mod

eficient prin hemodializă, dacă acest lucru este necesar (vezi pct. 5.2).

 

medicinal

5.

PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1

Proprietăţi farmacodinamice

NuProdusulse cunosc mecanismele exacte de acţiune ale acetatului de eslicarbazepină. Totuşi, studiile

Grupa fa macoterapeutică: antiepileptice, derivaţi de carboxamidă,codul ATC: N03AF04 Mecanismul de acţiune

electrofiziologice in vitro indică faptul că atât acetatul de eslicarbazepină cât şi metaboliţii stabilizează starea de inactivitate a canalelor de sodiu voltaj-dependente, împiedicând revenirea lor la starea activată şi menţinând astfel generarea repetată de impulsuri nervoase.

Efectul farmacodinamic

Acetatul de eslicarbazepină şi metaboliţii săi activi au împiedicat apariţia convulsiilor în modelele non- clinice predictive pentru convulsiile la om. La om, activitatea farmacologică a acetatului de eslicarbazepină se exercită în principal prin metabolitul activ al eslicarbazepinei.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Eficacitatea şi siguranţa acetatului de eslicarbazepină au fost demonstrate în 3 studii de fază III dublu-orb controlate cu placebo la 1049 de pacienţi adulţi cu epilepsie parţială refractară la tratamentul cu unul până la trei medicamente antiepileptice administrate concomitent. Oxcarbazepina şi felbamatul nu au fost admise ca medicamente concomitente în cadrul acestor studii. Acetatul de eslicarbazepină a fost testat la doze de

400 mg, 800 mg şi 1200 mg, o dată pe zi. Acetatul de eslicarbazepină de 800 mg administrat o dată pe zi şi cel de 1200 mg o dată pe zi au fost semnificativ mai eficace decât placebo în reducerea frecvenţei convulsiilor pe o perioadă de întreţinere de 12 săptămâni.

Subiecţii care au prezentat o reducere cu 50% a frecvenţei convulsiilor pe toata durata studiilor de fază III au fost în proporţie de 19% pentru placebo, 21% pentru acetatul de eslicarbazepină 400 mg, 34% pentru ace ul de eslicarbazepină 800 mg şi 36% pentru acetatul de eslicarbazepină 1200 mg pe zi.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

autorizat

 

Acetatul de eslicarbazepină este transformat în proporţie mare în eslicarbazepină. Concentraţia plasmatică acetatului de eslicarbazepină rămâne de obicei sub limita de cuantificare, după administr rea orală. Tmax al eslicarbazepinei este atins la 2-3 ore după administrarea dozei. Se poate presupune că biodisponibilitatea este

atât de mare, deoarece cantitatea de metaboliţi recuperaţi din urină a corespuns la p ste 90% dintr-o doză de

acetat de eslicarbazepină.

 

Distribuţie

mai

Legarea eslicarbazepinei de proteinele din plasmă este relativ mică (<40%)esteşi nu depinde de concentraţie.

Studiile in vitro au arătat că legarea de proteinele din plasmă nu fost afectată în mod relevant de prezenţa

warfarinei, diazepamului, digoxinei, fenitoinei şi tolbutamidei. Legarea warfarinei, diazepamului, digoxinei,

fenitoinei şi tolbutamidei nu a fost afectată semnificativ de prezenţ eslicarbazepinei.

Biotransformare

nu

 

Acetatul de eslicarbazepinmedicinală este biotransformat rapid şi în proporţie mare în metabolitul său principal,

eslicarbazepina, prin hidroliză la primul pas j hep tic. Concentraţia plasmatică maximă (Cmax) de eslicarbazepină se atinge la 2-3 ore după admi istrarea dozei, iar concentraţiile stabile în plasmă se obţin după 4-5 zile de administrare în doză un ă z lincă, în concordanţă cu un timp de înjumătăţire plasmatică cuprins într-un interval de 20-24 de ore. În studiile la subiecţi sănătoşi şi la pacienţi epileptici adulţi, timpul aparent de înjumătăţire plasmatică eslicarbazepinei a fost de 10-20 ore, respectiv de 13-20 de ore. Metaboliţii minori din plasmă sunt R-licarbazepina şi oxcarbazepina, care s-au dovedit a fi activi, precum şi conjugaţii cu acid glucuronic ai acetatului de eslicarbazepină, eslicarbazepină, R-licarbazepină şi oxcarbazepină.

AcetatulProdusulde eslicarbazepină nu îşi afectează propriul metabolism sau clearance.

În studiile cu eslicarbazepină efectuate pe hepatocite umane proaspăt recoltate s-a observat o activare uşoară a glucuronoconjugării mediate de UGT1A1.

Exc eţie

Metaboliţii acetatului de eslicarbazepină se elimină din circulaţia sistemică în principal prin excreţie renală, sub formă de conjugaţi glucuronici şi nemodificaţi. În total, eslicarbazepina şi glucuronoconjugaţii săi reprezintă mai mult de 90% din totalul metaboliţilor eliminaţi în urină, aproximativ două treimi sub formă nemodificată şi o treime sub formă de glucuronoconjugaţi.

Liniaritate/neliniaritate

Farmacocinetica eslicarbazepinei este liniară şi proporţională cu doza în intervalul 400-1200 mg, atât la subiecţii sănătoşi, cât şi la pacienţi.

Vârstnici (peste 65 de ani)

Profilul farmacocinetic al acetatului de eslicarbazepină nu este afectat la pacienţii vârstnici având un clearance al creatininei >60 ml/min (vezi pct. 4.2).

Insuficienţă renală

Metaboliţii acetatului de eslicarbazepină se elimină din circulaţia sistemică în principal prin excreţie renală. Un studiu la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară până la severă a indicat dependenţa clearance-ului de funcţia renală. Pe durata tratamentului cu Exalief, ajustarea dozei este recomandată la pacienţii cu un clearance al creatininei <60 ml/min (vezi pct. 4.2).

Hemodializa îndepărtează metaboliţii acetatului de eslicarbazepină din plasmă.

Insuficienţă hepatică

Farmacocinetica şi metabolizarea acetatului de eslicarbazepină au fost evaluate la subiecautorizatţi sănătoşi şi la afectată de sex.

pacienţi cu insuficienţă hepatică moderată după administrarea de doze orale repetate. Insuficienţa hep tică moderată nu a afectat farmacocinetica acetatului de eslicarbazepină. Nu se recomandă ajusta ea do ei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 4.2).

Farmacocinetica eslicarbazepinei nu a fost evaluată la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă.

Sexul

Studiile la subiecţi sănătoşi şi la pacienţi au arătat că farmacocinetica acetatului de eslic rbazepină nu fost

5.3 Date preclinice de siguranţă

 

mai

Reacţiile adverse observate în studiile la animale au apărut la v lori leesteexpunerii cu mult mai mici faţă de

valorile expunerii clinice la eslicarbazepină (principalul metabolit ctiv farmacologic al acetatului de

eslicarbazepină). Ca atare, nu a fost determinată marja de siguranţă pe baza expunerii comparative.

nu

 

Dovada nefrotoxicităţii a fost observată în studiile privind toxicitatea după doze repetate la şobolan, dar nu a apărut în studiile la şoareci şi câini şi este concorda tă cu exacerbarea nefropatiei cronice evolutive spontane

la această specie.

medicinal

 

Hipertrofia hepatică centrolobulară a fost observată în studiile privind toxicitatea după doze repetate la şoareci şi şobolani, iar în cadrul studiilor pr vi d carcinogenitatea la şoareci s-a observat o creştere a incidenţei tumorilor hepatice. Aceste onstatări sunt concordante cu efectul inductor asupra enzimelor hepatice microzomiale, un efect care nu fost observat la pacienţii cărora li s-a administrat acetat de eslicarbazepină.

ProdusulStudiile cu acetat de es icarbazepină privind genotoxicitatea nu indică un risc special pentru om.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Povid nă K 29/32

Croscarmeloză sodică

Stearat de magneziu

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

4 ani.

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Comprimatele Exalief 800 mg sunt ambalate în blistere din Al/Al sau Al/PVC, incluse în cutii din carton conţinând 20, 30, 60 sau 90 de comprimate.

Comprimatele Exalief 800 mg sunt ambalate în flacoane din PEÎD cu sistem de închidere din polipropilenă, securizat pentru copii, incluse în cutii din carton conţinând 90 de comprimate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

 

autorizat

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

 

Fără cerinţe speciale.

 

7.

DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

BIAL - Portela & Cª , SA

 

 

À Av. da Siderurgia Nacional 4745-457 S. Mamede do Coronado - Portugalia

 

tel: +351 22 986 61 00

este

 

fax: +351 22 986 61 99

 

 

 

e-mail: info@bial.com

 

 

8.

nu mai

 

 

NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

 

9. DATA PRIMEI AUTORIZ

medicinalĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

InformaProdusulţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicament i http://www.ema.europa.eu/.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate