Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Exjade (deferasirox) – Rezumatul caracteristicilor produsului - V03AC03

Updated on site: 06-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiExjade
Cod ATCV03AC03
Substanţădeferasirox
ProducătorNovartis Europharm Limited

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

EXJADE 125 mg comprimate pentru dispersie orală

EXJADE 250 mg comprimate pentru dispersie orală

EXJADE 500 mg comprimate pentru dispersie orală

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

EXJADE 125 mg comprimate pentru dispersie orală

Fiecare comprimat pentru dispersie orală conţine deferasirox 125 mg.

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat pentru dispersie orală conţine lactoză 136 mg.

EXJADE 250 mg comprimate pentru dispersie orală

Fiecare comprimat pentru dispersie orală conţine deferasirox 250 mg.

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat pentru dispersie orală conţine lactoză 272 mg.

EXJADE 500 mg comprimate pentru dispersie orală

Fiecare comprimat pentru dispersie orală conţine deferasirox 500 mg.

Excipient cu efect cunoscut:

Fiecare comprimat pentru dispersie orală conţine lactoză 544 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat pentru dispersie orală

EXJADE 125 mg comprimate pentru dispersie orală

Comprimate rotunde, plate, de culoare aproape albă, cu margini rotunjite şi marcate („NVR” pe o faţă şi „J 125” pe cealaltă faţă). Dimensiunile aproximative ale comprimatelor 12 mm x 3,6 mm.

EXJADE 250 mg comprimate pentru dispersie orală

Comprimate rotunde, plate, de culoare aproape albă, cu margini rotunjite şi marcate („NVR” pe o faţă şi „J 250” pe cealaltă faţă). Dimensiunile aproximative ale comprimatelor 15 mm x 4,7 mm.

EXJADE 500 mg comprimate pentru dispersie orală

Comprimate rotunde, plate, de culoare aproape albă, cu margini rotunjite şi marcate („NVR” pe o faţă şi „J 500” pe cealaltă faţă). Dimensiunile aproximative ale comprimatelor 20 mm x 5,6 mm.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

EXJADE este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cronice cu fer secundară transfuziilor de sânge frecvente ( 7 ml masă eritrocitară/kg şi lună) la pacienţii cu beta-talasemie majoră, cu vârsta de 6 ani sau mai mult.

De asemenea, EXJADE este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cronice cu fer secundară transfuziilor de sânge atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat la următoarele grupe de pacienţi:

-la pacienţii copii şi adolescenţi cu beta-talasemie majoră, cu supraîncărcare cronică cu fer secundară transfuziilor de sânge ( 7 ml masă eritrocitară /kg şi lună), cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani,

-la pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi cu beta-talasemie majoră cu supraîncărcare cu fer secundară transfuziilor de sânge ocazionale (<7 ml masă eritrocitară/kg şi lună), cu vârsta de 2 ani sau mai mult,

-la pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi cu alte anemii, cu vârsta de 2 ani sau mai mult.

De asemenea, EXJADE este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cronice cu fer care necesită tratament de chelare atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat, la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii, cu vârsta de 10 ani şi peste această vârstă.

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu EXJADE trebuie iniţiat şi continuat de medici cu experienţă în tratamentul supraîncărcării cronice cu fer.

Doze

Supraîncărcarea cronică cu fer secundară transfuziilor de sânge

Se recomandă ca tratamentul să fie iniţiat după transfuzia a aproximativ 20 unităţi (aproximativ 100 ml/kg) de masă eritrocitară (ME) sau când, în urma monitorizării clinice, există dovezi ale supraîncărcării cronice cu fer (de exemplu concentraţia serică de feritină >1000 µg/l). Dozele (exprimate în mg/kg) trebuie calculate şi rotunjite la cea mai apropiată valoare a unui comprimat întreg.

Obiectivele tratamentului de chelare a ferului sunt eliminarea cantităţii de fer administrate în transfuzii şi, dacă este cazul, reducerea încărcării cu fer existente.

În cazul trecerii de la comprimate filmate la comprimate pentru dispersie orală, doza de comprimate pentru dispersie orală trebuie să fie cu 40% mai mare decât doza de comprimate filmate, rotunjită la un comprimat întreg.

Dozele corespondente pentru ambele formule sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Tabelul 1 Doze recomandate pentru supraîncărcarea cronică cu fer secundară transfuziilor de sânge

 

Comprimate

Comprimate

Transfuzii

Feritină

 

filmate

pentru dispersie

 

plasmatică

 

 

orală

 

 

Doza inițială

14 mg/kg și zi

20 mg/kg și zi

După 20 unități

sa >1000 µg/l

 

 

 

(aprox.

u

 

 

 

100 ml/kg) de

 

 

 

 

ME

 

Doze inițiale

21 mg/kg și zi

30 mg/kg și zi

>14 ml/kg/lună de

 

alternative

 

 

ME (aprox.

 

 

 

 

>4 unități/lună

 

 

 

 

pentru un adult)

 

 

7 mg/kg și zi

10 mg/kg și zi

<7 ml/kg/lună de

 

 

 

 

ME (aprox.

 

 

 

 

<2 unități/lună

 

 

 

 

pentru un adult)

 

Pentru

O treime din doza

Jumătate din doza

 

 

pacienții bine

de deferoxamină

de deferoxamină

 

 

controlați cu

 

 

 

 

deferoxamină

 

 

 

 

Monitorizare

 

 

 

Lunar

Interval-țintă

 

 

 

500-1000 µg/l

 

 

 

 

Trepte de

Creștere

 

>2500 µg/l

ajustare

3,5 - 7 mg/kg și zi

5-10 mg/kg și zi

 

 

(la fiecare

Până la 28 mg/kg și

Până la 40 mg/kg și

 

 

3-6 luni)

zi

zi

 

 

 

Scădere

 

 

 

3,5 - 7 mg/kg și zi

5-10 mg/kg și zi

 

<2500 µg/l

 

La pacienții tratați

La pacienții tratați

 

 

 

cu >21 mg/kg și zi

cu >30 mg/kg și zi

 

 

 

- Când se atinge valoarea-țintă

 

500-1000 µg/l

Doza maximă

28 mg/kg și zi

40 mg/kg și zi

 

 

Se va avea în

 

 

 

<500 µg/l

vedere

 

 

 

 

întreruperea

 

 

 

 

tratamentului

 

 

 

 

Doza iniţială

Doza zilnică iniţială recomandată de EXJADE comprimate pentru dispersie orală este 20 mg/kg.

Poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice iniţiale de 30 mg/kg la pacienţii care necesită reducerea nivelurilor ridicate de fer din organism şi cărora li se administrează, de asemenea, peste 14 ml masă eritrocitară/kg şi lună (aproximativ >4 unităţi/lună pentru un adult).

Poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice iniţiale de 10 mg/kg la pacienţii care nu necesită reducerea nivelurilor de fer din organism şi cărora li se administrează, de asemenea, mai puţin de 7 ml masă eritrocitară/kg şi lună (aproximativ <2 unităţi/lună pentru un adult). Răspunsul pacientului trebuie monitorizat şi trebuie avută în vedere o creştere a dozei dacă nu se obţine o eficacitate suficientă (vezi pct. 5.1).

La pacienţii aflaţi deja în tratament cu deferoxamină, controlaţi adecvat, trebuie avută în vedere administrarea unei doze iniţiale de EXJADE comprimate pentru dispersie orală care reprezintă, numeric, jumătate din doza de deferoxamină (de exemplu un pacient căruia i se administrează 40 mg deferoxamină/kg şi zi timp de 5 zile pe săptămână (sau o cantitate echivalentă) ar putea fi trecut la o doză zilnică iniţială de 20 mg EXJADE comprimate pentru dispersie orală/kg şi zi). Când acest lucru are ca rezultat administrarea unei doze zilnice mai mici de 20 mg/kg, trebuie monitorizat răspunsul terapeutic al pacientului şi trebuie avută în vedere o creştere a dozei dacă nu se obţine o eficacitate suficientă (vezi pct. 5.1).

Ajustarea dozei

Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a feritinei în fiecare lună şi ajustarea dozei de EXJADE, dacă este necesar, la fiecare 3 până la 6 luni, pe baza tendinţei de evoluţie a concentraţiei plasmatice a feritinei. Ajustările dozei pot fi efectuate în trepte de 5 până la 10 mg/kg şi vor fi adaptate răspunsului terapeutic individual al fiecărui pacient şi obiectivelor terapeutice (menţinerea sau reducerea încărcării cu fer). La pacienţii care nu sunt controlaţi în mod adecvat cu doze de

30 mg/kg (de exemplu concentraţia plasmatică a feritininei persistă la valori peste 2500 µg/l şi nu indică o tendinţă de scădere în timp), pot fi avute în vedere doze de până la 40 mg/kg. Disponibilitatea datelor privind eficacitatea şi siguranţa pe termen lung a EXJADE comprimate pentru dispersie orală utilizat la doze de peste 30 mg/kg este, în prezent, limitată (264 pacienţi urmăriţi pentru un interval mediu de 1 an după creşterea dozei). Dacă se realizează numai un control foarte redus al hemosiderozei prin administrarea de doze de până la 30 mg/kg, este posibil ca o creştere suplimentară (la o doză maximă de 40 mg/kg) să nu atingă un nivel satisfăcător de control şi pot fi avute în vedere opţiuni alternative de tratament. Dacă nu se realizează un control satisfăcător la administrarea de doze de peste 30 mg/kg, tratamentul cu astfel doze nu trebuie menţinut şi trebuie avute în vedere opţiuni alternative de tratament, oricând acest lucru este posibil. Nu se recomandă administrarea de doze mai mari de 40 mg/kg deoarece nu există decât experienţă limitată în ceea ce priveşte administrarea dozelor care depăşesc această valoare.

La pacienţii cărora li se administrează doze mai mari de 30 mg/kg, trebuie avute în vedere reduceri ale dozei în trepte de 5 până la 10 mg/kg după ce s-a realizat controlul (de exemplu concentraţia plasmatică a feritininei persistă sub 2500 µg/l şi indică o tendinţă de scădere în timp). La pacienţii la care concentraţia plasmatică de feritinină a atins valoarea ţintă (de regulă, între 500 şi 1000 µg/l), trebuie avute în vedere reduceri ale dozei în trepte de 5 până la 10 mg/kg pentru menţinerea nivelurilor de feritinină în intervalul ţintă. În cazul în care concentraţia plasmatică a feritinei scade constant sub 500 µg/l, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge

Tratamentul de chelare trebuie început numai atunci când există dovezi ale supraîncărcării cu fer (concentraţia hepatică de fer [CHF] ≥ 5 mg Fe/g masă uscată [ms] sau concentraţia plasmatică a feritinei în mod consecvent > 800 µg/l). CHF este metoda preferată de determinare a supraîncărcării cu fer şi trebuie utilizată oricând este disponibilă. Trebuie avută grijă în timpul tratamentului de chelare pentru a se reduce la minimum chelarea excesivă la toţi pacienţii.

În cazul trecerii de la comprimate filmate la comprimate pentru dispersie orală, doza de comprimate pentru dispersie orală trebuie să fie cu 40% mai mare decât doza de comprimate filmate, rotunjită la un comprimat întreg.

Dozele corespondente pentru ambele formule sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Tabelul 2 Doze recomandate pentru sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge

 

Comprimate

 

Comprimate

Concentrație

 

Feritină

 

filmate

 

pentru dispersie

hepatică de fer

 

plasmatică

 

 

 

orală

(CHF)*

 

 

Doza inițială

7 mg/kg și zi

 

10 mg/kg și zi

≥5 mg Fe/g ms

sau

>800 µg/l

Monitorizare

 

 

 

 

 

Lunar

Trepte de

 

Creștere

≥7 mg Fe/g ms

sau

>2000 µg/l

ajustare

3,5 - 7 mg/kg și zi

5-10 mg/kg și zi

 

 

 

(la fiecare

 

Scădere

<7 mg Fe/g ms

sau

2000 µg/l

3-6 luni)

3,5 - 7 mg/kg și zi

5-10 mg/kg și zi

 

 

 

Doza maximă

14 mg/kg și zi

 

20 mg/kg și zi

 

 

 

 

7 mg/kg și zi

 

10 mg/kg și zi

 

 

 

 

 

La adulți

neevaluat

și

2000 µg/l

 

La pacienți copii și adolescenți

 

 

 

Întreruperea

 

 

 

<3 mg Fe/g ms

sau

<300 µg/l

tratamentului

 

 

 

 

 

 

Readministra

 

 

 

Nerecomandată

rea

 

 

 

 

 

 

tratamentului

 

 

 

 

 

 

*CHF este metoda preferată de determinare a supraîncărcării ferice.

Doza iniţială

Doza zilnică iniţială recomandată de EXJADE comprimate pentru dispersie orală la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii este de 10 mg/kg corp.

Ajustarea dozei

Se recomandă ca feritina plasmatică să fie monitorizată lunar. La fiecare 3 până la 6 luni de tratament, trebuie avută în vedere o creştere treptată a dozei cu câte 5 până la 10 mg/kg dacă CHF a pacientului este ≥ 7 mg Fe/g mu sau dacă feritina plasmatică este în mod consecvent > 2000 µg/l şi nu prezintă o tendinţă descendentă, iar pacientul tolerează bine medicamentul. Dozele de peste 20 mg/kg nu sunt recomandate, deoarece nu există experienţă cu doze peste acest nivel la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii.

La pacienţii cărora nu li s-a evaluat CHF, iar feritina plasmatică este ≤ 2000 µg/l, doza nu trebuie să depăşească 10 mg/kg.

La pacienţii la care doza a fost crescută la > 10 mg/kg, se recomandă reducerea dozei la 10 mg/kg sau mai puţin atunci când CHF este < 7 mg Fe/g mu sau feritina plasmatică este ≤ 2000 µg/l.

Încetarea tratamentului

Odată atinsă o concentraţie satisfăcătoare de fer în organism (CHF < 3 mg Fe/g mu sau feritină plasmatică < 300 µg/l), tratamentul trebuie oprit. Nu există date disponibile în ceea ce priveşte reluarea tratamentului la pacienţii care acumulează din nou fer după atingerea unei concentraţii satisfăcătoare de fer în organism şi, prin urmare, reluarea tratamentului nu poate fi recomandată.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici (≥65 ani)

Recomandările privind dozele pentru vârstnici sunt identice cu cele descrise mai sus. În studii clinice, pacienţii vârstnici au prezentat o frecvenţă mai ridicată a reacţiilor adverse comparativ cu pacienţii mai tineri (în special diaree) şi trebuie monitorizaţi atent pentru decelarea reacţiilor adverse care pot necesita ajustarea dozei.

Copii şi adolescenţi

Supraîncărcarea cu fer secundară transfuziilor de sânge:

Recomandările privind dozele pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani, cu supraîncărcare de fer secundară transfuziilor de sânge, sunt identice cu cele pentru pacienţi adulţi. Trebuie avute în vedere modificările în timp ale greutăţii corporale a pacienţilor copii şi adolescenţi atunci când se calculează doza.

La copii cu supraîncărcare de fer secundară transfuziilor de sânge, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, expunerea este mai redusă decât la adulţi (vezi pct. 5.2). Ca urmare, la această grupă de vârstă poate fi necesară administrarea unor doze mai mari decât dozele necesare pentru adulţi. Cu toate acestea, doza iniţială trebuie să fie aceeaşi ca la adulţi, urmată de o stabilire treptată individuală a dozei.

Sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge:

La pacienţii copii şi adolescenţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge, doza nu trebuie să depăşească 10 mg/kg. La aceşti pacienţi, este esenţială monitorizarea valorii CHF şi feritinei pentru a evita chelarea excesivă: pe lângă evaluările lunare ale concentraţiei feritinei plasmatice, valoarea CHF trebuie monitorizată la fiecare trei luni, atunci când valoarea feritinei plasmatice este ≤800 µg/l.

Copii de la naştere până la vârsta de 23 luni:

Siguranţa şi eficacitatea EXJADE la copii începând de la naştere până la vârsta de 23 luni nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu s-a studiat administrarea EXJADE la pacienţii cu insuficienţă renală şi aceasta este contraindicată la pacienţii cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei < 60 ml/min. (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

EXJADE nu este recomandat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh clasa B), doza trebuie redusă considerabil, urmată de o creştere progresivă până la limita de 50% (vezi pct. 4.4 şi 5.2), iar EXJADE trebuie utilizat cu precauţie la astfel de pacienţi. La toţi pacienţii trebuie monitorizată funcţia hepatică înaintea iniţierii tratamentului, la fiecare 2 săptămâni în timpul primei luni şi apoi în fiecare lună (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

EXJADE comprimate pentru dispersie orală trebuie utilizat o dată pe zi, pe stomacul gol, cu cel puţin 30 minute înainte de masă, preferabil la aceeaşi oră în fiecare zi (vezi pct. 4.5 şi 5.2).

Comprimatele pentru dispersie orală se dispersează amestecându-le într-un pahar cu apă sau suc de portocale sau mere (100 până la 200 ml) până se obţine o suspensie fină. După ce suspensia a fost

înghiţită, orice cantitate rămasă trebuie transformată din nou în suspensie, într-un volum mic de apă sau suc şi înghiţită. Comprimatele nu trebuie mestecate sau înghiţite întregi (vezi şi pct. 6.2).

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Asocierea cu alte tratamente de chelare a ferului, deoarece nu s-a stabilit siguranţa unor astfel de asocieri (vezi pct. 4.5).

Pacienţi cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei < 60 ml/min.

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Funcţia renală

S-a studiat administrarea deferasirox numai la pacienţii cu valoare iniţială a creatininemiei cuprinsă în intervalul normal corespunzător vârstei.

În timpul studiilor clinice, la aproximativ 36% din pacienţi, au apărut creşteri ale creatininemiei de

>33% în ≥ 2 ocazii consecutive, uneori peste limita superioară a intervalului valorilor normale. Acestea au fost dependente de doză. La aproximativ două treimi dintre pacienţii care au prezentat creşteri ale creatininemiei, acestea au revenit sub 33% din valoare fără ajustarea dozei. La cealaltă treime, creşterea creatininemiei nu a răspuns de fiecare dată la reducerea dozei sau la întreruperea administrării. În unele cazuri, s-a observat numai o stabilizare a valorilor creatininei serice după scăderea dozei. În urma utilizării deferasirox după punerea pe piaţă s-au raportat cazuri de insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.8). În unele cazuri după punerea pe piaţă, deteriorarea funcţiei renale a condus la insuficienţă renală care a necesitat dializă temporară sau permanentă.

Cauzele creşterii creatininemiei nu au fost elucidate. Ca urmare, trebuie acordată o atenţie deosebită monitorizării creatininemiei la pacienţii la care se administrează medicamente care deprimă funcţia renală şi la pacienţii cărora li se administrează doze mari de deferasirox şi/sau volume scăzute de transfuzie (<7 ml masă eritrocitară/kg şi lună sau <2 unităţi/lună pentru un adult). Deşi nu s-a observat o creştere a numărului evenimentelor adverse renale după creşterea dozei de EXJADE comprimate pentru dispersie orală la peste 30 mg/kg în cadrul studiilor clinice, nu poate fi exclus un risc mărit de evenimente adverse renale la administrarea de EXJADE comprimate pentru dispersie orală în doze de peste 30 mg/kg.

Se recomandă determinarea creatininemiei de două ori înainte de iniţierea tratamentului. Creatininemia, clearance-ul creatininei (estimat pe baza formulei Cockcroft-Gault sau MDRD la adulţi şi a formulei Schwartz la copii şi adolescenţi) şi/sau concentraţiile plasmatice ale cistatinei C trebuie monitorizate, anterior tratamentului, săptămânal în prima lună după iniţierea sau modificarea tratamentului cu EXJADE (inclusiv trecerea de la o formă la alta), şi după aceea, lunar. Pacienţii cu afecţiuni renale preexistente sau pacienţii cărora li se administrează medicamente care deprimă funcţia renală pot prezenta un risc crescut pentru complicaţii. Este necesară precauţie pentru a se menţine o hidratare adecvată a pacienţilor la care apar diaree sau vărsături.

Au existat raportări după punerea pe piaţă privind apariţia acidozei metabolice care a apărut în timpul tratamentului cu deferasirox. Majoritatea acestor pacienţi avea insuficienţă renală, tubulopatie renală

(sindromul Fanconi) sau diaree, sau afecţiuni a căror complicaţie cunoscută este dezechilibrul acido- bazic. Dezechilibrul acido-bazic trebuie monitorizat după cum este indicat clinic la aceste categorii de pacienţi. Întreruperea tratamentului cu EXJADE trebuie avută în vedere la pacienţii care dezvoltă acidoza metabolică.

Tabelul 3 Ajustarea dozelor și întreruperea tratamentului pentru monitorizare renală

 

Creatinină serică

 

Clearance-ul

 

 

 

creatininei

Înaintea începerii tratamentului

De două ori (2x)

și

O dată (1x)

Contraindicat

 

 

<60 ml/min

Monitorizare

 

 

 

- Prima lună după începerea

Săptămânal

și

Săptămânal

tratamentului sau modificarea

 

 

 

dozei (inclusiv trecerea de la o

 

 

 

formă la alta)

 

 

 

- Ulterior

Lunar

și

Lunar

Scăderea dozei zilnice cu 10 mg/kg și zi (formula comprimat pentru dispersie orală),

dacă sunt observați următorii parametri renali la două vizite consecutive și nu pot fi atribuiți altor cauze

Pacienți adulți

>33% peste media

și

Scăderi <LNI*

 

anterioară

 

(<90 ml/min)

 

tratamentului

 

 

Pacienți copii și adolescenți

> LNS adecvată

și/sau

Scăderi <LNI*

 

vârstei **

 

(<90 ml/min)

După scăderea dozei, se întrerupe tratamentul dacă

 

 

Adulți și copii și adolescenți

Rămâne >33%

și/sau

Scăderi <LNI*

 

peste media

 

(<90 ml/min)

 

anterioară

 

 

 

tratamentului

 

 

*LNI: limita normală inferioară

 

 

 

**LNS: limita normală superioară

 

 

 

Tratamentul poate fi reînceput în funcție de contextul clinic individual.

Scăderea dozei sau întreruperea tratamentului pot fi, de asemenea, avute în vedere dacă apar anomalii ale valorilor marker-ilor funcției renale tubulare și/sau conform indicațiilor clinice:

Proteinurie (trebuie efectuat un test înaintea tratamentului și, ulterior, lunar)

Glicozurie la pacienți nediabetici și valori scăzute ale potasiului, fosfatului, magneziului sau uraților plasmatici, fosfaturie, aminoacidurie (se vor monitoriza, după cum este necesar). Tubulopatia renală a fost raportată, în principal, la copii și adolescenți cu beta-talasemie, tratați cu

EXJADE.

Pacienții trebuie trimiși la un specialist pe probleme renale și, ulterior, pot fi avute în vedere alte investigații de specialitate (cum este biopsie renală) dacă apar următoarele în ciuda scăderii dozei și

întreruperii tratamentului:

Creatinina plasmatică rămâne semnificativ crescută și

Anomalii persistente ale valorii altui marker al funcției renale (de exemplu, proteinurie, sindromul Fanconi).

Funcţia hepatică

S-au observat creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice la pacienţii trataţi cu deferasirox. După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de insuficienţă hepatică, uneori letală, la pacienţii trataţi cu deferasirox. Majoritatea raportărilor de insuficienţă hepatică s-au referit la pacienţi cu afecţiuni grave, incluzând ciroză hepatică preexistentă. Cu toate acestea, rolul deferasirox ca factor participant sau agravant nu poate fi exclus (vezi pct. 4.8).

Se recomandă să se verifice concentraţiile plasmatice ale transaminazelor, bilirubinei şi fosfatazei alcaline înainte de iniţierea tratamentului, la intervale de 2 săptămâni în prima lună şi apoi lunar. Dacă există o creştere persistentă şi progresivă a concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor, care nu poate fi pusă pe seama altor cauze, tratamentul cu EXJADE trebuie întrerupt. Odată clarificată cauza anomaliilor testelor funcţionale hepatice sau după revenirea la valori normale, poate fi avută în vedere reiniţierea cu precauţie a tratamentului cu o doză mai mică, urmată de o creştere treptată a dozei.

Nu se recomandă administrarea EXJADE la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 5.2).

Tabelul 4 Rezumatul recomandărilor privind monitorizarea de siguranţă

Test

Frecvenţă

Creatinina serică

De două ori, anterior tratamentului.

 

Săptămânal, în timpul primei luni de

 

tratament sau după modificarea dozei

 

(inclusiv trecerea de la o formă la alta).

 

Ulterior, lunar.

Clearance al creatininei şi/sau

Anterior tratamentului.

cistatină C plasmatică

Săptămânal, în prima lună de tratament sau

 

după ajustarea dozei (inclusiv trecerea de la

 

o formă la alta).

 

Ulterior, lunar.

Proteinurie

Anterior tratamentului

 

Ulterior, lunar

Alţi markeri ai funcţiei renale (cum sunt

La nevoie.

glicozuria la pacienţii fără diabet zaharat

 

şi concentraţiile plasmatice reduse ale

 

potasiului, fosfatului, magneziului sau

 

uraţilor, fosfaturia, aminoaciduria)

 

Transaminaze plasmatice, bilirubină,

Anterior tratamentului.

fosfatază alcalină

La intervale de 2 săptămâni în timpul

 

primei luni de tratament.

 

Ulterior, lunar.

Testare auditivă şi oftalmologică

Anterior tratamentului.

 

Ulterior, anual.

Greutate corporală, înălţime şi

Anterior tratamentului

dezvoltare sexuală

Anual, la pacienţi copii şi adolescenţi.

La pacienţii cu speranţă de viaţă redusă (de exemplu risc ridicat de sindroame mielodisplastice), în special când afecţiunile concomitente pot creşte riscul apariţiei evenimentelor adverse, efectul benefic al EXJADE poate fi limitat şi inferior riscurilor. În consecinţă, tratamentul cu EXJADE nu este recomandat la aceşti pacienţi.

Este necesară precauţie la administrarea la pacienţi vârstnici din cauza unei frecvenţe mai ridicate a reacţiilor adverse (mai ales diaree).

Datele la copii şi adolescenţi privind talasemia independentă de transfuziile de sânge sunt foarte limitate (vezi pct. 5.1). Ca urmare, tratamentul cu EXJADE trebuie monitorizat atent pentru a se identifica reacţiile adverse şi a se urmări încărcarea cu fer la copii şi adolescenţii. În plus, înainte de a trata cu EXJADE copiii cu supraîncărcare cu fer diagnosticaţi cu talasemie independentă de transfuziile de sânge, medicul trebuie să fie conştient de faptul că urmările pe termen lung ale expunerii la aceşti pacienţi nu sunt cunoscute în prezent.

Tulburări gastrointestinale

S-au raportat ulceraţii şi hemoragie la nivelul tractului gastrointestinal superior, la pacienţi cărora li s- a administrat deferasirox, inclusiv copii şi adolescenţi. La unii dintre pacienţi s-au observat ulcere multiple (vezi pct. 4.8). Au existat raportări privind apariţia ulcerelor, complicate de perforaţie la nivel digestiv. De asemenea,au fost raportate hemoragii gastrointestinale letale, în special la pacienţi vârstnici care sufereau de afecţiuni maligne hematologice şi/sau număr redus de trombocite. Medicii şi pacienţii trebuie să fie permanent atenţi la apariţia semnelor şi simptomelor de ulceraţie şi hemoragie gastrointestinală în timpul terapiei cu EXJADE şi să înceapă cu promptitudine evaluarea suplimentară şi tratamentul dacă se suspicionează apariţia unei reacţii adverse gastrointestinale grave. Este necesară precauţie la pacienţii care utilizează EXJADE în asociere cu substanţe cu potenţial ulcerogen cunoscut, cum sunt AINS, corticosteroizi sau bifosfonaţi orali, la pacienţii cărora li se administrează anticoagulante şi la pacienţii al căror număr de trombocite se situează sub 50000/mm3

(50 x 109/l) (vezi pct. 4.5).

Afecţiuni cutanate

Pot să apară erupţii cutanate în timpul tratamentului cu EXJADE. Erupţiile cutanate tranzitorii se remit spontan în majoritatea cazurilor. Atunci când poate fi necesară întreruperea tratamentului, tratamentul poate fi reintrodus după dispariţie erupţiei cutanate tranzitorii, cu o doză mai scăzută urmată de o creştere treptată a dozei. În cazurile severe, această reintroducere poate fi realizată în asociere cu administrarea de glucocorticoizi pe cale orală pentru o perioadă scurtă de timp. După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de sindrom Stevens-Johnson (SJS) și necroliză toxică epidermică (TEN). Nu poate fi exclus riscul de apariţie a mai multor altor reacţii cutanate severe, inclusiv DRESS (reacţie la medicament constând în eozinofilie şi simptome sistemice). Dacă se suspectează SJS sau orice altă reacţie cutanată severă, administrarea EXJADE trebuie întreruptă şi nu trebuie reluată.

Reacţii de hipersensibilitate

S-au raportat cazuri de reacţii de hipersensibilitate grave (cum sunt anafilaxie şi angioedem) la pacienţii cărora li s-a administrat deferasirox, debutul reacţiilor apărând în majoritatea cazurilor în prima lună de tratament (vezi pct. 4.8). Dacă apar astfel de reacţii, tratamentul cu EXJADE trebuie întrerupt şi trebuie instituit tratament medical adecvat. Din cauza riscului de apariție a șocului anafilactic, administrarea deferasirox nu trebuie reîncepută la pacienții care au prezentat o reacție de hipersensibilitate (vezi pct. 4.3).

Tulburări de vedere şi auditive

S-au raportat tulburări auditive (diminuarea auzului) şi oculare (opacifieri ale cristalinului) (vezi pct. 4.8). Astfel, înainte de începerea tratamentului şi, după aceea, la intervale regulate (la fiecare 12 luni) se recomandă control auditiv şi oftalmologic (inclusiv examenul fundului de ochi). Dacă se observă tulburări în timpul tratamentului, poate fi avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea administrării.

Tulburări hematologice

După punerea pe piaţă s-au raportat cazuri de leucopenie, trombocitopenie sau pancitopenie (sau agravarea acestor citopenii) şi anemie agravată la pacienţii cărora li s-a administrat deferasirox. Majoritatea acestor pacienţi aveau tulburări hematologice preexistente care sunt frecvent asociate cu probleme ale măduvei hematogene. Cu toate acestea, nu poate fi exclusă contribuţia sau rolul agravant al medicamentului. Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienţii care dezvoltă o citopenie inexplicabilă.

Alte consideraţii

Se recomandă monitorizarea lunară a concentraţiei plasmatice a feritinei pentru a evalua răspunsul pacientului la tratament (vezi pct. 4.2). În cazul în care concentraţia plasmatică a feritinei scade constant sub 500 µg/l (în supraîncărcarea cu fer secundară transfuziilor de sânge) sau sub 300 µg/l (în sindroamele de talasemie independentă de transfuzii), trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.

Rezultatele determinărilor creatininemiei, concentraţiilor plasmatice ale feritinei şi transaminazelor trebuie înregistrate şi evaluate periodic pentru stabilirea tendinţelor de evoluţie.

În cadrul a două studii clinice cu durata de până la 5 ani, creşterea şi dezvoltarea sexuală a pacienţilor copii şi adolescenţi trataţi cu deferasirox nu au fost afectate (vezi pct. 4.8). Cu toate acestea, ca măsură de precauţie generală în tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi cu supraîncărcare cu fer secundară transfuziilor, trebuie monitorizate, înaintea tratamentului și la intervale regulate (la fiecare 12 luni) greutatea corporală, înălţimea şi dezvoltarea sexuală.

Disfuncţia cardiacă este o complicaţie cunoscută a supraîncărcării severe cu fer. Trebuie monitorizată funcţia cardiacă în timpul tratamentului de lungă durată cu EXJADE la pacienţii cu supraîncărcare severă cu fer.

Conținut de lactoză

Comprimatele pentru dispersie orală conțin lactoză.

Pacienţii cu afecţiuni ereditare rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază (Lapp) sau sindrom de malabsorbţie la glucoză-galactoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu a fost stabilită siguranţa administrării deferasirox în asociere cu alţi chelatori de fer. Prin urmare, acesta nu trebuie administrat în asociere cu alţi cu chelatori de fer (vezi pct. 4.3).

Interacţiuni cu alimente

Biodisponibilitatea deferasirox a crescut într-o măsură variabilă atunci când a fost administrat împreună cu alimente. Prin urmare, EXJADE comprimate pentru dispersie orală trebuie administrat în condiţii de repaus alimentar, cu cel puţin 30 minute înaintea mesei, preferabil la aceeaşi oră în fiecare zi (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Substanţe care pot scădea expunerea sistemică a EXJADE

Metabolizarea deferasirox depinde de enzimele UGT. În cadrul unui studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox (doză unică de 30 mg/kg, formula comprimate pentru dispersie orală) şi a unui inductor UGT puternic, rifampicină (doze repetate de 600 mg/zi) a determinat o scădere a expunerii la deferasirox cu 44% (IÎ 90%: 37% - 51%). Prin urmare, utilizarea concomitentă de EXJADE cu inductori UGT puternici (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, ritonavir) poate determina o scădere a eficacităţii EXJADE. Trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a feritinei pacientului în timpul şi după administrarea concomitentă, iar doza de EXJADE trebuie ajustată dacă este necesar.

Colestiramina a redus semnificativ expunerea la deferasirox în cadrul unui studiu farmacologic pentru a stabili gradul de recirculare enterohepatică (vezi pct. 5.2).

Interacţiune cu midazolam şi alte substanţe metabolizate de CYP3A4

Într-un studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox comprimate pentru dispersie orală şi midazolam (un substrat test al CYP3A4) a determinat scăderea expunerii la midazolam cu 17% (IÎ 90%: 8% - 26%). În clinică, acest efect ar putea fi mai pronunţat. Ca urmare, din cauza unei posibile scăderi a eficacităţii, este necesară precauţie atunci când se asociază deferasirox cu substanţe metabolizate pe calea CYP3A4 (de exemplu ciclosporină, simvastatină, contraceptive hormonale, bepridil, ergotamină).

Interacţiune cu repaglinidă şi alte substanţe metabolizate de CYP2C8

În cadrul unui studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox, ca inhibitor moderat al CYP2C8 (30 mg/kg zilnic, formula comprimate pentru dispersie orală), cu repaglinidă, un substrat al CYP2C8, administrată sub forma unei doze unice de 0,5 mg, a crescut ASC şi Cmax ale repaglinidei de aproximativ 2,3 ori (IÎ 90% [2,03-2,63]) şi, respectiv de 1,6 ori (IÎ 90% [1,42-1,84]).

Întrucât nu a fost stabilită interacţiunea la doze de repaglinidă mai mari de 0,5 mg, utilizarea concomitentă de deferasirox şi repaglinidă trebuie evitată. Dacă această asociere se dovedeşte necesară, trebuie să se efectueze monitorizarea atentă clinică şi a glicemiei (vezi pct. 4.4). Nu se poate exclude o interacţiune între deferasirox şi alte substraturi ale CYP2C8, cum este paclitaxel.

Interacţiune cu teofilină şi alte substanţe metabolizate de CYP1A2

În cadrul unui studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox ca inhibitor al CYP1A2 (doză repetată de 30 mg/kg şi zi, formula pentru dispersie orală) şi teofilină substrat

CYP1A2 (doză unică de 120 mg) a determinat o creştere a ASC a teofilinei cu 84% (IÎ 90%: 73% la 95%). Cmax la administrarea dozei unice nu a fost afectată, dar se anticipează să apară o creştere a Cmax a teofilinei în cazul administrării de lungă durată. Ca urmare, nu se recomandă utilizarea concomitentă de deferasirox cu teofilină. Dacă deferasirox şi teofilina se utilizează concomitent, trebuie avute în vedere monitorizarea concentraţiei de teofilină şi scăderea dozei de teofilină. Nu poate fi exclusă o interacţiune între deferasirox şi alte substraturi ale CYP1A2. Pentru substanţele care sunt metabolizate predominant pe calea CYP1A2 şi care au un indice terapeutic îngust (de exemplu clozapină, tizanidină), se aplică aceleaşi recomandări ca pentru teofilină.

Alte informaţii

Nu au fost efectuate studii specifice privind administrarea concomitentă a deferasirox cu medicamente antacide care conţin aluminiu. Deşi deferasirox are o afinitate mai scăzută pentru aluminiu decât pentru fer, nu se recomandă administrarea deferasirox comprimate în asociere cu medicamente antacide care conţin aluminiu.

Administrarea concomitentă a deferasirox cu substanţe care sunt cunoscute că au potenţial ulcerogen, cum sunt AINS (incluzând acidul acetilsalicilic în doze mari), corticosteroizii sau bifosfonaţii orali, poate creşte riscul toxicităţii gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă a deferasirox cu anticoagulante poate, de asemenea, să crească riscul apariţiei hemoragiei gastrointestinale. Este necesară monitorizare clinică atentă atunci când deferasirox este administrat concomitent cu aceste medicamente.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Pentru deferasirox nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la gravide. Studiile la animale au evidenţiat unele efecte toxice asupra funcţiei de reproducere în cazul administrării de doze maternotoxice (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

Ca măsură de precauţie, se recomandă să nu se utilizeze EXJADE în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

EXJADE poate scădea eficacitatea contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.5). Femeilor cu potenţial fertil li se recomandă utilizarea unor metode non-hormonale suplimentare sau alternative de contracepţie atunci când utilizează EXJADE.

Alăptarea

În studiile la animale, s-a observat că deferasirox este eliminat rapid şi în proporţie mare în lapte. Nu s-au observat efecte asupra puilor. La om, nu se cunoaşte dacă deferasirox se elimină în lapte. Nu se recomandă alăptarea în timpul utilizării EXJADE.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind fertilitatea la om. La animale, nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

EXJADE are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii care prezintă reacţia adversă, mai puţin frecventă, de ameţeală trebuie să fie precauţi atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8Reacţii adverse

Rezumat al profilului de siguranţă

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse în timpul tratamentului cronic cu deferasirox, comprimate pentru dispersie orală, la pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi includ tulburări gastrointestinale (în principal greaţă, vărsături, diaree sau durere abdominală) şi erupţii cutanate. Diareea a fost raportată mai frecvent la pacienţii copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani şi la pacienţii vârstnici. Aceste reacţii sunt dependente de doză, majoritatea au intensitate uşoară până la moderată, sunt în general, tranzitorii şi, de regulă, se remit chiar dacă se continuă tratamentul.

În timpul studiilor clinice, creşteri ale creatininemiei dependente de doză au apărut la aproximativ 36% dintre pacienţi, deşi, în cele mai multe cazuri, aceasta a rămas în intervalul normal. S-au observat scăderi ale valorilor medii ale clearance-ului creatininei atât la pacienţii copii şi adolescenţi, cât şi la pacienţii adulţi, cu beta-talasemie şi supraîncărcare cu fer, în timpul primului an de tratament, dar există dovezi conform cărora acestea nu au scăzut şi mai mult în anii ulteriori de tratament. Au fost raportate creşteri ale valorilor transaminazelor hepatice. Se recomandă scheme de monitorizare de siguranţă pentru parametrii renali şi hepatici. Sunt mai puţin frecvente tulburările auditive

(diminuarea auzului) şi oculare (opacitatea cristalinului) şi, de asemenea, se recomandă examinări anuale (vezi pct. 4.4).

Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse sunt ordonate mai jos utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 5

Tulburări hematologice şi limfatice

Cu frecvenţă

Pancitopenie1, trombocitopenie1, anemie agravată1, neutropenie1

necunoscută:

 

Tulburări ale sistemului imunitar

Cu frecvenţă

Reacţii de hipersensibilitate (incluzând reacții anafilactice şi

necunoscută:

angioedem)1

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Cu frecvenţă

Acidoză metabolică1

necunoscută:

 

Tulburări psihice

 

Mai puţin frecvente:

Anxietate, tulburări ale somnului

 

Diaree, constipaţie, vărsături, greaţă, durere abdominală, distensie abdominală, dispepsie
Hemoragie gastrointestinală, ulcer gastric (inclusiv ulcere multiple), ulcer duodenal, gastrită
Esofagită
Perforare gastrointestinală1, pancreatită acută1
Concentraţii plasmatice crescute ale transaminazelor hepatice Hepatită, colelitiază
Insuficienţă hepatică1

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente:Cefalee

Mai puţin frecvente: Ameţeli

Tulburări oculare

 

Mai puţin frecvente:

Cataractă, maculopatie

Rare:

Nevrită optică

Tulburări acustice şi vestibulare

Mai puţin frecvente: Surditate

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Mai puţin frecvente: Durere laringiană

Tulburări gastrointestinale

Frecvente:

Mai puţin frecvente:

Rare:

Cu frecvenţă necunoscută:

Tulburări hepatobiliare

Frecvente:

Mai puţin frecvente: Cu frecvenţă necunoscută:

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente:

Erupţie cutanată tranzitorie, prurit

Mai puţin frecvente:

Tulburări de pigmentare

Cu frecvenţă

Sindrom Stevens-Johnson1, vasculită alergică1, urticarie1, eritem

necunoscută:

polimorf1, alopecie1, necroliză toxică epidermică (TEN)1

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Foarte frecvente:

Valori crescute ale creatininemiei

Frecvente:

Proteinurie

Mai puţin frecvente:

Tulburare tubulară renală (sindrom Fanconi dobândit), glicozurie

Cu frecvenţă

Insuficienţă renală acută1, nefrită tubulointerstiţială1, nefrolitiază1,

necunoscută:

necroză tubulară renală1

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Mai puţin frecvente: Febră, edeme, fatigabilitate

1Reacţii adverse raportate în timpul experienţei după punerea pe piaţă. Acestea provin din raportări spontane, pentru care nu este întotdeauna posibil să se determine frecvenţa exactă sau relaţia de cauzalitate cu expunerea la medicament.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

La aproximativ 2% dintre pacienţi s-a raportat apariţia calculilor biliari şi a tulburărilor biliare asociate. Creşteri ale valorilor concentraţiilor serice ale transaminazelor hepatice au fost raportate ca reacţie adversă medicamentoasă la 2% din pacienţi. Creşteri ale valorilor concentraţiilor serice ale transaminazelor mai mari de peste 10 ori limita superioară a intervalului valorilor normale, sugerând apariţia hepatitei, au fost mai puţin frecvente (0,3%). În timpul experienţei după punerea pe piaţă, s-a raportat insuficienţă hepatică, uneori letală, asociată cu deferasirox, formula comprimate pentru dispersie orală, în special la pacienţi cu ciroză hepatică preexistentă (vezi pct. 4.4). Au existat raportări după punerea pe piaţă privind apariţia acidozei metabolice. Majoritatea acestor pacienţi avea insuficienţă renală, tubulopatie renală (sindromul Fanconi) sau diaree, sau afecţiuni a căror complicaţie cunoscută este dezechilibrul acido-bazic (vezi pct. 4.4). Au fost observate cazuri de pancreatită acută gravă, fără a fi documentate afecțiuni biliare existente. Similar tratamentului cu alţi chelatori ai ferului, la pacienţii trataţi cu deferasirox s-a observat mai puţin frecvent pierderea auzului pentru sunetele cu frecvenţe înalte şi apariţia opacifierii cristalinului (cataractă incipientă) (vezi

pct. 4.4).

Clearance-ul creatininei în supraîncărcarea cronică cu fer secundară transfuziilor de sânge

În cadrul unei metaanalize retrospective la 2102 pacienţi adulţi şi copii şi adolescenţi cu beta- talasemie, cu supraîncărcare cu fer secundară transfuziilor de sânge, trataţi cu deferasirox, comprimate pentru dispersie orală, în cadrul a două studii clinice randomizate şi a patru studii deschise cu durata de până la cinci ani, în timpul primului an de tratament s-a observat o scădere medie a clearance-ului creatininei de 13,2% la pacienţi adulţi (IÎ 95%: -14,4% la -12,1%; n=935) şi 9,9% (IÎ 95%: -11,1% la -8,6%; n=1142) la pacienţi copii şi adolescenţi. La 250 pacienţi urmăriţi timp de până la cinci ani, nu s-a observat nicio scădere ulterioară a valorilor medii ale clearance-ului creatininei.

Studiu clinic la pacienţii cu sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge

În cadrul unui studiu cu durata de 1 an, efectuat la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii şi supraîncărcare cu fer (comprimate pentru dispersie orală la o doză de 10 mg/kg şi zi), diareea (9,1%), erupţiile cutanate tranzitorii (9,1%) şi greaţa (7,3%) au fost cele mai frecvente reacţii adverse cauzate de medicament. Au fost raportate concentraţii plasmatice anormale ale creatininei şi valori anormale ale clearance-ului creatininei la 5,5%, respectiv 1,8% dintre pacienţi. Creşterile concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice mai mari de 2 ori față de valoarea iniţială şi de 5 ori limita normală superioară au fost raportate la 1,8% dintre pacienţi.

Copii şi adolescenţi

În cadrul a două studii clinice cu durata de până la 5 ani, creşterea şi dezvoltarea sexuală a pacienţilor copii şi adolescenţi trataţi cu deferasirox nu au fost afectate (vezi pct. 4.4).

Diareea este raportată mai frecvent la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani decât la pacienţii mai în vârstă.

Tubulopatia renală a fost raportată, în principal, la copii şi adolescenţi cu beta-talasemie tratată cu deferasirox. În raportările de după punerea pe piață, un procentaj mare de cazuri de acidoză metabolică a apărut la copii în contextul sindromului Fanconi.

A fost raportată pancreatită acută, mai ales la copii și adolescenți.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

S-au raportat cazuri de supradozaj (2-3 ori doza prescrisă timp de câteva săptămâni). Într-unul dintre cazuri, aceasta a dus la apariţia hepatitei subclinice, care s-a remis după întreruperea administrării. Administrarea de doze unice a 80 mg/kg deferasirox, formula comprimate pentru dispersie orală, la pacienţii cu talasemie şi supraîncărcare cu fer a determinat forme uşoare de greaţă şi diaree.

Semnele supradozajului acut pot include greaţă, vărsături, cefalee şi diaree. Supradozajul poate fi tratat prin inducerea vărsăturilor sau prin lavaj gastric şi tratament simptomatic.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: chelatori de fer, codul ATC: V03AC03.

Mecanism de acţiune

Deferasirox este un chelator activ cu administrare orală, foarte selectiv pentru fer (III). Este un ligand tridentat care leagă cu afinitate mare ferul, în proporţie de 2:1. Deferasirox favorizează eliminarea ferului, în principal în materiile fecale. Deferasirox are o afinitate scăzută pentru zinc şi cupru şi nu determină scăderea constantă a valorilor concentraţiilor plasmatice ale acestor metale.

Efecte farmacodinamice

Într-un studiu privind echilibrul metabolic al ferului la pacienţii adulţi cu talasemie cu supraîncărcare cu fer, administrarea deferasirox, în doze zilnice de 10, 20 şi 40 mg/kg (formula comprimate pentru dispersie orală), a determinat o valoare medie netă a excreţiei de 0,119, 0,329 şi, respectiv

0,445 mg Fe/kg şi zi.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Au fost efectuate studii privind eficacitatea clinică a comprimatelor pentru dispersie orală cu deferasirox.

S-a studiat administrarea deferasirox la 411 pacienţi adulţi şi adolescenţi (cu vârsta 16 ani) şi la 292 pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta de 2 până la < 16 ani) cu supraîncărcare cronică cu fer secundară transfuziilor de sânge. Dintre pacienţii copii şi adolescenţi, 52 aveau vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani. Afecţiunile subiacente care au necesitat transfuzii au inclus beta-talasemie, siclemie şi alte anemii congenitale şi dobândite (sindroame mielodisplazice, sindrom Diamond-Blackfan, anemie aplastică şi alte anemii foarte rare).

Tratamentul zilnic cu deferasirox, formula comprimate pentru dispersie orală, cu doze de 20 şi

30 mg/kg efectuat timp de un an la pacienţi adulţi şi copii şi adolescenţi cu beta-talasemie cărora li s- au efectuat frecvent transfuzii a determinat reduceri ale parametrilor concentraţiei totale de fer din organism; concentraţia hepatică de fer a fost redusă, în medie, cu aproximativ -0,4 şi, respectiv -

8,9 mg Fe/g ficat (masă uscată biopsie (mu)), iar concentraţia plasmatică a feritinei a fost redusă, în medie, cu aproximativ -36 şi, respectiv -926 µg/l. În cazul administrării acestor doze similare, valorile raportului dintre cantitatea de fer excretată: aport de fer au fost de 1,02 (indicând echilibrul net al ferului) şi, respectiv 1,67 (indicând eliminarea netă a ferului). Deferasirox a indus răspunsuri similare la pacienţii cu supraîncărcare cu fer având alte tipuri de anemie. Administrarea de doze zilnice de

10 mg/kg (formula comprimate pentru dispersie orală) timp de un an a menţinut concentraţiei hepatică de fer şi a concentraţiei plasmatice a feritinei şi a indus un echilibru net al ferului la pacienţii cărora li se efectuează transfuzii ocazionale sau exsanguino-transfuzii. Concentraţia plasmatică a feritinei, evaluată prin monitorizare lunară, a evidenţiat modificări ale concentraţiei hepatice de fer, indicând faptul că tendinţa de evoluţie a concentraţiei plasmatice a feritinei poate fi utilizată pentru a monitoriza răspunsul terapeutic. Date clinice limitate (29 pacienţi cu funcţie cardiacă normală la momentul iniţial) obţinute prin utilizarea IRM indică faptul că tratamentul cu deferasirox 10-30 mg/kg

şi zi (formula comprimate pentru dispersie orală) timp de 1 an poate reduce, de asemenea, cantitatea de fer depozitată în inimă (în medie, valoarea T2* din cadrul IRM a crescut de la 18,3 la

23,0 milisecunde).

Analiza principală a studiului pivot comparativ care a inclus 586 pacienţi cu beta-talasemie şi supraîncărcare cu fer secundară transfuziilor nu a demonstrat non-inferioritatea deferasirox comprimate pentru dispersie orală faţă de deferoxamină în cadrul analizei populaţiei totale de pacienţi. Într-o analiză post-hoc a acestui studiu, a rezultat că, în subgrupul de pacienţi care prezentau concentraţii hepatice ale ferului ≥7 mg Fe/g mu trataţi cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală (20 şi 30 mg/kg) sau deferoxamină (35 până la ≥ 50 mg/kg), s-au obţinut criteriile de non- inferioritate. Cu toate acestea, la pacienţii cu concentraţii hepatice ale ferului < 7 mg Fe/g mu trataţi

cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală (5 şi 10 mg/kg) sau deferoxamină (20 până la

35 mg/kg), nu s-a putut stabili non-inferioritatea din cauza dezechilibrului de administrare a celor doi chelatori. Acest dezechilibru s-a produs deoarece pacienţilor trataţi cu deferoxamină li s-a permis să continue tratamentul cu doza utilizată înaintea studiului chiar dacă aceasta era mai mare decât doza specificată în protocol. Cincizeci şi şase de pacienţi cu vârstă sub 6 ani au fost incluşi în acest studiu pivot, iar la 28 dintre aceştia s-a administrat deferasirox comprimate pentru dispersie orală.

Conform rezultatelor studiilor preclinice şi clinice, a rezultat că deferasirox comprimate pentru dispersie orală ar putea fi la fel de activ ca deferoxamina atunci când este utilizat într-un raport al dozelor de 2:1 (adică o doză de deferasirox comprimate pentru dispersie orală care reprezintă numeric jumătate din doza de deferoxamină). Cu toate acestea, această recomandare de dozaj nu a fost evaluată prospectiv în studii clinice.

În plus, la pacienţii cu diverse tipuri rare de anemie sau cu siclemie, având concentraţii hepatice ale ferului ≥ 7 mg Fe/g mu, administrarea deferasirox comprimate pentru dispersie orală în doze de până la 20 şi 30 mg/kg a determinat o scădere a concentraţiei hepatice a ferului şi a concentraţiei plasmatice a feritinei comparabilă cu cea obţinută la pacienţii cu beta-talasemie.

Într-un studiu observațional, cu durata de 5 ani, în care s-a administrat deferasirox la 267 copii cu vârsta cuprinsă între 2 și <6 ani (la înrolare), cu hemosideroză transfuzională, nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere clinic privind profilul de siguranță și tolerabilitate al Exjade la pacienții copii, cu vârsta cuprinsă între 2 și <6 ani, comparativ cu populația generală de pacienți adulți și pacienți copii și adolescenți cu vârsta mai mare, inclusiv creșteri ale valorilor creatininemiei de >33% și peste limita normală superioară, în ≥2 ocazii consecutive (3,1%), și creșterea valorilor alanin aminotransferazei (ALT) de peste 5 ori limita normală superioară (4,3%). Au fost raportate evenimente unice de creștere a valorilor ALT și aspartat aminotransferazei la 20,0%, respectiv 8,3%, dintre cei 145 pacienți care au finalizat studiul.

Într-un studiu pentru evaluarea siguranței deferasirox comprimate filmate și comprimate pentru dispersie orală, 173 pacienți adulți, copii și adolescenți, cu talasemie dependentă de transfuziile de sânge sau sindrom mielodisplastic au fost tratați timp de 24 săptămâni. S-a observat un profil comparabil de siguranță pentru comprimate filmate și comprimate pentru dispersie orală.

La pacienţii cu sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge şi supraîncărcare cu fer, tratamentul cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală a fost evaluat în cadrul unui studiu cu durata de 1 an, randomizat, dublu orb, placebo controlat. Studiul a comparat eficacitatea a două scheme de tratament diferite cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală (doze iniţiale de 5 şi

10 mg/kg şi zi, 55 pacienţi în fiecare braţ de tratament) şi eficacitatea placebo (56 de pacienţi). Studiul a inclus 145 de pacienţi adulţi şi 21 de pacienţi copii şi adolescenţi. Parametrul primar de eficacitate a fost modificarea concentraţiei hepatice de fer (CHF) de la valoarea iniţială la 12 luni de tratament.

Unul dintre parametrii secundari de eficacitate a fost modificarea concentraţiei plasmatice de feritină de la valoarea iniţială la valoarea înregistrată în al patrulea trimestru. La doza iniţială de 10 mg/kg şi zi, deferasirox comprimate pentru dispersie orală a determinat reduceri ale parametrilor concentraţiei totale de fer din organism. În medie, concentraţia hepatică de fer a scăzut cu 3,80 mg Fe/g ms la pacienţii trataţi cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală (doza iniţială 10 mg/kg şi zi) şi a crescut cu 0,38 mg Fe/g ms la pacienţii trataţi cu placebo (p<0,001). În medie, concentraţia plasmatică de feritină a scăzut cu 222,0 µg/l la pacienţii trataţi cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală (doza iniţială 10 mg/kg şi zi) şi a crescut cu 115 µg/l la pacienţii trataţi cu placebo (p<0,001).

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu EXJADE la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul supraîncărcării cronice cu fer care necesită tratament de chelare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Deferasirox (formula comprimate pentru dispersie orală) este absorbit după administrare orală, cu o valoare a mediană a timpului până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime (tmax) de aproximativ 1,5 până la 4 ore. Biodisponibilitatea absolută (ASC) pentru deferasirox (formula comprimate pentru dispersie orală) este de aproximativ 70% comparativ cu cea determinată de doza administrată intravenos. Expunerea totală (ASC) a fost aproximativ de 2 ori mai mare în cazul administrării în timpul unui mic dejun cu conţinut crescut de lipide (conţinut de lipide > 50% din calorii) şi crescută cu aproximativ 50% în cazul administrării în timpul unui mic dejun standard. Biodisponibilitatea

(ASC) deferasirox a fost crescută moderat (cu aproximativ 13-25%) în cazul administrării cu

30 minute înainte de o masă cu un conţinut normal sau ridicat de lipide.

Distribuţie

Deferasirox se leagă în proporţie mare (99%) de proteinele plasmatice, aproape exclusiv de albuminele plasmatice, şi are un volum de distribuţie redus, de aproximativ 14 litri la adulţi.

Metabolizare

Glucuronoconjugarea este principala cale de metabolizare a deferasirox, urmată de excreţia biliară. Este probabil să aibă loc deconjugarea glucuronoconjugaţilor în intestin şi reabsorbţia ulterioară

(ciclu enterohepatic): într-un studiu la voluntari sănătoşi, administrarea de colestiramină după o doză unică de deferasirox a determinat reducere cu 45% a expunerii la deferasirox (ASC).

Deferasirox este, în principal, glucuronoconjugat pe calea UGT1A1 şi, într-o mai mică măsură, pe calea UGT1A3. Metabolizarea (oxidativă) catalizată de CYP450 a deferasirox-ului pare să aibă importanţă minoră la om (aproximativ 8%). In vitro, nu s-a observat inhibarea metabolizării deferasirox de către hidroxiuree.

Eliminare

Deferasirox şi metaboliţii săi sunt excretaţi, în principal, în materiile fecale (84% din doză). Excreţia renală a deferasirox şi metaboliţilor săi este minimă (8% din doză). Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare (t1/2) a variat între 8 şi 16 ore. Transportorii MRP2 şi MXR (BCRP) sunt implicaţi în excreţia biliară a deferasirox.

Linearitate/Non-linearitate

La starea de echilibru, valorile Cmax şi ASC0-24ore ale deferasirox cresc aproximativ liniar cu doza administrată. După administrarea de doze multiple, expunerea a crescut cu un factor de acumulare de

1,3 până la 2,3.

Caracteristici la pacienţi

Pacienţi copii şi adolescenţi

Expunerea totală la deferasirox observată la adolescenţi (cu vârsta de 12 până la ≤ 17 ani) şi copii (2 până la <12 ani) după administrarea de doze unice şi repetate a fost mai mică decât la pacienţii adulţi. La copiii cu vârsta mai mică de 6 ani expunerea a fost cu aproximativ 50% mai scăzută decât la adulţi. Deoarece doza este ajustată individual în funcţie de răspuns, nu se anticipează ca acest lucru să aibă consecinţe clinice.

Sex

Femeile prezintă o valoare mai redusă (cu 17,5%) a clearance-ului aparent al deferasirox faţă de bărbaţi. Deoarece doza este ajustată individual în funcţie de răspuns, nu se anticipează ca acest lucru să aibă consecinţe clinice.

Pacienţi vârstnici

Nu s-a studiat profilul farmacocinetic al deferasirox la vârstnici (cu vârsta de 65 ani sau mai mult).

Insuficienţa renală sau hepatică

Nu s-a studiat profilul farmacocinetic al deferasirox la pacienţii cu insuficienţă renală. Profilul farmacocinetic al deferasirox nu a fost influenţat de concentraţiile plasmatice ale transaminazelor hepatice de până la 5 ori mai mari decât limita superioară a intervalului valorilor normale.

În cadrul unui studiu clinic care a utilizat doze unice de 20 mg/kg deferasirox comprimate pentru dispersie orală, expunerea medie a crescut cu 16% la subiecţi cu insuficienţă hepatică uşoară (Child- Pugh clasa A) şi cu 76% la subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh clasa B) comparativ cu funcţia hepatică normală. Cmax medie a deferasirox la subiecţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată a crescut cu 22%. Expunerea a crescut de 2,8 ori la un subiect cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

5.3Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea sau carcinogenitatea. Principalele constatări au fost toxicitatea renală şi opacifierea cristalinului (cataractă). Rezultate similare s-au constatat la animalele nou-născute şi foarte tinere. Se consideră că toxicitatea renală apare, în principal, ca urmare a carenţei de fer la animalele care nu au avut anterior supraîncărcare cu fer.

Rezultatele testelor de genotoxicitate in vitro au fost negative (testul Ames, testul aberaţiilor cromozomiale) în timp ce administrarea dozelor letale de deferasirox a determinat in vivo formarea de micronuclei la nivelul măduvei hematogene, dar nu şi la nivelul ficatului, la şobolanii fără supraîncărcare cu fer. Nu s-au observat asemenea efecte la şobolanii cu supraîncărcare anterioară cu fer. Deferasirox nu a fost carcinogen atunci când a fost administrat la şobolani în cadrul unui studiu cu durata de 2 ani şi la şoareci heterozigoţi transgenici p53+/- în cadrul unui studiu cu durata de

6 luni.

Potenţialul de toxicitate asupra funcţiei de reproducere a fost evaluat la şobolani şi iepuri. Deferasirox nu a fost teratogen, dar a determinat la şobolani o frecvenţă crescută a variaţiilor scheletice şi a puilor născuţi morţi în cazul administrării de doze mari, care au determinat toxicitate severă la femelele care nu prezentau supraîncărcare cu fer. Deferasirox nu a determinat alte efecte asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Lactoză monohidrat

Crospovidonă tip A

Celuloză microcristalină

Povidonă

Laurilsulfat de sodiu

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

6.2Incompatibilităţi

Nu se recomandată dispersarea în băuturi carbogazoase sau lapte din cauza formării de spumă şi, respectiv, dispersării lente.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de umiditate.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PVC/PE/PVdC/Aluminiu.

EXJADE 125 mg comprimate pentru dispersie orală

Cutii conţinând 28, 84 sau 252 comprimate pentru dispersie orală.

EXJADE 250 mg comprimate pentru dispersie orală

Cutii conţinând 28, 84 sau 252 comprimate pentru dispersie orală.

EXJADE 500 mg comprimate pentru dispersie orală

Ambalaje pentru unitatea comercială conținând 28, 84 sau 252 comprimate pentru dispersie orală și ambalaje colective conținând 294 (3 ambalaje a câte 98) comprimate pentru dispersie orală.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EXJADE 125 mg comprimate pentru dispersie orală

EU/1/06/356/001

EU/1/06/356/002

EU/1/06/356/007

EXJADE 250 mg comprimate pentru dispersie orală

EU/1/06/356/003

EU/1/06/356/004

EU/1/06/356/008

EXJADE 500 mg comprimate pentru dispersie orală

EU/1/06/356/005

EU/1/06/356/006

EU/1/06/356/009

EU/1/06/356/010

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 28 august 2006

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 18 aprilie 2016

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

EXJADE 90 mg comprimate filmate

EXJADE 180 mg comprimate filmate

EXJADE 360 mg comprimate filmate

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

EXJADE 90 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține deferasirox 90 mg.

EXJADE 180 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține deferasirox 180 mg.

EXJADE 360 mg comprimate filmate

Fiecare comprimat filmat conține deferasirox 360 mg.

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3. FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat filmat

EXJADE 90 mg comprimate filmate

Comprimate ovale, biconvexe, de culoare albastru deschis, cu margini rotunjite şi marcate („NVR” pe o faţă şi „90” pe cealaltă faţă). Dimensiunile aproximative ale comprimatelor 10,7 mm x 4,2 mm.

EXJADE 180 mg comprimate filmate

Comprimate ovale, biconvexe, de culoare albastru mediu, cu margini rotunjite şi marcate („NVR” pe o faţă şi „180” pe cealaltă faţă). Dimensiunile aproximative ale comprimatelor 14 mm x 5,5 mm.

EXJADE 360 mg comprimate filmate

Comprimate ovale, biconvexe, de culoare albastru închis, cu margini rotunjite şi marcate („NVR” pe o faţă şi „360” pe cealaltă faţă). Dimensiunile aproximative ale comprimatelor 17 mm x 6,7 mm.

4. DATE CLINICE

4.1 Indicaţii terapeutice

EXJADE este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cronice cu fer secundară transfuziilor de sânge frecvente ( 7 ml masă eritrocitară/kg şi lună) la pacienţii cu beta-talasemie majoră, cu vârsta de

6 ani sau mai mult.

De asemenea, EXJADE este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cronice cu fer secundară transfuziilor de sânge atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat la următoarele grupe de pacienţi:

-la pacienţii copii şi adolescenţi cu beta-talasemie majoră, cu supraîncărcare cronică cu fer secundară transfuziilor de sânge ( 7 ml masă eritrocitară /kg şi lună), cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani,

-la pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi cu beta-talasemie majoră cu supraîncărcare cu fer secundară transfuziilor de sânge ocazionale (<7 ml masă eritrocitară/kg şi lună), cu vârsta de 2 ani sau mai mult,

-la pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi cu alte anemii, cu vârsta de 2 ani sau mai mult.

De asemenea, EXJADE este indicat pentru tratamentul supraîncărcării cronice cu fer care necesită tratament de chelare atunci când tratamentul cu deferoxamină este contraindicat sau inadecvat, la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii, cu vârsta de 10 ani şi peste această vârstă.

4.2 Doze şi mod de administrare

Tratamentul cu EXJADE trebuie iniţiat şi continuat de medici cu experienţă în tratamentul supraîncărcării cronice cu fer.

Doze

Supraîncărcarea cronică cu fer secundară transfuziilor de sânge

Se recomandă ca tratamentul să fie iniţiat după transfuzia a aproximativ 20 unităţi (aproximativ 100 ml/kg) de masă eritrocitară (ME) sau când, în urma monitorizării clinice, există dovezi ale supraîncărcării cronice cu fer (de exemplu concentraţia serică de feritină >1000 µg/l). Dozele (exprimate în mg/kg) trebuie calculate şi rotunjite la cea mai apropiată valoare a unui comprimat

întreg.

Obiectivele tratamentului de chelare a ferului sunt eliminarea cantităţii de fer administrate în transfuzii şi, dacă este cazul, reducerea încărcării cu fer existente.

EXJADE comprimate filmate demonstrează o biodisponibilitate mai mare comparativ cu cea a EXJADE, formula comprimate pentru dispersie orală (vezi pct. 5.2). În cazul trecerii de la comprimate pentru dispersie orală la comprimate filmate, doza de comprimate filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza de comprimate pentru dispersie orală, rotunjită la un comprimat întreg.

Dozele corespondente pentru ambele formule sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Tabelul 1 Doze recomandate pentru supraîncărcarea cronică cu fer secundară transfuziilor de sânge

 

Comprimate

Comprimate

Transfuzii

Feritină

 

filmate

pentru dispersie

 

plasmatică

 

 

orală

 

 

Doza inițială

14 mg/kg și zi

20 mg/kg și zi

După 20 unități

sa >1000 µg/l

 

 

 

(aprox.

u

 

 

 

100 ml/kg) de

 

 

 

 

ME

 

Doze inițiale

21 mg/kg și zi

30 mg/kg și zi

>14 ml/kg/lună de

 

alternative

 

 

ME (aprox.

 

 

 

 

>4 unități/lună

 

 

 

 

pentru un adult)

 

 

7 mg/kg și zi

10 mg/kg și zi

<7 ml/kg/lună de

 

 

 

 

ME (aprox.

 

 

 

 

<2 unități/lună

 

 

 

 

pentru un adult)

 

Pentru

O treime din doza

Jumătate din doza

 

 

pacienții bine

de deferoxamină

de deferoxamină

 

 

controlați cu

 

 

 

 

deferoxamină

 

 

 

 

Monitorizare

 

 

 

Lunar

Interval-țintă

 

 

 

500-1000 µg/l

 

 

 

 

Trepte de

Creștere

 

>2500 µg/l

ajustare

3,5 - 7 mg/kg și zi

5-10 mg/kg și zi

 

 

(la fiecare

Până la 28 mg/kg și

Până la 40 mg/kg și

 

 

3-6 luni)

zi

zi

 

 

 

Scădere

 

 

 

3,5 - 7 mg/kg și zi

5-10 mg/kg și zi

 

<2500 µg/l

 

La pacienții tratați

La pacienții tratați

 

 

 

cu >21 mg/kg și zi

cu >30 mg/kg și zi

 

 

 

- Când se atinge valoarea-țintă

 

500-1000 µg/l

Doza maximă

28 mg/kg și zi

40 mg/kg și zi

 

 

Se va avea în

 

 

 

<500 µg/l

vedere

 

 

 

 

întreruperea

 

 

 

 

tratamentului

 

 

 

 

Doza iniţială

Doza zilnică iniţială recomandată de EXJADE comprimate filmate este 14 mg/kg.

Poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice iniţiale de 21 mg/kg la pacienţii care necesită reducerea nivelurilor ridicate de fer din organism şi cărora li se administrează, de asemenea, peste 14 ml masă eritrocitară/kg şi lună (aproximativ >4 unităţi/lună pentru un adult).

Poate fi avută în vedere administrarea unei doze zilnice iniţiale de 7 mg/kg la pacienţii care nu necesită reducerea nivelurilor de fer din organism şi cărora li se administrează, de asemenea, mai puţin de 7 ml masă eritrocitară/kg şi lună (aproximativ <2 unităţi/lună pentru un adult). Răspunsul pacientului trebuie monitorizat şi trebuie avută în vedere o creştere a dozei dacă nu se obţine o eficacitate suficientă (vezi pct. 5.1).

La pacienţii aflaţi deja în tratament cu deferoxamină, controlaţi adecvat, trebuie avută în vedere administrarea unei doze iniţiale de EXJADE comprimate filmate care reprezintă, numeric, o treime din doza de deferoxamină (de exemplu un pacient căruia i se administrează 40 mg deferoxamină/kg şi zi timp de 5 zile pe săptămână (sau o cantitate echivalentă) ar putea fi trecut la o doză zilnică iniţială de 14 mg EXJADE comprimate filmate/kg şi zi). Când acest lucru are ca rezultat administrarea unei doze zilnice mai mici de 14 mg/kg, trebuie monitorizat răspunsul terapeutic al pacientului şi trebuie avută în vedere o creştere a dozei dacă nu se obţine o eficacitate suficientă (vezi pct. 5.1).

Ajustarea dozei

Se recomandă monitorizarea concentraţiei plasmatice a feritinei în fiecare lună şi ajustarea dozei de EXJADE, dacă este necesar, la fiecare 3 până la 6 luni, pe baza tendinţei de evoluţie a concentraţiei plasmatice a feritinei. Ajustările dozei pot fi efectuate în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg şi vor fi adaptate răspunsului terapeutic individual al fiecărui pacient şi obiectivelor terapeutice (menţinerea sau reducerea încărcării cu fer). La pacienţii care nu sunt controlaţi în mod adecvat cu doze de

21 mg/kg (de exemplu concentraţia plasmatică a feritininei persistă la valori peste 2500 µg/l şi nu indică o tendinţă de scădere în timp), pot fi avute în vedere doze de până la 28 mg/kg. Disponibilitatea datelor privind eficacitatea şi siguranţa pe termen lung a EXJADE comprimate pentru dispersie orală utilizat la doze de peste 30 mg/kg este, în prezent, limitată (264 pacienţi urmăriţi pentru un interval mediu de 1 an după creşterea dozei). Dacă se realizează numai un control foarte redus al hemosiderozei prin administrarea de doze de până la 21 mg/kg, este posibil ca o creştere suplimentară (la o doză maximă de 28 mg/kg) să nu atingă un nivel satisfăcător de control şi pot fi avute în vedere opţiuni alternative de tratament. Dacă nu se realizează un control satisfăcător la administrarea de doze de peste 21 mg/kg, tratamentul cu astfel doze nu trebuie menţinut şi trebuie avute în vedere opţiuni alternative de tratament, oricând acest lucru este posibil. Nu se recomandă administrarea de doze mai mari de 28 mg/kg deoarece nu există decât experienţă limitată în ceea ce priveşte administrarea dozelor care depăşesc această valoare.

La pacienţii cărora li se administrează doze mai mari de 21 mg/kg, trebuie avute în vedere reduceri ale dozei în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg după ce s-a realizat controlul (de exemplu concentraţia plasmatică a feritininei persistă sub 2500 µg/l şi indică o tendinţă de scădere în timp). La pacienţii la care concentraţia plasmatică de feritinină a atins valoarea ţintă (de regulă, între 500 şi 1000 µg/l), trebuie avute în vedere reduceri ale dozei în trepte de 3,5 până la 7 mg/kg pentru menţinerea nivelurilor de feritinină în intervalul ţintă. În cazul în care concentraţia plasmatică a feritinei scade constant sub 500 µg/l, trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului (vezi pct. 4.4).

Sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge

Tratamentul de chelare trebuie început numai atunci când există dovezi ale supraîncărcării cu fer (concentraţia hepatică de fer [CHF] ≥ 5 mg Fe/g masă uscată [ms] sau concentraţia plasmatică a feritinei în mod consecvent > 800 µg/l). CHF este metoda preferată de determinare a supraîncărcării cu fer şi trebuie utilizată oricând este disponibilă. Trebuie avută grijă în timpul tratamentului de chelare pentru a se reduce la minimum chelarea excesivă la toţi pacienţii.

EXJADE comprimate filmate demonstrează o biodisponibilitate mai mare comparativ cu cea a

EXJADE, formula comprimate pentru dispersie orală (vezi pct. 5.2). În cazul trecerii de la comprimate pentru dispersie orală la comprimate filmate, doza de comprimate filmate trebuie să fie cu 30% mai mică decât doza de comprimate pentru dispersie orală, rotunjită la un comprimat întreg.

Dozele corespondente pentru ambele formule sunt prezentate în tabelul de mai jos.

Tabelul 2 Doze recomandate pentru sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge

 

Comprimate

 

Comprimate

Concentrație

 

Feritină

 

filmate

 

pentru dispersie

hepatică de fer

 

plasmatică

 

 

 

orală

(CHF)*

 

 

Doza inițială

7 mg/kg și zi

 

10 mg/kg și zi

≥5 mg Fe/g ms

sau

>800 µg/l

Monitorizare

 

 

 

 

 

Lunar

Trepte de

 

Creștere

≥7 mg Fe/g ms

sau

>2000 µg/l

ajustare

3,5 - 7 mg/kg și zi

5-10 mg/kg și zi

 

 

 

(la fiecare

 

Scădere

<7 mg Fe/g ms

sau

2000 µg/l

3-6 luni)

3,5 - 7 mg/kg și zi

5-10 mg/kg și zi

 

 

 

Doza maximă

14 mg/kg și zi

 

20 mg/kg și zi

 

 

 

 

7 mg/kg și zi

 

10 mg/kg și zi

 

 

 

 

 

La adulți

neevaluat

și

2000 µg/l

 

La pacienți copii și adolescenți

 

 

 

Întreruperea

 

 

 

<3 mg Fe/g ms

sau

<300 µg/l

tratamentului

 

 

 

 

 

 

Readministra

 

 

 

Nerecomandată

rea

 

 

 

 

 

 

tratamentului

 

 

 

 

 

 

*CHF este metoda preferată de determinare a supraîncărcării ferice

Doza iniţială

Doza zilnică iniţială recomandată de EXJADE comprimate filmate la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii este de 7 mg/kg corp.

Ajustarea dozei

Se recomandă ca feritina plasmatică să fie monitorizată lunar. La fiecare 3 până la 6 luni de tratament, trebuie avută în vedere o creştere treptată a dozei cu câte 3,5 până la 7 mg/kg dacă CHF a pacientului este ≥ 7 mg Fe/g mu sau dacă feritina plasmatică este în mod consecvent > 2000 µg/l şi nu prezintă o tendinţă descendentă, iar pacientul tolerează bine medicamentul. Dozele de peste 14 mg/kg nu sunt recomandate, deoarece nu există experienţă cu doze peste acest nivel la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii.

La pacienţii cărora nu li s-a evaluat CHF, iar feritina plasmatică este ≤ 2000 µg/l, doza nu trebuie să depăşească 7 mg/kg.

La pacienţii la care doza a fost crescută la > 7 mg/kg, se recomandă reducerea dozei la 7 mg/kg sau mai puţin atunci când CHF este < 7 mg Fe/g mu sau feritina plasmatică este ≤ 2000 µg/l.

Încetarea tratamentului

Odată atinsă o concentraţie satisfăcătoare de fer în organism (CHF < 3 mg Fe/g mu sau feritină plasmatică < 300 µg/l), tratamentul trebuie oprit. Nu există date disponibile în ceea ce priveşte reluarea tratamentului la pacienţii care acumulează din nou fer după atingerea unei concentraţii satisfăcătoare de fer în organism şi, prin urmare, reluarea tratamentului nu poate fi recomandată.

Grupe speciale de pacienţi

Pacienţi vârstnici (≥65 ani)

Recomandările privind dozele pentru vârstnici sunt identice cu cele descrise mai sus. În studii clinice, pacienţii vârstnici au prezentat o frecvenţă mai ridicată a reacţiilor adverse comparativ cu pacienţii mai tineri (în special diaree) şi trebuie monitorizaţi atent pentru decelarea reacţiilor adverse care pot necesita ajustarea dozei.

Copii şi adolescenţi

Supraîncărcarea cu fer secundară transfuziilor de sânge:

Recomandările privind dozele pentru copii şi adolescenţi cu vârsta cuprinsă între 2 şi 17 ani, cu supraîncărcare de fer secundară transfuziilor de sânge, sunt identice cu cele pentru pacienţi adulţi. Trebuie avute în vedere modificările în timp ale greutăţii corporale a pacienţilor copii şi adolescenţi atunci când se calculează doza.

La copii cu supraîncărcare de fer secundară transfuziilor de sânge, cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani, expunerea este mai redusă decât la adulţi (vezi pct. 5.2). Ca urmare, la această grupă de vârstă poate fi necesară administrarea unor doze mai mari decât dozele necesare pentru adulţi. Cu toate acestea, doza iniţială trebuie să fie aceeaşi ca la adulţi, urmată de o stabilire treptată individuală a dozei.

Sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge:

La pacienţii copii şi adolescenţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge, doza nu trebuie să depăşească 7 mg/kg. La aceşti pacienţi, este esenţială monitorizarea valorii CHF şi feritinei pentru a evita chelarea excesivă: pe lângă evaluările lunare ale concentraţiei feritinei plasmatice, valoarea CHF trebuie monitorizată la fiecare trei luni, atunci când valoarea feritinei plasmatice este ≤800 µg/l.

Copii de la naştere până la vârsta de 23 luni:

Siguranţa şi eficacitatea EXJADE la copii începând de la naştere până la vârsta de 23 luni nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Pacienţi cu insuficienţă renală

Nu s-a studiat administrarea EXJADE la pacienţii cu insuficienţă renală şi aceasta este contraindicată la pacienţii cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei < 60 ml/min. (vezi pct. 4.3 şi 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă hepatică

EXJADE nu este recomandat la pacienţi cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C). La pacienţii cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh clasa B), doza trebuie redusă considerabil, urmată de o creştere progresivă până la limita de 50% (vezi pct. 4.4 şi 5.2), iar EXJADE trebuie utilizat cu precauţie la astfel de pacienţi. La toţi pacienţii trebuie monitorizată funcţia hepatică înaintea iniţierii tratamentului, la fiecare 2 săptămâni în timpul primei luni şi apoi în fiecare lună (vezi pct. 4.4).

Mod de administrare

Pentru administrare orală.

Comprimatele filmate trebuie înghițite cu puțină apă. Pentru pacienții care nu pot înghiți comprimatele întregi, comprimatele filmate pot fi sfărâmate și administrate prin amestecarea dozei complete cu alimente moi, de exemplu, iaurt sau piure de mere. Doza trebuie administrată imediat și intregal și nu trebuie păstrată pentru utilizare ulterioară.

Comprimatele filmate trebuie administrate o dată pe zi, de preferință, la aceeași oră în fiecare zi, și pot fi administrate à jeun sau cu o masă ușoară (vezi pct. 4.5și 5.2).

4.3 Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1.

Asocierea cu alte tratamente de chelare a ferului, deoarece nu s-a stabilit siguranţa unor astfel de asocieri (vezi pct. 4.5).

Pacienţi cu o valoare estimată a clearance-ului creatininei < 60 ml/min.

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Funcţia renală

S-a studiat administrarea deferasirox numai la pacienţii cu valoare iniţială a creatininemiei cuprinsă în intervalul normal corespunzător vârstei.

În timpul studiilor clinice, la aproximativ 36% din pacienţi, au apărut creşteri ale creatininemiei de >33% în ≥ 2 ocazii consecutive, uneori peste limita superioară a intervalului valorilor normale. Acestea au fost dependente de doză. La aproximativ două treimi dintre pacienţii care au prezentat creşteri ale creatininemiei, acestea au revenit sub 33% din valoare fără ajustarea dozei. La cealaltă treime, creşterea creatininemiei nu a răspuns de fiecare dată la reducerea dozei sau la întreruperea administrării. În unele cazuri, s-a observat numai o stabilizare a valorilor creatininei serice după scăderea dozei. În urma utilizării deferasirox după punerea pe piaţă s-au raportat cazuri de insuficienţă renală acută (vezi pct. 4.8). În unele cazuri după punerea pe piaţă, deteriorarea funcţiei renale a condus la insuficienţă renală care a necesitat dializă temporară sau permanentă.

Cauzele creşterii creatininemiei nu au fost elucidate. Ca urmare, trebuie acordată o atenţie deosebită monitorizării creatininemiei la pacienţii la care se administrează medicamente care deprimă funcţia renală şi la pacienţii cărora li se administrează doze mari de deferasirox şi/sau volume scăzute de transfuzie (<7 ml masă eritrocitară/kg şi lună sau <2 unităţi/lună pentru un adult). Deşi nu s-a observat o creştere a numărului evenimentelor adverse renale după creşterea dozei de EXJADE comprimate pentru dispersie orală la peste 30 mg/kg în cadrul studiilor clinice, nu poate fi exclus un risc mărit de evenimente adverse renale la administrarea de comprimate filmate în doze de peste 21 mg/kg.

Se recomandă determinarea creatininemiei de două ori înainte de iniţierea tratamentului.

Creatininemia, clearance-ul creatininei (estimat pe baza formulei Cockcroft-Gault sau MDRD la adulţi şi a formulei Schwartz la copii şi adolescenţi) şi/sau concentraţiile plasmatice ale cistatinei C trebuie monitorizate, anterior tratamentului, săptămânal în prima lună după iniţierea sau modificarea tratamentului cu EXJADE (inclusiv trecerea de la o formă la alta), şi după aceea, lunar. Pacienţii cu afecţiuni renale preexistente sau pacienţii cărora li se administrează medicamente care deprimă funcţia renală pot prezenta un risc crescut pentru complicaţii. Este necesară precauţie pentru a se menţine o hidratare adecvată a pacienţilor la care apar diaree sau vărsături.

Au existat raportări după punerea pe piaţă privind apariţia acidozei metabolice care a apărut în timpul tratamentului cu deferasirox. Majoritatea acestor pacienţi avea insuficienţă renală, tubulopatie renală (sindromul Fanconi) sau diaree, sau afecţiuni a căror complicaţie cunoscută este dezechilibrul acido- bazic. Dezechilibrul acido-bazic trebuie monitorizat după cum este indicat clinic la aceste categorii de pacienţi. Întreruperea tratamentului cu EXJADE trebuie avută în vedere la pacienţii care dezvoltă acidoza metabolică.

Tabelul 3 Ajustarea dozelor și întreruperea tratamentului pentru monitorizare renală

 

Creatinină serică

 

Clearance-ul

 

 

 

creatininei

Înaintea începerii tratamentului

De două ori (2x)

și

O dată (1x)

Contraindicat

 

 

<60 ml/min

Monitorizare

 

 

 

- Prima lună după începerea

Săptămânal

și

Săptămânal

tratamentului sau modificarea

 

 

 

dozei (inclusiv trecerea de la o

 

 

 

formă la alta)

 

 

 

- Ulterior

Lunar

și

Lunar

Scăderea dozei zilnice cu 7 mg/kg și zi (formula comprimat filmat),

dacă sunt observați următorii parametri renali la două vizite consecutive și nu pot fi atribuiți altor cauze

Pacienți adulți

>33% peste media

și

Scăderi <LNI*

 

anterioară

 

(<90 ml/min)

 

tratamentului

 

 

Pacienți copii și adolescenți

> LNS adecvată

și/sau

Scăderi <LNI*

 

vârstei **

 

(<90 ml/min)

După scăderea dozei, se întrerupe tratamentul dacă

 

 

Adulți și copii și adolescenți

Rămâne >33%

și/sau

Scăderi <LNI*

 

peste media

 

(<90 ml/min)

 

anterioară

 

 

 

tratamentului

 

 

*LNI: limita normală inferioară

 

 

 

**LNS: limita normală superioară

 

 

 

Tratamentul poate fi reînceput în funcție de contextul clinic individual.

Scăderea dozei sau întreruperea tratamentului pot fi, de asemenea, avute în vedere dacă apar anomalii ale valorilor marker-ilor funcției renale tubulare și/sau conform indicațiilor clinice:

Proteinurie (trebuie efectuat un test înaintea tratamentului și, ulterior, lunar)

Glicozurie la pacienți nediabetici și valori scăzute ale potasiului, fosfatului, magneziului sau uraților plasmatici, fosfaturie, aminoacidurie (se vor monitoriza, după cum este necesar).

Tubulopatia renală a fost raportată, în principal, la copii și adolescenți cu beta-talasemie, tratați cu

EXJADE.

Pacienții trebuie trimiși la un specialist pe probleme renale și, ulterior, pot fi avute în vedere alte investigații de specialitate (cum este biopsie renală) dacă apar următoarele în ciuda scăderii dozei și

întreruperii tratamentului:

Creatinina plasmatică rămâne semnificativ crescută și

Anomalii persistente ale valorii altui marker al funcției renale (de exemplu, proteinurie, sindromul Fanconi).

Funcţia hepatică

S-au observat creşteri ale valorilor testelor funcţionale hepatice la pacienţii trataţi cu deferasirox. După punerea pe piaţă au fost raportate cazuri de insuficienţă hepatică, uneori letală, la pacienţii trataţi cu deferasirox. Majoritatea raportărilor de insuficienţă hepatică s-au referit la pacienţi cu afecţiuni grave, incluzând ciroză hepatică preexistentă. Cu toate acestea, rolul deferasirox ca factor participant sau agravant nu poate fi exclus (vezi pct. 4.8).

Se recomandă să se verifice concentraţiile plasmatice ale transaminazelor, bilirubinei şi fosfatazei alcaline înainte de iniţierea tratamentului, la intervale de 2 săptămâni în prima lună şi apoi lunar. Dacă există o creştere persistentă şi progresivă a concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor, care nu poate fi pusă pe seama altor cauze, tratamentul cu EXJADE trebuie întrerupt. Odată clarificată cauza anomaliilor testelor funcţionale hepatice sau după revenirea la valori normale, poate fi avută în vedere reiniţierea cu precauţie a tratamentului cu o doză mai mică, urmată de o creştere treptată a dozei.

Nu se recomandă administrarea EXJADE la pacienţii cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 5.2).

Tabelul 4 Rezumatul recomandărilor privind monitorizarea de siguranţă

Test

Frecvenţă

Creatinina serică

De două ori, anterior tratamentului.

 

Săptămânal, în timpul primei luni de

 

tratament sau după modificarea dozei

 

(inclusiv trecerea de la o formă la alta).

 

Ulterior, lunar.

Clearance al creatininei şi/sau

Anterior tratamentului.

cistatină C plasmatică

Săptămânal, în prima lună de tratament sau

 

după ajustarea dozei (inclusiv trecerea de la

 

o formă la alta).

 

Ulterior, lunar.

Proteinurie

Anterior tratamentului

 

Ulterior, lunar

Alţi markeri ai funcţiei renale (cum sunt

La nevoie.

glicozuria la pacienţii fără diabet zaharat

 

şi concentraţiile plasmatice reduse ale

 

potasiului, fosfatului, magneziului sau

 

uraţilor, fosfaturia, aminoaciduria)

 

Transaminaze plasmatice, bilirubină,

Anterior tratamentului.

fosfatază alcalină

La intervale de 2 săptămâni în timpul

 

primei luni de tratament.

 

Ulterior, lunar.

Testare auditivă şi oftalmologică

Anterior tratamentului.

 

Ulterior, anual.

Greutate corporală, înălţime şi

Anterior tratamentului

dezvoltare sexuală

Anual, la pacienţi copii şi adolescenţi.

La pacienţii cu speranţă de viaţă redusă (de exemplu risc ridicat de sindroame mielodisplastice), în special când afecţiunile concomitente pot creşte riscul apariţiei evenimentelor adverse, efectul benefic al EXJADE poate fi limitat şi inferior riscurilor. În consecinţă, tratamentul cu EXJADE nu este recomandat la aceşti pacienţi.

Este necesară precauţie la administrarea la pacienţi vârstnici din cauza unei frecvenţe mai ridicate a reacţiilor adverse (mai ales diaree).

Datele la copii şi adolescenţi privind talasemia independentă de transfuziile de sânge sunt foarte limitate (vezi pct. 5.1). Ca urmare, tratamentul cu EXJADE trebuie monitorizat atent pentru a se identifica reacţiile adverse şi a se urmări încărcarea cu fer la copii şi adolescenţii. În plus, înainte de a trata cu EXJADE copiii cu supraîncărcare cu fer diagnosticaţi cu talasemie independentă de transfuziile de sânge, medicul trebuie să fie conştient de faptul că urmările pe termen lung ale expunerii la aceşti pacienţi nu sunt cunoscute în prezent.

Tulburări gastrointestinale

S-au raportat ulceraţii şi hemoragie la nivelul tractului gastrointestinal superior, la pacienţi cărora li s- a administrat deferasirox, inclusiv copii şi adolescenţi. La unii dintre pacienţi s-au observat ulcere multiple (vezi pct. 4.8). Au existat raportări privind apariţia ulcerelor, complicate de perforaţie la nivel digestiv. De asemenea,au fost raportate hemoragii gastrointestinale letale, în special la pacienţi vârstnici care sufereau de afecţiuni maligne hematologice şi/sau număr redus de trombocite. Medicii şi pacienţii trebuie să fie permanent atenţi la apariţia semnelor şi simptomelor de ulceraţie şi hemoragie gastrointestinală în timpul terapiei cu EXJADE şi să înceapă cu promptitudine evaluarea suplimentară şi tratamentul dacă se suspicionează apariţia unei reacţii adverse gastrointestinale grave. Este necesară precauţie la pacienţii care utilizează EXJADE în asociere cu substanţe cu potenţial ulcerogen cunoscut, cum sunt AINS, corticosteroizi sau bifosfonaţi orali, la pacienţii cărora li se administrează anticoagulante şi la pacienţii al căror număr de trombocite se situează sub 50000/mm3

(50 x 109/l) (vezi pct. 4.5).

Afecţiuni cutanate

Pot să apară erupţii cutanate în timpul tratamentului cu EXJADE. Erupţiile cutanate tranzitorii se remit spontan în majoritatea cazurilor. Atunci când poate fi necesară întreruperea tratamentului, tratamentul poate fi reintrodus după dispariţie erupţiei cutanate tranzitorii, cu o doză mai scăzută urmată de o creştere treptată a dozei. În cazurile severe, această reintroducere poate fi realizată în asociere cu administrarea de glucocorticoizi pe cale orală pentru o perioadă scurtă de timp. După punerea pe piaţă, au fost raportate cazuri de sindrom Stevens-Johnson (SJS) și necroliză toxică epidermică (TEN). Nu poate fi exclus riscul de apariţie a mai multor altor reacţii cutanate severe, inclusiv DRESS (reacţie la medicament constând în eozinofilie şi simptome sistemice). Dacă se suspectează SJS sau orice altă reacţie cutanată severă, administrarea EXJADE trebuie întreruptă şi nu trebuie reluată.

Reacţii de hipersensibilitate

S-au raportat cazuri de reacţii de hipersensibilitate grave (cum sunt anafilaxie şi angioedem) la pacienţii cărora li s-a administrat deferasirox, debutul reacţiilor apărând în majoritatea cazurilor în prima lună de tratament (vezi pct. 4.8). Dacă apar astfel de reacţii, tratamentul cu EXJADE trebuie întrerupt şi trebuie instituit tratament medical adecvat. Din cauza riscului de apariție a șocului anafilactic, administrarea deferasirox nu trebuie reîncepută la pacienții care au prezentat o reacție de hipersensibilitate (vezi pct. 4.3).

Tulburări de vedere şi auditive

S-au raportat tulburări auditive (diminuarea auzului) şi oculare (opacifieri ale cristalinului) (vezi pct. 4.8). Astfel, înainte de începerea tratamentului şi, după aceea, la intervale regulate (la fiecare 12 luni) se recomandă control auditiv şi oftalmologic (inclusiv examenul fundului de ochi). Dacă se observă tulburări în timpul tratamentului, poate fi avută în vedere reducerea dozei sau întreruperea administrării.

Tulburări hematologice

După punerea pe piaţă s-au raportat cazuri de leucopenie, trombocitopenie sau pancitopenie (sau agravarea acestor citopenii) şi anemie agravată la pacienţii cărora li s-a administrat deferasirox. Majoritatea acestor pacienţi aveau tulburări hematologice preexistente care sunt frecvent asociate cu probleme ale măduvei hematogene. Cu toate acestea, nu poate fi exclusă contribuţia sau rolul agravant al medicamentului. Trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului la pacienţii care dezvoltă o citopenie inexplicabilă.

Alte consideraţii

Se recomandă monitorizarea lunară a concentraţiei plasmatice a feritinei pentru a evalua răspunsul pacientului la tratament (vezi pct. 4.2). În cazul în care concentraţia plasmatică a feritinei scade constant sub 500 µg/l (în supraîncărcarea cu fer secundară transfuziilor de sânge) sau sub 300 µg/l (în sindroamele de talasemie independentă de transfuzii), trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.

Rezultatele determinărilor creatininemiei, concentraţiilor plasmatice ale feritinei şi transaminazelor trebuie înregistrate şi evaluate periodic pentru stabilirea tendinţelor de evoluţie.

În cadrul a două studii clinice cu durata de până la 5 ani, creşterea şi dezvoltarea sexuală a pacienţilor copii şi adolescenţi trataţi cu deferasirox nu au fost afectate (vezi pct. 4.8). Cu toate acestea, ca măsură de precauţie generală în tratamentul pacienţilor copii şi adolescenţi cu supraîncărcare cu fer secundară transfuziilor, trebuie monitorizate, înaintea tratamentului și la intervale regulate (la fiecare 12 luni) greutatea corporală, înălţimea şi dezvoltarea sexuală.

Disfuncţia cardiacă este o complicaţie cunoscută a supraîncărcării severe cu fer. Trebuie monitorizată funcţia cardiacă în timpul tratamentului de lungă durată cu EXJADE la pacienţii cu supraîncărcare severă cu fer.

4.5 Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Nu a fost stabilită siguranţa administrării deferasirox în asociere cu alţi chelatori de fer. Prin urmare, acesta nu trebuie administrat în asociere cu alţi cu chelatori de fer (vezi pct. 4.3).

Interacţiuni cu alimente

Cmax a deferasirox comprimate filmate a crescut (cu 29%) atunci când a fost administrat împreună cu alimente cu conținut ridicat de grăsimi. Prin urmare, EXJADE comprimate filmate poate fi administrat fie în condiţii de repaus alimentar, fie cu o masă ușoară, preferabil la aceeaşi oră în fiecare zi (vezi pct. 4.2 şi 5.2).

Substanţe care pot scădea expunerea sistemică a EXJADE

Metabolizarea deferasirox depinde de enzimele UGT. În cadrul unui studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox (doză unică de 30 mg/kg, formula comprimate pentru dispersie orală) şi a unui inductor UGT puternic, rifampicină (doze repetate de 600 mg/zi) a determinat o scădere a expunerii la deferasirox cu 44% (IÎ 90%: 37% - 51%). Prin urmare, utilizarea concomitentă de EXJADE cu inductori UGT puternici (de exemplu rifampicină, carbamazepină, fenitoină, fenobarbital, ritonavir) poate determina o scădere a eficacităţii EXJADE. Trebuie monitorizată concentraţia plasmatică a feritinei pacientului în timpul şi după administrarea concomitentă, iar doza de EXJADE trebuie ajustată dacă este necesar.

Colestiramina a redus semnificativ expunerea la deferasirox în cadrul unui studiu farmacologic pentru a stabili gradul de recirculare enterohepatică (vezi pct. 5.2).

Interacţiune cu midazolam şi alte substanţe metabolizate de CYP3A4

Într-un studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox comprimate pentru dispersie orală şi midazolam (un substrat test al CYP3A4) a determinat scăderea expunerii la midazolam cu 17% (IÎ 90%: 8% - 26%). În clinică, acest efect ar putea fi mai pronunţat. Ca urmare, din cauza unei posibile scăderi a eficacităţii, este necesară precauţie atunci când se asociază deferasirox cu substanţe metabolizate pe calea CYP3A4 (de exemplu ciclosporină, simvastatină, contraceptive hormonale, bepridil, ergotamină).

Interacţiune cu repaglinidă şi alte substanţe metabolizate de CYP2C8

În cadrul unui studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox, ca inhibitor moderat al CYP2C8 (30 mg/kg zilnic, deferasirox, formula comprimate pentru dispersie orală), cu repaglinidă, un substrat al CYP2C8, administrată sub forma unei doze unice de 0,5 mg, a crescut ASC

şi Cmax ale repaglinidei de aproximativ 2,3 ori (IÎ 90% [2,03-2,63]) şi, respectiv de 1,6 ori (IÎ 90% [1,42-1,84]). Întrucât nu a fost stabilită interacţiunea la doze de repaglinidă mai mari de 0,5 mg,

utilizarea concomitentă de deferasirox şi repaglinidă trebuie evitată. Dacă această asociere se dovedeşte necesară, trebuie să se efectueze monitorizarea atentă clinică şi a glicemiei (vezi pct. 4.4). Nu se poate exclude o interacţiune între deferasirox şi alte substraturi ale CYP2C8, cum este paclitaxel.

Interacţiune cu teofilină şi alte substanţe metabolizate de CYP1A2

În cadrul unui studiu la voluntari sănătoşi, administrarea concomitentă de deferasirox ca inhibitor al CYP1A2 (doză repetată de 30 mg/kg şi zi, formula comprimate pentru dispersie orală) şi teofilină substrat CYP1A2 (doză unică de 120 mg) a determinat o creştere a ASC a teofilinei cu 84% (IÎ 90%: 73% la 95%). Cmax la administrarea dozei unice nu a fost afectată, dar se anticipează să apară o creştere a Cmax a teofilinei în cazul administrării de lungă durată. Ca urmare, nu se recomandă utilizarea concomitentă de deferasirox cu teofilină. Dacă deferasirox şi teofilina se utilizează concomitent, trebuie avute în vedere monitorizarea concentraţiei de teofilină şi scăderea dozei de teofilină. Nu poate fi exclusă o interacţiune între deferasirox şi alte substraturi ale CYP1A2. Pentru substanţele care sunt metabolizate predominant pe calea CYP1A2 şi care au un indice terapeutic îngust (de exemplu clozapină, tizanidină), se aplică aceleaşi recomandări ca pentru teofilină.

Alte informaţii

Nu au fost efectuate studii specifice privind administrarea concomitentă a deferasirox cu medicamente antacide care conţin aluminiu. Deşi deferasirox are o afinitate mai scăzută pentru aluminiu decât pentru fer, nu se recomandă administrarea deferasirox comprimate în asociere cu medicamente antacide care conţin aluminiu.

Administrarea concomitentă a deferasirox cu substanţe care sunt cunoscute că au potenţial ulcerogen, cum sunt AINS (incluzând acidul acetilsalicilic în doze mari), corticosteroizii sau bifosfonaţii orali, poate creşte riscul toxicităţii gastrointestinale (vezi pct. 4.4). Administrarea concomitentă a deferasirox cu anticoagulante poate, de asemenea, să crească riscul apariţiei hemoragiei gastrointestinale. Este necesară monitorizare clinică atentă atunci când deferasirox este administrat concomitent cu aceste medicamente.

4.6 Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

Pentru deferasirox nu sunt disponibile date clinice privind utilizarea sa la gravide. Studiile la animale au evidenţiat unele efecte toxice asupra funcţiei de reproducere în cazul administrării de doze maternotoxice (vezi pct. 5.3). Riscul potenţial pentru om este necunoscut.

Ca măsură de precauţie, se recomandă să nu se utilizeze EXJADE în timpul sarcinii, cu excepţia cazurilor în care este absolut necesar.

EXJADE poate scădea eficacitatea contraceptivelor hormonale (vezi pct. 4.5). Femeilor cu potenţial fertil li se recomandă utilizarea unor metode non-hormonale suplimentare sau alternative de contracepţie atunci când utilizează EXJADE.

Alăptarea

În studiile la animale, s-a observat că deferasirox este eliminat rapid şi în proporţie mare în lapte. Nu s-au observat efecte asupra puilor. La om, nu se cunoaşte dacă deferasirox se elimină în lapte. Nu se recomandă alăptarea în timpul utilizării EXJADE.

Fertilitatea

Nu sunt disponibile date privind fertilitatea la om. La animale, nu s-au observat reacţii adverse asupra fertilităţii masculilor sau femelelor (vezi pct. 5.3).

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

EXJADE are influenţă mică asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. Pacienţii care prezintă reacţia adversă, mai puţin frecventă, de ameţeală trebuie să fie precauţi atunci când conduc vehicule sau folosesc utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8 Reacţii adverse

Rezumat al profilului de siguranţă

Cele mai frecvent raportate reacţii adverse în timpul tratamentului cronic cu deferasirox, comprimate pentru dispersie orală, la pacienţii adulţi şi copii şi adolescenţi includ tulburări gastrointestinale (în principal greaţă, vărsături, diaree sau durere abdominală) şi erupţii cutanate. Diareea a fost raportată mai frecvent la pacienţii copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani şi la pacienţii vârstnici. Aceste reacţii sunt dependente de doză, majoritatea au intensitate uşoară până la moderată, sunt în general, tranzitorii şi, de regulă, se remit chiar dacă se continuă tratamentul.

În timpul studiilor clinice, creşteri ale creatininemiei dependente de doză au apărut la aproximativ 36% dintre pacienţi, deşi, în cele mai multe cazuri, aceasta a rămas în intervalul normal. S-au observat scăderi ale valorilor medii ale clearance-ului creatininei atât la pacienţii copii şi adolescenţi, cât şi la pacienţii adulţi, cu beta-talasemie şi supraîncărcare cu fer, în timpul primului an de tratament, dar există dovezi conform cărora acestea nu au scăzut şi mai mult în anii ulteriori de tratament. Au fost raportate creşteri ale valorilor transaminazelor hepatice. Se recomandă scheme de monitorizare de siguranţă pentru parametrii renali şi hepatici. Sunt mai puţin frecvente tulburările auditive (diminuarea auzului) şi oculare (opacitatea cristalinului) şi, de asemenea, se recomandă examinări anuale (vezi pct. 4.4).

Lista sub formă de tabel a reacţiilor adverse

Reacţiile adverse sunt ordonate mai jos utilizând următoarea convenţie: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 şi < 1/10), mai puţin frecvente (≥ 1/1000 şi < 1/100); rare (≥ 1/10000 şi < 1/1000); foarte rare (< 1/10000); cu frecvenţă necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravităţii.

Tabelul 5

Tulburări hematologice şi limfatice

Cu frecvenţă

Pancitopenie1, trombocitopenie1, anemie agravată1, neutropenie

necunoscută:

 

Tulburări ale sistemului imunitar

Cu frecvenţă

Reacţii de hipersensibilitate (incluzând reacții anafilactice şi

necunoscută:

angioedem)1

Tulburări metabolice şi de nutriţie

Cu frecvenţă

Acidoză metabolică1

necunoscută:

 

Tulburări psihice

 

Mai puţin frecvente:

Anxietate, tulburări ale somnului

Tulburări ale sistemului nervos

Frecvente:

Cefalee

Mai puţin frecvente:

Ameţeli

Diaree, constipaţie, vărsături, greaţă, durere abdominală, distensie abdominală, dispepsie
Hemoragie gastrointestinală, ulcer gastric (inclusiv ulcere multiple), ulcer duodenal, gastrită
Esofagită
Perforare gastrointestinală1, pancreatită acută1
Concentraţii plasmatice crescute ale transaminazelor hepatice Hepatită, colelitiază
Insuficienţă hepatică1

Tulburări oculare

Mai puţin frecvente: Cataractă, maculopatie

Rare:Nevrită optică

Tulburări acustice şi vestibulare

Mai puţin frecvente: Surditate

Tulburări respiratorii, toracice şi mediastinale

Mai puţin frecvente: Durere laringiană

Tulburări gastrointestinale

Frecvente:

Mai puţin frecvente:

Rare:

Cu frecvenţă necunoscută:

Tulburări hepatobiliare

Frecvente:

Mai puţin frecvente: Cu frecvenţă necunoscută:

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

Frecvente:

Erupţie cutanată tranzitorie, prurit

Mai puţin frecvente:

Tulburări de pigmentare

Cu frecvenţă

Sindrom Stevens-Johnson1, vasculită alergică 1, urticarie1, eritem

necunoscută:

polimorf1, alopecie1, necroliză toxică epidermică (TEN)1

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Foarte frecvente:

Valori crescute ale creatininemiei

Frecvente:

Proteinurie

Mai puţin frecvente:

Tulburare tubulară renală (sindrom Fanconi dobândit), glicozurie

Cu frecvenţă

Insuficienţă renală acută1, nefrită tubulointerstiţială1, nefrolitiază,

necunoscută:

necroză tubulară renală1

Tulburări generale şi la nivelul locului de administrare

Mai puţin frecvente: Febră, edeme, fatigabilitate

1Reacţii adverse raportate în timpul experienţei după punerea pe piaţă. Acestea provin din raportări spontane, pentru care nu este întotdeauna posibil să se determine frecvenţa exactă sau relaţia de cauzalitate cu expunerea la medicament.

Descrierea reacțiilor adverse selectate

La aproximativ 2% dintre pacienţi s-a raportat apariţia calculilor biliari şi a tulburărilor biliare asociate. Creşteri ale valorilor concentraţiilor serice ale transaminazelor hepatice au fost raportate ca reacţie adversă medicamentoasă la 2% din pacienţi. Creşteri ale valorilor concentraţiilor serice ale transaminazelor mai mari de peste 10 ori limita superioară a intervalului valorilor normale, sugerând apariţia hepatitei, au fost mai puţin frecvente (0,3%). În timpul experienţei după punerea pe piaţă, s-a raportat insuficienţă hepatică, uneori letală, asociată cu deferasirox, formula comprimate pentru dispersie orală, în special la pacienţi cu ciroză hepatică preexistentă (vezi pct. 4.4). Au existat raportări după punerea pe piaţă privind apariţia acidozei metabolice. Majoritatea acestor pacienţi avea insuficienţă renală, tubulopatie renală (sindromul Fanconi) sau diaree, sau afecţiuni a căror complicaţie cunoscută este dezechilibrul acido-bazic (vezi pct. 4.4). Au fost observate cazuri de pancreatită acută gravă, fără a fi documentate afecțiuni biliare existente.. Similar tratamentului cu alţi chelatori ai ferului, la pacienţii trataţi cu deferasirox s-a observat mai puţin frecvent pierderea auzului pentru sunetele cu frecvenţe înalte şi apariţia opacifierii cristalinului (cataractă incipientă) (vezi

pct. 4.4).

Clearance-ul creatininei în supraîncărcarea cronică cu fer secundară transfuziilor de sânge

În cadrul unei metaanalize retrospective la 2102 pacienţi adulţi şi copii şi adolescenţi cu beta- talasemie, cu supraîncărcare cu fer secundară transfuziilor de sânge, trataţi cu deferasirox, comprimate pentru dispersie orală, în cadrul a două studii clinice randomizate şi a patru studii deschise cu durata de până la cinci ani, în timpul primului an de tratament s-a observat o scădere medie a clearance-ului creatininei de 13,2% la pacienţi adulţi (IÎ 95%: -14,4% la -12,1%; n=935) şi 9,9% (IÎ 95%: -11,1% la -8,6%; n=1142) la pacienţi copii şi adolescenţi. La 250 pacienţi urmăriţi timp de până la cinci ani, nu s-a observat nicio scădere ulterioară a valorilor medii ale clearance-ului creatininei.

Studiu clinic la pacienţii cu sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge

În cadrul unui studiu cu durata de 1 an, efectuat la pacienţi cu sindroame de talasemie independentă de transfuzii şi supraîncărcare cu fer (comprimate pentru dispersie orală la o doză de 10 mg/kg şi zi), diareea (9,1%), erupţiile cutanate tranzitorii (9,1%) şi greaţa (7,3%) au fost cele mai frecvente reacţii adverse cauzate de medicament. Au fost raportate concentraţii plasmatice anormale ale creatininei şi valori anormale ale clearance-ului creatininei la 5,5%, respectiv 1,8% dintre pacienţi. Creşterile concentraţiilor plasmatice ale transaminazelor hepatice mai mari de 2 ori față de valoarea iniţială şi de 5 ori limita normală superioară au fost raportate la 1,8% dintre pacienţi.

Copii şi adolescenţi

În cadrul a două studii clinice cu durata de până la 5 ani, creşterea şi dezvoltarea sexuală a pacienţilor copii şi adolescenţi trataţi cu deferasirox nu au fost afectate (vezi pct. 4.4).

Diareea este raportată mai frecvent la copii cu vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani decât la pacienţii mai în vârstă.

Tubulopatia renală a fost raportată, în principal, la copii şi adolescenţi cu beta-talasemie tratată cu deferasirox. În raportările de după punerea pe piață, un procentaj mare de cazuri de acidoză metabolică a apărut la copii în contextul sindromului Fanconi.

A fost raportată pancreatită acută, mai ales la copii și adolescenți.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9 Supradozaj

S-au raportat cazuri de supradozaj (2-3 ori doza prescrisă timp de câteva săptămâni). Într-unul dintre cazuri, aceasta a dus la apariţia hepatitei subclinice, care s-a remis după întreruperea administrării.

Administrarea de doze unice a 80 mg/kg de deferasirox formula comprimate pentru dispersie orală (corespunzând unei doze de 56 mg/kg comprimate filmate) la pacienţii cu talasemie şi supraîncărcare cu fer a determinat forme uşoare de greaţă şi diaree.

Semnele supradozajului acut pot include greaţă, vărsături, cefalee şi diaree. Supradozajul poate fi tratat prin inducerea vărsăturilor sau prin lavaj gastric şi tratament simptomatic.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: chelatori de fer, codul ATC: V03AC03.

Mecanism de acţiune

Deferasirox este un chelator activ cu administrare orală, foarte selectiv pentru fer (III). Este un ligand tridentat care leagă cu afinitate mare ferul, în proporţie de 2:1. Deferasirox favorizează eliminarea ferului, în principal în materiile fecale. Deferasirox are o afinitate scăzută pentru zinc şi cupru şi nu determină scăderea constantă a valorilor concentraţiilor plasmatice ale acestor metale.

Efecte farmacodinamice

Într-un studiu privind echilibrul metabolic al ferului la pacienţii adulţi cu talasemie cu supraîncărcare cu fer, administrarea deferasirox, în doze zilnice de 10, 20 şi 40 mg/kg (formula comprimate pentru dispersie orală), a determinat o valoare medie netă a excreţiei de 0,119, 0,329 şi, respectiv

0,445 mg Fe/kg şi zi.

Eficacitate şi siguranţă clinică

Au fost efectuate studii privind eficacitatea clinică a comprimatelor pentru dispersie orală cu deferasirox.

S-a studiat administrarea deferasirox la 411 pacienţi adulţi şi adolescenţi (cu vârsta 16 ani) şi la 292 pacienţi copii şi adolescenţi (cu vârsta de 2 până la < 16 ani) cu supraîncărcare cronică cu fer secundară transfuziilor de sânge. Dintre pacienţii copii şi adolescenţi, 52 aveau vârsta cuprinsă între 2 şi 5 ani. Afecţiunile subiacente care au necesitat transfuzii au inclus beta-talasemie, siclemie şi alte anemii congenitale şi dobândite (sindroame mielodisplazice, sindrom Diamond-Blackfan, anemie aplastică şi alte anemii foarte rare).

Tratamentul zilnic deferasirox, formula comprimate pentru dispersie orală, cu doze de 20 şi 30 mg/kg efectuat timp de un an la pacienţi adulţi şi copii şi adolescenţi cu beta-talasemie cărora li s-au efectuat frecvent transfuzii a determinat reduceri ale parametrilor concentraţiei totale de fer din organism; concentraţia hepatică de fer a fost redusă, în medie, cu aproximativ -0,4 şi, respectiv -8,9 mg Fe/g ficat (masă uscată biopsie (mu)), iar concentraţia plasmatică a feritinei a fost redusă, în medie, cu aproximativ -36 şi, respectiv -926 µg/l. În cazul administrării acestor doze similare, valorile raportului dintre cantitatea de fer excretată: aport de fer au fost de 1,02 (indicând echilibrul net al ferului) şi, respectiv 1,67 (indicând eliminarea netă a ferului). Deferasirox a indus răspunsuri similare la pacienţii cu supraîncărcare cu fer având alte tipuri de anemie. Administrarea de doze zilnice de 10 mg/kg (formula comprimate pentru dispersie orală) timp de un an a menţinut concentraţiei hepatică de fer şi a concentraţiei plasmatice a feritinei şi a indus un echilibru net al ferului la pacienţii cărora li se efectuează transfuzii ocazionale sau exsanguino-transfuzii. Concentraţia plasmatică a feritinei, evaluată prin monitorizare lunară, a evidenţiat modificări ale concentraţiei hepatice de fer, indicând faptul că tendinţa de evoluţie a concentraţiei plasmatice a feritinei poate fi utilizată pentru a monitoriza răspunsul terapeutic. Date clinice limitate (29 pacienţi cu funcţie cardiacă normală la momentul iniţial) obţinute prin utilizarea IRM indică faptul că tratamentul cu deferasirox 10-30 mg/kg

şi zi (formula comprimate pentru dispersie orală) timp de 1 an poate reduce, de asemenea, cantitatea de fer depozitată în inimă (în medie, valoarea T2* din cadrul IRM a crescut de la 18,3 la

23,0 milisecunde).

Analiza principală a studiului pivot comparativ care a inclus 586 pacienţi cu beta-talasemie şi supraîncărcare cu fer secundară transfuziilor nu a demonstrat non-inferioritatea deferasirox comprimate pentru dispersie orală faţă de deferoxamină în cadrul analizei populaţiei totale de pacienţi. Într-o analiză post-hoc a acestui studiu, a rezultat că, în subgrupul de pacienţi care prezentau concentraţii hepatice ale ferului ≥7 mg Fe/g mu trataţi cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală (20 şi 30 mg/kg) sau deferoxamină (35 până la ≥ 50 mg/kg), s-au obţinut criteriile de non- inferioritate. Cu toate acestea, la pacienţii cu concentraţii hepatice ale ferului < 7 mg Fe/g mu trataţi cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală (5 şi 10 mg/kg) sau deferoxamină (20 până la

35 mg/kg), nu s-a putut stabili non-inferioritatea din cauza dezechilibrului de administrare a celor doi chelatori. Acest dezechilibru s-a produs deoarece pacienţilor trataţi cu deferoxamină li s-a permis să continue tratamentul cu doza utilizată înaintea studiului chiar dacă aceasta era mai mare decât doza specificată în protocol. Cincizeci şi şase de pacienţi cu vârstă sub 6 ani au fost incluşi în acest studiu pivot, iar la 28 dintre aceştia s-a administrat deferasirox comprimate pentru dispersie orală.

Conform rezultatelor studiilor preclinice şi clinice, a rezultat că deferasirox comprimate pentru dispersie orală ar putea fi la fel de activ ca deferoxamina atunci când este utilizat într-un raport al dozelor de 2:1 (adică o doză de deferasirox comprimate pentru dispersie orală care reprezintă numeric jumătate din doza de deferoxamină). Pentru deferasirox comprimate filmate, poate fi avut în vedere un raport de dozare de 3:1 (și anume, o doză de deferasirox comprimate filmate care, numeric, reprezintă o treime din doza de deferoxamină). Cu toate acestea, această recomandare de dozaj nu a fost evaluată prospectiv în studii clinice.

În plus, la pacienţii cu diverse tipuri rare de anemie sau cu siclemie, având concentraţii hepatice ale ferului ≥ 7 mg Fe/g mu, administrarea deferasirox comprimate pentru dispersie orală în doze de până la 20 şi 30 mg/kg a determinat o scădere a concentraţiei hepatice a ferului şi a concentraţiei plasmatice a feritinei comparabilă cu cea obţinută la pacienţii cu beta-talasemie.

Într-un studiu observațional, cu durata de 5 ani, în care s-a administrat deferasirox la 267 copii cu vârsta cuprinsă între 2 și <6 ani (la înrolare), cu hemosideroză transfuzională, nu au existat diferențe semnificative din punct de vedere clinic privind profilul de siguranță și tolerabilitate al Exjade la pacienții copii, cu vârsta cuprinsă între 2 și <6 ani, comparativ cu populația generală de pacienți adulți și pacienți copii și adolescenți cu vârsta mai mare, inclusiv creșteri ale valorilor creatininemiei de >33% și peste limita normală superioară, în ≥2 ocazii consecutive (3,1%), și creșterea valorilor alanin aminotransferazei (ALT) de peste 5 ori limita normală superioară (4,3%). Au fost raportate evenimente unice de creștere a valorilor ALT și aspartat aminotransferazei la 20,0%, respectiv 8,3%, dintre cei 145 pacienți care au finalizat studiul.

Într-un studiu pentru evaluarea siguranței deferasirox comprimate filmate și comprimate pentru dispersie orală, 173 pacienți adulți, copii și adolescenți, cu talasemie dependentă de transfuziile de sânge sau sindrom mielodisplastic au fost tratați timp de 24 săptămâni. S-a observat un profil comparabil de siguranță pentru comprimate filmate și comprimate pentru dispersie orală.

La pacienţii cu sindroame de talasemie independentă de transfuziile de sânge şi supraîncărcare cu fer, tratamentul cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală a fost evaluat în cadrul unui studiu cu durata de 1 an, randomizat, dublu orb, placebo controlat. Studiul a comparat eficacitatea a două scheme de tratament diferite cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală (doze iniţiale de 5 şi

10 mg/kg şi zi, 55 pacienţi în fiecare braţ de tratament) şi eficacitatea placebo (56 de pacienţi). Studiul a inclus 145 de pacienţi adulţi şi 21 de pacienţi copii şi adolescenţi. Parametrul primar de eficacitate a fost modificarea concentraţiei hepatice de fer (CHF) de la valoarea iniţială la 12 luni de tratament.

Unul dintre parametrii secundari de eficacitate a fost modificarea concentraţiei plasmatice de feritină de la valoarea iniţială la valoarea înregistrată în al patrulea trimestru. La doza iniţială de 10 mg/kg şi zi, deferasirox comprimate pentru dispersie orală a determinat reduceri ale parametrilor concentraţiei totale de fer din organism. În medie, concentraţia hepatică de fer a scăzut cu 3,80 mg Fe/g ms la pacienţii trataţi cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală (doza iniţială 10 mg/kg şi zi) şi a crescut cu 0,38 mg Fe/g ms la pacienţii trataţi cu placebo (p<0,001). În medie, concentraţia plasmatică de feritină a scăzut cu 222,0 µg/l la pacienţii trataţi cu deferasirox comprimate pentru dispersie orală (doza iniţială 10 mg/kg şi zi) şi a crescut cu 115 µg/l la pacienţii trataţi cu placebo (p<0,001).

Agenţia Europeană pentru Medicamente a suspendat temporar obligaţia de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu EXJADE la una sau mai multe subgrupe de copii şi adolescenţi în tratamentul supraîncărcării cronice cu fer care necesită tratament de chelare (vezi pct. 4.2 pentru informaţii privind utilizarea la copii şi adolescenţi).

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

EXJADE comprimate filmate demonstrează o biodisponibilitate mai mare comparativ cu cea a

EXJADE, formula comprimate pentru dispersie orală. După ajustarea concentrației, formula comprimate filmate (concentrație 360 mg) a fost echivalentă cu EXJADE comprimate pentru dispersie orală (concentrație 500 mg) în ce privește aria medie de sub curba concentrației plasmatice în funcție de timp (ASC) în condiții de repaus alimentar. Cmax a crescut cu 30% (IÎ 90%: 20,3% - 40,0%); totuși, analiza expunerii clinice/răspuns nu a evidențiat dovezi ale efectelor relevante din punct de vedere clinic al unei astfel de creșteri.

Absorbţie

Deferasirox (formula comprimate pentru dispersie orală) este absorbit după administrare orală, cu o valoare a mediană a timpului până la atingerea concentraţiei plasmatice maxime (tmax) de aproximativ 1,5 până la 4 ore. Biodisponibilitatea absolută (ASC) pentru deferasirox (formula comprimate pentru dispersie orală) este de aproximativ 70% comparativ cu cea determinată de doza administrată intravenos. Nu a fost stabilită biodisponibilitatea absolută a formulei comprimate filmate. Biodisponibilitatea deferasirox comprimate filmate a fost cu 36% mai mare decât cea asociată comprimatelor pentru dispersie orală.

Un studiu privind efectul alimentelor, care a implicat administrarea comprimatelor filmate la voluntari sănătoși în condiții de repaus alimentar și împreună cu alimente cu conținut scăzut de grăsimi (conținut de grăsimi <10% din calorii) sau conținut ridicat de grăsimi (conținut de grăsimi >50% din calorii) a evidențiat faptul că ASC și Cmax au înregistrat o scădere ușoară după o masă cu conținut scăzut de grăsimi (cu 11%, respectiv 16%). După o masă cu conținut crescut de grăsimi, ASC și Cmax au crescut (cu 18%, respectiv 29%). Creșterile Cmax determinate de modificarea formulei administrate

și de efectul mesei cu conținut ridicat de grăsimi pot fi aditive, prin urmare, se recomandă administrarea comprimatelor filmate fie în condiții de repaus alimentar, fie cu o masă ușoară.

Distribuţie

Deferasirox se leagă în proporţie mare (99%) de proteinele plasmatice, aproape exclusiv de albuminele plasmatice, şi are un volum de distribuţie redus, de aproximativ 14 litri la adulţi.

Metabolizare

Glucuronoconjugarea este principala cale de metabolizare a deferasirox, urmată de excreţia biliară. Este probabil să aibă loc deconjugarea glucuronoconjugaţilor în intestin şi reabsorbţia ulterioară (ciclu enterohepatic): într-un studiu la voluntari sănătoşi, administrarea de colestiramină după o doză unică de deferasirox a determinat reducere cu 45% a expunerii la deferasirox (ASC).

Deferasirox este, în principal, glucuronoconjugat pe calea UGT1A1 şi, într-o mai mică măsură, pe calea UGT1A3. Metabolizarea (oxidativă) catalizată de CYP450 a deferasirox-ului pare să aibă importanţă minoră la om (aproximativ 8%). In vitro, nu s-a observat inhibarea metabolizării deferasirox de către hidroxiuree.

Eliminare

Deferasirox şi metaboliţii săi sunt excretaţi, în principal, în materiile fecale (84% din doză). Excreţia renală a deferasirox şi metaboliţilor săi este minimă (8% din doză). Timpul mediu de înjumătăţire prin eliminare (t1/2) a variat între 8 şi 16 ore. Transportorii MRP2 şi MXR (BCRP) sunt implicaţi în excreţia biliară a deferasirox.

Linearitate/Non-linearitate

La starea de echilibru, valorile Cmax şi ASC0-24ore ale deferasirox cresc aproximativ liniar cu doza administrată. După administrarea de doze multiple, expunerea a crescut cu un factor de acumulare de

1,3 până la 2,3.

Caracteristici la pacienţi

Pacienţi copii şi adolescenţi

Expunerea totală la deferasirox observată la adolescenţi (cu vârsta de 12 până la ≤ 17 ani) şi copii (2 până la <12 ani) după administrarea de doze unice şi repetate a fost mai mică decât la pacienţii adulţi. La copiii cu vârsta mai mică de 6 ani expunerea a fost cu aproximativ 50% mai scăzută decât la adulţi. Deoarece doza este ajustată individual în funcţie de răspuns, nu se anticipează ca acest lucru să aibă consecinţe clinice.

Sex

Femeile prezintă o valoare mai redusă (cu 17,5%) a clearance-ului aparent al deferasirox faţă de bărbaţi. Deoarece doza este ajustată individual în funcţie de răspuns, nu se anticipează ca acest lucru să aibă consecinţe clinice.

Pacienţi vârstnici

Nu s-a studiat profilul farmacocinetic al deferasirox la vârstnici (cu vârsta de 65 ani sau mai mult).

Insuficienţa renală sau hepatică

Nu s-a studiat profilul farmacocinetic al deferasirox la pacienţii cu insuficienţă renală. Profilul farmacocinetic al deferasirox nu a fost influenţat de concentraţiile plasmatice ale transaminazelor hepatice de până la 5 ori mai mari decât limita superioară a intervalului valorilor normale.

În cadrul unui studiu clinic care a utilizat doze unice de 20 mg/kg deferasirox comprimate pentru dispersie orală, expunerea medie a crescut cu 16% la subiecţi cu insuficienţă hepatică uşoară (Child- Pugh clasa A) şi cu 76% la subiecţi cu insuficienţă hepatică moderată (Child-Pugh clasa B) comparativ cu funcţia hepatică normală. Cmax medie a deferasirox la subiecţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată a crescut cu 22%. Expunerea a crescut de 2,8 ori la un subiect cu insuficienţă hepatică severă (Child-Pugh clasa C) (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

5.3 Date preclinice de siguranţă

Datele non-clinice nu au evidenţiat niciun risc special pentru om, pe baza studiilor convenţionale farmacologice privind evaluarea siguranţei, toxicitatea după doze repetate, genotoxicitatea sau carcinogenitatea. Principalele constatări au fost toxicitatea renală şi opacifierea cristalinului (cataractă). Rezultate similare s-au constatat la animalele nou-născute şi foarte tinere. Se consideră că toxicitatea renală apare, în principal, ca urmare a carenţei de fer la animalele care nu au avut anterior supraîncărcare cu fer.

Rezultatele testelor de genotoxicitate in vitro au fost negative (testul Ames, testul aberaţiilor cromozomiale) în timp ce administrarea dozelor letale de deferasirox a determinat in vivo formarea de micronuclei la nivelul măduvei hematogene, dar nu şi la nivelul ficatului, la şobolanii fără supraîncărcare cu fer. Nu s-au observat asemenea efecte la şobolanii cu supraîncărcare anterioară cu fer. Deferasirox nu a fost carcinogen atunci când a fost administrat la şobolani în cadrul unui studiu cu durata de 2 ani şi la şoareci heterozigoţi transgenici p53+/- în cadrul unui studiu cu durata de

6 luni.

Potenţialul de toxicitate asupra funcţiei de reproducere a fost evaluat la şobolani şi iepuri. Deferasirox nu a fost teratogen, dar a determinat la şobolani o frecvenţă crescută a variaţiilor scheletice şi a puilor născuţi morţi în cazul administrării de doze mari, care au determinat toxicitate severă la femelele care nu prezentau supraîncărcare cu fer. Deferasirox nu a determinat alte efecte asupra fertilităţii sau funcţiei de reproducere.

6. PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1 Lista excipienţilor

Nucleu:

Celuloză microcristalină

Crospovidonă

Povidonă (K30)

Stearat de magneziu

Siliciu coloidal anhidru

Poloxamer 188

Înveliș: Hipromeloză

Dioxid de titan (E171) Macrogol (4000)

Talc

Lac indigo carminin aluminiu (E132)

6.2 Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

3 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere din PVC/PVDC/aluminiu.

Ambalaje pentru unitatea comercială conținând 30 sau 90 comprimate filmate sau ambalaje colective conținând 300 (10 ambalaje a câte 30) comprimate filmate.

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

7. DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

Novartis Europharm Limited

Frimley Business Park

Camberley GU16 7SR

Marea Britanie

8. NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EXJADE 90 mg comprimate filmate

EU/1/06/356/011

EU/1/06/356/012

EU/1/06/356/013

EXJADE 180 mg comprimate filmate

EU/1/06/356/014

EU/1/06/356/015

EU/1/06/356/016

EXJADE 360 mg comprimate filmate

EU/1/06/356/017

EU/1/06/356/018

EU/1/06/356/019

9. DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 28 august 2006

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 18 aprilie 2016

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru

Medicamente http://www.ema.europa.eu

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate