Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Fablyn (lasofoxifene tartrate) – Rezumatul caracteristicilor produsului - G03

Updated on site: 06-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiFablyn
Cod ATCG03
Substanţălasofoxifene tartrate
ProducătorDr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH

1. DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

FABLYN 500 micrograme comprimate filmate.

2. COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat filmat conţine tartrat de lasofoxifen, echivalent la 500 micrograme lasofoxifen.

Excipient : Fiecare comprimat filmat conţine 71,34 mg lactoză.

 

Comprimat filmat, triunghiular, de culoarea piersicii, marcat cu “Pfizer” pe una dinautorizatfeţe şi “OPR 05”

Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

 

 

3.

FORMA FARMACEUTICĂ

 

 

Comprimat filmat.

 

este

pe cealaltă faţă.

 

 

 

4.

DATE CLINICE

 

 

4.1 Indicaţii terapeutice

mai

 

 

nu

 

FABLYN este indicat pentru tratamentul osteoporozei la femeile în postmenopauză cu risc crescut de

fractură. A fost demonstrată o reducere semnificativă a incidenţei fracturilor vertebrale şi non-

vertebrale, nu însă şi a fracturilor de şold (vezi pct. 5.1).

 

 

Doza recomandată estemedicinalde un comprimat de 500 micrograme zilnic.

Când se stabileşte alegerea Fablyn sau a ltor terapii, inclusiv estrogeni la o femeie în postmenopauză,

trebuie luate în considerare simptomele de menopauză, efectele asupra ţesutului uterin şi mamar,

precum şi beneficiile şi riscurile ard ovasculare (vezi pct. 5.1).

 

4.2 Doze şi mod de administrare

 

 

Adulţi (femei în post enopauză):

 

 

Produsul

 

 

Comprimatul poate fi luat în orice moment al zilei, fără legătură cu ingestia de alimente sau băuturi.

Dacă ieta zilnică este inadecvată, se administrează suplimentar calciu şi/sau vitamina D. Femeile în p stmen pauză necesită o doză medie de 1500 mg pe zi de calciu elementar. Doza zilnică

ec mandată de vitamina D este de 400-800 UI. Copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani:

Nu există nicio indicaţie pentru utilizarea FABLYN la copii şi adolescenţi cu vârsta mai mică de 18 ani, din moment ce acest medicament este utilizat numai la femei în postmenopauză. De aceea, nu a fost studiată siguranţa şi eficacitatea la această grupă de vârstă (vezi pct. 5.2 ).

Femei vârstnice (65 de ani şi peste):

Nu este necesară ajustarea dozei la pacientele în vârstă (vezi pct. 5.2).

Insuficienţa hepatică:

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară până la moderată (vezi pct. 5.2). Nu a fost evaluată siguranţa şi eficacitatea lasofoxifen la pacienţii cu insuficienţă hepatică cu teste funcţionale hepatice > 1,5 LSVN; de aceea, FABLYN trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi

Insuficienţă renală:

Nu este necesară ajustarea dozei la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (vezi pct. 5.2). Nu a fost evaluată siguranţa şi eficacitatea lasofoxifen la pacienţii cu insuficienţă renală severă; de aceea, FABLYN trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi

Prin natura cronică a bolii, FABLYN este destinat utilizării de lungă durată (vezi pct. 5.1).

4.3 Contraindicaţii

 

 

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţi.

Evenimente venoase tromboembolice active sau anamnestice, inclusiv trombozaautorizatvenoasă profundă,

embolismul pulmonar sau tromboza venoasă retiniană.

 

este

Sângerare uterină inexplicabilă

 

 

 

Sarcină şi alăptare : FABLYN se utilizează numai la femeile în postmenopauză. Nu trebuie

administrat femeilor cu potenţial fertil, femeilor gravide sau celor care alăptează (vezi pct. 4.6).

 

mai

 

4.4 Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizarenu

În studiile clinice, FABLYN administrat la femei a avut un risc crescut de evenimente tromboembolice venoasemedicinal(tromboza veno să profundă şi embolismul pulmonar) comparativ cu placebo. De asemenea, pot apărea şi alte evenimente tromboembolice. De asemenea, un eveniment

mai puţin grav, tromboflebita superf c ală, a fost raportat mai frecvent la administrarea FABLYN comparativ cu placebo. La pacienţ u r sc de evenimente tromboembolice venoase tromboembolice indiferent de etiologie, trebuie luat în onsiderare raportul risc-beneficiu (vezi pct. 4.3 şi 4.8). Având în vedere că imobilizarea, in epen ent de terapie, creşte riscul de evenimente tromboembolice venoase, FABLYN trebuie într rupt cu cel puţin 3 săptămâni înainte şi în timpul imobilizării prelungite (de exemplu recuperare post-chirurgicală, imobilizare la pat prelungită), iar terapia trebuie

reîncepută numai după recuperarea integrală a pacientului. Mai mult, femeile în tratament cu ProdusulFABLYN treb ie sfătuite să se mişte periodic în timpul călătoriilor prelungite.

Aşa cum este clinic indicat, trebuie investigată orice sângerare vaginală inexplicabilă. Grupurile în tratament cu FABLYN şi la care s-a administrat placebo au avut o incidenţă similară de hiperplazie endometrială şi cancer endometrial (vezi pct. 5.1).

Las f xifen a fost asociat cu efecte endometriale benigne. Acestea au inclus, la unii subiecţi, un exces mic al incidenţei sângerărilor vaginale, precum şi modificări endometriale chistice observate la examenul cu ultrasunete şi atrofie chistică histologic benignă (o variantă de endometru atrofic). Aceste chisturi contribuie la creşterea cu aproximativ 1,5 mm a grosimii medii a endometrului. Ca o consecinţă a acestor efecte benigne, în studiul PEARL, la mai mulţi pacienţi în tratament cu FABLYN s-a efectuat o procedură de diagnostic uterin comparativ cu pacienţii la care s-a administrat placebo (vezi pct. 5.1). Cu toate acestea, în practica clinică, aceste modificări benigne nu justifică continuarea evaluării la femei fără sângerări vaginale (în concordanţă cu ghidurile pentru femei în postmenopauză), având în vedere că riscurile procedurilor de diagnostic uterin la femeile asimptomatice depăşesc orice beneficiu. Trebuie să li se atragă atenţia histopatologilor asupra istoricului utilizării lasofoxifen, atunci când evaluează histologic endometrul, pentru a asigura un diagnostic corect al atrofiei chistice benigne, atunci când aceasta este prezentă.

Utilizarea concomitentă a FABLYN şi a estrogenilor sistemici sau a terapiei hormonale nu a fost studiată şi de aceea, nu se recomandă utilizarea concomitentă a FABLYN şi a estrogenilor administraţi sistemic.

FABLYN nu a fost studiat la femeile cu antecedente de cancer de sân. Nu sunt disponibile date referitoare la utilizarea concomitentă cu medicamente folosite în tratamentul stadiilor incipiente sau avansate ale cancerului de sân. Prin urmare, FABLYN trebuie utilizat pentru tratamentul osteoporozei numai după finalizarea tratamentului cancerului de sân, inclusiv a terapiei adjuvante.

Trebuie investigate orice anomalii mamare inexplicabile care au apărut în timpul tratamentului cu

monitorizate trigliceridele serice.

autorizat

FABLYN. FABLYN nu elimină riscul cancerului de sân (vezi pct. 5.1).

 

FABLYN poate creşte incidenţa bufeurilor şi nu este eficace în reducerea bufeurilor asociate deficitului de estrogeni. La unii pacienţi asimptomatici, bufeurile pot apărea la iniţierea te apiei.

Datele clinice limitate sugerează că la pacienţii cu istoric de hipertrigliceridemie (> 5,6 mmol/l) indusă de estrogeni administraţi oral, lasofoxifen poate fi asociat cu o creştere marcată v lorilor serice ale trigliceridelor. La pacienţii cu acest istoric medical, în timpul administrării lasofoxifen trebuie

Lasofoxifen se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice, este eliminat predominant pe cale

metabolică şi intră probabil în circuitul enterohepatic (vezi pct. 5.2). Nu au fost evaluate siguranţa şi

eficacitatea FABLYN la pacienţii cu teste funcţionale hepatice > 1,5 LSVN; de aceea, FABLYN

trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi.

mai

este

 

 

 

Nu au fost evaluate siguranţa şi eficacitatea FABLYN la pacienţii cu insuficienţă renală severă; de

aceea, FABLYN trebuie utilizat cu precauţie la aceşti pacienţi (vezi pct. 4.2 şi 5.2)

FABLYN conţine lactoză. Pacienţii cu afecţiu i ereditarenu rare de intoleranţă la galactoză, deficit de lactază Lapp sau malabsorbţie de glucoză-g ctoză nu trebuie să utilizeze acest medicament.

anioni şi alţi inhibitorimedicinalai acestor izoenzime CYP să producă alterări semnificative clinic ale expunerii la FABLYN şi de aceea, nu este necesară ajustarea dozei.

4.5 Interacţiuni cu alte medicame te şi alte forme de interacţiune

Ca urmare a absenţei efectelor cl n e relevante asupra farmacocineticii lasofoxifen ale colestiraminei

(răşină schimbătoare de anioni), fluconazolului (inhibitor CYP2C9), ketoconazolului (inhibitor CYP3A4/5) şi paroxetinei (inhibitor CYP2D6), este puţin probabil ca alte răşini schimbătoare de

Clearance-ul la ofoxifen poate fi crescut la pacienţii în tratament cronic cu inductori ai CYP3A4 şi UGT (de exemplu, fenitoină, carbamazepină, barbiturice şi sunătoare) determinând o reducere a concentraţiilor la starea de echilibru, ceea ce poate conduce la o reducere a eficacităţii.

Ket

c

nazol - Ketoconazol, inhibitorul puternic CYP3A4/5 a crescut expunerea sistemică a

las

f

xifen cu 20%, ceea ce nu este considerat a fi semnificativ clinic.

Produsul

aroxetina – Paroxetina, inhibitorul puternic CYP2D6 a crescut expunerea sistemică la lasofoxifen cu 35%, ceea ce nu este considerat a fi semnificativ clinic.

Inhibitorii pompei de protoni – Nu sunt disponibile datele referitoare la efectul administrării concomitente a inhibitorilor pompei de protoni (IPP) cu lasofoxifen; de aceea, utilizarea acestor medicamente cu lasofoxifen trebuie luată în considerare cu precauţie.

În studiile clinice, lasofoxifen nu a modificat metabolizarea dextrometorfanului (substrat CYP2D6) şi clorzoxazonei (substrat CYP2E1) sau farmacocinetica warfarinei (substrat CYP2C9), metilprednisolonului (substrat CYP3A4) sau digoxinei (substrat al glicoproteinei P MDR1). Prin

urmare, este improbabil ca FABLYN să modifice farmacocinetica medicamentelor care sunt eliminate prin metabolizare pe calea acestor izoenzime CYP sau sunt transportate de către glicoproteina P MDR1.

Warfarina – Lasofoxifen nu are niciun efect asupra farmacocineticii R- şi S- warfarinei. Valoarea medie a raportului internaţional normalizat (INR) ASC şi valoarea maximă a INR după administrarea unei singure doze de warfarină cu lasofoxifen au fost cu aproximativ 8%, respectiv respective 16% mai mici comparativ cu situaţia în care warfarina a fost administrată în momoterapie. Aceste modificări nu sunt considerate semnificative clinic.

4.6 Sarcina şi alăptarea

Alăptarea

autorizat

Sarcina

FABLYN este utilizat numai la femeile în postmenopauză. FABLYN nu trebuie utilizat de femeile cu potenţial fertil (vezi pct. 4.3). Nu există date adecvate referitoare la utilizarea lasofoxifen la gravide. Studiile la animale au demonstrat toxicitate asupra funcţiei de reproducere (vezi pct. 5.3). Nu se cunoaşte riscul potenţial la om.

FABLYN este utilizat numai la femeile în postmenopauză. FABLYN nu trebuie administrat în timpul alăptării (vezi pct. 4.3). Nu se cunoaşte dacă lasofoxifen este excr tat în laptele matern. Studiile la

animale au arătat că lasofoxifen se excretă în laptele matern.

este

 

4.7 Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de folosi utilaje

nu

mai

Nu s-au efectuat studii privind efectele asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. FABLYN nu are nici o influenţă asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje

4.8 Reacţii adverse

PEARL). Durata tratamentului la femei în postmenopauză a fost de 60 de luni, 2852 au fost randomizate pentru FABLYN şi 2852 pentru placebo.

Siguranţa FABLYN înmedicinaltratamentul osteoporozei a fost analizată într-un studiu larg (8556 de pacienţi), dublu-orb, randomizat, placebo-controlat, multinaţional, de fază 3, de evaluare a fracturii (studiul

În cadrul acestui studiu, 12,9% din femeile tratate cu FABLYN şi 12,3% din femeile la care s-a Produsuladministrat placebo au întrerupt terapia din cauza evenimentelor adverse.

Evenimente tromboembolice venoase: Cel mai grav eveniment advers legat de FABLYN a fost ETV (tromboză venoasă profundă, embolism pulmonar şi tromboză venoasă retiniană). Pe parcursul a 5 ani de urmărire, 37 femei tratate cu FABLYN (1,3%, sau 2,90 la 1000 pacienţi ani) au prezentat ETV

c mparativ cu 18 femei care s-a administrat placebo (0,6% sau 1,41 la 1000 pacienţi ani) şi rata iscului a fost 2,06 (IÎ 95%: 1,17, 3,61).

Aşa cum s-a observat şi în cazul altor modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici (MSRE), la pacienţii trataţi cu lasofoxifen în studiul PEARL s-a constatat scăderea uşoară (aproximativ 4%) a numărului de trombocite.

Reacţiile adverse frecvente considerate în legătură cu terapia cu FABLYN au fost spasme musculare, bufeuri şi scurgeri vaginale. Spasmele musculare au apărut la aproximativ unul din 9 pacienţi. Bufeurile au apărut la aproximativ unul din 11 pacienţi şi au fost cel mai frecvent raportate în primele 6 luni de tratament. Scurgerile vaginale au apărut la aproximativ unul din 26 pacienţi.

Siguranţa utilizării FABLYN în tratamentul osteoporozei a fost, de asemenea, analizată într-un studiu de fază 2 placebo-controlat cu subiecţi femei din Japonia, Corea şi Taiwan. Durata tratamentului la femei în postmenopauză a fost de 12 luni; 124 au fost expuse la FABLYN şi 125 la placebo. În cadrul acestui studiu, 3,2% din femeile tratate cu FABLYN şi 8,0% din cele la care s-a administrat placebo au întrerupt tratamentul din cauza evenimentelor adverse.

Tabelul 1 prezintă reacţiile adverse cu incidenţă mai mare decât la placebo, apărute în două studii clinice pentru tratamentul osteoporozei.

Cele mai multe reacţii adverse apărute în timpul studiului au fost uşoare şi, în general, nu au necesitat întreruperea terapiei.

Tabelul 1: Reacţiile adverse observate în studiile clinice pentru osteoporozăautorizatpl cebo-controlate la mai multe femei tratate cu FABLYN decât la femei la care s-a administrat placebo

Reacţiile adverse sunt prezentate clasificate pe clase de aparate sisteme şi organe şi în funcţie de

frecvenţă (foarte frecvente (≥1/10), frecvente (≥1/100 şi <1/10), mai puţin frecvente (≥1/1000 ş <1/100) şi rare (≥1/10000 şi <1/1000)). În cadrul fiecărei clase de aparate, sisteme şi organe şi în cadrul fiecărei grupe de frecvenţă, reacţiile adverse nu sunt prezentate în ordinea descrescă are a gravităţii, ci în ordine alfabetică.

 

Infecţii şi infestări

 

 

 

 

Mai puţin

Candidoză vaginală, infecţie vaginală, infecţii ale tractului urinar, vulvovaginită

 

frecvente:

 

 

 

este

 

Rare:

Artrită infecţioasă, bronşită, candidoză genitală, celulită, cervicită, diverticulită, furuncul,

 

 

herpes simplex oftalmic, impetigo, infecţii fungice, labirintită, pielonefrită, piometrie

 

Tumori benigne, maligne şi nespecificate (incluzând chisturi şi polipi)

 

 

 

 

mai

 

 

Mai puţin

Fibrom, leiomiom uterin

 

 

 

frecvente:

nu

 

Rare:

Fibrom de sân, hemangiom, leiomiom, leucemie limfocitară cronică, mielom multiplu,

 

 

nev melanocitic, tumoare, tumoră aparatului genital feminin, tumoră benignă de sân,

 

 

tumoră endometrială, tumoră hepatică malignă, tumoră paratiroidiană benignă

 

Tulburări

hematologice şi limfat e

 

 

 

Mai puţin

Anemie, macrocitoză, trombocitopenia

 

 

 

frecvente:

 

 

 

 

 

Rare:

Anemia megaloblastică, hipocromie

 

 

 

Tulburări ale siste ului i unitar

 

 

 

Rare:

Alergie sezonieră

 

 

 

 

 

medicinal

 

 

 

Tulburări endocrine

 

 

 

 

Rare:

Hiperparatiroidism

 

 

 

Tulburări

metabolice şi de nutriţie

 

 

 

Mai puţin

Diabet zaharat

 

 

 

f ecvente:

 

 

 

 

 

Rare:

Anorexie, apetit alimentar crescut, apetit alimentar scăzut, diabet zaharat tip 2,

 

 

hipertrigliceridemie, hipoalbuminemie, hipofosfatemie, tetanie

 

Produsul

 

 

 

 

Tulburări psihice

 

 

 

Rare: Tulburare ciclotimică, vise anormale

Tulburări ale sistemului nervos

Mai puţin Cefalee, infarct cerebral, senzaţie de arsură, sindromul picioarelor neliniştite frecvente:

Rare: Ameţeală posturală, amnezie, boala neuronului motor, cefalee vasculară, compresia nervului, demenţă tip Alzheimer, disgeuzie, epilepsie, hidrocefalie, hipogeuzie, memorie deficitară, migrenă, migrenă cu aură, pareză, presincopă, sciatică

Tulburări oculare

Mai puţin Ochi uscat frecvente:

Rare: Acuitate vizuală redusă, afakie, corioretinopatie, degenerescenţă maculară, dezlipire de retină, edemul pleoapelor, hemoragie conjunctivală, hemoragie oculară, hiperemie conjunctivală, hiperemie oculară, keratoconjunctivitită uscată, prurit ocular, pupile inegale, retinopatie, tulburări vasculare retiniene, tulburări vizuale

Tulburări acustice şi vestibulare

 

Rare:

Discomfort la nivelul urechii, tulburări la nivelul urechii interne, vertij de poziţie

 

Tulburări

cardiace

 

 

 

 

Mai puţin

Palpitaţii, tahicardie

 

 

 

 

frecvente:

 

 

 

 

 

Rare:

Bloc sinusal, cardiomegalie, cord pulmonar, extrasistole supraventriculare, incompetenţă

 

 

valvulară tricuspidiană, insuficienţă cardiacă

 

 

 

Tulburări

vasculare

 

 

 

 

Frecvente

Bufeuri

 

 

 

 

Mai puţin

Eritem facial, flebită, stază venoasă,tromboflebită superficială, tromboflebită, tromboză

 

frecvente:

venoasă profundă

 

 

autorizat

 

Rare:

Anevrism aortic, boala ocluzivă arterială, claudicaţie intermi ntă, mbolism, hematom,

 

 

hemoragie, limfostază, stenoză vasculară, tromboză, tromboză venoasă, tromboză

 

 

venoasă a membrelor inferioare, tulburări ale capilar lor

 

 

Tulburări

respiratorii, toracice şi mediastinale

 

este

 

 

Mai puţin

Embolism pulmonar, rinită alergică, tuse

 

 

 

 

frecvente:

 

 

 

 

 

Rare:

Boală pulmonară obstructivă cronică, granulom pulmonar, rinită vasomotorie

 

 

 

mai

 

 

 

Tulburări gastro-intestinale

 

 

 

 

Frecvente:

Constipaţie

 

 

 

 

 

nu

 

Mai puţin

Dureri abdominale, dureri bdomina e inferioare, dureri abdominale superioare,

 

frecvente:

flatulenţă, gastrită, sindromul i testinului iritabil, xerostomie

 

 

Rare:

Cheilită, cheiloză, colită ulcerativă, disconfort gastric, disfagie, duodenită, durere bucală,

 

 

esofagită, fisură anală, hernie inghinală, polip rectal, polipi gastrici, sensibilitate

 

 

abdominală, spasm anal, ulcer duodenal, ulcer rectal, ulceraţii bucale

 

Tulburări

hepatobiliare

 

 

 

 

Mai puţin

Colelitiază, st atoză hepatică

 

 

 

 

frecvente:

medicinal

 

 

Rare:

Colecistită, hepatită, icter, litiaza ductului biliar, tulburări hepatice

 

 

Afecţiuni cutanate şi ale ţesutului subcutanat

 

 

 

 

Frecvente

Hiperhidroză

 

 

 

 

Mai puţin

Alopecie, eritem, prurit, transpiraţii nocturne

 

 

 

frecvente:

 

 

 

 

 

Ra e:

Edem angioneurotic, edem cutanat, erupţii cutanate maculo-papulare, erupţii cutanate

 

 

pruriginoase, hiperpigmentare cutanată, iritarea pielii, leziuni cutanate, onicoclazie, prurit

 

 

generalizat, reacţii de fotosensibilizare, rosacea, textură anormală a părului, tulburări ale

Produsulunghiilor, urticarie, uscăciunea pielii

 

 

 

 

Tulburări musculo-scheletice şi ale ţesutului conjunctiv

 

 

 

Foarte

Spasme musculare

 

 

 

 

frecvente:

 

 

 

 

 

Mai puţin

Dorsalgii, dureri în extremităţi, dureri nucale

 

 

 

frecvente:

 

 

 

 

Rare: Artrită reumatoidă, artropatie, bursite, coccidinie, contracţii musculare locale, contractura extremităţilor, contractură musculară, costocontrită, dactilită, disconfort musculo- scheletic, durere la nivelul maxilarului, exostoză, hemartroză, hipocratism digital,

periartrită, redoarea articulaţiilor, sindromul coafei rotatorilor, tenosinovite

Tulburări renale şi ale căilor urinare

Mai puţin Incontinenţă urinară, micţiune imperioasă, nicturia, polachiurie, tulburări ureterale frecvente:

Rare: Hemoragie uretrală, hipercalciurie, litiază vezicală, nefroscleroză, polip al vezicii urinare, tulburări ale tractului urinar, vezică urinară hipertonă

Tulburări ale aparatului genital şi ale sânului

Frecvente: Cistocel, hipertrofie endometrială* (grosimea sonografică a endometrului), polip uterin, scurgeri vaginale, tulburări ale endometrului, tulburări la nivelul vaginului

 

Mai puţin

Acumulare de lichid in uter, colpocel, displazie cervicală, dureri ale sânului, eroziune

 

frecvente:

 

 

 

 

autorizat

 

cervicală uterină, hemoragie genitală, hemoragie postmenopauzală, hemoragie vagin lă,

 

 

hiperplazie endometrială** (pe baza raportărilor investigatorilor), induraţia sânului,

 

 

metroragie, polip cervical, prolaps uterin, prolaps vaginal, prurit vulvovaginal, ectocel,

 

 

secreţii genitale, tulburări ale colului uterin, tulburări ale sânului la femei

 

Rare:

Adenomioză, chist al tubului falopian, chisturi ale anexelor uterine, clitoris mărit,

 

 

congestia peretelui vaginal, durere la nivelul mamelonului, durere vaginală, eroziune

 

 

vaginală, fibroză mamară, hemoragie uterină, inflamaţie vaginală, l ceraţie perineală,

 

 

metaplazia scuamoasă a colului uterin, prurit genital, secreţii mamelon re, tulburări la

 

 

 

 

 

este

 

 

 

nivelul mamelonului, tulburări la nivelul vulvei, tumoră uterină, umori ale anexelor

 

 

uterine, turgescenţa sânilor, varice venoase ale vulvei

 

 

 

Afecţiuni congenitale, familiale şi genetice

 

 

 

 

 

Rare:

Malformaţii venoase

 

 

 

 

 

Tulburări

generale şi la nivelul locului de administrare

 

 

 

Frecvente:

Răspuns terapeutic neaşteptat

 

 

 

 

 

Mai puţin

Dureri toracice, edem periferic, oboseală, senzaţia de căldură

 

 

frecvente:

 

nu

mai

 

 

 

Rare:

Disconfort toracic, edem, hipertermie, i flamaţie, polip, senzaţie de beţie, tumoră

 

Investigaţii

diagnostice

 

 

 

 

 

Frecvente:

Aspartat aminotransferază crescută

 

 

 

 

 

Mai puţin

Alanin aminotransferază crescută, creşterea greutăţii corporale, frotiu cervical anormal,

 

frecvente:

glicemie crescută, transam naze crescute

 

 

 

 

Rare:

Albuminemie scăzută, antigen de suprafaţă pentru hepatita B pozitiv, 5′ nucleotidază

 

 

crescută, creatininemie anormală, densitate osoasă scăzută, ecografie mamară anormală,

 

 

ecografie ovariană anormală, gamma-glutamiltransferaza crescută, hematurie,

 

 

lipoproteine cu densitate joasă crescute, lipoproteine cu densitate mare scăzute, număr de

 

 

trombocite scăzut, radiografie toracică anormală, scăderea pulsului la membrele

Produsul

 

 

 

 

 

 

inferioare,medicinaltrigliceridemie crescută, unda T anormală electrocardiografi

 

Leziuni, intoxicaţii şi complicaţii legate de procedurile utilizate

 

 

 

Rare:

Excoriaţii, fractură de coloană toracică, fractură de coloană vertebrală, fractură de dinte,

 

 

leziuni ale membrelor, leziuni ale scheletului osos, leziuni ale ţesuturilor moi, leziuni

 

 

genitale

 

 

 

 

* Hipertrofia endometrială este un termen din dicţionarul MedDRA care reprezintă rezultatele determinării sonografice a grosimii endometrului.

** Evenimente de hiperplazie endometrială bazate mai ales pe raportările investigatorilor decât pe rezultate histopatologice şi nu necesită confirmare histologică.

4.9Supradozaj

Nu s-a raportat nici un caz de supradozaj cu FABLYN.

Turnover osos

Lasofoxifen a fost administrat la femeile în postmenopauză într-o doză unică mare de 100 mg (de 200 de ori doza recomandată) şi doze repetate de 10 mg pe zi (de 20 de ori doza recomandată) timp de până la un an, fără reacţii adverse grave corelate cu doza.

Nu există un antidot specific pentru FABLYN. În eventualitatea unui supradozaj, trebuie iniţiate, în funcţie de semnele şi simptomele pacientului, măsurile generale de susţinere adecvate.

5. PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1 Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici (MSRE), codul ATC: {not yet assigned}

autorizat

Scăderea nivelelor de estrogeni după menopauză sau ooforectomie determină accelerarea pierderii osoase prin creşterea turnover-ului osos, atunci când resorbţia osoasă depăşeşte osteogeneza. Turnover-ul crescut determină accelerarea pierderii osoase, deoarece creşterea compensatorie a osteogenezei nu este suficientă pentru a echilibra resorbţia osoasă crescută. La unele femei, aceste modificări vor conduce eventual la scăderea masei soase, osteoporoză şi creşt r a riscului de fractură, în special de coloană vertebrală, şold şi articulaţie radiocarpiană. La fem ile în postmenopauză, fracturile vertebrale sunt cele mai frecvente fracturi de tip osteoporotic.

este Lasofoxifen este un MSRE ale cărui acţiuni biologice suntmailarg med ate prin legarea de receptorii

estrogenici. Rezultatul legării constă în activarea unor căi estrogenice şi blocarea altora. Lasofoxifen produce efecte tisulare şi celulare specifice în ţesuturile estrogen-respondente.

Datele clinice indică faptul că FABLYN are un efect agonist de tip estrogenic asupra osului, precum şi un efect antagonist asupra sânului. Efectul FABLYN as pra osului se manifestă ca o reducere a

nivelului markeri-lor turnover-ului osos în ser şi urină, ca o creştere a densităţii minerale a osului

osteocalcin, propeptidămedicinaltip 1 N-terminal procolagen, şi fosfataza alcalină specifică osului). Supresia

(DMO) şi o scădere a incidenţei fracturilor.

nu

Efecte asupra scheletului:

În studiile pentru tratamentul ost oporozei, terapia cu FABLYN a determinat supresia consecventă, semnificativă statistic a resorbţiei osoase şi a osteogenezei, aşa cum arată modificările marker-ilor

serici şi urinari ai turnover-ului osos (de exemplu C-telopeptidă şi marker-i ai formării osoase: Produsulmarker-ilor turnover- lui osos a fost evidentă la 3 luni şi a persistat pe perioada a 36 de luni de

observaţie într-un ubstudiu al studiului PEARL.

Rezultatele unui studiu amplu, multinaţional asupra fracturilor, cu durată de 5 ani (PEARL)

Efectele FABLYN asupra incidenţei fracturilor (tabelul 2) au fost examinate timp de 5 ani; la femeile în postmenopauză cu osteoporoză au fost studiate DMO şi biomarker-ii osoşi pe perioada a 3 ani în studiul PEARL. Populaţia studiată a fost formată din 8556 femei cu osteoporoză în postmenopauză, caracterizate printr-o DMO scăzută (DMO vertebrală sau de şold cu cel puţin 2,5 deviaţie standard sub valoarea medie a femeilor tinere sănătoase). Femeile înrolate în acest studiu au mediana vârstei de 67 de ani (între 59 şi 80) şi o perioadă mediană de la instalarea menopauzei de 20 de ani. Tuturor femeilor din acest studiu li s-a administrat calciu (1000 mg pe zi) şi vitamina D (400-800 UI pe zi).

Tabelul 2: Incidenţa fracturilor la femei în post-menopauză în decurs de 5 ani

FABLYN Placebo Reducerea riscului relativ (IÎ 95%) comparativ cu placebo

Prescurtări: n= număr de pacienţi; IÎ = Interval de Încredere
a p < 0,0001; b p = 0,0004; c p = 0,0002; d p = 0,0020; e p = 0,0004
-Fracturi vertebrale radiologice

 

Fracturi vertebrale radiologice noi

n=2748

n=2744

41%a

 

 

Proporţia de pacienţi cu fracturi noi

5,6%

9,3%

(28%, 52%)

 

 

Fracturi vertebrale radiologice noi la pacienţi

n=778

n=774

42%b

 

 

cu ≥ 1 fractură iniţială

8,7%

14,2%

(21%, 57%)

 

 

Proporţia de pacienţi cu fracturi noi

 

 

 

 

 

Fracturi vertebrale radiologice noi la pacienţi

n=1970

n=1970

41%c

 

 

fără fracturi prevalente iniţial

4,4%

7,4%

(23%, 55%)

 

 

Proporţia de pacienţi cu fracturi noi

 

 

 

 

 

Fracturi non-vertebrale

n=2852

n=2852

24%d

 

 

Proporţia de pacienţi cu fracturi non-

8,1%

10,4%

(9%, 36%)

 

 

vertebrale

 

 

 

 

 

Toate fracturile clinice

n=2852

n=2852

25%e

 

 

Proporţia de pacienţi cu fracturi clinice

9,3%

12,1%

(12%, 36%)

 

 

 

 

 

radiologice noi ( autorizatxcluzând agravarea

 

 

FABLYN a scăzut semnificativ incidenţa fracturilor vertebrale

 

 

 

fracturilor anterioare) de la 9,3% pentru placebo la 5,6% pentru FABLYN (r ducerea riscului relativ = 41%, p < 0,0001). Această scădere a fost observată în primul an şi s-a menţinut pe perioada a 5 ani.

este La femeile cu fracturi prevalente iniţial, FABLYN a redusmaisemn f cativ incidenţa fracturilor vertebrale

radiologice noi de la 14,2% pentru placebo la 8,7% pentru FABLYN (reducerea riscului relativ = 42%,

p = 0,0004). La femeile fără fracturi prevalente iniţial, incidenţa fracturilor vertebrale radiologice noi a

fost semnificativ redusă de la 7,4% pentru placebo la 4,4% pentru FABLYN (reducerea riscului relativ = 41%, p = 0,0002).

Un număr semnificativ scăzut de femei au suferitnumultiple fracturi vertebrale radiologice la grupul în tratament cu FABLYNmedicinalcomparativ cu grupul p cebo pe perioada a 5 ani de tratament (p < 0,0001).

Un număr semnificativ scăzut de femei tratate cu FABLYN au suferit fracturi vertebrale moderate sau severe (determinate cu scala Genant), omparativ cu femeile cărora li s-a administrat placebo (5,2% din femeile cărora li s-a administrat pla ebo, comparativ cu 3,3% din femeile tratate cu FABLYN; p = 0,0006).

-Fracturi non-vertebrale

ProdusulFABLYN a scăz t semnificativ incidenţa fracturilor non-vertebrale de la 10,4% la placebo la 8,1% la FABLYN (red cerea riscului relativ = 24%, p = 0,0020). Această scădere a fost observată în primul an

şi s-a menţin t pe parcursul a 5 ani. Reducerea incidenţei fracturilor non-vertebrale a fost, de asemenea, observată la femeile aflate în postmenopauză cu osteoporoză severă (definită ca un scor T iniţial al DMO al coloanei lombare ≤ -2,5 + fractură prevalentă sau scorul T al DMO ≤ -3) (p = 0,0183).

-Toate fracturile clinice

FABLYN a scăzut semnificativ incidenţa tuturor fracturilor clinice de la 12,1% pentru placebo la 9,3% pentru FABLYN (reducerea riscului relativ = 25%, p = 0,0004). Această scădere a fost observată în primul an şi s-a menţinut pe parcursul celor 5 ani.

-Densitatea minerală osoasă

Într-un substudiu pe 3 ani al studiului PEARL (n=760), FABLYN a crescut semnificativ DMO (comparativ cu placebo) al coloanei lombare (3,3%), a şoldului (3,0%), colului femural (3,3%), marelui trohanter (3,6%), ariei intertrohanteriene (2,6%), triunghiului Ward (5,9%) şi antebraţului

(1,8%) la 3 ani. De asemnea, FABLYN a crescut semnificativ la 3 ani, conţinutul mineral osos la nivelul întregului corp (CMO), comparativ cu placebo. Creşterea semnificativă a DMO a fost observată cel mai devreme la 3 luni pentru coloana lombară şi pentru şold

A fost efectuată o analiză la subiecţii care s-au adresat medicului pentru a lua în considerare un medicament alternativ pentru tratamentul osteoporozei dacă se observă una din următoarele: a) pierdere DMO ≥7% la nivelul coloanei lombare sau pierdere DMO ≥10% la nivelul colului femural în luna a 12-a; b) pierdere DMO a coloanei lombare (CL) ≥11% sau pierdere DMO ≥14% la nivelul colului femural în luna 24; c) un număr ≥2 de fracturi vertebrale radiologice întâlnite în studiu până în

luna 24. Aceste referinţe au fost semnificativ mai puţin frecvente în grupul cu FABLYN (0,9%) decât în grupul placebo (3,3%).

Rezultele unui studiu de un an la subiecţi asiatici

Efectele FABLYN asupra DMO la femeile japoneze, coreene şi taiwaneze în postmenopauză cu

osteoporoză au fost, de asemenea, evaluate într-un studiu de un an, randomizat, placebo-c ntr lat,

dublu-orb asupra tratamentului osteoporozei. Populaţia studiată a fost de 497 femei cu os eoporoză

definită prin DMO vertebrală scăzută (scor T ≤ 2,5). Femeile din acest studiu u v t vârsta mediană

de 63 de ani (de la 44 la 79) şi mediana perioadei de la menopauză de 13 ani. Tuturorautorizatfemeilor din acest studiu li s-a administrat calciu (600-1200 mg pe zi) şi vitamina D (400-800 UI pe zi).

În acest studiu, FABLYN a crescut semnificativ DMO a coloanei vertebrale şi a şoldului (şold total şi

toate subcomponentele şoldului) cu 2 - 4%. A redus, de asemenea, mark r-ii turnover-ului osos.

Histomorfometria osoasă

este

 

Osul format în perioada celor doi ani de administrare a lasofoxifen este de calitate normală. Pentru

evaluarea calităţii osului, a fost obţinută biopsia osoasă d pă 2 ani de tratament de la 71 de femei

nu

mai

aflate în postmenopauză, incluse în studiul asupra DMO. După tratamentul cu lasofoxifen nu au existat

Efecte asupra endometrului:

Următoarele rezultate ale efectelor FABLYN asupra endometrului după 5 ani de expunere au fost raportate în studiul PEARL.

Nu au existat diferenţe ale incidenţei carcinomului endometrial şi al hiperplaziei endometriale între

dovezi de osteomalacie, fibroza măduvei osoase, toxicitate celulară, ţesut osos sau alte anomalii afectând calitatea osului.medicinal

femeile tratate cu FABLYN şi cele la care s-a administrat placebo. ProdusulLasofoxifen poate fi asociat cu efecte endometriale benigne: modificări chistice endometriale

examinate cu ultra unete şi atrofie chistică histologic benignă (o variantă de endometru atrofic), contribuind la creşterea cu aproximativ 1,5 mm a grosimii medii a endometrului. În practica clinică, aceste efecte benigne nu justifică evaluarea suplimentară a femeilor cu sângerări vaginale, în

c nc rdanţă cu ghidurile pentru femei aflate în postmenopauză (vezi pct. 4.4).

Incidenţa modificărilor chistice endometriale şi a grosimii endometrului a fost analizată într-un subset al populaţiei studiului (298 pacienţi) printr-o ultrasonografie transvaginală anuală (UTV) pe o perioadă de 3 ani. Femeile cărora li s-a administrat placebo au avut o incidenţă a modificărilor chistice de 1,9% în 3 ani, în timp ce incidenţa a fost de 20,4% la femeile tratate cu FABLYN. Toate efectele histologice au fost benigne. Femeile cărora li s-a administrat placebo au avut o scădere medie a grosimii endometrului faţă de momentul iniţial de 0,7 mm în decursul celor 3 ani, în timp ce femeile tratate cu FABLYN au avut o creştere medie de 1,4 mm. Creşterea a fost observată la 12 luni şi nu a crescut semnificativ pe parcursul celor 3 ani. În unele cazuri, s-a observat că aceste efecte s-au rezolvat spontan sub tratament.

La toate femeile cu uter ca referinţă, polipoza endometrială histologic benignă a fost raportată la 34 din 2302 (1,5%) femei tratate cu FABLYN comparativ cu 18 din 2309 (0,8%) din femeile la care s-a administrat placebo. Într-un subset din populaţia studiată, desemnat pentru examinarea histologică a endometrului (1080 pacienţi) cu UTV la 3 ani, polipoza endometrială histologic benignă a fost raportată la 20 din cele 366 (5,5%) femei tratate cu FABLYN şi la 12 din cele 360 (3,3%) femei la care s-a administrat placebo.

Incidenţa globală a sângerărilor vaginale a fost mică (≤ 2,6% la toate grupele de tratament). Sângerarea vaginală a fost raportată la 74 (2,6%) din femeile tratate cu FABLYN, comparativ cu 37 (1,3%) din femeile la care s-a administrat placebo. Numărul subiecţilor care au intrerupt tratamentul ca

rezultat al sângerărilor vaginale a fost mic [FABLYN: 4 (0,1%), placebo: 0].

Numărul histerectomiilor a fost similar în grupul tratat cu FABLYN (27/2302 paciente,autorizat1,2%) şi grupul la care s-a administrat placebo (24/2309 paciente, 1,0%). Pentru a evalua efectul FABLYN prin

proceduri uterine de diagnostic (de exemplu, histeroscopie, sonohisterogramă cu perfuzie salină, biopsie endometrială, polipectomie sau dilatare şi chiuretaj), a fost efectuată o analiză asupra femeilor fără supraveghere planificată cu UTV (4055 paciente). Mai multe paciente în tratament cu FABLYN (7,0%) au avut o procedură de diagnostic, comparativ cu pacientele la care s-a dministrat placebo (2,7%). Procedurile de diagnostic uterin au fost realizate la un număr mai mare de p ciente tratate cu FABLYN ca rezultat al sângerărilor vaginale (aşa cum este prevăzut în protocol) şi efectelor asimptomatice asupra endometrului (de exemplu suspiciune de polipoză u rină, îngroşare endometrială).

Efecte asupra sânului:

este

 

În cei 5 ani ai studiului PEARL (implicând 8556 paciente), tr t mentul cu FABLYN comparativ cu cel

 

mai

cu placebo a redus riscul de cancer invaziv de sân cu 85% (placebo: 20 (0,7%), FABLYN: 3 (0,1%);

nu

 

RR 0,15 (IÎ 0,04, 0,50)), riscul de cancer de sân cu 79% (placebo: 24 (0,9%), FABLYN: 5 (0,2%); RR

0,21 (IÎ 0,08, 0,55)), riscul de cancer de sân invaziv cu receptori estrogenici (RE) pozitivi cu 83%

(placebo: 18 (0,7%), FABLYN: 3 (0,1%); RR 0,17 (IÎ 0,05, 0,57)) şi riscul de cancer de sân cu

medicinal

 

receptori estrogenici (RE) pozitivi cu 81% (p cebo: 21 (0,8%), FABLYN: 4 (0,1%); RR 0,19 (IÎ 0,07,

0,56)). FABLYN nu a avut niciun efect supra riscului de cancer de sân cu RE negativi sau a

cancerului de sân invaziv cu RE negat vi. Aceste observaţii sprijină concluzia că lasofoxifen nu are nicio activitate estrogenică agon st ntr nsecă la nivelul ţesutului mamar.

Efecte asupra metabolismului lipi ic şi riscului cardiovascular:

Efectul FABLYN asupra profilului lipidic a fost studiat în substudiul de 3 ani al studiului PEARL;

studiul a înrolat 1014 fe ei în postmenopauză. Faţă de placebo, FABLYN a scăzut semnificativ Produsulcolesterolul total, LDL-colesterol, apolipoproteina B-100 asociată cu LDL şi sensibilitatea mare a proteinei C reactive (modificările mediane -10,4%, -15,8%, -11,8%, respectiv -12,5%); nu au fost

observate modificări semnificative ale HDL-colesterolului şi VLDL-colesterolului comparativ cu placebo. Creşteri semnificative statistic au fost observate pentru apolipoproteina A-1, care este asociată cu HDL-colesterolul, şi trigliceridele serice (mediana modificărilor comparativ cu placebo 6,1% respectiv 4,9%).

Într-un studiu populaţional general la 5 ani (N=8556), incidenţa evenimentelor coronariene majore, inclusiv decesul de cauză coronariană, infarctul miocardic non-fatal, boala cardiacă ischemică de novo, spitalizarea pentru angină instabilă şi proceduri de revascularizare, a fost semnificativ scăzută. Au fost 0,51 evenimente/100 pacient-ani pentru pacientele tratate cu FABLYN comparativ cu 0,75 evenimente/100 pacient-ani la pacientele la care s-a administrat placebo (RR 0,68; IÎ 95% 0,50, 0,93, p= 0,016). În acelaşi studiu, la 5 ani nu a apărut nicio creştere a riscului de accident vascular cerebral, inclusiv hemoragic, ischemic, accident embolic, accident nespecific şi atac ischemic tranzitor la pacientele tratate cu FABLYN. Au fost 0,48 evenimente/100 pacient-ani în grupul placebo şi 0,36 evenimente/100 pacient-ani în grupul tratat cu FABLYN (RR = 0,75; IÎ 95% 0,51, 1,10, p = 0,140).

Efecte asupra atrofiei vulvare şi vaginale (AVV):

Eficacitatea FABLYN în tratamentul AVV a fost investigată în două studii de Fază 3 cu durata de 12 săptămâni la femeile în postmenopauză cu semne şi simptome moderate sau severe de AVV, indiferent de statusul osteoporozei (implicând 889 paciente). În ambele studii, a scăzut severitatea simptomului iniţial AVV cel mai supărător pentru subiect, a scăzut pH-ul vaginal, a scăzut procentul de celule parabazale vaginale din indicele de maturaţie (IM) şi a crescut procentul de celule superficiale vaginale din IM. În studiul PEARL, au fost observate rezultate similare pentru pH-ul vaginal şi IM.

5.2 Proprietăţi farmacocinetice

Profilul lasofoxifen a fost evaluat la 758 subiecţi în studii convenţionale de farmacologie clinică. Datele farmacocinetice de la mai mult de 2000 de femei aflate în postmenopauză, incluzând paciente din studii clinice selectate de osteoporoză au contribuit la o analiză farmacocinetică populaţ onală.

Absorbţia:

Lasofoxifen este absorbit lent din tractul gastro-intestinal, atingând o concentraţie pl smatică maximă

în medie la aproximativ 6 ore după administrare. Ingestia unei mese bogate în lipide nu modifică

biodisponibilitatea orală a lasofoxifen. FABLYN poate fi administrat în orice momentautorizatal zilei fără

nicio legătură cu ingestia de alimente sau băuturi.

este

Distribuţia:

 

Volumul aparent de distribuţie (V/F) a lasofoxifen la femeile în postmenopauză este de aproximativ

1350 l.

 

Lasofoxifen se leagă în proporţie mare de proteinele plasmatice (>99%). Lasofoxifen se leagă atât de

 

 

mai

albumină, cât şi de acidul-α1 glicoproteic; cu toate acestea, nu afectează legarea warfarinei sau

propranololului.

nu

 

Metabolizare:

 

nuimedicinalmetabolit hidroxilat şi un catecol metilat.

glucuronoconj gat

Biotransformarea şi profilul lasofox fen la om au fost determinate prin administrarea orală de lasofoxifen marcat cu 14C. Lasofox fen este metabolizat extensiv la în proporţie mare la om. Au fost identificate 5 căi metabolice ale lasofoxifen: glucuronoconjugare directă; sulfatare directă; hidroxilare parţială la nucleul fenil-t tralinic (cu metabolizare prin conjugare consecutivă a compuşilor intermediari catecolici, prin etilare şi glucuronoconjugare); oxidarea la inelul pirolidinic; şi

fenilhidroxilare. Au fost detectaţi în plasmă trei metaboliţi ai lasofoxifen: glucuronoconjugat direct, ProdusulAfinităţile de legare ale metaboliţilor principali circulanţi ai lasofoxifen au fost de cel puţin 31 de ori şi 18 ori mai mici decât cele ale lasofoxifen pentru receptorul estrogenic alfa, respectiv receptorul

estrogenic beta, indicând că este puţin probabil ca aceşti metaboliţi să contribuie la activitatea farmac l gică a lasofoxifen. Oxidarea, prin citocromul multiplu P450, incluzând CYP 2D6 şi 3A4/5,

şi c njugarea lasofoxifen sunt cele două mecanisme principale de eliminare a lasofoxifen din circulaţia sistemică. Clearance-ul oral aparent (Cl/F) a lasofoxifen la femeile aflate în postmenopauză este aproximativ 6,6 l/oră.

Eliminare:

Timpul de înjumătăţire plasmatică al lasofoxifen este de aproximativ 6 zile. Lasofoxifen şi metaboliţii săi sunt excretaţi în primul rând prin materiile fecale, iar o mică parte a unui derivat din substanţa activă este excretat prin urină. După administrarea orală în soluţie a lasofoxifen cu marcat cu 14C la om, aproximativ 72% din doza radioactivă a fost recuperată în ziua 24 (aproximativ 66% în materiile fecale şi 6% în urină). Mai puţin de 2% din doza administrată a fost recuperată din urină sub formă de lasofoxifen nemodificat.

Liniaritate/non-liniaritate:

Lasofoxifen prezintă o farmacocinetică liniară pentru un interval larg de doze după administrarea unei doze unice (până la 100 mg) şi a unor doze repetate (până la 20 mg o dată pe zi). Farmacocinetica la starea de echilibru a lasofoxifen este consecventă cu rezultatele farmacocinetice după administrarea unei dozei unice.

La starea de echilibru, timpul de înjumătăţire plasmatică a lasofoxifen la femeile aflate în postmenopauză este de aproximativ 6 zile, determinând fluctuaţii mici ale concentraţiei în decursul intervalului de dozare de 24 de ore.

Copii şi adolescenţi:

Farmacocinetica lasofoxifen nu a fost evaluată la copii şi adolescenţi.

Vârstnici:

Nu au fost observate diferenţe clinice semnificative în farmacocinetica lasofoxifen între 40 şi 80 de ani

la analiza farmacocinetică populaţională. Nu este necesară ajustarea dozei de FABLYNautorizatla pacienţii

vârstnici.

 

este

Rasa:

 

 

 

În analiza farmacocinetică populaţională, nu au fost detectate diferenţe perceptibile în farmacocinetica

 

mai

 

lasofoxifen la diferite grupe rasiale. Această analiză a inclus 2049 femei aflate în postmenopauză, din

care 85,5% caucaziene, 8,6% hispanice, 3,4% asiatice şi 1,9% afro-americane. Rezultatele unui studiu

Sex:

nu

de fază I la femei japoneze şi caucaziene a fost consecvent cu analiza farmacocinetică populaţională şi

nu a arătat diferenţe perceptibile în farmacocinetica lasofoxifen la aceste două populaţii.

aproximativ la fel

a subiecmedicinalţii sănătoşi ca şi la cei cu insuficienţă hepatică uşoară (Clasa A Child-Pugh)

Nu a fost efectuată nicio evaluare asupra efectului sexului pacientului asupra farmacocineticii lasofoxifen, deoarece FABLYN este nd cat numai pentru femeile aflate în postmenopauză.

Pacienţi cu insuficienţă hepatică:

Lasofoxifen a fost studiat, cu administrare într-o singură doză de 0,25 mg, la subiecţi sănătoşi şi

subiecţi cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Expunerea plasmatică la lasofoxifen a fost Produsulşi a fost uşor cre c tă (38%) la subiecţii cu insuficienţă hepatică moderată (Clasa B Child-Pugh),

comparativ cu ubiecţii sănătoşi. Aceste diferenţe nu sunt considerate semnificative clinic. Nu este necesară aj starea dozei de FABLYN la pacienţii cu insuficienţă hepatică uşoară sau moderată. Nu au fost stu iaţi subiecţi cu insuficienţă hepatică severă (vezi pct. 4.4).

Pacienţi cu insuficienţă renală:

Nu a fost efectuat un studiu la subiecţi cu insuficienţă renală, din moment ce mai puţin de 2% din lasofoxifen este recuperat din urină ca substanţă activă nemodificată. În analiza farmacocinetică populaţională nu au fost evidenţiate diferenţe semnificative clinic în farmacocinetica lasofoxifen între femeile aflate în postmenopauză cu un clearance al creatininei estimat sub 32 ml/min şi cele cu clearance-ul creatininei normal. Nu este necesară ajustarea dozei de FABLYN la pacienţii cu insuficienţă renală uşoară sau moderată (vezi pct. 4.4).

5.3Date preclinice de siguranţă

Lasofoxifen nu a fost genotoxic în niciuna din bateriile de teste efectuate. Într-un studiu de carcinogeneză cu o durată de doi ani la şobolani (≥1 mg/kg şi zi; expunere sistemică de 7 ori după administrarea unei doze umane de 0,5 mg pe zi pe baza ASC) a fost observată o incidenţă crescută a adenomului renal tubular şi a carcinomului la masculi şi tumori ale celulei granuloase ovariene la femele. În studiul corespunzător la şoareci cu o durată de 2 ani (≥2 mg/kg şi zi; expunere sistemică mai mică după administrarea unei doze umane de 0,5 mg pe zi pe baza ASC), a existat, a fost o incidenţă crescută a adenomului şi carcinomului corticosuprarenalian, a tumorilor interstiţiale testiculare, tumorilor ovariene benigne şi maligne şi polipomatozei uterine benigne. Nu se cunoaşte relevanţa pentru om, deşi se consideră că toate aceste tumori sunt rezultatul unor mecanisme

hormonale specifice rozătoarelor. Incidenţa cancerului în timpul tratamentului cu lasofoxifen nu a fost mai mare decât cu placebo, conform datelor din studiile clinice pe 3 şi 5 ani

≥10 mg/kg şi zi (aproximativ de 42 de ori ASC la om), evidenţiată prin scădereaautorizatindicelui de copulaţie, a locurilor de implantare a oului şi a fetuşilor.La femelele tratate cu ≥0,01 mg/kg şi zi (sub nivelul de

Lasofoxifen nu a avut efect teratogen la şobolani la o doză de până la 10 mg/kg (aproximativ de 53 de

ori ASC la om) sau iepuri o doză de până la 3 mg/kg (sub limita expunerii sistemice la om). Inc denţa crescută a atreziei anale, hipoplaziei cozii, edemului şi curbarea membrului observate la fetuşii

femelelor de şobolan la doze de 100 mg/kg (aproximativ de 400 de ori ASC la om) a f st as ciată cu

creşterea letalităţii embrio-fetale şi falimentul creşterii. În studiile privind efectele lasofoxifen asupra fertilităţii efectuate la şobolani, efecte slabe asupra performanţei reproductive la m sc l au apărut la

expunere umană sistemică) a fost observată fertilitate scăzută şi o creştere a pi rderii pre- şi post- implantare determinând reducerea mărimii puilor şi prelungirea gestaţiei. Într-un studiu pre-natal şi post-natal la şobolani, întârzierea şi/sau întreruperea naşterii, creşt r a mortalităţii puilor la naştere,

alterarea stadiilor de dezvoltare şi reducerea creşterii s-au produs la ≥0,01 mg/kg şi zi lasofoxifen. În

 

 

 

 

 

este

general, efectele asupra reproducerii şi dezvoltării observate la nimale sunt consecvente cu efectele

clasei MSRE.

 

 

mai

 

6.

PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

nu

 

 

 

6.1

Lista excipienţilor

 

 

Nucleul comprimatului:

 

 

 

Lactoză anhidră

 

 

 

 

Celuloză microcristalină

 

 

 

Croscarmeloză sodică

 

 

 

Produsul

medicinal

 

 

 

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de magneziu

Filmul c mprimatului:

Galben amurg FCF lac de aluminiu (E110)

Hipromeloză

Lactoză monohidrat

Dioxid de titan (E171)

Triacetină

6.2Incompatibilităţi

Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.
Nu este cazul.

6.3 Perioada de valabilitate

4 ani

6.4 Precauţii speciale pentru păstrare

Acest medicament nu necesită condiţii speciale de păstrare.

6.5 Natura şi conţinutul ambalajului

FABLYN comprimate filmate este ambalat în blistere din PVC cu folie din aluminiuautorizatsau flacoane din

PEID prevăzute cu sistem de închidere securizat pentru copii din polipropilenă, căptuşit cu f ile din aluminiu/polietilenă.

Cutii cu blistere cu 7, 28 sau 30 comprimate şi flacoane cu 90 comprimate. este

6.6 Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Fără cerinţe speciale.

 

 

 

7.

DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

 

 

 

nu

mai

Dr. Friedrich Eberth Arzneimittel GmbH

 

Am Bahnhof 2

 

 

92289 Ursensollen

 

 

 

Germania

 

 

 

8.

NUMĂRELE AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/08/500/001

medicinal

 

 

EU/1/08/500/002

 

 

EU/1/08/500/003

 

 

 

EU/1/08/500/004

 

 

 

9.

DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Produsul

 

 

 

24 Februarie 2009

 

 

 

10. DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe website-ul Agenţiei Europene a Medicamentului (EMEA) http://www.emea.europa.eu/.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate