Romanian
A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z

Flixabi (infliximab) – Rezumatul caracteristicilor produsului - L04AB02

Updated on site: 07-Oct-2017

Denumirea medicamentuluiFlixabi
Cod ATCL04AB02
Substanţăinfliximab
ProducătorSamsung Bioepis UK Limited (SBUK)

Acest medicament face obiectul unei monitorizări suplimentare. Acest lucru va permite identificarea rapidă de noi informații referitoare la siguranță. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacții adverse suspectate. Vezi pct. 4.8 pentru modul de raportare a reacțiilor adverse.

1.DENUMIREA COMERCIALĂ A MEDICAMENTULUI

Flixabi 100 mg pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă.

2.COMPOZIȚIA CALITATIVĂ ȘI CANTITATIVĂ

Un flacon conține infliximab* 100 mg. După reconstituire, fiecare ml conține infliximab 10 mg.

* Infliximab este un anticorp monoclonal IgG1 chimeric uman-murinic produs în celule ovariene de hamster chinezesc (OHC) prin tehnologia ADN-ului recombinat.

Pentru lista tuturor excipienților, vezi pct. 6.1.

3.FORMA FARMACEUTICĂ

Pulbere pentru concentrat pentru soluție perfuzabilă

Pulbere albă.

4.DATE CLINICE

4.1Indicații terapeutice

Poliartrită reumatoidă

Flixabi, în asociere cu metotrexatul, este indicat pentru diminuarea semnelor și simptomelor, precum

și îmbunătățirea stării fizice la:

pacienți adulți care prezintă boala în formă activă, în cazul în care răspunsul terapeutic a fost inadecvat după administrarea medicamentelor antireumatice modificatoare ale bolii (DMARDs), inclusiv metotrexat.

pacienți adulți cu boală severă, activă și progresivă, netratați anterior cu metotrexat sau alte DMARDs.

La aceste grupuri de pacienți, s-a demonstrat prin determinări radiografice o reducere a vitezei de progresie a leziunilor articulare (vezi pct. 5.1).

Boala Crohn la adulți

Flixabi este indicat pentru:

tratamentul bolii Crohn activă moderată până la severă, la pacienți adulți care nu au prezentat răspuns terapeutic în ciuda efectuării unei cure terapeutice complete și adecvate cu un corticosteroid și/sau un imunosupresor; sau care nu tolerează sau prezintă contraindicații pentru astfel de tratamente.

tratamentul bolii Crohn active, fistulizate, la pacienți adulți care nu au prezentat răspuns terapeutic în ciuda efectuării unei cure terapeutice complete și adecvate cu tratament convențional (inclusiv antibiotice, drenaj și tratament imunosupresor).

Boala Crohn la copii și adolescenți

Flixabi este indicat pentru tratamentul bolii Crohn active, severe, la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, care nu au prezentat răspuns la tratamentul convențional cu corticosteroid administrat în asociere cu un imunosupresor și la tratamentul nutrițional primar; sau care prezintă o

intoleranță, sau le sunt contraindicate aceste tratamente. Infliximabul a fost studiat doar în administrare concomitentă cu tratament imunosupresor convențional.

Colita ulcerativă

Flixabi este indicat pentru tratamentul colitei ulcerative active moderate până la severă la pacienți adulți care au prezentat răspuns terapeutic inadecvat la tratamentul convențional care include corticosteroizi și 6-mercaptopurină (6-MP) sau azatioprina (AZA), sau care nu tolerează sau prezintă contraindicații pentru astfel de tratamente.

Colita ulcerativă la copii și adolescenți

Flixabi este indicat pentru tratamentul colitei ulcerative active severe la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, care au prezentat răspuns inadecvat la tratamentul convențional care include corticosteroizi și 6-MP sau AZA sau care prezintă intoleranță sau contraindicații medicale pentru astfel de tratamente.

Spondilita anchilozantă

Flixabi este indicat pentru tratamentul spondilitei anchilozante active, severe la pacienți adulți care au prezentat răspuns terapeutic inadecvat la tratamentul convențional.

Artrita psoriazică

Flixabi este indicat pentru tratamentul artritei psoriazice active și progresive la pacienți adulți în cazul

în care răspunsul terapeutic a fost inadecvat după administrarea DMARDs. Flixabi trebuie administrat:

în asociere cu metotrexat

sau în monoterapie la pacienți care prezintă intoleranță la metotrexat sau la care este

contraindicată administrarea metotrexatului.

S-a demonstrat că infliximabul ameliorează funcția fizică la pacienții cu artrită psoriazică și reduce rata de progresie a afectării articulațiilor periferice după cum o demonstrează examenul radiologic la pacienții cu subtipurile articulare simetrice ale bolii (vezi pct. 5.1).

Psoriazis

Flixabi este indicat pentru tratamentul psoriazisului în plăci moderat până la sever la pacienți adulți care nu au răspuns terapeutic, prezintă contraindicație sau nu tolerează alte tratamente sistemice inclusiv cele cu ciclosporină, metotrexat sau psoralen în asociere cu radiații ultraviolete A (PUVA) (vezi pct. 5.1).

4.2Doze și mod de administrare

Tratamentul cu Flixabi trebuie inițiat și supravegheat de către medici specializați, cu experiență în diagnosticarea și tratarea poliartritei reumatoide, bolilor inflamatorii intestinale, spondilitei anchilozante, artritei psoriazice sau psoriazisului. Flixabi trebuie administrat intravenos. Perfuziile cu

Flixabi trebuie administrate de către personal medical calificat, instruit pentru a detecta orice probleme legate de perfuzii. Pacienții tratați cu Flixabi trebuie să primească prospectul și Cardul special de alertare.

Pe durata tratamentului cu Flixabi, alte tratamente concomitente, de exemplu cele cu corticosteroizi și imunosupresoare trebuie optimizate.

Doze

Adulți (cu vârsta ≥ 18 ani)

Poliartrita reumatoidă

Doza recomandată este de 3 mg/kg administrată în perfuzie intravenoasă, urmată de doze suplimentare de perfuzie de 3 mg/kg, la intervale de 2 și 6 săptămâni după prima perfuzie și apoi o dată la

8 săptămâni.

Flixabi trebuie administrat concomitent cu metotrexatul.

Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obținut, de obicei, în decurs de 12 săptămâni de tratament. Dacă un pacient prezintă un răspuns inadecvat sau nu mai răspunde după această perioadă, trebuie luată în considerare creșterea treptată a dozei cu aproximativ 1,5 mg/kg, până la maxim

7,5 mg/kg la fiecare 8 săptămâni. Alternativ, poate fi luată în considerare administrarea unei doze de 3 mg/kg la intervale de 4 săptămâni. Dacă se obține un răspuns adecvat, pacienții trebuie să continue cu aceeași doză, la aceleași intervale. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată cu atenție la pacienții care nu prezintă semne ale beneficiului terapeutic în primele 12 săptămâni de tratament sau după ajustarea dozei.

Boala Crohn activă, moderată până la severă

Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată în perfuzie intravenoasă, urmată de o perfuzie suplimentară a câte 5 mg/kg la 2 săptămâni după prima perfuzie. Dacă un pacient nu prezintă răspuns terapeutic după 2 doze, nu trebuie administrat în continuare tratament cu Flixabi. Datele disponibile în prezent nu susțin continuarea tratamentului cu Flixabi la pacienții care nu răspund în 6 săptămâni după perfuzia inițială.

La pacienții care prezintă răspuns terapeutic, strategiile alternative pentru continuarea tratamentului sunt:

Întreținere: Perfuzii suplimentare cu 5 mg/kg la 6 săptămâni după doza inițială, urmate de perfuzii la fiecare 8 săptămâni sau

Readministrare: Perfuzie a câte 5 mg/kg dacă semnele și simptomele de boală reapar (vezi mai jos ,,Readministrarea” și pct. 4.4).

Deși datele comparative lipsesc, datele limitate de la pacienții care au răspuns inițial la doza de

5 mg/kg, dar la care ulterior a dispărut răspunsul, indică faptul că unii pacienți pot prezenta din nou răspuns la creșterea dozei (vezi pct. 5.1). Continuarea tratamentului trebuie să fie atent reevaluată la pacienții care nu prezintă nicio dovadă de beneficiu terapeutic după ajustarea dozei.

Boala Crohn activă, fistulizată

Doza recomandată este de 5 mg/kg, sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare cu 5 mg/kg, la intervale de 2 și 6 săptămâni după prima perfuzie. Dacă pacientul nu prezintă răspuns terapeutic după administrarea acestor 3 doze, nu trebuie administrat în continuare tratament cu Flixabi.

La pacienții care prezintă răspuns terapeutic, strategiile alternative pentru continuarea tratamentului sunt:

Întreținere: Perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la fiecare 8 săptămâni sau

Readministrare: Perfuzie cu 5 mg/kg dacă semnele și simptomele de boală reapar, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la fiecare 8 săptămâni (vezi mai jos ,,Readministrarea” și pct. 4.4).

Deși datele comparative lipsesc, datele limitate de la pacienții care au răspuns inițial la doza de

5 mg/kg, dar la care ulterior a dispărut răspunsul, indică faptul că unii pacienți pot prezenta din nou răspuns la creșterea dozei (vezi pct. 5.1). Continuarea tratamentului trebuie să fie atent reevaluată la pacienții care nu prezintă nicio dovadă de beneficiu terapeutic după ajustarea dozei.

În boala Crohn, experiența privind readministrarea, în cazul reapariției semnelor și simptomelor de boală, este limitată, iar datele comparative referitoare la raportul beneficiu/risc ale strategiilor alternative de continuare a tratamentului sunt insuficiente.

Colita ulcerativă

Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată în perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la intervale de 2 și 6 săptămâni după prima perfuzie, apoi la fiecare 8 săptămâni.

Datele disponibile sugerează că răspunsul clinic este obținut, de obicei, în 14 săptămâni de tratament, adică după 3 doze. Continuarea tratamentului trebuie reevaluată cu atenție la pacienții care nu prezintă semne ale beneficiului terapeutic în această perioadă.

Spondilita anchilozantă

Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată în perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la intervale de 2 și 6 săptămâni după prima perfuzie, apoi la fiecare 6 sau 8 săptămâni. Dacă pacientul nu prezintă răspuns terapeutic în 6 săptămâni (adică după administrarea a

2 doze), nu trebuie continuat tratamentul cu Flixabi.

Artrita psoriazică

Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată în perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la intervale de 2 și 6 săptămâni după prima perfuzie, apoi la fiecare 8 săptămâni.

Psoriazis

Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată de perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg la intervale de 2 și 6 săptămâni după prima perfuzie și apoi la fiecare 8 săptămâni. Dacă pacientul nu prezintă răspuns terapeutic după 14 săptămâni (adică după administrarea a 4 doze), nu trebuie continuat tratamentul cu Flixabi.

Readministrarea în cazul bolii Crohn și al poliartritei reumatoide

Dacă semnele și simptomele bolii reapar, Flixabi poate fi readministrat în decurs de 16 săptămâni după ultima perfuzie. În studiile clinice, reacțiile de hipersensibilitate de tip întârziat au fost mai puțin frecvente și au apărut după intervale libere de administrare a infliximabului de mai puțin de 1 an (vezi pct. 4.4 și 4.8). Nu s-au stabilit siguranța și eficacitatea readministrării infliximabului după un interval liber de peste 16 săptămâni. Aceasta se referă atât la pacienții cu boală Crohn, cât și la pacienții cu poliartrită reumatoidă.

Readministrarea în cazul colitei ulcerative

Nu s-au stabilit siguranța și eficacitatea readministrării, alta decât la fiecare 8 săptămâni (vezi pct. 4.4

și 4.8).

Readministrarea în cazul spondilitei anchilozante

Nu s-au stabilit siguranța și eficacitatea readministrării, alta decât la fiecare 6 – 8 săptămâni (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Readministrarea în cazul artritei psoriazice

Nu s-au stabilit siguranța și eficacitatea readministrării, alta decât la fiecare 8 săptămâni (vezi pct. 4.4

și 4.8).

Readministrarea în cazul psoriazisului

Experiența limitată privind retratamentul cu o doză unică de infliximab în caz de psoriazis, după un interval de 20 săptămâni, sugerează o eficacitate scăzută și o incidență crescută a reacțiilor la perfuzie, ușoare până la moderate, comparativ cu regimul inițial de inducție (vezi pct. 5.1).

Experiența limitată obținută din retratamentul pacienților cu un regim de administrare de re-inducție, ca urmare a episoadelor de acutizare a bolii, sugerează o incidență mai mare a reacțiilor la perfuzie, inclusiv a celor grave, comparativ cu tratamentul de întreținere de 8 săptămâni (vezi pct. 4.8).

Readministrarea în diferite indicații

În cazul în care tratamentul de întreținere este întrerupt și este necesară reînceperea tratamentului, nu este recomandată utilizarea unui regim de re-inducție (vezi pct. 4.8). În această situație, tratamentul cu Flixabi va fi reinițiat sub formă de doză unică, urmată de dozele de întreținere recomandate, descrise mai sus.

Pacienți vârstnici (≥ 65 de ani):

Nu au fost conduse studii specifice cu infliximab la pacienți vârstnici. În studiile clinice nu au fost observate diferențe majore ale clearance-ului sau volumului de distribuție, datorate vârstei. Nu sunt necesare ajustări ale dozei (vezi pct. 5.2). Pentru informații suplimentare cu privire la siguranța utilizării infliximabului la pacienții vârstnici vezi pct. 4.4 și 4.8.

Insuficiență renală și/sau hepatică:

Infliximabul nu a fost studiat la aceste grupe de pacienți. Nu pot fi făcute recomandări de administrare (vezi pct. 5.2).

Copii și adolescenți

Boala Crohn (vârsta între 6 și 17 ani)

Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă, urmată de două perfuzii suplimentare a câte 5 mg/kg, la intervale de 2 și 6 săptămâni după prima perfuzie, apoi la fiecare 8 săptămâni. Datele disponibile nu susțin continuarea administrării de infliximab la copiii și adolescenții care nu au răspuns la tratament în primele 10 săptămâni (vezi pct. 5.1).

Pentru a menține beneficiile clinice, unii pacienți pot necesita un interval mai scurt între administrări, în timp ce în cazul altor pacienți un interval mai lung între administrări poate fi suficient. Pacienții care au avut intervalul dintre doze mai scurt de 8 săptămâni pot prezenta un risc crescut de reacții adverse. Continuarea tratamentului cu un interval mai scurt între administrări trebuie fie evaluată cu atenție la pacienții care nu prezintă nicio dovadă de beneficiu terapeutic suplimentar după o modificare a intervalului dintre administrări.

Siguranța și eficacitatea infliximabului la copii cu vârsta sub 6 ani cu boală Crohn nu au fost încă studiate. Datele farmacocinetice disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele la copiii cu vârstă sub 6 ani.

Colită ulcerativă (vârsta între 6 și 17 ani)

Doza recomandată este de 5 mg/kg administrată sub formă de perfuzie intravenoasă urmată de perfuzii suplimentare cu doze a câte 5 mg/kg la 2 și 6 săptămâni după prima perfuzie, apoi la fiecare

8 săptămâni. Datele disponibile nu susțin continuarea tratamentului cu infliximab la copiii și adolescenții care nu au răspuns în primele 8 săptămâni de tratament (vezi pct. 5.1).

Siguranța și eficacitatea infliximabului la copii cu vârsta sub 6 ani cu colită ulcerativă nu au fost încă studiate. Datele farmacocinetice disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele la copiii cu vârstă sub 6 ani.

Psoriazis

Siguranța și eficacitatea infliximabului la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani în cazul psoriazisului nu au fost încă stabilite. Nu există date disponibile. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Artrită idiopatică juvenilă, artrită psoriazică și spondilită anchilozantă

Siguranța și eficacitatea infliximabului la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani în cazul artritei idiopatice juvenile, artritei psoriazice și spondilitei anchilozante nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 5.2, dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Artrită reumatoidă juvenilă

Siguranța și eficacitatea infliximabului la copii și adolescenți cu vârsta sub 18 ani în cazul artritei reumatoide juvenile nu au fost încă stabilite. Datele disponibile în prezent sunt descrise la pct. 4.8 și 5.2 dar nu se poate face nicio recomandare privind dozele.

Afectarea funcției renale și/sau hepatice:

Infliximabul nu a fost studiat la aceste grupe de pacienți. Nu pot fi făcute recomandări de administrare (vezi pct. 5.2).

Mod de administrare

Flixabi trebuie administrat intravenos timp de 2 ore. Toți pacienții cărora li s-a administrat Flixabi trebuie ținuți sub observație timp de cel puțin 1-2 ore după perfuzie, pentru a se observa reacțiile adverse acute legate de perfuzie. Echipamentele pentru intervenție de urgență, cum sunt adrenalina, antihistaminicele, corticosteroizii și aparatura pentru intubare, trebuie să fie disponibile. Pacienții pot fi tratați anterior, de exemplu cu un antihistaminic, hidrocortizon și/sau paracetamol și viteza perfuziei poate fi încetinită pentru a scădea riscul de apariție a unor reacții adverse legate de perfuzie în special dacă acestea au apărut anterior (vezi pct. 4.4).

Scurtarea duratei de perfuzie la adulți

La pacienții atent selectați, care au tolerat cel puțin 3 perfuzii inițiale cu Flixabi cu durată de 2 ore

(faza de inducție) și la care se administrează tratament de întreținere, poate fi luată în considerare administrarea perfuziilor următoare într-o perioadă cu durată de până la 1 oră, dar nu mai puțin. Dacă,

în asociere cu scurtarea perioadei de perfuzie, apare o reacție legată de perfuzie, se poate lua în considerare o viteză mai mică de perfuzie pentru perfuziile ulterioare dacă tratamentul trebuie continuat. Scurtarea perioadei de perfuzie la doze > 6 mg/kg nu a fost studiată (vezi pct. 4.8).

Pentru instrucțiuni de preparare și administrare, vezi pct. 6.6.

4.3Contraindicații

Pacienți cu antecedente de hipersensibilitate la infliximab (vezi pct. 4.8), la alte proteine murine sau la oricare dintre excipienții enumerați la pct. 6.1.

Pacienți cu tuberculoză sau alte infecții severe cum sunt sepsis, abcese și infecții cu germeni oportuniști (vezi pct. 4.4).

Pacienți cu insuficiență cardiacă moderată sau severă (clasa III/IV NYHA) (vezi pct. 4.4 și 4.8).

4.4Atenționări și precauții speciale pentru utilizare

În scopul îmbunătățirii trasabilității medicamentelor biologice, marca înregistrată și numărul lotului medicamentului administrat trebuie înregistrate clar (sau menționate) în dosarul pacientului.

Reacții legate de perfuzie și hipersensibilitatea

Administrarea de infliximab s-a asociat cu apariția unor reacții adverse acute legate de perfuzie, inclusiv șoc anafilactic și reacții de hipersensibilitate de tip întârziat (vezi pct. 4.8).

Reacțiile adverse acute legate de perfuzie, inclusiv reacții anafilactice, pot să apară în timpul (în decurs de câteva secunde) sau în decurs de câteva ore după administrarea perfuziei. Dacă apar reacții adverse acute legate de perfuzie, aceasta trebuie întreruptă imediat. Echipamentul de intervenție de urgență, cum sunt adrenalina, antihistaminicele, corticosteroizii și aparatură pentru intubare, trebuie să fie disponibile. Pentru a preveni apariția efectelor ușoare și tranzitorii, pacienții pot fi pretratați cu antihistaminice, hidrocortizon și/sau paracetamol.

Pot să apară anticorpi față de infliximab și apariția lor s-a asociat cu o creștere a frecvenței reacțiilor legate de perfuzie. Un procent mic de reacții legate de perfuzie a fost reprezentat de reacții alergice grave. De asemenea, s-a observat și o asociere între apariția anticorpilor la infliximab și scăderea duratei răspunsului terapeutic. Administrarea concomitentă de imunomodulatoare s-a asociat cu o incidență mai mică de apariție a anticorpilor la infliximab și cu reducerea frecvenței reacțiilor legate de perfuzie. Efectul tratamentului concomitent cu imunomodulatoare a fost mai evident la pacienții tratați episodic decât la pacienții cărora li se administrează tratament de întreținere. Pacienții care întrerup tratamentul cu imunosupresoare înainte sau în timpul tratamentului cu infliximab prezintă un risc mai mare de apariție a acestor anticorpi. Anticorpii față de infliximab nu pot fi detectați întotdeauna în probele de ser. Dacă apar reacții grave, trebuie să se administreze tratament simptomatic, iar administrarea ulterioară a perfuziilor cu Flixabi trebuie întreruptă (vezi pct. 4.8).

În studiile clinice s-au raportat reacții de hipersensibilitate de tip întârziat. Datele disponibile sugerează un risc crescut de apariție a hipersensibilității de tip întârziat odată cu creșterea intervalului liber dintre administrările infliximabului. Pacienții trebuie sfătuiți să se adreseze imediat medicului dacă apare orice eveniment advers de tip întârziat (vezi pct. 4.8). Dacă pacienților li se readministrează tratament după o perioadă îndelungată de întrerupere, aceștia trebuie monitorizați cu atenție pentru a se observa apariția eventualelor semne și simptome ale hipersensibilității de tip întârziat.

Infecții

Pacienții trebuie monitorizați strict în ceea ce privește apariția infecțiilor, inclusiv a tuberculozei înainte, în timpul și după tratamentul cu Flixabi. Deoarece eliminarea infliximabului poate să dureze până la 6 luni, monitorizarea trebuie continuată de-a lungul acestei perioade. În plus, tratamentul cu Flixabi nu trebuie continuat dacă pacientul prezintă o infecție severă sau sepsis.

Utilizarea Flixabi la pacienții cu infecții cronice sau cu antecedente de infecții recurente, inclusiv cu tratamentul imunosupresor concomitent, trebuie să se facă cu precauție. Pacienții trebuie sfătuiți să evite în mod adecvat expunerea la factorii de risc potențiali pentru apariția infecțiilor.

Factorul de necroză tumorală alfa (TNFα) este un mediator al inflamației și modulează răspunsul imunitar celular. Date experimentale arată că TNFα este esențial pentru combaterea infecțiilor intracelulare. Experiența clinică arată că apărarea gazdei împotriva infecțiilor este compromisă la unii pacienți tratați cu infliximab.

Trebuie menționat că supresia TNFα poate masca simptome ale infecției cum este febra. Recunoașterea precoce a prezenței clinice atipice a infecțiilor grave și a prezenței clinice tipice a infecțiilor rare și neobișnuite, este de extremă importanță pentru a reduce la minim întârzierile de diagnostic și tratament.

Pacienții cărora li se administrează tratament cu blocanți TNF sunt mai susceptibili la apariția infecțiilor grave.

La pacienții tratați cu infliximab s-a raportat apariția tuberculozei, infecțiilor bacteriene, inclusiv a sepsisului și pneumoniei, a infecțiilor fungice invazive, virale și altor infecții cu germeni oportuniști. Unele dintre aceste infecții au evoluat cu deces; cele mai frecvente infecții oportunistice raportate, cu o rată a mortalității de > 5%, au inclus pneumocistoza, candidoza, listerioza si aspergiloza.

Pacienții care dezvoltă o infecție nouă în timpul tratamentului cu Flixabi trebuie urmăriți îndeaproape și trebuie să urmeze o evaluare diagnostică completă. Administrarea Flixabi trebuie întreruptă dacă un pacient dezvoltă o nouă infecție gravă sau sepsis, și trebuie inițiat tratament antimicrobian și antifungic corespunzător până la controlarea infecției.

Tuberculoză

La pacienții la care s-a administrat infliximab s-a raportat apariția de tuberculoză activă. Trebuie specificat faptul că în majoritatea cazurilor tuberculoza a fost extrapulmonară, prezentă fie cu localizare locală sau ca boală diseminată.

Înaintea începerii tratamentului cu Flixabi este necesară o evaluare atentă a pacienților, atât pentru depistarea tuberculozei active cât și a celei inactive (,,latente”). Această evaluare trebuie să includă o anamneză detaliată care să conțină antecedentele personale de tuberculoză sau posibilele contacte anterioare cu focare de tuberculoză și tratamentul anterior și/sau curent cu imunosupresoare. Efectuarea testelor de screening adecvate, adică testul cutanat la tuberculină și radiografia toracică, trebuie efectuate la toți pacienții (pot să existe recomandări locale referitoare la acestea). Se recomandă ca rezultatele acestor teste să fie consemnate în Cardul special de alertare a pacientului. Medicii care prescriu sunt atenționați că la pacienții cu boli severe sau la cei imunodeprimați pot să apară rezultate fals negative ale testului la tuberculină.

Dacă s-a diagnosticat tuberculoză activă, tratamentul cu Flixabi nu trebuie început (vezi pct. 4.3).

Dacă se suspectează tuberculoză latentă, trebuie consultat un medic cu experiență în tratarea tuberculozei. În toate situațiile descrise mai jos, trebuie evaluat cu foarte mare atenție raportul beneficiu/risc al tratamentului cu Flixabi.

Dacă s-a diagnosticat tuberculoză inactivă (,,latentă”), trebuie început tratamentul tuberculozei latente cu tratament antituberculos înaintea începerii tratamentului cu Flixabi și în concordanță cu recomandările locale.

La pacienții care au mai mulți factori de risc sau factori de risc semnificativi pentru tuberculoză și au un test negativ pentru tuberculoză latentă, trebuie avută în vedere tratamentul antituberculos înainte de începerea tratamentului cu Flixabi.

Utilizarea tratamentului antituberculos trebuie de asemenea avută în vedere înainte de începerea tratamentului cu Flixabi la pacienții cu antecedente de tuberculoză activă sau latentă la care nu poate fi confirmat faptul că au urmat un regim terapeutic adecvat.

Au fost raportate unele cazuri de tuberculoză activă la pacienții tratați cu Flixabi în timpul și după tratamentul tuberculozei latente.

Toți pacienții trebuie informați să solicite asistență medicală dacă apar semne/simptome sugestive pentru tuberculoză (de exemplu, tuse persistentă, scădere/pierdere în greutate, subfebrilitate), în timpul și după tratamentul cu Flixabi.

Infecții fungice invazive

La pacienții tratați cu Flixabi, dacă aceștia dezvoltă o afecțiune sistemică gravă trebuie să fie suspectată o infecție fungică invazivă cum sunt aspergiloza, candidoza, pneumocistoza, histoplasmoza, coccidiodomicoza sau blastomicoza, și într-un stadiu incipient, când acești pacienți sunt investigați, trebuie consultat un medic cu experiență în diagnosticarea și tratarea infecțiilor fungice invazive. Infecțiile fungice invazive se manifestă mai degrabă ca afecțiune diseminată decât ca afecțiune localizată, și analizele pentru antigeni și anticorpi pot fi negative la unii pacienți cu infecție activă.

Trebuie luat în considerare un tratament antifungic empiric adecvat în timp ce se realizează investigațiile diagnostice luând în calcul atât riscul infecției fungice severe cât și riscurile tratamentului antifungic.

Pentru pacienții care au locuit în sau au călătorit în zone în care infecțiile fungice invazive cum sunt histoplasmoză, coccidioidomicoză, sau blastomicoza sunt endemice, beneficiile și riscurile tratamentului cu Flixabi trebuie analizate cu atenție înaintea inițierii tratamentului cu Flixabi.

Boală Crohn fistulizată

Pacienții cu boală Crohn fistulizată, cu fistule acute supurative, nu trebuie să înceapă tratamentul cu Flixabi până când nu sunt excluse sursele posibile de infecții, în special abcesele (vezi pct. 4.3).

Reactivarea Hepatitei B (VHB)

Reactivarea hepatitei B a apărut în cazul pacienților care utilizau tratament cu un antagonist TNF, inclusiv infliximab și care erau purtători cronici ai acestui virus. Unele cazuri au fost letale.

Înainte de inițierea tratamentului cu Flixabi, pacienții trebuie testați pentru prezența infecției cu virusul hepatitic B (VHB). În cazul pacienților detectați pozitiv pentru infecția cu VHB, se recomandă consultarea cu un medic cu experiență în tratamentul hepatitei de tip B. Purtătorii de VHB care necesită tratament cu Flixabi trebuie urmăriți atent pentru orice semne și simptome ale unei infecții active cu VHB, pe toată durata tratamentului, cât și mai multe luni după încheierea acestuia. Nu există date adecvate disponibile în ce privește tratamentul pacienților care sunt purtători de VHB și care utilizează tratament antiviral în asociere cu tratament cu antagoniști-TNF, pentru a împiedica reactivarea VHB. În cazul pacienților la care apare reactivarea VHB, tratamentul cu Flixabi trebuie întrerupt și trebuie inițiat un tratament antiviral eficace, cu un tratament suportiv adecvat.

Evenimente hepatobiliare

Conform experienței acumulate după punerea pe piață a infliximabului s-au observat cazuri de icter și hepatită non-infecțioasă, unele cu caracter de hepatită autoimună. Au apărut cazuri izolate de

insuficiență hepatică care au dus la transplant hepatic sau deces. Pacienții cu simptome sau semne de disfuncție hepatică trebuie evaluați pentru evidențierea lezării hepatice. Dacă apare icterul și/sau creșteri ale ALT ≥ 5 ori peste limita superioară a valorilor normalului, trebuie întreruptă administrarea Flixabi și trebuie efectuată o investigație amănunțită a acestor anomalii.

Administrarea concomitentă de inhibitor al TNF-alfa și anakinra

În studiile clinice în care s-a administrat concomitent anakinra și alt medicament blocant al TNFα, etanercept, s-au observat infecții grave și neutropenie, fără a se observa un beneficiu clinic suplimentar comparativ cu administrarea de etanercept în monoterapie. Din cauza naturii evenimentelor adverse observate în cazul tratamentului asociat cu etanercept și anakinra, este posibil să apară efecte toxice similare în urma asocierii anakinra și a altor medicamente blocante ale TNFα. De aceea, nu se recomandă asocierea dintre Flixabi și anakinra.

Administrarea concomitentă a inhibitorilor de TNF alfa și abatacept

În cadrul studiilor clinice, administrarea concomitentă a antagoniștilor TNF-alfa și abatacept a fost asociată cu o creștere a riscului de infecții, inclusiv infecții severe, comparativ cu antagoniștii TNF în monoterapie, fără creșterea beneficiului clinic. Nu este recomandată asocierea Flixabi și abatacept.

Administrarea concomitentă cu alte tratamente biologice

Nu există informații suficiente cu privire la utilizarea concomitentă a infliximab cu alte tratamente biologice utilizate pentru a trata aceleași afecțiuni precum infliximab. Utilizarea concomitentă de Flixabi cu aceste medicamente biologice nu este recomandată din cauza posibilității unui risc crescut de infecție, precum și alte interacțiuni farmacologice potențiale.

Trecerea de la un tratament biologic DMARD la altul

Se recomandă prudență, iar pacienții trebuie să fie monitorizați în continuare în cazul trecerii de la un tratament biologic la altul, deoarece suprapunerea activității biologice poate crește și mai mult riscul de evenimente adverse, inclusiv infecție.

Vaccinuri cu germeni vii/agenți infecțioși terapeutici

La pacienții care utilizează tratament anti-TNF sunt disponibile date limitate privind răspunsul imunologic la vaccinarea cu vaccinuri cu germeni vii sau referitoare la transmiterea secundară a infecțiilor după administrarea vaccinurilor cu germeni vii. Utilizarea de vaccinuri cu germeni vii poate duce la infecții clinice, inclusiv infecții diseminate. Administrarea concomitentă de vaccinuri cu germeni vii împreună cu Flixabi nu este recomandată.

La sugarii expuși in utero la infliximab, a fost raportat decesul din cauza infecției diseminate cu bacilul Calmette-Guérin (BCG) în urma administrării vaccinului BCG după naștere. Se recomandă o perioadă de așteptare de cel puțin 6 luni după naștere înaintea administrării vaccinurilor cu germeni vii la sugarii expuși in utero la infliximab (vezi pct. 4.6).

Utilizarea altor agenți infecțioși terapeutici cum sunt bacteriile vii atenuate (de exemplu instilații BCG în vezica urinară pentru tratamentul neoplasmului) ar putea duce la infecții clinice, inclusiv infecții diseminate. Nu se recomandă administrarea concomitentă de agenți infecțioși terapeutici împreună cu

Flixabi.

Procese autoimune

Deficiența relativă a TNFα determinată de tratament cu anti-TNF poate avea drept consecință inițierea unui proces autoimun. Dacă un pacient prezintă simptome sugestive de sindrom lupoid după tratamentul cu Flixabi și prezintă anticorpi anti-ADN dublu catenar, nu trebuie administrat în continuare tratament cu Flixabi (vezi pct. 4.8).

Evenimente neurologice

Administrarea de agenți blocanți ai TNF, inclusiv infliximab, s-a asociat cu cazuri de debut sau agravare a simptomelor clinice și/sau parametrilor radiologici ai tulburărilor de demielinizare ale sistemului nervos central, incluzând scleroză multiplă și afecțiuni caracterizate prin demielinizare periferice, inclusiv sindromul Guillain-Barré. La pacienții cu afecțiuni caracterizate prin demielinizare

preexistente sau care au debutat recent, înainte de a începe tratamentul cu anti-TNF, trebuie luate în considerare cu multă atenție beneficiile și riscurile asociate tratamentului cu Flixabi. Dacă apar aceste tulburări, trebuie luat în considerare întreruperea tratamentului cu Flixabi.

Afecțiuni maligne și tulburări limfoproliferative

În fazele controlate ale studiilor clinice cu medicamente blocante ale TNFα, s-au observat mai multe cazuri de afecțiuni maligne, inclusiv limfom, la pacienții care utilizau un blocant TNF comparativ cu pacienții din grupul de control. Pe parcursul studiilor clinice cu infliximab efectuate pentru toate indicațiile aprobate, incidența limfomului la pacienții tratați cu infliximab a fost mai mare decât cea preconizată în cadrul populației generale, dar apariția acestuia a fost rară. În perioada de după punerea pe piață au fost raportate cazuri de leucemie la pacienți tratați cu antagoniști ai TNF. Există un risc de fond crescut de apariție a limfomului și leucemiei la pacienții cu poliartrită reumatoidă cu boală inflamatorie veche, intens activă, ceea ce complică estimarea riscului.

Într-un studiu clinic de cercetare care a evaluat utilizarea infliximabului la pacienții cu boală pulmonară obstructivă cronică (BPOC) moderată până la severă, s-au raportat mai multe cazuri de afecțiuni maligne la pacienții tratați cu infliximab comparativ cu pacienții din grupul de control. Toți pacienții au fumat mult. Decizia de tratare a pacienților cu risc crescut de apariție a afecțiunilor maligne din cauza fumatului în exces, trebuie luată cu precauție.

Pe baza datelor disponibile până în prezent, nu poate fi exclus riscul de apariție a limfoamelor sau a altor afecțiuni maligne la pacienții tratați cu blocanți TNFα (vezi pct. 4.8). Decizia de tratare cu blocante ale TNF a pacienților cu antecedente de afecțiuni maligne sau de continuare a tratamentului la pacienții care au prezentat afecțiuni maligne, trebuie luată cu precauție.

De asemenea, se recomandă prudență la pacienții cu psoriazis care au urmat tratament imunosupresor intensiv în antecedente sau tratament PUVA prelungit.

Afecțiuni maligne, unele letale, au fost raportate la copii, adolescenți și adulți tineri (în vârstă de până la 22 de ani) tratați cu agenți blocanți ai TNF (inițierea tratamentului la o vârstă ≤ de 18 ani), inclusiv

în perioada de după punerea pe piață a infliximabului. Aproximativ jumătate din aceste cazuri au fost limfoame. Alte cazuri au fost reprezentate de diverse afecțiuni maligne, inclusiv unele rare asociate de regulă cu imunosupresia. Riscul apariției afecțiunilor maligne la pacienții tratați cu agenți blocanți ai TNF nu poate fi exclus.

După punerea pe piață s-au raportat cazuri de limfom hepatosplenic cu celule T (LHSCT) la pacienți care au utilizat agenți blocanți ai TNF, inclusiv infliximab. Acest tip rar de limfom cu celule T are o evoluție foarte agresivă și duce, de obicei, la deces. Aproape tuturor pacienților li s-a administrat tratament cu AZA sau 6-MP concomitent cu sau imediat înainte de tratamentul cu antagoniști TNF. Majoritatea cazurilor care au implicat infliximab au apărut la pacienți cu boală Crohn sau colită ulcerativă și cele mai multe au fost raportate la adolescenți și adulți tineri, bărbați. Riscul potențial al asocierii de AZA sau 6-MP și infliximab trebuie evaluat cu atenție. Riscul de apariție a limfomului hepatosplenic cu celule T la pacienții aflați în tratament cu Flixabi nu poate fi exclus (vezi pct. 4.8).

Melanomul si carcinomul cu celule Merkel au fost raportate la pacienții tratați cu blocante de TNF, inclusiv infliximab (vezi pct. 4.8). Examinarea periodică a tegumentelor este recomandată în special la pacienții cu factori de risc pentru neoplazii cutanate.

Într-un studiu populațional de cohortă, retrospectiv care a utilizat date din registrele naționale de sănătate ale Suediei a fost descoperită o creștere a incidenței neoplasmului cervical la femeile cu poliartrită reumatoidă tratate cu infliximab, comparativ cu pacientele netratate cu medicamente biologice sau cu populația generală, inclusiv cele cu vârsta de peste 60 ani. Screening-ul periodic trebuie să continue la femeile tratate cu infliximab, inclusiv la cele cu vârsta peste 60 ani.

Toți pacienții cu colită ulcerativă cu risc crescut de displazie sau carcinom de colon (de exemplu pacienți cu colită ulcerativă de durată sau colangită sclerozantă primară) sau care au antecedente de displazie sau carcinom de colon, trebuie investigați pentru evidențierea eventualei displazii, la

intervale regulate înainte de tratament sau pe durata bolii. Această evaluare trebuie să includă colonoscopie și biopsie, în funcție de recomandările locale. Pe baza datelor existente, nu se știe dacă tratamentul cu infliximab influențează riscul de apariție a displaziei sau neoplasmului de colon (vezi pct. 4.8).

Deoarece nu s-a stabilit posibilitatea de existență a unui risc crescut de apariție a neoplasmului la pacienții cu displazie nou diagnosticată, tratați cu infliximab, trebuie reevaluate cu atenție riscurile și beneficiile tratamentului pentru fiecare pacient în parte și trebuie avută în vedere întreruperea tratamentului.

Insuficiență cardiacă

Flixabi trebuie utilizat cu precauție la pacienții cu insuficiență cardiacă ușoară (clasa I/II NYHA). Pacienții trebuie monitorizați cu atenție, iar tratamentul cu Flixabi nu trebuie continuat la pacienții care prezintă simptome noi sau agravarea insuficienței cardiace (vezi pct. 4.3 și 4.8).

Reacții hematologice

La pacienții cărora li se administrau blocanți de TNF, inclusiv infliximab, au fost rapoarte pentru pancitopenie, leucopenie, neutropenie și trombocitopenie. Toți pacienții trebuie sfătuiți să beneficieze de supraveghere medicală atentă dacă prezintă semne și simptome sugestive pentru discrazie sanguină (de exemplu febră persistentă, echimoze, sângerări, paloare). La pacienții cu tulburări hematologice semnificative, confirmate, trebuie luată în considerare întreruperea tratamentului cu Flixabi.

Alte precauții

Există o experiență limitată în ceea ce privește siguranța tratamentului cu infliximab la pacienții cărora li s-au efectuat intervenții chirurgicale, inclusiv artroplastii. Trebuie avut în vedere timpul de

înjumătățire lung al infliximabului dacă se planifică efectuarea unei intervenții chirurgicale. Dacă această intervenție este necesară la un pacient aflat în tratament cu Flixabi, acesta trebuie monitorizat cu atenție în ceea ce privește apariția infecțiilor și trebuie luate măsurile adecvate.

Lipsa de răspuns terapeutic în cazul bolii Crohn poate indica prezența stricturilor fibroase fixe care pot necesita tratament chirurgical. Nu există dovezi care să sugereze că infliximabul agravează sau determină apariția stricturilor fibroase.

Grupe speciale de pacienți

Pacienți vârstnici (vârsta ≥ 65 de ani)

În cazul pacienților tratați cu infliximab, incidența infecțiilor grave a fost mai mare la pacienții cu vârsta egală sau mai mare de 65 de ani față de cei cu vârsta sub 65 de ani. Câțiva dintre acești pacienți au decedat. Când se tratează pacienți vârstnici, trebuie acordată o atenție specială riscului pentru infecție (vezi pct. 4.8).

Copii și adolescenți

Infecții

În studiile clinice, infecțiile au fost raportate într-o proporție mai mare la copii și adolescenți comparativ cu pacienții adulți (vezi pct. 4.8).

Vaccinări

Este recomandat, dacă este posibil, la copii și adolescenți să se administreze toate vaccinurile folosite în schema locală de vaccinare, înainte de începerea tratamentului cu Flixabi.

Afecțiuni maligne și tulburări limfoproliferative

Afecțiuni maligne, unele letale, au fost raportate la copii, adolescenți și adulți tineri (cu vârstă de până la 22 de ani) tratați cu agenți blocanți ai TNF (inițierea tratamentului la o vârstă ≤ de 18 ani), incluzând infliximab în perioada de după punerea pe piață. Aproximativ jumătate din cazuri au fost limfoame. Alte cazuri au fost reprezentate de o varietate de afecțiuni maligne diferite, inclusiv unele

afecțiuni maligne rare asociate de obicei cu imunosupresia. Riscul apariției afecțiunilor maligne la copii și adolescenți tratați cu agenți blocanți ai TNF nu poate fi exclus.

După punerea pe piață s-au raportat cazuri de limfom hepatosplenic cu celule T (LHSCT) la pacienți tratați cu agenți blocanți ai TNF, incluzând infliximab. Acest tip rar de limfom cu celule T are o evoluție foarte agresivă și duce, de obicei, la deces. Aproape tuturor pacienților li s-a administrat tratament cu AZA sau 6-MP concomitent cu sau imediat înainte de tratamentul cu antagoniști TNF. Majoritatea cazurilor care au implicat infliximab au apărut la pacienți cu boală Crohn sau colită ulcerativă și cele mai multe au fost raportate la adolescenți sau adulți tineri, bărbați. Riscul potențial al asocierii de AZA sau 6-MP și Flixabi trebuie evaluat cu atenție. Riscul de apariție a limfomului hepatosplenic cu celule T la pacienții tratați cu Flixabi nu poate fi exclus (vezi pct. 4.8).

4.5Interacțiuni cu alte medicamente și alte forme de interacțiune

Nu s-au efectuat studii privind interacțiunile.

La pacienții cu poliartrită reumatoidă, artrită psoriazică și boală Crohn, există indicii conform cărora utilizarea concomitentă a metotrexatului și a altor imunomodulatoare determină diminuarea formării de anticorpi față de infliximab și creșterea concentrațiilor plasmatice de infliximab. Cu toate acestea, rezultatele sunt incerte din cauza deficiențelor metodelor utilizate pentru analizele serice ale infliximabului și ale anticorpilor față de infliximab.

Corticosteroizii nu par să afecteze farmacocinetica infliximabului într-o măsură relevantă din punct de vedere clinic.

Nu se recomandă administrarea concomitentă a Flixabi și altor tratamente biologice utilizate pentru a trata aceleași afecțiuni precum Flixabi, cum sunt anakinra și abatacept (vezi pct. 4.4).

Se recomandă ca vaccinurile cu germeni vii să nu se administreze concomitent cu Flixabi. De asemenea, se recomandă ca vaccinurile cu germeni vii să nu fie administrate la sugari după expunerea in utero la infliximab, pentru cel puțin 6 luni după naștere (vezi pct. 4.4).

Nu se recomandă administrarea concomitentă de agenți infecțioși terapeutici împreună cu Flixabi (vezi pct. 4.4).

4.6Fertilitatea, sarcina și alăptarea

Femei aflate la vârsta fertilă

Femeile aflate la vârsta fertilă trebuie să folosească o metodă contraceptivă adecvată pentru a preveni apariția sarcinii și să continue folosirea acesteia pentru cel puțin 6 luni după ultimul tratament cu

Flixabi.

Sarcina

Numărul moderat (aproximativ 450) de cazuri de sarcină cu expunere la infliximab și a căror evoluție a fost cunoscută, ce a inclus un număr limitat (aproximativ 230) de cazuri cu expunere pe parcursul primului trimestru de sarcină, a fost obținut prospectiv, și nu a indicat reacții adverse asupra evoluției sarcinii. Din cauza inhibiției TNFα, administrarea de infliximab în timpul sarcinii poate afecta răspunsurile imune normale la nou-născut. Într-un studiu de toxicitate asupra dezvoltării, efectuat la șoareci prin utilizarea unui anticorp analog care inhibă selectiv activitatea funcțională a TNFα la animal, nu s-au obținut date privind toxicitatea maternă, embriotoxicitatea sau teratogenitatea infliximabului (vezi pct. 5.3).

Experiența clinică disponibilă este prea limitată pentru a exclude un astfel de risc și, de aceea, Flixabi nu trebuie utilizat în timpul sarcinii.

Infliximab traversează placenta, fiind detectat în serul sugarilor născuți de femei care fuseseră tratate cu infliximab în timpul sarcinii timp de până la 6 luni după naștere. Înurma expunerii in utero la infliximab , acești sugari pot avea un risc crescut pentru infecții, inclusiv infecție diseminată gravă

care poate avea evoluție letală. Administrarea vaccinurilor cu germeni vii (de exemplu vaccinul BCG) la sugarii expuși la infliximab in utero nu este recomandată timp de cel putin 6 luni după nastere (vezi pct. 4.4 și 4.5). De asemenea au fost raportate cazuri de agranulocitoză (vezi pct. 4.8).

Alăptarea

Nu se cunoaște dacă infliximabul se excretă în laptele uman sau dacă este absorbit sistemic după ingestie. Deoarece imunoglobulinele umane sunt excretate în lapte, femeile nu trebuie să alăpteze timp de cel puțin 6 luni după tratamentul cu Flixabi.

Fertilitatea

Nu există date preclinice suficiente care să permită formularea unor concluzii privind efectele infliximabului asupra fertilității și a funcției generale de reproducere (vezi pct. 5.3)

4.7Efecte asupra capacității de a conduce vehicule și de a folosi utilaje

Flixabi poate avea influență mică asupra capacității de a conduce vehicule sau de a folosi utilaje. După administrarea Flixabi pot să apară amețeli (vezi pct. 4.8).

4.8Reacții adverse

Rezumatul profilului de siguranță

În studiile clinice, infecțiile căilor respiratorii superioare au fost raportate ca cele mai frecvente reacții adverse la medicament (RAM), apărând la 25,3% dintre pacienții tratați cu infliximab comparativ cu 16,5% dintre pacienții de control. Cele mai grave RAM asociate cu administrarea de agenți blocanți ai TNF care au fost raportate pentru infliximab includ reactivarea HVB, ICC, infecții grave (incluzând sepsis, infecții oportuniste și TBC), boala serului (reacție de hipersensibilitate întârziată), reacții hematologice, lupus eritematos sistemic/sindrom asemănător lupusului, afecțiuni caracterizate prin demielinizare, reacții hepatobiliare, limfom, LHSCT, leucemie, carcinom cu celule Merkel, melanom, boli maligne la copii și adolescenți, sarcoidoză/reacție asemănătoare sarcoidozei, abces intestinal sau perianal (în boala Crohn), și reacții grave la perfuzie (vezi pct. 4.4).

Lista sub formă de tabel a reacțiilor adverse

In tabelul 1 sunt enumerate RAM pe baza experienței din studiile clinice, cât și reacțiile adverse, unele cu rezultate letale, raportate ca urmare a experienței după punerea pe piață. În cadrul clasificării pe aparate, sisteme și organe, reacțiile adverse sunt prezentate în funcție de frecvența de apariție, utilizând următoarea clasificare: foarte frecvente (≥ 1/10), frecvente (≥ 1/100 și < 1/10); mai puțin frecvente

(≥ 1/1000 și < 1/100), rare (≥ 1/10 000 și < 1/1000), foarte rare (< 1/10 000), cu frecvență necunoscută (care nu poate fi estimată din datele disponibile). În cadrul fiecărei categorii de frecvență, reacțiile adverse sunt prezentate în ordinea descrescătoare a gravității.

Tabelul 1

Reacții adverse în studiile clinice și din raportările de după punerea pe piață a medicamentului

Infecții și infestări

 

Foarte frecvente:

Infecții virale (de exemplu gripă, infecție cu virus herpetic).

Frecvente:

Infecție bacteriană (de exemplu sepsis, celulită, abces).

Mai puțin frecvente:

Tuberculoză, infecție fungică (de exemplu candidoză ).

Rare:

Meningită, infecții cu germeni oportuniști (cum sunt infecții

 

fungice invazive, [pneumocistoză, histoplasmoză, aspergiloză,

 

coccidioidomicoză, criptococoză, blastomicoză], infecții

 

bacteriene [cu micobacterii atipice, listerioza, salmoneloza] și

 

infecții virale [cu citomegalovirus], infecții parazitare,

 

reactivarea hepatitei B.

Cu frecvență necunoscută:

Suprainfecție la vaccinare (după expunerea in utero la

 

infliximab)*

Tumori benigne, maligne și nespecificate (incluzând chisturi și polipi)

Rare:Limfom, limfom non-Hodgkin, boală Hodgkin, leucemie, melanom, neoplasm cervical.

Cu frecvență necunoscută: Limfom hepatosplenic cu celule T (în special la pacienți adolescenți și adulți tineri cu boală Crohn și colită ulcerativă), carcinom cu celule Merkel.

Tulburări hematologice și limfatice

 

Frecvente:

Neutropenie, leucopenie, anemie, limfadenopatie.

Mai puțin frecvente:

Trombocitopenie, limfopenie, limfocitoză.

Rare:

Agranulocitoză (inclusiv la copiii expuși in utero la

 

infliximab), purpură trombocitopenică trombotică ,

 

pancitopenie, anemie hemolitică, purpură trombocitopenică

 

idiopatică.

Tulburări ale sistemului imunitar

 

Frecvente:

Simptome alergice respiratorii.

Mai puțin frecvente:

Reacții anafilactice, sindrom de tip lupus, boala serului sau

 

reacții asemănătoare bolii serului.

Rare:

Șoc anafilactic, vasculită, reacție de tip sarcoidoză.

Tulburări psihice

 

Frecvente:

Depresie, insomnie.

Mai puțin frecvente:

Amnezie, agitație, confuzie, somnolență, nervozitate.

Rare:

Apatie.

Tulburări ale sistemului nervos

 

Foarte frecvente:

Cefalee.

Frecvente:

Vertij, amețeli, hipoestezie, parestezie.

Mai puțin frecvente:

Convulsii, neuropatie.

Rare:

Mielită transversă, afecțiuni caracterizate prin demielinizare ale

 

sistemului nervos central (afecțiune asemănătoare sclerozei

 

multiple și nevrită optică), afecțiuni caracterizate prin

 

demielinizare periferice (cum este Sindromul Guillain- Barré,

 

polineuropatie cronică inflamatorie de demielinizare și

 

neuropatie motorie multifocală).

Tulburări oculare

 

Frecvente:

Conjunctivită.

Mai puțin frecvente:

Keratită, edem periorbital, orjelet.

Rare:

Endoftalmită.

Cu frecvență necunoscută:

Pierderea temporară a vederii în timpul perfuziei sau în timpul

 

a 2 ore de la perfuzie.

Tulburări cardiace

 

Frecvente:

Tahicardie, palpitații.

Mai puțin frecvente:

Insuficiență cardiacă (debut sau agravare), aritmie, sincopă,

 

bradicardie.

Rare:

Cianoză, revărsat lichidian pericardic.

Cu frecvență necunoscută:

Ischemie miocardică/infarct miocardic.

Tulburări vasculare

 

Frecvente:

Hipotensiune arterială, hipertensiune arterială, echimoze,

 

bufeuri, înroșirea tegumentelor.

Mai puțin frecvente:

Ischemie periferică, tromboflebită, hematom.

Rare:

Insuficiență circulatorie, peteșii, vasospasm.

Tulburări respiratorii, toracice și mediastinale

Foarte frecvente:

Infecții ale căilor respiratorii superioare, sinuzită.

Frecvente:

Infecții ale căilor respiratorii inferioare (de exemplu bronșită,

 

pneumonie), dispnee, epistaxis.

Mai puțin frecvente:

Edem pulmonar, bronhospasm, pleurezie, efuziune pleurală.

Rare:

Boală pulmonară interstițială (inclusiv boală pulmonară

 

interstițială rapid progresivă, fibroză pulmonară și pneumonie).

 

Tulburări gastro-intestinale

 

Foarte frecvente:

Dureri abdominale, greață.

Frecvente:

Hemoragie gastrointestinală, diaree, dispepsie, reflux

 

gastroesofagian, constipație.

Mai puțin frecvente:

Perforație intestinală, stenoză intestinală, diverticulită,

 

pancreatită, cheilită.

Tulburări hepatobiliare

 

Frecvente:

Funcție hepatică anormală, valori crescute ale transaminazelor

 

hepatice.

Mai puțin frecvente:

Hepatită, afectare hepatocelulară, colecistită.

Rare:

Hepatită autoimună, icter.

Cu frecvență necunoscută:

Insuficiență hepatică.

Afecțiuni cutanate și ale țesutului subcutanat

Frecvente:

Debut sau agravarea psoriazisului incluzând psoriazis pustular

 

(în principal palmar și plantar), urticarie, erupții tranzitorii

 

cutanate, prurit, hiperhidroză, xerodermie, dermatită micotică,

 

eczemă, alopecie.

Mai puțin frecvente:

Erupție buloasă, onicomicoză, seboree, acnee rozacee,

 

papilomatoză cutanată, hiperkeratoză, pigmentare anormală a

 

pielii.

Rare:

Necroliză toxică epidermică, sindrom Stevens-Johnson, eritem

 

multiform, furunculoză

Cu frecvență necunoscută:

Agravarea simptomelor de dermatomiozită

Tulburări musculo-scheletice și ale țesutului conjunctiv

Frecvente:

Artralgii, mialgii, dureri dorsale.

Tulburări renale și ale căilor urinare

 

Frecvente:

Infecții ale tractului urinar.

Mai puțin frecvente:

Pielonefrită.

Tulburări ale aparatului genital și sânului

Mai puțin frecvente:

Vaginită.

Tulburări generale și la nivelul locului de administrare

Foarte frecvente:

Reacții legate de perfuzie, durere.

Frecvente:

Dureri în piept, fatigabilitate, febră, reacții la locul de injectare,

 

frisoane, edem.

Mai puțin frecvente:

Tulburări de cicatrizare.

Rare:

Leziuni granulomatoase.

Investigații diagnostice

 

Mai puțin frecvente:

Autoanticorpi prezenți.

Rare

Modificări ale complementului plasmatic.

* inclusiv tuberculoză bovină (infecție BCG diseminată), vezi pct. 4.4

Descrierea reacțiilor adverse selectate

Reacții legate de perfuzie

În studiile clinice, reacția legată de perfuzie a fost definită ca fiind orice reacție adversă care apare în timpul unei perfuzii sau în decurs de 1 oră după administrarea perfuziei. În studiile clinice de fază III,

18% dintre pacienții cărora li s-a administrat infliximab, comparativ cu 5% dintre pacienții tratați cu placebo, au prezentat o reacție adversă legată de perfuzie. În general, o proporție mai mare dintre pacienții la care s-a administrat infliximab în monoterapie au prezentat o reacție adversă legată de perfuzie comparativ cu pacienții la care s-a administrat infliximab în asociere cu imunomodulatori. Aproximativ 3% dintre pacienți au întrerupt tratamentul din cauza reacțiilor legate de perfuzie și toți pacienții au fost recuperați cu sau fără tratament medical. Dintre pacienții tratați cu infliximab care au prezentat o reacție adversă legată de perfuzie în timpul perioadei de inducție, până la săptămâna 6, 27% au prezentat o reacție adversă legată de perfuzie în timpul perioadei tratamentului de întreținere, săptămâna 7 până la săptămâna 54. Dintre pacienții care nu au prezentat o reacție adversă legată de

perfuzie în timpul tratamentului de inducție, 9% au prezentat o reacție adversă legată de perfuzie în timpul tratamentului de menținere.

Într-un studiu clinic cu pacienți cu poliartrită reumatoidă (ASPIRE), perfuziile urmau să fie administrate în decurs de 2 ore pentru primele 3 perfuzii. Durata perfuziilor ulterioare poate fi scurtată la nu mai puțin de 40 minute la pacienții care nu au prezentat reacții adverse legate de perfuzie. În acest studiu clinic, șaizeci și șase la sută dintre pacienți (686 din 1040) au utilizat cel puțin o perfuzie cu durată redusă de 90 minute sau mai puțin și 44% dintre pacienți (454 din 1040) au utilizat cel puțin o perfuzie cu durată redusă de 60 minute sau mai puțin. La pacienții tratați cu infliximab care au utilizat cel puțin o perfuzie cu durată redusă, reacțiile legate de perfuzie au apărut la 15% dintre pacienți, iar reacțiile grave legate de perfuzie au apărut la 0,4% dintre pacienți.

Într-un studiu clinic efectuat la pacienți cu boală Crohn (SONIC), reacțiile adverse legate de perfuzie au apărut la 16,6% (27/63) dintre pacienții la care s-a administrat infliximab în monoterapie, la 5% (9/179) dintre pacienții la care s-a administrat infliximab în asociere cu AZA, și la 5,6% (9/161) dintre pacienții la care s-a administrat AZA în monoterapie. O reacție adversă gravă la perfuzie (< 1%) a apărut la un pacient la care s-a administrat infliximab în monoterapie.

Conform experienței dobândite după punerea pe piață a medicamentului, apariția de cazuri de reacții anafilactice, incluzând edem laringian/faringian, bronhospasm sever și convulsii, au fost asociate cu administrarea infliximabului (vezi pct. 4.4). Au fost raportate cazuri de pierdere temporară a vederii în timpul perfuziei sau în decurs de 2 ore de la perfuzie. De asemenea, au fost raportate evenimente

(unele letale) de ischemie miocardică sau infarct miocardic și aritmii, unele dintre ele în asociere temporală strânsă cu administrarea în perfuzie a infliximab.

Reacțiile legate de perfuzie ca urmare a readministrării infliximabului

A fost conceput un studiu clinic, la pacienți cu psoriazis de intensitate moderată până la severă, pentru evaluarea eficacității și siguranței tratamentului de întreținere pe termen lung, comparativ cu retratamentul cu un regim de inducție cu infliximab (maxim 4 perfuzii la 0, 2, 6 și 14 săptămâni) în urma episoadelor de acutizare a bolii. Pacienții nu au utilizat niciun tratament imunosupresor concomitent. În brațul de retratament, 4% (8/219) pacienți au avut o reacție adversă gravă legată de perfuzie, comparativ cu < 1% (1/222) dintre cei care urmau tratament de întreținere. Majoritatea reacțiilor adverse grave legate de perfuzie au apărut în timpul celei de-a 2-a perfuzii în săptămâna 2. Intervalul de timp între ultima doză de întreținere și prima doză de re-inducție a fost de 35-231 de zile.

Simptomele au inclus, fără a fi limitate la, dispnee, urticarie, edem facial și hipotensiune. În toate cazurile, tratamentul cu infliximab a fost întrerupt și/sau inițiat alt tratament cu rezoluția completă a semnelor și simptomelor.

Hipersensibilitatea de tip întârziat

În studiile clinice, reacțiile de hipersensibilitate de tip întârziat au fost mai puțin frecvente și au apărut după intervale libere de administrare a infliximabului de mai puțin de 1 an. În studiile privind psoriazisul, reacțiile de hipersensibilitate de tip întârziat au apărut precoce în timpul tratamentului. Semnele și simptomele au inclus mialgii și/sau artralgii, febră și/sau erupții tranzitorii cutanate, iar unii pacienți au prezentat prurit, edem facial, edem al mâinilor sau al buzelor, disfagie, urticarie, dureri în gât și cefalee.

Nu sunt disponibile date suficiente privind incidența reacțiilor de hipersensibilitate de tip întârziat după intervale libere de administrare a infliximabului de peste 1 an dar datele limitate din studii clinice sugerează un risc crescut de apariție a hipersensibilității de tip întârziat, odată cu creșterea intervalului liber de administrare a infliximabului (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu clinic de 1 an cu perfuzii repetate administrate la pacienții cu boală Crohn (studiul

ACCENT I), incidența reacțiilor asemănătoare bolii serului a fost de 2,4%.

Imunogenitate

Pacienții care au prezentat anticorpi la infliximab au fost mai predispuși (aproximativ de 2 - 3 ori) la reacții legate de perfuzie. Utilizarea concomitentă a imunosupresoarelor se pare că a scăzut frecvența reacțiilor legate de perfuzie.

În studiile clinice în care s-au utilizat doze unice și multiple de infliximab, variind între 1 și 20 mg/kg, anticorpii față de infliximab au fost detectați la 14% dintre pacienți, cărora li s-a administrat orice tip de tratament imunosupresor și la 24% dintre pacienți care nu au utilizat tratament imunosupresor.

Dintre pacienții cu poliartrită reumatoidă la care s-au utilizat în schemele terapeutice recomandate doze repetate de metotrexat, 8% dintre pacienți au dezvoltat anticorpi față de infliximab. La pacienții cu artrită psoriazică care au utilizat 5 mg/kg cu sau fără metotrexat, au utilizat anticorpi în total la 15% dintre pacienți (anticorpii au apărut la 4% dintre pacienții care au utilizat metotrexat și la 26% dintre pacienții care nu au utilizat metotrexat la start). La pacienții cu boală Crohn care au utilizat tratament de întreținere, au apărut anticorpi față de infliximab la 3,3% dintre pacienții cărora li s-a administrat imunosupresoare și la 13,3% dintre pacienții cărora nu li s-a administrat imunosupresoare. Incidența apariției anticorpilor a fost de 2 – 3 ori mai mare la pacienții care au fost tratați episodic. Din cauza metodologiei limitate, o dozare negativă nu poate exclude prezența anticorpilor față de infliximab. La unii pacienți care au prezentat titruri crescute de anticorpi față de infliximab s-a evidențiat o eficacitate scăzută. La pacienții cu psoriazis, tratați cu infliximab ca tratament de întreținere în absența tratamentului imunomodulator concomitent, aproximativ 28% au dezvoltat anticorpi față de infliximab (vezi pct. 4.4: ,,Reacții legate de perfuzie și hipersensibilitatea”).

Infecții

La pacienții care au utilizat infliximab s-au observat tuberculoză, infecții bacteriene, inclusiv sepsis și pneumonie, infecții fungice invazive, virale și alte infecții cu germeni oportuniști. Unele dintre acestea au evoluat cu deces: cel mai frecvent s-au raportat infecțiile oportunistice cu o rată a mortalității

de > 5% incluzând pneumocistoza, candidoza, listerioza și aspergiloza (vezi pct. 4.4).

În studiile clinice, 36% dintre pacienții tratați cu infliximab au fost tratați pentru infecții, comparativ cu 25% dintre cei tratați cu placebo.

În studiile clinice pentru poliartrită reumatoidă, incidența infecțiilor grave, inclusiv pneumonie, a fost mai mare la pacienții tratați cu infliximab în asociere cu metotrexat comparativ cu cei tratați cu metotrexat în monoterapie, în special în doze de 6 mg/kg sau mai mari (vezi pct. 4.4).

Infecțiile reprezintă cea mai frecventă reacție adversă gravă semnalată în raportările spontane de după punerea pe piață a medicamentului. În unele cazuri au evoluat cu deces. Aproape 50% dintre decesele raportate, au fost asociate cu infecții. Au fost raportate cazuri de tuberculoză, uneori letală, incluzând tuberculoză miliară și tuberculoză cu localizare extrapulmonară (vezi pct. 4.4).

Tulburări limfoproliferative și maligne

În studiile clinice cu infliximab în care au fost tratați 5780 pacienți, reprezentând 5494 pacient-ani, au fost detectate 5 cazuri de limfom și 26 cazuri de afecțiuni maligne non-limfom, comparativ cu neapariția niciunui limfom și a unui caz de afecțiune malignă non-limfom în rândul celor 1600 pacienți tratați cu placebo, reprezentând 941 pacient-ani.

În studiile clinice cu infliximab de urmărire pe termen lung până la 5 ani reprezentând 6234 pacient- ani (3210 pacienți), au fost raportate 5 cazuri de limfom și 38 cazuri de afecțiuni maligne non-limfom.

Cazuri de afecțiuni maligne, incluzând limfomul, au fost de asemenea raportate în perioada după punerea pe piață (vezi pct. 4.4).

Într-un studiu clinic explorator care a inclus pacienți cu BPOC moderat până la sever, care sunt fumători sau au fost, 157 pacienți adulți au fost tratați cu infliximab în doze similare cu cele utilizate în poliartrita reumatoidă și boala Crohn. Nouă dintre acești pacienți au dezvoltat afecțiuni maligne incluzând un caz de limfom. Durata mediană de urmărire a fost de 0,8 ani (incidență 5,7% [IÎ 95%

2,65% - 10,6%]). Dintre 77 de pacienți din lotul control s-a raportat un caz de malignitate (durata mediană de urmărire a fost de 0,8 ani; incidență 1,3% [IÎ 95% 0,03% - 7,0%]). Majoritatea acestor afecțiuni maligne s-au dezvoltat la nivelul plămânului, capului și gâtului.

Într-un studiu populațional de cohortă, retrospectiv a fost descoperită o creștere a incidenței neoplasmului cervical la femeile cu poliartrită reumatoidă tratate cu infliximab, comparativ cu

pacientele netratate cu medicamente biologice sau cu populația generală, inclusiv cele cu vârsta de peste 60 ani (vezi pct. 4.4).

În plus, după punerea pe piață, au fost raportate cazuri de limfom hepatosplenic cu celule T la pacienți tratați cu infliximab, majoritatea cazurilor apărând în cazul bolii Crohn și a colitei ulcerative și cei mai mulți pacienți fiind adolescenți sau adulți tineri, bărbați (vezi pct. 4.4).

Insuficiență cardiacă

Într-un studiu de fază II care a avut drept scop evaluarea administrării infliximabului în caz de insuficiență cardiacă congestivă (ICC), s-a observat o incidență crescută a mortalității cauzată de agravarea insuficienței cardiace, la pacienții tratați cu infliximab, în special la cei tratați cu cea mai mare doză de 10 mg/kg (adică de 2 ori doza maximă admisă). În acest studiu, 150 pacienți cu ICC clasele III-IV NYHA (fracție de ejecție a ventriculului stâng ≤ 35%) au fost tratați cu 3 perfuzii cu infliximab 5 mg/kg, 10 mg/kg sau placebo, timp de 6 săptămâni. La 38 săptămâni, 9 dintre cei 101 pacienți tratați cu infliximab (2 cu 5 mg/kg și 7 cu 10 mg/kg) au decedat comparativ cu un deces înregistrat printre cei 49 pacienți tratați cu placebo.

La pacienții care utilizează infliximab, au existat după punerea pe piață raportări de agravare a insuficienței cardiace, cu sau fără identificarea unor factori precipitanți. De asemenea, au existat după punerea pe piață raportări de apariție a insuficienței cardiace, inclusiv insuficiență cardiacă la pacienții fără boli cardiovasculare preexistente cunoscute. Unii dintre acești pacienți aveau vârsta sub 50 de ani.

Evenimente hepatobiliare

În studiile clinice s-au observat creșteri ușoare până la moderate ale valorilor ALT și AST la pacienții care au utilizat infliximab, fără progresie la boală hepatică severă. Au fost observate creșteri ale ALT ≥ 5 x limita superioară a valorilor normale (LSN) (vezi tabelul 2). Când infliximabul a fost utilizat în monoterapie și când a fost utilizat în asociere cu alte imunosupresoare, s-au observat creșteri ale aminotransferazelor (ALT mai frecvent decât AST), într-o proporție mai mare la pacienții care au utilizat infliximab comparativ cu lotul control. Majoritatea valorilor anormale ale aminotransferazelor au fost tranzitorii; cu toate acestea, un număr mic de pacienți au prezentat valori crescute timp îndelungat. În general, pacienții care au prezentat creșteri ale ALT și AST au fost asimptomatici, iar aceste valori anormale au scăzut sau au dispărut la oprirea sau continuarea tratamentului cu infliximab sau la modificarea tratamentelor concomitente. În studiile după punerea pe piață, au fost raportate cazuri de icter și hepatită, unele cu caracter de hepatită autoimună, la pacienți care au utilizat infliximab (vezi pct. 4.4).

Tabelul 2

Proporția pacienților care au prezentat o activitate crescută a ALT în cadrul studiilor clinice

Indicație

Numărul pacienților3

Perioada mediană de

≥ 3 x LSN

≥ 5 x LSN

 

 

 

urmărire (săptămâni)4

 

 

 

 

 

placebo

infliximab

placebo

infliximab

placebo

infliximab

placebo

infliximab

Poliartrita

58,1

58,3

3,2%

3,9%

0,8%

0,9%

reumatoidă1

 

 

 

 

 

 

 

 

Boala Crohn2

53,7

54,0

2,2%

4,9%

0,0%

1,5%

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Boala Crohn

N/A

N/A

53,0

N/A

4,4%

N/A

1,5%

la copii

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Colita

30,1

30,8

1,2%

2,5%

0,4%

0,6%

ulcerativă

 

 

 

 

 

 

 

 

Colita

N/A

N/A

49,4

N/A

6,7%

N/A

1,7%

ulcerativă la

 

 

 

 

 

 

 

 

copii și

 

 

 

 

 

 

 

 

adolescenți

 

 

 

 

 

 

 

 

Spondilita

24,1

101,9

0,0%

9,5%

0,0%

3,6%

anchilozantă

 

 

 

 

 

 

 

 

Artrita

18,1

39,1

0,0%

6,8%

0,0%

2,1%

psoriazică

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Placa

16,1

50,1

0,4%

7,7%

0,0%

3,4%

psoriazică

 

 

 

 

 

 

 

 

1Pacienții din grupul placebo au utilizat metotrexat, în timp ce pacienții din grupul infliximab au utilizat atât infliximab, cât și metotrexat.

2Pacienții din grupul placebo din cele 2 studii de Fază III cu boală Crohn, ACCENT I și ACCENT II, au utilizat o doză inițială de 5 mg/kg

de infliximab la inițierea studiului și apoi au utilizat placebo în perioada de menținere. Pacienții care au fost alocați grupului cu placebo în perioada de menținere și care au fost ulterior trecuți pe infliximab sunt incluși în grupul infliximab, în ceea ce privește analiza ALT. În studiul clinic SONIC, de fază IIIb, efectuat la pacienții cu boală Crohn, pacienților din grupul placebo li s-a administrat AZA 2,5 mg/kg/zi ca și control activ asociat la perfuziile placebo cu infliximab.

3Numărul pacienților evaluați pentru ALT.

4Perioada mediană de urmărire se bazează pe pacienții tratați.

Anticorpi antinucleari (ANA)/Anticorpi anti-ADN dublu catenar (ADNdc)

Aproximativ jumătate dintre pacienții tratați cu infliximab în studiile clinice și care au avut ANA negativ inițial, au devenit ANA pozitiv în timpul studiului, comparativ cu aproximativ o cincime dintre pacienții tratați cu placebo. Anticorpii anti-ADNdc au fost nou detectați la aproximativ 17% dintre pacienții tratați cu infliximab, comparativ cu 0% dintre pacienți tratați cu placebo. La ultima evaluare, 57% pacienți tratați cu infliximab au rămas anti-ADNdc pozitivi. Raportările privind apariția lupusului sau sindroame asemănătoare lupusului au fost, totuși, mai puțin frecvente (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți

Pacienții cu artrită reumatoidă juvenilă:

Infliximabul a fost evaluat într-un studiu clinic cu 120 pacienți (cu vârsta cuprinsă între 4 și 17 ani) cu artrită reumatoidă juvenilă activă în pofida tratamentului cu metotrexat. Pacienții au utilizat 3 sau

6 mg/kg de infliximab sub forma unui tratament de inducție cu 3 doze (în săptămânile 0, 2, 6 sau, respectiv, în săptămânile 14, 16, 20) urmat de tratament de întreținere o dată la 8 săptămâni, în combinație cu metotrexat.

Reacții legate de perfuzie

Reacțiile legate de perfuzie au apărut la 35% dintre pacienții cu artrita reumatoidă juvenilă care au utilizat 3 mg/kg comparativ cu 17,5% dintre pacienții care au utilizat 6 mg/kg. În grupul cu infliximab 3 mg/kg, 4 pacienți din 60 au prezentat o reacție gravă legată de perfuzie și 3 pacienți au raportat o posibilă reacție anafilactică (2 dintre aceștia erau dintre cei cu reacții grave legate de perfuzie). În grupul cu 6 mg/kg, 2 pacienți din 57 au prezentat o reacție gravă legată de perfuzie, dintre care unul a avut o posibilă reacție anafilactică (vezi pct. 4.4).

Imunogenitate

Au apărut anticorpi la infliximab la 38% dintre pacienții care au utilizat 3 mg/kg comparativ cu 12% dintre pacienții care au utilizat 6 mg/kg. Titrul de anticorpi a fost semnificativ mai mare în cazul lotului cu 3 mg/kg comparativ cu cel cu 6 mg/kg.

Infecții

Infecțiile au apărut la 68% (41/60) dintre copiii care au utilizat 3 mg/kg timp de 52 săptămâni, la 65%

(37/57) dintre copiii care au utilizat infliximab 6 mg/kg timp de 38 săptămâni și la 47% (28/60) dintre copiii care au utilizat placebo timp de 14 săptămâni (vezi pct. 4.4).

Copii și adolescenți cu boală Crohn

Următoarele reacții adverse au fost raportate cu frecvență mai mare în rândul copiilor și adolescenților cu boală Crohn incluși în studiul REACH, decât în cel al adulților (vezi pct. 5.1): anemie (10,7%), melenă (9,7%), leucopenie (8,7%), înroșirea tegumentelor cu senzație de căldură locală (8,7%), infecții virale (7,8%), neutropenie (6,8%), fracturi osoase (6,8%), infecții bacteriene (5,8%) și reacții alergice la nivelul tractului respirator (5,8%). Alte considerații speciale sunt discutate mai jos.

Reacții legate de perfuzie

În cadrul studiului REACH, 17,5% dintre pacienții împărțiți aleatoriu au prezentat 1 sau mai multe reacții la perfuzie. Nu au existat reacții grave la perfuzie, iar 2 subiecți din studiul REACH au prezentat reacții anafilactice ușoare.

Imunogenitate

Anticorpii anti-infliximab au fost depistați în 3 cazuri (2,9%) la copii și adolescenți.

Infecții

În studiul REACH, infecțiile au fost raportate la 56,3% dintre subiecții care au utilizat tratament cu infliximab. Infecțiile au fost raportate mai frecvent în rândul subiecților care utilizau tratamentul o dată la 8 săptămâni, comparativ cu cei cărora li se administra tratamentul o dată la 12 săptămâni (73,6%, respectiv 38,0%), în timp ce infecțiile grave au fost raportate la 3 pacienți cărora li se administra tratamentul o dată la 8 săptămâni și la 4 pacienți cărora li se administra tratamentul o dată la

12 săptămâni. Cele mai frecvente infecții raportate au fost infecțiile căilor respiratorii superioare și faringitele, în timp ce infecția gravă raportată cel mai frecvent a fost abcesul. Au fost raportate trei cazuri de pneumonie (dintre care unul grav) și două cazuri de herpes zoster (ambele ușoare).

Copii și adolescenți cu colită ulcerativă

La nivel global, reacțiile adverse raportate în timpul studiilor clinice efectuate la copiii și adolescenții cu colită ulcerativă (C0168T72) și la adulții cu colită ulcerativă (ACT 1 și ACT 2) au fost în general în concordanță. În C0168T72, reacțiile adverse cele mai frecvente au fost infecția căilor respiratorii superioare, faringita, durerea abdominală, febra și cefaleea. Cea mai frecventă reacție adversă a fost agravarea colitei ulcerative, a cărei incidențe a fost mai mare la pacienții la care se administrează schema o dată la 12 săptămâni comparativ cu cei la care se administrează tratament o dată la

8 săptămâni.

Reacții legate de perfuzie

La nivel global, 8 (13,3%) dintre cei 60 de pacienți tratați au prezentat una sau mai multe reacții legate de perfuzie, cu 4 din 22 (18,2%) în grupul de tratament de întreținere la fiecare 8 săptămâni și 3 din 23 (13,0%) în grupul de tratament de întreținere la fiecare 12 săptămâni. Nu au fost raportate reacții grave legate de perfuzie. Toate reacțiile legate de perfuzie au fost ușoare până la moderate în intensitate.

Imunogenitate

A fost detectată prezența anticorpilor la infliximab la 4 (7,7%) pacienți până la săptămâna 54.

Infecții

Infecțiile au fost raportate la 31 (51,7%) din 60 de pacienți tratați în C0168T72 și 22 (36,7%) au necesitat tratament antibiotic oral sau parenteral. Procentul de pacienți cu infecții în studiul C0168T72 a fost similar cu cel din studiul efectuat la copii și adolescenți cu boală Crohn (REACH), dar mai mare decât procentul din studiile efectuate la adulți cu colită ulcerativă (ACT 1 și ACT 2). Incidența globală a infecțiilor în C0168T72 a fost 13/22 (59%) în grupul cu tratament de întreținere la fiecare

8 săptămâni și 14/23 (60,9%) în grupul cu tratament de întreținere la fiecare 12 săptămâni. Infecția căilor respiratorii superioare (7/60 [12%]) și faringita (5/60 [8%]) au fost cele mai frecvente infecții ale sistemului respirator raportate. Infecții grave au fost raportate la 12% (7/60) din toți pacienții tratați.

În acest studiu au fost mai mulți pacienți din grupa de vârstă cuprinsă între 12 și 17 ani față de grupa de vârstă cuprinsă între 6 și 11 ani (45/60 [75,0%]) versus 15/60[25,0%]). În timp ce numărul de pacienți din fiecare subgrup este prea mic pentru a obține concluzii definitive privind efectul vârstei asupra evenimentelor legate de siguranță, a existat un procent mai mare a pacienților cu reacții adverse grave și cu întreruperea tratamentului din cauza reacțiilor adverse la grupul de vârstă mai mic față de grupul de vârstă mai mare. În timp ce procentul de pacienți cu infecții a fost, de asemenea, mai mare în grupul de vârstă mai mic, pentru infecțiile grave, procentul a fost similar la cele două grupuri de vârstă. Procentele globale ale reacțiilor adverse și ale reacțiilor legate de perfuzie sunt similare între grupele de vârstă cuprinse între 6 și 11 ani și 12 și 17 ani.

Experiența după punerea pe piață

Reacțiile adverse spontane grave apărute după punerea pe piață a infliximab la copii și adolescenți, au inclus afecțiuni maligne printre care limfoamele cu celule T hepatosplenice, anomalii tranzitorii ale enzimelor hepatice, sindroame asemănătoare lupusului și autoanticorpi pozitivi (vezi pct. 4.4 și 4.8).

Informații suplimentare despre grupe speciale de pacienți

Pacienți vârstnici (vârstă ≥ 65 de ani)

În studiile clinice pentru poliartrită reumatoidă, incidența infecțiilor grave a fost mai mare la pacienții tratați cu infliximab asociat cu metotrexat și care aveau vârstă mai mare sau egală cu 65 de ani (11,3%) comparativ cu toți cei cu vârste sub 65 de ani (4,6%). În cazul pacienților tratați cu metotrexat în monoterapie, incidența infecțiilor grave a fost de 5,2% la pacienții cu vârstă egală sau mai mare de 65 de ani comparativ cu 2,7% la pacienții cu vârstă sub 65 de ani (vezi pct. 4.4).

Raportarea reacțiilor adverse suspectate

Este importantă raportarea reacțiilor adverse suspectate după autorizarea medicamentului. Acest lucru permite monitorizarea continuă a raportului beneficiu/risc al medicamentului. Profesioniștii din domeniul sănătății sunt rugați să raporteze orice reacție adversă suspectată prin intermediul sistemului național de raportare, astfel cum este menționat în Anexa V.

4.9Supradozaj

Nu s-a raportat niciun caz de supradozaj. S-au administrat doze unice de până la 20 mg/kg, fără a se constata efecte toxice.

5.PROPRIETĂȚI FARMACOLOGICE

5.1Proprietăți farmacodinamice

Grupa farmacoterapeutică: imunosupresoare, inhibitori ai factorului de necroză tumorală alfa (TNFα), codul ATC: L04AB02.

Flixabi este un medicament biosimilar. Informații detaliate sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu.

Mecanism de acțiune

Infliximab este un anticorp monoclonal chimeric uman-murinic, care se leagă cu o afinitate mare de formele solubile și de cele transmembranare ale TNFα, dar nu și de limfotoxina α (TNFβ).

Efecte farmacodinamice

Infliximabul inhibă activitatea funcțională a TNFα într-o mare varietate de teste biologice in vitro. Infliximab a prevenit boala la șoarecii transgenici care prezintă poliartrită, ca o consecință a exprimării TNFα uman constituțional, iar când a fost administrat după debutul bolii, a permis vindecarea articulațiilor erodate. In vivo, infliximab formează rapid complexe stabile cu TNFα uman, proces care merge paralel cu pierderea bioactivității TNFα.

În articulațiile pacienților cu poliartrită reumatoidă, s-au observat concentrații mari de TNFα care s-au corelat cu o activitate crescută a bolii. În poliartrita reumatoidă, tratamentul cu infliximab a redus infiltrarea celulelor inflamatorii în zonele inflamate ale articulației, precum și expresia moleculelor care mediază adeziunea celulară, chemotactismul și degradarea tisulară. După tratamentul cu infliximab, pacienții au prezentat concentrații plasmatice scăzute de interleukină 6 (IL-6) și de proteină C reactivă (PCR), precum și concentrații crescute ale hemoglobinei la pacienții cu poliartrită reumatoidă având concentrații plasmatice scăzute de hemoglobină, în comparație cu valorile inițiale. Limfocitele din sângele periferic nu au prezentat o scădere numerică semnificativă sau a răspunsurilor proliferative la stimularea mitogenă in vitro, comparativ cu celulele pacienților netratați. La pacienții cu psoriazis tratați cu infliximab s-a obținut scăderea inflamației epidermice și normalizarea diferențierii keratinocitelor la nivelul plăcii psoriazice. În artrita psoriazică, tratamentul pe termen scurt cu infliximab a redus numărul celulelor T și a vaselor de sânge în sinovială și pielea psoriazică.

Evaluarea histologică a biopsiilor de colon, obținute înainte și la 4 săptămâni de la administrarea de infliximab, a evidențiat o diminuare substanțială a TNFα detectabil. Tratamentul cu infliximab administrat pacienților cu boală Crohn a fost, de asemenea, asociat cu o reducere substanțială a

markerului seric de inflamație, PCR, care în mod obișnuit este crescut. Numărul total de leucocite a fost foarte puțin afectat la pacienții tratați cu infliximab, cu toate acestea, modificările de la nivelul limfocitelor, monocitelor și neutrofilelor au reflectat treceri spre valorile normale. Celulele mononucleare din sângele periferic (PBMC) ale pacienților tratați cu infliximab au evidențiat un răspuns proliferativ la stimuli nediminuat, comparativ cu pacienții netratați; după tratamentul cu infliximab nu s-a observat nicio modificare substanțială în sinteza de citokine de către PBMC stimulate. Analiza celulelor laminei propria din celulele mononucleare, obținute prin biopsie de la nivelul mucoasei intestinale, a arătat că tratamentul cu infliximab a determinat o scădere a numărului de celule capabile să exprime TNFα și interferon γ. Studii histologice suplimentare au demonstrat că tratamentul cu infliximab diminuează infiltrarea cu celule inflamatorii în zonele afectate ale intestinului, precum și prezența markerilor inflamației la acest nivel. Examinarea endoscopică a mucoasei intestinale a evidențiat vindecarea mucoasei la pacienții tratați cu infliximab.

Eficacitate și siguranță clinică

Poliartrită reumatoidă la adulți

Eficacitatea infliximabului a fost evaluată în două studii clinice pivotale, multicentrice, randomizate, dublu-orb: ATTRACT și ASPIRE. În ambele studii a fost permisă utilizarea concomitentă a unor doze stabile de acid folic, corticosteroizi orali (≤ 10 mg/zi) și/sau a medicamentelor antiinflamatoare nesteroidiene (AINS).

Obiectivele primare au fost reducerea semnelor și a simptomelor, în conformitate cu criteriile Colegiului American de Reumatologie (ACR20 pentru ATTRACT, landmark ACR-N pentru ASPIRE), prevenirea leziunilor structurale articulare precum și îmbunătățirea funcției fizice. O reducere a semnelor și a simptomelor a fost definită ca fiind cel puțin o ameliorare cu 20% (ACR20) atât a numărului articulațiilor dureroase cât și a numărului articulațiilor tumefiate și a cel puțin 3 dintre următoarele 5 criterii: (1) estimarea globală a evaluatorului, (2) evaluarea generală a pacientului, (3) evaluarea funcționalității/invalidității, (4) scala vizuală analogă a durerii și (5) valorile vitezei de sedimentare a hematiilor sau proteinei C reactivă. ACR-N utilizează aceleași criterii ca și ACR20, calculate prin considerarea celui mai mic procent de îmbunătățire în numărătoarea articulațiilor tumefiate, a celor dureroase și media celor 5 componente rămase ale răspunsului ACR. Leziunile structurale articulare (prezența eroziunilor și a îngustării spațiului articular) atât la nivelul mâinii cât și al piciorului au fost măsurate prin evaluarea față de valoarea inițială a scorului total Sharp modificat de van der Heijde (0–440). Chestionarul de Evaluare a Sănătății (HAQ; scala 0–3) a fost utilizat pentru a măsura în timp modificarea medie față de valoarea inițială a scorului funcției fizice.

Studiul ATTRACT a evaluat răspunsurile la 30, 54 și 102 săptămâni, obținute într-un studiu controlat cu placebo, la 428 pacienți care prezentau poliartrită reumatoidă activă, deși utilizaseră tratament cu metotrexat. Aproximativ 50% dintre pacienți au aparținut Clasei funcționale III. Pacienții au utilizat placebo, infliximab 3 mg/kg sau 10 mg/kg în săptămânile 0, 2 și 6, iar apoi la fiecare 4 sau 8 săptămâni. Tuturor pacienților li s-au administrat doze stabile de metotrexat (în medie

15 mg/săptămână), timp de 6 luni înainte de includerea în studiu, doze care s-au păstrat constante pe toată durata studiului.

Rezultatele din săptămâna 54 (ACR20, scorul total Sharp modificat de van der Heijde și HAQ) sunt prezentate în Tabelul 3. Grade înalte de răspuns clinic (ACR50 și ACR70) au fost observate la toate grupurile tratate cu infliximab la 30 și 54 săptămâni, comparativ cu grupul tratat cu metotrexat în monoterapie.

Reducerea ratei de progresie a leziunilor structurale articulare (eroziuni și îngustarea spațiului articular) a fost observată în săptămâna 54 la toate grupurile de pacienți tratați cu infliximab (Tabelul 3).

Efectele observate în săptămâna 54 s-au menținut pe perioada a 102 săptămâni. Din cauza unui număr de retrageri din studiu, magnitudinea diferențelor de efect între grupurile tratate cu infliximab și monoterapie cu metotrexat, nu poate fi evaluată.

Tabelul 3

Efecte asupra ACR20, Leziunilor Structurale Articulare și Funcției Fizice la săptămâna 54, ATTRACT

 

 

 

infliximabb

 

Întreg

 

Controla

3 mg/kg

3 mg/kg

10 mg/kg

10 mg/kg

grupul cu

 

 

q 8 săpt

q 4 săpt

q 8 săpt

q 4 săpt

infliximabb

Pacienții cu răspuns ACR20/

15/88

36/86

41/86

51/87

48/81

176/340

Pacienții evaluați (%)c

(17%)

(42%)

(48%)

(59%)

(59%)

(52%)

 

 

 

 

 

 

 

Scor totald (scor Sharp-

 

 

 

 

 

 

modificat de van der Heijde)

 

 

 

 

 

 

Modificare față de valoarea

7,0 ± 10,3

1,3 ± 6,0

1,6 ± 8,5

0,2 ± 3,6

-0,7 ± 3,8

0,6 ± 5,9

inițială (Medie ± DSc )

Medianăc

4,0

0,5

0,1

0,5

-0,5

0,0

(Interval de intercvartilic)

(0,5;9,7)

(-1,5;3,0)

(-2,5;3,0)

(-1,5;2,0)

(-3,0;1,5)

(-1,8;2,0)

Pacienți fără

 

 

 

 

 

150/285

deteriorare/pacienți evaluați

13/64 (20%)

34/71 (48%)

35/71 (49%)

37/77 (48%)

44/66 (67%)

(%)c

 

 

 

 

 

(53%)

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Modificare HAQ față de

 

 

 

 

 

 

valoarea inițială în timpe

(pacienți evaluați)

 

 

 

 

 

 

Medie ± DSc

0,2 ± 0,3

0,4 ± 0,3

0,5 ± 0,4

0,5 ± 0,5

0,4 ± 0,4

0,4 ± 0,4

acontrol = Toți pacienții prezentau AR activă deși se aflau în tratament cu doze stabile de metotrexat timp de 6 luni înainte de

înrolare, doze care au rămas stabile pe întreaga perioadă a studiului. A fost permisă administrarea concomitentă a unor doze stabile de corticosteroizi orali (≤ 10 mg/zi) și/sau AINS, precum și suplimentarea cu acid folic.

btoate dozele de infliximab administrate în asociere cu metotrexat și acid folic dintre care unele cu corticosteroizi și/sau AINS

cp < 0,001, pentru fiecare grup de tratament cu infliximab comparativ cu grupul de control

dvalorile mai înalte indică leziuni articulare mai mari.

eHAQ = Chestionarul de evaluare a stării de sănătate (Health Assessment Questionnaire); valorile mai înalte indică un grad

de dizabilitate mai scăzut.

Studiul ASPIRE a evaluat răspunsurile la 54 săptămâni la 1004 pacienți care nu au fost tratați anterior cu metotrexat (durata bolii ≤ 3 ani, media 0,6 ani) cu poliartrită reumatoidă activă precoce (numărul mediu de articulații tumefiate și dureroase de 19 și respectiv, 31). Toți pacienții au utilizat metotrexat (optimizat la 20 mg/săptămână începând cu săptămâna 8) și fie placebo sau fie infliximab 3 mg/kg sau 6 mg/kg în săptămânile 0, 2 și 6 și apoi la fiecare 8 săptămâni. Rezultatele din săptămâna 54 sunt prezentate în Tabelul 4.

După 54 săptămâni de tratament, dozele de infliximab + metotrexat au arătat o ameliorare semnificativ mai mare statistic a semnelor și simptomelor comparativ cu metotrexatul în monoterapie, măsurate prin proporția de pacienți care prezintă răspuns ACR20, 50 și 70.

În studiul ASPIRE, peste 90% din pacienți au avut cel puțin două radiografii evaluabile. Scăderea ratei progresiei afectării structurale a fost observată în săptămânile 30 și 54 la grupurile cu infliximab + metotrexat comparativ cu metotrexatul în monoterapie.

Tabelul 4

Efecte asupra ACRn, Leziunilor Structurale Articulare și Funcției Fizice în săptămâna 54, ASPIRE

 

Placebo + MTX

 

Infliximab + MTX

 

 

3 mg/kg

6 mg/kg

Combinat

 

 

Subiecți randomizați

Procent de ameliorare

 

 

 

 

Media ± DSa

24,8 ± 59,7

37,3 ± 52,8

42,0 ± 47,3

39,6 ± 50,1

Modificare față de valoarea inițială a

 

 

 

 

scorului total Sharpb modificat de van der

 

 

 

 

Heijde

 

 

 

 

Medie ± DSa

3,70 ± 9,61

0,42 ± 5,82

0,51 ± 5,55

0,46 ± 5,68

Mediană

0,43

0,00

0,00

0,00

Ameliorare față de valoarea inițială a HAQ

 

 

 

 

medie din săptămâna 30 până în săptămâna

 

 

 

 

54c

 

 

 

 

Medie ± DSd

0,68 ± 0,63

0,80 ± 0,65

0,88 ± 0,65

0,84 ± 0,65

ap < 0,001, pentru fiecare grup de tratament cu infliximab comparativ cu grupul de control.

bvalorile mai înalte indică leziuni articulare mai mari.

cHAQ = Chestionarul de evaluare a stării de sănătate (Health Assessment Questionnaire); valorile mai înalte indică un grad de dizabilitate mai scăzut.

dp=0,030 și < 0,001 pentru grupurile de tratament cu 3 mg/kg și respectiv, 6 mg/kg comparativ cu placebo + MTX.

Datele care susțin creșterea treptată a dozei în poliartrita reumatoidă provin din studiile ATTRACT,

ASPIRE și START. START a fost un studiu randomizat, multicentric, dublu-orb, cu 3 brațe, pe grupe paralele, pentru evaluarea siguranței. Într-unul dintre brațele studiului (lotul 2, n=329), la pacienții cu un răspuns inadecvat s-a permis creșterea treptată a dozei cu câte 1,5 mg/kg, de la 3 până la 9 mg/kg. Majoritatea acestor pacienți (67%) nu au necesitat nicio creștere a dozei. Dintre pacienții care au necesitat o creștere a dozei, la 80% s-a obținut răspuns clinic și majoritatea acestor pacienți (64%) au necesitat doar o creștere de 1,5 mg/kg.

Boala Crohn la adulți

Tratamentul de inducție în boala Crohn activă moderată până la severă

Eficacitatea tratamentului cu o singură doză de infliximab a fost evaluată la 108 pacienți cu boală Crohn activă, (Indicele de Activitate a Bolii Crohn (CDAI) ≥ 220 ≤ 400) într-un studiu doză-răspuns, randomizat, dublu orb, controlat cu placebo. Dintre acești 108 pacienți, 27 au fost tratați cu doza recomandată de 5 mg infliximab/kg. Toți pacienții au prezentat anterior un răspuns inadecvat la tratamentul convențional. A fost permisă utilizarea concomitentă a unor medicamente convenționale în doze stabile, 92% dintre pacienți continuând să utilizeze aceste tratamente.

Obiectivul final primar a fost proporția pacienților care au prezentat un răspuns clinic, definit ca o scădere a CDAI cu ≥ 70 puncte față de valoarea inițială, în cursul evaluării efectuate după 4 săptămâni, fără o creștere a utilizării medicamentelor sau a intervențiilor chirurgicale pentru boala Crohn. Pacienții care au răspuns în săptămâna a 4-a au fost urmăriți până în săptămâna a 12-a. Obiective finale secundare ale studiului au inclus proporția de pacienți în remisie clinică în săptămâna a 4-a (CDAI < 150) și răspunsul clinic în timp.

În săptămâna a 4-a, după administrarea unei doze unice, 22/27 (81%) dintre pacienții tratați cu infliximab 5 mg/kg au prezentat un răspuns clinic, față de 4/25 (16%) dintre pacienții tratați cu placebo (p < 0,001). De asemenea, în săptămâna a 4-a, 13/27 (48%) dintre pacienții tratați cu infliximab au obținut o remisie clinică (CDAI < 150) față de 1/25 (4%) dintre pacienții tratați cu placebo. Răspunsul a apărut în decurs de două săptămâni și a fost maxim la 4 săptămâni. În cursul ultimei observații efectuate la 12 săptămâni, 13/27 (48%) dintre pacienții tratați cu infliximab continuau să răspundă la tratament.

Tratamentul de întreținere în boala Crohn activă moderată până la severă la adulți

Eficacitatea perfuziilor repetate cu infliximab au fost studiate într-un studiu clinic cu durata de 1 an

(ACCENT I). Un număr de 573 pacienți cu boală Crohn activă moderată până la severă (CDAI ≥ 220

≤ 400) au utilizat o singură perfuzie de 5 mg/kg în săptămâna 0. 178 dintre cei 580 de pacienți incluși

în studiu (30,7%) au avut boală Crohn severă (scorul CDAI > 300 și corticosteroid și/sau imunosupresor concomitent) au corespuns populației precizată în indicații (vezi pct. 4.1). În săptămâna 2, toți pacienții au fost evaluați în privința răspunsului clinic și au fost repartizați aleatoriu într-unul din cele 3 grupuri de tratament; un grup de tratament de întreținere cu placebo, un grup de tratament de întreținere cu 5 mg/kg și un grup de tratament de întreținere cu 10 mg/kg. Toate cele 3 grupuri au utilizat perfuzii repetate în săptămânile 2, 6 și apoi la fiecare 8 săptămâni.

Dintre cei 573 de pacienți randomizați, la 335 (58%) s-a înregistrat răspuns clinic până în săptămâna 2. Acești pacienți au fost clasificați ca pacienți care au răspuns la tratament până în săptămâna 2 și au fost incluși în analiza primară (vezi Tabel 5). Dintre pacienții clasificați ca nerăspunzând la tratament până în săptămâna 2, la 32% (26/81) din grupul de întreținere cu placebo și la 42% (68/163) din grupul cu infliximab, s-a înregistrat răspuns clinic până în săptămâna 6. Nu a existat nicio diferență între grupuri, în ceea ce privește numărul de pacienți care au răspuns tardiv la tratament după acest moment.

Obiectivele finale primare au fost procentul de pacienți în remisie clinică (CDAI < 150) la săptămâna 30 și intervalul de timp până la pierderea răspunsului la săptămâna 54. Scăderea treptată a dozei de corticosteroizi a fost permisă după săptămâna 6.

Tabelul 5

Efectele asupra ratei de răspuns și remisie, datele din studiul ACCENT I (pacienți care au răspuns la tratament până în săptămâna 2)

 

ACCENT I (pacienți care au răspuns la tratament până în săptămâna 2)

 

 

 

% de pacienți

 

 

 

 

Întreținere Infliximab

Întreținere Infliximab

 

Întreținere Placebo

 

5 mg/kg

10 mg/kg

 

(nr = 110)

 

(nr = 113)

(nr = 112)

 

 

 

(valoare p)

(valoare p)

Durata de timp mediană până la

 

 

38 de săptămâni

> 54 săptămâni

dispariția răspunsului până la finalul

19 săptămâni

 

 

(0,002)

(< 0,001)

săptămânii 54

 

 

 

 

 

 

 

Săptămâna 30

 

 

Răspuns clinica

27,3

 

51,3

59,1

 

 

(< 0,001)

(< 0,001)

 

 

 

Remisiune clinică

20,9

 

38,9

45,5

 

 

(0,003)

(< 0,001)

 

 

 

Remisiune fără steroizi

10,7 (6/56)

 

31,0 (18/58)

36,8 (21/57)

 

 

(0,008)

(0,001)

 

 

 

 

Săptămâna 54

 

 

Răspuns clinica

15,5

 

38,1

47,7

 

 

(< 0,001)

(< 0,001)

 

 

 

Remisiune clinică

13,6

 

28,3

38,4

 

 

(0,007)

(< 0,001)

 

 

 

Remisiune susținută fără steroizib

5,7 (3/53)

 

17,9 (10/56)

28,6 (16/56)

 

 

(0,075)

(0,002)

 

 

 

aReducerea CDAI (Indicele de Activitate al Bolii Crohn) ≥ 25% și ≥ 70 puncte.

bCDAI < 150 atât în săptămâna 30 și 54 și care nu au utilizat corticosteroizi în ultimele 3 luni anterioare săptămânii 54 la pacienții cărora li se administra corticoterapie la momentul inițial.

Începând cu săptămâna 14, pacienților care au răspuns la tratament, dar la care ulterior efectul benefic clinic a dispărut, li s-a permis să treacă la o doză de infliximab cu 5 mg/kg mai mare decât doza care le-a fost repartizată inițial. Optzeci și nouă de procente (50/56) dintre pacienții la care s-a înregistrat dispariția răspunsului clinic cu tratamentul de întreținere cu infliximab 5 mg/kg după săptămâna 14, au răspuns la tratamentul cu infliximab 10 mg/kg.

Ameliorări ale parametrilor calității vieții, o reducere a internărilor legate de boală și o reducere a utilizării de corticosteroizi, au fost observate în grupurile cu infliximab ca tratament de întreținere comparativ cu grupul care a utilizat placebo ca întreținere în săptămânile 30 și 54.

Tratamentul cu infliximab în asociere sau nu cu AZA a fost evaluat într-un studiu (SONIC), dublu-orb, randomizat, cu comparator activ, efectuat la 508 pacienți adulți cu boală Crohn moderată până la severă (CDAI ≥ 220 ≤ 450) care nu au urmat niciodată tratament cu imunosupresoare sau cu medicamente biologice și care au avut o durată mediană a bolii de 2,3 ani. Inițial la 27,4% dintre pacienți s-au administrat corticosteroizi sistemici, la 14,2% s-a administrat budesonidă, și la 54,3% dintre pacienți s-au administrat compuși 5-ASA. Pacienții au fost randomizați în grupuri la care s-a administrat AZA în monoterapie, infliximab în monoterapie, și respectiv tratament cu infliximab în asociere cu AZA. Infliximab a fost administrat în doză de 5 mg/kg în săptămânile 0, 2, 6 și apoi la fiecare 8 săptămâni. AZA a fost administrat în doză de 2,5 mg/kg zilnic.

Obiectivul principal al studiului a fost remisiunea clinică fără tratament cu corticosteroizi la săptămâna 26, definit ca remisiunea clinică (CDAI < 150) la pacienții care, pentru cel puțin 3 săptămâni, nu li s-a administrat corticosteroid sistemic oral (prednison sau echivalent) sau

budesonidă în doze > 6 mg/zi. Pentru rezultate vezi Tabelul 6. Proporția de pacienți care prezentau vindecare la nivelul mucoasei în săptămâna 26 a fost semnificativ mai mare la grupul la care s-a administrat tratamentul asociat cu infliximab și AZA (43,9%, p < 0,001) și la grupul cu infliximab în monoterapie (30,1%, p=0,023) comparativ cu grupul cu AZA în monoterapie (16,5%).

Tabelul 6

Proporția de pacienți care prezentau remisiune clinică fără tratament cu corticosteroizi la săptămâna 26, SONIC

 

AZA în monoterapie

Infliximab în monoterapie

Tratament asociat

 

Infliximab + AZA

 

 

 

Săptămâna 26

 

 

 

Toți pacienții randomizați

30,0% (51/170)

44,4% (75/169)

6,8% (96/169) (p < 0,001)*

 

(p=0,006)*

 

 

 

* valorile-p reprezintă fiecare grup de tratament cu infliximab versus grupul cu AZA în monoterapie.

Tendințe similare în realizarea remisiunii clinice fără tratament cu corticosteroizi au fost observate la săptămâna 50. În plus, la tratamentul cu infliximab s-a observat îmbunătățirea calității vieții, măsurată cu IBDQ.

Tratamentul de inducție în boala Crohn activă fistulizată

Eficacitatea a fost evaluată în cadrul unui studiu randomizat, dublu-orb, controlat cu placebo, efectuat la un număr de 94 pacienți cu boală Crohn fistulizată care prezentau fistule de cel puțin 3 luni. Treizeci

și unu dintre acești pacienți au fost tratați cu infliximab 5 mg/kg. Aproximativ 93% dintre pacienți utilizaseră anterior antibiotice sau tratament imunosupresor.

A fost permisă utilizarea concomitentă a unor doze stabile de medicamente convenționale și 83% din pacienți au continuat să utilizeze cel puțin unul dintre aceste medicamente. Pacienții au utilizat trei doze de placebo sau infliximab în săptămânile 0, 2 și 6. Pacienții au fost urmăriți timp de până la 26 săptămâni. Parametrul principal a fost proporția de pacienți care au răspuns clinic, definit ca reducerea cu ≥ 50% față de valoarea inițială, a numărului de fistule care drenau la o compresiune ușoară, în decursul a cel puțin două vizite consecutive (la distanță de 4 săptămâni), fără creșterea utilizării medicamentelor sau o intervenție chirurgicală pentru boala Crohn.

Șaizeci și opt la sută (21/31) dintre pacienții tratați cu 5 mg/kg infliximab au prezentat răspuns clinic, comparativ cu 26% (8/31) dintre pacienții care au utilizat placebo (p=0,002). În grupul de pacienți tratați cu infliximab, timpul median pentru apariția răspunsului a fost de 2 săptămâni. Durata mediană a răspunsului a fost de 12 săptămâni. În plus, la 55% dintre pacienții tratați cu infliximab s-a produs închiderea tuturor fistulelor, în comparație cu 13% la cei care au utilizat placebo (p=0,001).

Tratamentul de întreținere în boala Crohn activă fistulizată

Eficacitatea perfuziilor repetate cu infliximab la pacienții cu boală Crohn fistulizată au fost studiate într-un studiu clinic cu durata de 1 an (ACCENT II). Un total de 306 pacienți au utilizat 3 doze de infliximab de 5 mg/kg în săptămânile 0, 2 și 6. Inițial, 87% dintre pacienți au prezentat fistule perianale, 14% au prezentat fistule abdominale, iar 9% au prezentat fistule rectovaginale. Scorul CDAI

median a fost 180. În săptămâna 14, 282 pacienți au fost evaluați în ceea ce privește răspunsul clinic și au fost randomizați pentru a li se administra fie placebo, fie 5 mg/kg infliximab la fiecare 8 săptămâni până în săptămâna 46.

Pacienții care au răspuns la tratament până în săptămâna 14 (195/282) au fost analizați în ceea ce privește criteriul principal de evaluare, care a fost reprezentat de durata de timp de la randomizare până la dispariția răspunsului (vezi Tabelul 7). Scăderea treptată a dozelor de corticosteroizi a fost permisă după săptămâna 6.

Tabelul 7

Efectele asupra ratei de răspuns, datele din studiul ACCENT II (pacienții care au răspuns la tratament până în săptămâna 14)

 

ACCENT II (pacienții care au răspuns la tratament până în

 

 

săptămâna 14)

 

 

 

 

 

 

Întreținere placebo

Întreținere infliximab

 

 

(5 mg/kg)

valoarea p

 

(nr = 99)

 

(nr = 96)

 

 

 

 

 

 

 

 

Durata de timp mediană până la dispariția

14 săptămâni

> 40 săptămâni

< 0,001

răspunsului până la finalul săptămânii 54

 

 

 

 

 

 

 

Săptămâna 54

 

 

 

Răspunsul privind fistula (%)a

23,5

46,2

0,001

Răspuns complet privind fistula (%) b

19,4

36,3

0,009

aO reducere ≥ 50% față de momentul inițial în ceea ce privește numărul de fistule care prezintă drenaj într-o perioadă ≥4 săptămâni.

bAbsența oricărei fistule care prezintă drenaj.

Începând cu săptămâna 22, pacienții la care inițial s-a înregistrat răspunsul la tratament, iar apoi nu au mai răspuns, au fost eligibili pentru trecerea la readministrarea tratamentului activ, o dată la

8 săptămâni, într-o doză cu 5 mg/kg mai mare decât doza care le-a fost repartizată inițial. Dintre pacienții din grupul cu infliximab 5 mg/kg care au trecut pe noua doză din cauza dispariției răspunsului privind fistula după săptămâna 22, 57% (12/21) au răspuns la readministrarea tratamentului cu infliximab 10 mg/kg la fiecare 8 săptămâni.

Nu s-a observat nicio diferență semnificativă între placebo și infliximab în ceea ce privește procentul pacienților la care s-au închis fistulele până la săptămâna 54 pentru simptome cum sunt proctalgia, abcese și infecții ale tractului urinar sau pentru numărul de fistule noi dezvoltate în timpul tratamentului.

Tratamentul de întreținere cu infliximab la fiecare 8 săptămâni a redus numărul de spitalizări în legătură cu afecțiunea și intervențiile chirurgicale comparativ cu placebo. Mai mult, s-a observat o scădere a utilizării de corticosteroizi și o îmbunătățire a calității vieții.

Colita ulcerativă la adulți

Siguranța și eficacitatea infliximabului au fost stabilite în două studii randomizate, dublu-orb, placebo controlate (ACT 1 și ACT 2) la pacienții adulți cu colită ulcerativă moderată sau severă (scor Mayo 6 până la 12; subscor Endoscopic ≥ 2) cu răspuns inadecvat la tratamentul convențional [corticosteroizi orali, aminosalicilați și/sau imunomodulatoare (6-MP, AZA)]. Au fost permise doze stabile concomitente de aminosalicilați oral, corticosteroizi și/sau imunomodulatoare. Pacienții au fost randomizați în ambele studii pentru a li se administra fie placebo, fie 5 mg/kg infliximab, fie 10 mg/kg infliximab la săptămâna 0, 2, 6, 14 și 22, și în ACT 1 la săptămâna 30, 38 și 46. Scăderea treptată a dozelor de corticosteroizi a fost permisă după săptămâna 8.

Tabelul 8

Efectul asupra răspunsului clinic, remisiei clinice și vindecări ale mucoasei la săptămâna 8 și 30.

Date combinate din ACT 1 & 2.

 

Placebo

 

Infliximab

 

 

5 mg/kg

10 mg/kg

Combinat

 

 

Subiecți randomizați

Procentul subiecților în răspunsul clinic și răspunsul clinic susținut

 

 

Răspuns clinic la săptămâna 8a

33,2%

66,9%

65,3%

66,1%

Răspuns clinic la săptămâna 30a

27,9%

49,6%

55,4%

52,5%

Răspuns susținut (răspuns clinic atât

 

 

 

 

la săptămâna 8 cât și la săptămâna

19,3%

45,0%

49,6%

47,3%

30)a

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Procentul subiecților în remisie clinică și remisie susținută

 

 

Remisie clinică la săptămâna 8a

10,2%

36,4%

29,8%

33,1%

Remisie clinică la săptămâna 30a

13,1%

29,8%

36,4%

33,1%

Remisie susținută

 

 

 

 

(remisie atât la săptămâna 8 cât și la

5,3%

19,0%

24,4%

21,7%

săptămâna 30)a

 

 

 

 

Procentul subiecților cu vindecarea mucoasei

 

 

 

Vindecarea mucoasei la săptămâna

32,4%

61,2%

60,3%

60,7%

8a

 

 

 

 

Vindecarea mucoasei la săptămâna

27,5%

48,3%

52,9%

50,6%

30a

 

 

 

 

a p < 0,001, pentru fiecare grup tratat cu

infliximab vs. placebo.

 

 

 

Eficacitatea infliximabului până la săptămâna 54 a fost stabilită în studiul ACT 1.

La săptămâna 54, 44,9% dintre pacienții din grupul de tratament asociat cu infliximab au avut răspuns clinic, față de 19,8% în grupul de tratament placebo (p < 0,001). Remisia clinică și vindecarea mucoasei au apărut la o proporție mai mare de pacienți în grupul de tratament asociat cu infliximab față de grupul de tratament placebo la săptămâna 54 (34,6% vs. 16,5%, p < 0,001 și, respectiv, 46,1% vs. 18,2%, p < 0,001). Proporția de pacienți cu răspuns susținut și remisie susținută la săptămâna 54 a fost mai mare în grupul de tratament asociat cu infliximab față de grupul de tratament placebo (37,9% vs. 14,0%, p < 0,001 și respectiv 20,2% vs. 6,6%, p < 0,001).

O proporție mai mare de pacienți din grupul de tratament asociat cu infliximab au putut să întrerupă tratamentul cu corticosteroizi și să rămână în același timp în remisie clinică, față de grupul de tratament cu placebo atât la săptămâna 30 (22,3% vs. 7,2%, p < 0,001, date comasate din ACT 1 și ACT 2) cât și la săptămâna 54 (21,0% vs. 8,9%, p=0,022, date din ACT 1).

Analiza comasată a datelor din studiile ACT 1 și ACT 2 și a extensiilor lor, analizate de la inițierea studiului timp de 54 săptămâni, a demonstrat o reducere a spitalizărilor și a intervențiilor chirurgicale datorate colitei ulcerative, pe perioada tratamentului cu infliximab. Numărul spitalizărilor datorate colitei ulcerative a fost semnificativ mai scăzut în cadrul grupurilor de tratament cu infliximab în doze de 5 și 10 mg/kg comparativ cu grupul care a utilizat placebo (numărul mediu de spitalizări per 100 subiect-ani; 21 și 19 vs. 40 în cadrul grupului placebo; p=0,019 și, respectiv p=0,007). Numărul de intervenții chirurgicale datorate CU a fost, de asemenea, mai scăzut în cadrul grupurilor de tratament cu infliximab în doze de 5 și 10 mg/kg comparativ cu grupul care a utilizat placebo (numărul mediu de intervenții chirurgicale per 100 subiect-ani; 22 și 19 vs. 34 în cadrul grupului placebo; p=0,145 și respectiv p=0,022).

Proporția subiecților care au avut o colectomie în orice moment în intervalul de 54 săptămâni care au urmat primei perfuzii cu agentul din studiu, a fost colectată și comasată pentru studiile ACT 1 și ACT 2 și pentru extensiile lor. Mai puțini subiecți au avut o colectomie în cadrul grupurilor cu infliximab în

doze de 5 mg/kg (28/242 sau 11,6% [N.S]) și 10 mg/kg (18/242 sau 7,4% [p=0,011]), comparativ cu grupul care a utilizat placebo (36/244; 14,8%).

Reducerea incidenței colectomiei a fost examinată, de asemenea, și într-un alt studiu randomizat, dublu-orb ( C0168Y06) efectuat la pacienți spitalizați (n=45) cu colită ulcerativă activă moderată până la severă care nu au răspuns la tratamentul cu corticosteroizi administrați intravenos (i.v.) și care aveau, prin urmare, un risc crescut de colectomie. Colectomiile au fost semnificativ mai puține pe perioada celor 3 luni de administrare de perfuzii din studiu, în cazul pacienților care au utilizat o singură doză de 5 mg/kg infliximab, comparativ cu pacienții care au utilizat placebo (29,2% vs. 66,7%, p=0,017)

În studiile ACT 1 și ACT 2, infliximab a ameliorat calitatea vieții, confirmată prin ameliorarea semnificativ statistic atât a măsurii specifice a bolii, IBDQ, cât și a ameliorării rezultatelor chestionarului scurt cu 36 puncte, SF-36.

Spondilita anchilozantă la adulți

Eficacitatea și siguranța infliximab au fost evaluate în două studii multicentrice, dublu-orb, placebo- controlate, la pacienți cu spondilită anchilozantă activă (Indexul Bath de Activitate a Spondilitei Anchilozante [BASDAI] scor ≥ 4 și durere spinală ≥ 4 pe o scală de la 1-10).

În primul studiu (P01522), care a avut o fază de 3 luni, dublu-orb, 70 pacienți au utilizat fiecare

5 mg/kg infliximab sau placebo în săptămânile 0, 2, 6 (35 pacienți în fiecare grup). Din săptămâna 12, pacienții din grupul placebo au fost trecuți pe infliximab 5 mg/kg la intervale de 6 săptămâni până în săptămâna 54. După primul an de studiu, 53 pacienți au continuat într-o extensie deschisă a studiului, până în săptămâna 102.

În al doilea studiu clinic (ASSERT), 279 pacienți care au fost randomizați să utilizeze fie placebo (grupul 1, n=78) sau 5 mg/kg infliximab (grupul 2, n=201) în săptămânile 0, 2 și 6 și la intervale de 6 săptămâni până în săptămâna 24. După aceea, toți subiecții au continuat cu infliximab la intervale de 6 săptămâni până în săptămâna 96. Grupul 1 a utilizat 5 mg/kg infliximab. În Grupul 2, începând cu perfuzia din săptămâna 36, pacienții care au avut BASDAI ≥ 3, la 2 vizite consecutive, au utilizat

7,5 mg/kg infliximab la intervale de 6 săptămâni până în săptămâna 96.

În ASSERT, îmbunătățirea semnelor și simptomelor a fost observată începând cu săptămâna 2. În săptămâna 24, numărul de pacienți care au răspuns ASAS 20 a fost de 15/78 (19%) în grupul placebo și 123/201 (61%) în grupul care a utilizat 5 mg/kg infliximab (p < 0,001 ). Au existat 95 de subiecți din grupul 2 care au continuat cu 5 mg/kg la intervale de 6 săptămâni. În săptămâna 102 au existat 80 de subiecți care continuau tratamentul cu infliximab și dintre aceștia, 71 (89%) au avut răspuns ASAS 20.

În P01522, îmbunătățirea semnelor și simptomelor a fost observată începând din săptămâna 2. În săptămâna 12, numărul de pacienți care au răspuns BASDAI 50 a fost de 3/35 (9%) în grupul placebo, și de 20/35 (57%) în grupul care a utilizat 5 mg/kg infliximab (p < 0,01). Au existat 53 de subiecți care au continuat cu 5 mg/kg la intervale de 6 săptămâni. În săptămâna 102 au existat 49 de subiecți care continuau tratamentul cu infliximab și dintre aceștia, 30 (61%) au avut răspuns BASDAI 50.

În ambele studii, funcția fizică și calitatea vieții măsurate prin BASFI și scorul de componentă fizică a

SF-36, s-au îmbunătățit semnificativ.

Artrita psoriazică la adulți

Eficacitatea și siguranța au fost studiate în două studii multicentrice dublu-orb, placebo controlate, la pacienți cu artrită psoriazică activă.

În primul studiu clinic (IMPACT), eficacitatea și siguranța infliximab au fost studiate la 104 pacienți cu artrită psoriazică activă poliarticulară. În decursul celor 16 săptămâni ale fazei dublu-orb, pacienții au utilizat fie 5 mg/kg infliximab sau placebo în săptămânile 0, 2, 6 și 14 (52 pacienți în fiecare grup). Începând cu săptămâna 16, pacienții din grupul placebo au fost trecuți pe infliximab și toți pacienții au

utilizat deci 5 mg/kg infliximab la fiecare 8 săptămâni până în săptămâna 46. După primul an de studiu, 78 pacienți au prelungit în mod deschis tratamentul până la săptămâna 98.

În al doilea studiu clinic (IMPACT 2), eficacitatea și siguranța infliximab au fost studiate la 200 pacienți cu artrită psoriazică activă (≥ 5 articulații tumefiate și ≥ 5 articulații dureroase). Patruzeci și

șase de procente din pacienți au continuat tratamentul cu o doză stabilă de metotrexat

(≤ 25 mg/săptămână). Pe durata fazei dublu-orb de 24-săptămâni pacienții au utilizat fie 5 mg/kg infliximab sau placebo la săptămânile 0, 2, 6, 14, și 22 (100 pacienți în fiecare grup). La săptămâna 16, 47 pacienți la care s-a administrat placebo, cu ameliorare atât a articulațiilor tumefiate cât și a celor dureroase de < 10% față de start, au fost trecuți pe inducție cu infliximab (evadare timpurie). La săptămâna 24, toți pacienții tratați cu placebo au fost trecuți pe inducție cu infliximab. Dozarea a continuat pentru toți pacienții până la săptămâna 46.

Rezultatele cheie privind eficacitatea pentru studiile IMPACT și IMPACT 2 sunt prezentate în tabelul 9 mai jos:

Tabelul 9

Efecte pe ACR și PASI în studiile IMPACT și IMPACT 2

 

 

IMPACT

 

 

 

IMPACT 2*

 

 

Placebo

Infliximab

Infliximab

Placebo

Infliximab

Infliximab

 

(săptămâna

(săptămâna

(săptămâna

(săptămâna

(săptămâna

(săptămâna

 

16)

16)

98)

 

24)

24)

54)

Pacienți randomizați

N/Aa

 

 

 

 

 

 

 

 

 

Răspuns ACR (% pacienți)

 

 

 

 

 

 

N

 

Răspuns*ACR 20

5(10%)

34 (65%)

48 (62%)

(16%)

54 (54%)

53 (53%)

Răspuns*ACR 50

0(0%)

24 (46%)

35 (45%)

(4%)

41(41%)

33 (33%)

Răspuns*ACR 70

0(0%)

15 (29%)

27 (35%)

(2%)

27 (27%)

20 (20%)

Răspuns PASI (% pacienți)b

 

 

 

 

 

 

N

 

N/A

 

 

Răspuns** PASI 75

 

 

(1%)

50 (60%)

40 (48,8%)

 

 

 

* Analiza ITT unde subiecții cu date incomplete au fost incluși ca non-respondenți.

aSăptămâna 98 pentru IMPACT include încrucișare combinată pentru pacienții cu placebo și infliximab care au avut prelungire a tratamentului în sistem deschis.

bBazat pe pacienții cu PASI ≥ 2,5 la start pentru IMPACT, și pacienți cu ≥ 3% BSA implicare a tegumentelor psoriazice la start în

IMPACT 2.

** Răspunsul PASI 75 pentru IMPACT nu a fost inclus datorită N scăzut; p < 0,001 pentru infliximab vs. placebo la săptămâna 24 pentru

IMPACT 2.

În IMPACT și IMPACT 2, răspunsurile clinice au fost observate precoce chiar în săptămâna 2 și s-au menținut până la săptămâna 98 și, respectiv 54. Eficacitatea a fost demonstrată cu sau fără utilizarea concomitentă a metotrexatului. Scăderea parametrilor activității periferice caracteristice artritei psoriazice (cum sunt numărul de articulații tumefiate, numărul de articulații dureroase/sensibile, dactilită și prezența entezopatiei) au fost observate la pacienții tratați cu infliximab.

Modificările radiografice au fost evaluate în studiul IMPACT 2. Au fost colectate radiografii ale mâinilor și picioarelor la momentul inițial, la săptămâna 24 și 54. Tratamentul cu infliximab a redus rata de progresie a afectării articulare periferice comparativ cu tratamentul cu placebo, obiectivul final primar la săptămâna 24, măsurat prin modificarea față de momentul inițial a scorului vdH-S modificat total (scorul mediu ± DS a fost de 0,82 ± 2,62 în grupul cu placebo comparativ cu -0,70 ± 2,53 în grupul cu infliximab; p < 0,001). În grupul cu infliximab, modificarea medie a scorului vdH-S modificat total a rămas sub 0 la momentul săptămâna 54.

La pacienții tratați cu infliximab s-a demonstrat o îmbunătățire semnificativă a stării fizice conform evaluării HAQ. În IMPACT 2 ameliorarea semnificativă a calității vieții legată de sănătate a fost de asemenea demonstrată prin măsurători ale componentelor fizice și mentale ale scorului SF-36.

Psoriazis la adulți

Eficacitatea infliximabului a fost evaluată în două studii multicentrice randomizate dublu-orb: SPIRIT și EXPRESS. În ambele studii pacienții prezentau plăci psoriazice (Suprafața Corporală [BSA] ≥ 10% și Arii de Psoriazis și Indexul de Severitate (Scor [PASI] ≥ 12). Obiectivul final primar în ambele studii l-a reprezentat procentul de pacienți care au obținut o ameliorare a PASI ≥ 75% în săptămâna 10 față de momentul inițial.

SPIRIT a evaluat eficacitatea tratamentului de inducție cu infliximab la 249 pacienți cu plăci psoriazice care au utilizat anterior PUVA sau tratament sistemic. La pacienți s-au efectuat perfuzii cu 3 sau cu 5 mg infliximab/kg sau cu placebo în săptămânile 0, 2 și 6. Pacienții cu un scor PGA ≥ 3 au îndeplinit condițiile pentru a li se administra o perfuzie suplimentară cu același tratament în săptămâna 26.

În SPIRIT, proporția de pacienți care au obținut PASI 75 în săptămâna 10 a fost de 71,7% în grupul care a utilizat 3 mg infliximab/kg, 87,9% în grupul care a utilizat 5 mg infliximab/kg și 5,9% în grupul care a utilizat placebo (p < 0,001). În săptămâna 26, la 20 săptămâni după ultima doză de inducție, 30% dintre pacienții din grupul tratat cu 5 mg/kg și 13,8% din grupul tratat cu 3 mg/kg au obținut PASI 75. Între săptămânile 6 și 26 simptomele de psoriazis au revenit treptat cu un interval mediu de recădere a bolii > 20 săptămâni. Nu s-au observat fenomene de rebound.

EXPRESS a evaluat eficacitatea tratamentului de inducție și de întreținere cu infliximab la 378 pacienți cu psoriazis în plăci. Pacienților li s-au administrat perfuzii cu 5 mg infliximab/kg sau placebo în săptămânile 0, 2 și 6 urmate de tratament de întreținere la fiecare 8 săptămâni până în săptămâna 22

în grupul tratat cu placebo și până în săptămâna 46 în grupul tratat cu infliximab. În săptămâna 24, grupul tratat cu placebo a fost trecut pe tratament de inducție cu infliximab (5 mg/kg), urmat de tratament de întreținere cu infliximab (5 mg/kg). Leziunile psoriazice la nivelul unghiilor au fost evaluate folosind Scala de Severitate a Psoriazisului Unghiilor (NAPSI – Nail Psoriazis Severity Index). Cu toate că nu au prezentat rezistență, 71,4% dintre pacienți utilizaseră anterior tratament cu PUVA, metotrexat, ciclosporină sau acitretină. Rezultatele principale sunt prezentate în Tabelul 10. La subiecții tratați cu infliximab răspunsuri semnificative PASI 50 au apărut la prima vizită medicală (săptămâna 2) și răspunsuri PASI 75 la a doua vizită medicală (săptămâna 6). Eficacitatea a fost similară în subgrupul de pacienți care au utilizat anterior tratamente sistemice comparativ cu populația de studiu totală.

Tabelul 10

Rezumatul răspunsului PASI, scorului PGA și procentului de pacienți la care au dispărut leziunile unghiilor, la săptămânile 10, 24 și 50. EXPRESS.

 

Placebo → Infliximab

 

 

5 mg/kg

Infliximab 5 mg/kg

 

(la săptămâna 24)

 

 

 

 

 

Săptămâna 10

 

 

 

N

 

ameliorare ≥ 90%

(1,3%)

172 (57,1%)a

ameliorare ≥ 75%

(2,6%)

242 (80,4%)a

 

ameliorare ≥ 50%

(7,8%)

274 (91,0%)

Scor PGA fără leziuni (0) sau cu leziuni minime (1)

(3,9%)

242 (82,9%)ab

 

Scor PGA fără leziuni (0) sau cu leziuni minime (1) sau cu

(18,2%)

275 (94,2%)ab

leziuni moderate (2)

Săptămâna 24

 

 

 

N

 

ameliorare ≥ 90%

(1,3%)

161 (58,3%)a

ameliorare ≥ 75%

(3,9%)

227 (82,2%)a

 

ameliorare ≥ 50%

(6,5%)

248 (89,9%)

 

 

 

 

Placebo → Infliximab

 

 

5 mg/kg

Infliximab 5 mg/kg

 

(la săptămâna 24)

 

 

 

 

 

Scor PGA fără leziuni (0) sau cu leziuni minime (1)

(2,6%)

203 (73,6%)a

 

Scor PGA fără leziuni (0) sau cu leziuni minime (1) sau cu

(19,5%)

246 (89,1%)a

leziuni moderate (2)

Săptămâna 50

 

 

 

N

 

ameliorare ≥ 90%

(50,0%)

127 (45,2%)

ameliorare ≥ 75%

(76,5%)

170 (60,5%)

ameliorare ≥ 50%

(89,7%)

193 (68,7%)

Scor PGA fără leziuni (0) sau cu leziuni minime (1)

(67,6%)

149 (53,0%)

Scor PGA fără leziuni (0), sau cu leziuni minime (1) sau cu

(86,8%)

189 (67,3%)

leziuni moderate (2)

 

 

 

 

 

 

 

Toate unghiile curate c

 

 

 

Săptămâna 10

1/65 (1,5%)

16/235 (6,8%)

Săptămâna 24

3/65 (4,6%)

58/223 (26,0%)a

Săptămâna 50

27/64 (42,2%)

92/226 (40,7%)

ap < 0,001, pentru fiecare grup tratat cu infliximab comparativ cu grupul control.

bn=292.

cAnaliza a avut la bază subiecții cu psoriazis al unghiilor la inițierea studiului (81,8% din subiecți). Scorurile medii NAPSI la inițierea studiului au fost de 4,6 în cadrul grupului cu infliximab, respectiv 4,3 în cadrul grupului cu placebo.

Au fost demonstrate îmbunătățiri semnificative față de momentul inițierii în ceea ce privește scorurile DLQI (p < 0,001) și scorurile componentei fizice și mentale ale SF 36 (p < 0,001 pentru fiecare componentă în parte).

Copii și adolescenți

Boala Crohn la copii și adolescenți (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani)

În studiul REACH, 112 pacienți (cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani, cu vârsta medie de 13 ani), cu boală Crohn moderată până la severă, activă (PCDAI mediu 40) și cu răspuns inadecvat la tratamentul convențional, au fost tratați cu 5 mg/kg infliximab în săptămânile 0, 2 și 6. Toți pacienții trebuiau să utilizeze o doză stabilă de 6-MP, AZA sau MTX (35% dintre ei utilizau de asemenea și corticosteroizi la inițierea studiului). Pacienții care au fost evaluați de către investigator ca prezentând un răspuns clinic la tratament în săptămâna 10, au fost împărțiți aleatoriu și au fost tratați cu 5 mg/kg infliximab fie la un interval de 8 săptămâni, fie la 12 săptămâni, ca tratament de întreținere. Dacă răspunsul clinic dispărea pe parcursul tratamentului de întreținere, era permisă trecerea pe o doză mai mare (10 mg/kg)

și/sau scurtarea intervalului de administrare (8 săptămâni). Treizeci și doi (32) dintre copii și adolescenți au trecut pe o doză mai mare (9 subiecți din grupul cu tratament de întreținere o dată la 8 săptămâni și 23 subiecți din grupul cu tratament de întreținere o dată la 12 săptămâni). Douăzeci și patru dintre acești pacienți (75%) au recuperat răspunsul clinic după trecerea pe doza mai mare.

Proporția subiecților care prezentau răspuns clinic în săptămâna 10-a fost de 88,4% (99/112). Proporția subiecților care au intrat în remisiune clinică în săptămâna 10 a fost de 58,9% (66/112).

În săptămâna 30, proporția subiecților în remisiune clinică a fost mai mare în grupul cu tratament de întreținere o dată la 8 săptămâni (59,6%, 31/52), decât în cea cu tratament de întreținere o dată la 12 săptămâni (35,3%, 18/51; p=0,013). În săptămâna 54, valorile au fost de 55,8% (29/52) și 23,5% (12/51) pentru grupul cu tratament de întreținere o dată la 8 săptămâni, respectiv pentru cel cu tratament o dată la 12 săptămâni (p < 0,001).

Datele despre fistule au provenit din scorurile PCDAI. Din 22 subiecți care aveau fistule la începerea studiului, 63,6% (14/22), 59,1% (13/22) și 68,2% (15/22) se aflau în remisiune completă a fistulei în săptămâna 10, 30, și respectiv 54, în cadrul grupurilor cu tratament de întreținere o dată la 8 săptămâni și la 12 săptămâni, combinate.

În plus, s-au observat îmbunătățiri semnificative din punct de vedere statistic și clinic în ceea ce privește calitatea vieții și înălțimea, cât și o reducere semnificativă a utilizării corticosteroizilor, față de momentul începerii studiului.

Copii și adolescenți cu colită ulcerativă (vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani)

Siguranța și eficacitatea infliximab au fost evaluate într-un studiu clinic, multicentric, randomizat, de tip deschis, cu grup paralel de studiu (C0168T72) efectuat la 60 de copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 și 17 ani (vârsta medie 14,5 ani) cu colită ulcerativă activă moderată până la severă (scor Mayo de 6 până la 12; subscor endoscopic ≥ 2) cu un răspuns inadecvat la tratamentul convențional. Inițial la 53% dintre pacienți s-a administrat tratament imunomodulator (6-MP, AZA și/sau MTX) și la 62% dintre pacienți s-a administrat corticosteroizi. Întreruperea tratamentului cu imunomodulatoare și reducerea treptată a corticosteroizilor au fost permise după săptămâna 0.

Tuturor pacienților li s-a administrat un tratament de inducție de 5 mg/kg în săptămânile 0, 2, și 6. Pacienților care nu au răspuns la infliximab în săptămâna 8 (n=15), nu li s-a mai administrat niciun medicament și au revenit la măsurile de urmărire de siguranță. În săptămâna 8, 45 de pacienți au fost randomizați și li s-a administrat infliximab 5 mg/kg la fiecare 8 săptămâni sau 12 săptămâni ca și schemă de tratament de întreținere.

Procentul pacienților cu răspuns clinic în săptămâna 8 a fost 73,3% (44/60). Răspunsul clinic în săptămâna 8 a fost similar între cei cu sau fără tratament imunomodulator inițial. Remisiunea clinică în săptămâna 8 a fost 33,3% (17/51) măsurată cu scorul indicelui de activitate a colitei ulcerative la copii și adolescenți (PUCAI).

În săptămâna 54, procentul de pacienți în remisiune clinică măsurată cu scorul PUCAI a fost 38%

(8/21) în grupul cu tratament de întreținere la fiecare 8 săptămâni și 18% (4/22) în grupul de tratament de întreținere la fiecare 12 săptămâni. Pentru pacienții la care s-a administrat inițial corticosteroizi, procentul pacienților în remisiune și la care nu li se administrează corticosteroizi în săptămâna 54 a fost 38,5% (5/13) pentru grupul de tratament de întreținere la fiecare 8 săptămâni și 0% (0/13) pentru grupul de tratament de întreținere la fiecare 12 săptămâni.

În acest studiu, au fost mai mulți pacienți în grupa de vârstă cuprinsă între 12 și 17 ani față de grupa de vârstă cuprinsă între 6 și 11 ani (45/60 vs. 15/60). În timp ce numărul de pacienți în fiecare subgrup este prea mic pentru a trage concluzii definitive privind efectul vârstei, a existat un număr mai mare în grupul de vârstă mai mică, care au crescut doza sau au întrerupt tratamentul datorită eficacității necorespunzătoare.

Alte indicații pentru copii și adolescenți

Agenția Europeană pentru Medicamente a acordat o derogare de la obligația de depunere a rezultatelor studiilor efectuate cu medicamentul de referință care conține infliximab la toate subgrupele de copii și adolescenți, în poliartrită reumatoidă, poliartrită juvenilă idiopatică, artrită psoriazică, spondilită anchilozantă, psoriazis și Boală Crohn (vezi pct. 4.2 pentru informații privind utilizarea la copii și adolescenți).

5.2Proprietăți farmacocinetice

Administrarea unor perfuzii intravenoase unice de 1, 3, 5, 10 sau 20 mg/kg infliximab a produs creșteri ale concentrației plasmatice maxime (Cmax) și ale ariei de sub curba concentrației plasmatice în

funcție de timp (ASC) proporționale cu doza. Volumul de distribuție (Vd median de 3 - 4,1 litri) la

starea de echilibru nu a fost dependent de doza administrată și a indicat distribuția infliximab cu preponderență în compartimentul vascular. Nu s-a observat o dependență de timp a farmacocineticii. Căile de eliminare a infliximab nu au fost caracterizate. În urină nu s-a detectat infliximab nemodificat. La pacienții cu poliartrită reumatoidă, nu s-au observat diferențe majore în clearance-ul sau volumul de distribuție dependente de vârstă sau greutate. Nu a fost studiată farmacocinetica infliximabului la pacienții vârstnici. Nu s-au efectuat studii la pacienții cu afecțiuni hepatice sau renale.

La doze unice de 3,5 sau 10 mg/kg, valorile mediane ale Cmax au fost de 77, 118 și, respectiv 277

micrograme/ml. Timpii mediani de înjumătățire prin eliminare la aceste doze au variat între 8 și 9,5 zile. La majoritatea pacienților, infliximab a putut fi detectat în ser timp de cel puțin 8 săptămâni după administrarea dozei unice recomandate de 5 mg/kg pentru boala Crohn și doza de întreținere de

3 mg/kg, o dată la 8 săptămâni pentru poliartrita reumatoidă.

Administrarea repetată de infliximab (5 mg/kg în săptămânile 0, 2 și 6, în boala Crohn cu fistule, 3 sau 10 mg/kg, o dată la 4 sau 8 săptămâni, în poliartrita reumatoidă) a avut drept consecință o acumulare slabă a infliximabului în ser, după cea de-a doua doză. Nu s-au observat acumulări relevante din punct de vedere clinic. La majoritatea pacienților care prezentau boala Crohn cu fistule, infliximab a fost detectat în ser timp de 12 săptămâni (între 4 și 28 săptămâni) după administrarea tratamentului.

Copii și adolescenți

Analizele farmacocinetice populaționale bazate pe datele obținute de la pacienți cu colită ulcerativă (N=60), boală Crohn (N=112), artrită reumatoidă juvenilă (N=117) și boală Kawasaki (N=16) cu un interval de vârstă global cuprins între 2 luni și 17 ani, a indicat că expunerea la infliximab a fost dependentă de greutatea corporală într-un mod nelinear. După administrarea de infliximab 5 mg/kg la fiecare 8 săptămâni expunerea mediană, estimată la starea de echilibru la infliximab, (aria de sub curbă-curba timp la starea de echilibru, ASCSE) la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 6 ani și

17 ani a fost cu aproximativ 20% mai mică decât expunerea mediană, estimată la starea de echilibru la medicament la adulți. ASCSE mediană la copii și adolescenți cu vârsta cuprinsă între 2 ani și sub 6 ani

a fost estimată a fi cu aproximativ 40% mai mică decât cea la adulți, cu toate că numărul de pacienți care să susțină această estimare este limitat.

5.3Date preclinice de siguranță

Infliximab nu reacționează încrucișat cu TNFα aparținând altor specii decât cea umană și cea a

cimpanzeilor. De aceea, datele preclinice de siguranță convenționale privind infliximab sunt limitate.

Studiile de toxicitate asupra dezvoltării, efectuate la șoareci, prin utilizarea unui anticorp analog care inhibă selectiv activitatea funcțională a TNFα de șoarece, nu au indicat efecte toxice la mamă,

embriotoxicitate sau teratogenitate. Într-un studiu privind fertilitatea și funcția generală de reproducere, numărul de femele de șoarece gestante a fost redus după administrarea aceluiași anticorp analog. Nu se cunoaște dacă această constatare s-a datorat efectelor asupra masculilor și/sau femelelor. Într-un studiu de toxicitate după doze repetate la șoarece, cu durată de 6 luni, folosind același anticorp analog împotriva TNFα de șoarece, s-au observat depuneri pe capsula cristalinului la o parte a

populației masculine tratate. Nu s-au efectuat examene oftalmologice specifice pentru a investiga relevanța acestui efect la om.

Nu au fost efectuate studii pe termen lung de evaluare a potențialului carcinogen al infliximabului. Studiile efectuate la șoarece cu deficit de TNFα nu au demonstrat o creștere a tumorilor la stimularea

cu inițiatori și/sau promotori tumorali cunoscuți.

6.PROPRIETĂȚI FARMACEUTICE

6.1Lista excipienților

Zahăr

Polisorbat 80

Fosfat de sodiu monobazic monohidrat

Fosfat de sodiu dibazic heptahidrat

6.2Incompatibilități

În absența studiilor de compatibilitate, acest medicament nu trebuie amestecat cu alte medicamente.

6.3Perioada de valabilitate

36 luni.

Stabilitatea fizico-chimică pentru soluția reconstituită în uz, s-a demonstrat pentru 24 ore la 25°C. Din punct de vedere microbiologic, se recomandă ca administrarea soluției perfuzabile să înceapă cât mai repede posibil, în decurs de 3 ore după reconstituire și diluare. Dacă nu este utilizat imediat, timpul și condițiile de păstrare înainte de utilizare sunt în responsabilitatea utilizatorului și nu trebuie să depășească 24 ore la temperaturi cuprinse între 2°C – 8°C.

6.4Precauții speciale pentru păstrare

A se păstra la frigider (2°C – 8°C).

Pentru condițiile de păstrare ale medicamentului după reconstituire, vezi pct. 6.3.

6.5Natura și conținutul ambalajului

Flacon din sticlă tip 1 cu un dop din cauciuc și capsă de aluminiu, protejate cu capac din plastic, care conține 100 mg infliximab.

Flixabi este disponibil în ambalaje conținând 1 flacon și ambalaje grupate conținând 2, 3, 4 și 5 (2, 3, 4

și 5 ambalaje a 1 bucată) flacoane. Este posibil ca nu toate mărimile de ambalaj să fie comercializate.

6.6Precauții speciale pentru eliminarea reziduurilor și alte instrucțiuni de manipulare

1.Se calculează doza și numărul de flacoane de Flixabi necesare. Fiecare flacon de Flixabi conține 100 mg infliximab. Se calculează volumul total necesar de soluție reconstituită de Flixabi.

2.În condiții aseptice, se reconstituie în fiecare flacon de Flixabi, 10 ml apă pentru preparate injectabile, utilizând o seringă prevăzută cu un ac de calibrul 21 (0,8 mm) sau mai mic. Se

îndepărtează sigiliul flaconului și se șterge suprafața cu un tampon îmbibat cu alcool 70%. Se introduce acul seringii în flacon prin partea centrală a dopului de cauciuc și se îndreaptă jetul de apă pentru preparate injectabile către peretele de sticlă al flaconului. Se agită ușor soluția, cu o mișcare circulară, pentru dizolvarea liofilizatului. Se evită agitarea prelungită sau energică. A NU

SE SCUTURA FLACONUL. Spumarea soluției reconstituite nu este neobișnuită. Se lasă soluția reconstituită în repaus timp de 5 minute. Se verifică dacă soluția este incoloră până la galben deschis și opalescentă. În soluție pot apărea câteva particule fine translucide, deoarece infliximab este o proteină. Nu se utilizează soluția dacă prezintă particule opace în suspensie, modificări de culoare sau alte particule străine.

3.Se diluează volumul total al dozei de soluție reconstituită de Flixabi până la 250 ml cu soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%). Nu se diluează soluția reconstituită de Flixabi cu nici un alt solvent. Pentru aceasta se extrage un volum de soluție perfuzabilă de clorură de sodiu 9 mg/ml (0,9%) din flaconul sau punga pentru perfuzie de 250 ml egal cu volumul de soluție reconstituită de Flixabi. Se adaugă ușor întregul volum de soluție reconstituită de Flixabi la cei 250 ml soluție perfuzabilă din flacon sau punga pentru perfuzie. Se agită ușor.

4.Se administrează soluția perfuzabilă într-un interval de timp cel puțin egal cu durata recomandată (vezi pct. 4.2). Se utilizează un set de perfuzie cu filtru steril, apirogen, care leagă puțin proteinele (dimensiunea porilor de 1,2 micrometri sau mai puțin). Întrucât soluția nu conține conservanți, se recomandă ca administrarea perfuziei să fie începută cât mai repede posibil, în decurs de 3 ore de la momentul reconstituirii și al diluării. Când reconstituirea și diluarea au loc în condiții aseptice, soluția perfuzabilă de Flixabi poate fi utilizată în interval de 24 ore dacă este păstrată între 2°C și 8°C. A nu se păstra niciun rest de soluție perfuzabilă în vederea reutilizării.

5.Nu au fost efectuate studii de compatibilitate fizică și biochimică pentru evaluarea posibilității administrării Flixabi în asociere cu alte substanțe. Nu se administrează Flixabi în asociere cu alte substanțe în aceeași linie intravenoasă.

6.Înaintea administrării, se inspectează vizual Flixabi pentru a putea identifica prezența particulelor suspendate sau a modificărilor de culoare. Nu se utilizează soluția dacă se observă particule opace, modificări de culoare sau particule străine.

7.Orice medicament neutilizat sau material rezidual trebuie eliminat în conformitate cu reglementările locale.

7.DEȚINĂTORUL AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

Samsung Bioepis UK Limited

3000 Hillswood Drive

Chertsey

Surrey KT16 0RS

Marea Britanie

8.NUMĂRUL(ELE) AUTORIZAȚIEI DE PUNERE PE PIAȚĂ

EU/1/16/1106/001

EU/1/16/1106/002

EU/1/16/1106/003

EU/1/16/1106/004

EU/1/16/1106/005

9.DATA PRIMEI AUTORIZĂRI SAU A REÎNNOIRII AUTORIZAȚIEI

Data primei autorizări: 26/05/2016

10.DATA REVIZUIRII TEXTULUI

Informații detaliate privind acest medicament sunt disponibile pe site-ul Agenției Europene pentru Medicamente http://www.ema.europa.eu

Comentarii

A B C D E F G H I J K L M N O P Q R S T U V W X Y Z
  • Ajutor
  • Get it on Google Play
  • Despre
  • Info on site by:

  • Presented by RXed.eu

  • 27558

    medicamente prescrise enumerate