Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
Selectaţi limba site-ului

Firdapse (Zenas) (amifampridine) – Rezumatul caracteristicilor produsului - N07XX05

Updated on site: 07-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiFirdapse (Zenas)
Cod ATCN07XX05
Substanţăamifampridine
ProducătorBioMarin Europe Ltd

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informaţii referitoare la siguranţă. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţii adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacţiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

FIRDAPSE 10 mg comprimate

2.COMPOZIŢIA CALITATIVĂ ŞI CANTITATIVĂ

Fiecare comprimat conţine fosfat de amifampridină echivalent cu 10 mg amifampridină. Pentru lista tuturor excipienţilor, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Comprimat.

Comprimat de culoare albă, rotund, plat pe o parte şi cu linie mediană pe cealaltă parte. Comprimatul poate fi divizat în două părți egale.

4.DATE CLINICE

4.1Indicaţii terapeutice

Tratamentul simptomatic al sindromului miastenic Lambert-Eaton (SMLE) la adulţi.

4.2Doze şi mod de administrare

Tratamentul trebuie iniţiat sub supravegherea unui medic cu experienţă în tratamentul bolii.

Doze

FIRDAPSE trebuie administrat în doze divizate, de trei sau patru ori pe zi. Doza iniţială recomandată este de 15 mg de amifampridină pe zi, care poate fi crescută treptat cu câte 5 mg la fiecare 4-5 zile, până la maxim 60 mg pe zi. Nicio doză individuală nu trebuie să depăşească 20 mg.

Comprimatele se vor administra în timpul mesei. Vă rugăm să consultaţi pct. 5.2 pentru informaţii suplimentare cu privire la biodisponibilitatea amifampridinei în prezenţa alimentelor şi în stare de repaus alimentar.

Diferenţele genetice în ceea ce priveşte enzimele N-acetiltransferază pot justifica expunerea sistemică variabilă a amifampridinei (vezi punctele 4.4 şi 5.2).

În cazul întreruperii tratamentului, pacienții se pot confrunta cu unele simptome ale sindromului miastenic Lambert-Eaton (LEMS).

Insuficienţă renală sau hepatică

FIRDAPSE trebuie utilizat cu precauţie la pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică. Se recomandă o doză iniţială de 5 mg de amifampridină (o jumătate de comprimat) o dată pe zi la pacienţi cu insuficienţă renală sau hepatică moderată sau severă. Pentru pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică uşoară, se recomandă o doză iniţială de 10 mg de amifampridină (5 mg de două ori pe zi) zilnic. Creşterea treptată a dozei trebuie să se producă mai lent la aceşti pacienţi decât la cei fără

insuficienţă renală sau hepatică, dozele crescându-se treptat cu câte 5 mg la fiecare 7 zile. Dacă apare orice reacţie adversă, creşterea treptată a dozei trebuie întreruptă (vezi pct. 4.4 şi 5.2).

Copii şi adolescenţi

Siguranța și eficacitatea FIRDAPSE la copiii cu vârste cuprinse între 0 și 7 ani nu au fost stabilite. Nu sunt disponibile date.

Metoda de administrare

Numai pentru administrare orală.

4.3Contraindicaţii

Hipersensibilitate la substanţa activă sau la oricare dintre excipienţii enumeraţi la pct. 6.1

Epilepsie

Astm necontrolat

Administrare concomitentă cu sultoprida (vezi pct. 4.5 şi 5.1)

Administrare concomitentă cu medicamente cu indice terapeutic îngust (vezi pct. 4.5).

Administrare concomitentă cu medicamente cu potenţial cunoscut de a provoca prelungirea intervalului QTc

La pacienţi cu sindroame QT congenitale (vezi pct. 4.4)

4.4Atenţionări şi precauţii speciale pentru utilizare

Insuficiență renală și hepatică

Farmacocinetica amifampridinei a fost evaluată într-un studiu de faza I cu doză unică, la pacienți cu insuficiență renală (vezi pct. 5.2)

Nu s-au efectuat studii la pacienţi cu insuficienţă hepatică. Având în vedere riscul unei expuneri extrem de mari la medicament, pacienţii cu insuficienţă renală sau hepatică trebuie monitorizaţi cu atenţie. Doza de amifampridină trebuie crescută treptat mai lent la pacienţii cu insuficienţă renală şi hepatică decât la cei cu funcţie renală şi hepatică normală. Creşterea treptată a dozei trebuie întreruptă dacă apare orice reacţie adversă (vezi pct. 4.2).

Crize epileptice

Expunerea la amifampridină este asociată cu un risc crescut de crize epileptice. Riscul de convulsii variază în funcţie de doză şi este crescut la pacienţii cu factori de risc care reduc pragul epileptic, inclusiv utilizarea în combinaţie cu alte medicamente despre care se cunoaşte că reduc pragul epileptic

(vezi pct. 4.5). În cazul unei convulsii, tratamentul trebuie întrerupt.

Risc de carcinogenicitate

Într-un studiu de carcinogenitate de 2 ani, schwanoamele benigne şi maligne au fost observate la şobolanii trataţi cu amifampridină (consultaţi secţiunea 5.3). Amifampridina nu a fost identificată ca fiind genotoxică, într-o baterie standard de teste in vitro şi in vivo. Corelaţia dintre utilizarea amifampridinei şi dezvoltarea tumorilor la oameni este necunoscută în acest moment.

Cele mai multe cazuri de schwanoame sunt benigne şi asimptomatice. Acestea pot apărea în locaţii multiple, astfel încât prezentarea clinică poate fi variată. Diagnosticul de schwanom trebuie luat în considerare pentru pacienţii care prezintă simptome cum ar fi mase dureroase la palpare sau simptome similare cu neuropatia compresivă. Schwanoamele au, în general, un ritm lent de creştere şi pot fi prezente timp de luni sau ani fără a produce simptome. Beneficiul continuării tratamentului cu amifampridină trebuie să fie revizuit pentru orice pacient care dezvoltă schwanoame.

Amifampridina trebuie să fie utilizată cu precauţie la pacienţii cu risc crescut de schwanom, cum ar fi pacienţii cu antecedente medicale care conţine tumori similare, neurofibromatoză Tip 2 sau schwanom.

Efecte cardiace

Monitorizarea clinică şi prin electrocardiogramă (ECG) este indicată la iniţierea tratamentului şi în fiecare an, ulterior. În cazul oricăror semne şi simptome care indică aritmii cardiace, ECG-ul trebuie efectuat imediat. Nu s-au observat modificări morfologice relevante privind ECG-ul după administrarea fosfatului de amifampridină într-un studiu efectuat la voluntari sănătoşi (vezi pct. 5.1).

Boli concomitente

Pacienţii trebuie sfătuiţi să informeze orice medic care îi consultă cu privire la administrarea acestui medicament, întrucât poate fi necesară monitorizarea atentă a unei boli concomitente, în special a astmului bronşic.

Starea acetilării

Farmacocinetica şi expunerea sistemică la amifampridină sunt influenţate în mare măsură de acetilarea metabolică globală a enzimelor N-acetiltransferază (NAT) polimorfe (fenotipul acetilator) şi genotipului NAT2, care fac obiectul variaţiilor genetice (vezi pct. 5.2), după cum se arată în studiul efectuat la voluntari sănătoşi. În acest studiu, acetilatorii lenţi au prezentat mai multe reacţii adverse decât acetilatorii rapizi. Profilul de siguranţă din acest studiu este în concordanţă cu reacţiile adverse observate la pacienţii la care se administrează FIRDAPSE.

4.5Interacţiuni cu alte medicamente şi alte forme de interacţiune

Interacţiuni farmacocinetice

Medicamente eliminate prin metabolizare sau secreţie activă

Nu există date privind efectele amifampridinei asupra metabolizării sau secreţiei active a altor medicamente. Astfel, trebuie acordată o atenţie specială în cazul pacienţilor care urmează un tratament concomitent cu medicamente eliminate prin metabolizare sau secreţie activă. Se recomandă monitorizarea, dacă este posibil. Doza medicamentului administrat concomitent trebuie ajustată, dacă este necesar. Utilizarea concomitentă de medicamente cu indice terapeutic îngust este contraindicată

(vezi pct. 4.3).

Substanţe care sunt inhibitori puternici ai enzimelor care metabolizează medicamentele (vezi pct. 5.2)

Este probabil ca inhibitorii puternici ai enzimelor citocromului P450 (CYP450), de exemplu cimetidină, ketoconazol, să nu inhibe metabolizarea amifampridinei prin intermediul NAT umane, prezentând risc de expunere crescută la amifampridină. Rezultatele studiului in vitro cu privire la inhibarea CYP450 indică faptul că este improbabil ca amifampridina să joace un rol în interacţiunile clinice dintre medicamente bazate pe metabolizare, asociate cu inhibarea metabolizării medicamentelor administrate concomitent prin intermediul CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8,

CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 şi CYP3A4. Indiferent de acestea, pacienţii trebuie monitorizaţi cu atenţie pentru depistarea reacţiilor adverse la iniţierea tratamentului cu un inhibitor enzimatic puternic sau un inhibitor puternic al transportorului renal. Dacă tratamentul cu un inhibitor puternic este întrerupt, pacienţii trebuie monitorizaţi din punct de vedere al eficacităţii, întrucât poate fi necesară creşterea dozei de amifampridină.

Substanţe care sunt inductori puternici ai enzimelor care metabolizează medicamentele (vezi pct. 5.2)

Rezultatele studiilor in vitro sugerează faptul că există potenţial scăzut pentru interacţiuni între medicamente determinat de inducţia enzimatică a enzimelor CYP1A2, CYP2B6 şi CYP3A4 de către amifampridină.

Interacţiuni farmacodinamice

Pe baza proprietăţilor farmacodinamice ale amifampridinei, administrarea concomitentă cu sultoprida sau alte medicamente despre care se știe că determină prelungirea QT (de exemplu disopiramidă, cispridă, domperidonă, rifampicină și ketoconazol) este contraindicată, deoarece această combinaţie poate determina un risc crescut de tahicardie ventriculară, în special torsada vârfurilor (vezi pct. 4.3 şi

5.1).

Combinaţii care necesită precauţii pentru utilizare

Medicamente cunoscute pentru reducerea pragului epileptic

Administrarea concomitentă de amifampridină şi substanţe despre care se cunoaşte că reduc pragul epileptic poate determina un risc crescut de convulsii. Decizia de a administra concomitent substanţe proconvulsivante sau care reduc pragul epileptic trebuie cântărită cu atenţie în lumina severităţii riscurilor asociate. Aceste substanţe includ majoritatea antidepresivelor (antidepresive triciclice, inhibitori selectivi ai recaptării serotoninei), neuroleptice (fenotiazine şi butirofenone), meflochină, bupropionă şi tramadol (vezi pct. 4.4 şi 5.1).

Combinaţii care trebuie luate în considerare

Medicamente cu efecte atropinice

Administrarea concomitentă de FIRDAPSE şi medicamente cu efecte atropinice poate reduce efectul ambelor substanţe active şi trebuie luată în considerare. Medicamentele cu efecte atropinice includ antidepresivele triciclice, majoritatea antihistaminicelor atropinice H1, anticolinergicele, medicamentele antiparkinsoniene, antispasticele atropinice, disopiramida, neurolepticele de tipul fenotiazinei şi clozapina.

Medicamente cu efecte colinergice

Administrarea concomitentă de FIRDAPSE şi medicamente cu efecte colinergice (de exemplu, inhibitori direcţi sau indirecţi ai colinesterazei) poate determina un efect crescut al ambelor medicamente şi trebuie luată în considerare.

Medicamente cu acţiune miorelaxantă nedepolarizantă

Administrarea concomitentă de FIRDAPSE şi medicamente cu efecte miorelaxante nedepolarizante

(de exemplu mivacurium, pipercurium) poate determina un efect redus al ambelor medicamente şi trebuie luată în considerare.

Medicamente cu acţiune miorelaxantă depolarizantă

Administrarea concomitentă de FIRDAPSE şi medicamente cu efecte miorelaxante depolarizante (de exemplu suxametoniu) poate determina un efect redus al ambelor medicamente şi trebuie luată în considerare.

4.6Fertilitatea, sarcina şi alăptarea

Sarcina

FIRDAPSE nu trebuie utilizat în timpul sarcinii. Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să utilizeze măsuri contraceptive eficace în timpul tratamentului cu FIRDAPSE. Nu sunt disponibile date clinice adecvate privind utilizarea amifampridinei la femeile gravide. Amifampridina nu a prezentat niciun efect asupra viabilităţii şi dezvoltării embrio-fetale la iepure; pe de altă parte, la şobolan, a fost observată o creştere a numărului de mame care dau naştere unor pui născuţi morţi (vezi pct. 5.3).

Alăptarea

Nu se cunoaşte dacă amifampridina se excretă în laptele uman. Datele referitoare la reproducere, obţinute la animale, indică prezenţa amifampridinei în laptele matern. Evaluarea animalelor nou- născute care sunt alăptate nu a indicat prezenţa niciunor reacţii adverse datorită expunerii la

amifampridină prin laptele matern. Trebuie luată decizia fie de a întrerupe alăptarea, fie de a întrerupe/de a se abţine de la tratamentul cu FIRDAPSE având în vedere beneficiul alăptării pentru copil şi beneficiul tratamentului pentru femeie.

Fertilitatea

Sunt disponibile date non-clinice de siguranţă privind efectele amifampridinei asupra funcţiei de reproducere. Nu a fost observată nicio tulburare de fertilitate în studiile non-clinice cu amifampridină

(vezi pct. 5.3).

4.7Efecte asupra capacităţii de a conduce vehicule şi de a folosi utilaje

Din cauza reacţiilor adverse cum sunt somnolenţă, ameţeală, convulsii şi vedere înceţoşată, amifampridina poate avea influenţă mică sau moderată asupra capacităţii de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje (vezi pct. 4.8).

4.8Reacţii adverse

Rezumat al profilului de siguranță

Sindromul miastenic Lambert-Eaton este o tulburare foarte rară. În consecinţă, există puţine informaţii privind reacţiile adverse ale tratamentului cu amifampridină datorită numărului mic de pacienţi afectaţi.

Cele mai frecvente reacţii adverse raportate sunt paresteziile (cum sunt parestezii periferice şi peribucale) şi tulburările gastro-intestinale (cum sunt epigastralgie, diaree, greaţă şi dureri abdominale). Intensitatea şi incidenţa majorităţii reacţiilor adverse variază în funcţie de doză.

Tabelul 1 de mai jos enunță reacţiile adverse raportate asociate utilizării FIRDAPSE.

Lista tabulară a reacțiilor adverse

Frecvențele sunt definite drept: Foarte frecvente (≥ 1/10), Frecvente (≥ 1/100 to < 1/10), Mai puțin frecvente (≥ 1/1000 to < 1/100), Rare (≥ 1/10,000 to < 1/1,000), Foarte rare (< 1/10,000) și u frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei grupări de frecvențe, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a severității.

Frecvențele au fost estimate pe baza unui studiu clinic care a evaluat efectele amifampridinei asupra repolarizării cardiace cu o doză unică de 30 mg sau 60 mg la voluntari sănătoși.

Tabelul 1: Reacții adverse raportate în cazul FIRDAPSE

Clasificarea

MedDRA

Frecvență

MedDRA pe aparate, Termen preferat

 

sisteme și organe

 

 

Tulburări psihice:

Tulburări ale somnului, anxietate

Necunoscută

Tulburări ale

Convulsii, coree, mioclonie, somnolență, slăbiciune,

Necunoscută

sistemului nervos:

fatigabilitate, cefalee

 

 

Amețeală1, hipoestezie1, parestezie1

Foarte frecvente

Tulburări oculare:

Vedere încețoșată

Necunoscută

 

 

 

Tulburări cardiace:

Tulburări de ritm cardiac, palpitații

Necunoscută

 

 

 

Tulburări vasculare:

Sindromul Raynaud

Necunoscută

 

 

 

 

Extremități reci1

Frecvente

Tulburări respiratorii,

Hipersecreție bronșică, crize de astm bronșic la pacienți

Necunoscută

toracice și

astmatici sau pacienți cu antecedente de astm, tuse

 

mediastinale:

 

 

Tulburări gastro-

Hipoestezie orală1, parestezie orală1, parestezii periferice și Foarte frecvente

intestinale:

peribucale, greață1

 

 

Dureri abdominale

Frecvente

 

 

 

 

Diaree, epigastralgie

Necunoscută

 

 

 

Tulburări

Valori crescute ale enzimelor hepatice (transaminaze)

Necunoscută

hepatobiliare:

 

 

Afecțiuni cutanate și

Hiperhidroză1, transpirație rece1

Foarte frecvente

ale țesutului

 

 

subcutanat:

 

 

1 Reacţii adverse raportate într-un studiu clinic pentru evaluarea efectelor amifampridinei asupra repolarizării cardiace la o doză unică de 30 mg sau 60 mg administrată la voluntari sănătoşi.

Raportarea reacţiilor adverse suspectate

Raportarea reacţiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului este importantă. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniştii din domeniul sănătăţii sunt rugaţi să raporteze orice reacţie adversă suspectată prin intermediul sistemului naţional de raportare, aşa cum este menţionat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Există o experienţă limitată legată de supradozaj. Manifestările supradozajului acut includ vomă şi durere abdominală. Pacientul trebuie să întrerupă tratamentul în caz de supradozaj. Nu se cunoaşte niciun antidot specific. Este necesară susţinerea funcţiilor vitale conform indicaţiilor clinice, incluzând monitorizarea atentă a parametrilor vitali.

5.PROPRIETĂŢI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăţi farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: alte medicamente pentru sistemul nervos, codul ATC: N07XX05.

Mecanism de acţiune

Amifampridina blochează canalele de potasiu dependente de voltaj, prelungind astfel depolarizarea membranei celulare presinaptice. Prelungirea potenţialului de acţiune intensifică transportul calciului spre terminaţia nervoasă. Creşterea rezultată a concentraţiilor intracelulare de calciu facilitează exocitoza veziculelor conţinând acetilcolină, care, la rândul său, intensifică transmisia neuromusculară.

Aceasta îmbunătăţeşte forţa musculară şi amplitudinile potenţialului de acţiune muscular compus (PAMC) în stare de repaus cu o diferenţă medie ponderată totală de 1,69 mV (interval de încredere de

95% 0,60-2,77).

Efecte farmacodinamice

Profilul farmacodinamic al amifampridinei a fost studiat pentru o varietate de doze. Un studiu prospectiv, controlat cu placebo, randomizat la 26 de pacienţi cu sindromul miastenic Lambert-Eaton

(SMLE) a raportat eficacitate clinică pentru amifampridină la doza maximă standard recomandată de

60 mg pe zi (Sanders et al 2000). Alte două studii efectuate la un total de 57 de pacienţi cu SMLE au raportat date la dozele mai mari de amifampridină. McEvoy et al 1989 au raportat date dintr-un studiu pe termen scurt la 12 pacienţi cu SMLE, care a demonstrat că administrarea amifampridinei la doze de până la 100 mg pe zi pe o perioadă de 3 zile a fost eficace în tratarea simptomelor vegetative şi motorii ale SMLE. Sanders et al 1998 au prezentat date privind eficacitatea şi siguranţa tratamentului cu amifampridină la doze de până la 100 mg pe zi la 45 de pacienţi cu SMLE care au fost trataţi în medie timp de 31 luni. Prin urmare, în situaţii excepţionale, dozele mai mari de până la maxim 80 mg pe zi pot fi benefice când sunt administrate cu o monitorizare adecvată a siguranţei. Se recomandă ca mărirea treptată a dozei de la 60 mg pe zi la 80 mg pe zi să fie efectuată cu câte 5 mg la fiecare 7 zile. Creşterea treptată a dozei trebuie întreruptă dacă se observă orice eveniment advers sau anomalie a

ECG-ului.

Efectul unei doze unice de 30 mg sau 60 mg de fosfat de amifampridină a fost folosit pentru a evalua relaţia dintre farmacocinetică şi intervalul QTc privind concentraţia amifampridinei asupra repolarizării cardiace la voluntarii sănătoşi. Această evaluare fost efectuată într-un studiu încrucişat, de fază 1, dublu-orb, randomizat, de definire a efectelor fosfatului de amifampridină asupra ECG la aceste doze comparativ cu placebo şi moxifloxacină (un control pozitiv) efectuat la bărbați și femei sănătoase care sunt acetilatori lenţi (n=52). Nu a existat niciun efect al fosfatului de amifampridină asupra frecvenţei cardiace, conducerii atrioventriculare sau depolarizării cardiace, măsurate prin frecvenţa cardiacă şi duratele intervalelor PR şi QRS. Niciun subiect nu a dezvoltat modificări morfologice relevante privind ECG-ul după administrarea fosfatului de amifampridină. Nu s-a observat niciun efect al fosfatului de amifampridină asupra repolarizării cardiace evaluată în timpul intervalului QTc.

Acest medicament a fost autorizat în „condiţii excepţionale”.

Aceasta înseamnă că din cauza rarităţii bolii nu a fost posibilă obţinerea informaţiilor complete privind acest medicament.

Agenţia Europeană pentru Medicamente va revizui în fiecare an orice informaţii noi disponibile şi acest RCP va fi actualizat, după cum va fi necesar.

5.2Proprietăţi farmacocinetice

Absorbţie

Amifampridina administrată oral se absoarbe rapid la om, atingând concentraţii plasmatice maxime în decurs de 0,6 până la 1,3 ore (valori medii).

La om, viteza şi gradul absorbţiei amifampridinei sunt influenţate de alimente (vezi Tabelul 2). S-a înregistrat o scădere a valorilor Cmax şi ASC şi o creștere a intervalului de timp până la atingerea concentrațiilor plasmatice maxime când s-a administrat fosfat de amifampridină cu alimente, faţă de administrarea acestuia fără alimente. A fost observată o dublare a timpului până la atingerea Cmax (Tmax) în prezența alimentelor. În mod similar, valorile Cmax și ASC0-∞ au fost mai mari în starea de

repaus alimentar decât în prezența alimentelor. În general, alimentele au încetinit și au redus absorbția amifampridinei, cu o expunere scăzută în medie cu ~44% după Cmax și o expunere scăzută cu ~20% după ASC, pe baza raporturilor mediei geometrice (în prezența alimentelor raportat la condiții de repaus alimentar).

Diferenţele aparente între valorile timpului de înjumătăţire plasmatică prin eliminare au fost de 3-4 ori la subiecţii din cadrul studiului care a evaluat efectul prezenţei alimentelor. Biodisponibilitatea este de aproximativ 93-100% pe baza recuperărilor de amifampridină nemetabolizată şi a unei cantităţi importante de metabolit 3-N-acetilat de amifampridină în urină.

Tabelul 2: Parametrii PK pentru amifampridină la subiecţi în prezenţa alimentelor şi în stare de repaus alimentar, după administrarea orală a unei doze unice de fosfat de amifampridină

 

Cmax

 

 

ASC0-∞

Tmax

 

 

Amifampridină

 

 

 

(ore)

(ng/ml)

 

(ng∙oră/ml)

(ore)

20 mg

medie (D.S.), interval medie (D.S.), interval

mediu (D.S.), interval

mediu (D.S.),

 

interval

 

 

 

 

 

 

Repaus alimentar 59,1

(34,4),

16 - 137

117 (76,6), 22,1 - 271

0,637 (0,247),

2,5 (0,73),

(N=45)

 

 

 

 

0,25

- 1,5

1,23

- 4,31

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Alimentaţie*

40,6

(31,3),

2,81 - 132

109 (76,4), 9,66 - 292

1,31

(0,88), 0,5 - 4,0

2,28

(0,704), 0,822 -

(N=46)

 

 

 

 

 

 

3,78

 

* Cu consumarea unei mese standardizate, bogate în grăsimi

În cadrul unui studiu efectuat la voluntari sănătoşi, expunerea sistemică a amifampridinei a fost influenţată în mare măsură de activitatea globală de acetilare metabolică a enzimelor NAT şi genotipul NAT2. Genele NAT prezintă polimorfism de grad înalt şi determină fenotipuri cu viteze variabile ale activităţii de acetilare, de la lentă la rapidă. În cadrul studiului efectuat la voluntari sănătoşi, acetilatorii rapizi au fost definiţi ca având o proporţie a metaboliţilor cafeinei > 0,3, iar acetilatorii lenţi ca având o proporţie a metaboliţilor cafeinei < 0,2. A existat o expunere semnificativ mai mare la amifampridină la acetilatorii lenţi comparativ cu acetilatorii rapizi. S-au observat diferenţe semnificative din punct de vedere statistic în ceea ce priveşte parametrii PK Cmax, ASC0-∞, t1/2 şi clearance-ul manifest între acetilatorii rapizi şi cei lenţi, la toate concentraţiile.

Tabelul 3: Parametrii PK medii ai amifampridinei la subiecţii sănătoşi după administrarea orală a unor doze unice (5-30 mg) la fenotipurile cu acetilatori lenţi şi rapizi

Doza de

 

 

 

 

 

amifampridină

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

(mg)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Subiecţi (N)

 

 

 

 

Fenotipul

Rapid

Lent

 

Rapid

 

Lent

Rapid

 

Lent

Rapid

 

Lent

acetilatorului

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parametrii PK medii ai

amifampridinei

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ASC0-t (ng·h/ml)

2,89

30,1

 

9,55

66,3

24,7

43,5

ASC0-∞

3,57

32,1

 

11,1

68,9

26,2

45,2

(ng·h/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Cmax (ng/ml)

3,98

17,9

 

9,91

34,4

16,2

56,7

25,5

89,6

Tmax (h)

0,750

0,830

 

0,805

1,14

1,04

1,07

0,810

1,29

t 1/2 (h)

0,603

2,22

 

1,21

2,60

1,23

2,93

1,65

3,11

Proporţia medie a acetilatorului cafeinei la aceşti 12 subiecţi cărora li s-au administrat patru doze crescătoare a fost 0,408 şi 0,172 pentru tipurile cu acetilatori rapizi, respectiv cu acetilatori lenţi.

Distribuţie

Distribuţia amifampridinei a fost studiată la şobolan. După administrarea orală de amifampridină marcată radioactiv [14C], substanţa marcată radioactiv este absorbită rapid din tractul gastrointestinal şi larg distribuită în întregul organism. Concentraţiile tisulare sunt, în general, similare sau mai mari decât concentraţiile plasmatice, prezentând cea mai mare concentraţie în organele de excreţie (ficat, rinichi şi tractul gastrointestinal) şi în unele ţesuturi cu funcţie glandulară (glandele lacrimală, salivară, pituitară, tiroidă şi mucoase).

Metabolizare

Studiile in vitro şi in vivo efectuate la om indică faptul că amifampridina este metabolizată la un singur metabolit important, 3-N-acetilat de amifampridină.

Eliminare

La om, 93,2% până la 100% din amifampridină este excretată în urină în decurs de 24 de ore de la administrarea amifampridinei (19%) şi sub formă de metabolit 3-N-acetilat de amifampridină (74,0% până la 81,7%). Timpul de înjumătăţire plasmatică prin eliminare este de aproximativ 2,5 ore pentru amifampridină şi de 4 ore pentru metabolitul 3-N-acetilat de amifampridină.

Eliminarea globală a amifampridinei se datorează în principal metabolizării prin N-acetilare, iar fenotipul acetilator are un efect superior asupra metabolizării și eliminării amifampridinei din organism, în comparație cu eliminarea prin funcția renală (vezi Tabelul 4).

Insuficiența renală

În general expunerea la amifampridină a fost mai ridicată la subiecții cu insuficiență renală comparativ cu subiecții cu funcție renală normală; cu toate acestea, fenotipul NAT2 a avut un efect superior asupra expunerii unui subiect la amifampridină, în comparație cu statusul funcției renale (vezi Tabelul

4). Expunerea amifampridinei conform ASC0–∞ a fost de până la 2 ori mai mare la acetilatorii lenți și de până la 3 ori mai mare la acetilatorii rapizi cu insuficiență renală severă, în comparație cu subiecții cu funcție renală normală. Expunerea conform Cmax a fost afectată uşor de insuficiența renală, indiferent de statusul acetilării.

Pe de altă parte, nivelurile metabolitului 3-N-acetil au fost afectate într-o mai mare măsură de insuficiența renală în comparație cu cele ale amifampridinei. Expunerea metabolitului 3-N-acetil conform ASC0–∞ a fost de până la 6,8 ori mai ridicată la acetilatorii lenți și de până la 4 ori mai ridicată la acetilatorii rapizi cu insuficiență renală severă, în comparație cu subiecții cu funcție renală normală.

Expunerea, conform Cmax, a fost afectată doar uşor de insuficiența renală, indiferent de statusul acetilării. Deși metabolitul este inactiv la nivelul canalelor de potasiu, nu sunt cunoscute efectele posibile nespecifice determinate de acumulare.

Tabelul 4: Parametrii FC medii ai amifampridinei la subiecți cu funcție renală normală și la cei cu afectare renală, după administrarea unei doze orale unice (10 mg) la fenotipuri de acetilator lent și rapid

Status renal

 

Normal

 

Ușoară

 

Moderată

Severă

Subiecți

 

 

 

 

(N)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Fenotip

Rapi

 

Lent

 

Rapid

 

Lent

Rapid

 

Lent

Rapid

Lent

NAT2

d

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Parametrii FC medii pentru amifampridină

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ASC 0-∞

10,7

 

59,1

 

16,1

 

81,3

14,3

 

32,8

(ng·h/ml)

 

 

 

 

Cmax

7,65

 

38,6

 

11,1

 

33,5

8,33

 

52,5

9,48

44,1

(ng/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tmax (h)

0,44

 

0,43

 

0,88

 

0,88

0,51

 

0,55

0,56

0,63

t1/2 (h)

1.63

 

2,71

 

1,86

 

2,95

1,72

 

3,89

1,64

3,17

 

 

 

Parametrii

FC medii pentru 3-N-acetil amifampridină

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

ASC 0 -∞

 

 

 

 

(ng·h/ml)

 

 

 

 

Cmax

 

 

 

 

(ng/ml)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Tmax (h)

1,13

 

0,75

 

1,44

 

1,38

2,00

 

1,13

1,63

2,81

t 1/2 (h)

4,32

 

4,08

 

5,35

 

7,71

13,61

 

6,99

18,22

15,7

Insuficiență hepatică

Nu există date privind farmacocinetica amifampridinei la pacienţi cu insuficienţă hepatică (vezi pct. 4.2 şi 4.4).

Copii și adolescenți

Nu există date privind farmacocinetica amifampridinei la copii și adolescenți (vezi pct. 4.2).

Efectul vârstei asupra farmacocineticii amifampridinei nu a fost studiat.

5.3Date preclinice de siguranţă

În studiile farmacologice de siguranţă la şobolani, nu s-au observat efecte asociate sistemului respirator la doze de până la 10 mg/kg sau sistemului nervos central la doze de până la 40 mg/kg.

În studii de toxicitate cu doză repetată la şobolani şi câini, s-au observat efecte asupra sistemului nervos central sau vegetativ, creşterea greutăţii ficatului şi rinichilor şi efecte cardiace (bloc atrio- ventricular de gradul II). În studiile la animale, nu s-au stabilit limite de siguranţă privind expunerea la om, datorită sensibilităţii modelelor de animale utilizate.

Într-un studiu de carcinogenitate de 2 ani, amifampridina a cauzat creşteri mici dar semnificative din punct de vedere statistic, în asociere cu doza, ale incidenţei de schwanoame la ambele sexe şi de carcinom endometrial la femei. Relevanţa clinică a acestor rezultate este necunoscută.

Amifampridina nu s-a dovedit a fi genotoxică într-o serie standard de teste in vitro şi in vivo, dar rezultatele studiilor de carcinogenitate complete nu sunt disponibile.

Studiile la animale care au evaluat toxicitatea amifampridinei asupra funcţiilor de reproducere şi dezvoltare au fost efectuate la şobolani şi iepuri, cu doze de până la 75 mg/kg și zi. Amifampridina nu a avut reacții adverse asupra fertilităţii masculine sau feminine la şobolan, la doze 75 mg/kg și zi, şi nu a fost observat niciun efect post-natal asupra dezvoltării şi fertilităţii, la puii animalelor tratate. În cadrul unui studiu perinatal/postnatal de reproducere, desfăşurat la femele de şobolan gestante tratate cu amifampridină, a fost observată o creştere legată de doză a procentului mamelor care au dat naştere unor pui născuţi morţi (16,7%-20%) la doze de 22,5 mg/kg și zi şi 75 mg/kg și zi (de 1,1 şi, respectiv,

de 2,7 ori mai mari decât doza de 80 mg pe zi care este utilizată la om, conform Cmax). Totuşi, în cadrul unui studiu similar desfăşurat la femele de iepure gestante, nu a existat niciun efect asupra

viabilităţii embrio-fetale, conform evaluării chiar înainte de naştere, la doze de cel mult 57 mg/kg și zi.

6.PROPRIETĂŢI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienţilor

Celuloză microcristalină

Dioxid de siliciu coloidal anhidru

Stearat de calciu

6.2Incompatibilităţi

Nu este cazul.

6.3Perioada de valabilitate

3 ani.

6.4Precauţii speciale pentru păstrare

A nu se păstra la temperaturi peste 30°C. A se păstra în ambalajul original pentru a fi protejat de lumină şi umiditate.

6.5Natura şi conţinutul ambalajului

Blistere termoformate perforate pentru eliberarea unei unităţi dozate (folii laminate termoformate din aluminiu-PVC/PVDC) conţinând 10 comprimate.

O cutie conţine 100 comprimate, cu 10 folii a câte 10 comprimate fiecare.

6.6Precauţii speciale pentru eliminarea reziduurilor

Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEŢINĂTORUL AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

BioMarin Europe Limited,

10 Bloomsbury Way

London, WC1A 2SL

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAŢIEI DE PUNERE PE PIAŢĂ

EU/1/09/601/001

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAŢIEI

Data primei autorizări: 23 decembrie 2009

Data ultimei reînnoiri a autorizaţiei: 1 decembrie 2014

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informaţii detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenţiei Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate